PT86378B - Processo para a preparacao de n-benzil-indoles substituidos - Google Patents

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE N-BENZIL-INDOLES SUBSTITUÍDOS

os quais são inididores da bio-sintese de leucotrienos. Estes compostos são uteis como agentes anti-asmáticos, ant£ -alérgicos, anti-anflamatórios e citoprotectores. São também úteis no tratamento da diarreia, hipertensão, angina agregação de plaquetas, espasmo cerebral, trabalho de parto permaturo aborto espontâneo dismenorreia e enxaqueca .

Nos compostos atrás referidos é H ou alquilo inferior; R é H ou alquilo inferior ou os dois

R podem formar um anel de 3 a 6 átomos; R é por exemplo

56 alquilo ou C₉-C_fi alquenilo; R , R e R são por exemplo, H

Z O 7g para alquilo inferior ou ^C2^-Cg alquenilo; R eR são por exemplo H, alquilo C^-C^ ou hazlogénio; E é por exemplo CH₂OH, CHO, CO₂H ou tetrazol-5-ilo; xé 0, S(O), S S(O) ou S(O)₂; e n é 0-5.

O processo de preparação consiste por exemplo em se fazer reagir um composto de fórmula (II)

em que Bnz representa com um composto de fórmula r₃xch₂c(=o)

TITULO DO INVENTO

N-BENZILO-INDOLES SUBSTITUÍDOS POR HETERO ÁTOMOS NA POSIÇÃO 3

FUNDAMENTOS DO INVENTO

Foram descritos os leucotrienos e as suas actividades bilógicas especialmente os seus papeis em várias doenças e situações. Por exemplo, ver EP 140.684 (8 de Maio de 1985) que é aqui incorporada como referência.

Várias classes de compostos apresentam capacidades para inibir a bio-sintese dos leucotrienos em mamiferos especialmente nos seres humanos.

Ver, por exemplo EP 166.591 (2 de Janeiro de 1986). Os compostos do presente invento distinguem-se dos de EP 166.591 pelo facto importante de possuirem um hetero átomo na posição 3 em vezde um substituinte de hidrohénio ou carboço.O hetero átomo o introduz proprie_ dades electrónicas e químicas únicas no núcleo indole. Os compostos do presente invento são ainda distinguidos pelo facto de apenas inibirem a bio-sintese dos leucotrienos enquanto que os de EP 166.591 são antagonistas das prostaglandinas que também possuem propriedades inibidores da bio-sintese do leucotrieno.

CH-A 454.858 e CH-A-455.777 indicam derivados do ácido indole-2-acético como sendo úteis para o tratamento de doenças inflamatórias. Os compostos destas duas patentes Suissas distinguem-se do presente invento pelas mesmas diferenças químicas que em EP 166.591, assim como por diferenças no âmbito das suas actividades biológicas.

Walton et al., J. Med. Chem., 11 1252 (1968) indicam certos derivados do ácido indole-3-acético ensaiados à sua actividade quimioterapêutica nos tumores Walton et al indicam compostos com um ácido alcanoiloco na posição-3-, em vez da posição-2 faltando-mhes também um substituinte hetero-átomo. Ao composto simples de Walton et al com um ácido 2-alcanoico também lhe falta um subs—— · tituinte hetero átomo na posição 3. Walton et al não indica qualquer actividade biológica útil para o seu ácido

2-alcanoico indole.

JP-238017 indica derivados de 2-fenil-indole substituidos em 3 como posuindo uma actividade inibidora da lipoxigenase e da ciclooxigenase. Para além das diferenças importantes nas actividades biolóloogicas estes compostoq possuem um grupo fenilo na posição-2 faltando-lhe o substituinte N-benzilo dos compostos do presen te invento.

RESUMO DO INVENTO presente invento relaciona-se com compostos possuindo actividade como inibidores a bio-sintese do leucotrieno, com métodos para a sua preparação, e com métodos e formulações farmacêuticas para utilização destes compostos em mamiferos (especialmente os seres humanos ) .

Devido à sua actividade como inibidores da bio-sinrese do leucotrieno os compostos do presente invento são ítenerantes e úteis como agentes anti-asmáticos anti-alérgicos e como anti-inflamatórios e são úteis no tra tamento da rinite alérgica e da bronquite crónica a para a

melhoria das doenças da pele tais como a psoriase e o ecze ma atópico.

Estes compostos são também úteis para inibir as acções patológicas dos leucotrienos sobre os si£ temas cardiovascular e vascular por exemplo acções tais como as que resultam em angina e em choque por endotoxinas. Os compostos do presente invento são ítenerantes e úteis no tratamento de doenças inflamatórias e alérgicas do olho, incluindo a conjuntivite alérgica. Os compostos são também úteis como agentes citoprotectoras e para o tra tamento da dor de cabeça tipo enxaqueca.

Assim, os compostos do presente inven to podem tyrar tamvbém ser usados para tratar ou evitar situações patológicas no mamifero (especialmente no ser huamaqano) tais como gastrite erosiva; esofagite erosiva; doença inflamatória do intestino; erosões hemorrágicas induzicas pelo etanol; isquémica hepática; lesão ou neucrose induzida por agentes tóxicos do tecido hepático, pan creático, renal, ou miocárdico; a lesão parenquimatosa do figado causada por agentes hepatotóxicos como CCl^e D-galactosamina; insufeciência renal iquémica; lesão hepática induzida por doença; lesão pancreática ou gástrica induzida por sais biliares; lesão celular induzida por traumatismos ou por stress; e insufeciência renal induzida por glicerol.

Os compostos deste invento são inibidores da bio-sintese dos metabolitod 5-lipoxigevbase do ácido araquidónico tal como 5-HPETE 5-ΗΞΤΕ e os leucotrienos. Sabe-se que os leucotrienos e E^ contribuem para várias situações patológicas tais como asma psorjí ase, dor, úlceras e anafilaxia sistémica. Assim a inibição da sintese desses compostos vai aliviar estas outras situações patológicas relacionadas com o leucotrieno.

DESCRIÇÃO DETALHADA

Os compostos deste invento são realizados do melhor modo pela fórmula I:

em que:

R^ é H ou alquilo inferior;

2

R é H ou alquilo inferior, ou dois R podem ser unidos para formar um anel com 3-6 átomos;

é alquilo, ^C2~^cg alquenilo sunstituido fenilo ou não substituido -(CH„) -Het ou alquilo substitui2 m do em M;

Λ C £

R ,R eR é cada um deles independentemente H, alquilo in2 2 ferior, C^-Cg alquenilo, ou -(CR R )M;

8 *

Re R são independentemente H, C^-C^ alquilo, halogénio

OH, CN, CF^, C^-Cj alcoxi, C^-C^ alquiltio, C^H ^Cl^-C3 ^alcoxi^carb^onil° 1 ^C1~^C3 ^aÍQ^uil^cark,onil° / ^ou azida;

R é CF3, alquilo inferior, benzilo substituido ou não substituído, fenilo substituido ou não substituido ;

rIO é H, alquilo inferior, fenilo não substituido, benzilo não substituido, ou dois R^ ligados a um azoto podem formar um anel com 5 a 7 membros;

R¹¹ é H ou -(CH„) R⁹;

q

R e alquilo inferior, benzilo substituido ou não subs tituido; ou fenilo substituido ou não substituido;

R é H, alquilo inferior, fenilo substituido ou não su bstituido, benzilo substituido ou não substituido;

é

O

-(CH₂)₂NHAc,

1814

CH₂OH, CO₂R , CO₂R , tetrazol-5-ilo, CHO,

C(O)NR²R², C(O)NHS(O)₂R⁹, ou C(O)N(OR²)R²;

' _ADio.

a)OR ;

b) halogénio

c)CFg;

d)SR

e) fenilo substituído ou não substituído;

f) COOR¹⁰;

g)

h)

i)

j)

k)

D

m)

n)

o)

P) q)

r)

s)

H 11 c-R ;

tetrazole;

O

-NH-ê-R¹¹; -NR¹⁰R¹⁰; -nhso₂r⁹;

-í!-CH₂0H; -S(O)R⁹;

-CONR¹⁰R¹⁰; -S(0)₂NR¹⁰R¹⁰;

-s(O)₂R⁹;

NO₂;

¹¹ 11 o-c-R ;

o-Í-nr¹⁰r¹⁰;

O ll 12 O-C-OR¹ ;

CN;

N₃; cu

H;

S, S(o), cu S(O)₂;

t)

u)

v)

w) O,

0-2; 0-5;

0—3; e

0-4;

e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Alquilo e alquenilo pretendem incluir estruturas lineares, ramificadas, cíclicas, e lineares/cíclicas (por exemplo alquilcicloalquilo).

Tal como é aqui usada, a expressão alquilo inclui alquilo inferior e estende-se para cobrir fragmentos de carbono possuido até 20 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquilo incluem octilo, nonilo, norborn_i lo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, eicosilo, 3,7-etil-2,2-metil-4-propilnonilo , ciclododçB cilo, adamantilo, etc.

Tal como é aqui usada, a expressão alquilo inferior inclui os grupos alquilo com de 1 a 7 átomos de carbono. Exemplos de fragmentos de alquilo infe_ rior incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- e terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, e etc.

Os grupos alquenilo incluem vinilo, alilo, isopropenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, ciclo propenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, 1-propenilo, 2-butenilo, 2-metil-2-butenilo e etc.

Tal como é aqui usada, a expressão alcoxi inclui os grupos alcoxi com de 1 a 7 átomos de car bono com configuração quer linear, ramificada ou cíclica. Exemplos de fragmentos alcoxi incluem metoxi, etoxi, propo^ xi, isopropoxi, ciclopropoxi, pentiloxi, cicloheptiloxi, etc.

Fenilo substituído e benzilo substituído incluem 1 ou 2 substituintes no anel benzeno seleccionados entre C^-C^ .alquilo, halogénio, CN, CF^, C^-C₃ ^aÀ coxi, ^C]_-^C3 alquiltio, CO₂H, C^C.^ alcoxi-carbonilo, C^alquilcarbonilo e azida.

Por Het significa-se 2-, 3-, ou 4-piridilo; tetrazolilo; 2- ou 3-tienilo; 2-, 4-, ou 5-tiazolilo; 2-, 4- ou 5-tiazolinilo; 1-, 2-, 4- ou 5-im_i dazolilo; 3-/”l, 2,57-tiadiazolilo; benzotiazol-2-ílo; ou

2-, 3-, ou4-quinolinilo, cada um deles substituído faculta tivamente com 1 ou 2 substituintes seleccionados entre ^Cl^-C3 alquilo, halogénio, CN, CF^, ^Ci^-C3 alcoxi, ^cj^~^C3 alquiltio, CC^H, C^-C₃ alcoxicarbonilo, C^-C₃ alquilcarbonilo e azida.

Por halogénio significa-se F, Cl, Br , e I.

Pretende-se que as definições de qua.1

4 5 , quer substituinte (por exemplo, R , R , R , etc) numa mole cuia em particular sejam independentes das suas definições 2 2 num outro local da molécula. Assim, -NR R representa -NHH, -NHCH₃, -NCH₃CH₃, etc.

Alguns dos compostos aqui descritos contêm um ou mais centros de assimetria podendo desse modo dar origem a isómeros diastereoméricos e a isómeros ópticos. 0 presente invento pretende compreender esses isómeros diastereoméricos assim como as suas formas opticamente activas, racémicas e decompostas. Os isómeros opticamente activos (R) e (S) podem ser decompostos usando técnicas convencionais.

Alguns dos compostos aqui descritos contêm duplas ligações olefínicas, e a não ser que seja in dicado de um modo diferente, pretende-se que elas incluam ambos os isómeros geométricos E e Z.

Compostos preferidos com a Fórmula I são representados pela Fórmula Ia:

é alquilo inferior (de preferência alquilo inferior ramificado), alquilcicloalquilo, fenilo substitui, do por alquilo, fenilo não substituído, ou benzilo não substituído;

é alquilo inferior (de preferência alquilo inferior ramificado), halo, fenilo substituído ou não substituído, ou alcoxi ;

R é alquilo, alcoxi, azida, halogenio, ou hidroxi;

R é H ou alquilo inferior;

E é CONH2 , ou tetrazol-5-ilo;

n é 1-3;

e os restantes substituintes são tal como foram descritos

I e definidos para a Fórmula I.

Deve tomar-se em consideração que na discussão de métodos de tratamento que se segue, as referên cias aos compostos com a fórmula I pretendem incluir os > sais farmacêuticamente aceitáveis.

A capacidade dos compostos com a Fór mula para inibirem a bio-sintese dos leucotrienos torna-os úteis para a inibição dos sintomas induzidos pelos leu cotrienos num ser humano, esta inibição da bio-sintese de leucotrienos nos mamiferos indica que os compostos e as suas composições farmacêuticas são úteis para retratar, evi tar ou melhor nos mamiferos e especialmente nos seres hulanos: 1) condições pulmonares incluindo doenças tais como a asma; 2) alergias e reacções alérgicas tais como rinite alérgica, dermatite de contacto, conjuntivite alérgi. ca, etc., 3) inflamação talcomo artrite ou doença intestinal inflamatória, 4) dor, 5) situações da pele tais como psoriase, etc., e 6) situações cardiovasculares tais como angina choque por endotoxinas, etc., e que os compostos são agentes citoprotectores.

A actividade citoprotectora de um com posto pode ser observada tanto nos animais como no ser humano por verificação de uma resistência aumentada gastrointestinal em relação aos efeitos prejudiciais de agentes irritantes fortes, por exemplo os efeitos ulcerogénicos da aspirina ou da indometacina. Para além de uma diminuição do efeito das drogas anti-inflamatórias não-esteroides

-14sobre o tracto gastrointestinal, os estudos animais revelam que compostos citoprotectores evitam lesões gástricas indu zidas pela administração oral de ácidos fortes , bases fortes, etanol, soluções salinas hipertónicas, etc.

Podem ser usados.dois ensaios para me dir a capacidade citoprotectora. Estes ensaios são; (A) um ensaio de lesão induzida por etanol e (B) um ensaio sobre úlcera induzida por indometacina e são descritos em EP 140.684. (Patente Europeia 140.684).

Os compostos com a Fórmula I podem ser testados usando os ensaios que se seguem para determinar a sua actividade inibidora da bio-síntese do leucotrieno nos mamíferos.

Ensaio com Leucócitos Polimorfonucleares (PMN) Peritoneais do Rato

Ratos sob anestesia com éter são inje£ tados (i.p.) com 8 ml de uma suspensão de caseinato de sódio (6 gramas em ca. de 50 ml de água). Após 15-24 horas os ratos foram sacrificados (CC^) ^{e as} células da cavidade peritoneal são recuperadas por meio de lavagem com 20 ml de tampão (MEM Eagles contendo HEPES 30mM ajustado para pH 7,4 com NaOH). As células são reunidas em pílulas (350 x g, 5 min.), são suspensas de novo em tampão com agitação vigoro sa, filtradas, através de dispositivos de papel em forma de lentes, centrifugadas de novo e finalmente suspensas em tampão numa concentração de 10 células/ml. Uma parte aliquota de 500 /11 da suspensão de PMN e o composto do teste são pré-incubados durante 2 minutos a 37°C, seguindo-se a adição de 10 yuM de A-23187.

A suspensão é agitada durante 4 minutos adicionais sendo então bioensaiada quanto ao conteúdo em LTB^ adicionando uma parte aliquota a uma segunda porção de 500 /11 do PMN a 37°C. O LTB^ produzido na primeira incubação leva à agregação do segundo PMN, o qual é medido sob a forma de uma alteração na transmissão da luz. O tamanho da parte aliquota do ensaio é escolhido para dar ori_ gem a uma lateração submáxima da transmissão (usualmente-70%) para o controlo não tratado. A percentagem da inibi^ ção da formação do LTB^ é calaculada a partir da relação entre a alteração da transmissão na maostra e a alteração da transmissão no controlo sem composto.

Ensaio com Macrófagos do Ratinho

Macrófagos peritoneais do ratinho são tratados sequencialmente com ácido araquidónico (marcado com tritum); sendo o composto avaliado como um inibidor e como um estimulador (zimosan). Os metabolitos derivados do ácido araquidónico (PGE£, PG-F^_a 6-ceto e leucotrieno ) são separados a partir do meio de incubação por extracção e cromatografia, sendo então quantificados determinando a quantidade de radioactividade (cpm) associada a cada um de les.

Os inibidores levam a uma redução na quantidade de radioactividade (cpm) associada a um dado me tabolito. (Este protocolo é idêntico ao descrito na referência exceptuando o facto da radioactividade aqui associa, da com o LTC^ ser determinada por contagem de uma parte aliquota da solução aquosa final directamente em vez de a cromatografar em primeiro lugar.

Referência: Humes, J.L. et al. , J. Biol. Chem. , 257, 1591-4 (1982).

I

Ensaio 'in vitro' do Desafio Antigenico

Cobaias macho pesando 300-350 g são sensibilizadas injectando (intraperitonalmente) 0,5 ml de uma suspensão contendo 0,4 mg de albumina do ovo (Ovalbumin, I Grade V, Sigma Chemical Co.) e 4,0 g de hidróxido de alumí.

nio em 19,6 ml de solução salina. São permitidas duas semanas para que a sensibilização ocorra.

Três cobaias sensibilizadas são atordoadas e sangradas. As traqueias são removidas, libertadas do tecido aderente e divididas longitudinalmente cortando através do tecido cartilaginoso directamente em direcção oposta à inserção do musculo. Cada traqueia aberta é então transceccionada entre cada duas cartilagens. Quatro das secções de corte são ligadas entre si, porção terminal a porção terminal, numa série com fio de seda No. 7 asseguran do que os músculos da traqueia se encontram todos no mesmo plano vertical. Assim, cada cadeia consiste em tecido de três animais diferentes.

A cadeia assim formada é então suspen ) sa sob uma tensão de 1 g (por meio de fios de seda em cada extremidade) num banho de 20 ml para orgãos contendo 10 ml de solução tampão Krebs-Henseleit modificada^, gaseificada com C>2 a 95% e CC^ a 5% a 37°C. São usados dois métodos diferentes para testar os compostos experimentais.

Protocolo A:

São adicionados ao tampão mepiramina (0,55 jug/ml) e indometacina (2,67 jug/ml) para evitar a con tribuição dos receptores da 'solução de Krebs modificada em gramas/litro e (mM) : NaCl-6,87 (120); glucose - 2,1 (11); NaHCO₃ - 2,1 (25); KC1 - 0,32 (4,72); CaCl₂ - 0,28 (2,5);

MgSO^.7H₂O - 0,11 (0,5); ΚΗ,^ΡΟ^ - 0,16 (1,2); pH na solução para banho = 7,35^0,05.

histamina e produtos ciclooxigenase para a contracção. Pa ra registar as respostas uma extremidade da traqueia traqueal é ligada a um transdutor de deslocamento de força UG-2 Gould-Statham o qual é ligado a um dinógrafo do Tipo R de Beckman. Permite-se que as preparações sejam equilibradas durante uma hora, período de tempo esse em que os tecidos são lavados automáticamente (deslocamento de volume de 10 ml) de 6 em 6 minutos.

Após o período de equilíbrio os teci-5 dos são escorvados com metacolina (3 jug/ml; 1,5 x 10 M), lavados permitindo-se que recuperem até à linha de base. Os tecidos são tratados de novo com uma segunda dose de me tacolina, lavados, permitindo-se que regressassem à linha de base e lavados durante mais uma hora.

São usadas duas cadeias como um contrc) lo. Estas são incubadas numa concentração de albumina de ovo suficiente para induzir uma contracção média de 50-80%

da resposta desencadeada pela metacolina.

Cada composto a ser testado é adicionado a um banho (com uma concentração final de 10 jug/ml) 15 minutos antes de submeter as cadeias -frescas a albumina de ovo.

A resposta do tecido submetido à albu mina do ovo é expressa como uma percentagem da resposta máxima desencadeada pela metacolina. A percentagem de ini_ bição para cada composto é então calculada. Os compostos que a 10 yug/ml (concentração final) inibem a resposta à al_ bumina de ovo em 50% ou mais são testados de novo com uma concentração inferior.

Protocolo B:

As cadeias traqueais são preparadas tal como foi atrás descrito. As experiências são realiza das em preparações tonais (sem indometacina) ou não tonais (0,5 mg/mL de indometacina) na presença de atropina 1 x x 10 M e/ou 2,0 mg/mL de mepiramina. Os efeitos de vários compostos isoladamente ou em combinação (30 minutos de prétratamento) ou veiculo da droga (DMSO ou E^O) são determi nados em relação a um desafio padrão com uma única dose de 0,1 mg/mL de ovalbumina. As respostas são expressas como uma percentagem da contracção máxima que pode ser produzi^ da pela histamina (10 mg/ml) antes da adição dos vários compostos. As respostas contrácteis máximas percentuais de pico ao antigénio são registadas com vários intervalos de tempo (0-60 min) após a adição de antigénio ao controlo e aos tecidos tratados com o composto.

Para experiências não tonais, a indome tacina é adicionada ao tampão de Krebs no inicio da experiência de modo a que os tecidos sejam banhados continuamente com esta droga ao longo da experiência. Todos os tecidos são escorvados 2-3 vezes com uma concentração máxima de histamina (10 mg/ml) e as respostas ao antigénio são expressas com uma percentagem da contracção máxima à histamina.

Na ausência de indometacina (tonal), os tecidos desenvolvem expontaneamente tonus intrinseco a seguir ao proceso inicial de escorva com histamina (10 mg/ml) e isoproterenol (0;5 mg/mL) que são administrados para determinar a contracção e relaxação máximas , respectivamente. Se o composto testado na ausência de indometacina (preparação tonal) diminuir o tonus traqual intrínseco, esta alteração no tonus da linha de base é tomado em consideração e as respostas ao desafio pelo antigénio são expressas como uma percentagem do novo máximo de histamina (resposta à histamina mais a diminuição no tonus dalinha de base).

Ensaio Asmático no Rato

Os ratos são obtidos a partir de uma linhagem sanguínea de ratos asmáticos. São usados tanto ratos fêmeas como ratos machos de 200 a 300 g.

A albumina do ovo (EA), grau V, cristã lizada e liofilizada, é fornecida por Sigma Chemical Co., 9

St.Louis. A vacina Bordetella pertussis, contendo 30 x 10 bactérias mortas por ml é fornecida pelo Institute Armand-20-

-Frappier, Lavai des Rapides, Quebec. O hidróxido de alumínio é fornecido por Regis Chemical Company, Chicago.

O desafio e os subseguentes registos respiratórios são realizados numa caixa de plástico transparente com dimensões internas de 10 x 6 x 4 polegadas. O topo da caixa é removível; ao ser utilizada, esse topo é mantido firmemente no seu lugar por meio de guatro grampos e um selo hermeticamente fechado é mantido por meio de úma gaxeta de borracha macia. Através do centro de cada extre^ midade da câmara é inserido um nebulizador Devilbiss (No.40) por meio de um selo hermeticamente fechado e cada extremidade da caixa tem também uma saida. Um pneumotacografo Fleisch No. 0000 é inserido numa extreemidade da caixa e unido a um transdutor de pressão volumétrico de Grass (PT5 -A) o qual é então ligado a um Dinografo do Tipo R de Beckman através de meios de união apropriados. Enquanto se transforma o antigénio em aerosol, as saídas são abertas e o pneumotacografo é isolado da câmara. As saídas são fechadas e o pneumotacografo e a câmara são unidos durante o re gisto dos comportamentos respiratórios. Para o desafio, 2ml de solução do antigénio a 3% em solução salina são co1<d cados em cada nebulizador e o aerosol é gerado com ar a partir de uma bomba de diafragma de Potter pequena operando a 10 psi (libras por polegada quadrada) e com um fluxo de 8 litros/minuto.

Os ratos são sensibilizados injectan do (subcutaneamente) 1 ml de uma suspensão contendo 1 mg de EA e 200 mg de hidróxido de alumínio em solução salina. Simultaneamente, receberam ..uma injecção (intraperitonealmente) de 0,5 ml de vacina de B. pertussis. Eles são usados entre os dias 14 e 18 após a sensibilização.

A fim de eliminar o componente serotonina da resposta, os ratos são pré-tratados intravenosamente 5 minutos antes do desafio pelo aerosol com 30 mg/kg de serzida de metilo. Os ratos são então expostos a um ae rosol de EA a 3% em solução salina durante exactamente 1 minuto, sendo então registados os seus perfis respiratórios durante mais 25 a 30 minutos. A duração da dispneia contí_ nua é medida a partir dos registos respiratórios.

Os compostos são geralmente administrados quer intraperitonealmente 1 hora antes do desafio ou oralmente 1 e 1/2 horas antes do desfio. Estes compostos ou são dissolvidos em dimetilsulfóxido ou são suspensos em 0,1% de metocel e 0,5% de Twen 80. O volume injectado é de 2ml/kg (intraperitonealmente) ou de 10 ml/kg (oralmente). Antes do tratamento oral os ratos são submeti^ dos a jejum durante a noite. A sua actividade é determina, da em termos da sua capacidade para diminuir a duração dos sintomas de dispneia em comparação com um grupo de controlos tratados com veículo. Usualmente, um composto é avaliado com uma série de doses e é determinado ο Εϋ^θ. Isto é definido como a dose (mg/kg )que vai inibir a duração dos sintomas.

Ensaio de Hiperalgesia Induzida por PAF

São submetidos a jejum durante a noi^ te ratos fêmeas Sprague-Dawley com 35 a 40 g de peso. O factor activador das plaquetas, PAF, (-L-lecitina B-acetilo O-alquilo) lug/0,1 ml é administrado por injecção subplantar na pata do rato. Os compostos a serem avaliados são homogenisados em Veiculo Aquoso (álcool benzilico a 0,9%, Tween 80 a 0,5% e celulose metilica a 0,4%) e são adminis-22-

trados oralmente num volume de 0,1 ml, 30 minutos antes do PAF.

Os animais são testados 1, 2, 3 e 4 horas após a administração de PAF. O limiar da vocalização definido como a pressão (mmHg) necessária para provocar uma reacção de guincho, foi registado para as patas, tanto a injectada como a contralateral. Nenhum animal foi submeti_ do a uma pressão superior a 60 mmHg. A hiperalgesia é definida como uma diminuição di limiar de vocalização em com paração com a pata normal. A inibição percentual da hiper. algesia é calculada como a proporção de animais com limiares de vocalização superiores em 200% em relação aos controlos .

Ensaio de Hiperalgesia por Levedura de Brewer z

E usado o método padrão /Winter, C.A. et al., J, Pharma. Exp. Ther. 150, 165-171 (1965)7 para provocar hiperalgesia pela levedura. Ratos fêmeas SpragueDawley, com 35-40 g são submetidos a jejum durante a noite. Injecta-se na pata do rato uma solução a 5% (volume 0,1 ml) de levedura de Brewer. O composto é homogenisado núrn veicu lo aquoso e administrado oralmente 2 horas após a levedura. Os limiares de vocalização são registados 1 hora após a droga (3horas após a levedura). A inibição percentual da hiperalgesia é determinada pela proporção de animais com limiares de vocalização supeiores a 25 mmHg.

A magnitude de uma dose profiláctica ou terapêutica de um composto com a Fórmula I variará, evi_ dentemente, com a natureza ou com a gravidade da situação a ser tratada e com o composto especial com a Fórmula I e a sua via de administração.

Ela variará também de acordo com a idade, peso e resposta do doente individual. Em geral, a dose diária varia para as diferentes utilizações, anti-asmática, anti-alérgica ou anti-inflamatória e geralmente, utilizações gue não sejam de citoprotecção, variam entre cerca de 0,001 mg e cerca de 100 mg por Kg do peso corporal de um mamífero, depreferência 0,01 mg a cerca de 10 mg por kg, e com a maior preferência entre 0,1 e 1 mg por kg, em doses única ou divididas. Por outro lado, pode ser necessário usar, nalguns casos, doses para além destes limites.

A quantidade exacta de um composto com a Fórmula I a ser usada como um agente citoprotector dependerá, inter alia, do facto de ser utilizada para curar células lesadas ou para evitar lesões futuras, da natureza das células lesadas (por exemplo, úlceras gastrointestinais vs. necrose nefrótica), e da natureza dg agente causador. Um exemplo da utilização de um composto com a Fórmula I pa_ ra evitar uma lesão futura seria a co-administração de um composto com a Fórmula I com uma droga anti-inflamatória não esteroidal a qual poderá por outro lado causar essa le_ são (por exemplo, a indometacina). Para essa utilização, o composto com a Fórmula I é administrado de 30 minutos antes até 30 minutos depois da administração do NSAID. De preferência, é administrado antes de ou simultaneamente com o NSAID (por exemplo, numa forma de combinação de dos£ gens).

nível de dosagem diária eficaz para compostos com a Fórmula I que induzem a citoprotecção nos mamíferos, especialmente nos seres humanos, variará ge_ ralmente entre cerca de 0,1 mg/kg e cerca de 100 mg/kg, de preferência entre cerca de 1 mg/kg e cerca de 100 mg/kg. A dosagem pode ser administrada em doses individuais simples ou divididas.

As composições farmacêuticas do presente invento compreendem um composto com a Fórmula I representando o ingrediente activo ou umseu sal farmacêutica mente aceitável, e pode também conter um veiculo farmaceuticamente aceitável e facultativamente outros ingredientes terapêuticos. A expressão sais farmaceuticamente aceitáveis refere-se a sais preparados a partir de bases ou áci_ dos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis incluindo bases ou ácidos inorgânicos e bases ou ácidos orgânicos.

Os sais derivados de bases inorgânicas incluem sais de alumínio, de amónio, de cálcio, de cobre, ferroso, de lítio, de magnésio, mangânico, manganoso, de potássio, de sódio, de zinco, etc. São particularmente preferidos os sais de amónio, de cálcio, de magnésio, de potássio e de sódio.

Os sais derivados de bases não tóxicas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de ami^ nas primárias, secundárias, e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas que ocorrem naturalmente aminas cíclicas e resinas de permuta de iões básicos, tais como arginina, betaina, cafeina, colina, N,N-dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etil morfolino.

N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolino, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaina, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, etc.

Quando o composto do presente invento é básico, os sais podem ser preparados a partir de ácidos, não tóxicos farmacêuticamente aceitáveis, incluindo ácidos inorgâqnicos e orgânicos. Esses ácidos incluem ácido acético, benzenossulfónico, benzóico, canforsulfónico, cítrico etanossulfónico, fumárico, glucónico, glutâmico , bromidico, cloridrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico metanossulfónico, múcico, nitrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succinico, sulfúrico, tartárico, ácido p-toluenos. sulfónico, etc. São particularmente preferidos os ácidos bro midicos, clorídricos fosfórico e sulfurico.

As composições incluem composições aprc> priados para administração oral, rectal, tópica, parentérica (incluindo subcutânea intramuscuar, e intravenosa), ocular (oftalmica), pulmonar (instalação nasal ou bucal), ou nasal embora a via mais apropriada em qualquer caso depende e da gravidade das condições a ser tratadas e da natureza do in grediente activo. Essas composições podem ser apresentadas convenientemente sob a forma de unidade de dosagem e preparadas por meio de qualquer incluindo um dos métodos bem conhecidos na técnica farmacêutica.

As formas de dosagem incluem comprimidos trociscos, dispersões suspensões, soluções, cápsulas, cremes, unguentos, aerosois, etc.

Quando se usa uma composição para admis nistração intravenosa, a variação da dosagem aproriada para utilização anti-asmática anti-inflamatória ou anti-alérgica situa-se entre cerca de 0,001 mg e cerca de 10 mg (de preferência entre cerca de 0,01 mg e cerca de 1 mg) de um composto com a Fórmula I por Kg do peso corporal por dia e para utilização citoprotectora de cerca de 0,1 mg a cerca de 100 mg (de preferência entre cerca de 1 mg e cerca de 100 mg e com maior preferência entre cerca de 1 mg e cerca de 10 mg) de um composto com a Fórmula I por Kg de peso corporal por dia.

Se quando se utiliza uma composição oral, uma taxa de dosagem apropriada para utilização anti-asmática , anti-inflamatória ouanti-alérgica varia por exemplo entre cerca de 0,01 mg e cerca de 100 mg de um com posto com a fórmula 01 por Kg do peso corporal por dia, de preferência entre cerca de 0,1 mg e cerca de 10 mg por Kg e para utilização citoprotectora entre cerca de 0,1 mg e cerca de 100 mg(de preferência entre cerca de 1 mg e cer ca de 100 mg e com maior preferência entre cerca de 10 mg e cerca de 100 mg) de um composto com a Fórmula I por Kg do peso corporal por dia.

Para administraçpaõ por inalação, os compostos do presente invento são fornecidos convenientemente sob a forma de uma apresentação de pulverização de aerossol a partir de embalagens ou de nebulizador, ou sob a forma de um pó que pode ser formulado sob a forma de uma carga a partir da qual a composição em pó pode ser inalada com o auxilio de um dispositivo apropriado. O si£ tema de fornecimento preferido para inalação consiste num aerosol para inalação com dose medida (MDI), o qual pode de ser formulado como uma suspensão ou solução em propulso res de fluorocarbono.

-27Formulações tópicas apropriadas do compostol incluem dispositivos transdérmicos, aerosois, cre mes, ungentos, loções, pós para espalhar, etc.

Para o tratamento de doenças dos olhos podem ser usados preparações oftálmicas para administração ocular compreendendo soluções ou suspensões a 0,001-1% em peso dos compostos de Fómula I numa formulação oftálmica aceitável.

Num aspecto prático, os compostos com a Fórmula I podem ser combinados como o ingrediente activo em mistura intima com um veiculo farmacêutico de acordo com a técnica convencionais de composições farmacêuticas. O veiculo pode apresentar-se sob várias formas dependendo da forma de preparação desejada para administração, por exemplo, oral ou parentérica (incluindo intravenosa). Ao preparar as composições para a forma de dosagem oral, podem ser utiliezados quaisquer um dos meios farmacêuticos usuais tais como por exemplo glicois óleos, álcoois, agen tes de armatização presrvativos,agentes de coloração, etc.

No caso de preparações liquidas oarais tais como, por exemplo, suspensões , elixires e soluções ou veiculos tais como amidos açucares celulose microcriatalina, diluentes, agentes de granulação, lubridicantes agentes de ligação agentes de desintegração., no caso de preparações orais tais, como, por exemplo, pós, cápsulas e comprimidos sendo as preparações orais sólidas preferidas em relação às preparações liquidas.

Devido à facilidade da sua administração os comprimidos e as cápsulas representam a forma de unidade de dosagem oral mais vantajosa, caso em que os vei_ culos farmacêuticos sólidos obviamente utilizados. De de-28-

sejado, os comprimidos podem ser revestidos por meio de te£ nicas padrão aquosas ou não aquosas.

Para além das formas de dosagem comuns atrás indicadas, os compostos de Fórmula I podem também ser administrados por meios de libertação controlada e/ou dispositivos de administração tais como descritos nas Paten tes dos E.U.A. 3.845.770; 3.916.899, 3.536.809; 3.598.123

3.630.200 e 4.008.719 se cujas apresentações são aqui incorporadas como referência.

As composições farmacêuticas do presen te invento apropriadas para administração oral podem ser a apresentadas como unidades discretas tais como cápsulas saquinhos ou comprimidos contendo cada um deles uma quen tidade do ingrediente activo sob a forma de pó ou de grânulos ou sob a forma de uma solução ou suspensão num liquido aquoso, um liqyido nao-aquoso uma emulsão de óleo-em-água ou uma emulsão liquida de água-em-óleo.

Essas composições podem ser preparadas por qualquer um dos métodos farmacêuticos mas todos os métodos incluem o passo de realizar a associação do ingrediente activo com o veiculo que constitui um ou mais ingre dientes necessários. Em geral as composições são preparadas misturando uniformemente e infimamente os ingredientes activo com veiculos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos, e então se necessário o produto na aprsentação desejada. Por exemplo um comprimido pode ser preparado por compressão para ou moldagem facultativamlente vezezs com um ou mais ingredientes acessórios, os comprimidos presnsados podem ser preparados prensando numa máquina apropriada o ingrediente activo sob a forma de fluxo livre tal como pós ou grânulos misturado facultativa^ mente com um agente de ligação lubrificante, diluente ine£

te, agente tensio-activo ou dispersante. Os comprimidos moldados podem ser formados moldando numa máquina apropriada,uma mistura do composto em pó humidificado com um diluente liquido inerte. Desejávelmente, cada composto contém cerca de 2,5 mg e cerca de 500 mg de ingrediente activo e cadaz pilula ou comprimido contém entre cerca de 2,5 e cerca de 500 mg do ingrediente activo.

Seguem-se exemplos de formas de dosagem farmacêutica repreentaticas para os compostos com a Formulai:

Suspensão injectável (I.M.)mg/ml

Composto com a Fórmula I10

Celulose metilica5,0

Tween 800,5

Álcool benzilico9,0

Cloreto de benzalcónio1,0

Agua para injecção para um volume total de 1 ml

Comprimido	mg/comprimido
Composto com a Fórmula I	25
Celulose Microcristalina	415
Providona	14,0
Amido prégelatinizado	43,5
Estearato de Magnésio	2,5

500

Cápsula

Composto com a Fórmula I

Pó de Lactose

Estearato de Magnésio mg/cápsula

573,5

1,5

600

Para além dos compostos com a Fórmula I, as composições farmacêuticas do presente invento podem também conter outros ingredientes tais como inibidores da ciclooxigenase drogas anti-inflamatórias não esteroides (NSAIDs), agentes analgésicos periféricos tais como zomepirac, diflunisal, etc. A relação entre os pesos do composto com a Fórmula I e do segundo ingrediente activo pode variar dependendo da dose eficaz de cada ingrediente.

Geralmente será usada uma dose eficaz. Assim, por exemplo quendo um composto com a Fórmula I é combinado com um NSAID a relação entre os pesos do composto com a Fórmula I e o NSAIDS variará geralmente entre cerca de 1.000:1 e cerca de 1:1.000. As combinações de um composto com a Fórmula I e outros ingredientes activos situar-se-ão geralmente entre os valores atrás referidos, mas em cada caso, deve ser usada uma da dose eficaz de cada ingrediente activo.

Os NSAIDs podem ser caracterizados em cinco grupos:

(1)	os	derivados	do	ácido	propiónico;
(2)	os	derivados	do	ácido	acético;
(3)	os	derivados	do	ácido	fenâmico;
(4)	os	derivados	do	ácido	bifenilcarboxilico;
(5)	os	oxicamos

ou os seus sais farmacêuticamente aceitáveis. Os NSAID que se situam no âmbito deste invento são apresentados na Patente Europeia 140.684.

As composições farmacêuticas compreendendo os compostos com a Fórmula I podem também conter inibidores da bio-sintese dos leucotrienos tal como são apresentados na Patente Europeia 138.481 (24 de Abril 1985) Patente Europeia 115.394 (8 de Agosto, 1984), Pateznte Europeia 136.893 (10 de Abril, 1985) e Patente Europeia 140.709 (5 de Maio, 1985), que são por este meio aqui incorporadas como referência.

Os compostos com a Fórmula I podem também ser usados em combinações com os antagonistas do leucotrieno tal como os apresentados na Patente Europeia 106.565 (25 de Abril, 1984) e Patente Europaia 104.885 (4 de Abril, 1984) que são por este meio aqui incorporados como referência e outros conhecidos na técnica tais como os apresentados nos Requerimentos das Patentes Europeias Nos. 56.172 (21 de Junho, 1982) e 61.800 (6 de Outubro, 1982); e Apresentação da Patente do Reino UNido No. 2.058.785 que são por este meio aqui incorporados como referência.

As composições Farmacêuticas compreendendo os compostos com a Fórmula I podem também conter como o segundo ingrediente activo os antagonistas da prostaglandina (incluindo o tromboxano) tal como os apresentados na Patente Europeia 11.067 (28 de Maio, 1980); patente Europeia 166.591 (1 de Janeiro, 1986), ou na Patente dos E.U.A. 4.237.160.

Podem também conter inibidores da de£ carboxilase da história tais como _Ά-fluorometilhistidina, descrita na Patente dos E.U.A. 4.325.961. Os compostos com a fórmula I podem também ser combinados vantajosamente com antagonistas do receptor ou tal como por exemplo benadril dramamina, histadilo, fenergan, terfenadina, acetamazole, cimetidina, ranitidina, famotidina, aminotiadiazoles apresentados na Patente 40.696 (2 de Dezembro, 1981) e compostos semelhantes tais como os apresentados nas Patentes dos E.U.A. Nos. 4.283.408; 4.362.736 e 4.394.508.

As composições farmacêuticas podem também conter um inibidor ATPase K / H tal como omepra zole apresentado na Patente dos E.U.A. 4.255.431, etc. Uma outra composição farmacêutica útil compreende os compostos com a Fórmula I em combinação com antagonistas da rerotonina tais como metisergide, os antagonistas da serotonina apresentados em Nature, vol. 316, páginas 126-131 1985, etc. Cada uma das referências mencionadas neste parágrafo é deste modo aqui incorporada como referência.

Quando o segundo ingrediente activo nas composições deste invento é um inbidor da sintase do troboxano, esse inibidor pode ser tal como é descrito na Patente do Reio Unido 2.038.821 (por exemplo, Reino Unido 37248 e clorohidreto de dazoxiben), Patente dos E.U.A. No. 4.217.357 (por exemplo, Reino Unido 34787), Patente dos E.U.A. No. 4.444.775 (por exemplo, CGS 13080), Patente dos E.U.A. No. 4.226.878 (por exmplo ONO 046), Patente dos E.U.A. No. 4.495.357 (por exemplo, U63557A) Patente dos E.U.A. No. 4.273.782 (por exemplo Reino Unido 38485) ou Patente EUropeia No. 986.90 (por exemplo, CV-4151).

As composições de combinações podem ser administradas oralmente ou por outra via que não seja a oral; por exemplo, parentéricamente, por insuflação, topicamente, via rectal, etc.; usando formas de dosagem apro_ priadas; por exemplo comprimidos, cápsulas, suspensões, soluções , etc. para administração oral; se emulsões em suspensão, etc., para administração parentérica; soluções para administração intravenosa; e unguentos, adesivos transder micos, etc. para administração tópica. Estas composições são formuladas de um modo semelhante ao das composições atrás discutidas.

Contudo deve ser tomado em consideração que o nivel de dosagem especifico para qualquer doente em particular vai depender deuma serie de factores incluindo a actividade do composto especifico utilizado, da idade, do peso corporal, do estado geral de saúde, do sexo, dieta tempo de adminstração, via de administração taxa de excreção, combinação de drogas e da gravidade da doença em partucular a ser tratada.

Os compostos do presente invento podem ser preparados de acordo com os métodos que se seguem.

MÉTODO A - A partir de Precursores Não índole

a) Ciclização de Fischer

Ο

X

R^ \Z\cR²R²)_n-E' 5.Q1

Δ

Bnz (or Η) «HCl

II

Estes compostos (E=CO„R , CH_OH,

2 9 2 2

CONR R , CONHSC^R ) são preparados utilizando condições padrão de índole d4 Fischer. (Ver por exemplo, a revista em (a revisão em) Heterocyclic Compounds, 25, Partes I, II, e III, W.J. Houlihan, ed., Interscience John Wiley & Sons, New York, 1979).

Assim o tratamento da hidrazina II com a λ,-heterocetona III num solvente alcoolico a uma temperatura entre 20°C e a temperatura de rfluxo do solvente pro-35-

porciona I. Ilustrativos desses solventes alcoolicos são: metanol, etanol, isopropanol, ter-butanol, tert-almilalcool, etc.

Quando o substituinte no azoto da hidrazina é H, este método proporciona compostos com a Fórmula Vll-a.

b) Via-N-cloroanilinas

__t-BuOCl )

X

1) R³ (CR²R²)_n_E

-----imx=s)

2) Et₃N

(E = CO₂R¹³)

A N-cloroanilina V é formada in situ usando hipoclorito de t-butilo ou qualquer fonte de clorinação (ver, P.G. Gassman and T.J. Van Bergen, J. Amer.Chem Soc., 95 590 (1973)). A reacçaão deV com a tiocetona III a uma baixa temperatura (-78°C - -23°C) e tratamento subsequentemente com uma base trialquilamina (tal como trietilamina, diisopropiletilamina, etc.) proporciona o 3-tioindole I.

MÉTODO B- A partir de Percursores de índole

a) Enaminas Metalizadas

Ra-Ni ) VI

1) EtMaBr/THF

2) R³-S-S-R³ or r³-S-SO₂R³ or R³-S-C1

VII

-37-A

Usando o processo do Método A, são pr£ parados os compostos Vl-a (que são representativos de Vll-a) os quais podem então ser dessulfurizados com niquel de Raney para proporcionar índoles VI.

A desprotonação de indole do tipo VI na átomo de azoro usando uma base forte (EtMgBr, MeMgBr, butilitio, diisopropilamida de litio, hexàmetildisilamida, etc.) e reacção do sal resultante com o reagente tiolante apropirado proporciona o 3-tioindole VII. A utilização do reagente R SC1 frequentemente realiza-se expontaneamente e uma base fraca tal como a trietilamina é necessária apenas para neutralizar o HC1 formado.

b) Alquilação no Azoto

Base/THF

HMPA

Bnz-Hal (Hal = Cl, Br, I)

partir do Método A) hexamerildisilamisa, de potássio, etc.) e leto benzilico ou haleto benzilico substituído dá origem a I.

A desprotonação do composto Vll-a (a com base (diisopropilamida de litio brometo de magnésio etilico, hidreto a reacção anião resultante com um hac) Sulfenilação de n-Benzilindoles

yVi	R3-S-C1 X
R5-{orl	base''
v A A o o	fraca
r6zV N (CR R ) -E
Bnz

XII

I

Alternativamente os derivados sulfetos de I_ podem ser preparados pela acção a temperaturas de 0°C a de refluxo de haletos de sulfenilo substituidos na presença de uma base fraca sobre o derivado N-benzilindole XII em solvente (tal como cloreto de metileno ou clorofórmio, 1,2-dicloretano).

MÉTODO C- Manupulações Funcionais de Grupo

a) Preparação de Sulfóxidos e Sulfones

Agente de oxidacãov

agente de oxidação \

............. ..... X

I

Bnz

Os derivados de I sulfóxido e sulfo na podem ser preparados usando agentes de oxidação conheci, dos tais como ácido metacloroperbenzoico (m-CPBA), peróxido de hidrogénio, ácido parentérico, ácido a paracético, oxono, etc., sobre um percursor sulfóxido ou sulfito tal como é ilustrado no Método C(a). De um modo semelhante podem ser preparados derivados sulfóxido e sulfona de intermediária tais como VII. Quer limitando a quantidade e agente de oxidação quer monitorizando o curso da reacção permite-se o isolamento dos sulfóxidos.

b) Alquilação no Carbono

. 1)__-------->

2) r²-lg -7B°C - refluxo

X (e = co₂r¹³, co₂nr²r², CHO)

A desprotonação no carbono para o grupo E pode ser realizado utilizando uma base real tal como disopropilamida de litio ou de potássio (ou hexametiX disilamida de potássio ou KH) num solvente inerte (por exem pio tetrahidrofurano, éter, tolueno, ou suas misturas) a temperaturas entre -78°C e 0°C. A reacção do enolato re2 sultante com um reagente de alquilação (R -LG; LG=C1, Br,

I, O-tosilo, 0-mesilo; R é alquilo inferior) e nesta a entre -78°C e a temperatura de refluxo do solvente dá origem aos correspondentes compostos alquilados I-b.

c) Oxidação e Redução de E

I

1) Ε

2) Ε

X ___________________

CO₂R (iso-Bu)₂Al-H or

------------> LiAlH„

CO₂H BH₃«THF/B(OCH₃)₃

------------------------> or

BH₃’SMe₂/B(OCH₃)₃ ou

O

E= CH₂OH oú 1Íh

E= CH₂OH

3) Ε ch₂oh

4) Ε ^BH3 clorocromato de piridinia__ ou oxidação de Swern ou oxidação de Moffat

CH-OH

G or ou

Reagente de Jones ou

E= CO₂H

II

C-H dicromato de piridinio

Derivados osidados ou reduzidos (I-c) de I podem ser preparados por meio das sequências atrás referidas.

d) Preparação de Amidas e de Tetrazoles

SO(LG^{* 1 II})₂

I _____&£-------^R (E= CO₂H) (CO(LG¹))₂ or

O

II

EtO-C-Cl/EtgN (LG¹=C1 ou Br)

o'é-OEt)

NH₃ or

NH^OH ou

H₉NR² or z ₉ 2

HNR R

II (CF₃ ^C)₂° > pyriãin?

(NR²R² = nh₂)

n-BUgSnlJg _t

<ou

NaN₃, Δ

X

Η χι (Z)

A formação do derivado activado de áci carboxilico VIII e a reacção com amónia dá origem ao amido IX. Este material pode ser desidratado para dar origem ao nitrilo X o qual por seu lado proporciona o tetrazole XI ao ser tratado com várias fontes de azida. Ambos IX e XI são representativos da estrutura I.

^Et3^N viu + r⁹s(O)₂nh₂ “

Z

A reacção de VIII com derivado sulfonamida XIII na presença de uma base fraca tal como trietilamida proporciona os compostos sulfonamida de acilo de I.

Considera-se ser de competência dos especialistas desta técnica proteger certos grupos funcionais ao utilizar estes métodos como pela utilização de grupos apropriados para bloqueamento. Considera-se também ser da competência dos especialistas desta técnica con verter certas funcionalidades em outras em vários passos destes métodos por meio de transformação padrão tais como hidrólise, esterificação, oxidação, redução, eros , etc.

Ao referirmo-nos aos Métodos A e B atrás mencionados, são indicados no Quadro 2 haletos de benzilo úteis (Bnz-hal, em que R’’'=R^=H):

QUADRO 2

Composto

No.	Hal	R7	R8	Nome do composto
1.	Cl	4-C1	H	cloreto de 4-clorobenzilo (Aldrich Chem. Co.)
2.	Cl	4-OMe	H	cloreto de 4-metoxibenzilo (Aldrich)
3.	Cl	2-C1	4-C1	cloreto de 2,4-diclorobenzilo (Aldrich)
4.	Br	2-C1	H	brometo de 2-clorobenzilo (Aldrich)
5.	Br	3-C1	H	brometo de 3-clorobenzilo (Aldrich)
6.	4-F	3-C1	H	brometo de 4-fluorobenzilo

(Aldrich)

I

QUADRO 2 (Continuação) composto

No. Hal R⁷ R⁸

Nome do Composto

7.	Br	4-CF3	H	brometo de 4-trifluorometil- benzilo (Aldrich)
8.	Cl	4-CO2Me	H	cloreto de 4-carbometoxiben- zilo (Journ. Amer.Chem.Soc., 1950, 72, 5151)
9.	Cl	4-SMe	H	cloreto de 4-metiltiobenzilo (Chem.Abstr. 56:4773 (1962))
10.	Cl	4-S(O)Me	H	cloreto de 4-metilsulfinil- benzilo (C.A.:84:105277h 1976))
11.	Cl	4-S(O)2Me	H	cloreto de 4-metilsulfonilbenzilo (C.A.:78:111325q (1973))
12.	Br	4-NO2	H	brometo de 4-nitrobenzilo (Aldrich)
13.	Cl	4-CONMe2	H	cloreto de 4-dimetilcarboxa- midobenzilo
14.	Cl	4-S(O)2NMe2	H	cloreto de 4-dimetilsulfamoil- benzilo (C.A. 84:135484r (1976))
15.	Cl	4-CO2H	H	cloreto de 4-carboxibenzilo (Aldrich)
16.	Cl	4-COMe	H	cloreto de 4-acetilbenzilo
				(C.A.:93:230004:(1980))
com a	Fórmula	Outras II preparadas	fenilhidrazinas 1-benzilicas pelos Métodos das Preparações

e 2, são indicadas no Quadro 3.

QUADRO 3

Fenilhidrazinas de 1-Benzilo composto

No.	R .R.R	R .R	R .R	nome do composto
1.	2-Me,H,H	4-Cl,H	H,H	clorohidreto de 1—(4— -clorobenzil)-1(2-me- tilbenzil)hidrazina
2.	3-F,H,H	4-Cl,H	H,H	cloridreto de 1—(4— -clorobenzil)-1-(3-fluorofeznil)hidrazina
3.	2,4-Cl2,H	4-Cl,H	H,H	clorohidreto de 1—(4— -clorobenzil)-1-(2,4-diclorofenil)hidrazina
4.	4-F,H,H	H,H	H,H	clorohidreto de l-(ben zil-1-(4-fluorofenil) hidrazina
5.	4-F,H,H	4-OMe,H	H,H	clorohidreto de 1—(4— -metoxibenzil)-1-(4- -fluorofenil)-hidrazina
6.	4-F,H,H	3,4-Cl2	H,H	clorohidreto de 1-(3,4-diclorobenzil)-1-(4fluoro-fenil)-hidrazina
7.	4-F,H,H	H,H	ch3h	clorohidreto de 1-/1- -(fenil)etil7-l-(4- fluorofenil)-hidrazina

		QUADRO 3 (continuação)
	1	,-Benzil Fenilhidrazinas
composto No.	4 4 4 R ,R .R	r4.r4 r^r1	nome do composto
8.	2-F,H,H	4-Cl,H H,H	clorohidreto de l-(4-clorobenzil)-1-(2-fluorofenil)hidrazina
9.	4-CF3,H,H	4-Cl,H H,H	clorohidreto de l(4-clo- robenzil)-l-(4-trifluo- rometilfenil)-hidrazina
10.	4-SMe,H,H	4-Cl,H H,H	clorohidreto de l-(4-clo robenzil)-1-(4-metiltiofenil)-hidrazina
11.	2-CH(Me)2	4-Cl,H H,H	clorohidreto de l-(4-clo robenzil)-1-(2-isopropilfenil)-hidrazina
significado indicado	As abreviaturas	que se seguem têm o

Me = metilo

Bz = benzilo

Ph = fenilo t-Bu = terc-butilo i-Pr = iropropilo

= ciclohexilo c-Pr = ciclopropilo

c— = ciclo

Ac = Acetilo

Tz = 5-tetrazolilo

Os compostos que se seguem (Quadro 1) situam-se no âmbito do invento:

Quadro 1 (Cont.

CM o

(Λ	GO	go	GO	<✓)	GO	(Λ	1/0	oo
X	X		X	X		X	X	X
	OU	eu	eu	eu	**0U	eu	eu	eu
O	o	o	o	o	O	O	o	o
GJ	o	u>	CJ	o	o	L>		CJ

Quadro 1 (Cont.

N c 00

X Ui

Φ	Φ	Φ	Φ

N	Kl	M	N
CD I	CD |	câ |	CD (
1
O	O	O i	U> |
1 V	1 TT	1 TT

o	r—	CM	ro
		r—	*—

Quadro 1 (Cont.

2

Quadro 1 (Cont.

4-CI-Bz t-Bu 5-i-Pr Η H ^CH°

Quadro 1 (Cont.

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invento é ainda definido tendo como referência os exemplos que se seguem, que se pretende que sejam ilustrativos mas não limitativos.

Todas as temperaturas são indicadas em graus Celsius.

PREPARAÇÃO DE MATERIAIS DE PARTIDA

Preparação 1

Clorohidreto de 1-(p-clorobenzil) -l-/~4-(1-propil)fenil7hi drazina

Método A

Uma mistura de 17,9 g de hidrazina 4iso-propilfenilica, 300 mL de tolueno seco, 19,1 g de cloreto de 4-clorobenzilo e 1,16 g de brometo de tetra-n-butil^ amónio foi aquecida sob refluxo durante 4 horas. A mistura da reacção foi então arrefecida à temperatura ambiente, di_ luida com éter e adicionou-se NaOH 0,1 N (100 mL·). A camada orgânica foi separada , lavada com água e solução salina e seca sobre MGSO^. A filtração e concentração in va cuo deu origem a um óleo cor de laranja. Este material foi dissolvido numa mistura de hexano: éter 2:1 e tratado com gás HC1 seco. A recolha do sólido resultante por filtração por vácuo deu origem ao composto do título, o qual foi usado como tal em reacções subsequentes.

Método B

Um frasco seco de 5 1, equipado com agitação mecânica e entrada de azoto, foi carregado com clorohidreto de 4-isopropilfenilhidrazina (186,6 g; 1 mol) e tolueno (1,2 1), sendo então lavado com azoto. Foram então adicionados trietilamina (202 g; 2 mol) , cloreto de tetra-n-butilamónio (10 g; 0,03 mol) e cloreto de 4-clo robenzilo (160 g; 1 mol) e a mistura foi aquecida sob re fluxo durante 4 horas. A reacção foi deixada arrefecer à temperatura ambiente, filtrada sendo então concentrada até cerca de 600 ml para remover a trietilamina residual.

Foram adicionados o tolueno (2,5 1) e éter (1,2 1), a mistura foi arrefecida até 0°C, sendo então tratada com uma solução de HC1 (1 mol) em tolueno. O sal clorohidreto resultante foi deixado cristalizar duran te a noite a 0°C sendo filtrado por sucção. A lavagem com éter e a secagem (25°C/0,4 torr) proporcionaram o produto do título.

Preparação 2

Clorohidreto de 1-(p-clorobenzil)-l-/~4-(t-butil) fenil/hidrazina

Passo 1: Uma mistura de 51 g de tert-butilanilina, 700 mL de tolueno e 53 g de 4-clorobenzaldeido foi aquecida sob refluxo com remoção de água. Após 1 hora o solvente foi removido in vacuo e substituído com 800 mL de tetrahidro furano seco. Foi então adicionada uma solução contendo

21,5 g do cianoborohidreto de sódio em 100 mL de metanol e a mistura resultante foi acidificada pela adição lenta de ácido acético (20 mL).

Após agitação durante a noite a mistu ra de reacção foi arrefecida até 0°C sendo adicionado um excesso de ácido clorídrico 3 N. O precipitado foi recolhi do por filtração por vácuo, lavado duas vezes com éter e seco in vacuo para proporcionar sal clorohidreto de N-(p-clorobenzil)-4-t-butilanilina.

Passo 2: Uma suspensão de 50 g de sal clorohidreto do Pas so 1, 500 mL de água, 250 mL de éter e 170 mL de ácido cio rídrico 1 N foi tratada com uma solução de 12,3 g de nitri, to de sódio em 50 mL de água. Após agitação durante 2 h à temperatura ambiente a'mistura da reacção foi extraida duas vezes com água e seca sobre MgSO^. A filtração e concentra, ção deu origem a N-nitroso-N-(p-clorobenzil)-4-t-butilanili. na.

Passo 3: Uma mistura agitada, fria (0°), de 25 g do deri.

vado nitroso do Passo 3 e 500 mL de tetrahidrofurano, sob azoto, foi tratada com 285 ml de uma solução 1 M de hidreto de diisobutilaluminio em tolueno. A agitação foi mantida à temperatura ambiente durante dois dias e depois sob reflu xo durante 4 horas. A mistura de reacção foi arrefecida e introduzida (mergulhada) cuidadosamente em ácido clorídrico diluido. A mistura resultante foi extraida com acetato de etilo (3x) e os extractos combinados foram evaporados até à secura. O material assim obtido foi dissolvido numa mistura de hexano e de acetato de etilo (1:1) e tratado com gás HC1 seco.

A recolha do sólido resultante por fil tração por vácuo deu origem ao composto do título, o qual foi usado sem purificação posterior.

São conhecidos materiais de partida hidrazina adicionais; por exemplo, ver Exemplo 1 da Paten te Europeia No. 166.591.

Preparação 3

Clorohidreto de 1-(p-clorobenzil)-1-(4-bifenil)hidrazina

Seguindo o processo da Preparação 2, mas usando 4-aminobifenilo como o material de partida, obteve-se o composto do título.

Preparação 4

Materiais de partida ot-Hetero-Cetona

A. 2,2-Dimetil-4-oxo-5-feniltiopentanoato de metilo (Composto 1)

Passo 1: Uma solução agitada contendo 10 g de ácido 2,2-dimetil-4-oxo-pentanóico em 200 mL de metanol seco foi tra_ tada com 3,75 mL de bromo gota a gota durante um período de 15 min. A mistura foi então agitada à temperatura ambiente durante 2 h e sob refluxo durante 2 h. Após arrefecimen to até à temperatura ambiente, foram adicionados água e bi_ carbonato de sódio sólido e a mistura foi diluida com acetato de etilo.

A camada orgânica foi separada e lava da com solução salina e seca sobre MgSO^. A filtração e concentração deu origem a um óleo cor de laranja o qual foi seco de novo em éter sobre MgSO^. 0 isolamento e a destilei ção (87θ-95^Ο, 1,3 torr) deu origem ao 5-bromo, 2,2-dimetil-4-oxopentanoato.

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Passo 2: A uma suspensão agitada, fria (0^o) de hidreto de sódio (365 mg) em 66 mL de tetrahidrofurano seco, sob azoto, adicionou-se 1,4 g de tiofenol. A agitação foi mantida a 0^o durante 30 min. A suspensão branca resultante do tiofenóxido de sódio foi arrefecida até -78° sendo então adicio nada uma solução contendo 3,0 g de 5-bromo-2,2-dimetil-4-oxopentanoato de metilo do Passo 2 em 10 mL de tetrahidrc) furano. A mistura da reacção foi agitada a -78° durante 15 min. e à temperatura ambiente durante 6 horas sendo então arrefecida com sulfato de amónio aquoso saturado. Adicionou-se éter, a camada orgânica foi separada e lavada com água (2x) e solução salina e seca sobre MgSO^. A filtração e concentração deu origem a um óleo amarelo que foi purifi^ cado por meio de cromatografia luminosa sobre gel de sílica. A eluição da coluna com uma mistura de 4 para 1 de he xano e acetato de etilo deu origem ao produto do título.

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Β. Outras 'X-Hetero-Cetonas

Usando processos análogos aos atrás re feridos, foram preparadas as hetero-cetonas 2-10, 12, e 14-21 do Quadro 4-1.

C. 5-Metoxi-4-oxopentanoato de metilo (Composto 13)

A uma solução de 6,75 g (0,05 mole) de (3-cloroformil)propionato de metilo em 150 ml de éter dietílico, adicionou-se 0,075 mole de diazometano em éter a 0°C. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, sendo em seguida tratada com 2 ml de ácido acético glacial. Foram adicionados gota a gota 40 ml de uma solução 1:1 de metanol anidro e éter. Os solventes foram removidos após 24 horas por destilação por vácuo e o produto foi iso lado por passagem 'através de uma pequena coluna de gel de sílica, seguindo-se destilação por vácuo curta (de curta trajectória) (1 mm Hg, 60-80°C).

O composto 11 do Quadro 4-1 foi prepa rado por meio de um processo análogo.

D. 5-t-Butiltio-2,2-dimetil-4-oxopentanoato de metilo (Composto 6)

Passo 1: Um frasco com 3 bocais de 5 L equipado com um agitador movido por ar, um funil de adição para equalização da pressão, e entrada de azoto foi carregado com diisopropilamina (136 g; 1,34 mol) e tetrahidrofurano seco (1,5 1).

A mistura foi arrefecida até 0°C sendo então adicionada uma solução 1,6 M de butil litio em he xano (800 ml, 1,28 mol) durante um período de 30 min e a agitação foi mantida durante mais 15 min.

A solução resultante de diisopropilamina de litio (1,28 mol) foi então tratada com uma solução de isobutirato de etilo (134 g, 1,16 mol) em 300 ml de tetrahidrofurano seco durante um período de 1 h. A mistura da reacção foi então deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante 18 horas. Adicionou-se então 2,3-dicloro-l-propeno (142 g, 1,28 mol) a 0°C e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 6 h.

A mistura da reacção foi então arrefe_ cida até 0°C, arrefecida rapidamente com cloreto de amónio aquoso saturado, e diluida com acetato de etilo (aprox. 2L). A camada orgânica foi separada, lavada com HC1 IN (1 L), água (2 x 500 ml), solução salina (11) e seca sobre MgSO₄. A filtração e a concentração deram origem a um óleo castanho que foi purificado por destilação (p.e. 69-78°C, 20 Torr) para dar origem a 200 g (90%) de 4-cloro-2,2-dimetil-4-pentanoato de etilo (RMN 250 MHz).

Passo 2:

Um frasco com 3 bocais de 3 L, equipado com um

agitador magnético e termómetro, foi carregado com 4-cloro-2,2-dimetil-4-pentanoato do passo 1 (1,5 mole), metanol (1,13 L), e água (0,37 L) e arrefecido até 0°C. Foi então adicionado bromo (1,55 mole) gota a gota durante um período de 1 hora. A solução amarela resultante foi então agitada à temperatura ambiente durante 90 minutos. O acetato de etilo (4L) e água foram adicionados.

A camada orgânica foi separada, lava_ da com água, NaOH IN (3x), água e solução salina e seca sobre MgSO^. A filtração e concentração deram origem a um líquido amarelo que foi purificado por destilação (p.e. 83112°, 1,2 Torr) para proporcionar 284 g de um óleo incolor. Este material revelou por RMN conter uma mistura de 5-bromo-2,2-dimetil-4-oxopentanoato de metilo (90%) e de 5-cloro-2,2-dimetil-4-oxopentanoato de metilo (10%) e foi usado no passo seguinte sem posterior purificação.

Passo 3: A uma solução agitada fria (0°C) da bromocetona do Passo 2 (1,17 mole), em 800 mL de tetrahidrofurano seco, adicionaram-se sequencialmente 2-metil-2-propiltiol (1,23 mole) e trietilamina (1,41 mole). A mistura da reacção foi então deixada aquecer até à temperatura ambiente. Após 18 h, adicionou-se acetato de etilo (2,5 L) e a mistura foi lavada com água, HC1 lN(2x), água e solução salina e seca sobre MgSO^. A filtração e concentração proporcionaram um óleo amarelo claro o qual, após destilação (110-132°C, 1,0 Torr), deu origem ao produto do título.

71Composto

No. R³

2 -(CR R ) n

X

Nome do Composto

2	He	-(ch2)-	s	Et	4-Metiltio-3-oxo-butanoato de etilo
3	Fe	-(ch2)-	s	Et	3-oxo-4-feniltiobutanoato de etilo
4	Me	-CH2C(CH 3)2-	s	Me	2,2-dimetil-5-metiltio-4-oxopentanoato de metilo
5	s Fe	-ch2c(ch3)2-	s	Me	2,2-dimetil-4-oxo-5-feniltiopentanoato de metilo
6	t-Bu	-ch2c(Ch3)2-	s	He	5-t-butiltio-2,2-dimetil-4- -oxopentanoato de metilo
7	He	-(ch2)2-	s	Me	5-metiltio-4-oxo-pentanoato de metilo

Quadro 4-1 (Cont.)

Composto

Ko.

2 -(CR R ) r.

Nome do Composto

ε	Fe	-<c«2>2- s	Me 4-oxo-5-feniltio-pentanoato de metilo
9		-<ch2)2c<ch 3>2- s	He 2,2-dimetil-5-oxo-6-feniltiohexanoato de metilo

c<c«₃)₂0 He 2,2-dimetil-4-oxo-5-fenoxipentanoato de metilo

11	He	-CH2C(CH3)2-	0
12	Fe	-ích2)2-	0
13	Me	-(¾.	0
14	CH -c-Pr	-CH2C(CH3)2-	s

Me 2,2-dimetil-5-metoxi-4-oxopentanoato de metilo

He 4-oxo-5-fenoxipentanoato de metilo

He 5-metoxi-4-oxopentanoato de metilo

Me 2,2-dimetil-4-oxo-5-(1-ciclo· propilmetiltiojpentanoato de metilo ^CH2^{C C}6^H11 “^CH2^C(CH3⁾2

S Me 2,2-dimetil-4-oxo-5-(1-ciclohexilmetiltio)pentanoato de metilo

5-Cl-benzo- —CH₂C(CH₃>2tiazol-2-ilo

Me 2,2-dimetil-4-oxo-5-(5-clorobenzotiazol-2-iltio)-pentanoa:o

Composto _

No. R³

2 -(CR R ) n

Quadro 4-1 (Cont.)

X

Nome do Composto

-CH₂CH₂CH=CH₂ -CH₂C(CH₃)₂Me t-Bu

I I

-ch₂c-(Ch₂)₃-ch₂ S

Me

Bz

-ch₂c(Ch₃)₂-

2.2- dimetil-4-oxo-5-(l-buten-4iltio)pentanoato de metilo

1-/3-(t-butiltio)-2-oxo-prop-l-il/-ciclopentano carboxilato de metilo

I

2.2- dimetil-4-oxo-5-(benziltio) pentanoato de metilo n-Bu —CH C(CH ) —

2,2-dimetil-4-oxo-5-(butiltio) pentanoato de metilo

2-(i-C H )C,H -CH C(CH ) 3 7 6 4 2 3 2

Me

2,2-dimetil-4-oxo-5-(2-i-propilfeniltio)pentanoato de meti lo

Preparação 5

5-Cloro-3-feniltioindole-2-carboxilato de etilo

Auma solução agitada fria (0^o) de 5-cloroindole-2-carboxilato de etilo (223 mg) em 4,5 mL de tetrahidrofurano seco, sob argão, adicionou-se 0,55 mL de uma solução de brometo de magnésio etilico em éter. A mi£ tura resultante foi agitada durante 30 min sendo então arrefecida até -78°. O benzenotiossulfonato de S-fenilo só_ lido (300 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada a -78° durante 30 min e a 0^o durante 1 hora. A mistura foi então diluida com éter e adicionou-se cloreto de amónio aquoso saturado. A camada orgânica foi separada, lavada com água e solução salina e seca sobre MgSO^. A filtração e a concentração deram origem a um óleo amarelo o qual foi purificado por cromatografia luminosa sobre gel de sílica. A eluição com hexano-acetato de etilo (85:15) deu origem ao produto do título.

IV (KBr) 3340, 3060, 2994, 1680, 1508, 1263 e 738 cm^-1;

¹H RMN (250 MHz, CDC1₃) 1,28 (t, 3H, J = 7 Hz), 4,39 (q, 2H, J = 7 Hz), 7,08-7,24 (m, 5H), 7,27 (dd, 1H, J = 9 e 2 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 2 Hz).

Preparação 6

Acido 5-cloro-3-feniltioindole-2-carboxílico

A 57 mg de 5-cloro-3-feniltioindole-2-carboxilato de etilo da Preparação 5 em 1,7 mL de tetra_ hidrofurano seco, sob argão, adicionou-se 48 mg de trimetil silanolato de potássio sólido. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 20 h. Adicionaram-se então acetato de etilo e HC1 1 N. A camada orgânica foi lavada com solução salina (2x) e seca sobre MgSO^. A filtração e a concentração deram origem a uma goma amarela a qual foi triturada com éter-hexano para dar origem ao composto do título.

¹H RMN (250 MHz, CDC1₃) 7,09 - 7,18 (m, ’3H), 7,20 - 7,25 (m, 2H) , 7,30 (dd, 1H, J = 8,6 e 2,0 Hz), 7,43 (1H, J = 2,0 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 8,6 Hz).

Preparação 7

Clorohidreto de 4-metiltiofenil hidrazina

4-Metiltioanilina (13,9 g) foi adici£ nada gota a gota a HC1 frio (6N, 50 mL) e agitada durante 5 min. num banho de gelo. Foi então adicionada gota a gota e agitada durante 15 min uma solução de NaNC^ em água (7,25 g, 15 mL). 0 sal de diazónio frio foi então canulado (introduzido por meio de cânula) numa solução fria agitada de Na2SC>4 em água (50 g, 250 mL). Após 20 min, adicionou-se éter (200 mL) e a mistura de reacção foi basificada com NaOH (10N).

-Ί6-

seguem:

de 2-isopropilfenilhidrazina de 2-metiltiofenilhidrazina de 2,4-dimetilfenilhidrazina de 4-metoxi-2-metilfenilhidrazina em também ser preparadas outras

A camada de éter foi decantada, lava da com solução salina, seca sobre NaSO^ e foi feito passar gás HC1 através da solução de éter para formar sal clorohidreto o qual se separou por precipitação. Após filtração obteve-se o produto do título puro.

Foram preparadas de um modo semelhan te as hidrazinas que se clorohidreto clorohidreto clorohidreto clorohidreto

Poi hidrazinas pelo método descrito por Demers and Klaubert Tetrahedron Letters, 28, 4933 (1987).

PREPARAÇÃO DE PRODUTOS FINAIS

EXEMPLO 1

1-(p-Clorobenzil)-5-cloro-3-tiofenilindole-2-carboxilato de etilo

A uma solução agitada fria (-78°), con tendo 664 mg de 5-cloro-3-tiofenilindole-2-carboxilato de etilo a partir da Preparação 5 em 3,5 mL de tetrahidrofura no seco, sob argão, adicionou-se 3,5 mL de uma solução 0,62M de hexametilsilamida de potássio em tolueno. A mistura de

-ΊΊ-

reacção foi agitada a -78° durante 1 h e a 0° durante 1 h sendo então arrefecida de novo até -78°. Foram então adicionados 0,75 mL de cloreto de p-clorobenzilo, 1,0 mL de triamida hexametilfosfórica e 20 mg de brometo de n-butilI amónio. A mistura resultante foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 18 h. Foram adicio nados cloreto de amónio aquoso saturado e éter. A camada de éter foi separada, lavada com água, sulfato cúprico aquoso a 10%, água e solução salina e seca sobre MgSO^.

I

A filtração e a concentração deram origem a um sólido que foi purificado por cromatografia lu minosa sobre gel de sílica. A eluição da coluna com uma mistura de hexano-acetato de etilo (9:1) deu origem ao pro duto do título, p.f. 95,5-96°.

Análise Calculada para ^24^19^^^2^2^ ^:

C, 63,16; H, 4,20; N, 3,07.

Encontrados: C, 63,35; H, 4,44; N, 3,01.

EXEMPLO 2

Acido 1-(p-Clorobenzil)-5-cloro-3-tiofenilindole-2-carboxí lico

Seguindo o processo da Preparação 6, mas usando l-(p-clorobenzil)-5-cloro-3-tiofenilindole-2-carboxilato de etilo do Exemplo 1 como o material de partida e tetrahidrofurano como o solvente, foi preparado o composto do título, p.f. 185-188° (dec.).

EXEMPLO 3

1-(p-Clorobenzil)-5-fluoro-3-metiltio-indole-2-acetato de | etilo

A 2,40 g de 4-metiltio-3-oxobutanoato de etilo em 35 mL de terc-butanol adicionaram-se 4,30 g de clorohidreto de 1-p-clorobenzil)-l-(4-fluorofenil)hidrazina. I A mistura de reacção foi submetida a refluxo sob azoto durante 16 h. A mistura da reacção foi então evaporada até à secura e o resíduo foi suspenso em éter. A camada de éter foi lavada com HC1 1 N (2x), água e solução salina e seca sobre MgSO₄. A filtração e a concentração deram origem a um óleo amarelo claro que foi purificado por cromatografia luminosa sobre gel de sílica. A eluição da coluna com uma mistura de hexano-acetato de etilo (85:15) deu origem ao composto do título sob a forma de um sólido, p.f. 118-119°.

EXEMPLO 4

Acido 1-(p-clorobenzil)-5-fluoro-3-metiltioindole-2-acético

Seguindo o processo da Preparação 6, mas usando l-(p-clorobenzil)-5-fluoro-3-metiltioindole-2-acetato de etilo do Exemplo 3 como o material de partida e tetrahidrofurano como o solvente, foi preparado o composto do título; p.f. 154-155°C (dec.).

EXEMPLO 5

Acido 1-(p-clorobenzil)-5-fluoro-3-metilsulfonilindole-2I ——

-acético

A 200 mg de ácido 1-(p-clorobenzil)-5-fluoro-3-metiltioindole-2-acético do Exemplo 4 numa mistura de 3 mL de água e 3 mL de etanol adicionou-se 1,6 g de I oxono. Após agitação durante 6 h a mistura da reacção foi lavada com HC1 1 N, e solução salina e seca sobre MgSO^.

A filtração e a concentração deram origem ao composto do tí_ tulo, p.f. 202-202,5°.

EXEMPLO 6

Acido 1-(p-clorobenzil)-5-fluoro-o< -metil-3-metiltio-indole-2-acético

Passo 1: A uma solução agitada, fria (-78°), de 560 mg de

1-(p-clorobezil)-5-fluoro-3-metiltioindole-2-acetato de eti^ lo do Exemplo 3 em 6,75 mL de tetrahidrofurano seco, sob argão, adicionaram-se 2,72 mL de uma solução 0,63 M de hexametildisilazida de potássio em tolueno. Após 2 h a -78°, adicionou-se 123 /11 de iodeto de metilo e a mistura foi agi_ tada a -78° durante 30 min e a 0° durante 1 h. Adicionou-se então bissulfato de sódio aguoso a 10% de éter. A camada orgânica foi separada, lavada com bissulfato de sódio aguoso a 10%, água e solução salina e seca sobre MgSO^.

A filtração e concentração deu repetidas vezes origem a um óleo amarelo cloro e claro o qual foi purificado o por cro matografia luminosa sobre gel de silica. A eluição com uma mistura de hexano-acetato de etilo (85:15) dey origem a um derivado, p.f. 131-132°.

Passo 2: Seguindo o processo da Preparação 6, mas usando l-(p-cloro benzil)-5-fluoro- A-metil-3-metiltioindole-2-acetato de etilo do Passo 1 como material de partida e tetrahidrofurano como solvente, foi preparado o composto do titulo, p.f. 136-1402.

Análise Calculada para ^ci9^Hi7^C^-^FNO2^{S :}

C, 60,39; H, 4,53; N, 3,71

Encontrados: C, 60,13; H, 4,57; N, 3,65

EXEMPLO 7

Acido 1-(p-clorobenzil)-?*, -dimetil-5-f luoro-3-metiltioindole-2-acético

Usando o processo do Exemplo 6, mas usando l-(p-clorobenzil) -5-fluoro-í^ -metil-3-metiltioindole-2-acetato de etilo, do Exemplo 6, Passo 1, como o material de a partida e tetrahidrofurano como solvente foi pre. parado o composto em titulo:

JV (KBr) 3430, 1708, 1482 e 1167 cm^{-1 1}H RMN (250 MHz, CDCl₃)àl,81 (s, 6H), 2,29 (s, 3H), 5,35 (s,2H), 6,82 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,85 (m, 2H), 7,22 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 9,5 Hz).

EXEMPLO 8

Ãcido l-(p-clorobenzil)-5₇fluoro-3-feniltioindole-2-acético

Seguindo os processos dos Exemplos e 4 mas usando clorohidroto de 1-(p-clorobenzil)-1-(4-fluorobenzil)hidrazina e 3-oxo-4-feniltiobutanoato de etilo como o material de partida, foi preparado o composto do titulo, p.f. 167,5-168,52.

Análise calculada para ^C23^Hi7^C-*-^FNO2^:

C, 64,86; H 4,02; N 3,29.

Encontrados: C, 64,72; H, 4,21; N,3,15.

EXEMPLO 9

Ácido 1-(p-clorobenzil) -5-fluoro-^-X-metil-3-feniltioindole-2-acético

Seguindo o processo do Exemplo 6, mas usando 1-(p-clorobenzil)-5-fluoro-3-feniltioindole-2-acetato de etilo (Exemplo 8, Passo 1), como o matezrial de partida e tetrahidrofurano como o solvente foi preparado o composto do titulo, p.f. 80-82°.

EXEMPLO 10

Acido l-(p-clorobenzil)-3-feniltio-5-(i-propil)-índole-2-acético

Passo 1: A 229 mg de 3-oxo-4-feniltiobutanoato de etilo em 3 ml de t-butanol adicionaram-se 300 mg de clorohidreto de l-(p-clorobenzil)-l-(4-i-propilfenil)hidrazina. A reacção foi submetida a refluxo sob azoto durante 2 h. A mistura da reacção foi então evaporada até à secura e o residuo foi suspenso em éter, lavado com água, HC1 1 N (2x) água e solução salina e seco sobre MgSO^. A filtração e a concentração deram origem a um óleo amarelo o qual foi purificado por meio de cromatografia lumibnosa sobre gel de sílica. A eluição com uma mistura de hexano-acetato de etilo (85:15) deu origem a 1-(p-clorobenzil)-3-feniltio-5-(i-propil)-indole-2-acetato de etilo.

Análise calculada para ^C28^H28°2^C1NS:

C, 70,35; H, 5,90.

Encontrados: C, 70,69; H, 6,20.

Passo 2: A 100 mg de éster etilico do Passo 1 em 1,0 ml detetrahidrofurano e 0,5 ml de metanol adicionou-se 0,5 ml de LuOH 2,0 N à temperatura ambiente. Após 45 minutos adi. cionaram-se HC1 1 N e acetato de etilo. A camada orgânica foi separada, lavada com solução salina e seca sobre MgSO^ A filtração e a concentração deram origem ao composto do titulo sob a forma de um sólido branco o qual foi triturado com hexano e filtrado, p.f. 151-153°.

Análise Calculada para C2$ ²

C, 69,39; H, 5,38; N, 3,11

Encontrados: C, 69,18; H, 5,42; N, 3,04

EXEMPLO 11 ácido l-(p-clorobenzil)-metil-3-feniltio-5-(i-propil)-indole-2-acético

Passo 1: Seguindo o processo do Exemplo 6, Passo 1, mas usando l-(p-clorobenzil)-3-feniltio-5-(i-propil)-indole-2-aetato de etilo (Exemplo 10, Passo 1) como o material de partida diisopropilamina de litio como base e tetrahidrofurano como solvente, foi preparado 1-(p-clorobenzil_) metil-3-feniltio-5-(i-propil)-indole-2-acetato de etilo.

Análise Calculada para ^9^30^^2^:

C, 70,78; H, 6,14

Encontrados: C, 70,86; H, 6,21

Passo 2: A 306 mg de ester etilico do Passo 1 em 3 ml de tetrahidrofurano e 1,5 ml de etanol adicionaram-se 1,5 ml de LiOH 2 N. Após 1 h sob refluxo a mistura de foi arrefecida até à temperatura ambiente, foi acifivada com HC1 1 N e diluida com éter. A camada de éter foi lavada com solução salina (2x) e seca sobre MgSO^. A filtração e a concentração deu origem ao composto do titulop.f.181-181,5

EXEMPLO 12

Ácido l-(p-clorobenzil)-5-(t-butil^Ι-ίΘηίΙίϊο-ϊηάοίΘ-Σ^αέΐίσο

Seguindo o processo do Exemplo 10, mas usando clorohidreto de 1-(p-clorobenzil)-1-(4-t-butilfenil) hidrazina e 3-oxo-4-feniltio-butanoato de etilo como materiais de partida e t-butanol como o solvente, foi preparado o composto do titulo, p.f. 148-150°C.

EXEMPLO 13

Ácido 1-(p-clorobenzil)-5-(t-butil)-3-fenilsulfinil-indole-2-acético

A uma solução fria (-10°) de solução de ácido l-(p-clorobenzil)-5-(t-butil)-3-feniltioindole-2-acético (67 mg) do Exemplo 12 em 1,45 ml de cloreto de metileno seco, sob azoto, adicionaram-se 34 mg de ácido m-cloroperbenzoico. A mistura da reacção foi agitada a -10° durante 1 h e à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura da reacção foi então diluida com éter e la_ vada com água (2x) e a solução salina, e seca sobre MgSO^. A filtrando e a concentração deram origem e um sólido o qual foi feito passar através de coluna baixa de gel de sílica. A eluição com acetato de etilo deu origem ao composto do titulo, p.f. 160-161Q (dec.)

EXEMPLO 14

Ácido 1-(p-clorobenzil)-5-(t-butil)-3-fenilsulfonil-indole-2-acético

Seguindo o processo do Exemplo 5, mas usando ácido 1-(p-clorobenzil)-5-(t-butil)-3-feniltio-2-indole-3-acético do Exemplo 12 como o material de partida e uma mistura de etanol e água como solvente, o composto do titulo , p.f. 177-179° (dec.).

EXEMPLO 15

Ácido l-(p-clorobenzil) -5-f luoro-3-feniltioindole-2-propanoi(jo

Seguindo o processo do Exemplo 10, mas usando clorohidreto l-(p-clorobenzil)-l-(4-fluorofenil) hidrazina e 4-oxo-5-feniltiopentanoato de metilo como materiais de partida e t-butanol como o solvente, foi preparado o composto do titulo, p.f. 138-139Q.

EXEMPLO 16

Ácido l-(p-clorobenzil)-3-feniltio-5-(i-propil)-indole-2-prpanoico

Seguindo o processo do Exemplo 10, mas usando clorohidreto de l-(p-clorobenzil)-l-(4-i-propilfenil)hidrazzina e 4-oxo-5-feniltio-pentanoato de metilo como materiais de partida t-butanol como o solvente, foi

preparado o composto do

Análise calculada para titulo, p.f. 149-150Q.

^C27^H26^C1N°2^S:

C, 69,89; H 5,64; N, 3,02

Encontrados: C, 69,60; H, 5,73;N, 2,93

EXEMPLO 17

Acido 1-(p-clorobenzil)-5-fluoro-3-metiltioindole-2-propanoico

Seguindo o processo do Exemplo 10, mas usando clorohidreto de 1-(p-clorobenzil)-1-(4-fluorofenil)hidrazina e 5-metiltio-4-oxopentanoato de metilo como materiais de partida e t-butanol como o solvente, foi prepa. rado o composto em titulo.

¹H RMN (250 MHz, CDC1₃) 2,29 (s, 3H), 2,58 (+ amplo t,2H, J - 7,8 Hz), 3,23 (+ amplot, 2H, J = 7,8 Hz), 5,37 (s, 2H)

6,87 (d, 3H, J = 8,5 Hz), 6,89 - 6,95 (m, 1H), 7,08 (dd, 1H, J = 4,3 e 8,9 Hz), 7,25 (d, 2H, J = 8,5 HZ), 7,40 (dd, 1H, J = 2,6 e 9,4 Hz).

EXEMPLO 18 Acido 1- (p-clorobenzil) -3\;-X-dimetil-5-f luoro-3-feniltio-indole-2-propanoico

Seguindo o processo do Exemplo 10, mas usando clorohidreto de 1-(p-clorobenzil)-1-(4-fluoro-87-

fenil)hidrazina e 2,2-dimetil-4-oxo-5-feniltiopentanoato de metilo como materiais de partida e hidrólise sob refluxo foi preparado o composto do titulo p.f. 162-1632.

Análise calculada	para	C26	H23C1FNO2S:
	c,	66,72;	H,	4,95;	N, 3,00
Encontrados:	C,	66,83;	H,	5,02;	N, 2,94

EXEMPLO 19

Acido 1-(p-clorobenzil )-v^f,<x-dimetil-3-feniltio-5-(i-propil)-indole-2-propanoico

Seguindo o processo do Exemplo 10, mas usando clorohidreto de 1-(p-clorobenzil)-l-/~4-(i-pro. pil) f enil_7hidrazina e 2,2-dimetil-4-oxo-5-feniltiopentanoa_ to de metilo como material de partida e hidrólise sob reflu xo, foi preparado o composto do titulo, p.f. 162-1652.

EXEMPLO 20

Acido l-(p-clorobenzil)-^ ,.χ -dimetil-3-fenilsulfonil-5-(i-propil)-indole-2-propanoico

Passo 1: A uma solução agitada, fria (-102) contendo 100 mais 155 mg de 1-(p-clorobenzil)-J , ~λ -dimetil-3-f eniltio-5-(i-propil)-indole-2-propanoico de metilo do Exemplo 19, Passo 1, em 5 ml de cloreto de metileno seco, sob azoto adicionaram-se 118 mg de ácuido m-cloroperbenzoico. A mis_ tura da reacção foi aquecida até 02 durante um periodo de

h sendo então arrefcida rapidamente com NaOH 1 N e diluída com éter. A camada orgânica foi lavada com NaOH 1 N (2x), solução salina (2x) e seca sobre MgSO^. A filtração e a concentração deram origem a uma espessa espuma amarela clara a qual foi cristalizada a partir da mistura hexano-tolueno para dar origem ao sulfóxido de éster de partida, p.f. 114-1152 (dec.).

Passo 2: Uma solução contendo 118 mg de éster metilico do Passo 1 numa mistura de 2 ml de tetrahidrofurano e 1 ml de metanol foi tratada com 1 ml de LiOH 2 N e submetida a refluxo durante 4 h. A solução amarela resultante foi arrefecida até à temperatura ambiente acidificada com HC1 1 N e diluida com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre MgSO^. A filtração e a concentração seguidas por recristalização a partir de hexano-acetato de etilo deram origem ao produto do titulo, p.f. 142-1442 (dec.).

EXEMPLO 21

Ácido l-(p-clorobenzil)-,y ,v( -dimetil-3-f enilsulf onil-5-(i-propil)-indole-2-propanoico

Passo 1: A uma solução agitada fria (02) contendo 376 mg de 1-(p-clorobenzil)- -dimetil-3-fenultio-5-(i-propil)-indole-2-propanoico de metilo, do Exemplo 19, Passo 1, em 7,4 ml de cloreto de metileno seco sobre azoto, adicionaram-se 319 mg de ácido m-cloroperbenzoico. Após 20 min a 02 e 40 min à temperatura ambiente a pasta resultante foi diluida com éster e lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (2x) e solução salina e seca sobre MgSO^. A filtração e a concentração deram origem a um sólido amare-89-

lo o qual foi recristalizado a partir de uma mistura de he xano-tolueno para dar origem ao sulfono do ester de partida, p.f. 153-153,5°.

Passo 2: Uma solução contendo 139 mg do éster metilico do Passo 1 numa mistura de 1,5 ml de tetrahidrofurano e ml de metanol foi adicionado 1,0 ml LiOH 2 N, e submetida a refluxo durante 4 h. A solução resultante foi arrefecida até à temperatura ambiente acidificada com HC1 IN e diluida com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre MgSO^, filtrada e concentrada para dar origem ao composto do titulo sob a forma de um sólido amarelo claro o qual foi recristalizado a partir de hexano-acetato de etilo para dar origem ao composto do titulo, p.f. 169-172°.

EXEMPLO 22

Acido 1-(p-clorobenzil) - , cà-dimetil-5-f enil-3-f eniltioindole-2-propanoico

Seguindo o processo do Exemplo 10, mas usando clorohidreto de l-(p-clorobenzilo)-l-(4-bifenil)hidrazina e 2,2-dimetil-4-oxo-5-feniltiopentonoato de metilo como materiais de partida e hidrólise sob refluxo, o composto de titulo foi preparado, p.f.182-183°.

Análise calculada para ^C32^H28^C1NO2^S:

C; 73,06; H, 5,36; N, 2,66

Encontrados: C, 72,58; H, 5,67; N, 2,66

EXEMPLO 23

Acido l-(p-clorobenzil)-q<·, -dimetil-5-fluoro-3-metil-tioindole-2-propanoico

Seguindo o processo do Exemplo 10, mas usando clorohidreto de 1-(p-clorobenzil)-l-(4-fluorofenil) hidrazina e 2,2-dimetil-5-metiltio-4-oxopentanoato de meti_ lo como materiais de partida e hidrólise sob refluxo, foi preparado o composto do título, p.f. 161-163°.

EXEMPLO 24

Acido 1-(p-clorobenzil-dimetil-3-metiltio-5-(i-propil)-indole-2-propanoico

Seguindo o processo do Exemplo 10, mas usando clorohidreto de 1-(p-clorobenzil) -l-/~4-( i-propil) fenil7hidrazina e 2,2-dimetil-5-metiltio-4-oxopentanoato de metilo como materiais de partida e hidrólise sob refluxo, foi preparado o composto do título, p.f. 143-144°.

Análise Calculada para	C24H28C1O3NS:
c,	67,04;	H,	6,65;
Encontrados: C,	66,72;	H,	6,78

EXEMPLO 25

Acido l-( p-clorobenzil)-3-(t-butiltio )-./-, ¢ -- -dimetil-5-(i-propil)-indole-2-propanoico

Seguindo o processo do Exemplo 10, mas usando clohidreto de l-(p-clorobenzil)-l-/~( 4-(i-propil) fenil7 hidrazina e 2,2-dimetil-5-(t-butiltio)-4-oxopentanoa to de metilo como materiais de partida e hidrólise sob refluxo, foi preparado o composto do título, p.f. 189-192°.

Análise Calculada para ^C27^H34^C-“-^NO2'^{S :}

C, 68,69; H, 7,25; N, 2,97 Encontrados: C, 68,34; H, 7,35; N, 3,08

EXEMPLO 26

Acido 1- (p-clorobenzil )-3-( t-butilsulf inil ) - ^ , «X -dimetil-5-(i-propil)-indole-2-propanoico

Seguindo o processo do Exemplo 20, mas usando 1-(p-clorobenzil)-3-(t-butiltio)--^ ,^ -dimetil-5-(i-propil)-indole-2-propanoato de metilo (Exemplo 25, Passo 1) como o material de partida, foi preparado o composto do título, p.f. 138-150° (dec.).

EXEMPLO 27

Acido l-(p-clorobenzil)-3-(t-butilsolfonil)-°^,** -dimetil-5-(i-propil)-indole-2-propanoico

Seguindo o processo do Exemplo 21, mas usando 1-(p-clorobenzil)-3-(t-butiltio)- -dimetil-5-(i-propil)-indole-2-propanoato de metilo (Exemplo 25, Passo 1) como o material de partida , foi preparado o composto do título, p.f. 225-226° (dec.).

EXEMPLO 28

Acido 1- (p-clorobenzil )-3-( t-butiltio ) - -dimetil-5-fenilindole-2-propanoico

Seguindo o processo do Exemplo 10, mas usando clorohidreto de l-(p-clorobenzil)-l-(4-bifenil)hidrazina e 2,2-dimetil-5-(t-butiltio)-4-oxopentanoato de m<2 tilo como materiais de partida e hidrólise sob refluxo, foi preparado o composto do título, p.f. 245-246°.

Análise Calculada para ·
c,	71,20;	H,	6,37;	N,	2,	76;	s,	6,33
Encontrados: C,	71,28;	H,	6,35;	N,	2,	77;	s,	6,71

EXEMPLO 29

Acido 1-(p-clorobenzil)- S-, -dimetil-3-(feniltio)-5-(i-propil)-indole-2-butanoico

Seguindo o processo do Exemplo 10, mas usando clorohidreto de l-(p-clorobenzil)-l-/~4-(i-propil) fenil7 hidrazinae 2,2-dimetil-5-oxo-6-feniltiohexanoato de metilo como materiais de partida e hidrólise sob refluxo, foi preparado o composto do título, p.f. 164-166°.

EXEMPLO 34

3-/~l-(p-Clorobenzil)-3-(t-butiltio)-5-(i-propil)-indole-2-Í17 -2,2-dimetilpropanol

A uma solução de 200 mg de l-(p-clorç) benzil) -3- (t-butiltio ) - ,c< -dimetil-5- ( i-propil) -indole-2-propanoato de metilo (Exemplo 25) em 1,5 mL de tetrahidrofurano (THF) adicionou-se 0,4 ml de uma solução de hidreto de aluminio e lítio (1,0 M em THF) a 0°C. Após 2 h a 0°C, a mistura da reacção foi arrefecida bruscamente com Na£SO4 aquoso saturado, diluída com éter e agitada à temp£ ratura ambiente durante 1 h. a pasta resultante foi filtrada e o filtrado foi concentrado até à secura. O óleo resultante foi purificado por cromatografia luminosa (eluen te: hexano-acetato de etilo, 8:2) para dar origem ao composto do título sob a forma de um óleo viscoso.

^H RMN (250 ΜΗζ, Acetona-ϋθ) ο : 0,94 (s, 9Η), 1,26 (s, 6H), 1,27 (d, 2H J=7,0 Hz), 2,95 - 3,08 (m, 2H), 2,99 (septuplet, 1H, J=7,0 Hz), 3,27 (d, 2H, J=7,0 Hz), 4,02 (t, 1H, J=7,0Hz, permutas com ϋ£θ) , 4,69 (s amplo, 2H), 6,92 (d, 2H, J=8,5Hz), 7,00 (dd, 1H, J=7,5 e 2,0 Hz), 7,24 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,29 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,58 (d, 1H, J=2,0 Hz) IV (CDC1₃) 3420 cm^-1.

EXEMPLO 102

Acido l-(p-clorobenzil) - ^ ,<* -dimetil-5-isopropil-3-(n-butiltio)indole-2-propanoico

Usando o processo do Exemplo 104, mas usando clorohidreto de 1-(p-clorobenzil) -l-/^r4-(i-propil)fe nil_7 hidrazina e 2,2-dimetil-4-oxo-5-n-butiltiopentanoato como materiais de partida e a seguir hidrólise sob refluxo obtem-se o composto do título, p.f. 129-130°.

EXEMPLO 104

Acido 1-(p-clorobenzil)-cV, -dimetil-5-isopropil-3-ciclohexiltioindole-2-propanoico

A uma mistura de 461 mg de clorohidre to de 1-(p-clorobenzil)-l-/~4-(i-propil)fenil7hidrazinae 121 mg de acetato de sódio anidro em 2,5 mL de tolueno ani^ dro adicionou-se 1,24 mL de ácido acético glacial.

Após 15 min, foi adicionada uma solução contendo 336 mg de 2,2-dimetil-4-oxo-5-ciclohexiltio-pentanoato de metilo em 0,5 mL de tolueno e a mistura da I reacção foi agitada durante 24 h à temperatura ambiente.

A reacção foi então diluida com éter, lavada com NaOH 1 N (2x), e solução salina e seca sobre MgSO^ . A filtração e a concentração deu origem a um óleo viscoso que foi puni ficado por cromatografia luminosa sobre gel de sílica (elue | nte: hexano:acetato de etilo, 85:15). A hidrólise para se obter o composto do título foi efectuada usando LiOH 2 N em metanol/THF (1:2) durante 6 h sob refluxo seguindo-se arrefecimento brusco com HC1 1 N e filtração, p.f. 166-168°.

EXEMPLO 107

Sal de sódio de N-/~l-(p-clorobenzil )-$£,ο£ -dimetil-5-isopro pil-3-t-butiltioindole-2-propanoil7glicina

I A 472 mg de ácido 1-(p-clorobenzil)- ,

-dimetil-5-isopropil-3-t-butilindole-2-propanoico suspenso em 5 ml de cloreto de metileno sob azoto, adicionaram-se 417 yul de Et^N. Adicionaram-se gota a gota 150 „ul de cloroformato de isobutilo. A reacção foi arrefecida até 0° e mantida deste modo durante 1,5 h. O clorohidreto de éster )

etilico de glicina (182 mg) dissolvido em 1,5 ml de cloreto de metileno foi adicionado permitiu-se que a reacção vol^ tasse à temperatura ambiente durante 2 h. O produto foi separado por cromatografia sobre gel de sílica usando acetato de etilo-hexano como eluente (3:7). A hidrólise para se obter o composto do título foi efectuada usando NaOH 1 N

em metanol/THF (1:1) durante 16 h. seguindo-se evaporação dos solventes, p.f. 280° decomposição.

EXEMPLO 108

Acido 1-(p-clorobenzil)-^<-dimetil-5-isopropil-3-ciclopropilmetiltioindole-2-propanoico

Seguindo o processo do Exemplo 104, mas usando clorohidreto de 1-(p-clorobenzil)-l-/”4-(i-propil)fenil7 hidrazina e 2,2-dimetil-4-oxo-5-ciclopropilmetil_ tiopentanoato de metilo como materiais de partida seguindose hidrólise sob refluxo, foi isolado o composto do título, p.f. 123-124°.

EXEMPLO 113 l-(p-clorobenzil)- -dimetil-5-isopropil-3-ciclopropilmetiltioindole-2-propionamida

A uma solução de 110 mg de l-(p-clor£ benzil)-<^ ,-dimetil-5-isopropil-3-ciclopropilmetiltioindole-2-propanoato de metilo (do Exemplo 108) em 1 ml de ^Cií2^C^2 adicionou-se 1 ml de aminodimetilalano (Me2AlNH£) em hexano/Ct^C^ (1,0 M) e a reacção foi aquecida a 65° du rante 16 h. A reacção foi arrefecida bruscamente com HC1 2N a 0°C, adicionou-se tartrato de NaK 0,5M e a solução foi extraida com éter. O produto a partir do éter foi purificado por cromatografia em gel de sílica (Tolueno/Acetc) na/Acido acético) 85:15:1 para proporcionar o composto do título, p.f. 137-138°.

EXEMPLO 115

Acido 1- (p-aminobenzil) - -dimetil-5-isopropil-3-fenilsulfonilindole-2-propanoico

Passo 1: Foi preparado /~l-( 4-nitrobenzil) - ·*, ^<-dimetil-

5-isopropil-3-f enilsulf onilindole_7-2-propanoato de metilo de acordo com o método descrito no Exemplo 22, mas usando 1-(p-nitrobenzil)-l-/~4 - (i-propil)fenil7hidrazina clorohidreto de e 2,2-dimetil-4-oxo-5-feniltiopentanoato de metilo como materiais de partida.

Passo 2: Uma solução de 480 mg de /Ί-(4-ηϊ1Γθίθηϊ1)-ίΧ,

X -dimetil-5-isopropil-3-fenilsulfonilindole-2-propanoato_7 de metilo em 45 ml de acetato de etilo foi aquecida com 100 mg de Pd/C (5%) de catalisador e a solução foi hidrogenada a 45 psi (libras por polegada quadrada) durante 16h. Adicionaram-se mais 50 mg de catalisador e a hidrogenação foi mantida durante mais 16 h. O catalisador foi removido por filtração através de celite e o produto isolado (480 mg) após remoção do solvente. A hidrólise foi realizada por tratamento do éster com NaOH 2N em 3 ml de MeOH/THF 1:1.

A solução foi neutralizada com HC1 0,5N e o produto foi ex traído com acetato de etilo 3 x 10 ml. A solução foi seca

I (Na2SO^) e eliminada para proporcionar o produto do título,

p.f. 290° decomposição.

EXEMPLO 116

Acido 1-(p-clorobenzil)-v* -dimetil-5-isopropil-3-(5-clorobenzotiazol-2-iltio)indole-2-propanoico

Seguindo o processo do Exemplo 104, mas usando clorohidreto de l-(p-clorobenzil)-l-/”4-(i-propil) fenil7 hidrazina e 2,2-dimetil-4-oxo-5-(5-clorobenzotia zol-2-iltio)pentanoato de metilo como materiais de partida seguindo-se hidrólise sob refluxo, obteve-se o composto do título, p.f.154-156°.

EXEMPLO 124

Acido l-/~(pClorobenzil)-5-(isopropil)-3-(t-butiltio)-Índole -2-meti17-1-ciclopentano carboxílico

Seguindo o processo do Exemplo 104, mas usando clorohidreto de l-(p-clorobenzil)-l-/~4-(i-propil)fenil_7 hidrazina e 1-/”3-( t-butiltio) -2-oxoprop-l-il7ci_ clopentano carboxilato de metilo como materiais de partida seguindo-se hidrólise sob refluxo, obteve-se o composto do título, p.f. 203-204°.

I

EXEMPLO 127

Acido 1-(P-clorobenzil) - , o* -dimetil-5-isopropil-3-(l-buten-4-iltio)-indole-2-propanoico, sal de sódio

Seguindo o processo do Exemplo 104, mas usando clorohidreto de 1-(p-clorobenzil)-l-/~4-(i-propil) fenil_7 hidrazina e 2,2-dimetil-4-oxo-5- (l-buten-4-iltio) pentanoato como materiais de partida seguindo-se hidrólise sob refluxo e isolamento como sal de sódio, obteve-se o composto do título, p.f. 206-207°.

EXEMPLO 128

Acido l-(p-clorobenzil) - »2 -dimetil-5-isopropil-3-(benzil tio)indole-2-propanoico

Seguindo o processo do Exemplo 104, mas usando clorohidreto de l-(p-clorobenzil)-l-/”4-(i-propil )fenil_7hidrazina e 2,2-dimetil-4-oxo-5~benziltiopentanoa_ to de metilo como materiais de partida seguindo-se hidrólise sob refluxo, obteve-se o composto do título, p.f. 135-137°.

100-

EXEMPLO 129

Acido l-(p-clorobenzil -dimetil-5-isopropil-3-(2-iso propilfeniltio)indole-2-propanoico

Seguindo o processo do Exemplo 104, mas usando clorohidreto de l-(p-clorobenzil)-l-/4-(i-propil)fenil7 hidrazina e 2,2-dimetil-4-oxo-5-(2-isopropilfenil^ tio)pentanoato de metilo como materiais de partida seguindo-se hidrólise sob refluxo, obteve-se o composto do título, p.f. 142-143°.

EXEMPLO 130

Acido l-(p-clorobenzil)-<^z ,r>‘ -dimetil-5-isopropil-3-(2-iso propilfenil-sulfonil)indole-2-propanoico

Seguindo o processo do Exemplo 21, mas usando 1-(p-clorobenzil),& -dimetil-5-isopropil-3-(2-iso propilfeniltio)-indole-2-propanoato de metilo como material de partida (do Exemplo 129), seguindo-se hidrólise sob refluxo, obteve-se o composto do título, p.f. 181-182°.

-101-

EXEMPLO 131

Acido l-(p-clorobenzil)-3-( t-butiltio )- - dimetil-5-(i-propil)indole-2-propanoico, sal de sódio

Passo 1: Um frasco de 1 L equipado com um agitador magné tico e com uma entrada de azoto foi carregado com clorohidreto de l-(p-clorobenzil)-l-/~4-(i-propil)fenil7 hidrazina (62 g; 0,2 mole), acetato de sódio anidro (18 g; 0,22 mol) e tolueno (400 ml). Adicionou-se ácido acético glacial (200 mL),a mistura foi agitada durante 15 min sendo então tratada com uma solução de 5-(t-butiltio)-2,2-dimetil-4-oxo pentanoato de metilo (54,1 g; 0,22 mol) em tolueno (100 mL). A mistura resultante foi agitada no escuro durante 4 dias.

A mistura da reacção foi diluida (4x) com 200 mL de água destilada e as fases foram separadas. A fase aquosa (pH - 2) foi eliminada e a fase orgânica foi neutralizada por agitação com NaOH (5N). A camada orgânica foi separada e evaporada sem secagem para dar origem a um xarope castanho o qual foi hidrolisado sem posterior purificação.

Passo 2: O xarope resultante obtido no passo 1 foi dissol_ vido em 300 mL de MeOH e 100 mL de THF sendo então adicionados 100 mL de LiOH 2N. A suspensão resultante foi agita da sob refluxo durante a noite. A mistura transparente foi deixada arrefecer à temperatura ambiente e neutralizada com HC1 (3N).

-102A reacção foi deixada num banho de ge. lo e o produto separou-se por cristalização. O ácido crú foi então isolado por filtração e suspenso de novo em 400 mL de metanol frio e batido durante 3-4 horas. O produto foi então filtrado dos líquidos batidos e foi seco in vacuo para dar origem a 55 g do composto do título sob a forma do ácido livre. Uma segunda colheita de 7 g foi obtida a partir dos líquidos mãe.

Passo 3: A uma solução do ácido isolado no passo 3 (36,5g

0,077 mol) em tetrahidrofurano destilado (234 ml), adicionou-se uma solução 1,00 M de hidróxido de sódio em água de. sionizada (76 ml). A mistura da reacção foi agitada à tem peratura ambiente durante 30 min sendo então concentrada até se obter um óleo viscoso a aprtir do qual se evaporou o etanol (2x) e éter (2x). A cristalização do resíduo a partir do hexano e a gem (50°C, 0,5 Torr) lavagem com éter deu origem após seca ao composto do título, p.f. 289° (dec.).

-103-

REIVINDICÃÇÕES lê. - Processo para a preparação de um composto com a fórmula:

em que:

é H ou alquilo inferior;

, 2

R e H ou alquilo inferior, ou dois R podem ser ligados para formar um anel com 3-6 átomos;

R é alquilo, ^C ₂ ^-C6 ^alc?^uenil⁰, fenilo substituído ou não substituído, -(CH„) -Het, ou alquilo substituído em M;

m

5 6

R , R e R é cada um deles independentemente H, alquilo inferior, ^alq^uenil°z

8

R e R são independentemente ou -(CR²R²)_pM;

H, C^-C^ alquilo, halogénio,

OH, CN, CF^ ^]_^-<^3 ^ÇfHÍltio, ^1^3 ^ai^coxi~^carb^onÍ.

lo, ^C2.^-C3 ^alÇJ^uil^carb^onil° / ou ^um ião azeto;

-104-

R é CF3, alquilo inferior, benzilo substituído ou nao su bstituido;

é H, alquilo inferior, fenilo não substituído, benzilo não substituído, ou dois R¹⁰ liqados a um azoto podem formar um anel com 5 a 7 membros;

R¹¹ é H ou -(CH„) R⁹;

Z C[

R é alquilo inferior, benzilo substituído ou nao substi^ tuido; fenilo substituído ou não substituído;

R é H, alquilo inferior, fenilo substituído ou não subs_ tituido, ou benzilo substituído ou não substituído;

-CH₂CH₂N(R¹⁰)₂, CH₂CH(OH)CH₂OH,

-CH₂O₂CC(CH₃)₃, -CH(CH₃)O₂CC(CH₃)₃,

-105-

t

\/ ll O

, _(CH₂)₂NHAC,

, 14 2 2

E e CH₂OH, C0₂R , tetrazol-5-ilo, CHO, C(O)NR R , C(O)NHS(O)₂R⁹, ou C(O)N(OR²)R²;

M é a) OR¹⁰

b) halogénio

c) cf₃

d) SR⁹;

e) fenilo substituído ou não substituído;

f) COOR¹⁰

-106-

g)

h)

i)

j)

k)

1)

m)

n)

p)

q)

r)

s)

u)

O

C-R¹¹ tetrazole;

O

-NH-C-R ;

-NR¹⁰R¹⁰;

-NHSO₂R⁹; j?

-C-CH₂OH;

-S(O)R⁹

-CONR¹⁰R¹⁰;

-S(O)₂NR¹⁰R¹⁰;

-S(O)₂R⁹;

NO₂;

O

II

O-C-R¹¹;

O

I!

O-C-NR¹⁰R¹⁰;

O

II

O-C-OR ;

CN;

v)

w)

H;

X é O,S, S(O), ou s(O) ;

m é 0-2;

n é 0-5 ;

p é 0-3; e q é 0-4

-107

e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracteriza do por

a) se fazer reagir um composto de fórmula (II)

Bnz (or H) «HC1 em que Bnz é

com um composto de fórmula (III)

; ou

III

b) se fazer reagir um composto de fórmula (IV)

-108-

IV com hipoclorito de t-butilo seguido de reacçao com um composto de fórmula (III)

(CR²R²)_n-E e de tratamento com uma trialquilamina; ou

c) se dessulfurara um composto de fórmula Vl-a

>n-^E na presença de niquel resultante usando uma

Raney, se desprotonar o composto base forte, se tiolar o produto obtido e, finalmente se desprotonar novamente, e se fazer reagir um haleto de benzilo ou haleto de benzilo substituído; ou

-109-

d) se sulfenilar um composto de fórmula

(CR²R²) __e n

XII com um haleto de sulfenilo ou

e) se oxidar um composto de fórmula

f) se oxidar um composto de fórmula

-110-

g) se alquilar um composto de fórmula

; ou

h) se reduzir um composto de fórmula (I) em que E é CO„R

Ί . £ (ou κ ) de modo a obter um composto de fórmula (I) em que E é CH₂OH ou C(=0)H; ou

i) se reduzir um composto de fórmula (I) em que E=CO₂H de modo a obter um composto de fórmula (I) em que E=CH₂OH; ou

j) se oxidar um composto de fórmula (I) em que E é CH₂OH de modo a obter um composto de fórmula (I) em que E é

C(=0)H; ou

k) se oxidar um composto de fórmula (I) em que E é CH^OH ou0(=0)Hde modo a obter um composto de fórmula (I) em que E é CO₂H

-111-

l) se amidar um composto de fórmula (I) em que E é CC^H de modo a obter a correspondente amida

m) se desidratar um composto de fórmula (I) em que E é C(=0)NH2 de modo a obter o correspondente nitrilo seguido de tratamento com fontes de iões azeto de modo a obter um composto de fórmula (I) em que E ó tetrazol-5-ilo; ou

n) se fazer reagir um composto de fórmula VIII

VIII em que LG é Cl , Br ou OC(=0)OEt, com um derivado de sulfonamida de modo a produzir as correspondentes acilsulfonamidas de fórmula (I).

2§. - Processo de acordo com a reivin dicação 1 caracterizado por se prepararem compostos de fÓ£ mula

-112

em que os substituintes são como se segue

-113

LU

σ) (/) (Λ <Λ

(Λ (Λ

V) (/)

\D

Ο£

I ιη

I ιη

ι LT)

Q.

χ ο.

Γ-*

114

X	<A	CA	CA	O CA	CM O cA	CA	CA	CA	CA
	X	X	X	X	X	X	X	X	X
UJ	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM
	O	O	O	O	O	O	O	O	O
	GJ	O	o	u>	O	O	O	G)	o
l									CM
c
									cn
CM		Λ							X
		co				CM	CM	CM	o
OJ		X
Qf		l_)				CM	CM	CM	<_)
o	CM		CM	CM	CM	X	X	X	CM
	X	X	X	X	X	t_>	O		X
T	O	o	o	LJ	LJ				o
QÚ	X	X	X	X	X	X	X	X	X
m	X	X	X	X	X	X	X	X	X
	Ι-	L.	3	3	3		i_
	Ο-	X	X	X	m		X
	Ι		1	-4->	i	ú.	1 I	U-	u. |
Oí	1 ιΛ	i m	1 in	1 lO	LÔ	ιΛ	1 lA	iA	iA
m	X	X	X	X	X	X	X	Φ	X
OÈ	Ο,	X	X	X	X	X	X	Σ	X
	N	N	N	N	N	N	N	N	N
	m	X	CD	X	m	m	CQ	CD	CD
N	|	1	1	1	1	1	1	1	1
c	F		r“				r~	r—·	r*·
ca	O	o	CJ	o	o I	L·)	O	(_) |	CJ
	1 xr	1 ΧΓ	I ΧΓ	ΧΓ	1 ΧΓ	M·	Μ1		Μ-
X	o		CM	cn	’Τ	iA	\O	r-	ao
LM	r—	r—			r-

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em que Ph é fenilo.

Claims (7)

1. 3ê. - Processo de acordo com a reivindicação, caracterizado por se prepararem os compostos seguintes:

   l-(p-clorobenzil)-5-cloro-3-tiofenilindole-2-carboxilato de etilo;

   ácido l-(p-clorobenzil)-5-cloro-3-tiofenilindole-2-carboxilico;

   1-(p-clorobenzil)-5-fluoro-3-metiltioindole-2-acetato de etilo;

   ácido l-(p-clorobenzil)-5-fluoro-3-metiltioindole-2-acético ;

   ácido 1-(p-clorobenzil)-5-fluoro-3-metilsulfonilindole-2-acético;

   ácido 1-(p-clorobenzil)-5-fluoro- ίλ -metil-3-metiltio-indole-2-acético;

   ácido 1-(p-clorobenzil)-d, cí-dimetil-5-fluoro-3-metiltioindole-2-acético;

   ácido 1-(p-clorobenzil)-5-fluoro-3-feni1tioindole-2-acético ;

   ϊ acido l-(p-clorobenzil)-5-fluoro-<< -metil-3-feniltioindole-2-acético;

   ácido 1-(p-clorobenzil)-3-feniltio-5-(i-propil)-indole-2-acético;

   ácido l-(p-clorobenzil)-*£-metil-3-feniltio-5-(i-propil)-indole-2-acético;

   ácido 1-(p-clorobenzil)-5-(t-butil)-3-feniltioindole-2-acético;

   ácido 1-(p-clorobenzil)-5-(t-butil)-3-fenilsulfinilindole-2-acético;

   ácido 1-(p-clorobenzil)-5-(t-butil)-3-fenilsulfonilindole-2-acético;

   ácido 1-(p-clorobenzil)-5-fluoro-3-feniltioindole-2-propanoico;

   ácido 1—(p-clorobenzil)-3-feniltio-5-(i-propil)-indole-2-propanoico;

   ácido 1-(p-clorobenzil)-5-fluoro-3-metiltioindole-2-propanoico;

   ácido 1-(p-clorobenzil)—7/,-v -dimetil-5-fluoro-3-feniltioindole-2-propanoico;

   ácido 1-(p-clorobenzil )-^,·^ -dimetil-3-feniltio-5-(i-propil )-indole-2-propanoico;

   -129- ácido 1-(p-clorobenzil)—Λ, -dimetil-3-fenilsulfinil-5-(i-propil)-indole-2-propanoico;

   ácido 1-(p-clorobenzil)-tv, < -dimetil-3-fenilsulfonil-5-(i-propil)-indole-2-propanoico;

   ácido 1-(p-clorobenzil)-<X, ri -dimetil-5-fenil-3-fenil-tioindole-2-propanoico;

   ácido 1-(p-clorobenzil)-fV, -dimetil-5-fluoro-3-metil-tioindole-2-propanioco;

   ácido 1-(p-clorobenzil)-d , s( -dimetil-3-metiltio-5-( i-propil )-indole-2-propanoico;

   ácido 1-(p-clorobenzil)-3-(t-butiltio)-dimetil-5-(i-propil)-indole-2-propanoico;

   ácido 1-(p-clorobenzil)-3-(t-butilsulfinil)^-dimetil-5-(i-propil)-indole-2-propanoico;

   ácido l-(p-clorobenzil)-3-(t-butilsulfonil)-*(, -dimetil-5-(i-propil)-indole-2-propanoico;

   ácido 1-(p-clorobenzil)-3-(t-butiltio), Λ -dimetil-5-fenilindole-2-propanoico;

   ácido 1-(p-clorobenzil)-^,-dimeti1-3-(feniltio)-5-(i-pro pil)-indole-2-butanoico;

   3-fl-(p-clorobenzil)-3-(t-butiltio)-5-(i-propil)-indole-2-Í17-2,2-dimetilpropanol;

   ácido l-(p-clorobenzil) -d -dimetil-5-isopropil-3-(n-butiltio)-indole-2-propanoico;

   ácido l-(p-clorobenzil)-^ -dimetil-5-isopropil-3-ciclo-hexiltioindole-2-propanoico;

   sal de sódio de N-/~l-(p-clorobenzil)-**, < -dimetil-5-isopro pil-3-t-butiltioindole-2-propanoil7glicina;

   ácido 1-(p-clorobenzil)-^,^ -dimetil-5-isopropil-3-ciclopropilmetiltioindole-2-propanoico;

   l-(p-clorobenzil)-dimetil-5-isopropil-3-ciclopropilmetiltioindole-2-propionamida;

   ácido l-(p-aminobenzeil)-»^, -dimetil-5-isopropil-3-fenilsulfonulindole-2-propanoico;

   ácido 1-(p-clorobenzil)-^,^ -dimetil-5-isopropil-3-(5-clorobenzotiazol-2-iltio)indole-2-propanoico;

   ácido 1-/ (p-clorobenzil)-5-(isopropil)-3-(t-butiltio)-indole-2-metil7-l-ciclopentano-carboxilico;

   ácido 1-(p-clorobenzil)-dimetil-5-isopropil-3-(1-buten-4-iltio)indole-2-propanoico, sal de sódio ácido 1-(p-clorobenzil-dimetil-5-isopropil-3-(benziltio)indole-2-propanoico;

   ácido 1-(p-clorobenzil)-dimetil-5-isopropil-3-(2~isopropilfeniltio)indole-2-propanoico;

   -131- ácido l-(p-clorobenzil)-’X, X -dimetil-5-isopropil-3-(2-isopropilfenilsulfonil)indole-2-propanoico; e ácido 1-(p-clorobenzil)-3-(t-butiltio)-«X, -dimetil-5-(i-propil)indole-2-propanoico, sal de sódio.
2. 4â. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se preparar os seguintes compostos:

   ácido 1-(p-clorobenzil )->*/,-dimetil-3-feniltio-5-feniltio -5-(i-propil)-indole-2-propanoico;

   ácido 1-(p-clorobenzil)-^, -dimetil-3-fenilsulfonil-5-(i-propil)-indole-2-propanoico;

   ácido 1-(p-clorobenzil)-dimetil-5-fenil-3-feniltioindole-2-propanoico;

   ácido l-(p-clorobenzil)-3-(t-butiltio)-^/'^!’,<M -dimetil-5-(i-propil)-indole-2-propanoico;

   ácido l-(p-clorobenzil)-3-(t-butilsulfonil)-*·/, -dimetil-5-(i-propil)-indole-2-propanoico;

   ácido 1-(p-clorobenzil)-3-(t-butiltio)-^r\ ^d· -dimetil-5-f enilindole-2-propanoico;

   ácido 1-(p-clorobenzil)-^rX -dimetil-5-isoproil-3-ciclo-hexiltioindole-2-propanoico;

   -132- sal de sódio de N-/~l-(p-clorobenzil) -o*, -dimetil-5-isopropil-3-t-butiltioindole-2-propanoil7glicina;

   ácido 1-(p-clorobenzil)-^,-dimetil-5-isopropil-3-ciclopropilmetiltioindole-2-propanoico;

   ácido 1-(p-clorobenzil)-^., -dimetil-5-isopropil-3-ciclopropilmetiltioindole-2-propionamida;

   ácido 1-(p-clorobenzil) -d -dimetil-5-isopropil-3-(2-isopropilfenilsulfonil)indole-2-propanoico ; e

   1-(p-clorobenzil)-3-(t-butiltio)-dimetil-5-(i-propil)indole-2-propanoico, sal de sódio.
3. 5â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula Ia em que:

   R é alquilo inferior (alquilo inferior de preferência ramificado) alquilcicloalquilo, fenilo substituido com alqui^ lo fenilo não substituido ou benzilo não substituido não substituido;

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   R e alquilo inferior (alquilo inferior de preferência ramificado halo fenilo substituido ou não substituido ou alcoxi

   -133-

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   R é aquilo, alcoxi azeto halogénio ou hidroxi;

   R é H ou alquilo inferior;

   E é CC^R^ CONH2 ou tetrazol-5-ilo; e n é 1-3.
4. 6â. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incluir na referida composição uma quantidade terapeuticamente efi^ caz de umcomposto obtido de acordo com a reivindicação 1 juntamente com um veiculo farmaceuticamente aceitável.
5. 7a . - Processo de acordo coma reivin dicação 6, caracterizado por se incluir adicionalmente na referida composição uma quantidade eficaz de um segundo in grediente activo seleccionado entre o grupo consistindo em drogas anti-inflamatórias não-esteroides agentes analgésicos periféricos inibidores da ciclo-oxigenase antagonistas de leucotrienos inibidores da bio-sintese de leucotrienos antagonistas dos recptores agentes anti-histaminicos antagonistas da prostaglandina; antagonistas do tromboxano e inibidores da sintetase do tromboxano.
6. 8ê. - Processo de acordo com a reivin dicação7 caracterizado por a relação entre pesos do referi^ docomposto obtido de acordo com a reivindicação 1 e do referido segundo ingrediente activo variar entre cerca de 1.000:1 e 1:1000.
7. 9â. - Método para evitar a sintese de leucotrienos num mamifero caracterizado por se administrar ao referido mamifero uma quantidade eficaz de um composto obtido de acordo com a reivindicação 1 sendo a gama de dosagem de composto activo de 0,001 mg a 100 mg de preferência de 0,01 mg a 10 mg por quilograma de peso corporal, por dia.

   -13410a . - Método para tratar doenças infla matorias dos olhos num mamifero caracterizado por se administrar a um mamifero que necessite de um tal tratamento uma quantidade terapêuticamente eficaz de um composto obti_ do de acordo com a reivindicação 1 sob a forma de preparação oftálmica em solução ou em suspensão, contendo 0,001% a 1% em peso de composto activo.