NO172236B

NO172236B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive diaryl-3-substituerte pyrazoler

Info

Publication number: NO172236B
Application number: NO872228A
Authority: NO
Inventors: Michael Paul Wachter; Michael Paul Ferro
Original assignee: Ortho Pharma Corp
Priority date: 1986-05-29
Filing date: 1987-05-27
Publication date: 1993-03-15
Also published as: PH25126A; DE3788244D1; NL300057I2; NO2001016I1; EP0248594A3; DK170202B1; NZ220353A; NO172236C; ES2059377T3; US4826868A; PT84964B; IE63856B1; FI872379A; DE10199049I1; PT84964A; KR960007163B1; CN1028227C; NL300057I1; DK273587A; HU221300B1

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye substituerte pyrazolderivater og spesielt 1,5-diaryl-3-substituerte pyrazoler som er farmakologisk aktive ved å lindre inflammasjon, astma, hypersensitivitet, myokardial ischemi, dermatologiske tilstander som f.eks. psoriasis, dermatitt og gastrointestinale inflammatoriske tilstander som f.eks. inflammatoriske innvol1ssyndromer.

Ikke-steroide, anti-inflammatoriske medisiner (NSAID) som f.eks. indometacin, naproksen, ibuprofen, tolektin, fenoprofen og lignende har generelt vist seg å svekke biosyntesen av prostaglandiner ved inhibering av aktiviteten til enzymet cyklooksygenase. Prostaglandin-sluttproduktene etter cyklooksygenase-innvirkning er ansvarlige for mange av de tidlige tegnene på inflammasjon inkludert hyperalgesi, økning i vaskulær permeabilitet som fører til ødem, og pyreksi. Aktiviteten og styrken til NSAID i å redusere disse tegnene og symptomene er for det meste forbundet med deres evne til å inhibere prostaglandin-biosyntese.

Den andre hovedveien for arachidonsyre-metabolismen er lipoksygenase-veien. Lipoksygenaseprodukter fra arachidonat-metabolismen, leukotrienene, hydroksyeikosatetraensyrene (HETES) og hydroperoksyeikosatetraensyrene (HEPTES), er vist å være involvert i sykdomstilstander inkludert akutt og kronisk inflammasjon, artritt, allergiske og andre hyper-følsomhetssykdommer, dermatologiske sykdommer som f.eks. psoriasis, akne, atopisk dermatitt, kontaktfølsomhet, eksem og andre, kardiovaskulære sykdommer som er sekundære etter myokardial ischemi eller infarkt, tromboembolisme eller vaskulitt eller plateaggregasjon, og hyperalgetiske sykdommer-, gynekologiske sykdommer som f.eks. dysmenoré, okular inflammasjon, spermbevegelighet eller -funksjon og andre.

Leukotrien B4 (LTB4), et annet produkt fra lipoksygenase-veien, så vel som HETES og HPETES kan formidle innføring av andre flogistiske substanser som f.eks. tromboksaner og prostacyklin, er kjemotaktisk for inflammatoriske celler og er hyperalgetisk. Mange av disse formidlerne er identifisert i huden, lungene, koronarsirkulasjonen, øynene, den gastrointestinale trakten og andre organer og i synovialvaesken hos pasienter med reumatoid artritt. I kronisk inflammatoriske tilstander som f.eks. reumatoid artritt, antas de å være den kroniske tilførselen av leukocytter, sannsynligvis formidlet av LTB4, som er den eventuelle årsaken til erosjon av ledd.

Det antas at inhibitorer av lipoksygenaseveien kan føre til en relativt permanent effekt på inflammatoriske sykdommer som f.eks. reumatoid artritt, siden de kan modulere de aktuelle mekanismene ved vev- og leddnedbrytning. Medisiner som kan inhibere prostaglandinsyntese via cyklooksygenaseveien kan på lignende måte modulere og redusere tidlige manifestasjoner av inflammasjon. Farmakologisk aktive forbindelser som kan inhibere både enzymveiene ved lignende konsentrasjoner (dobbeltinhibitorer) gir en mer fullstendig bedring for pasienter som lider av artritt, hypersensitivitet, dermatologiske, kardiovaskulære, gastrointestinale, okulare og gynekologiske sykdommer enn foreliggende medisiner som inhiberer en vei, men ikke den andre, slik det er tilfellet for vanlig brukte NSAID som i hovedsak er inhibitorer av cyklooksygenase (prostaglandinsyntese)-forløpet.

En rekke 1,5-diaryl-3-substituerte pyrazoler er omtalt i litteraturen. Noen av disse pyrazolene er omtalt å ha farmakologisk aktivitet.

F.eks. beskriver Fulmer et al., J. Het. Chem., 17:799-800

(1980) syntesen av 1,3,5-triarylpyrazoler, slik som også Footfe- et al., J. Het. Chem., 7:89-92 (1970),.'Beam et al., J. Het. Chem., 9:183-185 (1972), Soliman et al., J. Pharm. Sei., 70:606-610 (1981) og Barluenga et al., J.C.S. Chem. Comm.,, 891 (1979). Soliman et al., J. Pharm. Sei., 70:602-605 (1981) beskriver også syntesen av 3-metyl-l,5-diarylpyrazoler i hvilke aryl i 1-stilling er en fenylsulfonylurea eller-tiourea. Av de ovenstående rapportene omtaler bare de to rapportene av Soliman et al. farmakologisk aktivitet for de fremstilte pyrazolene eller for analoger av disse pyrazolene, og disse materialene er angitt å ha hypoglykemisk aktivitet.

Virmani et al., Indian J. Chem., Sect. B, 17B: 472-477 (1979) omtaler syntesen av 3-co-alkylaminoalkyl-pyrazoler blant andre forbindelser. De 1,5-diaryl-3-substituerte pyrazolene som er omtalt, inneholdt en fenylgruppe i 1-stilling, en 4-nitro-fenylgruppe i 5-stilling og en (CE2)n-NHCH3-gruppe i 3-stilling, hvor n er 3, 4 eller 5 (3-5). Denne rapporten anga at de fremstilte forbindelsene ble testet på en rekke biologiske aktiviteter, idet ni av de 94 nummererte, syntetiserte forbindelsene har mild-antiflammatorisk aktivitet, to andre har diuretisk aktivitet og to andre har svak anti-canceraktivitet. De ovenfor omtalte 1,5-diaryl-3-substituerte pyrazolene var ikke blant de forbindelsene som ble angitt å ha noen som helst farmakologisk aktivitet.

Vereshchagin et al., Zh. Org. Khim., 7:907-912 (1971) omtalte syntesen av 1,5-diaryl-3-substituerte pyrazoler. 3-substituentene ble angitt å være alkoksyalkylen i hvilken alkoksy-radikalen var alkoksy eller fenoksy og alkylenet var metylen eller isopropylen, idet 1,5-diarylradikalene var usubstituert f enyl.

Jahn og Wagner-Jauregg, Arzneim-Forsch. (Drug Res.), 24:494-499 (1974) beskrev syntesen og noen farmakologiske aktiviteter for 1,5-diaryl-3-substituerte-4,5-dihydropyrazoler. Arylgruppen i 1-stilling for hver omtalte forbindelse var fenyl, mens 5-aryl-substituenten ble angitt å være fenyl, 4-metoisyfenyl, 3-metoksy-4-hydroksyfenyl og :2-hydroksyfenyl. De forannevnte pyrazolene var substituert i 3-stilling ved binding til 3-stillingen av propionsyre eller propiohydrok-samsyre. Disse forbindelsene ble sagt å ha antireumatisk aktivitet.

Shawali et al., J. Het. Chem., 13:989-92 (1976); Shawali, J. Het. Chem., 14:375-81 (1977); og Matsumoto et al., Bull. Chem. Soc. Japan, 47: 946-949 (1979) omtalte syntesen av 1,5-diaryl-3-substituerte pyrazoler, som alle også inkluderte en substituent forskjellig fra hydrogen i 4-stilling i pyrazolringen. Eksempler på substituenter i 4-stilling var angitt å omfatte cyano, amino, karboetoksy og fenylkarbonyl. Disse rapportene inkluderte ingen omtale av biologisk aktivitet for de omtalte forbindelsene.

En serie benzimidoylpyrazoler ble omtalt av Shrof et al., J. Med. Chem., 24:1521-1525 (1981). Disse forbindelsene ble angitt å ha aktiviteter av sulfonylurea- og biguanid-hypoglykemika.

Biere et al., Arch. Phar., 316:608-616 (1983) omtalte syntesen av 1,4-diaryl-pyrazol-3-eddiksyrederivater, av hvilke noen også inneholdt en arylsubstituent i 5-stilling. De syntetiserte forbindelsene ble testet for bruk som anti-inflammatoriske medisiner hos rotter. De testede forbindelsene som også inneholdt substituenter i 5-stilling ble angitt å være relativt inaktive.

En ytterligere gruppe av 1,5-difenyl-4-substituerte pyrazol-3-eddiksyrer ble omtalt av El-Sayed og Ohta, Bull. Chem. Soc. Japan, 46:1801-1803 (1973). Disse forbindelsene ble brukt som mellomprodukter ved syntesen av pyrazolo-[4,3-c]-pyridiner. En annen gruppe av 1,5-difenyl-4-substituerte pyrazoler, av hvilke noen også omfatter metyl-, fenyl- og karboksymetyl-grupper i 3-stilling ble omtalt i Al-Saleh et al., J.C.S. Perkin I, 642-645 (1981). Rapportene til El-Sayed og Ohta og de-tiT Al-Saleh et al. nevner ikke farmakologiske egenskaper for de omtalte pyrazolderivatene. En annen gruppe av 1,5-diaryl-3,4-disubstituerte pyrazoler og 4,5-dihydro-5-hydroksy-pyrazoler ble omtalt i Fusco og Croce, Gazz. Chim. Ital., 101:703-272 (1971).

Foreliggende oppfinnelse gjelder 1,5-diaryl-3-substituerte pyrazoler, deres anvendelse og en fremgangsmåte for syntese av dem. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er farmakologisk aktive ved lindring av inflammasjon, og inhiberer cyklooksygenase-enzymveien, lipoksygenase-enzymveien eller fortrinnsvis begge veier.

De ovenfor angitte nye 1,5-diaryl-3- substituerte pyrazolene som fremstilles ifølge oppfinnelsen har den generelle formel:

hvor

Ri, R2, R3 og R4 er like eller forskjellige og individuelt er hydrogen, C^-C^alkyl, C^-C^alkoksy, fenyl, halogen, hydroksy, Cl-C^alkylsulfonyl, C^-C^alkyltio, nitro, trifluormetyl, omega-trif luormetyl-(Ci-C£, )alkoksy, amino, acetamido, karboksy, alkylhydroksaminsyre, eller hvor R^, R2 eller R3, R4 sammen med fenylgruppen til hvilken de er festet, danner en naftylgruppe;

R er et rettkjedet, mettet eller umettet hydrokarbon som inneholder 2-16 karbonatomer;

Y er hydrogen, brom, klor eller C^-C^alkyl; og

X er karboksy, hydroksy, acetoksy, C^-C^alkanoyloksy, C^-C^alk<p>ksy, C^-C^alkylkarbonyl, oksimino, cyano, amino, C(0)^-R5, -C(0)C(0)-R5, —NRgOH, -NER13 , 1: -C(R14 )=NNH-2-tiazolino, -CH(0H)R14, -C(0)R14,

-C(=NOH)NH2 og -C(=NH)N(0E)-C1_8alkyl; hvor R5 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, C^-C6alkyl, C-L-C^alkoksy, NR6R7 og -0-NR15<R>16; hvor Rf, og R7 er like eller forskjellige, og er hydrogen og Ci-C^alkyl, C^-C^alkoksy, hydroksy, acyloksy, benzyloksy, 2-hydroksyCC^-C^)alkyl, C^-C^alkylkarboksy, cykloheksyl, fenyl, pyridy1, tiazolyl, dihydrotiazolyl, 5-tetrazolyl, OCO(CH2)nC0Rg, -OCOR10, CH2C02(CH3)2, CH2C0NH0H, CH2C0N-(CH3)0H, CH(C02CH3CH2)CH2SH og CH(C02CH3CH2)CH2SCH3; hvor Rg er hydrogen, -C0-( C^- Cf, )alkyl, -CO-t-butyl, -COC7H15, -CO-fenyl, S02-(C1-C6)alkyl, -COC02-(C1-<C>6)alkyl eller -COCONHOH; hvor Rg er hydroksy, -ONa, dialkylamino og n er 2 eller 3; hvor R10 er -CH2N<R>11<R>12, -CH2C1, -CH20-(C1-C6)alkyl, t-butyl eller - CR- iC^ C^ )alkyl-CH2 Q, hvor 0 er C-t-Cfcalkyl eller H; hvor R^ og R^2 er like eller forskjellige og er hvilke som helst av C^-C^alkyl, cykloheksyl, eller sammen danner N-metylpiperazino; hvor R^3 er hydrogen, -C0-( C^- C^)alkyl, -CO-t-butyl, -CO<C>7<H>15, -CO-fenyl, -S02-( C^ C^)alkyl, -COC02-(C1-C6)alkyl, —COCONHOH, -C0C02H, COCON (Ci-Cfcalkyl)0H, eller POCO-CCi-C6)alkyl)2;

hvor R^4 er hydrogen, Ci-C^alkyl, fenyl eller t-butyl;

hvor R15 og R^fj er like eller forskjellige, og er hydrogen, C^-C^alkyl eller fenyl;

forutsatt at:

(a) når Y er brom eller klor, så er X -COOH, -CH20H eller -C(0)-R5 hvor R5 er NR6R7, og R6 er OH, og R7 er C-^-C6alkyl; (b) minst en av R^ og R2 er forskjellig fra hydrogen hvor (i) R-X er (CH2)2C02H eller (C<H>2)2C(0)NHOH, og (ii) R3 og R4 er 4-metoksy, 3-metoksy-4-hydroksy, 2-hydroksy og hydrogen, og (c) minst en av R^ og R2, eller av R3 og R4, er forskjellig fra hydrogen hvor R-X sammen inneholder tre mettede karbonatomer bundet sammen av karbon-karbon-bindinger; og farmasøytisk akseptable salter derav.

I foretrukken praksis er R2 og R4 hydrogen, og R^ og R3 er valgt fra gruppen bestående av halogen, trifluormetyl, laverealkyl og laverealkoksy, spesielt metoksy. R inneholder fortrinnsvis to karbonatomer. Det er også foretrukket at X er hydroksylaverealkyl, karboksy, en hydroksamsyre eller en N-alkylhydroksamsyre, dvs. at X er C(0)NR£,R7 hvor R5 er hydroksy og R7 er hydrogen eller laverealkyl eller en N-alkyl-hydroksamsyre, dvs. at X er -C(0)NR^R7 hvor R^ er hydroksy eller -0C(0)CH2Z hvor Z er dialkylamino eller-CH2C02H og R7 er hydrogen eller laverealkyl.

Farmasøytiske preparater som omfatter en anti-inflammatorisk mengde av en ovenfor beskrevet, substituert pyrazolfor-bindelse dispergert i en farmasøytisk godtagbar bærer. Dosen kan administreres lokalt, p.o., parenteralt eller med aerosol. I foretrukken praksis er denne substituerte pyrazolforbindelsen i stand til å inhibere både cyklooksygenase- og lipoksygenase-veiene i den mengde som er tilstede i preparatet, når preparatet innføres til et pattedyr.

De fremstilte farmakologisk aktive forbindelsene er anvendbare^ for behandling av inflammatoriske tilstander. En fordel er at disse farmakologisk aktive forbindelse inhiberer cyklooksygenase-enzymveien, og utgjør således et ytterligere middel for å studere denne biologiske prosessen. Noen av de aktive forbindelsene inhiberer lipoksygenase-enzymveien.

I den ovenstående forbindelsen er R^, R2, R3 og R4 substituenter på fenylringen som substituerer for hydrogenatomer i stillinger 1 og 5 i pyrazolringen. Det foretrekkes at minst en av R^ og R2, og en av R3 og R4 er substituert i 4-stillinger i deres respektive fenylringer.

I den grad X-substituenter er definert å være de samme som de for Ri, R2, R3 og R4, er disse vanlig definerte substituentene diskutert umiddelbart nedenfor. Ytterligere X-substituenter som ikke er vanlige for X og R^, R2, R3 og R4 er diskutert deretter.

C^-C^alkylradikaler omfatter f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, t-butyl, n-pentyl, 2-metyl-3-butyl, 1-metylbutyl, 2-metylbutyl, neopentyl, n-heksyl, 1-metylpentyl, 3-metylpentyl, 1-etylbutyl, 2-etylbutyl, 2-heksyl, 3-heksyl, oktyl og lignende.

Ci-C^alkoksyradikaler er oksygenetere som er dannet av en foran beskrevet laverealkylgruppe. Eksempler på slike radikaler omfatter metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, n-butoksy og lignende.

Ci-Cfcalkyltioradikaler av R^, R2, R3 og R4 er sulfidetere og er således analoge med de oksygenetere som er beskrevet ovenfor.

Halogenradikaler omfatter fortrinnsvis klor og brom, så vel som fluor og jod.

Ci-C^alkylsulfonylradikaler inneholder et foran beskrevet, Ci-Efcalkyl radikal bundet til en S02-del som selv også er bundet til en fenylring. Eksempler på Ci-C^alkylsulfonyl-radikaler omfatter således metylsulfonyl, etylsulfonyl, 2-etylbutylsulfonyl og lignende.

Et (i)-trif luormetyl-fCi-Cfc )alkoksyradikal er en Ci-C^alkoksyradikal som beskrevet foran som i tillegg omfatter en trifluormetylgruppe i en stilling på alkylkjeden som er lengst fra stedet for bindingen til fenylringen. Eksempler på slike radikaler er 2,2,2-trifluoretoksy.

Ci-C^alkylkarboksyradikaler er de foran beskrevne, lavere-alkylradikaler som ytterligere omfatter en karboksygruppe. Eksempler på Ci-C^alkylkarboksyradikaler omfatter karboksy-metyl, 2-karboksyheksyl og lignende. Ci-C^alkyllavere-alkoksykarbonylradikaler er C^-C^alkylestere av C^-C^alkyl-karboksyradikaler. Eksempler på Ci-C^alkyllaverealkoksy-karbonylradikaler inkluderer 3-isopropoksykarbonylpropyl,

4-heksyloksykarbonylpentyl og lignende.

Et Ci-C^alkylkarbonylradikal inneholder en karbonylgruppe, totalt opptil 6 karbonatomer, og danner et keton ved R/X-forbindelsen med den delen av R som den er bundet til. Eksempler på Ci-C^alkylkarbonylradikaler omfatter acetyl, propionyl, 2-metylpropionyl, pentoyl og lignende, som også kan kalles henholdsvis metylkarbonyl, etylkarbonyl, iso-propylkarbonyl og butylkarbonyl.

Radikaler i hvilke X er C(0)-R5 hvor R5 er Ci-C^alkoksy er karboksylsyreestere. Disse estrene navngis fortrinnsvis ved å anse R-X for å være en enkelt substituenthelhet. Eksempler på R5-laverealkoksygrupper er som tidligere beskrevet, selv om metoksy og etoksy er foretrukket. Når R5 er NR^Ry er det også anvendbart å anse R-X som en substituenthelhet.

C-L-C^hydroksyalkylradikaler av R5 og R7 er fortrinnsvis 2-hydroksyetyl og 2-hydroksypropyl. Andre brukbare, lavere-hydroksyalkylradikaler omfatter 4-hydroksybutyl og lignende.

Substituerte fenylradikaler som kan omfatte NR^Ry er de samme som de substituerte arylgruppene som er beskrevet ovenfor hvor R^, R2, R3 og R4 omfatter substituentene. Pyridylradikaler er derivater av pyridin og kan bindes til nitrogenatomet i NR5E7 i 2-, 3- eller 4-stillinger i forhold til pyridinnitrogenet.

R i den strukturelle formel ovenfor er et lineært, mettet eller umettet hydrokarbylradikal som inneholder 2 til 16 karbonatomer. I spesielt foretrukken praksis inneholder R-X-radikalet sammen tre mettede karbonatomer bundet sammen av karbon-karbon-bindinger. I andre foretrukne utførelsesformer er R umettet og inneholder 7-16 karbonatomer.

R er et hydrokarbonradikal og inneholder derfor ingen andre elementer enn karbon og hydrogen. Derfor er ethvert element som er tilstede i R-X som ikke er hydrogen eller karbon etter definisjonen en del av X-radikalet.

Farmasøytisk godtagbare, ikke-toksiske syreaddisjonssalter av 1,5-diaryl-3-substituerte pyrazolforbindelser er anvendbare her, og kan fremstilles ved behandling av pyrazolen med en passende syre. Eksempler på uorganiske syrer omfatter saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre og lignende syrer. Eksempler på organiske syrer omfatter metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre og p-toluensulfonsyre og lignende syrer. Omvendt kan syreaddisjonssaltformen omdannes til den frie baseformen ved behandling med alkali.

1,5-diaryl-3-substituerte pyrazolforbindelser kan omfatte en karboksylsyre og/eller en hydroksamsyre, som allerede bemerket. Basiske salter av disse karboksyl- og hydroksamsyrene er også omhandlet, og fremstilles ved behandling av syren med et passende, ikke-toksisk, farmasøytisk godtagbart, alkalisk reagens for å danne et karboksylat- eller hydroksamat-kationsalt. Eksempler på ikke-toksiske farmasøy-tisk godtagbare kationsalter av slike karboksyl- og hydroksamsyrer omfatter natrium-, kalium-, sink-, aluminium-, kalsium- og magnesiumsalter. Disse saltene dannes også lett i vandige løsninger av karboksyl- og hydroksamsyrene.

I f or et rukken praksis er R2 og R4 hydrogen, og Rj og R3 er valgt fra gruppen bestående av halogen og laverealkoksy, spesielt metoksy. De foretrukne R^- og R3~substituentene er fortrinnsvis i 4-stillinger i deres respektive aryl(fenyl)-ringer.

Det foretrekkes at R inneholder to karbonatomer og at X er karboksy, hydroksymetyl, en hydroksamsyre (N-hydroksyamid) eller en N-laverealkyl-hydroksamsyre (N-hydroksy-N-lavere-alkylamid).

Spesielt er særlig foretrukne 1,5-diaryl-3-substituerte pyrazolforbindelser nevnt nedenfor, fulgt av et understreket nummer for lett identifikasjon og korrelasjon med syntesene og de anti-inflammatoriske undersøkelsene som er beskrevet i detalj nedenfor.

Foretrukne forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen omfatter: 1. 3-[5-(4-klorfenyl)-l-(4-metoksyfenyl)-3-pyrazolyl]-N-hydroksy-N-metylpropanamid, (3) 2. 5-(4-klorfenyl)-3-(3-hydroksypropyl)-l-(4-metoksyfenyl)pyrazol, (2) 3. 5-( 4-trif luormetylf enyl )-3-(3-hydroksypropyl )-l-(4-metoksyfenyl)pyrazol, (56) 4. l-(4-bromfenyl)-5-(4-klorfenyl)-3-(3-hydroksypropyl)-pyrazol, (35) 5. natrium-8-[5-(4-klorfenyl)-l-(4-metoksyfenyl)-3-pyrazolyl]-5(Z)-oktenoat, (32) 6 . natr ium-3 - [5 -(4-klorfenyl)-1-(4-metoksyfenyl ) -3-pyrazolyl]propanoat, (13) 7. :^-- - 3-[5-(4-klorfenyl )-l-( 4-metoksyf enyl )-3-pyrazolyl]-N-tert-butyl-N-hydroksypropanamid, (57) 8. N-kar bok syrne tyl-3 - [5 - ( 4-kl or f enyl) -1- (4-metoksy-fenyl)-3-pyrazolyl]propanamid, (66) 9. 3-[5-(4-klorfenyl)-l-(4-metoksyfenyl)-3-pyrazolyl]-N-hydroksy-N-isopropylpropanamid (81) 10. 3-[5-(4-klorfenyl)-l-(4-metoksyfenyl)-3-pyrazolyl]-N-cykloheksyl-N-hydroksypropanamld (82) 11. 3-[5-(4-klorfenyl)-l-(4-metoksyfenyl)-3-pyrazolyl]-N-etyl-N-hydroksypropanamld (83) 12. 3-[5-(4-klorfenyl)-l-(4-metoksyfenyl)-3-pyrazolyl]-N-hydroksy-N-fenylpropanamid (84) 13. 3-[5-(4-klorfenyl )-l-(4-metoksyf enyl )-3-pyrazolyl]-propylamin (96) 14 . 3 - [ 5 - (4-klo r f enyl )-l - (4-metoksyf enyl )-3-pyrazolyl] - propanal (11) 15 . 5-( 4-kl or f enyl)-3-(3-okslminopropyl )-l-(4-metoksy-fenyl)pyrazol (26) 16. 3- ( 3-hydroksypropyl)-l-(4-metoksyfenyl)-5-(4-tolyl)-pyrazol (55).

Et farmasøytisk preparat som omfatter en anti-inflammatorisk mengde av en foran nevnt 1,5-diaryl-3-substituert pyrazol-forbindelse dlspergert i en farmasøytisk godtagbar bærer omhandles også her. Preparatet omfatter en enhetsdoserlng av den substituerte pyrazolforbindelsen.

De substituerte pyrazolforbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan inhibere lipoksygenase-enzymveien og/eller cyklooksygenase (prostaglandin-syntetase) enzymveien. I foretrukken praksis er den substituerte pyrazolforbindelsen i det farmasøytiske preparatet i stand til å inhibere både lipoksygenase- og cyklooksygenase-enzymveiene i den mengde i hvilken den substituerte pyrazolforbindelsen er tilstede i det farmasøytiske preparatet, når nevnte preparat innføres som en enhetsdose i et passende pattedyr som f.eks. en laboratorierotte.

Ifølge foreliggende forbindelse fremstilles forbindelsene med formel (Ia) ved at man omsetter en arylhydrazin med formelen: hvor Ri og R2 har de ovenfor angitte betydninger, med en 1-aryl-(omega-substituert)-alkyl-l,3-dion inneholdende minst fire karbonatomer i alkylkjeden, og med formelen:

hvor R3, R4, R, X og Y har de ovenfor angitte betydninger,

og, om ønsket eller nødvendig, omdanner en således oppnådd forbindelse med formel I til et ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav.

Årylhydrazinforbindelsen (II) og 1,3-alkyldionet omsettes fortrinnsvis i i det vesentlige støkiometriske mengder.

Ved dnne fremgangsmåten anvendes et polart oppløsningsmiddel som er i det vesentlige inert for reaksjons-betingelsene, slik som også w-substituenten i alkyl-1,3-dionet. Den resulterende 1,5-diaryl-3-(a)-laverealkyl-substituerte )-pyrazolen utvinnes deretter fortrinnsvis, selv om den kan anvendes i form av dens syntese (rå form), for ytterligere synteser. Spesielt foretrukne alkyl-1,3-dion-derivater inneholder- en hydroksygruppe som to-substituent. ;Denne fremgangsmåten gir relativt høye utbytter av 1,5-diaryl-3-(a>-substituert laverealkyl)pyrazolforbindelser.

w-subst i tuen ten i 1-aryl-co-substituert-alkyl-l, 3-dionet er i det vesentlige inert ved de reaksjonsbetingelser som anvendes

for ringslutningsreaksjonen. Dvs. substituenten reagerer ikke selv med noen av reaktantene eller løsningsmidlet under ringslutningsreaksjonen. Eksempler på anvendbare substituenter er hydroksy og laverealkoksy som beskrevet foran. Hydroksy er spesielt foretrukket som u>-substituenten.

Arylhydrazinet og aryl-alkyl-1,3-dionet omsettes i et inert, polart løsningsmiddelmedium. Eksempler på slike løsnings-midler er metanol, etanol, isopropanol, pyridin, trietylamin og blandinger av disse løsningsmidlene.

Den således dannede reaksjonsblandingen holdes i bevegelse, f.eks. ved omrøring, i en forhåndsbestemt tid for at 1-arylhydrazinet og det l-aryl-(o)-substituerte )-alkyl-l,3-dionet skal reagere og danne den ønskede 1,5-diaryl-3-(co-substituert laverealkyl)pyrazolen. Den forhåndsbestemte tidsperioden er typisk 1 til 20 timer, avhengig av reaktantene, løsnings-midlet og reaksjonstemperaturen.

Ringslutningsreaksjonen utføres normalt ved omgivende romtemperatur. Temperaturen stiger typisk noe under ringslutningen, men kan lett reguleres. Temperaturer over romtemperatur kan også anvendes.

Den resulterende, substituerte pyrazolen kan anvendes som den er i sin rå form direkte etter ringslutningen, slik som når det skal utføres ytterligere en reaksjon med den. Fortrinnsvis gjenvinnes og renses imidlertid det rå reaksjonsproduktet ved f.eks. krystallisasjon eller kolonnekromatografi før bruk i en ytterligere reaksjon eller for å lindre inflammasjon.

Ytterligere reaksjoner kan utføres på co-suhstituenten i den pyrazol-3-laverealkylgruppen for så vidt som denne substituenten er i det vesentlige inert ved reaksjonsbetingelsene for ringslutning og dannelse av pyrazolringen, men ikke behøver å være inert for alle reaksjonsbetingelser.

Et eksempel på en generalisert reaksjonssekvens er vist nedenfor i skjema 1 hvor et 1-(R3,R4-disubstituert fenyl)-6-hydroksy-heksan-1,3-dion og R^,R2~disubstituert fenyl-hydrazin-hydroklorid er henholdsvis reaktanter (A) og (B), som reagerer for å danne l-(Ri,R2~disubstituert fenyl)-5-(R3,R4-disubstituert fenyl)-3-(3-hydroksypropyl)-pyrazol, I, hvori R^, R2, R3 og R4 er som tidligere definert. Tallet i parentes under strukturformelen og I refererer til forbindelser med denne strukturen som eksemplifiseres senere.

Den reaksjonssekvens som er vist deretter i skjema 2 gjelder reaksjoner som utføres med spesielle forbindelser og hvori R<* >er l-[5-(4-klorfenyl)-l-(4-metoksyfenyl)-3-pyrazolyl]metylen-gruppen (som vist senere), R1-R7 er som beskrevet foran, små bokstaver nær reaksjonspilene indikerer reaksjonsbetingelser som er diskutert nedenfor, og tall som er understreket angir spesielle forbindelser hvis synteser er beskrevet i detalj senere.

a, pyridiniumklorkromat; b, Jones-reagens; c, litiumheksa-metyldisilazid/BrPh3P(CH2)4 C02H; d, oksalylklorid; e, R^NHOH; f, R5R7NE.

Behandling av det passende aryldiketon Å hvor R3 og R4 er definert som foran med arylhydrazin B hvor R^ og R2 er definert som foran gir 1,5-diarylpyrazoler I, som isoleres ved omkrystallisasjon eller kromatografi på silisiumdioksyd fra de tilsvarende 1,3-diarylpyrazoler som dannes som biprodukter ved reaksjonen.

Pyrazolene med formel I oksyderes enten til syren (f.eks., 12) eksempelvis med Jones-reagens eller aldehydet (f.eks., 11) eksempelvis med pyridiniumklorkromat, som illustrert med forbindelse 2, dvs. 5-(4-klorfenyl)-3-(3-hydroksypropyl)-l-(4-metoksyfenyl)pyrazol. Olefinsyren 32 ble oppnådd ved behandling av aldehyd 11 med (4-karboksylbutyl)trifenyl-fosforan.

De passende syrekloridene ble syntetisert ved behandling av syrer med den generelle formel 12 eller 32 med oksalylklorid i tetrahydrofuran (THF). Syrekloridene ble så tilsatt som TBF-løsninger til en løsning av det passende alkylhydroksyl-aminhydrokloridet [R6NH0H(HC1)] i THF/vann/trietylamin (THF/H20/Et3N) for å gi alkylhydroksamsyrene som f.eks. forbindelser 3, 58 og 41. De tilsvarende O-acylerte produk-tene (f.eks. 53 og 57) som også kan dannes ved reaksjonen ble fraskilt enten ved omkrystallisasjon eller kromatografi.

Behandling av syrekloridene ovenfor med aminer med den generelle formel R^RyNH ga på lignende måte amider som f.eks. 28, 65. og 38, der R^, og R7 er som definert foran.

Oksydasjon av forbindelse 65 med Jones-reagens som ovenfor ga syre 66.

De gjenværende forbindelsene med formel I ble syntetisert ved standardmetoder fra pyrazolalkohol 2, aldehyd 11 eller syre 12 som vist i skjema 3 nedenfor. De substituerte pyrazolforbindelsene med umettede sidekjeder i 3-stilling ble fremstilt ved reaksjon mellom aldehyd .11 og det passende Wittig-reagenset, som diskutert spesielt nedenfor og vist i skjema 2 ovenfor. R1-R7, små bokstaver og understrekne tall er som beskrevet for skjemaene 1 og 2 foran. R<*> i skjema 3 er l-[5-( 4-klorfenyl)-1-( 4-metoksyf enyl )-3-pyrazolyl-etylengruppen, som vist. & i, eddiksyreanhydrid/pyridin; a2, 2 ,2,6-trimetyl-l,3-dioksen-4-on; b, NaH, metyljodid; c, CH2N2; d, NH2OH; e, metylmagnesiumbromid; f, pyridiniumklorkromat; g, lauryl-trifenylfosfoniumbromid [BrPh3P(CH2)nCH3] benzyltrifenyl-fosfoniumklorid [PhCH^PPh3Cl-]; (4-metoksykarbonylfenyl)-trifenylfosfoniumklorid [4-C02MePhCH2P<+>Ph3Cl_].

Smeltepunkter (smp) ble bestemt med et Thomas-Hoover-apparat og er ukorrigert. Infrarød (IR)-spektra ble nedtegnet på et Beckman-instrument IR-8 spektrofotometer og er uttrykt i resiproke centimeter. Kjernemagnetisk resonans (NMR)-spektra for hydrogenatomer ble målt i det angitte løsningsmiddel med tetrametylsilan (TMS) som Indre standard på et Varian T-60A eller et IBM WP-100 spektrometer. Verdiene er uttrykt i deler pr. million nedstrøms fra TMS. Understrekede hydrogener i parentes ble gitt til de resonansstillingene som er like før parentesene. EI- og CI-massespektra ble oppnådd på et Finnigan 1015D firedobbelt massespektrometer koplet til en Finnigan 9500 gasskromatograf eller et Finnigan MAT 8230 dobbeltfokuserende høyoppløsende massespektrometer.

Eksempel 1: 5-(4-klorfenyl)-3-(3-hydroksypropyl)-l-( 4- metoksyfenyl) pyrazol ( 2). 4-metoksyfenylhydrazinhydroklorid (35,0 g, 0,20 mol) ble tilsatt til CH30H (50 ml) inneholdende pyridin (20 ml). En ytterligere mengde CH3OH (25 ml) ble tilsatt til den tykke resulterende oppsiemmingen. l-(4-klorfenyl)-6-hydroksyheksan-1,3-dion (48,2 g, 0,20 mol) ble tilsatt rent, fulgt av mere CH3OH (25 ml). Oppslemmingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer, hvoretter blandingen ble konsentrert og opptatt i CHCi§:-(300 ml). CHCl3-løsningen ble vasket imed IN HC1 (300 ml), tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert. Oljen ble avfarget (Noritt) i varm dietyleter (Et20) (300 ml). Et20-løsningen ble avkjølt, og krystallisasjon fra Et20 (300 ml) ga 2 (49,4 g). Fra filtratet ble det oppnådd ytterligere 2 (9,28 g), totalutbyttet 91$, smp. 87,5-88°C.

NMR (CDCI3) 1,7-2,3 (m, 2H, CH2CE2CE2), 2,55 (brs, 1H, OH),

2,80 (t, 2H, J=7Hz, CH2), 3,75 (t, 2H, J=6Hz, CH20), 3,77 (s, 3H, 0CE3), 6,28 (s, 1H, C4-E), 6,93 (ABq, 4H, J=12,9, 4-OMe-C6H4), 6,9-7,3 (m, 4H, 4-Cl-C6H4), 6,9-7,3 (m, 4H, 4-Cl-C6E4);

IR (KBr) 3320, 2920, 1495;

MS, m/e 342 (M+), 312, 298 (100#);

Den følgende generelle fremgangsmåte ble brukt for fremstilling av 1,5-diaryl-3-(3-hydroksypropyl)pyrazoler fra

tabellene 1 og 2 som følger.

Det passende arylhydrazin eller -hydrazinhydroklorid B [10 millimol (mM)] ble oppløst i en løsning av metanol (25 ml) inneholdende pyridin (1 ml). Det passende substituerte 1-aryl-1,3-dion A (10 Mm) ble tilblandet i en enkelt porsjon. I løpet av kort tid ble blandingen litt varmere, mørknet og ble homogen. Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i en tidsperiode på fra 2 til 20 timer, ble reaksjonsblandingen opparbeidet som følger: Blandingen ble konsentrert i vakuum og tatt opp i dietyleter (250 m 1), eterløsningen ble vasket med vandig IN HC1 (200 ml), avfarget, tørket (Na2S04), filtrert gjennom en celittpute og konsentrert i vakuum. Det rå materialet ble enten renset ved kolonnekromatografi

(silikagel 60, 70-230 mesh, ca. 250 g, og eluering med eter)

for.^å; gi de ønskede 1,5-diarylpyrazoler (X)-eller omkrystallisert direkte uten kromatografi. I noen tilfeller ble den isomere 1,3-diarylisomeren også isolert i varierende, mindre mengder og eluert før I fra kolonnen.

Forbindelser i hvilke R^, R2, R3 og R4 alle er forskjellige fra hydrogen kan syntetiseres ved hjelp av den ovenstående fremgangsmåten. Når eksempelvis arylhydrazinet B er 3,4-dimetoksyfenylhydrazin og 1-aryl-l,3-dionet A er 3,4-diklor-4,6-dioksoheksansyre, oppnås 5-(3,4-diklorfenyl)-l-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-(3-hydroksypropyl)-pyrazol.

Eksempel 2: 3-[5-(4-klorfenyl)-l-(4-metoksyfenyl)-3- pyrazolyllpropionsyre ( 12)

Til en løsning av alkoholen 2 (0,92 g, 2,68 mM) i aceton (25 ml) ble det tilsatt en 2N H2Cr207 (Jones-reagens )-løsning (3,02 ml, 6,04 mM) dråpevis i løpet av en 10 minutters periode. Etter omrøring i en time ble reaksjonsløsningen dekantert fra kromutfellingene på sidene av reaksjonskaret. Reaksjonsløsningen ble konsentrert i vakuum og opptatt i etylacetat (EtOÅc) (100 ml), vasket med destillert H20 inntl vaskevannene var klare, tørket (MgSC^), filtrert og konsen-trer$:-i vakuum. Krystallisasjon fra Et20:heksan ga 12 (0,88 g, 92$) som et gråhvitt, krystallinsk faststoff, smeltepunkt = 126-128°C.

NMR: (CDC13) 2,7-3,2 (m, 4H, -CH2CH2-), 3,80 (s, 3H, -OCH3), 6,30 (s, 1H, C4-H), 6,7-7,5 (m, 8E, aromatisk),

7,5-8,5 (1H, -C00H);

IR (KBr) 1700;

MS, m/e 356 (M<+>), 312, 311 ( 100%).

Eksempel 3: Natrium-3-[5-(4-klorfenyl)-l-(4-metoksyfenyl)-3- pyrazoynpropanoat- monohydrat ( 13)

Til syren 12 (1,0169 g, 2,85 mM) ble det tilsatt en 1,00N NaOE-løsning (2,85 ml, 2,85 mM) og destillert H20 (15 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt inntil den ble homogen og så lyofilisert for å gi 13 (1,08 g, 9896) som et hvitt faststoff, med et smeltepunkt større enn 300°C.

NMR (CD30D) 2,3-3,2 (m, 4E, -CE2-CE2-), 3,80 (s, 3E, -OCE3),

6,47 (s, 1E, C4-E), 6,7-7,4 (m, 8E, aromatisk); IR (KBr) 3250, 1640.

Analyse beregnet for Cig<E>ifcClNjjNaC^'E20:

Eksempel 4: 3-[5-(4-klorfenyl)-l-fenyl-3-pyrazolyl]-propionsyre ( 17)

Ved å følge fremgangsmåten for forbindelse 12., men anvende forbindelse 1 i stedet for forbindelse 2, ble det oppnådd 3/7 (0,86 g, 68$) som et hvitt, krystallinsk faststoff, smp = 138-139°C.

NMR:^CDC15) 2,6-3,2 (m, 4H, -CE2-CE2-), 6,a0 (s, 1E, C4-H),

6,4-7,5 (m, 10E, aromatisk og -C00E).

IR (KBr) 3460, 1740;

MS, m/e 326 (M<+>), 282, 281 ( 100%)

Eksempel 5: 3-[5-(4-klorfenyl)-l-(4-metoksyfenyl)-3- pyrazolvll- N- hvdroksv- N- metvlpropanamld ( 3) Til en løsning av syren 12 (0,99 g, 2,77 mM) i tetrahydrofuran (THF) (20 ml) ved 0°C ble det tilsatt en dråpe dimetyl-formamid (DMF) og oksalylklorid (0,29 ml, 33 mM). Etter 0,5 time ble kjølebadet fjernet og omrøring ble fortsatt i ytterligere 0,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum for å fjerne eventuelt overskudd oksalylklorid og syrekloridet av 12 ble tatt opp i THF (10 ml).

Til en løsning av metylhydroksylaminhydroklorid (0,35 g, 4,16 mM) og trietylamin (Et3N) (1,55 ml, 11,10 mM) i THF, H20 (10 ml:5 ml) ved 0°C, ble THF-løsningen av syrekloridet dråpevis tilsatt i løpet av en 5 minutters periode. Kjølebadet ble fjernet og reaksjonsblandingen ble omrørt i en time, fortynnet til 100 ml med EtOAc, vasket med H20, tørket (MgSC^), filtrert og konsentrert i vakuum. Kromatografi (Baker silikagel, 45 g) av resten med EtOAc som elueringsmiddel, fulgt av krystallisasjon fra Et20 ga rent 3 (0,70 g, 65$), smp = 113-115°C. Videre omkrystallisasjon fra etylacetat ga et hvitt, krystallinsk faststoff, smp. 125-126°C.

NMR (CDC13): 2,7-3,5 (m, 4H, -CH2CH2-), 3,18 (bred s, 3H, -N-CH3), 3,83 (s, 3H, -OCH3), 6,30 (s, 1H, C4-H), 6,7-7,4 (m, 8H, aromatisk), 10,67 (bred s,

1H, -N-OH).

IR (KBr) 3160, 1640;

MS, m/e 385 (M+), 339 (100#).

Følgende generelle fremgangsmåte ble brukt for fremstilling av 1,5-diaryl-3-pyrazolpropionsyrene i tabell 2".

En blanding av den passende 6-aryl-4,6-diketoheksansyren (0,1 mol) fra tabell 2"-AP i metanol (750 ml) inneholdende Et3N (0,2 mol) ble behandlet med 4-metoksyfenylhydrazinhydroklorid (17,4 g, 0,1 mol) ved romtemperatur i 1 time. Dersom reaksjonen var ufullstendig på dette punkt, ble den tilbakeløps-behandlet inntil reaksjonen var fullstendig. Den resulterende, mørknede løsningen ble inndampet i vakuum og tatt opp i Et20 (700 ml), eterløsningen ble vasket med vandig IN HC1 (350 ml), saltløsning, tørket (Na2S04), avfarget, inndampet i vakuum og omkrystallisert fra Et20.

Forbindelsene i tabell 2" ble syntetisert direkte fra den passende 4,6-diketoheksansyren som beskrevet nedenfor.

Syntsse av 6- aryl- 4 . 6- diketoheksansyrer 1-

Forbindelsene fra tabell 2"-AP ble syntetisert ved hjelp av følgende generelle fremgangsmåte. Til et reaksjonskar inneholdende vannfritt THF (250 ml) og diisopropylamin (14 ml, 0,1 mol) ved omrøring under nitrogen ved 0°C ble det tilsatt med sprøyte, n-BuLi (1,6 M, 62,5 ml, 0,1 mol). Karet ble så avkjølt til -78°C. Alternativt kan litiumheksametyl-disilazid (0,1 mol) anvendes som baser i stedet for litium-diisopropylamid.

Det passende substituerte acetofenon (0,1 mol) i vannfritt THF (50 ml) ble tilsatt og den resulterende løsning tillatt å omrøre i 30 minutter ved -78°C og ravsyreanhydrid (4,0 g, 0,04 mol) i THF (100 ml) ble tilsatt ved hjelp av sprøyte. Løsningen ble omrørt i 1 time ved -78° C, oppvarmet til romtemperatur i 1 time og helt i 5$ HC1 (250 ml). Blandingen ble ekstrahert med Et20 (2 x 300 ml) og den kombinerte eterekstrakten ble ekstrahert med 10% NaOH (100 ml). NaOH-sjiktet ble separert og surgjort med 4N HC1 og gjenekstrahert med Et20 (2 x 300 ml). De kombinerte eter sjiktene ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum. De resulterende rester ble omkrystallisert fra det passende løsningsmidlet for å gi forbindelsene i tabell 2"-AP.

Eksempel 6: 3-[5-(4-klorfenyl)-l-(4-metoksyfenyl)-3-pyrazolyl]-N-hydroksy-N-metylpropanamid-natriumsalt- monohvdrat ( 3a)

Til hydroksamsyre 3 (0,6052 g, 1,57 mM) ble det tilsatt 1.00N NAOH-løsning (1,57 ml, 1,57 mM) og destillert H20 (3 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 minutter, ved hvilken tid den ble homogen. Lyofilisering ga rent 3a (0,64 g, 97%) som et hvitt, hygroskopisk faststoff, smp = 100-110°C (spaltet).

NMR (CD30D) 2,3-3,4 (m, 4H, -CH2CH2-), 2,92 (bred s, 3H, -NCH3), 3,78 (s, 3H, -OCH3), 6,47 (s, 1H, C4-H),

6,7-7,6 (m, 8H, aromatisk);

IR (KBr) 3420, 1600;

MS, m/e 384 (M-Na).

Analyse beregnet for C2o<H>i9ClN3Na03'H20:

Eksempel 7: 0-[2-[5-(4-klorfenyl)-l-(4-metoksy-fenyl)-3-pyrazolyl]etyl-karbonyl]-N- metylhydroksylamin ( 53)

Fremgangsmåten for å syntetisere forbindelse 3 ble gjentatt i en 20-ganger større skala.

Kromatografi av den rå reaksjonsblandingen (Merck silikagel 60, 230-400 mesh, 150 g) med CH30H:CHCl3 (3:97) som elueringsmiddel, skilte 3 fra en blanding med den mindre polare bestanddel (2,5 g, Ef = 0,18).

Kromatografi (Merck silikagel 60, 230-400 mesh, 75 g) av denne blandingen med Et20 som elueringsmiddel, og krystallisasjon fra Et20:heksan ga 53 (0,81 g, 3,7$) som et hvitt, krystallinsk faststoff, smp. = 80-81°C (skarpt).

NME (CDC13) 2,83 (d, 3H, J=7,5 Hz, -NHCH3), 2,6-3,3 (m, 4H,

-CH2CH2-), 3,83 (s, 3H, -0CH3), 6,33 (s, 1H, C4-H), 6,7-7,4 (m, 4H, aromatisk), 7,55 (q, J=7,5 Hz, 1H, -NHCH3); IE (KBr) 3200, 1740 MS (20 eV EI), m/e 356, 339 (10056), 311, 297

Eksempel 8: N-karboksymetyl-3-[5-(4-klorfenyl)-l-(4-metoksyfenyl)-3-pyrazolyl]-

propanamid ( 66)

Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 5, men anvende glycin i stedet for metylhydroksylamin-hydroklorid ble det oppnådd 66 ;fel,98 g, 67,4 56), som et hvitt, krystallinsk faststoff, smp. = 185,5-187,5°C.

NME (DMS0-d6) 2,4-2,7 (m, 2H, -CH2CH2C0N-), 2,7-3,0 (m, 2H, -CH2CH2C0N-), 3,78 (s, 3H, -0CH3), 3,78 (d, J=5,5 Hz, 2H, -NHCH2C00H), 6,53 (s, 1H, C4-H),

6,7-7,6 (m, 8H, aromatisk), 8,29 (bred t, J=5,5

Hz, 1H, C0NH-CH@2C00H).

IR (KBr) 3360, 1725, 1665

MS, m/e 413 (M<+>), 311 (10056).

Eksempel 9: 3-[5-(4-klorfenyl)-l-fenyl-3-pyrazolyl]-N- hydroksy- N- metylpropanamid ( 67)

Ved å følge den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 5, men anvende forbindelse 17 i stedet for forbindelse 12 ble det oppnådd 67 (1,24 g, 78,056) som et hvitt, krystallinsk faststoff, smp = 155-156,5°C.

NMR (CDC13) S 2,5-3,5 (m, 4H, -CH2CH2-), 3,20 (s, 3H, -N(CH3)0H), 6,33 (s, 1H, C4H), 7,0-7,7 (m, 9H,

aromatisk), 10,37 (bred s, 1H, -N(CH3)0H);

IR (KBr): 3120, 1650

MS, m/e 355 (M<+>), 309 (10056).

Eksempel 10: 3-[5-(4-fluorfenyl)-l-(4-metoksyfenyl)-3-pyrazolyl]-N-hydroksy-N-metyl-

propanamid ( 45)

Ved å følge den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 5, men anvende forbindelse 30 i stedet for forbindelse 12 ble det oppnådd 45. (1,21 g, 8356) som et gråhvitt, krystallinsk faststoff, smp = 151-154°C.

NMR (CDC13) 2,7-3,5 (m, 4H, -CH2CH2-), 3,20 (bred s, 3H, -NCH3), 3,83 (s, 3H, -0CH3), 6,30 (s, 1H, C4-H), 6,7-7,4 (m, 8H, aromatisk), 10,4-10,9 (bred s,

1H, -N0H);

IR (KBr) 3140, 1650;

MS (20 eV EI), m/e 369 (M<+>), 340, 323 (10056).

Eksempel 11: Ved å følge den fremgangsmåte som er beskrevet 1 eksempel 5, ble følgende forbindelser syntetisert:

Eksempel 12: 3-[5-(4-klorfenyl)-l-(4-metoksyfenyl)-3-pyrazolyll - N- hvdroksvpropanamid: ( 29 )

Til en løsning av syren 12 (0,97 g, 2,72 mM) i THF (20 ml) ved 0°C ble det tilsatt en dråpe DMF (katalysator) og oksalylklorid (0,28 ml, 3,26 mM). Etter 0,5 time ble kjøle-badet fjernet og omrøring ble fortsatt i 0,5 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum for å fjerne eventuelt overskudd oksalylklorid, og det gjenværende, rå syrekloridet, av syre 12, ble tatt opp i THF (10 ml).

Til en løsning av hydroksylaminhydroklorid (0,28 g, 4,08 mM) og Et3N (1,52 ml, 10,9 mM) i THF:H20 (10 ml:5 ml) ved 0°C ble den rå syrekloridløsningen tilsatt dråpevis i løpet av en 5 minutters periode. Kjølebadet ble fjernet og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time, fortynnet til 100 ml volum ed EtOAc, vasket med H20, tørket (MgS04), filtrert og konsentrert i vakuum. Krystallisasjon fra Et20 ga 29 (0,88 g, 87$) som et hvitt, krystallinsk faststoff, smp = 154-156<0>C.

NMR (CDC13) 2,4-3,4 (m, 4H, -CH2CH2-), 3,80 (s, 3H, -OCH3),

6,30 (s, 1H, C4-H), 6,3-7,5 (m, 9H, aromatisk og

-NH-).

IR (KBr): 3260, 1665;

MS, m/e 371 (M<+>), 353, 339, 311, 298 (10056)

Eksempel 13: 0 - [ 2 - [ 5 - ( 4-kl or f enyl)-1 - ( 4-metoksyf enyl )-3-pyrazolyl]etylkarbonyl] -N-tert-butylhydroksyl-amin (57) og 3-[5-(4-klorfenyl)-l-(4-metoksy-fenyl )-3-pyrazolyl]-N-tert-butyl-N-hydroksypropanamid ( 58)

Til en løsning av syren 12 (0,99 g, 2,77 mM) i THF (30 ml) ved 0°C ble det tilsatt en dråpe DMF og oksalylklorid (0,29 ml, 3,33 mM). Etter omrøring i 0,5 time ble kjølebadet fjernet og omrøring ble fortsatt i 0,5 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum til et volum på 10 ml og tilsatt dråpevis til en løsning av N-(tert^butyl)hydroksylamin (HC1) (0,52 g, 4,16 mM) og Et3N (1,56 ml, 11,1 mM) i THF:H20 (12 ml:6 ml) ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time, fortynnet til 100 ml med EtOAc, vasket med H20, tørket (MgS04), filtrert og konsentrert i vakuum. Resten ble kombinert med resten fra et lignende forsøk på en 2,72 mM skala.

Kromatografi (Merck silikagel 60, 230-400 mesh, 72 g) med Et20:heksan (4:1) som elueringsmiddel ga 57, krystallisert fra kald Et20:heksan (1,19 g, 5156) som et hvitt, krystallinsk faststoff, smp = 73-74,5°C og 58 omkrystallisert fra EtOAc:Et20 (0,63 g, 2756) som et hvitt, krystallinsk faststoff, smp = 137-138°C.

Forbindelse 57, NMR (CDC13) 1,10 (s, 9H, -C(CH3)3), 2,7-3,4

(m, 4H, -CH2CH2-), 3,80 (s, 3H, -0CH3), 6,32 (s,

1E, C4-H), 6,7-7,5 (m, 8H, aromatisk);

IR (KBr) 3480, 1730;

MS (20 eV EI), m/e 339 (10056), 311, 297.

Forbindelse 58. NMR (CDC13) 1,25 (s, 9H, -C(CH3)3), 2,7-3,4

(m, 4H, -CH2CH2-), 3,83 (s, 3H, -0CH3), 6,33 (s, 1H, C4-E), 6,7-7,5 (m, 8H, aromatisk), 10,08 (s,

1H, -N-OH).

IR (KBr) 3460, 3130, 1620, 1590;

MS (20eV EI), m/e 427 (M<+>), 339 (10056), 311, 297.

Eksempel 14: 3-[5-(4-klorfenyl)-l-(4-metoksyfenyl)-3- pyrazolyllpropanal ( 11)

Tilreir suspensjon av pyridiniumklorkromat (10,02 g, 46,5 mM) i CH2C12 (500 ml) ble alkoholen 2 tilsatt, (5,09 g, 15,5 mM). Etter omrøring over natten ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum til et volum på ca. 200 ml og fortynnet til 1 liter med Et20. Denne løsningen ble filtrert gjennom celitt og filterkaken ble vasket med Et20 (2 x 200 ml). Filtratet og vaskingene ble kombinert og konsentrert i vakuum. Kromatografi (120 g, Baker silikagel) av resten med Et20:heksan (2:1) som elueringsmiddel og krystallisasjon fra Et20 ga ren 11, (0,88 g, 17$) som et hvitt, krystallinsk faststoff, smp = 101-102°C.

NMR (CDC13) 2,8-3,2 (m, 4H, -CH2CE2CH0), 3,85 (s, 3H,-OCH3), 6,32 (s, 1H, C4-H), 6,7-7,4 (m, 8H, aromatisk), 9,93 (t, J=lHz, 1H, -CHO);

IR (KBr) 1715;

MS, m/e 340 (M<+>), 312 (10056)

Eksempel 15: Natrium-8-[5-(4-klorfenyl)-l-(4-metoksyfenyl)-3- pyrazolyl1- 5( Z)- oktenoat ( 32)

Til en løsning av heksametyldisilazan (5,25 ml, 24,9 mM) i THF (125 ml) ved +5°C ble det tilsatt 1,46 M n-butyllitium (n-BuLi) (16,3 ml, 23,8 mM). Kjølebadet ble fjernet etter 15 minutter og (4-karboksybutyl)-trifenylfosfoniumbromid (5,17 g, 11,7 mM) ble tilsatt. Omrøring ble fortsatt i 45 minutter og aldehydet 11 (3,61 g, 10,6 mM) ble tilsatt. Etter omrøring i 1 timer ble reaksjonsløsningen fortynnet til et 600 ml volum med EtOAc og ekstrahert med H20 (2 x 200 ml). Ekstraktene ble kombinert, surgjort med 3N HC1 og ekstrahert med EtOAc (2 x 200 ml). EtOAc-ekstraktene ble kombinert, tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum. Kromatografi av den gjenværende resten (Baker silikagel, 160 g) med Et20 som elueringsmiddel ga syren (3,39 g, 7556) som en klar gul olje.

Tilben rene syren (0,57 g, 1,34 mM) ble detitilsatt en 1.00N NaOH-løsning (1,34 ml, 1,34 mM) og en liten mengde vann. Etter omrøring over natten ble reaksjonsløsningen lyofilisert for å gi 32 (0,60 g, 9556 ) som et hvitt faststoff.

Syre, NMR (CDCI3) 1,4-3,1 (m, 10H, -CH2CH2CH=CH(CE2)3 COOH), 3,80 (s, 3E, -OCH3), 5,2-5,7 (m, 2H, -CH=CH-), 6,33 (s, 1H, C4-H), 6,7-7,5 (m, 8H, aromatisk);

MS (20 eV EI), m/e 426 (M<+2>), 424 (M2+), 365, 351, 337, 298

(10056)

Forbindelse 32, NMR (CD3OD) 1,4-3,1 (m, 10H, -CH2CH2CH=CH(CH2)3-), 3,80 (s, 3H, -OCH3), 5,2-5,7 (m, 2H, -CH=CH-), 6,45 (s, 1H, C4-H), 6,7-7,5 (m, 8H, aromatisk);

IR (KBr) 3440, 1565;

MS, m/e 423 (M-Na).

Analyse beregnet for C24H24ClN2Na03 (1,25 H20):

Eksempel 16: 3-[5-(4-klorfenyl)-l-(4-metoksyfenyl)-3- pvrazolvll- N. N- dietylpropanamid ( 28)

Til en løsning av syren 12 (1,01 g, 2,83 mM) i THF (25 ml) ved 0"C ble det tilsatt en dråpe DMF og oksalylklorid (0,30 ml, 3,40 mM). Etter 0,5 time ble kjølebadet fjernet og omrøring ble fortsatt i 0,5 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum for å fjerne overskudd oksalylklorid, og det gjenværende syrekloridet fortynnet med THF (25 ml) og avkjølt til 0°C. Til denne løsningen ble det tilsatt dietylamin (1,17 ml, 11,32 mM) dråpevis i løpet av en 5 minutters periode. Etter omrøring i 1 time ble reaksjonsblandingen fortynnet til 100 ml med Et20, vasket med H20, tørket (MgS04), filtrert og konsentrert i vakuum. Krystallisasjon fra Et20 ga 28 (0,98 g, 8456) som et gult, krystallinsk faststoff, smp = 111-112° C.

NMR (CDCI3) 1,13, 1,17 (2t, J=7Hz, 6H, -N(CH2CH3)2), 2,5-3,8

(m, 8H, -CH2CH2- og -N(CH2CH3)2), 3,80 (s, 3H,

-OCH3), 6,30 (s, 1H, C4-H), 6,7-7,4 (m, 8H, aromatisk); IR (KBr) 1630; MS (20 eV EI), m/e 411 (M<+>), 311 (10056)

Eksempel 17: Forbindelser i tabell 3

Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 16, men anvende NH4OH, 4-aminofenol, 0,N-dimetylhydroksylaminhydroklorid, 2-aminofenol, 2-aminotiofenol, 2-aminopyridin og etanolamin i stedet for dietylamin ble forbindelsene i tabell 3 oppnådd. Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 16 ble i tillegg følgende forbindelser syntetisert.

Eksempel 18: Forbindelser i tabell 4

Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 16, men anvende syren i stedet for 12 og tillate det resulterende syrekloridet å reagere med henholdsvis NH4OH og dietylamin ble amidene i tabell 4 oppnådd.

Eksmpel 19: 3-(3-acetoksypropyl)-5-(4-klorfenyl)-1- fenylpyrazol ( 7)

Forbindelse 1 (1,00 g, 3,20 mM), eddiksyreanhydrid (1,0 ml, 11 mM), pyridin (1,0 ml, 12 mM) og CH2C12 (30 ml) ble sammenblandet og blandingen som ble dannet ble omrørt over natten ved romtemperatur, helt i H20 (150 ml) og ekstrahert med:-CH-2Cl2 (25 ml). Ekstraktene ble tørket (KPa2S04), filtrert og konsentrert til olje (1,1 g). Kromatografi (silikagel 60, 70-230 mesh, 150 g) og eluering med Et20 ga 1,10 g (9456) av 7 som en fargeløs olje.

NMR (CDCI3) 2,05 (s, 3E, CH3CO), 1,8-2,4 (m, 2H,-CH2CH2CH2), 2,8 (dist t, J=8 Hz, CH2-), 4,2 (t, 2H, J=6, CH20), 6,32 (s, 1H, C4-H), 7,1-7,5 (m,

9H, aromatisk);

IR (ren) 2960, 1740, 1600,

MS, m/e 354 (M<+>), 311, 281, 268 (10056)

Eksempel 20: 3-[5-(4-klorfenyl)-l-(4-metoksyfenyl)-3- pvrazolyllprop. vlmetvleter ( 24)

Til en suspensjon av NaH (0,135 g av 60 56-ig oljesuspensjon, 3,37 mM) i THF (10 ml) ved +5°C ble det tilsatt en løsning av 2 (1,05 g, 3,06 mM) i THF (20 ml). Etter omrøring i 30 minutter ble metyljodid (Mel) (0,21 ml, 3,37 mM) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten. Etter tilsetning av CH3OH ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum, resten ble tatt opp i EtOAc, vasket med H20, tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum. Kromatografi (40 g, Baker silikagel) med Et02 som elueringsmiddel ga 24 (0,98 g, 9056) som en klar gul olje.

NMR (CDCI3) 1,8-2,4 (m, 2H, -CH2CH2CH20CH3), 2,6-3,0 (m, 2H,

-CH2CH2CH20CH3), 3,35 (s, 3H, -CH2<0>CH3), 3,48 (t, J=7Hz, 2H, -CH2CH20CH3), 3,78 (s, 3H, aromatisk -0CH3), 6,28 (s, 1H, C4-H), 6,7-7,4

(m, 8H, aromatisk);

IR (ren) 1250, 830;

MS, m/e 357 (M+l, 10056), 323, 298

Eksempel 21: 5-(4-klorfenyl)-3-(3-hydroksybutyl )-1-( 4- metoksyfenyl) pyrazol ( 20)

Til en løsning av metylmagnesiumbromid (MeMgBr) (2,20 ml, 7,04 mM) i Et20 (15 ml) ved 0°C ble det tilsatt en løsning av aldehydet 11 (1,60 g, 4,69 mM) i Et20 (70 ml) dråpevis i løpet av en 30 minutters periode. Etter omrøring i 1 time ble reaksjonen stanset med en mettet, vandig NH2Cl-løsning. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EtOAc og H20. EtOAc-løsningen ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert i vakuum. Kromatografi (65 g, Baker 40 g silikagel) av resten med Et20 som elueringsmiddel ga 20. (1,33 g, 79$) som en klar, lysegul olje.

NMR (CDC13) 1,25 (d, J=6Hz, 3H, -CH(0H)-CH3), 1,6-2,2 (m,

2H, -CH2-CH(0H)-), 3,78 (s, 3H, -OCE3), 3,7-4,2 (m, 1H, -CH2-CH(0H)-CH3), 6,27 (s, 1H, C4-H), 6,7-7,4 (m, 8H, aromatisk);

IR (ren) 3380;

MS, m/e 356 (M<+>), 341, 312, 311, 298 ( 100%).

Eksempel 22: 5-(4-klorfenyl)-l-(4-metoksyfenyl)-3-( 3- oksobutyl) pyrazol ( 23)

Til en suspensjon av pyridiniumklorkromat (3,65 g, 16,93 mM) i CE2C12 (20 ml) ble alkoholen 20, (3,02 g, 8,46 mM) i CH2C12 (15 ml). Etter omrøring i 4 timer, ble reaksjonsløsningen dekantert fra krombunnfallene som ble vasket med EtOAc (2 x 150 ml). Reaksjonsløsningen og vaskevæskene ble kombinert, filtrert gjennom florosil og konsentrert i vakuum. Kromatografi : (120 g, Baker 40 g silikagel) med Et20:heksan (1:1 til IOO56 Et20) som elueringsmiddel, fulgt av krystallisasjon fra Et20:heksan ga 23. (2,09 g, 7056) som et hvitt, krystallinsk faststoff, smp = 85-86°C.

NMR (CDCI3) 2,20 (s, 3H, -CO-CE3), 2,7-3,2 (m, 4H,

-CH2CE2-), 3,78 (s, 3E, -OCH3), 6,25 (s, 1E, C4-E), 6,7-7,4 (m, 8E, aromatisk); IR (KBr) 1715; MS, m/e 355 (M+l), 321, 311

Eksempel 23: 5-(4-klorfenyl)-3-(3-hydroksy-3-metylbutyl)-1-( 4- metoksyfenyl) pyrazol ( 27)

Til en løsning av MeMgBr (1,32 ml av 3,2 M, 4,23 mM) i THF (15 ml) ved 0'C ble det tilsatt en løsning av ketonet 23, (1,00 g, 2,82 mM) i TEF (25 ml) dråpevis i løpet av en 20 minutters periode. Etter omrøring i 1 time ble reaksjonsblandingen tilsatt en mettet NE4Cl-løsning, fortynnet til et 100 ml volum med Et20, vasket med E20, tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum. Kromatografi av resten (Baker silikagel, 45 g) med Et20 som elueringsmiddel, ga 27.

(0,68 g, 8056 korrigert for utvunnet startmateriale) som en fargeløs olje.

NMR (CDCI3) 1,30 (s, 6E, -C(C<E>3)20E), 1,7-2,2 (m, 2E, CE2C-OE), 2,2-2,7 (bred s, 1E, -OE), 2,7-3,1 (m, 2E, CE2), 3,78 (s, 3E, -OCE3), 6,25 (s, 1H, C4-E),

6,6-7,4 (m, 8E, aromatisk);

IR (ren) 3390, 1250;

MS (20 eV EI), m/e 370 (M<+>), 355, 312 (10056), 311, 298.

Eksempel 24: 5-(4-klorfenyl)-3-(3-oksiminopropyl)-l-( 4- metoksyfenyl) pyrazol ( 26)

Til en løsning av aldehydet 11 (1,00 g, 2,93 mM) i EtOE (30 ml) ble det tilsatt hydroksylaminhydroksyd (0,31 g, 4,40 mM) og pyridin (0,47 g, 5,87 mM). Etter omrøring over natten ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum. Den gjenværende rest ble tatt opp i CE2C12, vasket med H2O, tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum. Krystallisasjon fra Et20:heksan ga 26, (0,67 g, 6456) som et hvitt, krystallinsk faststoff, smp = 134-135°C.

NMR (CDCI3) 2,5-3,3 (m, 5H, -CH2CH2- og =N-0E), 3,78 (s, 3E,

-OCE3), 6,30 (s, 1E, C4-E), 6,5-7,4 (m, 9E, aromatisk og -CE2-CE=N-0E); IR (KBr) 3210; MS (20 eV EI), m/e 355 (M<+>), 338 (10056), 311, 297

Eksempel 25: 3 - [ 5-(4-k1or feny1 ) -1 -(4-metoksyfeny1)-3-pyrazolyl]propyl 3-[5-(4-klorfenyl)-l-(4-metoksvfenvl )- 3- pyrazolyl~ lpropionat ( 16 )

Til en løsning av karboksyl syren 12 (0,40 g, 1,12 mM) i TEF (10 ml) ved 0°C ble det tilsatt en dråpe DMF og oksalylklorid (0,12 ml, 1,35 mM). Etter omrøring i 15 minutter ble kjøle-badet fjernet og omrøring fortsatt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum (for å fjerne overskudd oksalylklorid), tatt opp i TEF (10 ml) og avkjølt til 0°C. Til denne løsning ble alkoholen 2 (0,38 ml, 1,12 mM) og Et3N (0,47 ml, 3,36 mM) tilsatt. Etter 15 minutter ble kjølebadet fjernet og omrøring ble fortsatt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet til 50 ml med Et20, vasket med E2O, tørket (MgSC>4), filtrert og konsentrert i vakuum. Kromatografi (Baker, silikagel, 45 g) med Et20:heksan (9:1) som elue-ringsmiddel, ga 16 (5956) som et hvitt, halvfast stoff.

NMR (CDCI3) 1,8-2,4 (m, 2E, -CE2CE2CE2-), 2,5-3,3 (m, 6E,

-CE2-CE2CE20C0CE2CE2-), 3,80 (s, 6E, 2-0CE3), 4,25 (t, J=6,5Ez, 2E, -CE2CE20C0-),.6,27 + 6,33 (2s, 2E, 2 x C4-E), 6,7-7,5 (m, 16E, aromatisk);

Eksempel 26: 3-[4-(4-karbometoksyfenyl )-3(E)-butenyl]-5-(4-klorfenvl)-!-( 4- metoksyfenyl) pyrazol ( 25 )

Til en løsning av heksametyldisllazan (1,08 ml, 5,13 mM) i THF (50 ml) ved +5°C ble det tilsatt n-BuLi (3,02 ml av 1,55 M, 4,68 mM). Etter 15 minutter ble (4-karbometoksyfenyl)-trifenylfosfoniumklorid (2,19 g, 4,91 mM) ble tilsatt, og kjølebadet ble fjernet. Etter 30 minutter ble aldehydet .11 (1,52 g, 4,46 mM) i THF (10 ml) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 0,5 time. Konsentrering i vakuum av reaksjonsblandingen og kromatografi (Baker silikagel, 80 g) med Et20:heksan (1:1 til 100$ Et20) som elueringsmiddel ga 25. Omkrystallisasjon fra Et20 ga ren 25. (1,10 g, 48$) som et hvitt, krystallinsk faststoff, smp = 126-128°C.

NMR (CDC13) 2,5-3,1 (m, 4H, -CH2CH2-), 3,80 (s, 3H, -OCH3),

3,90 (s, 3H, -COOCH3), 5,8-6,7 (m, 2H, -CH=CH-),

6,30 (s, 1H, C4-H), 6,7-8,2 (m, 12H, aromatisk); IR (KBr) 1725;

MS, m/e 472 (M<+>), 441, 297 (10056).

Eksempel 27: Metyl-3-[5-(4-klorfenyl)-l-(4-metoksyfenyl)

- 3- pyrazolyllpropionat ( 19)

Til en løsning av syren 12 (0,98 g, 2,75 mM) i Et20 (10 ml) og-CH^Cl2 (15 ml) ved 0°C ble det tilsatt en:CH2N2-løsning i Et20 (fremstilt fra N-nitroso-N-metylurea, 4056 K0H/Et20) inntil det ble observert en vedholdende, gul farge i reaksj onsblandingen. Reaksjonsblandingen ble tørket (MgSC^), filtrert og konsentrert i vakuum. Krystallisasjon fra EtOAcrheksan ga 19 (0,85 g, 8356) som et hvitt, krystallinsk faststoff, smp = 117-118°C.

NMR (CDC13) 2,5-3,4 (m, 4H, -CH2CE2-), 3,70 (s, 3E,-COOCH3), 3,80 (s, 3H, -OCE3), 6,28 (s, 1H, C4-E), 6,7-7,4 (m, 8E, aromatisk).

IR (KBr) 1730;

MS, m/e 370 (M<+>), 339, 311 (10056).

Eksempel 28: 3-[5-(4-klorfenyl)-l-(4-metoksyfenyl)-3- pyra2olyllDropylamin ( 96)

Til en suspensjon av LiAlE4 (0,13 g, 3,5 mM) i TEF (15 ml) ble det tilsatt en løsning av amidet 31, (1,00 g, 2,81 mM) i TEF (15 ml), dråpevis, idet reaksjonstemperaturen holdes lavere enn tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp og tilbakeløpsbehandlet i 17 timer, når den ble stanset med 0,13 ml E20, 0,13 ml 2056-ig NaOE-løsning og ytterligere 0,39 ml E20. Reaksjonsblandingen ble filtrert og konsentrert i vakuum. Den gjenværende rest ble tatt opp i EtOAc (50 ml) og ekstrahert med en 1,0N ECl-løsning (2 x 25 ml). De vandige ekstraktene ble kombinert og vasket med EtOAc (25 ml), nøytralisert med en 2N NaOE-løsning og ekstrahert med EtOAc (2 x 50 ml). De organiske ekstraktene ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum for å gi tittelforbindelsen (0,86 g, 9056) som en lysegul olje.

NMR (CDCI3) 1,6-2,3 (m, 4E, -CE2CE2CE2NE2), 2,6-3,1 (m, 4E, -CE2CE2CE2NE2), 3,78 (s, 3E, -OCE3), 6,27 (s, 1E, C4-E), 6,6-7,5 (m, 8E, aromatisk);

IR (ren) 3380, 1520;

MS (DCI), m/e 344 (MH<+> +2), 342 (ME<+>, 10056).

Eksempel 29: 3-[5-(4-klorfenyl)-l-(4-metoksyfenyl)-3-pyrazolyllpropannitril ( 95)

Til en suspensjon av forbindelse 31, (7,75 g, 21,8 mM) i tørt benzen (400 ml) ble det tilsatt S0C12 (4,78 ml, 65 mM). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i tre dager og så avkjølt til 0°C. Eventuelt overskudd av SOCI2 ble spaltet med isvann. 50 ml H2O ble tilsatt til reaksjonsblandingen, som så ble nøytralisert med 50 %- ig NaOH, vasket med H2O (2 x 50 ml), tørket (Na2SC>4), filtrert og konsentrert i vakuum. Krystallisasjon fra Et20, heksan ga tittelforbindelsen (6,43 g, 87%) som et lysegult, krystallinsk faststoff, smp = 107-109°C.

NMR (CDCI3) 2,4-3,2 (m, 4H, -CH2CH2-), 3,82 (s, 3H, 0CH3),

6,41 (s, 1H, C4-H), 6,7-7,5 (m, 8H, aromatisk); IR (KBr) 2250, 1510;

MS (EI) m/e 339 (M+2, ICI), 337 (M<+>, 100%)

Eksempel 30: 3-[5-(4-klorfenyl)-l-(4-metoksyfenyl)-3-pyrazolyl]-N-metyl-N-succinyloksy-

propanamid ( 129)

Til en løsning av hydroksamsyren 3 (5,0 g, 12,96 mM) i tørt pyridin (13 ml) ble det tilsatt ravsyreanhydrid (1,3 g, 12,99 mM) i pyridin (5 ml) og den resulterende løsningen ble omrørt i 72 timer. Pyridinet ble fjernet i vakuum og resten ble utgnidd med heksan og omkrystallisert fra Et20 for å gi rent 34 (6,21 g, 98*) som et hvitt faststoff, smp = 146-147°C.

MS, m/e 485 (M<+>)

Ved å anvende en lignende fremgangsmåte ble forbindelsene i tabell 5 syntetisert.

Eksempel 31: 3-[5 - ( 4-k 1 o r feny1 )-1-(4-metoksyfeny1 )-3-pyrazolyl]-N',N'-dimetylglycinyloksy-N-metylpropanamld ( 134)

Forbindelse 3 (6,0 g, 15,55 mM) ble tilsatt til en suspensjon av N,N-dimetyl-glycin (1,61 g, 15,61 mM) og N',N'-dicyklo-heksylkarbodiimid (3,21 g, 15,55 mM) i tørt pyridin (22 ml) under nitrogen og omrørt i 44 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og resten utgnidd med CE2CI2, filtrert og filtratet inndampet til tørrhet. Omkrystallisasjon fra CH2C12/Et20 ga rent 35 (6,8 g, 9356) som et hvitt faststoff, smp _= .103-104° C,

MS, m/e 470 (M<+>)

Oksalatsaltet av 35 ble syntetisert som trihydratet som et hvitt faststoff, smp = 114-115°C.

Analyse beregnet for C24<H>27CIN4O4<*>3H2O:

På lignende måte ble forbindelsene i tabell 6 syntetisert.

Eksempel 32: 3-[5-(4-klorfenyl)-l-(4-metoksyfenyl)-3-pyrazolyl]-N-kloracetyloksy-N-metvlpropanamid ( 139)

Til en løsning av 3 (7,0 g, 18,14 mM) i vannfritt THF (125 ml) ble det tilsatt metylmorfolin (1,99 ml, 18,1 mM) og den resulterende løsningen ble avkjølt til -10°C under nitrogen. Kloracetylklorid (1,44 ml, 18,1 mM) ble tilsatt og omrørt i 10 minutter, filtrert og filtratet ble konsentrert i vakuum. Resten ble omkrystallisert fra Et20 for å gi rent 36 (5,7 g, 68*) som et hvitt faststoff, smp = 110-111°C.

MS, m/e 461 (M<+>).

Ved å anvende en lignende fremgangsmåte som den i eksempel 32, ble forbindelsene i tabell 7 syntetisert.

Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 5, men anvende det passende hydroksylaminet, ble forbindelsene i tabell 8 oppnådd.

Eksempel 33: 3-[4-brom-5-(4-klorfenyl)-l-(4-metoksyfenyl)-3-pyrazolvll- propionsvre ( 147)

Syren 12 (3,57 g, 10 mM) og N-bromsuccinimid (1,78 g, 10 mM) ble oppløst i en blanding av CC14 (150 ml) og CHC13 (20 ml) og ble omrørt i 16 timer. Løsningsmidlene ble fordampet i vakuum og resten ble oppløst i CHCI3, vasket med HgO, tørket (Na2S04), filtrert og inndampet for å gi en olje som ble krystallisert fra Et£0 for å gi ren 37 (2,18 g, 50*) som et hvitt faststoff, smp = 147 ,5-148°C.

MS, m/-e 435 (MH<+>)

Anvendelse av N-kl<p>rsuccinimid i stedet for N-bromsuccinimid ga det tilsvarende 4-klor-derivatet som et hvitt faststoff, smp = 123,5-124,5°C.

MS, m/e 391 (MH<+>) (forbindelse nr. 182).

Analyse beregnet for Cig<E>^C^NgC^*<1>/*!^:

Ved å bruke de syrene som er syntetisert i eksempel 37 og følge den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 5, ble forbindelsene i tabell 9 oppnådd.

Vedrå anvende forbindelse 2 i stedet for syren 12 i eksempel 33 ble det oppnådd 4-brom-5-(4-klorfenyl)-3-(3-hydroksypropyl)-l-(4-metoksyfenyl)pyrazol, som et gråhvitt faststoff, 87*, smp = 118,5-120'C (forbindelse nr. 183).

MS, m/e 420 (M<+>)

Ved å følge en lignende fremgangsmåte, men anvende N-klor-succinimid ble det oppnådd 4-klor-5-(4-klorfenyl)-3-(3-hydroksypropyl)-l-(4-metoksyfenyl)pyrazol som et brunt faststoff, smp = 113-115°C.

MS, m/e 376 (M<+>) (forbindelse nr. 184).

Analyse beregnet for Cig<H>1<g>Cl2N202<:>

Eksempel 34: N-[ 3-[ 5-( 4-kl or f enyl)-1-( 4-metoksyf enyl )-3-pyrazolvllpropvllhvdroks. ylamin ( 151)

Til en løsning av oksimet 26 (2,70 g, 7,59 mM) i MeOH (50 ml), inneholdende metyloransje (2 mg) som en indikator, ble det tilsatt en løsning av NaBH3CN (0,52 g, 8,4 mM) i MeOH (20 ml) og en løsning av 2N HC1, samtidig med en slik hastighet at pH holdes på 3 til 4. Reaksj onsblandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur, surgjort til pH 1 og konsentrert i vakuum. Resten ble fortynnet med H2O (100 ml), justert il pH 8,5 med 5N NaOH, og ekstrahert med EtOAc. Ekstraktene ble kombinert, tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum. Resten ble kromatografert på Mersk silikagel 60 (90 g, 230-400 mesh) med EtOAc:MeOH (9:1) som elueringsmiddel. Krystallisasjon fra Et20 ga rent 38 (1,64 g, 60*) som et hvitt faststoff, smp - 91-93°C

MS, m/e 357 (M<+>)

Eksempel 35: N-[3-[5-(4-klorfenyl)-l-(4-metoksyfenyl)-3-pyrazolyllpropyll- N- hydroksy- acetamid ( 152)

Til en løsning av hydroksylamin 38 (1,25 g, 3,49 mM) og Et3N (0,97 ml, 6,9 mM) i THF (35 ml) ble det tilsatt acetylklorid (0,25 ml, 3,5 mM) og reaksj onsblandingen omrørt i 1 time, fortynnet med EtOAc (165 ml), vasket med H2O, tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum for å gi en rest som ble omkrystallisert fra EtOAc:Et20 for å gi rent 39 (1,06 g, 76*) som et hvitt, krystallinsk faststoff, smp = 121-123°C.

MS, m/e 399 (M<+>)

Ved å følge en lignende fremgangsmåte som den i eksempel 35 og anvende et passende acylklorid ble forbindelsene i tabell 10 oppnådd.

Eksempel 36: Etyl-N-[3-[5-(4-klorfenyl)-l-(4-metoksyfenyl)-3-pyrazolyll- propyll- hydroksyoksamat ( 157 )

Ved å følge en fremgangsmåte som er lik den i eksempel 35, men anvende etyloksalylklorid i stedet for acetylklorid ble 40 oppnådd som et hvitt skum.

MS, m/e 457 (M<+>)

Eksempel 37: N-[ 3-[ 5 - ( 4-kl or f enyl)-1 - ( 4-metoksyf enyl )-3-pyrazolyll- propyll- N. N'- dihydroksyoksamld ( 158) Til en løsning av hydroksylamin*ECl (0,25 g, 3,5 mM) og esteren 7C (0,81 g, 1,8 mM) i EtOE (17 ml) ble tilsatt en IN NaOEt-løsning (7,1 ml, 7,1 mM). Etter omrøring i 2,5 timer ble reaksjonsblandingen surgjort og konsentrert i vakuum. Resten ble fortynnet med CECI3, vasket (E£0), tørket (Na2SC"4), filtrert og konsentrert i vakuum. Krystallisasjon fra EtOAc:Et20 ga rent 41 som et hvitt, krystallinsk faststoff, smp = 145-146,5°C.

MS, m/e 444 (M<+>)

Analyse beregnet for C21E21CIN4O5•0,25 E2O:

Eksempel 38: 2 - [ 5 - ( 4-k 1 o r f eny 1 ) -1 - ( 4-me t oksy f eny 1 ) - 3-pyrazolyll- etylamin ( 159)

Til en løsning av syren 12 (1,0 g, 2,8 mM) i benzen (25 ml) blendet tilsatt Et3N (0,39 ml, 2,8 mM) og difenylfosforylazid (0,60 ml, 2,8 mM). Etter omrøring over natten ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen oppvarmet til 70°C i 1,5 timer, avkjølt og konsentrert i vakuum. Dioksan (2 ml), fulgt av en løsning av konsentrert EC1 (0,3 ml) i dioksan (2 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer, avkjølt og fortynnet til 50 ml med EtOAc. Den organiske løsningen ble vasket med en 0,25N NaOE-løsning, og ekstrahert med IN EC1. Ekstraktene ble kombinert, gjort basisk med 5N NaOE, og ekstrahert med EtOAc, tørket, filtrert og konsentrert i vakuum. Krystallisasjon fra Et20 ga rent 42 (0,62 g, 68*) som et lysegult, krystallinsk faststoff, smp = 95-97°C.

MS, m/e 327 (M<+>).

Eksempel 39: Etyl-2-[5-(4-klorfenyl)-1-(4-metoksyfenyl )-3-p. yrazolyll - etylamin- N- oksoacetat ( 160 )

Til en løsning av aminet 42 (3,24 g, 9,8 mM) og Et3N (1,56 ml, 10,9 mM) i TEF (100 ml) ble det tilsatt etyloksalylklorid (1,1 ml, 9,8 mM). Etter omrøring over natten, ble reaksj onsblandingen fortynnet til 400 ml med EtOAc, vasket med E2O, tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum. Resten ble kromatografert på Merck silikagel 60 (110 g, 230-400 mesh) med EtOAc:heksan (3:1) som elueringsmiddel. Krystallisasjon fra EtOAc :heksan ga rent .43 (3,6 g, 85*) som et hvitt, krystallinsk faststoff, smp = 93-94<<>>C.

MS, m/e 427 (M<+>)

Eksempel 40: Etyl-3-[5-( 4-klorfenyl )-l-( 4-metoksyf enyl )-3-pyrazolyl"!- propylamin- N- oksoacetat ( 161)

Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 39, men anvende aminet 96 fra eksempel 28 i stedet for aminet 42 ga 44 som en gul olje.

MS, m/e 441 (M<+>)

Forbindelsene i tabell 11 ble syntetisert fra forbindelser 43 eller 44 ved hjelp av standardmetoder.

Eksempel 41: N-acetyl-3-[5-(4-klorfenyl)-l-(4-metoksyfenyl)-3- Pvrazolvll- propylamin ( 1671

Til en løsning av aminet 96 (0,96 g, 2,8 mM) og Et3N (0,59 ml, 4,2 mM) i THF (25 ml) ble det tilsatt acetylklorid (0,2 ml; ^,8 mM). Etter omrøring i 1 time ble reaksjonsblandingen fortynnet til 200 ml med EtOAc, vasket med H2O, tørket, filtrert og konsentrert i vakuum. Krystallisasjon fra EtOAc:Et20 ga rent .45 (0,78 g, 72*) som et gråhvitt, krystallinsk faststoff, smp = 129-131<6>C.

MS, m/e 383 (M<+>)

Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 41, men anvende henholdsvis trimetylacetylklorid, metansulfonylklorid og dietylklorfosfat i stedet for acetylklorid, ble forbindelsene i tabell 12 oppnådd.

Eksempel 42: N-acetyl-3-[5-(4-klorfenyl)-l-(4-metoksyfenyl )-":~~ 3- pvrazolvn- N- hydroksv- propanamid ( 171)

En hvit oppslemming av forbindelse 29 fra eksempel 12 (5,0 g, 13,45 mM) i CE2C12 (200 ml) og Et3N (1,88 ml, 13,48 mM) ble avkjølt til -10°C under nitrogen og behandlet med acetylklorid (0,91 ml, 12,8 mM). Blandingen ble omrørt ved -10°C i 45 minutter, filtrert og filtratet konsentrert i vakuum for å gi et råprodukt som ble renset ved hjelp av "flash"-kolonnekromatografi (EtOAc) og omkrystallisert fra Et20 for å gi 46 som et hvitt faststoff, smp = 110-111°C

MS, m/e 413 (M<+>)

Eksempel 43: N-acety1-N-acetoksy-[5-(4-klorfeny1)-1-( 4-metoksyfenyl)- 3- pyrazolyll- propanamid ( 172)

Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 42, men anvende 2 ekvivalenter acetylklorid, ble det oppnådd 47 som et hvitt faststoff, smp = 111-112°C.

MS, m/e 455 (M<+>)

Eksempel 44: 5 - ( 4-k1or feny1 )-1 - ( 4-metoksyfeny1)-3-( 3-oksobutyl)- pyrazol- tiazol- 2- yl- hydrazon ( 173) En løsning av forbindelse 23 (2,15 g, 6,06 mM) i EtOH (6,2 ml) og iseddik (0,2 ml) ble oppvarmet til 35°C og 2-tiazolyl-hydrazin (0,698 g, 6,06 mM) ble tilsatt. Omrøring ble fortsatt i 80 minutter og den resulterende, brune løsningen ble avkjølt til romtemperatur i 1 time, fikk så stå ved-15°C, ble filtrert og omkrystallisert fra EtOH for å gi 48 som et brunt faststoff (1,22 g, 45*), smp = 128-129°C.

MS, m/e 451 (M<+>)

Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 44, men anvende et passende keton fra tabell 15 eller aldehyd il i stedet for forbindelse 23, ble forbindelsene i tabell 13 oppnådd.

Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 21, men anvende etyl-magnesiumbromid, fenylmagnesiumbromid og t-butylmagnesium-klorid i stedet for metylmagnesiumbromid, ble forbindelsene i tabell 14 oppnådd.

Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 22, men anvende en passende alkohol fra tabell 14 i stedet for forbindelse 20, ble forbindelsene i tabell 15 oppnådd.

Eksempel 45: 2 - [ 5 - ( 4-k 1 o r f eny 1 ) -1 - ( 4-met oksy f eny 1 )-3 -

pyrazolyll- etvl- karboksamidoksim ( 184)

Til en suspensjon av nitril 95 (1,0 g, 2,96 mM) i MeOH (6 ml) ble det tilsatt NaHCOs (0,50 g, 5,9 mM) og en løsning av hydroksylamin-HCl (0,40 g, 5,9 mM) i HgO (5 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 16 timer, konsentrert i vakuum og resten fordelt mellom EtøO og CHCI3. CHCI3-sjiktet ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum til et hvitt skum. Krystallisasjon fra EtOAc ga rent £9 (0,65 g, 5956) som et hvitt, krystallinsk faststoff, smp = 132-134°C.

MS, m/e 370 (M<+>)

Analyse beregnet for C19<H>19CIN4O2'0,25 H20:

Eksempel 46: N-hydroksy-N-mety 1 -2-[5-( 4-klorfenyl )-l-( 4-met ok sy f enyl)-3-pyrazolyl] etylkarboksimidamid-monohvdrat ( 185)

Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 44, men anvende N-metylhydroksyamin*HCl i stedet for hydroksylamin*HCl ble 50 oppnådd som et hvitt faststoff, smp = 106-110°C.

MS, m/e 384 (M<+>)

Analyse beregnet for C20H21N4O2"BtøO:

Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 17, men anvende oktylamin i stedet for dietylamin, ble følgende forbindelse oppnådd.

Eksempel 47: 3-[1-( 4-metoksyfenyl)-5-(4-metylfenyl)-4-metyl-3- pvrazol. vll - N- hydroksy- N- metylpropanamid ( 187 )

5-Metyl-6-(4-metylfenyl)-4,6-dioksoheksansyre

Ved å følge den fremgangsmåten som ble anvendt for syntesen av 4,6-dioksoheksansyrene i tabell 2"-ÅP, men anvende 4' -metylpropiofenon i stedet for det passende substituerte acetofenonet, ble tittelforbindelsen 5-metyl-6-(4-metyl-fenyl)-4,6-dioksoheksansyre oppnådd.

3-[1- ( 4-metoksyfenyl)-5-(4-metylfenyl)-4-metyl-3-pyrazolyl]-propionsyre

Ved å følge den fremgangsmåte som er anvendt for syntesen av pyrazolpropionsyrene i tabell 2", men anvende forbindelsen 5-metyl-6-(4-metylfenyl)-4,6-dioksoheksansyre i stedet for det passende 6-aryl-4,6-diketoheksansyre, ble 3-[l-(4-metoksyfenyl )-5-( 4-metylfenyl )-4-metyl-3-pyrazolyl]propionsyre oppnådd.

3-[1- (4-metoksyfenyl)-5-(4-metylfenyl)-4-metyl-3-pyrazolyl]-N-hydroksy-N-metylpropanamid

Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 5, men anvende den propionsyreforbindelse som er oppnådd i stedet for syren 12. ble tittelforbindelsen 3-[l-(4-metoksyfenyl)-5-(4-metyl-fenyl)-4-metyl-3-pyrazolyl]-N-hydroksy-N-metylpropanamid oppnådd.

LINDRING AV INFLAMMASJON IN VIVO

Polyartritt ble indusert i laboratorierotter av Lewis-stammen (vekt = ca. 200 g) ved injeksjon av en suspensjon av Macobacterium butyricum i mineralolje i det subplantare vevet i dyrenes baklabber. På den 10. dagen etter injeksjonen, ble rottene samlet i grupper og labbvolumer og kroppsvekter ble nedtegnet. Labbvolumer til den kontralaterale, uinjiserte baklabben ble bestemt ved kvikksølv-pletylsmografi. Per oral (p.o.)-dosering begynte og fortsatte i fem påfølgende dager deretter. På den 14. dagen etter den første injeksjonen, omtrent fire timer etter at den siste dosen var administrert, ble labbvolumer og kroppsvekter nedtegnet og kvantifisert.

Anti-inflammatorisk aktivitet for de substituerte pyrazolforbindelsene er uttrykt som prosent inhibering av labbvolum-økning. Resultatene av denne undersøkelsen for en rekke forbindelser med den strukturen som er vist nedenfor, fremgår av tabell 16 nedenfor.

I tillegg er resultatene for forbindelser med den strukturen som er vist nedenfor, vist i tabell 17.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1,5-diaryl-3-(omega-substituert laverealkyl)-pyrazolforbindelser med formelen: hvor Ri, R2, R3 og R4 er like eller forskjellige og individuelt er hydrogen, C^-C^alkyl, Ci-C^alkoksy, fenyl, halogen, hydroksy, Ci-C^alkylsulfonyl, Ci-C^alkyltio, nitro, trifluormetyl, omega-trifluormetyl-(Ci-C£, )alkoksy, amino, acetamido, karboksy, alkylhydroksaminsyre, eller hvor R^, R2 eller R3, R4 sammen med fenylgruppen til hvilken de er festet, danner en naftylgruppe; R er et rettkjedet, mettet eller umettet hydrokarbon som inneholder 2-16 karbonatomer; Y er hydrogen, brom, klor eller C^-C^alkyl; og X er karboksy, hydroksy, acetoksy, Ci-C^alkanoyloksy, Ci~ C^alkoksy, Ci-C^alkylkarbonyl, oksimino, cyano, amino, C(0)-R5, -C(0)C(0)-R5, —NRgOH, -NHR13, -C(R14)=NNH-2-tiazolino, -CH(OH)R14, -C(0)R14, -C(=N0H)NH2 og -C(=NH)N(0H)-C1_8alkyl; hvor R5 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Ci~ C6alkyl, Ci-Cfjalkoksy, NR6R7 og -0-NR15<R>16<; > hvor Rf, og R7 er like eller forskjellige, og er hydrogen og Ci-C^alkyl, C^-C^alkoksy, hydroksy, acyloksy, benzyloksy, 2-hydroksyCCi-C^)alkyl, Ci-C^alkylkarboksy, cykloheksyl, fenyl, pyridy1, tiazolyl, dihydrotiazolyl, 5-tetrazolyl, OCO(CH2)nCORg, -OCOR10, CH2C02(CH3)2, CH2C0NH0H, CH2C0N-(CH3)0H, CH(C02CH3CH2)CH2SH og CH(C02CH3CH2)CE2SCH3; hvor R8 er hydrogen, -CO-(Ci-Ccf)alkyl, -CO-t-butyl, -COC7H15, -CO-fenyl, S02-(C1-C6 )alkyl, -C0C02-(C1-C() )alkyl eller -COCONHOH; hvor Rg er hydroksy, -ONa, dialkylamino og n er 2 eller 3; hvor R10 er -CH2NR11<R>12» -CH2C1, -CH20-(Ci-C6)alkyl, t-butyl eller -CH-(Ci-C6)alkyl-CH2 Q, hvor Q er Ci-C6alkyl eller H; hvor Rn og Ri2 er like eller forskjellige og er hvilke som helst av Ci-C^alkyl, cykloheksyl, eller sammen danner N-metylpiperazino; hvor Ri3 er hydrogen, -C0-(Ci-C£, )alkyl, -CO-t-butyl, -COC7H15, -CO-fenyl, -S02-(Ci-C6)alkyl, -COC02-(<C>i-C6)alkyl, —COCONHOH, -C0C02H, COCON (Ci~C6alkyl)0H, eller P0(0-(Ci~ C6)alkyl)2; hvor R14 er hydrogen, Ci-C^alkyl, fenyl eller t-butyl; hvor R15 og R15 er like eller forskjellige, og er hydrogen, Ci-C^alkyl eller fenyl; forutsatt at: (a)jiår Y er brom eller klor, så er X -COOH, -CH2OH eller -C(0)-R5 hvor R5 er N<R>6R7, og R(, er OH, og R7 er Ci~ C6alkyl; (b) minst en av R^ og R2 er forskjellig fra hydrogen hvor (i) R-X er (CH2)2C02H eller (C<H>2)2C(0)NHOH, og (ii) R3 og R4 er 4-metoksy, 3-metoksy-4-hydroksy, 2-hydroksy og hydrogen, og (c) minst en av R^ og R2, eller av R3 og R4, er forskjellig fra hydrogen hvor R-X sammen inneholder tre mettede karbonatomer bundet sammen av karbon-karbon-bindinger; og farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at man omsetter en arylhydrazin med formelen: hvor R^ og R2 har de ovenfor angitte betydninger, med en 1-aryl-(omega-substituert)-alkyl-l,3-dion inneholdende minst fire karbonatomer i alkylkjeden, og med formelen: hvor R3, R4, R, X og Y har de ovenfor angitte betydninger, og, om ønsket eller nødvendig, omdanner en således oppnådd forbindelse med formel I til et ikke-toksi.sk, farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav.

2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 3-[5-( 4-klorfenyl) - l-( 4-metoksyf enyl)-3-pyrazolyl] -N-hydroksy-N-metylpropanamid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 5-(4-klorfenyl )-3-(3-hydroksypropyl)-l-(4-metoksyfenyl)pyrazol, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 5-(4-trif luormetylfenyl)-3-(3-hydroksypropyl)-l-(4-metoksyfenyl)-pyrazol, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

5. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling l-(4-bromfenyl)-5-(4-klorfenyl)-3-(3-hydroksypropyl)pyrazol, karakterisert ved at man fremstiller til svarende substituerte utgangsmaterialer.

6. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av nat rium-8 - [5 - (4-klorfenyl )-l-( 4-metoksyf enyl)-3-pyrazolyl ] - 5(Z )-oktenoat, karakterisert ved at man fremstiller tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av natrium-3- [ 5- (4-klorfenyl )-l-( 4-metoksyf enyl)-3-pyrazolyl] - propanoat, karakterisert ved at man fremstiller tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

8. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 3-[5-(4-klorfenyl)-l-(4-metoksyfenyl)-3-pyrazolyl]-N-tert-butyl-N-hydroksypropanamid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

9. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N-karb ok syrne ty 1 - 3-[5-(4-klorf enyl ) -1- ( 4-metoksyf enyl )-3-pyrazolyl]-propanamid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.