明細書
シクロォキシゲナーゼ及び 5—リポキシゲナーゼを阻害するピラゾールー 4ーァ ルカン酸誘導体 技術分野
本発明は、 新規なピラゾールー 4—アル力ン酸誘導体及びその薬理学的に許容 される塩及びこれを用いる医薬組成物に関する。 更に詳しくは、 本発明は、 1 , 5—ジァリルピラゾール環の 3位と 4位に置換基を有しており、 特に 4位置換基 はアル力ン酸であることを特徴とするピラゾールー 4一アル力ン酸誘導体及びそ の薬理学的に許容される塩、 及びこれを用いる医薬組成物に関する。 背景技術
ァラキドン酸カスケ一ドは、 2つの異なった経路で起こることが知られている。 シクロォキシゲう "一ゼ経路においては、 ァラキドン酸はシクロォキシゲナーゼの 作用によってプロスタグランジン類へと代謝される。 リポキシゲナーゼ経路にお いては、 リポキシゲナーゼの作用によってロイコトリェン類へと代謝される。 口 ィコトリエンは、 プロスタグランジンとは異なった生理作用があることが明らか にされている。特に L T B 4は強い白血球遊走活性を有していることから、炎症局 所への白血球集積を介して炎症の進展に関与し、 その後に起こるサイ トカイン等 による組織障害に対しても重要なステップを提供していると考えられる。 慢性関 節リウマチ患者の滑液には L T B 4濃度が高いことが報告されているため、 病態 への関与が示唆される。
抗炎症及び鎮痛剤としてァセチルサリチル酸、 インドメタシン、 イブプロフエ ン、 ジクロフエナックナトリウム等の非ステロイ ド性抗炎症剤 (N S A I D ' s ) が広く用いられている。 これらの既存の抗炎症剤は、 ァラキドン酸カスケード のシクロォキシゲナーゼを阻害することで効果を発揮するが、 炎症過程に関連し ない他のプロスタグランジン調節の過程にも影響を与える。 すなわち、 多くの N S A I D ' sは高用量で使用すると、 生命を脅かす潰瘍を含む重篤な副作用を起 こし得る。 N S A I D ' sに代わるものとしては、ステロイド剤の使用があるが、
これは特に長期治療が行われる時には更に重篤な副作用を有する。
N SA I D, sの副作用である潰瘍の低減については、 誘導型シクロォキシゲ ナーゼ (C OX— 2) を選択的に阻害する化合物が知られている。 具体的には、 セレコキシブ [TD. P e n n i n g等による J . Me d . C h e m. , 4 0, 1 3 4 7 ( 1 9 9 7 )] が知られている。
従来の N S A I D' sは、 シクロォキシゲナーゼを阻害することでプロスタグ ランジン産生を抑制し抗炎症作用を発揮していたが、 同時にリポキシゲナーゼを 阻害しロイコトリエン産生を抑制することで強力な抗炎症/鎮痛作用が期待され る。 また、 N SA I D' sによる潰瘍原因の一つに、 ロイコトリェン類が関与し ていることが知られている。 実際、 シクロォキシゲナーゼと 5—リポキシゲナー ゼを阻害することで潰瘍を生じることがなく抗炎症作用を発揮する ML— 3 0 0 0 [ J . C o s s y等による J . O r g . C h e m. , 6 2, 7 9 00 ( 1 9 9 7 )] が報告されている。
ピラゾール誘導体は、 炎症の治療に使用できることが記載されている。 G. R a i n e rらの米国特許 4 , 1 4 6 , 7 2 1及ぴ 4, 3 2 5 , 9 6 2号は、 抗炎 症作用を有するものとして、 1, 5—ジァリールピラゾールー 4一酢酸類、 具体 的には、 3—メチルー 1, 5—ジフエ-ルビラゾールー 4—酢酸を記載している。 しかしこれらにシクロォキシゲナーゼ、 5—リポキシゲナーゼ及ぴ潰瘍に関す る記載はない。 発明の要約
本発明は、 上記の現状に鑑み、 現在使用されている抗炎症剤とは構造上も作用 上も全く異なり、 安全性及び有用性が極めて高い医薬品組成物、 特に抗炎症 ·鎮 痛に対して有用な化合物を創製することを目的とするものである。
本発明者らは、 鋭意研究を続けるうち、 下記一般式 (I ) で表される化合物が 上記目的をみごとに解決することを発見し、 本発明を完成した。 すなわち、 本発 明の化合物は、 次の一般式 (I ) で表されることを特徴とするピラゾールー 4一 アルカン酸誘導体及びその薬理学的に許容される塩である。
び A r
2は、 同一又は相異なる置換基を有してもよい
(式中、 R 2及び R 3は同一又は相異なる置換基を有してもよい水素原子、 ハロゲ ン原子、 低級アルキル基、 低級アルコシキ基、 メタンスルホ -ル基又はスルホン アミド基で表される基を意味する) で表される基、 又は、 同一又は相異なる置換 基を有してもよいピリジル基を意味する。
R 1は、 水素原子、 低級アルキル基又はベンジル基 (B n ) を意味する。 mは、 1 ~ 3の整数を意味する。 CH3
Xは、式 — CH2—、— CH2— CH2—、 一 CH=CH—、— C≡C— — CH2— NH -. -CH-NH-
CH3 CH3 一 CH2— S—
II
-CH2— O— -CH一 0一 -CH-S - 、 On ο
(式中、 nは 0、 1又は 2の整数を意味する) 又は 一 c一 を意味する, Yは、 式
(式中 R 4及び R 5は同一又は相異なる置換基を有してもよい水素原子、 ハロゲン 原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子で置換された低級アル キル基、 -トロ基、 アミノ基、 シァノ基、 又は式 一 C02R6 ( R 6は水素原子又は 低級アルキル基を意味する) で表される基、 又は、 同一又は相異なる置換基を有 してもよいピリジル基を意味する) で表される基を意味する。
本発明のピラゾールー 4—アルカン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩、 及ぴ薬理学的に許容される担体を含有する医薬品組成物もまた本発明の 1つであ る。
本発明の医薬,袓成物は、 プロスタグランジン及ぴロイコトリェンの両方の産生
を同時に抑制する。 このような本発明の医薬組成物は、 抗リウマチ薬、 抗炎症薬 又は鎮痛薬として用いることができる。
発明の詳細な開示
以下に本発明を詳述する。
アルカン酸としては、 例えば酢酸、 プロピオン酸、 酪酸があげられ、 好ましく は酢酸である。
1〜!^ 6が表す低級アルキル基としては、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 2級プチルがあげられ、 好ましくはメチル である。 ハロゲン原子としては、例えばフッ素、塩素、 臭素、 ヨウ素があげられ、 好ましくは塩素である。 低級アルコキシ基としては、 例えばメ トキシ基、 ェトキ シ基、 プロピルォキシ基、 イソプロピルォキシ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基 があげられる。 ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基としては、 例え ばトリフルォ口メチノレ基があげられる。
生理的に許容される塩としては、 無機塩基及び有機塩基を含む生理的に許容さ れる無毒の塩基から調整された塩を意味する。 無期塩基から誘導される塩として は、 例えばアルミユウム、 アンモユウム、 カルシウム、 銅、 第二鉄、 第一鉄、 リ チウム、 マグネシウム、 第二マンガン、 第一マンガン、 カリウム、 ナトリウム、 亜鉛等の塩があげられ、 好ましくはアンモユウム、 カルシウム、 マグネシウム、 カリウム、 ナトリウム塩である。 有機塩基から誘導される塩としては、 例えば第 一、 第二及び第三アミン、 天然置換アミンを含む置換アミン、 環状アミン及び塩 基性イオン交換樹脂の塩を包含し、 例えばアルギニン、 ベタイン、 カフェイン、 コリ ン、 N, N ' —ジベンジノレエチレンジァミン、 ジェチノレアミン、 2 _ジェチ ノレアミノエタノール、 2—ジメチルァミノエアタノ一ノレ、 エタノールァミン、 ェ チレンジァミン、 N—ェチノレモ/レフオリン、 N—ェチノレピペリジン、 グルカミン、 グ^/コサミン、 ヒスチジン、 ヒ ドラバミン、 イソプロピノレアミン、 リシン、 メチ ルグルカミン、 モルフォリン、 ピぺラジン、 ピぺリジン、 ポリアミン樹脂、 プロ 力イン、 プリン、 テオプロミン、 トリェチルァミン、 トリプロピルァミン、 トリ メチルァミン、 トリプロピルァミン、 トリメタミン等の塩である。
一般式 (I ) で示される本化合物又は薬理学に許容しうる塩類を有効成分とし てなる医薬製剤として用いる場合には、 通常、 薬理学的に許容される担体、 賦形 剤、 希釈剤、 溶解補助剤等の製薬上許容しうる添加剤として混合し、 錠剤 (糖衣 錠、 フィルムコート錠を含む)、 カプセル剤、 散剤、 顆粒剤、 注射剤、 点滴剤、 坐 剤、 パップ剤、 点眼剤等の形態で経口的又は非経口的に投与することが出来る。 投与量は、 患者の性別、 年齢、 体重又は症状等により変わりうるが、 通常、 成 人 1 あたり経口投与で 1〜 2 0 0 O m gの範囲で投与される。
一般式 (I ) で示される本化合物又は薬理学に許容しうる塩類を有効成分とし て含有する医薬組成物は、 プロスタグランジン及ぴロイコトリェンの両方の産生 を同時に抑制することにより強力な抗炎症/鎮痛作用を発揮することができるの で、 抗リウマチ薬、 抗炎症薬、 鎮痛薬等として用いることができる。
一般式 (I ) で表される化合物は、 種々の合成経路により調製することができ る。 代表的な調製方法を以下に概説する。 特に断らない限り、 A r A r 2、 R \ R 2、 R 3、 R 4、 R 5、 R 6、 m、 n、 X及び Yは、 本明細書の前記で定義した とおりの意味である。
反応工程 1は、 ピラゾール環形成を介する、 式 (VI) で表される化合物の調製 方法を説明するものである。 反応工程
式 (IV) で表される化合物は、 式 (Π ) で表されるジケトン化合物を式 (ΙΠ)
で表されるヒドラジン化合物と反応不活性溶媒中で反応させ、 更に加水分解反応 することにより調製することができる。 ヒドラジン化合物との反応に用いるのに 適当な溶媒としては、 アルコール (例えば、 エタノール、 トリフルォロエタノー ノレ、 メタノール、 プロパノール、 イソプロパノール、 及びプタノール)、 DM SO 、 DMF、 酢酸、 DMA及び NMPを挙げることができる。 この反応に用いるの に好ましい溶媒は、 メタノール、 エタノール、 及び酢酸である。 この反応は、 適 当な塩基、 例えば、 n—ブチルリチウム (n— Bu L i )、 炭酸水素ナトリウム、 水素化ナトリゥム、 炭酸カリゥム、 炭酸セシウム、 カリウム t e r t—ブトキシ ド、 トリエチルァミン、 ピリジン等の存在下で実施する。 この反応は、一般的に、 約 0 °C〜約 140 °Cの温度で、 好ましくは、 0 °C〜 50 °Cの温度で、 約 1時間〜
20時間実施する。
続いての加水分解反応は、 メタノール、 エタノール、 THF、 ジォキサン等の 不活性溶媒中、 塩酸、 硫酸等の酸性水溶液を用いて実施される。 この反応は、 一 般的に、 約 0°C〜約 140°Cの温度で、 好ましくは、 0°C〜50°Cの温度で、 約 1時間〜 20時間実施する。
式 (IV) で表されるピラゾール化合物の還元反応は、メタノール、エタノール、 THF、 ジォキサン等の不活性溶媒中、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化アルミ ニゥムリチウム、 シアン化水素化ホウ素ナトリゥム等を用いて実施される。 この 反応は、 一般的に、 約 0°C〜約 140°Cの温度で、 好ましくは、 0°C〜50°Cの 温度で、 約 1時間〜 20時間実施する。
式 (V) で表されるピラゾール化合物のハロゲン化反応は、 水、 THF、 ジォ キサン、 ベンゼン、 トルエン、 アセトン、 ァセトニトリル等の溶媒中、 三塩化リ ン、 三臭化リン、 五塩化リン、 五臭化リン、 トリフエニルホスファイ トメチルョ ーダイ ド、 トリフエ二ノレホスファイ トジブロマイ ド、 トリフエ-ノレホスフィンジ ブロマイド、 塩化チォニル等を用いて実施される。 この反応は、 一般的に、 約 0 °C〜約 140 °Cの温度で、 好ましくは、 0 °C〜 50 °Cの温度で、 約 1時間〜 20 時間実施する。 かく して目的化合物 (VI) が得られる。
反応工程 2は、 式 (I a) 及び (I b) で表される化合物の調製方法を説明す るものである。
反応工程 2
加水分解
( lb)
式中 Zは、 NH、 0、 Sを示す。
式 (I a) で表される化合物は、 式 ( ) で表されるブロモ体を式 (葡 で表 される化合物と反応不活性溶媒中で反応させることにより調製することができる。 この反応に用いるのに適当な溶媒としては、 アルコール (例えば、 エタノール、 トリフルォロエタノール、 メタノール、 プロパノール、 イソプロパノール、 及び ブタノール)、 DMSO、 DMF、 酢酸、 DMA、 TH F及び NMPを挙げること ができる。 この反応に用いるのに好ましい溶媒は、 DMF及ぴ THFである。 こ の反応は、 適当な塩基、 例えば、 n—プチルリチウム (n— Bu L i)、 炭酸水素 ナトリゥム、 水素化ナトリゥム、 炭酸力リゥム、 炭酸セシウム、 カリウム t e r tーブトキシド、 トリェチルァミン、 ピリジンゃテトラプチルアンモニゥムフル オライドの様な 4級塩基等の存在下で実施する。 この反応は、 一般的に、 約 0°C 〜約 140 °Cの温度で、 好ましくは、 0 °C〜 60 °Cの温度で、 約 1時間〜 20時 間実施する。 かく して目的化合物 ( l a) が得られる。
式 (l b) で表されるピラゾール化合物の加水分解反応は、 メタノール、 エタ ノール、 THF、 ジォキサン等の不活性溶媒中、 水酸化ナトリウム水溶液、 水酸 化カリウム水溶液等のアルカリ水溶液を用いて実施される。 この反応は、 一般的 に、 約 0 °C〜約 140 °Cの温度で、 好ましくは、 0 °C~ 50 °Cの温度で、 約 1時 間〜 20時間実施する。 かく して目的化合物 ( l b) が得られる。
反応工程 3は、 式 (I c) ~ ( I h) で表される化合物の調製方法を説明する ものである。
式 (I c) で表される化合物は、 式 (IV) で表されるアルデヒ ド体をホスホ- ゥム塩と反応不活性溶媒中で反応させることにより調製することができる。 この 反応に用いるのに適当な溶媒としては、 アルコール (例えば、 エタノール、 トリ フノレオ口エタノール、 メタノール、 プロパノール、 イソプロパノール、 及ぴブタ ノール)、 DMSO、 DMF、 酢酸、 DMA、 T H F及び NMPを挙げることがで きる。 この反応に用いるのに好ましい溶媒は、 DMF及び THFである。 この反 応に用いるホスホニゥム塩 (X) としては、 ベンジルトリフエエルホスホ-ゥム ブロマイド等があげられる。 この反応は、 適当な塩基、 例えば、 n—プチルリチ ゥム (n— B u L i )、 炭酸水素ナトリゥム、 水素化ナトリゥム、 炭酸力リゥム、
炭酸セシウム、 カリウム t e r t—ブトキシド、 トリェチルァミン、 ピリジンや テトラプチルアンモニゥムフルオラィドの様な 4級塩基等の存在下で実施する。 この反応は、 一般的に、 約 0°C〜約 140°Cの温度で、 好ましくは、 0°C〜60 °Cの温度で、 約 1時間〜 20時間実施する。 かく して目的化合物 (I c及び I d ) が得られる。
式 (I c) で表されるピラゾール化合物のブロモ付加反応は、 水、 THF、 ジ ォキサン、 ベンゼン、 トルエン、 アセトン、 ァセトニトリル、 酢酸等の溶媒中、 三臭化リン、 五臭化リン、 トリフエ-ルホスファイ トジブロマイ ド、 トリフエ二 ルホスフィンジブロマイド等を用いて実施される。 この反応は、 一般的に、 約 0 °C〜約 140 °Cの温度で、 好ましくは、 0 °C〜 50 °Cの温度で、 約 1時間〜 20 時間実施する。
式 (IX) で表されるピラゾール化合物のアルキン化反応は、 アルコール (例え ば、 エタノール、 トリフルォロエタノール、 メタノール、 プロパノール、 イソプ ロパノーノレ、 及ぴブタノール)、 DMSO、 DMF、 酢酸、 DMA、 THF、 ァセ トニトリル及び NMP等の溶媒中、 適当な塩基、 例えば、 n—ブチルリチウム ( n— B u L i )、 炭酸水素ナトリゥム、 水素化ナトリウム、 炭酸力リウム、 炭酸セ シゥム、 カリウム t e r t—ブトキシド、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ナトリ ゥムアミ ドゃテトラプチルアンモニゥムフルオラィ ドの様な 4級塩基等の存在下 で実施する。 この反応は、一般的に、約 0°C〜約 140°Cの温度で、好ましくは、 0 °C〜 50 °Cの温度で、 約 1時間〜 20時間実施する。 かく して目的化合物 ( I g) が得られる。
式 ( I c)、 ( I d) 及び ( I g) で表されるピラゾール化合物の加水分解反応 は、 反応工程 2中の加水分解と同様に実施する。 かく して目的化合物 (I e)、 ( I f ) 及び ( I h) が得られる。
反応工程 4は、 式 (I i ) 〜 (I p) で表される化合物の調製方法を説明する ものである。
反応工程 4
式 (I i ) で表される化合物は、 式 (IV) で表されるアルデヒ ド体をグリニャ ール試薬と反応不活性溶媒中で反応させることにより調製することができる。 こ の反応に用いるのに適当な溶媒としては、 アルコール (例えば、 エタノール、 ト リフルォロエタノール、 メタノール、 プロパノール、 イソプロパノール、 及びブ タノール)、 DMSO、 DMF、 酢酸、 DMA、 T H F及び NM Pを挙げることが できる。 この反応に用いるグリニャール試薬としては、 フエニルマグネシウムブ ロマイド、 フエ二ノレマグネシゥムクロリ ド及びフェ-ノレマグネシゥムョ一ダイ ド 等があげられる。 この反応は、 一般的に、 約 0°C〜約 140°Cの温度で、 好まし くは、 0°C~100°Cの温度で、 約 1時間〜 20時間実施する。 かくして目的化 合物 ( I i ) が得られる。
式 (I j ) で表される化合物は、 式 (I i) で表されるアルコール体をアルキ ル化することにより調製することができる。 この反応に用いるのに適当な溶媒と しては、 アルコール (例えば、 エタノール、 トリフルォロエタノール、 メタノー
ル、 プロパノール、 イソプロパノール、 及びプタノール)、 DMSO、 DMF、 酢 酸、 DMA、 THF及ぴ NMPを挙げることができる。 この反応は、適当な塩基、 例えば、 n—ブチルリチウム (n— B u L i)、 炭酸水素ナトリウム、 水素化ナト リウム、 炭酸カリゥム、 炭酸セシウム、 カリウム t e r t—ブトキシド、 トリエ チルァミン、 ピリジンゃテトラブチルアンモニゥムフルオライドの様な 4級塩基 等の存在下で実施する。 アルキル化剤としては、 ヨウ化メチル、 臭化メチル及び 塩化メチルがあげられる。 この反応は、一般的に、約 0°C〜約 140°Cの温度で、 好ましくは、 0°C〜60°Cの温度で、 約 1時間〜 20時間実施する。 かくして目 的化合物 ( I j ) が得られる。
式 (I m) で表される化合物は、 式 (I i ) で表されるアルコール体を酸化す ることにより調製することができる。この反応に用いるのに適当な溶媒としては、 アルコール (例えば、 エタノール、 トリフルォロエタノール、 メタノール、 プロ パノール、 イソプロパノール、 及びブタノール)、 DMSO、 DMF、 酢酸、 DM A、 THFS 1, 2—ジクロロェタン、 ジクロロメタン及び NMPを挙げること ができる。 酸化剤としては、 二酸化マンガン、 過マンガン酸カリウム等があげら れる。 この反応は、 一般的に、 約 0°C〜約 140°Cの温度で、 約 1時間〜 20時 間実施する。 かく して目的化合物 ( I m) が得られる。
式 (I o) で表される化合物は、 式 (I m) で表されるケトン体をアルキル化 することにより調製することができる。 この反応に用いるのに適当な溶媒として は、 アルコール (例えば、 エタノール、 トリフノレオ口エタノール、 メタノール、 プロパノール、 イソプロパノール、 及ぴブタノール)、 DMSO、 DMF、 酢酸、 DMAヽ THF、 1, 2—ジクロロェタン、 ジクロロメタン及び NM Pを挙げる ことができる。 この反応は、 適当な酸、 例えば、 トシル酸、 塩酸、 酢酸等の存在 下で実施する。 アルキル化剤としては、 トリメチルオルトホルメートがあげられ る。 この反応は、 一般的に、 約 0°C〜約 140°Cの温度で、 約 1時間〜 20時間 実施する。 かく して目的化合物 ( I o) が得られる。
式 (I i )、 (I j )、 (I m) 及び (I o) で表されるピラゾール化合物の加水 分解反応は、 反応工程 2中の加水分解と同様に実施する。 かく して目的化合物 ( I k)、 ( I 1 )、 ( I n) 及び ( I p) が得られる。
反応工程 5は、 式 (I d) 及び (I s) で表される化合物の調製方法を説明す るものである。 反応工程 5
( I s) 式 (I r) で表される化合物は、 式 (I q) で表される化合物を酸化して調製 することができる。 この反応に用いるのに適当な溶媒としては、 アルコール (例 えば、 エタノーノレ、 トリフノレオ口エタノーノレ、. メタノーノレ、 プロパノール、 イソ プロパノール、 及びブタノール)、 DMSO、 DMF、 酢酸、 DMA、 THF、 ジ クロロメタン、 1, 2—ジクロロェタン、 クロロホ /レム及び NMPを挙げること ができる。 酸化剤としては、 過安息香酸、 メタクロ口過安息香酸及び過酸化水素 等があげられる。 この反応は、 一般的に、 約 0°C〜約 140°Cの温度で、 好まし くは、 0 °C〜 50 °Cの温度で、 約 1時間〜 20時間実施する。 かくして目的化合 物 ( I r ) が得られる。
式 (I r) で表されるピラゾールイヒ合物の加水分解反応は、 反応工程 2中の加 水分解と同様に実施する。 かく して目的化合物 ( I s) が得られる。
反応工程 6は、 式 (I t) 及び (I u) で表される化合物の調製方法を説明す るものである。
反応工程 6
式 (I t ) で表される化合物は、 式 (IV) で表されるアルデヒド体をアルキル ホスホン酸エステルから誘導されるカルポア二オンと反応不活性溶媒中で反応さ せることにより調製することができる。 この反応に用いるのに適当な溶媒として は、 アルコール (例えば、 エタノール、 トリフノレオ口エタノーノレ、 メタノーノレ、 プロパノール、 イソプロパノール、 及びブタノール)、 DM S O、 D M F、 酢酸、 D MA、 T H F及び NM Pを挙げることができる。 この反応は、 適当な塩基、 例 えば、 n—プチルリチウム (n— B u L i )、 炭酸水素ナトリゥム、 水素化ナトリ ゥム、 炭酸カリゥム、 炭酸セシウム、 カリウム t e r t一ブトキシド、 トリェチ ルァミン、 ピリジンゃテトラプチルアンモ -ゥムフルオライドの様な 4級塩基等 の存在下で実施する。 またこの反応には、 適当な相関移動触媒、 例えば、 トリ力 プリルイルアンモニゥムク口ライ ド等の 4級アンモニゥムイオン、 1—ァザ一 1 5—クラウン一 5、 1 5—クラウン— 5等のクラウンエーテル等の存在下で実施 する。 この反応に用いるアルキルホスホン酸エステルとしては、 ェチル 3—クロ 口べンジノレホスフォネー,ト、 ェチル 2, 5—ジクロ口べンジノレホスフォネート及 び 2 _クロ口一 4一フルォ口べンジルホスフォネート等があげられる。 この反応 は、 一般的に、 約一 1 0 °C〜約 1 4 0 °Cの温度で、 好ましくは、 一 1 0 °C〜 1 0 0 °Cの温度で、 約 1時間〜 2 0時間実施する。 かく して目的化合物 (I t ) が得 られる。
式 (I r) で表されるピラゾール化合物の加水分解反応は、 反応工程 2中の加 水分解と同様に実施する。 かく して目的化合物 ( I u) が得られる。
反応工程 7は、 式 (I X ) 及び (I y) で表される化合物の調製方法を説明す るものである。
式 (ΧΠ) で表される化合物は、 式 (IV) で表されるアルデヒ ド体をアルキル 化剤と反応不活性溶媒中で反応させることにより調製することができる。 この反 応に用いるのに適当な溶媒としては、 アルコール (例えば、 エタノール、 トリフ ノレォロエタノール、 メタノ一ノレ、 プロパノーノレ、 イソプロパノーノレ、 及びブタノ 一ル)、 DMSO、 DMF、 齚酸、 DMA、 TH F及び NMPを挙げることができ る。 この反応に用いるアルキル化剤は、 メチルマグネシウムブロマイド、 メチル マグネシムクロライ ド、メチルリチウム等があげられる。 この反応は、一般的に、 約一 80 °C~約 140 °Cの温度で、 好ましくは、 一 40 °C~ 100 °Cの温度で、 約 1時間〜 20時間実施する。 かく して目的化合物 (ΧΠ) が得られる。 式 (I X ) で表される化合物は、 式 (ΧΠ) で表されるアルコ一ル体を光延試 薬と式 ΧΠ!〜 XVで表される化合物と反応不活性溶媒中で反応させることにより
調製することができる。 この反応に用いるのに適当な溶媒としては、 ベンゼン、 トノレェン、 DMSO、 DMF、 DMAS THF及び NMPを挙げることができる。 この反応に用いる光延試薬は、 ジベンジルァゾジホルメート、 ジェチルァゾジホ ルメート、 ジイソプロピルァゾジホルメート、 ジメチルァゾジホルメート、 1, 1 '一 (ァゾジカルボニル) ジピペリジン、 Ν, Ν, Ν', Ν, ーテトラメチルァ ゾジカルボキサミ ド、 シァノメチレントリー η—プチルホスホラン等があげられ る。 この反応は、 適当なホスフィン、 例えば、 ジシクロへキシルフェニルホスフ イン、 ジェチノレフエ二ノレホスフィン、 (4—ジメチ /レアミノフエ二ノレ) ジフエ二ノレ ホスフィン、 ジフエニノレー 2 _ピリジノレホスフィン、 トリ _η—プチノレホスフィ ン、 トリシクロへキシノレホスフィン、 トリ一 η—へキシノレホスフィン、 トリ一 η ーォクチルホスフィン、 トリフエニルホスフィン等の存在下で実施する。 この反 応は、 一般的に、 約一 80°C〜約 140°Cの温度で、 好ましくは、 一 10° ( 〜 1 00°Cの温度で、 約 1時間〜 20時間実施する。 かく して目的化合物 ( I x) が 得られる。
式 ( I x) で表されるピラゾール化合物の加水分解反応は、 反応工程 2中の加 水分解と同様に実施する。 かく して目的化合物 ( I y) が得られる。
反応工程 8は、 式 (I Z) 及び ( I a a) で表される化合物の調製方法を説明 するものである。
(CH2)mCOつ H
加水分解
(Iaa)
式 (I z) で表される化合物は、 式 (IV) で表されるアルデヒ ド体とァニリン 誘導体 (XVI) とを還元剤を用いて反応不活性溶媒中で反応させることにより調 製することができる。 この反応に用いるのに適当な溶媒としては、 アルコール ( 例えば、 エタノール、 トリフルォロエタノール、 メタノール、 プロパノール、 ィ ソプロパノール、 及ぴプタノール)、 DMSO、 DMF、 酢酸、 DMA、 THF及 ぴ NMPを挙げることができる。 この反応に用いる還元剤は、 シアン化水素化ホ ゥ素ナトリウムがあげられる。 この反応は、 一般的に、 約 _ 80°C〜約 100°C の温度で、 好ましくは、 一 40 °C〜 80 °Cの温度で、 約 1時間〜 20時間実施す る。 かく して目的化合物 ( I z) が得られる。
式 (I z) で表されるピラゾール化合物の加水分解反応は、 反応工程 2中の加 水分解と同様に実施する。 かく して目的化合物 ( I a a) が得られる。
反応工程 9は、 式 (I Z) 及び (I a a) で表される化合物の調製方法を説明 するものである。 反応工程 9
式 (I a b) で表される化合物は、 式 (W) で表されるプロモ体とァ-リン誘 導体(XW)を反応不活性溶媒中で反応させることにより調製することができる。 この反応に用いるのに適当な溶媒としては、 ァノレコール (例えば、 エタノール、 トリフノレオ口エタノーノレ、 メタノーノレ、 プロパノーノレ、 イソプロパノーノレ、 及ぴ プタノール)、 DMSO、 DMF、 酢酸- DMA、 TH F及び NMPを挙げること
JP2003/013596 ができる。 この反応は、 適当な塩基、 例えば、 n—ブチルリチウム (n— B u L i)、 炭酸水素ナトリウム、 水素化ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 力 リウム t e r t—プトキシド、 トリェチルァミン、 ピリジンゃテトラプチルアン モニゥムフルオライドの様な 4級塩基等の存在下で実施する。 この反応は、 一般 的に、 約 0°C〜約 140°Cの温度で、 好ましくは、 0°C〜60°Cの温度で、 約 1 時間〜 20時間実施する。 かく して目的化合物 ( I a b) が得られる。
式 (I a b) で表されるピラゾール化合物の加水分解反応は、 反応工程 2中の 加水分解と同様に実施する。 かく して目的化合物 ( l a c) が得られる。 発明を実施するための最良の形態
以下に薬理実験例、 実施例及び参考例をあげて本発明を詳細に説明するが、 本 発明はこれらに限定されるわけではない。 薬理実験例
RAW264. 7細胞からのプロスタグランジン E 2 (PGE2) の産生抑制作用 実験方法
RAW 264. 7細胞 (ATCC T I B 71) を 10% FB S (C a n s e r a I n t e r n a t i o n a l社製) を含む D u l b e c c o s Mo d i f i e d E a g l e' s me d i um (DMEM; 日水製薬社製) に浮 遊し (3 X 104 c e l l s /m 1 )、 96 w e 1 1のプレートに 1 50 μ 1 /w e l 1ずつ分注した。 C〇2インキュベーター (37°C、 5%C02 ; SANYO 社製) でおよそ 24時間培養後、 各 we 1 1に所定の濃度に希釈した被検薬を 1 0 μ 1添 iJtlした。 CO 2インキュベーター内でおよそ 24時間インキュベートした 後、各 w e 1 1に WS T— 1、 1ーメ トキシ PMS混液を 20 /i 1加えて混和し、 〇〇2ィンキュベータ一内で更に 3時間ィンキュベートした。インキュべーション 終了後、 直ちに E L I S Αプレートリーダー (M i c r o p l a t e Ma n a g e r 4. 0、 B i o—R a d L a b o r a t o r i e s社製) を使い、 測 定波長 450 nm、 参照波長 630 n mで吸光度を測定した。 培養液のみで育て た RAW 264. 7細胞の 24時間後の吸光値を 100、 培養液のみの吸光値を
2003/013596
18
0とし、 細胞生存率 (%) を求めた。 マウス肥満細胞からのロイコトリェン B4 (LTB4) の産生抑制作用
DMEMで培養された MC/9. S e l f (マウス肥満細胞株) を Ty r o d e溶液で 2回洗浄し、 1又は 3 X 106 c e 1 1 s /m 1の細胞数に調整し、サン プルチューブに 1 m 1ずつ分注し実験に用いた。 分注後細胞は氷冷し、 37°Cで 10分間プレインキュベートし、 所定の濃度に希釈した被検薬で処理後、 0. 3 // g /m lの A 23 187 (シグマ社製) を加え刺激し、 30分後上清中 LTB4 産生量を、 C a 711111社製£ I Aキットを用いた酵素免疫測定法にて測定した。 結果
各化合物 (実施例における実施例番号で示した) の LTB4及び PGE2の産生 抑制作用を表 1に示した。 表
実施例番号 PGE2 10— 7M阻害率 (%) LTB4 1(T6M阻害率 (%)
12 94 44.3
13 99 101.5
16 96 97.9
43 99 59.9
44 99 79.9
46 93 82.7
58 85 96.1
60 80 91.3
61 71 97.5
85 76 96
86 75 91.9
92 95 93.7
93 89 79.5
94 98 75
145 61 44.7
148 68 40.8 経口毒性試験
7〜 8週齢の S p r a g u e— D aw l e y系雄生ラット (日本チヤ一ルス · リバ一社製) に、 被検薬の 0. 5%カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液 1 OmL/k gを経口投与し、 24時間後の生存率を測定した。 、口
化合物 ( 施例における実施例番号で示した) の体重 1 Kg当たりの投与と生 存率を表 2に示した。 表 2
〔参考例 1〕 ェチル [ 3—ホルミル— 1, 5—ビス (4—メ トキシフエニル) 一 1 ーピラゾールー 4一ィル] アセテートの合成
4ーメ トキシフエニルヒ ドラジン塩酸塩 (1. 6 1 g, 9. 20mmo l ) の エタノール縣濁溶液 (40m l) に炭酸水素ナトリウム (0. 84 g, 10. 0 mm o 1 ) を加え室温にて 1時間攪拌した。
ェチル 5, 5—ジエトキシ一 3— (4ーメ トキシベンゾィル) ー4ーォキソぺ ンタノエート (2. 5 g , 8. 36mmo 1 ) のエタノール溶液 (10m l ) を
室温にて滴下した。 滴下終了後、 室温にて 1 8時間攪拌した。 反応終了後、 反応 液を減圧下濃縮した。 残渣に THF (30m l ) と 1 N塩酸 (1 2m l ) を加え 1時間加熱還流させた。反応終了後、反応液をエーテルで抽出した。有機層を水、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣 をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (溶離液:へキサン Z酢酸ェチル = 9 / 1) で精製することにより表題化合物 (2. 1 7 g, 6 0. 0%) を得た。
一 NMR (CDC 1 3) δ 1. 26 ( 3 Η, t, J = 7. 3 H z ), 3. 75 (2H, s), 3. 80 (3H, s), 3. 84 (3 H, s), 4. 1 6 (2H, t , J = 7. 3Hz), 6. 82 (2H, d, J = 9. 5Hz), 7. 1 5-7. 2 3 ( 3 H, m) , 7. 3 1 - 7. 40 ( 3 H, m), 1 0. 1 2 ( 1 H, s )
F ABMS 3 9 5 (M+ 1 ) 参考例 1と同様にして以下の表 3に示す化合物を得た
NMRデータ
例番 R10 R11 R12 R13 データ
CDC13 δ
号 m/e(m+l)
1.26(3H,t>J=7.3Hz),3.75(2¾s),4.16(2H>t>J=7.3Hz),7.
2 H H H Et 335
15-7.40(10H,m), 10.14(lH,s)
1.27(3H,t;J=7.3Hz),3.74(2H5s)54.17(2H,tJ=7.3Hz),7.
3 H CI H Et 369
14f2H,dJ=8.8Hz),7.24-7.39(7H,m),10.13(lH,s)
OV/さ sAさ £6:/12/0S6S20£ 9
/v:/ O 96S20S0ifcl£ ε6/-/-εοさ sAV
〔参考例 25〕 ェチル [3— (ヒ ドロキシメチル) - 1, 5 -ビス (4ーメ トキ シフエニル) 一 1 Jーピラゾールー 4一ィル] アセテートの合成
参考例 1の化合物 ( 1 , 0 g, 2. 54 mm o 1 ) のェタノール溶液 (40m 1 ) に水素化ホウ素ナトリウム (0. 03 g, 0. 76mmo 1 ) を加え室温に て 1時間攪拌した。 反応終了後、 反応液を氷冷しエタノール性塩酸で酸性として 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶離液:へキサ ン 酢酸ェチル = 3/1) で精製することにより表題化合物(0. 85 g, 85. 0 %) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ 1. 27 ( 3 H, t, J = 7. 3 H z), 2. 8 2 (1 H, t, J = 5. 9Hz), 3. 52 (2 H, s), 3. 77 (3 H, s), 3 . 80 (3 H, s), 4. 1 7 (2 H, q, J = 7. 3Hz), 4. 79 (2 H,
d, J = 5. 9H z), 6. 78 (2H, d, J = 8. 8Hz), 7. 1 3 (2H, d, J = 8. 8Hz), 7. 1 5- 7. 22 (2H, m) , 7. 30 - 7. 38 ( 3 H, m)
FABMS 3 9 7 (M+ 1) 参考例 25と同様にして以下の表 4に示す化合物を得た
表 4
96s2/v:0£00ifcl>d/ £6ささ OAV
O/さ sAVさ/:/οοί1£εϊοε
〔参考例 4 9〕 ェチル [3— (ブロモメチル) - 1 , 5一ビス (4ーメ トキシフ ェニル) _ 1 Jーピラゾールー 4一ィル] アセテートの合成
参考例 25の化合物 ( 1. 0 g , 2. 54 mm o 1 ) のァセトニトリル溶液 ( 4 Om 1 ) にジブ口モトリフエェノレホスホラン (0. 28 g, 1. 02 mm 0 1 ) を加え氷冷にて 1時間攪拌した。 反応終了後、 析出した結晶を濾取した。 結晶 にベンゼンを加え熱時濾過し、 濾取した結晶を減圧下乾燥することにより表題化 合物 (1. 00 g, 8 5. 9%) を得た。 一 NMR (CDC 1
3) δ 1. 28 ( 3 Η, t, J = 7. 3 H z), 3. 56 (2H, s ), 3. 77 (3H, s), 3. 79 (3H, s), 4. 1 8 (2H, q
g挲
。 峯 丄«ェ 截^; 6 Μ^0
( τ + ) 0 9 s Ma (ra Ή ε ) 8 ε · z - o ε - 1
• Ζ - 8 Τ ' L '(ζ Η 8 ' 8 = Γ 'Ρ 'ΗΖ) 8 \ ' L '(ζ Ή Ζ ) 8 Ζ ' 9 '( s ΉΖ) 8 9 ' '( ζ Η S ' 1 = ί '
2Ζ
96SCT0/C00Zdf/X3d t6LLZ0ltmi OJSX
〔参考例 73〕 ェチル 4_ [3—ホルミル一 1, 5—ビス (4ーメ トキシフエ二 ル) 一 1 ピラゾールー 4一ィル] プタノエートの合成
参考例 1と同じ方法で、 ェチル 3— (4ーメ トキシベンゾィル) 一 4一ォキソ 一 5—フエ-ルペンタノエートの代わりにェチル 7, 7—ジエトキシー 5— (4 ーメ トキシベンゾィル) 一 4—ォキソヘプタノエートを用いて表題化合物を収率 50. 4 %で得た。
XH-NMR (CDC 1 3) δ 1. 20 (3H, t, J = 7. 3Hz), 1. 8 1 - 1. 94 (2H, m), 2. 27 (2 H, t, J = 7. 3 H z ), 2. 72 (2 H, d d, J = 8. 1, 7. 3Hz), 3. 80 (3H, s), 3. 82 ( 3 H, s), 4. 05 (2H, q, J = 7. 3 H z), 6. 82 ( 2 H, d, J = 9. 5 Hz), 6. 88 (2H, d, J = 8. 8Hz), 7. 08 (2H, d, J = 8. 8 H z ) , 7. 1 7 ( 2 H, d ' J = 9. 5 H z ), 1 0. 1 2 ( 11-1, s ) FABMS 4 2 3 (M+ 1 )
〔参考例 74〕 ェチル 4一 [3— (ヒ ドロキシメチル) 一 1, 5—ビス (4ーメ トキシフエュル) 一 1 H-ピラゾールー 4一ィル] ブタノエートの合成
参考例 25と同じ方法で、 参考例 1の化合物の代わりに、 参考例 73の化合物 を用いて表題化合物を収率 8 3. 3%で得た。
:H-NMR (CDC 1 3) δ 1. 22 (3H, t , J = 7. 3 H z ), 1. 76 - 1. 88 (2H, m), 2. 25 (2H, t, J = 7. 3Hz), 2. 35- 2. 43 ( 1 H, m), 2. 49 -2. 57 (2H, m), 3. 77 ( 3 H, s), 3. 82 (3H, s), 4. 08 (2H, q, J = 7. 3Hz), 4. 78 (2 H, d, J = 5. 9Hz), 6. 78 (2 H, d, J = 8. 8Hz), 6. 86 (2H, d, J = 8. 8 H z), 7. 0 6 - 7. 1 3 (4 H, m)
F ABMS 4 2 5 (M+ 1 ) .
〔参考例 75〕 ェチル 4一 [3- (プロモメチル) _ 1, 5—ビス (4ーメ トキ シフエニル) 一 1 ^—ピラゾールー 4一ィル] ブタノエートの合成
参考例 49と同じ方法で、 参考例 25の化合物の代わりに、 参考例 74の化合 物を用いて表題化合物を収率 8 3. 3%で得た。
'H-NMR (CD C 13) δ 1. 22 ( 3 H, t , J = 7. 3 H z), 1. 7 7 — 1. 89 ( 2 H, m), 2. 27 ( 2 H, t, J = 7. 3 H z ) , 2. 52-2. 61 ( 2 H, m), 3. 77 (3 I- I, s ), 3. 82 ( 3 H, s ), 4. 08 ( 2 H , q, J = 7. 3 I- I z ), 4. 63 ( 2 H, s), 6. 77 ( 21-1, d , J = 8. 8 H z ), 6. 86 ( 2 H, d, J = 8. 8 H z ), 7. 05— 7. 14 (4H, m)
F ABMS 48 8 (M+ 1 )
〔参考例 76〕 ベンジル [3—ホルミル一 1一 (4—メ トキシフエニル) 一 5— (2—ピリジル) 一 1 JJ—ピラゾール _ 4 _ィル] アセテートの合成
参考例 1と同じ方法で、 ェチル 3— (4—メ トキシベンゾィル) _4一ォキソ - 5—フエ二ノレペンタノエートの代わりにェチル 2—ベンジル一 4, 4—ジェト キシー 1一 (2—ピリジル) 1, 3—ブタンジオンを用いて表題化合物を収率 3
XH-NMR (CD C 1 3) S 3. 82 (3H, s), 4. 07 (2H, s), 5. 12 (2H, s), 6. 86 (2H, d, J = 8. 8 H z ), 7. 05 (1 H, d, J = 8. 1Hz), 7. 23 (4H, d, J = 8. 8Hz), 7 30- 7. 36 (5 H, m), 7. 54- 7. 61 (1 H, m) , 8. 58— 8 6 1 ( 1 H, m ), 10. 1 4 (1 H, s )
F ABMS 4 28 (M+ 1 )
〔参考例 77〕 ェチル [ 3— ( 1—ヒ ドロキシェチル) 一 1, 5—ビス トキシフエニル) 一 1 ^—ピラゾールー 4一ィル] アセテートの合成
参考例 1の化合物 (1. 0 g, 2. 54mm o 1 ) のジェチルエーテル溶液 ( 20m l ) に 3. 0 Mメチルマグネシゥムブロマイ ドジェチルエーテル溶液(0. 84m l , 2. 54mmo l ) を加え氷冷にて 1時間攪拌した。 反応終了後、 反 応液をジェチルエーテルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄した後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー (溶離液:へキサン/齚酸ェチル = 3Z1) で精製することにより表 題化合物 (0. 84 g, 8 1. 0%) を得た。
XH-NMR (CD C 13) 6 1. 26 (3H, t, J = 5. 8Hz), 1. 6 5 (3H, d, J = 6. 8Hz), 3. 03 (1H, b r s ), 3. 51 (2H, d d, J = 1 6. 6, 28. 8 H z), 3. 77 ( 3 H, s), 3. 80 ( 3 H, s ), 4. 1 7 (2H, q, J = 5. 8Hz), 5. 06 ( 1 H, q, J = 6. 8 H
z), 6. 76 - 6. 8 8 (4 H, m), 7. 0 1 - 7. 1 3 (4H, m) F ABMS 4 1 1 (M+ 1 )
〔参考例 78〕 ェチル [3— (1一プロモェチル) 一 1, 5—ビス
シフエニル) 一 1 J/ーピラゾールー 4 _ィル] アセテートの合成
参考例 49と同じ方法で、 参考例 25の化合物の代わりに、 参考例 77の化合 物を用いて表題化合物を収率 8 5. 6%で得た。
XH-NMR (CD C 13) δ 1. 25 ( 3 H, t, J = 5. 8Hz), 1. 8 5 ( 3 H, d, J = 6. 8 H z ), 3. 50 (2 H, d d, J = 1 6. 6, 28. 8 Hz), 3. 77 (3H, s), 3. 8 1 (3H, s), 4. 1 5 (2 H, q , J = 5. 8Hz), 5. 08 ( 1 H, q, J = 6. 8 H z ), 6. 76— 6, 88 (4 H, m), 7. 0 1 - 7. 1 3 (4 H, m)
F ABMS 4 74 (M+ 1 )
〔実施例 1〕 ェチル [ 3—ベンジル一 1 , 5—ビス (4ーメ トキシフエ-ル) 一 1 i ーピラゾーノレ一 4—ィノレ] アセテー トの合成
4ーメ トキシフエ-ルヒ ドラジン塩酸塩 (10. 84 g, 1 0. 6mmo 1 ) のエタノール縣濁溶液 (40m l ) に炭酸水素ナトリウム (1. 08 g, 1 2.
8 mm o 1 ) を加え室温にて 1時間攪拌した。
ェチノレ 3— (4ーメ トキシベンゾィノレ) 一 4—ォキソ一 5—フエ二ルペンタノ エート (2. 8 g, 8. 3 6 mm o 1 ) のエタノール溶液 (1 O m 1 ) を室温に て滴下した。 滴下終了後、 室温にて 1 8時間攪拌した。 反応終了後、 反応液を減 圧下濃縮した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (溶離液:へ キサン Z酢酸ェチル = 9ノ1 ) で精製することにより表題化合物 (2. 9 g, 6 0. 2 %) を得た。 ^-NMR (CDC 1 3) δ 1 · 2 4 ( 3 H, t , J = 7. 3 H z ), 3. 2 5 ( 2 H, s), 3. 3 4 ( 2H, s), 3. 7 8 ( 3 H, s ), 3. 8 1 ( 3 H, s ), 4. 1 5 (2 H, t, J = 7. 3 H z), 6. 7 7 - 6. 8 7 (4 H, m), 7 . 1 3 - 7. 3 1 ( 9 H, m)
F ABMS 4 5 7 (M+ 1 )
〔実施例 2〕 ェチル [ 1, 5 _ビス (4—メ トキシフエニル) 一 3— ( 2—フエ ネチル) 一 1 —ピラゾールー 4一ィル] アセテートの合成
実施例 1と同じ方法で、 ェチル 3— (4ーメ トキシベンゾィル) - 4一ォキソ _ 5—フエ二ルペンタノエートの代わりにェチル 3— (4—メ トキシベンゾィル ) — 4一ォキソ一 5—フエニルへキサノエートを用いて表題化合物を収率 6 2. 0 %で得た。
'H-NMR (CD C 1 3) δ 1. 2 4 ( 3 H, t, J = 7. 3 H z ), 2. 9 9 — 3. 0 3 (4H, m), 3. 3 4 (2 H, s ), 3. 7 8 ( 3 H, s), 3. 8 1
(3H, s), 4. 1 5 (2H, t, J = 7. 3Hz), 6. 77- 6. 87 (4 H, m), 7. 1 3 - 7. 3 1 (9 H, m)
F ABMS 4 7 1 (M+ 1 )
〔実施例 3〕 [3—ベンジル _ 1, 5—ビス (4ーメ トキシフエニル) 一 l if—ピ ラゾールー 4一ィル] 酢酸の合成
実施例 1の化合物 (0. 1 g, 0. 21 9mmo 1 ) のエタノール (3m 1 ) 溶液に 4 N水酸化ナトリウム水溶液 ( 0. 5m l ) を加え、 室温で 5時間攪拌し た。 反応液を減圧濃縮後、 水を加え、 エーテルで洗浄した。 水層に 4 N塩酸水溶 液を加え塩酸酸性にした。 水層を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水 で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して表題化合物 (0. 08 g , 8 5. 0 %) 得た。 ^-NMR (CDC 13) δ 3. 26 (2H, s), 3. 77 (3 H, s), 3. 79 (3 H, s), 6. 77-6. 98 (4H, m), 7. 10— 7. 1 8 (5 H, m) , 7. 27- 7. 64 (4 H, m)
F ABMS 42 9 (M+ 1 )
596
37
〔実施例 4〕 [1, 5—ビス (4ーメ トキシフヱニル) 一 3— (2—フ ネチル) — 1 ーピラゾールー 4—ィル] 酢酸の合成
実施例 3と同じ方法で、 実施例 1の化合物の代わりに実施例 2の化合物を用い て表題化合物を収率 8 7. 2%で得た。 一 NMR (CDC 1
3) 6 3. 01 - 3. 04 (4H, m) , 3. 35 ( 2 Η, s), 3. 76 (3Η, s), 3. 79 (3Η, s), 6. 76— 6. 85 (4 Η, m), 7. 1 0 - 7. 26 ( 9 Η, m)
F ABMS 443 (M+ 1 )
〔実施例 5〕 ェチル [3— (ァニリノメチノレ) 一 1, 5—ビス (4—メ トキシフ ェニノレ) 一 1 Jーピラゾールー 4一イスレ] アセテートの合成
参考例 49の化合物 (0. 04 g, 0. 5 1 9mmo l)、 無水炭酸力リウム ( 0. 07 g , 0. 41 5 mm o 1 ) のジメチ/レホノレムァミ ド (3m l ) の溶液に、 ァニリン (0. 15 g, 0. 346mmo 1 ) を加え、 50°Cで 1 7時間攪拌し た。 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し た後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー (溶離液:へキサン 酢酸ェチル = 7/1) 精製することに より表題化合物 (0. 1 2 g, 7 6. 6%) を得た。
iH— NMR (CDC 13) 8 1. 29 (6 H, t , J = 6. 8Hz), 3. 58 — 3. 8 1 (4H, m), 4. 9 1 (1H, s), 6. 59 ( 1 H, s ), 7. 42 — 7. 5 8 (3H, m), 7. 8 9 - 7. 9 8 ( 2 H, m)
FABMS 3 9 5 (M+ 1 )
表 6
96SClO/COOZdf/X3d £6LL£0/ 00Z OAV
OAV/さ s SUl¾H^s s
/ O ε6/-/-εοさAV/v:6s£sssfcl£ 9 ε寸
O/AVささ OZ £6/:/2SSS 9£
実施例 5と同様にして以下の表 7に示す化合物を得た。
9
96SClO/£OOZdf/X3d £6LL£0/P00Z OAV
96SCT0/C00Zdf/X3d £6LL£0/ 00Z OAV
O/AV £6ささv:/osfcl296s20£ 寸
〔実施例 8 1〕 ェチル [1, 5—ビス (4—メ トキシフエニル) 一 3— (フエノ キシメチル) 一 1 ifーピラゾールー 4 _ィル] アセテートの合成
フエノーノレ (0. 04 g , 0. 41 5mm o 1 )、 テトラェチルアンモ-ゥムフ ルォリ ド (0. 19 g, 1. 04 mm o 1 ) の THF (5m l ) の溶液に、 参考 例 25の化合物 (0. 1 5 g, 0. 346mmo l ) を加え、 50°Cで 1 7時間 攪拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で 洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (溶離液:へキサン 酢酸ェチル = 7ノ1) 精製する ことにより表題化合物 ( 0. 1 0 g, 6 2. 6 %) を得た。
XH-NMR (CD C 13) δ 1. 1 7 (3H, d , J = 7. 3 H z ), 3. 5 5 (2 H, s), 3. 78 (3H, s), 3. 8 1 (3H, s), 4. 08 (2H, q , J = 7. 3 H z), 5. 22 (2 H, s), 6. 80 (2H, d, J = 9. 3 H z), 6. 86 (2H, d , J = 8. 8 H z), 6. 92— 7. 09 (3 H, m), 7. 1 0- 7. 1 9 (4 H, m), 7. 2 5 - 7. 34 ( 2 H, m)
F ABMS 47 3 (M+ 1 )
/ βささ S £6v:/fcl2S20S0z 96
実施例 8 1と同様にして以下の表 1 1に示す化合物を得た。
〔実施例 1 1 1〕 ェチル [3— [(2, 5—ジクロロフエノキシ) メチル] 一 5 (4—フノレオロフェニノレ) 一 1一 (4ーメ トキシフエエノレ) 一 l Jーピラゾー 一 4_ィル] アセテートの合成
実施例 8 1と同じ方法で、 フエノールの代わりに 2, 5—ジクロ口フエノール を用い、 表題化合物を収率 8 7. 2%で得た。
'H-NMR (CDC 13) δ 3. 01 -3. 04 (4Η, m), 3. 35 (2H, s), 3. 76 (3H, s), 3. 79 (3H, s), 6. 76- 6. 85 (4 H, m), 7. 1 0- 7. 2 6 ( 9 H, m)
FABMS 443 (M+ 1 )
〔実施例 1 1 2〕 ェチル [3— [(3—アミノア-リノ) メチル] 一 1 , 5—ビス (4ーメ トキシフエニル) 一 l ^—ピラゾールー 4—ィル] ァセテ トの合成
実施例 26の化合物 (0. 04 g, 0. 51 9 mm o 1 ) のエタノール ( 3 m 1 ) の溶液に、 10%パラジウム炭素 (0. 1 5 g) を加え、 水素気流下室温で 5時間攪拌した。 反応終了後、 10%パラジウム炭素をセライ トでろ過し、 濾液 を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶離液:へキサ ン /酢酸ェチル =7/1) 精製することにより表題化合物 (0. 1 2 g, 76. 6%) を得た。 — NMR (CDC 13) δ 1. 29 (6 Η, t, J = 6. 8 H z), 3. 5 8 一 3. 8 1 (4H, m), 4. 9 1 (l H, s), 6. 5 9 ( 1 H, s), 7. 42
- 7. 58 (3 H, m), 7. 8 9 - 7. 9 8 ( 2 H, m)
F ABMS 3 9 5 (M+ 1 )
〔実施例 1 1 3〕 ェチル [3 [(2—アミノフエノキシ) メチル] — 1, 5—ビ ス (4ーメ トキシフエ二ノレ) 1 //ーピラゾール— 4—ィル] アセテートの合成
実施例 1 1 2と同じ方法で、 実施例 26の化合物の代わりに実施例 94の化合 物を用いて表題化合物を収率 8 7. 2%で得た。
^-NMR (CDC 13) δ 1. 1 7 (3Η, t, J = 7. 3 H z), 3. 5 3
3013596
59
(2 H, s ), 3. 7 8 (3 H, s ), 3. 8 1 ( 3 H, s ), 4. 0 9 (2 H, q
, ] = 7. 3 H z ), 5. 2 2 (2 H, s), 6. 7 0— 6. 8 7 ( 7 H, m) , 7 . 0 1 - 7. 1 7 ( 5 H, m)
F ABMS 4 8 8 (M+ 1 )
〔実施例 1 1 4〕 ェチル [3— [(3—アミノフエノキシ) メチル] — 1 , 5—ビ ス (4—メ トキシフエ-ル) 一 1 ーピラゾールー 4ーィノレ] アセテートの合成
実施例 1 1 2と同じ方法で、 実施例 2 6の化合物の代わりに実施例 9 5の化合 物を用いて表題化合物を収率 8 5. 2 %で得た。 XH-NMR (CDC 1
3) δ 1. 2 9 ( 6 Η, t , J = 6. 8 H z), 3. 5 8 - 3. 8 1 (4H, m), 4. 9 1 ( 1 H, s), 6. 5 9 ( 1 H, s ), 7. 4 2 - 7. 5 8 ( 3 H, m), 7. 8 9 - 7. 9 8 ( 2 H, m)
F ABMS 4 8 8 (M+ 1 )
〔実施例 1 1 5〕 [3— ( 3—ァニリノメチル) _ 1, 5一ビス (4ーメ トキシフ ェ -ル) 一: L ーピラゾールー 4—ィル] 酢酸の合成
実施例 3と同じ方法で、 実施例 1の化合物の代わりに実施例 5の化合物を用い て表題化合物を収率 8 6. 5 %で得た。
XH-NMR (CDC 1
3) δ 1. 29 (6H, t , J = 6. 8 H z), 3. 58 — 3. 8 1 (4H, m), 4. 91 ( 1 H, s), 6. 5 9 ( 1 H, s), 7. 42 - 7. 5 8 ( 3 H, m) , 7. 8 9— 7. 9 8 ( 2 H, m)
F ABMS 3 9 5 (M+ 1 ) 実施例 1 1 5と同様にして以下の表 1 2に示す化合物を得た
表 1 2
62
9
96SClO/COOZdf/X3d ε6·_εο請 z OAV
実施例 1 1 5と同様にして以下の表 1 3に示す化合物を得た
実施例 1 1 5と同様にして以下の表 1 4に示す化合物を得た。
表 1 4
実施例 1 1 5と同様にして以下の表 1 5に示す化合物を得た。
〔実施例 201〕 [3 - (3—フユノキシメチル) 一 1, 5—ビス (4—メ トキシ フエニル) _ 1 ーピラゾールー 4 _ィル] 酢酸の合成
実施例 3と同じ方法で、 実施例 1の化合物の代わりに実施例 81の化合物を用 いて表題化合物を収率 87. 2%で得た。
JH-NMR (CD C 1
3) δ 3. 60 (2Η, s), 3. 78 (3 H, s), 3. 81 ( 3 H, s), 5. 25 (2H, s), 6. 80 (2H, d, J = 9. 3 H z ), 6. 87 (2H, d, J = 8. 8Hz), 6. 93-7. 18 (7 H, m) , 7
. 25 - 7. 34 (2H, m) FABMS 445 (M+ 1 )
/ささ 01 O/u £6AV 96Sf/drd losoz
実施例 2 0 1と同様にして以下の表 1 7に示す化合物を得た。
表 1 7
〔実施例 232〕 [3— (3—フエノキシメチル) 一 1, 5—ビス ( 4ーメ トキシ フエニル) 一 1 J —ピラゾールー 4一ィル] 齚酸の合成
実施例 5と同じ方法で、 ァニリンの代わりにチォフエノールを用いて表題化合 物を収率 5 7. 8。/。で得た。
XH-NMR (CD C 13) δ 1. 25 (3H, d, J = 7. 3 H z), 3. 5 2 (2H, s), 3. 77 (3 H, s), 3. 8 1 (3 H, s), 4. 1 5 (2H, q , J = 7. 3Hz), 4. 31 (2H, s), 6. 76 ( 2 H, d, J = 9. 3 H z), 6. 8 5 (2H, d, J = 8. 8 H z ), 7. 05 (2H, d, J = 9. 3 Hz), 7. 1 2 (21- I, d, J = 8. 8 H z ), 7. 1 6— 7. 33 (3 H, m ), 7. 4 2 - 7. 48 ( 2 H, m)
F ABMS 48 9 (M+ 1 )
〔実施例 233〕 ェチル [3- [1一 [(4_フルオロフェニル) スルファニル] ェチル] — 1, 5—ビス (4—メ トキシフエニル) 一 1 —ピラゾール一 4—ィ ル] ァセテ一トの合成
実施例 5と同じ方法で、参考例 49の化合物の代わりに参考例 78の化合物を、 ァ-リンの代わりに 4一フルォロチオフエノールを用いて表題化合物を収率 6 3. 2 °/oで得た。
XH-NMR (CDC 1
3) δ 1. 25 (3H, d, J = 7. 3 H z), 1. 66 (3H, d, J = 6. 8Hz), 3. 59 (2 H, d d, J = 16. 6, 28. 8 Hz), 3. 76 (3H, s), 3. 80 (3H, s), 4. 44 (1 H, q, J fi . 8Hz), 6. 73-6. 81 (4H, m), 6. 90-6. 96 ( 2 H, m ), 7. 00 - 7. 0 9 (4H, m), 7. 3 3— 7. 3 7 ( 2 H, m) F ABMS 5 2 1 (M+ 1 )
〔実施例 234〕 [3— (3—フユノキシメチル) 一 1 , 5—ビス (4—メ トキシ フエ-ル) 一 1 Jーピラゾールー 4 _ィル] 酢酸の合成
実施例 3と同じ方法で、 実施例 1の化合物の代わりに実施例 188の化合物を 用いて表題化合物を収率 5 7. 8° /。で得た。
'H-NMR (CD C 13) S 3. 58 ( 2 H, s), 3. 77 (3H, s), 3. 80 (3H, s), 4. 32 (2H, s), 6. 76 (2H, d, J = 8. 8 H z ), 6. 85 (2H, d, J = 8. 8 H z ), 7. 06 ( 2 H, d, J = 8. 8 H z), 7. 10 (2H, d, J = 8. 8Hz), 7. 14- 7. 32 (3 H, m) , 7. 4 1 - 7. 48 (2H, m)
F ABMS 4 6 1 (M+ 1 )
〔実施例 2 3 5〕 ェチル [1, 5—ビス (4ーメ トキシフヱ-ル) 一 3— [(フエ ニルスルフィエル) メチル] 一 1 ーピラゾールー 4一ィル] アセテートの合成
実施例 2 3 2の化合物 (3 0 0mg, 0. 6 1 5mmo l ) の THF 5m l溶 液にメタ過安息香酸 1 4 Omg (0. 5mmo 1 ) を加え、 氷冷下 1時間撹拌し た。反応終了後、反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、 水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶離液:へキサン/酢酸 ェチル = 1 3) で精製し表題化合物を収率 4 2. 5 %で得た。
XH-NMR (CD C 1 3) δ 1. 25 ( 3 H, t, J = 7. 3 H z ), 3. 3 2 - 3. 5 7 (2H, m), 3. 7 7 (3 H, s), 3. 8 1 ( 3 H, s), 4. 1 4 (3 H, q, J = 7. 3H z), 4. 1 8 -4. 3 8 ( 2 H, m) , 6. 74- 7. 1 1 ( 8 H, m), 7. 4 9 - 7. 6 4 ( 5 H, m)
F ABMS 5 0 5 (M+ 1 ) 〔実施例 2 3 6〕 ェチル [ 1 , 5—ビス (4ーメ トキシフエニル) 一 3_ [(フエ ニルスルホエル) メチル] 一 1 Η—ピラゾール一 4一ィル] ァセテ一トの合成
実施例 2 3 5と同じ方法で、 表題化合物を収率 3 7. 8 %で得た。 H-NMR (CDC 1
3) δ 1. 28 ( 3 Η, t, J = 7. 3 Hz),
(2H, s), 3. 75 (3H, s), 3. 81 (3H, s), 4. 1 5 (3H, q , J = 7. 3Hz), 4. 66 (2H, s), 6. 7 1 ( 2 H, d, J = 8. 8 H z), 6. 73- 6. 88 (4H, m), 7. 08 (2H, d, J = 8. 8Hz), 7. 5 0 - 7. 8 3 (5 H, m)
F ABMS 5 2 1 (M+ 1 )
〔実施例 237〕 [1, 5—ビス (4ーメ トキシフエ-ル) 一 3— [(フエニルス ルフィニル) メチノレ] 一 17/—ピラゾールー 4一ィル] 酢酸の合成
実施例 3と同じ方法で、 実施例 1の化合物の代わりに実施例 235の化合物を 用いて表題化合物を収率 8 2. 5 °/。で得た。
XH-NMR (CDC 13) δ 3 - 53 (2 Η, s), 3. 77 (3 H
8 1 ( 3 H, s), 4. 83 (2H, s), 6. 77- 6. 88 (4 H
00- 7. 14 (4H, m), 7 26 - 7. 5 6 (5 H, m)
F ABMS 47 7 (M+ 1 )
〔実施例 238〕 [1, 5—ビス (4ーメトキシフエ二ル) 一3— [(フエニルス ルホニル) メチル] 一 1 Jfーピラゾールー 4—ィル] 酢酸の合成
実施例 3と同じ方法で、 実施例 1の化合物の代わりに実施例 236の化合物を
用いて表題化合物を収率 7 3 5 %で得た
^-NMR (CDC 13) S 3. 7 2 ( 2 H, s), 3. 75 ( 3 H, s), 3. 8 1 (3H, s), 4. 66 (2H, s), 6. 72 (2H, d, J = 8. 8 H z ), 6. 86 (4H, d, J = 8. 8Hz), 7. 09 ( 2 H, d, J = 8. 8 H z), 7. 5 1 -7. 67 ( 3 H, m), 7. 83 (2H, d, J = 8. 8 H z ) F ABMS 49 3 (M+ 1 )
〔実施例 239〕 ェチル [3— [ヒ ドロキシ (フユエル) メチル] — 1, 5—ビ ス (4ーメ トキシフエ-ル) 一 1 if—ピラゾールー 4—ィル] アセテートの合成
窒素雰囲気下、 金属マグネシウム (0. 02 g, 1. 06mmo 1 ) のエーテ ノレ ( 5 m 1 ) 、溶夜に、 プロモベンゼン ( 0. 16 g, 1. O Ommo l ) 及びョ ゥ素 (少量) を加え、 30分間加熱還流した。 参考例 1の化合物 (0. 2 g, 0. 558mm o 1 ) のエーテル (2m l ) 溶液を滴下 (滴下時間: 1 5分) し、 2. 5時間加熱還流した。 反応液に飽和塩化アンモユウム溶液を加え、 エーテルで抽 出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (溶離液:ベンゼン / 酢酸ェチル =9/1) で精製することにより表題化合物 (0. 1 7 g, 62. 5 %) を得た。
'H-NMR (CD C 1 3) δ 1. 2 1 ( 3 H, t, J = 7. 3Hz), 3. 0 2 — 3. 1 9 (2H, m), 3. 78 (3H, s), 3. 80 (3H, s), 3. 9 3 - 3. 97 (1H, m), 4. 05 (2 H, q, 1 = 7. 3Hz), 6. 04 ( 1 H, d, J = 5. 9Hz), 6. 77- 6. 86 (4H, m) , 7. 03-7. 1
9 (4H, m), 7. 22- 7. 38 (3 H, m) , 7. 44— 7. 54 (2H, m)
F ABMS 4 73 (M+ 1 ) 〔実施例 240〕 [3— [ヒ ドロキシ (フ ニル) メチル] — 1, 5—ビス (4— メ トキシフェニル) — 1 fーピラゾール _4_ィル] 酢酸の合成
実施例 3と同じ方法で、 実施例 1の化合物の代わりに実施例 239の化合物を 用いて表題化合物を収率 80. 0%で得た。 一 NMR (CD C 1
3) δ 3. 2 1 (2Η, s), 3. 78 (3H, s), 3. 79 (3 H, s), 6. 1 1 ( 1 H, s), 6. 80 (2H, d, J = 8. 8 H z ), 6. 84 ( 2 H, d, J = 8. 8Hz), 7. 08 (2H, d, J = 8. 8 H z), 7. 1 6 (2H, d, J = 8. 8Hz), 7. 22— 7. 38 (3 H, m), 7. 4 7 - 7. 5 2 (2H, m)
F ABMS 44 5 (M+ 1 )
〔実施例 241〕 ェチル [1, 5—ビス (4ーメ トキシフエ二ル) 一 3— [メ ト キシ (フエニル) メチル] 一 1 一ピラゾールー 4一ィル] アセテートの合成
実施例 23 9の化合物 (0. l g, 0. 21 2mmo 1 )、 酸化銀 ( I ) (0.
05 g , 0. 2 1 2mm o 1 ) のァセトニトリル (2m l ) の溶液に、 ョゥ化メ チル ( 0. 04 g, 0. 254 mm o 1 ) を加え、 室温で 2日間攪拌した。 反応 液をセライ トろ過して、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー (溶離液:ベンゼン/酢酸ェチル = 9/1) で精製することにより表 題化合物 ( 0. 0 9 g, 9 1. 3 %) を得た。
XH-NMR (CDC 1 3) δ 1 . 20 ( 3 Η, d, J = 7. 3 H z) , 3. 30
(2 H, s), 3. 44 ( 3 Η, s), 3. 78 (3 H, s), 3. 79 (3 H, s
), 3. 89-4. 08 (2Η, m), 5. 55 ( 1 H, s), 6. 75 - 6. 8 7
(4 Η, m), 7. 1 3 ( 2 Η, d , J = 8. 8 H z), , 7. 16 (2 H, d, J
= 8. 8Η ζ), 7. 20-7. 39 (3 H, m), 7. , 46一 7. 5 4 ( 2 H, m)
F ABMS 48 7 (Μ+ 1 )
〔実施例 242〕 [ 1 , 5一ビス (4ーメ トキシフ: : 二ル) 一 3— [メ トキシ (フ ェニル) メチノレ 1 — 1 —ピラゾール一 4—ィル] 酢酸の合成
実施例 3と同じ方法で、 実施例 1の化合物の代わりに実施例 241の化合物を 用いて表題化合物を収率 80. 0%で得た。
XH-NMR (CDC 13) S 3. 21— 3. 3 9 (2H, m), 3. 57 ( 3 H, s), 3. 78 (3H, s), 3. 79 (3H, s), 5. 66 (1H, s), 6. 80 (2H, d, J = 9. 3Hz), 6. 84 (2H, d , J = 8. 8 H z), 7. 1 1 (-2 H, d, J = 8. 8Hz), 7. 1 5 (2H, d, J = 9. 3Hz), 7. 24- 7. 3 3 (1 H, m), 7. 34- 7. 42 (2 H, m), 7. 47— 7.
54 ( 2 H, m)
F ABMS 4 5 9 (M+ 1 )
〔実施例 243〕 ェチル [3—べンゾィルー 1, 5—ビス (4ーメ トキシフエ二 ル) 一 1 /Jーピラゾールー 4一ィル] アセテートの合成
実施例 239の化合物 ( 0. 2 g, 0. 423 mm o 1 ) の 1 , 2—ジク口口 ェタン (5m l ) の溶液に、 二酸化マンガン (l g) を加え、 1. 5時間加熱還 流した。 反応液をセライ トろ過して、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (溶離液:へキサン Z酢酸ェチル = 3ダ1) で精製する ことにより表題化合物 (0. 1 3 g, 64. 3 %) を得た。 aH-NMR (CDC 1 3) δ ΐ. 25 ( 3 H, d, J = 7. 3Hz), 3. 7 8 (2 H, s), 3. 79 ( 3 H, s), 3. 83 (3 H, s), 4. 1 7 (2H, q , J = 7. 3 H z ), 6. 82 (2H, d, J = 8. 8Hz), 6. 99 (2H, d, J = 8. 8 H z), 7. 16 (2H, d, J = 8. 8Hz), 7. 21 (2H, d, J = 8. 8Hz), 7. 42- 7. 60 (3H, m), 8. 29 - 8. 37 ( 2H, m)
F ABMS 4 7 1 (M+ 1 )
〔実施例 2 44〕 [ 3—べンゾィルー 1 , 5—ビス (4ーメ トキシフエニル) 一 1 f—ピラゾールー 4一ィル] 酢酸の合成
実施例 3と同じ方法で、 実施例 1の化合物の代わりに実施例 2 4 2の化合物を 用いて表題化合物を収率 6 4. 3 %で得た。
XH-NMR (CD C 1 3) S 3. 6 8 ( 2 H, s ), 3. 8 0 (3 H, s ), 3. 8 4 (3 H, s ), 6. 8 5 ( 2 H, d, J = 8. 8 H z ), 6. 9 3 (2 H, d, J = 8. 8 H z ), 7. 1 8 - 7. 2 9 (4H, m), 7. 5 0 - 7. 7 0 ( 3 H, m), 8. 3 4 - 8. 4 1 ( 2 H, m)
F ABMS 4 4 3 (M+ 1 )
〔実施例 24 5〕 ェチル [ 3— [ジメ トキシ (フエニル) メチル] 一 1 , 5—ビ ス (4ーメ トキシフエ二ル) 一 1 f—ピラゾールー 4 _ィル] アセテートの合成
実施例 24 3の化合物 (0. 3 g, 0. 6 3 8 mm o 1 )、 オルトギ酸トリメチ ル (0. 6 8 g , 6 3 8 mm o l ) のメタノール (7m l ) の溶液に、 p—トノレ エンスルホン酸一水和物 (0. 1 2 g, 0. 6 3 8 mm o 1 ) を加え、 2日間加 熱還流した。 反応液を減圧濃縮した後、 残渣に飽和重曹水を加え酢酸ェチルで抽 出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶離液:へキサン
/酢酸ェチル = 2/ 1 ) で精製することにより表題化合物 (0. 0 9 g, 2 7. 1 %) を得た。
^-NMR (CDC 1 3) δ 1. 1 4— 1. 2 7 ( 3 Η, m), 3. 1 8 (6 H, s ), 3. 2 6 ( 2 H, s), 3. 7 6 (3 H, s), 3. 7 8 (3 H, s), 4. 0 2 (2H, q , J = 7. 3 H z ), 6. 7 5 ( 2 H, d, J = 9. 3 H z), 6. 8 0 ( 2 H, d, J = 8. 8 H z), 7. 0 6 - 7. 1 9 (4H, m), 7. 2 2 — 7. 3 8 ( 3 H, m), 7. 6 0 - 7. 6 7 ( 2 H, m)
F ABMS 5 1 7 (M+ 1 )
〔実施例 2 4 6〕 [3— [ジメ トキシ (フエニル) メチル] 一 1, 5
メ トキシフエニル) 一 1 ーピラゾールー 4一ィル] 酢酸の合成
実施例 3と同じ方法で、 実施例 1の化合物の代わりに実施例 2 4 5の化合物を 用いて表題化合物を収率 9 4. 7。/。で得た。
JH-NMR (CD C 1 3) S 3. 2 5 (6 H, s ), 3. 3 9 ( 2 H, s ), 3. 7 6 (3 H, s), 3. 7 9 ( 3 H, s), 6. 7 5 ( 2 H, q , J = 8. 8 H z ), 6. 8 3 ( 2 H, q, J = 8. 8 H z ), 7. 1 1 ( 2 H, d , J = 8. 8 H z ), 7. 1 2 ( 2H, d, J = 8. 8 H z), 7. 2 4— 7. 3 9 ( 3 H, m), 7. 6 0 - 7. 6 8 ( 2 H, m)
F ABMS 4 8 9 (M+ 1 )
TJP2003/013596
〔実施例 247〕 ェチル [3— [(E) 一 2— (4一クロ口フエニル) ェテニル] — 1, 5—ビス (4ーメ トキシフエニル) 一 1 ーピラゾールー 4一ィル] ァセ テート及びェチル [3— [(Z) - 2 - (4—クロ口フエニル) ェテニル] 一 1, 5—ビス (4—メ トキシフエニル) 一 1 Jfーピラゾーノレ一 4一ィル] アセテート の合成
E体 Z体
4ーフノレオ口ベンジズレトリフエ二ノレホスホニゥムブロマイ ド 2. 32 g (5. 3 2mmo 1 ) の THF 25m 1溶液に室温にて t一ブトキシカリウム 0. 57 g (5. 08mmo 1 ) を加え 30分間攪拌した。 次に、 参考例 1の化合物 1 g (2. 54 mm o 1 ) の THF l Om l溶液を加え 1 8時間攪拌した。 反応終了 後、反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し減圧下溶媒を濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィ精製し (溶離液:酢酸ェチル Zへキサン = 1/5) 表題 化合物 E体 80m g (収率 35. 0%)、 Z体 60mg (収率 25. 9%) を得た
E体
^-NMR (CDC 13) δ 1. 26 ( 3 H, t, J = 7. 3 Hz), 3. 54 (2H, s), 3. 79 (3H, s), 3. 82 (3H, s), 4. 18 (2H, q , J = 7. 3Hz), 6. 8 1 (2 H, d, J = 8. 8 H z ), 6. 88 (2H, d, J = 8. 8Hz), 7. 1 6- 7. 2 1 (4H, m), 7. 30- 7. 34 ( 4 H, m), 7. 4 5 (2H, d, J = 8. 8 H z )
FABMS 50 3 (M+ 1 )
z体
XH-NMR (CDC 13) 6 1. 1 9 (3 H, t, J = 7. 3 H z), 3. 26 (2H, s), 3. 78 (3H, s), 3. 81 (3H, s), 4. 05 (2H, q , J = 7. 3Hz), 6. 56 (2H, d, J = 1 2. 2H z), 6. 67 ( 1 H, d, J = 1 2. 2Hz), 6. 75 ( 1 H, d, J = 8. 8 H z ), 6. 86 (2 H, d , J = 8. 8Hz), 7. 1 0-7. 1 5 (4H, m), 7. 24 (1H, d, J = 8. 8Hz), 7. 36 - 7. 38 ( 1 H, m), 7. 56 (2H, d, J = 8. 3 H z )
FABMS 50 3 (M+ 1 ) 実施例 24 7と同様にして以下の表 1 8に示す化合物を得た。
O/ sAV £6ささv:/osfcl296s20£
88
96S£l0/£00idf/X3d C6..£0/ 00i OAV
/v:/ O 96S20S0ifcl£ ε6/-/-εοさ sAV
〔実施例 2 6 9〕 ェチル [ 3— [(E) — 2— (4一クロ口フエニル) ェテュル] 一 1— (4ーメ トキシフエ二ノレ) 一 5— [4 - (メチノレスノレホニノレ) フエニル] 一 1 ーピラゾールー 4一ィル] アセテート及びェチル [3— [(Z) 一 2— (4 —クロ口フエ二ノレ) エテュノレ] - 1 - (4—メ トキシフエ二ノレ) - 5 - [4— ( メチノレスルホュノレ) フエ二ノレ] 一 1 Jfーピラゾーノレ一 4ーィノレ] アセテートの合 成
E体 Z体 実施例 2 4 7と同じ方法で、 実施例 1の化合物の代わりに実施例 1 5の化合物 を用いて表題化合物 E体収率 3 2. 5 %、 Z体収率 1 0. 3 %で得た。
E体
XH-NMR (CD C 1 3) δ 1. 2 8 ( 3 H, t, J = 7. 3 H z), 3. 0 9 ( 3 H, s), 3. 5 5 (2 H, s ), 3. 8 1 ( 3 H, s), 4. 2 1 (2H, q , J = 7. 3 H z ), 6. 8 3 (2 H, d, J = 9. 3 H z ), 7. 1 0 - 7. 1 8 ( 3 H, m), 7. 3 1 - 7. 5 2 (7 H, m), 7. 9 3 ( 2 H, d, J = 8. 3 H z )
F ABMS 5 5 2 (M+ 1 )
z体
iH— NMR (CDC 1 3) 5 1. 2 0 ( 3 H, t, J = 7. 3 H z), 3. 0 8 (3 H, s ), 3. 2 7 (2H, s), 3. 8 0 (3 H, s ), 4. 0 6 (2H, q , J = 7. 3H z), 6. 5 6 ( 1 H, d, J = 1 2. 2H z), 6. 7 3 ( 1 H, d, J = 1 2. 2H z), 6. 8 1 (2H, d, J = 8. 8 H z ), 7. 0 8 (2 H, d, J = 9. 3 H z ), 7. 2 5 (2H, d, J = 7. 3 H z ), 7. 44 ( 2 H, d, J = 8. 3H z), 7. 5 2 (2H, d, J = 8. 3H z), 7. 9 1 ( 2 H, d, J = 8. 8 H z )
F ABMS 5 5 2 (M+ 1 )
〔実施例 2 7 0〕 ェチル [3— [(E) - 2- (2, 5—ジクロ口フエニル) ェテ ェノレ] - 1 , 5—ビス (4ーメトキシフエエル) 一 1 ーピラゾーノレ一 4ーィル ] ァセテ一トの合成
ベンジノレトリフエエノレホスホニゥムブロマイ ド 2. 3 1 g (5. 3 2 mm o 1 ) の THF 2 5m l溶液に室温にて t—ブトキシカリウム 0. 5 7 g (5. 0 8 mm o 1 ) を加え 3 0分間攪拌した。 次に、 参考例 1の化合物 1 g (2. 54m mo 1 ) の THF 1 Om 1溶液を加え 1 8時間攪拌した。 反応終了後、 反応液に 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ トリゥムで乾燥し減圧下溶媒を濃縮した。 得られた残渣をシリ力ゲルカラムク口 マトグラフィ精製し (溶離液:酢酸ェチル /へキサン = 1/5) 表題化合物 4 2 Om g (収率 3 9. 5 %) を得た。 'H-NMR (CDC 1
3) δ 1. 2 7 (3 H, t , J = 7. 3 H z), 3. 5 7 (2H, s), 3. 7 9 (3H,
s), 3. 8 2 (3 H, s), 4. 1 9 (2H, q
, ] = 7. 3 H z ), 6. 8 1 (2 H, d, J = 9. 3 H z ), 6. 8 8 (2H, d , J = 8. 8 H z ), 7. 1 4 - 7. 2 2 (6 H, m), 7. 3 1 ( 1 H, d ,
J = 8. 3 H z ), 7. 6 0 ( 1 H, d , J = 1 6. 6 H z), 7. 6 7— 7. 6 8 ( 1 H, m)
FABMS 5 3 8 (M+ 1 ) 実施例 2 7 0と同様にして以下の表 2 0に示す化合物を得た。
表 2 0
93
〔実施例 2 7 3〕 [3— [(E) 一 2— (4一クロ口フユニル) ェテニル] 一 1一 (4—メ トキシフエ二ノレ) - 5 - [4一 (メチ レス/レホニ/レ) フエニル] 一 1 H ーピラゾール一4一ィル] 酢酸の合成
E体 実施例 3と同じ方法で、 実施例 1の化合物の代わりに実施例 2 6 9の E体化合 物を用いて表題化合物を収率 8 6. 0 %で得た。 E体
XH-NMR (CD C 1 3) δ 3. 0 8 ( 3 H, s ), 3. 5 9 (2 H, s), 3. 8 0 ( 3 H, s), 6. 8 3 (2H, d , J = 8. 8 H z ), 7. 0 7 - 7. 1 7 (3 H, m), 7. 2 9 - 7. 3 8 (3 H, m), 7. 4 4 - 7. 4 8 (4 H, m ), 7. 9 2 ( 2 H, d , J = 8. 8 H z )
F ABMS 5 2 4 (M+ 1 ) 実施例 2 7 3と同様にして以下の表 2 1に示す化合物を得た
〔実施例 292〕 [3— [(Z) - 2 - (4—クロロフ:!ニル) ェテュル] — 1— (4ーメ トキシフエニル) 一 5— [4 - (メチルスルホニル) フエニル] — 1 H ーピラゾールー 4一ィル] 酢酸の合成
Z体 実施例 3と同じ方法で、 実施例 1の化合物の代わりに実施例 26 9の Z体化合 物を用いて表題化合物を収率 8 7. 0%で得た。
^-NMR (CD C 13) S 3. 08 (3 H, s), 3. 27 (2 H, s), 3. 80 ( 3 H, s), 6. 5 5 ( 1 H, d, J = 1 2. 2 H z ), 6. 74 ( 1 H, d, J = 1 2. 2H z ), 6. 8 1 (2H, d, J = 9. 3 H z ), 7. 08 (2 H, d, J = 8. 8 H z ), 7. 23 (2H, d, J = 8. 8Hz), 7. 43 ( 2 H, d, J = 8. 3 H z ), 7. 50 ( 2 H, d, J = 8. 8Hz), 7. 9 1 ( 2 H, d, J = 8. 3 H z )
F ABMS 5 24 (M+ 1 )
実施例 2 9 2と同様にして以下の表 2 2に示す化合物を得た。
表 2 2
表 2 3
〔実施例 303〕 ェチル 4一 [3 - (ァニリノメチル) 一 1, 5 -ビス (4ーメ トキシフエ二ル) 一 1 JJーピラゾール _ 4 _ィル] プタノエートの合成
実施例 5と同じ方法で、 参考例 4 9の化合物の代わりに、 参考例 7 5の化合物 を用いて表題化合物を収率 7 2. 0 %で得た。
XH-NMR (CD C 1 3) δ 1. 2 1 ( 3 H, t , J = 7. 3 H z ) , 1. 6 9 - 1. 8 4 (2 H, m), 2. 2 3 ( 2 H, t , J = 7. 3 H z), 2. 4 6 - 2. 5 6 ( 2 H, m), 3. 7 8 (3 H, s), 3. 8 1 (3 H, s), 4. 0 7 (2 H , q, J = 7. 3 H z ), 4. 3 9 ( 2 H, s), 4. 4 2 ( 1 H, b r), 6. 6 8— 6. 8 9 ( 7 H, m), 7. 0 5— 7. 2 5 ( 6 H, m)
F ABMS 5 0 0 (M+ 1 )
〔実施例 3 0 4〕 ェチル 4一 [1 , 5—ビス (4ーメ トキシフエニル) 一 3— ( フエノキシメチル) - 1 H-ピラゾールー 4一ィル] ブタノエー トの合成
実施例 8 1と同じ方法で、 参考例 2 5の化合物の代わりに、 参考例 7 5の化合 物.を用いて表題化合物を収率 8 7. 2 %で得た。 一 NMR (CD C 1
3) δ 1. 1 7 ( 3 Η, t, J = 7. 3 H z), 1. 7 5 - 1. 9 0 (2 H, m), 2. 2 2 ( 2 H, t , J = 7. 3 H z), 2. 5 1— 2. 6 3 ( 2 H, m), 3. 7 7 (3 H, s), 3. 8 2 ( 3 H, s ), 4. 0 0 (2 H , , J = 7. 3 H z ), 5. 1 6 ( 2 H, s ), 6. 7 8 (2 H, d, J = 8.
8 H z), 6. 8 6 (2H, d, J = 8. 8 H z ), 6. 9 3— 7. 0 1 ( 1 H, m), 7. 0 5 - 7. 1 6 (6 H, m), 7. 2 7 - 7. 3 4 ( 2 H, m) F ABMS 5 0 1 (M+ 1 )
〔実施例 3 0 5〕 4— [3— (ァニリノメチル) 一 1 , 5—ビス ( 4ーメ トキシ フエニル) 一 1 ifーピラゾールー 4一ィル] ブタノイツクアシッ ドの合成
実施例 1 1 5と同じ方法で、 実施例 5の化合物の代わりに、 実施例 3 0 3の化 合物を用いて表題化合物を収率 9 6. 8 %で得た。 — NMR (CDC 1
3) δ 1. 7 2 8 5 ( 2 Η, m), 2. 28 ( 2 t , J = 6. 8 Η ζ ), 2. 4 9 - 2. ( 2 Η, m), 3. 7 7 (3 Η, 3. 8 0 (3Η, s ), 6. 6 8 - 6. ( 7 Η, m), 7. 04 - 7. 2 6 Η, m)
F ABMS 4 7 3 (Μ+ 1 )
〔実施例 3 0 6〕 4一 [1 , 5—ビス (4ーメ トキシフエニル) 一 3— (フエノ
- 1 H—ピラゾールー 4一ィル] プタノイツクァシッ ドの合成
実施例 20 7と同じ方法で、 実施例 8 1の化合物の代わりに、 実施例 304の 化合物を用いて表題化合物を収率 9 2. 6 %で得た。
^-NMR (CDC 1
3) 6 1. 76 - 1. 90 ( 2 H, m) , 2. 27 (2H, t, J = 7. 3 H z ), 2. 55 - 2. 63 (2H, m) , 3. 77 (3H, s ), 3. 80 (3H, s), 5. 16 (2H, s), 6. 78 (2H, d, J = 8. 8 Hz), 6. 85 (2H, d, J = 8. 8 H z ), 6. 93— 7. 01 ( 1 H, m ), 7. 04- 7. 1 7 ( 6 H, m) , 7. 2 6 - 7. 34 ( 2 H, m) F ABMS 4 7 3 (M+ 1 )
〔実施例 307〕 ェチル [1, 5—ビス (4ーメ トキシフエ-ル) _ 3_ ネルェチニル) 一 1 /Jーピラゾールー 4—ィル] アセテートの合成
実施例 25 1の化合物 0. 4 g (0. 85mmo 1 ) の酢酸 5 m l溶液に室温 にてピリジユウムトリブロマイド 0. 41 g (1. 28mmo 1 ) を加え 3時間 攪拌した。 反応終了後、 反応液に水を加えエーテルで抽出した。 有機層を水、 飽 和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下溶媒を濃縮した。 得られ たジブ口モ体をジメチルスルホキシド 5m 1に溶解し、 ナトリウムアミ ド 0. 1 3 g (3. 4 lmmo 1 ) を加え 70 °Cで 2時間撹拌した。 反応終了後、 反応液 に水を加えエーテルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ トリゥムで乾燥し減圧下溶媒を濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムク口 マトグラフィ精製し (溶離液:酢酸ェチル Zへキサン = 1 5) 表題化合物 45 mg (収率 1 4. 1 %) を得た。
XH-NMR (CD C 1 3) δ 1. 22 (3H, t, J = 7. 3Hz), 3. 5 8 (2 H, s ), 3. 78 (3H, s), 3. 81 (3H, s), 4. 14 (2H, q , J = 7. 3Hz), 6. 78-6. 88 (4H, m), 7. 14-7. 20 (5
H, m) , 7. 3 3 - 7. 3 5 (2H, m) , 7. 54- 7. 5 7 ( 2 H, m) F ABMS 46 7 (M+ 1 )
〔実施例 308〕 [1, 5―ビス (4—メ トキシフエエル) - 3 - (フェネルェチ ニル) 一 1 ーピラゾールー 4—ィル] 酢酸の合成
実施例 207と同じ方法で、 実施例 8 1の化合物の代わりに、 実施例 307の 化合物を用いて表題化合物を収率 72. 6 %で得た。
^-NMR (CD C 1 3) δ 3. 6 3 ( 2 H, d, J = 7. 3 H z), 3. 79 (3 H, s), 3. 8 1 (3 H, s), 6. 78— 6. 89 (4 H, m), 7. 1 3 -7. 20 (5H, m), 7. 33- 7. 35 (2H, m) , 7. 54— 7. 57 ( 2 H, m)
F ABMS 4 3 9 (M+ 1 ) 〔実施例 309〕 ェチル [3— [1— (4ークロロフ; nノキシ) ェチル] 一 1, 5—ビス (4ーメ トキシフエ二ル) 一 1 Jーピラゾールー 4—ィル] アセテート の合成
参考例 77の化合物 333mg (0. 8 1mmo l)、 トリ n—プチルホスブイ ン 3 1 9m g (1. 22mmo l )、 4一クロ口フエノーノレ 104 m g (0. 81
mmo 1 ) のベンゼン 5m 1溶液に 0°Cにて 1,, 1—ァソビス (N, N—ジメチ ルホルムアミ ド) 2 1 0mg (1. 2 2mm o 1 ) を加えそのままの温度で 1 0 分攪拌した。 その後、 室温にし 1 0時間攪拌した。 反応終了後、 反応液を減圧下 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ精製し (溶離液: 酢酸ェチル /へキサン = lZl 0) 表題化合物 34 5m g (収率 8 2. 3%) を
ifi一 NMR (CDC 1 3) 8 1. 1 6 (3H, t , J = 6. 8 H z ), 1. 74 (3H, d, J = 6. 3 H z), 3. 48 (2 H, d d, J = 1 6. 6, 2 8. 8 H z), 3. 78 (3 H, s), 3. 7 9 (3H, s), 4. 00 (2 H, q , J = 6. 8H z), 5. 5 8 ( 1 H, q , J = 6. 3 Hz), 6. 7 7— 6. 9 6 (4 H, m), 7. 0 9 - 7. 1 0 ( 2 H, m), 7. 1 2 - 7. 2 1 (6 H, m) F ABMS 5 2 2 (M+ 1 )
/ β sさ s £6/:/1220SS 96S 寸 CH
〔実施例 3 16〕 [3— [ 1一 [(4一フルオロフヱ-ル) スルファニル] ェチル ] — 1, 5—ビス (4—メ トキシフエニル) 一 1 ifーピラゾール一 4一ィル] 酢 酸の合成
実施例 3と同じ方法で、 実施例 1の化合物の代わりに実施例 233の化合物を 用いて表題化合物を収率 8 7. 8%で得た。
aH-NMR (CDC 1
3) δ 1. 66 (3 H, d, J = 6. 8 H z), 3. 5 9 (2H, d d, J = 1 6. 6, 28. 8Hz), 3. 76 (3H, s), 3. 80 (3H, s), 4. 44 ( 1 H, q, J = 6. 8Hz), 6. 73-6. 8 1 (4
H, m), 6. 90-6. 96 (2 H, m), 7. 00— 7. 09 (4H, m) , 7
. 3 3 - 7. 3 7 ( 2 H, m)
F ABMS 49 3 (M+ 1 ) 実施例 3 1 6と同様にして以下の表 25に示す化合物を得た
g s ¾
901
96SCT0/C00Zdf/X3d £6LL£0/ 00Z OAV
〔実施例 3 2 4〕 (1, 5—ビス (4—メ トキシフエエル) 一 3— {[2— (トリ フルォロメチル) フエノキシ] メチル } 一 1 H—ピラゾールー 4—ィル) 酢酸の ナトリゥム塩合成
実施例 1 6 6の化合物 7 g ( 1 9. 8 mm o 1 ) に、 1 N水酸化ナトリウム 1 9. 8 m l ( 1 9. 8 mm o 1 ) を加え室温で 1時間攪拌した。 反応液を減圧下 濃縮し、 表題化合物 7. 2 gを得た。
'H-NMR (CD C 1 3) δ 3. 1 9 (2 H, s), 3. 4 2 (3 H, s), 3. 6 9 ( 3 H, s), 5. 1 8 (2 H, s), 6. 5 5 - 6. 6 3 (4 H, m) , 6. 8 1— 6. 9 3 ( 5 H, m),. 7. 3 6 ( 1 H, d , J = 7. 8 H z )
F ABMS 3 5 4 (M+N a ) 実施例 3 2 3と同様にして以下の表 2 6に示す化合物を得た。 表 2 6
本発明は、 上述の構成よりなるので、 特に抗炎症 ·鎮痛に対して有用で、 安全 性及び有用性が極めて高い化合物及びそれを有効成分として含有する医薬品組成 物を提供することができる。