WO2004037793A1 - シクロオキシゲナーゼ及び5−リポキシゲナーゼを阻害するピラゾール−4−アルカン酸誘導体 - Google Patents

シクロオキシゲナーゼ及び5−リポキシゲナーゼを阻害するピラゾール−4−アルカン酸誘導体 Download PDF

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WO2004037793A1
WO2004037793A1 PCT/JP2003/013596 JP0313596W WO2004037793A1 WO 2004037793 A1 WO2004037793 A1 WO 2004037793A1 JP 0313596 W JP0313596 W JP 0313596W WO 2004037793 A1 WO2004037793 A1 WO 2004037793A1
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reaction
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pyrazole
formula
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Katsuhiro Kawano
Makoto Taniguchi
Atsushi Igarashi
Mie Yamada
Kenji Naito
Yoshihiro Toyota
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Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd.
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Publication date
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a novel pyrazole-4-alnic acid derivative, a pharmacologically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical composition using the same. More specifically, the present invention provides a pyrazole-containing compound having a substituent at the 3-position and 4-position of the 1,5-diarylpyrazole ring, and in particular, the 4-position substituent is arnic acid. (4) The present invention relates to a monoarnic acid derivative, a pharmacologically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical composition using the same. Background art
  • Arachidonic acid cascades are known to occur by two different pathways.
  • arachidonic acid is metabolized to prostaglandins by the action of cyclooxygenase.
  • arachidonic acid is metabolized to leukotrienes by the action of lipoxygenase.
  • Ikotorien is is clear that there is a physiological effect that is different from the prostaglandin. especially since LTB 4 is to have a strong leukocyte migratory activity, inflammation via the leukocyte accumulation in inflamed station plant It is thought to be involved in progression and provide an important step against subsequent tissue damage caused by cytokines etc. Synovial fluid from patients with chronic articular rheumatism has been reported to have high LTB4 levels. This suggests involvement in the disease state.
  • Non-steroidal anti-inflammatory drugs such as acetylsalicylic acid, indomethacin, ibuprofen, and diclofenac sodium are widely used as anti-inflammatory and analgesic drugs.
  • NSAID's Non-steroidal anti-inflammatory drugs
  • These existing anti-inflammatory drugs work by inhibiting the cyclooxygenase of the arachidonic acid cascade, but also affect other prostaglandin-regulating processes that are not involved in the inflammatory process. That is, many NSAID's can cause serious side effects, including life-threatening ulcers, when used at high doses.
  • An alternative to NSAID's is the use of steroids, This has even more serious side effects, especially when long-term treatment is performed.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition having extremely high safety and utility, which is completely different in structure and action from currently used anti-inflammatory drugs, especially for anti-inflammatory and analgesic drugs.
  • the purpose is to create useful compounds.
  • the present inventors have made intensive studies and have found that a compound represented by the following general formula (I) satisfactorily solves the above object, and thus completed the present invention. That is, the compound of the present invention is a pyrazole-41-alkanoic acid derivative represented by the following general formula (I) and a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Ar 2 may have the same or different substituents
  • R 2 and R 3 represent a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a methanesulfonyl group, or a sulfonamide group which may have the same or different substituents. Or a pyridyl group which may have the same or different substituents.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a benzyl group (B n).
  • m represents an integer of 1 to 3.
  • Y is a formula
  • R 4 and R 5 may be the same or different and may have a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkyl group substituted with a halogen atom, a -toro group, amino group, Shiano group, or a group represented by the formula one C0 2 R 6 (R 6 is a hydrogen atom or a lower alkyl group), or a pyridyl group which may have a same or different substituents Means a group represented by
  • a pharmaceutical composition containing the pyrazole-4-alkanoic acid derivative of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier is also one of the present invention.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is capable of producing both prostaglandin and leukotriene. At the same time.
  • Such a pharmaceutical composition of the present invention can be used as an antirheumatic drug, an anti-inflammatory drug or an analgesic.
  • alkanoic acid examples include acetic acid, propionic acid, and butyric acid, and acetic acid is preferred.
  • Examples of the lower alkyl group represented by 1 to! ⁇ 6 include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, and secondary butyl, and preferably methyl.
  • Examples of the halogen atom include fluorine, chlorine, bromine and iodine, and chlorine is preferable.
  • Examples of the lower alkoxy group include a methoxy group, an ethoxy group, a propyloxy group, an isopropyloxy group, a butoxy group, and an isobutoxy group.
  • Examples of the lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom include, for example, a trifluoromethyl group.
  • the physiologically acceptable salt means a salt prepared from a physiologically acceptable non-toxic base including an inorganic base and an organic base.
  • salts derived from an indefinite base include salts of aluminum, ammonium, calcium, copper, ferric, ferrous, lithium, magnesium, manganic, manganous, potassium, sodium, zinc, and the like. And preferred are ammonium, calcium, magnesium, potassium, and sodium salts.
  • Salts derived from organic bases include, for example, primary, secondary and tertiary amines, substituted amines, including naturally-substituted amines, cyclic amines, and salts of basic ion exchange resins, such as arginine, betaine, cafe N, N'-dibenzinoleethylene diamine, getinoleamine, 2 _ dimethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethananol, ethanolamine, ethylenediamine, N-ethynolemo / leforin, N-ethinolepiperidine, glucamine, gu ⁇ / cosamine, histidine, hydravamine, isopropinoleamine, lysine, methylglucamine, morpholine, piperazine, piperidine, polyamine resin, proforce, purine, theopromine, Triethylamine, tripropylamine, trimethylamine Tripropyl ⁇ Min, a salt such as
  • a pharmaceutical preparation containing as an active ingredient usually, a pharmacologically acceptable carrier, excipient, diluent, Mix as pharmaceutically acceptable excipients such as solubilizers, tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets), capsules, powders, granules, injections, drops, suppositories, cataplasms, eye drops Etc. can be administered orally or parenterally.
  • the dose may vary depending on the sex, age, weight or condition of the patient, but it is usually administered in the range of 1 to 200 mg orally per adult.
  • a pharmaceutical composition containing the present compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt as an active ingredient has potent anti-inflammatory properties by simultaneously inhibiting the production of both prostaglandin and leukotriene. / Since it can exert an analgesic effect, it can be used as an antirheumatic drug, an anti-inflammatory drug, an analgesic, etc.
  • the compound represented by the general formula (I) can be prepared by various synthetic routes. Representative preparation methods are outlined below. Unless otherwise indicated, A r A r 2, R ⁇ R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, m, n, X and Y is a meaning as defined above herein .
  • Reaction step 1 illustrates a method for preparing a compound of formula (VI) via pyrazole ring formation. Reaction process
  • the compound represented by the formula (IV) is obtained by converting a diketone compound represented by the formula ( ⁇ ) into a compound represented by the formula ( ⁇ )
  • Suitable solvents for use in the reaction with hydrazine compounds include alcohols (eg, ethanol, trifluoroethanol, methanol, propanol, isopropanol, and butanol), DMSO, DMF, acetic acid, DMA, and NMP.
  • Preferred solvents for use in this reaction are methanol, ethanol, and acetic acid.
  • the reaction is carried out using a suitable base such as n-butyllithium (n-BuLi), sodium bicarbonate, sodium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium tert-butoxide, triethylamine, pyridine, etc. Perform in the presence.
  • a suitable base such as n-butyllithium (n-BuLi), sodium bicarbonate, sodium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium tert-butoxide, triethylamine, pyridine, etc. Perform in the presence.
  • the reaction is generally carried out at a temperature of about 0 ° C to about 140 ° C, preferably at a temperature of 0 ° C to 50 ° C, for about 1 hour to
  • the subsequent hydrolysis reaction is carried out in an inert solvent such as methanol, ethanol, THF or dioxane, using an acidic aqueous solution such as hydrochloric acid or sulfuric acid.
  • This reaction is generally carried out at a temperature of about 0 ° C to about 140 ° C, preferably at a temperature of 0 ° C to 50 ° C for about 1 hour to 20 hours.
  • the reduction reaction of the pyrazole compound represented by the formula (IV) is carried out using sodium borohydride, lithium aluminum hydride, sodium borohydride cyanide, or the like in an inert solvent such as methanol, ethanol, THF, or dioxane. .
  • the reaction is generally carried out at a temperature of about 0 ° C to about 140 ° C, preferably at a temperature of 0 ° C to 50 ° C for about 1 to 20 hours.
  • the halogenation reaction of the pyrazole compound represented by the formula (V) is carried out in a solvent such as water, THF, dioxane, benzene, toluene, acetone, and acetonitrile in a solvent such as phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, phosphorus pentachloride,
  • a solvent such as phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, phosphorus pentachloride
  • the reaction is performed using phosphorus pentabromide, triphenylphosphite methyl chloride, triphenylenophosphite dibromide, triphenylenophosphine dibromide, thionyl chloride and the like.
  • the reaction is generally carried out at a temperature of about 0 ° C to about 140 ° C, preferably at a temperature of 0 ° C to 50 ° C for about 1 hour to 20 hours.
  • Reaction step 2 illustrates a method for preparing the compounds represented by formulas ( Ia ) and (Ib). Reaction step 2
  • Z represents NH, 0, S.
  • the compound represented by the formula (Ia) can be prepared by reacting a bromo compound represented by the formula () with a compound represented by the formula (V) in a reaction inert solvent.
  • Suitable solvents to use include alcohols (eg, ethanol, trifluoroethanol, methanol, propanol, isopropanol, and butanol), DMSO, DMF, acetic acid, DMA, THF, and NMP.
  • Preferred solvents for use in the reaction are DMF and THF
  • a suitable base such as n-butyllithium (n-BuLi), sodium bicarbonate, sodium hydride, sodium carbonate, In the presence of quaternary bases such as cesium carbonate, potassium tert-butoxide, triethylamine, pyridine-tetrabutylammonium fluoride, etc.
  • the reaction is generally carried out at a temperature of about 0 ° C. to about 140 ° C., preferably at a temperature of 0 ° C. to 60 ° C. for about 1 hour to 20 hours.
  • the desired compound (la) is obtained.
  • the hydrolysis reaction of the pyrazole compound represented by the formula (lb) is carried out in an inert solvent such as methanol, ethanol, THF, or dioxane, using an aqueous alkali solution such as an aqueous sodium hydroxide solution or an aqueous potassium hydroxide solution. You.
  • the reaction is generally performed at a temperature of about 0 ° C to about 140 ° C, preferably at a temperature of 0 ° C to 50 ° C for about 1 hour to 20 hours.
  • Reaction step 3 illustrates a method for preparing the compounds represented by formulas (Ic) to (Ih).
  • the compound represented by the formula (Ic) can be prepared by reacting the aldehyde compound represented by the formula (IV) with a phosphonium salt in a reaction inert solvent.
  • Suitable solvents for use in this reaction include alcohols (e.g., ethanol, ethanol, trifluorophenol, methanol, propanol, isopropanol, and butanol), DMSO, DMF, acetic acid, DMA, THF, and NMP. it can.
  • Preferred solvents for use in this reaction are DMF and THF.
  • Examples of the phosphonium salt (X) used for this reaction include benzyl triphenyl phospho-bromo bromide.
  • This reaction is carried out using a suitable base, for example, n-butyl lithium (n-BuLi), sodium bicarbonate, sodium hydride, carbon dioxide, It is carried out in the presence of quaternary bases such as cesium carbonate, potassium tert-butoxide, triethylamine, pyridine and tetrabutylammonium fluoride.
  • a suitable base for example, n-butyl lithium (n-BuLi), sodium bicarbonate, sodium hydride, carbon dioxide
  • quaternary bases such as cesium carbonate, potassium tert-butoxide, triethylamine, pyridine and tetrabutylammonium fluoride.
  • the reaction is generally carried out at a temperature of about 0 ° C to about 140 ° C, preferably at a temperature of 0 ° C to 60 ° C for about 1 hour to 20 hours.
  • the desired compounds (Ic and Id) are obtained.
  • the bromoaddition reaction of the pyrazole compound represented by the formula (Ic) is carried out in a solvent such as water, THF, dioxane, benzene, toluene, acetone, acetonitrile, acetic acid or the like in a solvent such as phosphorus tribromide, phosphorus pentabromide, This is carried out using luphosphite dibromide, triphenyl phosphine dibromide or the like.
  • the reaction is generally carried out at a temperature of about 0 ° C to about 140 ° C, preferably at a temperature of 0 ° C to 50 ° C for about 1 hour to 20 hours.
  • the alkyne reaction of the pyrazole compound represented by the formula (IX) is carried out by using alcohol (for example, ethanol, trifluoroethanol, methanol, propanol, isopropanol, and butanol), DMSO, DMF, acetic acid, DMA, THF, In a solvent such as acetonitrile and NMP, a suitable base such as n-butyllithium (n-BuLi), sodium hydrogencarbonate, sodium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium tert-butoxide, It is carried out in the presence of a quaternary base such as triethylamine, pyridine, sodium amide or tetrabutylammonium fluoride.
  • the reaction is generally carried out at a temperature of about 0 ° C to about 140 ° C, preferably at a temperature of 0 ° C to 50 ° C for about 1 hour to 20 hours.
  • the target compound (Ig) is obtained.
  • the hydrolysis reaction of the pyrazole compounds represented by the formulas (Ic), (Id) and (Ig) is carried out in the same manner as the hydrolysis in the reaction step 2.
  • the target compounds (Ie), (If) and (Ih) are obtained.
  • Reaction step 4 illustrates a method for preparing the compounds represented by formulas (Ii) to (Ip). Reaction step 4
  • the compound represented by the formula (Ii) can be prepared by reacting the aldehyde represented by the formula (IV) with a Grignard reagent in a reaction inert solvent.
  • Suitable solvents for use in this reaction include alcohols (eg, ethanol, trifluoroethanol, methanol, propanol, isopropanol, and butanol), DMSO, DMF, acetic acid, DMA, THF, and NMP. be able to.
  • Grignard reagents used in this reaction include phenylmagnesium bromide, phenylmagnesium chloride, phenolmagnesium chloride and the like.
  • the reaction is generally performed at a temperature of about 0 ° C to about 140 ° C, preferably at a temperature of 0 ° C to 100 ° C for about 1 hour to 20 hours.
  • the target compound (I i) is obtained.
  • the compound represented by the formula (I j) can be prepared by alkylating an alcohol compound represented by the formula (I i).
  • suitable solvents for use in this reaction include alcohols (eg, ethanol, trifluoroethanol, methanol). , Propanol, isopropanol, and butanol), DMSO, DMF, acetic acid, DMA, THF, and NMP.
  • the reaction is carried out using a suitable base, for example, n-butyllithium (n-BuLi), sodium bicarbonate, sodium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium tert-butoxide, triethylamine, pyridine-tetrabutyl.
  • Alkylating agents include methyl iodide, methyl bromide and methyl chloride.
  • the reaction is generally carried out at a temperature of about 0 ° C to about 140 ° C, preferably at a temperature of 0 ° C to 60 ° C for about 1 hour to 20 hours.
  • the target compound (I j) is obtained.
  • the compound represented by the formula (Im) can be prepared by oxidizing an alcohol compound represented by the formula (Ii).
  • suitable solvents for this reaction include alcohols (eg, ethanol, trifluoroethanol, methanol, propanol, isopropanol, and butanol), DMSO, DMF, acetic acid, DMA, THF S 1,2-dichloroethane. , Dichloromethane and NMP.
  • the oxidizing agent include manganese dioxide and potassium permanganate. This reaction is generally performed at a temperature of about 0 ° C to about 140 ° C for about 1 hour to 20 hours. Thus, the target compound (Im) is obtained.
  • the compound represented by the formula (Io) can be prepared by alkylating a ketone represented by the formula (Im).
  • suitable solvents for use in this reaction include alcohols (eg, ethanol, ethanol, trif-olenor, methanol, propanol, isopropanol, and butanol), DMSO, DMF, acetic acid, DMA THF, 1,2-dichloroethane, dichloromethane. And NMP.
  • This reaction is carried out in the presence of a suitable acid, for example, tosylic acid, hydrochloric acid, acetic acid and the like.
  • the alkylating agent include trimethyl orthoformate.
  • the reaction is generally performed at a temperature of about 0 ° C to about 140 ° C for about 1 hour to 20 hours. Thus, the target compound (Io) is obtained.
  • reaction step 5 illustrates a method for preparing the compounds represented by formulas (Id) and (Is).
  • the compound represented by the formula (Ir) can be prepared by oxidizing the compound represented by the formula (Iq).
  • suitable solvents for this reaction include alcohols (e.g., ethanol, trifnoreo ethanol, methanol, propanol, isopropanol, and butanol), DMSO, DMF, acetic acid, DMA, THF, dichloromethane, 1 , 2-dichloroethane, chloropho / rem and NMP.
  • the oxidizing agent include perbenzoic acid, metabenzo-perbenzoic acid, and hydrogen peroxide.
  • the reaction is generally performed at a temperature of about 0 ° C to about 140 ° C, preferably at a temperature of 0 ° C to 50 ° C for about 1 hour to 20 hours.
  • the target compound (I r) is obtained.
  • the hydrolysis reaction of the pyrazole aldehyde compound represented by the formula (Ir) is performed in the same manner as in the hydrolysis in the reaction step 2. Thus, the target compound (Is) is obtained.
  • Reaction step 6 illustrates a method for preparing the compounds represented by formulas (It) and (Iu). Reaction step 6
  • the compound represented by the formula (I t) can be prepared by reacting the aldehyde compound represented by the formula (IV) with carporeanone derived from an alkyl phosphonate in a reaction inert solvent. It can.
  • Suitable solvents for use in this reaction include alcohols (e.g., ethanol, trifolenoole ethanol, methanol, propanol, isopropanol, and butanol), DMSO, DMF, acetic acid, DMA, THF, and NMP. it can.
  • the reaction is carried out using a suitable base, for example, n-butyllithium (n-BuLi), sodium bicarbonate, sodium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium tert-butoxide, triethylamine, pyridine. It is carried out in the presence of a quaternary base such as tetrabutylammonium-dimethyl fluoride.
  • a suitable base for example, n-butyllithium (n-BuLi), sodium bicarbonate, sodium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium tert-butoxide, triethylamine, pyridine.
  • a quaternary base such as tetrabutylammonium-dimethyl fluoride.
  • a suitable phase transfer catalyst such as a quaternary ammonium ion such as tri-ammonium chloride, 1-aza-15-crown-15, 15-crown-5 It is carried out in the presence of a crown ether such as Examples of the alkyl phosphonic acid ester used in this reaction include ethyl 3-chlorobenzene phosphine, ethyl 2,5-dichlorobenzene benzolephosphonate, and 2-chloro-141-fluorene. And benzylphosphonate.
  • the reaction is generally carried out at a temperature of about 110 ° C. to about 140 ° C., preferably at a temperature of 110 ° C.
  • the target compound (It) is obtained.
  • the hydrolysis reaction of the pyrazole compound represented by the formula (Ir) is performed in the same manner as in the hydrolysis in the reaction step 2.
  • the target compound (Iu) is obtained.
  • Reaction step 7 illustrates a method for preparing the compounds represented by the formulas (IX) and (Iy).
  • Z represents NH or O.
  • the compound represented by the formula ( ⁇ ) can be prepared by reacting the aldehyde form represented by the formula (IV) with an alkylating agent in a reaction inert solvent.
  • suitable solvents for use in this reaction include alcohols (eg, ethanol, trifanolanol, methanol, propanol, isopropanol, and butanol), DMSO, DMF, sulfuric acid, DMA , THF and NMP.
  • Examples of the alkylating agent used in this reaction include methylmagnesium bromide, methylmagnesium chloride, methyllithium and the like.
  • the reaction is generally carried out at a temperature of about 80 ° C to about 140 ° C, preferably at a temperature of about 40 ° C to 100 ° C for about 1 hour to 20 hours.
  • the target compound ( ⁇ ) is obtained.
  • the compound represented by the formula (IX) can be obtained by converting the alcohol represented by the formula ( ⁇ ) with the Mitsunobu reagent and the formula ⁇ ! ⁇ XV by reacting in a reaction inert solvent Can be prepared.
  • Suitable solvents for use in this reaction include benzene, Tonoreen, DMSO, DMF, and DMA S THF and NMP.
  • the Mitsunobu reagent used for this reaction is dibenzylazodiformate, getylazodiformate, diisopropylazodiformate, dimethylazodiformate, 1,1 '-(azodicarbonyl) dipiperidine, ⁇ , ⁇ , ⁇ ', ⁇ , -tetramethylazodicarboxamide, cyanomethylene tree ⁇ -butylphosphorane, and the like.
  • the reaction is carried out with a suitable phosphine, for example, dicyclohexylphenylphosphine, getinolepheninolephosphine, (4-dimethyl / leaminopheninole) dipheninole phosphine, dipheninolein 2-pyridinolephosphine, tri_ ⁇ -ptynolephosphine,
  • a suitable phosphine for example, dicyclohexylphenylphosphine, getinolepheninolephosphine, (4-dimethyl / leaminopheninole) dipheninole phosphine, dipheninolein 2-pyridinolephosphine, tri_ ⁇ -ptynolephosphine
  • the reaction is performed in the presence of tricyclohexynolephosphine, tri- ⁇ -hexynolephosphine, tri- ⁇ -octylphos
  • the hydrolysis reaction of the pyrazole compound represented by the formula (Ix) is performed in the same manner as in the hydrolysis in the reaction step 2. Thus, the target compound (Iy) is obtained.
  • Reaction step 8 illustrates a method for preparing the compounds represented by formulas (I Z ) and (I aa).
  • the hydrolysis reaction of the pyrazole compound represented by the formula (I z) is performed in the same manner as in the hydrolysis in the reaction step 2.
  • the target compound (Iaa) is obtained.
  • Reaction step 9 illustrates a method for preparing the compounds represented by the formulas (I Z ) and (I aa). Reaction step 9
  • the compound represented by the formula (I ab) can be prepared by reacting the promo-form represented by the formula (W) with an arin derivative (XW) in a reaction inert solvent.
  • Suitable solvents for use in this reaction include anocol (eg, ethanol, trifnoreoethanol, methanol, propanol, isopropanol, and butanol), DMSO, DMF, acetate-DMA, THF- and NMP. thing JP2003 / 013596 is made.
  • the reaction is carried out using a suitable base, for example, n-butyllithium (n-BuLi), sodium bicarbonate, sodium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium tert-butoxide, triethylamine, pyridine-tetrabutylpyran. It is carried out in the presence of a quaternary base such as sodium fluoride.
  • a suitable base for example, n-butyllithium (n-BuLi), sodium bicarbonate, sodium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium tert-butoxide, triethylamine, pyridine-tetrabutylpyran. It is carried out in the presence of a quaternary base such as sodium fluoride.
  • the reaction is generally carried out at a temperature of about 0 ° C to about 140 ° C, preferably at a temperature of 0 ° C to 60 ° C for about 1 hour to 20 hours.
  • the target compound (I ab) is
  • Float RAW 264.7 cells ATCC TIB 71
  • Dulbeccos Modified Eagle's medium DMEM; Nissui Pharmaceutical
  • FBS Cansera International
  • C_ ⁇ 2 incubator 37 ° C, 5% C0 2; SANYO Co.
  • the test drug diluted to a predetermined concentration in the we 1 1 and 1 0 mu 1 Attachment IJtl.
  • Table 2 shows the administration of the compound (indicated by the example number in Examples) per 1 kg of body weight and the survival rate.
  • Example 2 To a solution of the compound of Example 1 (0.1 g, 0.219 mmo 1) in ethanol (3 ml) was added a 4 N aqueous sodium hydroxide solution (0.5 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added, and the mixture was washed with ether. The aqueous layer was acidified with hydrochloric acid by adding a 4 N aqueous solution of hydrochloric acid. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (0.08 g, 85.0%).
  • Example 3 In the same manner as in Example 3, the title compound was obtained in a yield of 87.2% using the compound of Example 2 instead of the compound of Example 1.
  • One NMR (CDC 1 3) 6 3. 01 - 3. 04 (4H, m), 3. 35 (2 ⁇ , s), 3. 76 (3 ⁇ , s), 3. 79 (3 ⁇ , s), 6 . 76— 6.85 (4 ⁇ , m), 7.10-7.26 (9 ⁇ , m)
  • Example 81 The title compound was obtained in a yield of 87.2% in the same manner as in Example 1, except that 2,5-dichlorophenol was used instead of phenol.
  • Example 112 In the same manner as in Example 112, the title compound was obtained in a yield of 87.2% by using the compound of Example 94 instead of the compound of Example 26.
  • Example 3 In the same manner as in Example 3, the title compound was obtained in a yield of 87.2% by using the compound of Example 81 instead of the compound of Example 1.
  • Example 3 In the same manner as in Example 3, the title compound was obtained in a yield of 57.8 ° / using the compound of Example 188 instead of the compound of Example 1. I got it.
  • Example 3 In the same manner as in Example 3, the title compound was obtained in a yield of 82.5 ° / using the compound of Example 235 instead of the compound of Example 1. I got it.
  • Example 236 In the same manner as in Example 3, the compound of Example 236 was used instead of the compound of Example 1. To give the title compound in 73.5% yield
  • Example 3 In the same manner as in Example 3, the title compound was obtained in a yield of 80.0% using the compound of Example 239 instead of the compound of Example 1.
  • Example 3 In the same manner as in Example 3, the title compound was obtained in a yield of 80.0% using the compound of Example 241 instead of the compound of Example 1.
  • Example 3 In the same manner as in Example 3, the title compound was obtained in a yield of 64.3% using the compound of Example 24 in place of the compound of Example 1.
  • Example 3 In the same manner as in Example 3, the title compound was obtained in a yield of 94.7 using the compound of Example 245 instead of the compound of Example 1. /. I got it.
  • Example 115 In the same manner as in Example 115, the title compound was obtained in a yield of 96.8% using the compound of Example 303 instead of the compound of Example 5.
  • Example 25 To a solution of 0.4 g (0.85 mmol) of the compound of 1 in 5 ml of acetic acid was added 0.41 g (1.28 mmol) of pyridinium tribromide at room temperature, and the mixture was stirred for 3 hours. After completion of the reaction, water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ether. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained jib mouth was dissolved in 5 ml of dimethyl sulfoxide, 0.13 g (3.4 lmmo 1) of sodium amide was added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 2 hours.
  • Example 207 In the same manner as in Example 207, the title compound was obtained in a yield of 72.6% using the compound of Example 307 instead of the compound of Example 81.
  • Example 1 19.8 ml (19.8 mmo 1) of sodium hydroxide was added to 7 g (19.8 mmo 1) of the compound of 66, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain 7.2 g of the title compound.
  • the present invention has the above-mentioned constitution, it is possible to provide a compound which is particularly useful for anti-inflammatory and analgesic, has extremely high safety and usefulness, and a pharmaceutical composition containing the compound as an active ingredient.

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Description

明細書
シクロォキシゲナーゼ及び 5—リポキシゲナーゼを阻害するピラゾールー 4ーァ ルカン酸誘導体 技術分野
本発明は、 新規なピラゾールー 4—アル力ン酸誘導体及びその薬理学的に許容 される塩及びこれを用いる医薬組成物に関する。 更に詳しくは、 本発明は、 1 , 5—ジァリルピラゾール環の 3位と 4位に置換基を有しており、 特に 4位置換基 はアル力ン酸であることを特徴とするピラゾールー 4一アル力ン酸誘導体及びそ の薬理学的に許容される塩、 及びこれを用いる医薬組成物に関する。 背景技術
ァラキドン酸カスケ一ドは、 2つの異なった経路で起こることが知られている。 シクロォキシゲう "一ゼ経路においては、 ァラキドン酸はシクロォキシゲナーゼの 作用によってプロスタグランジン類へと代謝される。 リポキシゲナーゼ経路にお いては、 リポキシゲナーゼの作用によってロイコトリェン類へと代謝される。 口 ィコトリエンは、 プロスタグランジンとは異なった生理作用があることが明らか にされている。特に L T B 4は強い白血球遊走活性を有していることから、炎症局 所への白血球集積を介して炎症の進展に関与し、 その後に起こるサイ トカイン等 による組織障害に対しても重要なステップを提供していると考えられる。 慢性関 節リウマチ患者の滑液には L T B 4濃度が高いことが報告されているため、 病態 への関与が示唆される。
抗炎症及び鎮痛剤としてァセチルサリチル酸、 インドメタシン、 イブプロフエ ン、 ジクロフエナックナトリウム等の非ステロイ ド性抗炎症剤 (N S A I D ' s ) が広く用いられている。 これらの既存の抗炎症剤は、 ァラキドン酸カスケード のシクロォキシゲナーゼを阻害することで効果を発揮するが、 炎症過程に関連し ない他のプロスタグランジン調節の過程にも影響を与える。 すなわち、 多くの N S A I D ' sは高用量で使用すると、 生命を脅かす潰瘍を含む重篤な副作用を起 こし得る。 N S A I D ' sに代わるものとしては、ステロイド剤の使用があるが、 これは特に長期治療が行われる時には更に重篤な副作用を有する。
N SA I D, sの副作用である潰瘍の低減については、 誘導型シクロォキシゲ ナーゼ (C OX— 2) を選択的に阻害する化合物が知られている。 具体的には、 セレコキシブ [TD. P e n n i n g等による J . Me d . C h e m. , 4 0, 1 3 4 7 ( 1 9 9 7 )] が知られている。
従来の N S A I D' sは、 シクロォキシゲナーゼを阻害することでプロスタグ ランジン産生を抑制し抗炎症作用を発揮していたが、 同時にリポキシゲナーゼを 阻害しロイコトリエン産生を抑制することで強力な抗炎症/鎮痛作用が期待され る。 また、 N SA I D' sによる潰瘍原因の一つに、 ロイコトリェン類が関与し ていることが知られている。 実際、 シクロォキシゲナーゼと 5—リポキシゲナー ゼを阻害することで潰瘍を生じることがなく抗炎症作用を発揮する ML— 3 0 0 0 [ J . C o s s y等による J . O r g . C h e m. , 6 2, 7 9 00 ( 1 9 9 7 )] が報告されている。
ピラゾール誘導体は、 炎症の治療に使用できることが記載されている。 G. R a i n e rらの米国特許 4 , 1 4 6 , 7 2 1及ぴ 4, 3 2 5 , 9 6 2号は、 抗炎 症作用を有するものとして、 1, 5—ジァリールピラゾールー 4一酢酸類、 具体 的には、 3—メチルー 1, 5—ジフエ-ルビラゾールー 4—酢酸を記載している。 しかしこれらにシクロォキシゲナーゼ、 5—リポキシゲナーゼ及ぴ潰瘍に関す る記載はない。 発明の要約
本発明は、 上記の現状に鑑み、 現在使用されている抗炎症剤とは構造上も作用 上も全く異なり、 安全性及び有用性が極めて高い医薬品組成物、 特に抗炎症 ·鎮 痛に対して有用な化合物を創製することを目的とするものである。
本発明者らは、 鋭意研究を続けるうち、 下記一般式 (I ) で表される化合物が 上記目的をみごとに解決することを発見し、 本発明を完成した。 すなわち、 本発 明の化合物は、 次の一般式 (I ) で表されることを特徴とするピラゾールー 4一 アルカン酸誘導体及びその薬理学的に許容される塩である。
Figure imgf000005_0001
び A r 2は、 同一又は相異なる置換基を有してもよい
Figure imgf000005_0002
(式中、 R 2及び R 3は同一又は相異なる置換基を有してもよい水素原子、 ハロゲ ン原子、 低級アルキル基、 低級アルコシキ基、 メタンスルホ -ル基又はスルホン アミド基で表される基を意味する) で表される基、 又は、 同一又は相異なる置換 基を有してもよいピリジル基を意味する。
R 1は、 水素原子、 低級アルキル基又はベンジル基 (B n ) を意味する。 mは、 1 ~ 3の整数を意味する。 CH3
Xは、式 — CH2—、— CH2— CH2—、 一 CH=CH—、— C≡C— — CH2— NH -. -CH-NH-
CH3 CH3 一 CH2— S—
II
-CH2— O— -CH一 0一 -CH-S - 、 On ο
(式中、 nは 0、 1又は 2の整数を意味する) 又は 一 c一 を意味する, Yは、 式
Figure imgf000005_0003
(式中 R 4及び R 5は同一又は相異なる置換基を有してもよい水素原子、 ハロゲン 原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子で置換された低級アル キル基、 -トロ基、 アミノ基、 シァノ基、 又は式 一 C02R6 ( R 6は水素原子又は 低級アルキル基を意味する) で表される基、 又は、 同一又は相異なる置換基を有 してもよいピリジル基を意味する) で表される基を意味する。
本発明のピラゾールー 4—アルカン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩、 及ぴ薬理学的に許容される担体を含有する医薬品組成物もまた本発明の 1つであ る。
本発明の医薬,袓成物は、 プロスタグランジン及ぴロイコトリェンの両方の産生 を同時に抑制する。 このような本発明の医薬組成物は、 抗リウマチ薬、 抗炎症薬 又は鎮痛薬として用いることができる。
発明の詳細な開示
以下に本発明を詳述する。
アルカン酸としては、 例えば酢酸、 プロピオン酸、 酪酸があげられ、 好ましく は酢酸である。
1〜!^ 6が表す低級アルキル基としては、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 2級プチルがあげられ、 好ましくはメチル である。 ハロゲン原子としては、例えばフッ素、塩素、 臭素、 ヨウ素があげられ、 好ましくは塩素である。 低級アルコキシ基としては、 例えばメ トキシ基、 ェトキ シ基、 プロピルォキシ基、 イソプロピルォキシ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基 があげられる。 ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基としては、 例え ばトリフルォ口メチノレ基があげられる。
生理的に許容される塩としては、 無機塩基及び有機塩基を含む生理的に許容さ れる無毒の塩基から調整された塩を意味する。 無期塩基から誘導される塩として は、 例えばアルミユウム、 アンモユウム、 カルシウム、 銅、 第二鉄、 第一鉄、 リ チウム、 マグネシウム、 第二マンガン、 第一マンガン、 カリウム、 ナトリウム、 亜鉛等の塩があげられ、 好ましくはアンモユウム、 カルシウム、 マグネシウム、 カリウム、 ナトリウム塩である。 有機塩基から誘導される塩としては、 例えば第 一、 第二及び第三アミン、 天然置換アミンを含む置換アミン、 環状アミン及び塩 基性イオン交換樹脂の塩を包含し、 例えばアルギニン、 ベタイン、 カフェイン、 コリ ン、 N, N ' —ジベンジノレエチレンジァミン、 ジェチノレアミン、 2 _ジェチ ノレアミノエタノール、 2—ジメチルァミノエアタノ一ノレ、 エタノールァミン、 ェ チレンジァミン、 N—ェチノレモ/レフオリン、 N—ェチノレピペリジン、 グルカミン、 グ^/コサミン、 ヒスチジン、 ヒ ドラバミン、 イソプロピノレアミン、 リシン、 メチ ルグルカミン、 モルフォリン、 ピぺラジン、 ピぺリジン、 ポリアミン樹脂、 プロ 力イン、 プリン、 テオプロミン、 トリェチルァミン、 トリプロピルァミン、 トリ メチルァミン、 トリプロピルァミン、 トリメタミン等の塩である。 一般式 (I ) で示される本化合物又は薬理学に許容しうる塩類を有効成分とし てなる医薬製剤として用いる場合には、 通常、 薬理学的に許容される担体、 賦形 剤、 希釈剤、 溶解補助剤等の製薬上許容しうる添加剤として混合し、 錠剤 (糖衣 錠、 フィルムコート錠を含む)、 カプセル剤、 散剤、 顆粒剤、 注射剤、 点滴剤、 坐 剤、 パップ剤、 点眼剤等の形態で経口的又は非経口的に投与することが出来る。 投与量は、 患者の性別、 年齢、 体重又は症状等により変わりうるが、 通常、 成 人 1 あたり経口投与で 1〜 2 0 0 O m gの範囲で投与される。
一般式 (I ) で示される本化合物又は薬理学に許容しうる塩類を有効成分とし て含有する医薬組成物は、 プロスタグランジン及ぴロイコトリェンの両方の産生 を同時に抑制することにより強力な抗炎症/鎮痛作用を発揮することができるの で、 抗リウマチ薬、 抗炎症薬、 鎮痛薬等として用いることができる。
一般式 (I ) で表される化合物は、 種々の合成経路により調製することができ る。 代表的な調製方法を以下に概説する。 特に断らない限り、 A r A r 2、 R \ R 2、 R 3、 R 4、 R 5、 R 6、 m、 n、 X及び Yは、 本明細書の前記で定義した とおりの意味である。
反応工程 1は、 ピラゾール環形成を介する、 式 (VI) で表される化合物の調製 方法を説明するものである。 反応工程
Figure imgf000007_0001
式 (IV) で表される化合物は、 式 (Π ) で表されるジケトン化合物を式 (ΙΠ) で表されるヒドラジン化合物と反応不活性溶媒中で反応させ、 更に加水分解反応 することにより調製することができる。 ヒドラジン化合物との反応に用いるのに 適当な溶媒としては、 アルコール (例えば、 エタノール、 トリフルォロエタノー ノレ、 メタノール、 プロパノール、 イソプロパノール、 及びプタノール)、 DM SO 、 DMF、 酢酸、 DMA及び NMPを挙げることができる。 この反応に用いるの に好ましい溶媒は、 メタノール、 エタノール、 及び酢酸である。 この反応は、 適 当な塩基、 例えば、 n—ブチルリチウム (n— Bu L i )、 炭酸水素ナトリウム、 水素化ナトリゥム、 炭酸カリゥム、 炭酸セシウム、 カリウム t e r t—ブトキシ ド、 トリエチルァミン、 ピリジン等の存在下で実施する。 この反応は、一般的に、 約 0 °C〜約 140 °Cの温度で、 好ましくは、 0 °C〜 50 °Cの温度で、 約 1時間〜
20時間実施する。
続いての加水分解反応は、 メタノール、 エタノール、 THF、 ジォキサン等の 不活性溶媒中、 塩酸、 硫酸等の酸性水溶液を用いて実施される。 この反応は、 一 般的に、 約 0°C〜約 140°Cの温度で、 好ましくは、 0°C〜50°Cの温度で、 約 1時間〜 20時間実施する。
式 (IV) で表されるピラゾール化合物の還元反応は、メタノール、エタノール、 THF、 ジォキサン等の不活性溶媒中、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化アルミ ニゥムリチウム、 シアン化水素化ホウ素ナトリゥム等を用いて実施される。 この 反応は、 一般的に、 約 0°C〜約 140°Cの温度で、 好ましくは、 0°C〜50°Cの 温度で、 約 1時間〜 20時間実施する。
式 (V) で表されるピラゾール化合物のハロゲン化反応は、 水、 THF、 ジォ キサン、 ベンゼン、 トルエン、 アセトン、 ァセトニトリル等の溶媒中、 三塩化リ ン、 三臭化リン、 五塩化リン、 五臭化リン、 トリフエニルホスファイ トメチルョ ーダイ ド、 トリフエ二ノレホスファイ トジブロマイ ド、 トリフエ-ノレホスフィンジ ブロマイド、 塩化チォニル等を用いて実施される。 この反応は、 一般的に、 約 0 °C〜約 140 °Cの温度で、 好ましくは、 0 °C〜 50 °Cの温度で、 約 1時間〜 20 時間実施する。 かく して目的化合物 (VI) が得られる。
反応工程 2は、 式 (I a) 及び (I b) で表される化合物の調製方法を説明す るものである。 反応工程 2
加水分解
Figure imgf000009_0001
( lb)
式中 Zは、 NH、 0、 Sを示す。
式 (I a) で表される化合物は、 式 ( ) で表されるブロモ体を式 (葡 で表 される化合物と反応不活性溶媒中で反応させることにより調製することができる。 この反応に用いるのに適当な溶媒としては、 アルコール (例えば、 エタノール、 トリフルォロエタノール、 メタノール、 プロパノール、 イソプロパノール、 及び ブタノール)、 DMSO、 DMF、 酢酸、 DMA、 TH F及び NMPを挙げること ができる。 この反応に用いるのに好ましい溶媒は、 DMF及ぴ THFである。 こ の反応は、 適当な塩基、 例えば、 n—プチルリチウム (n— Bu L i)、 炭酸水素 ナトリゥム、 水素化ナトリゥム、 炭酸力リゥム、 炭酸セシウム、 カリウム t e r tーブトキシド、 トリェチルァミン、 ピリジンゃテトラプチルアンモニゥムフル オライドの様な 4級塩基等の存在下で実施する。 この反応は、 一般的に、 約 0°C 〜約 140 °Cの温度で、 好ましくは、 0 °C〜 60 °Cの温度で、 約 1時間〜 20時 間実施する。 かく して目的化合物 ( l a) が得られる。
式 (l b) で表されるピラゾール化合物の加水分解反応は、 メタノール、 エタ ノール、 THF、 ジォキサン等の不活性溶媒中、 水酸化ナトリウム水溶液、 水酸 化カリウム水溶液等のアルカリ水溶液を用いて実施される。 この反応は、 一般的 に、 約 0 °C〜約 140 °Cの温度で、 好ましくは、 0 °C~ 50 °Cの温度で、 約 1時 間〜 20時間実施する。 かく して目的化合物 ( l b) が得られる。 反応工程 3は、 式 (I c) ~ ( I h) で表される化合物の調製方法を説明する ものである。
Figure imgf000010_0001
式 (I c) で表される化合物は、 式 (IV) で表されるアルデヒ ド体をホスホ- ゥム塩と反応不活性溶媒中で反応させることにより調製することができる。 この 反応に用いるのに適当な溶媒としては、 アルコール (例えば、 エタノール、 トリ フノレオ口エタノール、 メタノール、 プロパノール、 イソプロパノール、 及ぴブタ ノール)、 DMSO、 DMF、 酢酸、 DMA、 T H F及び NMPを挙げることがで きる。 この反応に用いるのに好ましい溶媒は、 DMF及び THFである。 この反 応に用いるホスホニゥム塩 (X) としては、 ベンジルトリフエエルホスホ-ゥム ブロマイド等があげられる。 この反応は、 適当な塩基、 例えば、 n—プチルリチ ゥム (n— B u L i )、 炭酸水素ナトリゥム、 水素化ナトリゥム、 炭酸力リゥム、 炭酸セシウム、 カリウム t e r t—ブトキシド、 トリェチルァミン、 ピリジンや テトラプチルアンモニゥムフルオラィドの様な 4級塩基等の存在下で実施する。 この反応は、 一般的に、 約 0°C〜約 140°Cの温度で、 好ましくは、 0°C〜60 °Cの温度で、 約 1時間〜 20時間実施する。 かく して目的化合物 (I c及び I d ) が得られる。
式 (I c) で表されるピラゾール化合物のブロモ付加反応は、 水、 THF、 ジ ォキサン、 ベンゼン、 トルエン、 アセトン、 ァセトニトリル、 酢酸等の溶媒中、 三臭化リン、 五臭化リン、 トリフエ-ルホスファイ トジブロマイ ド、 トリフエ二 ルホスフィンジブロマイド等を用いて実施される。 この反応は、 一般的に、 約 0 °C〜約 140 °Cの温度で、 好ましくは、 0 °C〜 50 °Cの温度で、 約 1時間〜 20 時間実施する。
式 (IX) で表されるピラゾール化合物のアルキン化反応は、 アルコール (例え ば、 エタノール、 トリフルォロエタノール、 メタノール、 プロパノール、 イソプ ロパノーノレ、 及ぴブタノール)、 DMSO、 DMF、 酢酸、 DMA、 THF、 ァセ トニトリル及び NMP等の溶媒中、 適当な塩基、 例えば、 n—ブチルリチウム ( n— B u L i )、 炭酸水素ナトリゥム、 水素化ナトリウム、 炭酸力リウム、 炭酸セ シゥム、 カリウム t e r t—ブトキシド、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ナトリ ゥムアミ ドゃテトラプチルアンモニゥムフルオラィ ドの様な 4級塩基等の存在下 で実施する。 この反応は、一般的に、約 0°C〜約 140°Cの温度で、好ましくは、 0 °C〜 50 °Cの温度で、 約 1時間〜 20時間実施する。 かく して目的化合物 ( I g) が得られる。
式 ( I c)、 ( I d) 及び ( I g) で表されるピラゾール化合物の加水分解反応 は、 反応工程 2中の加水分解と同様に実施する。 かく して目的化合物 (I e)、 ( I f ) 及び ( I h) が得られる。
反応工程 4は、 式 (I i ) 〜 (I p) で表される化合物の調製方法を説明する ものである。 反応工程 4
Figure imgf000012_0001
式 (I i ) で表される化合物は、 式 (IV) で表されるアルデヒ ド体をグリニャ ール試薬と反応不活性溶媒中で反応させることにより調製することができる。 こ の反応に用いるのに適当な溶媒としては、 アルコール (例えば、 エタノール、 ト リフルォロエタノール、 メタノール、 プロパノール、 イソプロパノール、 及びブ タノール)、 DMSO、 DMF、 酢酸、 DMA、 T H F及び NM Pを挙げることが できる。 この反応に用いるグリニャール試薬としては、 フエニルマグネシウムブ ロマイド、 フエ二ノレマグネシゥムクロリ ド及びフェ-ノレマグネシゥムョ一ダイ ド 等があげられる。 この反応は、 一般的に、 約 0°C〜約 140°Cの温度で、 好まし くは、 0°C~100°Cの温度で、 約 1時間〜 20時間実施する。 かくして目的化 合物 ( I i ) が得られる。
式 (I j ) で表される化合物は、 式 (I i) で表されるアルコール体をアルキ ル化することにより調製することができる。 この反応に用いるのに適当な溶媒と しては、 アルコール (例えば、 エタノール、 トリフルォロエタノール、 メタノー ル、 プロパノール、 イソプロパノール、 及びプタノール)、 DMSO、 DMF、 酢 酸、 DMA、 THF及ぴ NMPを挙げることができる。 この反応は、適当な塩基、 例えば、 n—ブチルリチウム (n— B u L i)、 炭酸水素ナトリウム、 水素化ナト リウム、 炭酸カリゥム、 炭酸セシウム、 カリウム t e r t—ブトキシド、 トリエ チルァミン、 ピリジンゃテトラブチルアンモニゥムフルオライドの様な 4級塩基 等の存在下で実施する。 アルキル化剤としては、 ヨウ化メチル、 臭化メチル及び 塩化メチルがあげられる。 この反応は、一般的に、約 0°C〜約 140°Cの温度で、 好ましくは、 0°C〜60°Cの温度で、 約 1時間〜 20時間実施する。 かくして目 的化合物 ( I j ) が得られる。
式 (I m) で表される化合物は、 式 (I i ) で表されるアルコール体を酸化す ることにより調製することができる。この反応に用いるのに適当な溶媒としては、 アルコール (例えば、 エタノール、 トリフルォロエタノール、 メタノール、 プロ パノール、 イソプロパノール、 及びブタノール)、 DMSO、 DMF、 酢酸、 DM A、 THFS 1, 2—ジクロロェタン、 ジクロロメタン及び NMPを挙げること ができる。 酸化剤としては、 二酸化マンガン、 過マンガン酸カリウム等があげら れる。 この反応は、 一般的に、 約 0°C〜約 140°Cの温度で、 約 1時間〜 20時 間実施する。 かく して目的化合物 ( I m) が得られる。
式 (I o) で表される化合物は、 式 (I m) で表されるケトン体をアルキル化 することにより調製することができる。 この反応に用いるのに適当な溶媒として は、 アルコール (例えば、 エタノール、 トリフノレオ口エタノール、 メタノール、 プロパノール、 イソプロパノール、 及ぴブタノール)、 DMSO、 DMF、 酢酸、 DMAヽ THF、 1, 2—ジクロロェタン、 ジクロロメタン及び NM Pを挙げる ことができる。 この反応は、 適当な酸、 例えば、 トシル酸、 塩酸、 酢酸等の存在 下で実施する。 アルキル化剤としては、 トリメチルオルトホルメートがあげられ る。 この反応は、 一般的に、 約 0°C〜約 140°Cの温度で、 約 1時間〜 20時間 実施する。 かく して目的化合物 ( I o) が得られる。
式 (I i )、 (I j )、 (I m) 及び (I o) で表されるピラゾール化合物の加水 分解反応は、 反応工程 2中の加水分解と同様に実施する。 かく して目的化合物 ( I k)、 ( I 1 )、 ( I n) 及び ( I p) が得られる。 反応工程 5は、 式 (I d) 及び (I s) で表される化合物の調製方法を説明す るものである。 反応工程 5
加水分解
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
( I s) 式 (I r) で表される化合物は、 式 (I q) で表される化合物を酸化して調製 することができる。 この反応に用いるのに適当な溶媒としては、 アルコール (例 えば、 エタノーノレ、 トリフノレオ口エタノーノレ、. メタノーノレ、 プロパノール、 イソ プロパノール、 及びブタノール)、 DMSO、 DMF、 酢酸、 DMA、 THF、 ジ クロロメタン、 1, 2—ジクロロェタン、 クロロホ /レム及び NMPを挙げること ができる。 酸化剤としては、 過安息香酸、 メタクロ口過安息香酸及び過酸化水素 等があげられる。 この反応は、 一般的に、 約 0°C〜約 140°Cの温度で、 好まし くは、 0 °C〜 50 °Cの温度で、 約 1時間〜 20時間実施する。 かくして目的化合 物 ( I r ) が得られる。
式 (I r) で表されるピラゾールイヒ合物の加水分解反応は、 反応工程 2中の加 水分解と同様に実施する。 かく して目的化合物 ( I s) が得られる。
反応工程 6は、 式 (I t) 及び (I u) で表される化合物の調製方法を説明す るものである。 反応工程 6
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0002
式 (I t ) で表される化合物は、 式 (IV) で表されるアルデヒド体をアルキル ホスホン酸エステルから誘導されるカルポア二オンと反応不活性溶媒中で反応さ せることにより調製することができる。 この反応に用いるのに適当な溶媒として は、 アルコール (例えば、 エタノール、 トリフノレオ口エタノーノレ、 メタノーノレ、 プロパノール、 イソプロパノール、 及びブタノール)、 DM S O、 D M F、 酢酸、 D MA、 T H F及び NM Pを挙げることができる。 この反応は、 適当な塩基、 例 えば、 n—プチルリチウム (n— B u L i )、 炭酸水素ナトリゥム、 水素化ナトリ ゥム、 炭酸カリゥム、 炭酸セシウム、 カリウム t e r t一ブトキシド、 トリェチ ルァミン、 ピリジンゃテトラプチルアンモ -ゥムフルオライドの様な 4級塩基等 の存在下で実施する。 またこの反応には、 適当な相関移動触媒、 例えば、 トリ力 プリルイルアンモニゥムク口ライ ド等の 4級アンモニゥムイオン、 1—ァザ一 1 5—クラウン一 5、 1 5—クラウン— 5等のクラウンエーテル等の存在下で実施 する。 この反応に用いるアルキルホスホン酸エステルとしては、 ェチル 3—クロ 口べンジノレホスフォネー,ト、 ェチル 2, 5—ジクロ口べンジノレホスフォネート及 び 2 _クロ口一 4一フルォ口べンジルホスフォネート等があげられる。 この反応 は、 一般的に、 約一 1 0 °C〜約 1 4 0 °Cの温度で、 好ましくは、 一 1 0 °C〜 1 0 0 °Cの温度で、 約 1時間〜 2 0時間実施する。 かく して目的化合物 (I t ) が得 られる。 式 (I r) で表されるピラゾール化合物の加水分解反応は、 反応工程 2中の加 水分解と同様に実施する。 かく して目的化合物 ( I u) が得られる。
反応工程 7は、 式 (I X ) 及び (I y) で表される化合物の調製方法を説明す るものである。
Figure imgf000016_0001
式中 Zは、 NH、 Oを示す。
式 (ΧΠ) で表される化合物は、 式 (IV) で表されるアルデヒ ド体をアルキル 化剤と反応不活性溶媒中で反応させることにより調製することができる。 この反 応に用いるのに適当な溶媒としては、 アルコール (例えば、 エタノール、 トリフ ノレォロエタノール、 メタノ一ノレ、 プロパノーノレ、 イソプロパノーノレ、 及びブタノ 一ル)、 DMSO、 DMF、 齚酸、 DMA、 TH F及び NMPを挙げることができ る。 この反応に用いるアルキル化剤は、 メチルマグネシウムブロマイド、 メチル マグネシムクロライ ド、メチルリチウム等があげられる。 この反応は、一般的に、 約一 80 °C~約 140 °Cの温度で、 好ましくは、 一 40 °C~ 100 °Cの温度で、 約 1時間〜 20時間実施する。 かく して目的化合物 (ΧΠ) が得られる。 式 (I X ) で表される化合物は、 式 (ΧΠ) で表されるアルコ一ル体を光延試 薬と式 ΧΠ!〜 XVで表される化合物と反応不活性溶媒中で反応させることにより 調製することができる。 この反応に用いるのに適当な溶媒としては、 ベンゼン、 トノレェン、 DMSO、 DMF、 DMAS THF及び NMPを挙げることができる。 この反応に用いる光延試薬は、 ジベンジルァゾジホルメート、 ジェチルァゾジホ ルメート、 ジイソプロピルァゾジホルメート、 ジメチルァゾジホルメート、 1, 1 '一 (ァゾジカルボニル) ジピペリジン、 Ν, Ν, Ν', Ν, ーテトラメチルァ ゾジカルボキサミ ド、 シァノメチレントリー η—プチルホスホラン等があげられ る。 この反応は、 適当なホスフィン、 例えば、 ジシクロへキシルフェニルホスフ イン、 ジェチノレフエ二ノレホスフィン、 (4—ジメチ /レアミノフエ二ノレ) ジフエ二ノレ ホスフィン、 ジフエニノレー 2 _ピリジノレホスフィン、 トリ _η—プチノレホスフィ ン、 トリシクロへキシノレホスフィン、 トリ一 η—へキシノレホスフィン、 トリ一 η ーォクチルホスフィン、 トリフエニルホスフィン等の存在下で実施する。 この反 応は、 一般的に、 約一 80°C〜約 140°Cの温度で、 好ましくは、 一 10° ( 〜 1 00°Cの温度で、 約 1時間〜 20時間実施する。 かく して目的化合物 ( I x) が 得られる。
式 ( I x) で表されるピラゾール化合物の加水分解反応は、 反応工程 2中の加 水分解と同様に実施する。 かく して目的化合物 ( I y) が得られる。
反応工程 8は、 式 (I Z) 及び ( I a a) で表される化合物の調製方法を説明 するものである。
Figure imgf000017_0001
(CH2)mCOつ H
加水分解
(Iaa) 式 (I z) で表される化合物は、 式 (IV) で表されるアルデヒ ド体とァニリン 誘導体 (XVI) とを還元剤を用いて反応不活性溶媒中で反応させることにより調 製することができる。 この反応に用いるのに適当な溶媒としては、 アルコール ( 例えば、 エタノール、 トリフルォロエタノール、 メタノール、 プロパノール、 ィ ソプロパノール、 及ぴプタノール)、 DMSO、 DMF、 酢酸、 DMA、 THF及 ぴ NMPを挙げることができる。 この反応に用いる還元剤は、 シアン化水素化ホ ゥ素ナトリウムがあげられる。 この反応は、 一般的に、 約 _ 80°C〜約 100°C の温度で、 好ましくは、 一 40 °C〜 80 °Cの温度で、 約 1時間〜 20時間実施す る。 かく して目的化合物 ( I z) が得られる。
式 (I z) で表されるピラゾール化合物の加水分解反応は、 反応工程 2中の加 水分解と同様に実施する。 かく して目的化合物 ( I a a) が得られる。
反応工程 9は、 式 (I Z) 及び (I a a) で表される化合物の調製方法を説明 するものである。 反応工程 9
Figure imgf000018_0001
式 (I a b) で表される化合物は、 式 (W) で表されるプロモ体とァ-リン誘 導体(XW)を反応不活性溶媒中で反応させることにより調製することができる。 この反応に用いるのに適当な溶媒としては、 ァノレコール (例えば、 エタノール、 トリフノレオ口エタノーノレ、 メタノーノレ、 プロパノーノレ、 イソプロパノーノレ、 及ぴ プタノール)、 DMSO、 DMF、 酢酸- DMA、 TH F及び NMPを挙げること JP2003/013596 ができる。 この反応は、 適当な塩基、 例えば、 n—ブチルリチウム (n— B u L i)、 炭酸水素ナトリウム、 水素化ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 力 リウム t e r t—プトキシド、 トリェチルァミン、 ピリジンゃテトラプチルアン モニゥムフルオライドの様な 4級塩基等の存在下で実施する。 この反応は、 一般 的に、 約 0°C〜約 140°Cの温度で、 好ましくは、 0°C〜60°Cの温度で、 約 1 時間〜 20時間実施する。 かく して目的化合物 ( I a b) が得られる。
式 (I a b) で表されるピラゾール化合物の加水分解反応は、 反応工程 2中の 加水分解と同様に実施する。 かく して目的化合物 ( l a c) が得られる。 発明を実施するための最良の形態
以下に薬理実験例、 実施例及び参考例をあげて本発明を詳細に説明するが、 本 発明はこれらに限定されるわけではない。 薬理実験例
RAW264. 7細胞からのプロスタグランジン E 2 (PGE2) の産生抑制作用 実験方法
RAW 264. 7細胞 (ATCC T I B 71) を 10% FB S (C a n s e r a I n t e r n a t i o n a l社製) を含む D u l b e c c o s Mo d i f i e d E a g l e' s me d i um (DMEM; 日水製薬社製) に浮 遊し (3 X 104 c e l l s /m 1 )、 96 w e 1 1のプレートに 1 50 μ 1 /w e l 1ずつ分注した。 C〇2インキュベーター (37°C、 5%C02 ; SANYO 社製) でおよそ 24時間培養後、 各 we 1 1に所定の濃度に希釈した被検薬を 1 0 μ 1添 iJtlした。 CO 2インキュベーター内でおよそ 24時間インキュベートした 後、各 w e 1 1に WS T— 1、 1ーメ トキシ PMS混液を 20 /i 1加えて混和し、 〇〇2ィンキュベータ一内で更に 3時間ィンキュベートした。インキュべーション 終了後、 直ちに E L I S Αプレートリーダー (M i c r o p l a t e Ma n a g e r 4. 0、 B i o—R a d L a b o r a t o r i e s社製) を使い、 測 定波長 450 nm、 参照波長 630 n mで吸光度を測定した。 培養液のみで育て た RAW 264. 7細胞の 24時間後の吸光値を 100、 培養液のみの吸光値を 2003/013596
18
0とし、 細胞生存率 (%) を求めた。 マウス肥満細胞からのロイコトリェン B4 (LTB4) の産生抑制作用
DMEMで培養された MC/9. S e l f (マウス肥満細胞株) を Ty r o d e溶液で 2回洗浄し、 1又は 3 X 106 c e 1 1 s /m 1の細胞数に調整し、サン プルチューブに 1 m 1ずつ分注し実験に用いた。 分注後細胞は氷冷し、 37°Cで 10分間プレインキュベートし、 所定の濃度に希釈した被検薬で処理後、 0. 3 // g /m lの A 23 187 (シグマ社製) を加え刺激し、 30分後上清中 LTB4 産生量を、 C a 711111社製£ I Aキットを用いた酵素免疫測定法にて測定した。 結果
各化合物 (実施例における実施例番号で示した) の LTB4及び PGE2の産生 抑制作用を表 1に示した。 表
実施例番号 PGE2 10— 7M阻害率 (%) LTB4 1(T6M阻害率 (%)
12 94 44.3
13 99 101.5
16 96 97.9
43 99 59.9
44 99 79.9
46 93 82.7
58 85 96.1
60 80 91.3
61 71 97.5
85 76 96
86 75 91.9
92 95 93.7
93 89 79.5 94 98 75
145 61 44.7
148 68 40.8 経口毒性試験
7〜 8週齢の S p r a g u e— D aw l e y系雄生ラット (日本チヤ一ルス · リバ一社製) に、 被検薬の 0. 5%カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液 1 OmL/k gを経口投与し、 24時間後の生存率を測定した。 、口
化合物 ( 施例における実施例番号で示した) の体重 1 Kg当たりの投与と生 存率を表 2に示した。 表 2
Figure imgf000021_0002
〔参考例 1〕 ェチル [ 3—ホルミル— 1, 5—ビス (4—メ トキシフエニル) 一 1 ーピラゾールー 4一ィル] アセテートの合成
Figure imgf000021_0001
4ーメ トキシフエニルヒ ドラジン塩酸塩 (1. 6 1 g, 9. 20mmo l ) の エタノール縣濁溶液 (40m l) に炭酸水素ナトリウム (0. 84 g, 10. 0 mm o 1 ) を加え室温にて 1時間攪拌した。
ェチル 5, 5—ジエトキシ一 3— (4ーメ トキシベンゾィル) ー4ーォキソぺ ンタノエート (2. 5 g , 8. 36mmo 1 ) のエタノール溶液 (10m l ) を 室温にて滴下した。 滴下終了後、 室温にて 1 8時間攪拌した。 反応終了後、 反応 液を減圧下濃縮した。 残渣に THF (30m l ) と 1 N塩酸 (1 2m l ) を加え 1時間加熱還流させた。反応終了後、反応液をエーテルで抽出した。有機層を水、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣 をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (溶離液:へキサン Z酢酸ェチル = 9 / 1) で精製することにより表題化合物 (2. 1 7 g, 6 0. 0%) を得た。
一 NMR (CDC 1 3) δ 1. 26 ( 3 Η, t, J = 7. 3 H z ), 3. 75 (2H, s), 3. 80 (3H, s), 3. 84 (3 H, s), 4. 1 6 (2H, t , J = 7. 3Hz), 6. 82 (2H, d, J = 9. 5Hz), 7. 1 5-7. 2 3 ( 3 H, m) , 7. 3 1 - 7. 40 ( 3 H, m), 1 0. 1 2 ( 1 H, s )
F ABMS 3 9 5 (M+ 1 ) 参考例 1と同様にして以下の表 3に示す化合物を得た
Figure imgf000022_0001
表 3 参考 FABMS
NMRデータ
例番 R10 R11 R12 R13 データ
CDC13 δ
号 m/e(m+l)
1.26(3H,t>J=7.3Hz),3.75(2¾s),4.16(2H>t>J=7.3Hz),7.
2 H H H Et 335
15-7.40(10H,m), 10.14(lH,s)
1.27(3H,t;J=7.3Hz),3.74(2H5s)54.17(2H,tJ=7.3Hz),7.
3 H CI H Et 369
14f2H,dJ=8.8Hz),7.24-7.39(7H,m),10.13(lH,s) OV/さ sAさ £6:/12/0S6S20£ 9
Figure imgf000023_0001
/v:/ O 96S20S0ifcl£ ε6/-/-εοさ sAV
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
〔参考例 25〕 ェチル [3— (ヒ ドロキシメチル) - 1, 5 -ビス (4ーメ トキ シフエニル) 一 1 Jーピラゾールー 4一ィル] アセテートの合成
Figure imgf000025_0002
参考例 1の化合物 ( 1 , 0 g, 2. 54 mm o 1 ) のェタノール溶液 (40m 1 ) に水素化ホウ素ナトリウム (0. 03 g, 0. 76mmo 1 ) を加え室温に て 1時間攪拌した。 反応終了後、 反応液を氷冷しエタノール性塩酸で酸性として 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶離液:へキサ ン 酢酸ェチル = 3/1) で精製することにより表題化合物(0. 85 g, 85. 0 %) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ 1. 27 ( 3 H, t, J = 7. 3 H z), 2. 8 2 (1 H, t, J = 5. 9Hz), 3. 52 (2 H, s), 3. 77 (3 H, s), 3 . 80 (3 H, s), 4. 1 7 (2 H, q, J = 7. 3Hz), 4. 79 (2 H, d, J = 5. 9H z), 6. 78 (2H, d, J = 8. 8Hz), 7. 1 3 (2H, d, J = 8. 8Hz), 7. 1 5- 7. 22 (2H, m) , 7. 30 - 7. 38 ( 3 H, m)
FABMS 3 9 7 (M+ 1) 参考例 25と同様にして以下の表 4に示す化合物を得た
Figure imgf000026_0001
表 4
Figure imgf000026_0002
96s2/v:0£00ifcl>d/ £6ささ OAV
Figure imgf000027_0001
O/さ sAVさ/:/οοί1£εϊοε
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
〔参考例 4 9〕 ェチル [3— (ブロモメチル) - 1 , 5一ビス (4ーメ トキシフ ェニル) _ 1 Jーピラゾールー 4一ィル] アセテートの合成
Figure imgf000029_0002
参考例 25の化合物 ( 1. 0 g , 2. 54 mm o 1 ) のァセトニトリル溶液 ( 4 Om 1 ) にジブ口モトリフエェノレホスホラン (0. 28 g, 1. 02 mm 0 1 ) を加え氷冷にて 1時間攪拌した。 反応終了後、 析出した結晶を濾取した。 結晶 にベンゼンを加え熱時濾過し、 濾取した結晶を減圧下乾燥することにより表題化 合物 (1. 00 g, 8 5. 9%) を得た。 一 NMR (CDC 1 3) δ 1. 28 ( 3 Η, t, J = 7. 3 H z), 3. 56 (2H, s ), 3. 77 (3H, s), 3. 79 (3H, s), 4. 1 8 (2H, q
Figure imgf000030_0001
g挲
Figure imgf000030_0002
。 峯 丄«ェ 截^; 6 Μ^0
( τ + ) 0 9 s Ma (ra Ή ε ) 8 ε · z - o ε - 1
• Ζ - 8 Τ ' L '(ζ Η 8 ' 8 = Γ 'Ρ 'ΗΖ) 8 \ ' L '(ζ Ή Ζ ) 8 Ζ ' 9 '( s ΉΖ) 8 9 ' '( ζ Η S ' 1 = ί '
96SCT0/C00Zdf/X3d t6LLZ0ltmi OJSX
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
〔参考例 73〕 ェチル 4_ [3—ホルミル一 1, 5—ビス (4ーメ トキシフエ二 ル) 一 1 ピラゾールー 4一ィル] プタノエートの合成
Figure imgf000032_0002
参考例 1と同じ方法で、 ェチル 3— (4ーメ トキシベンゾィル) 一 4一ォキソ 一 5—フエ-ルペンタノエートの代わりにェチル 7, 7—ジエトキシー 5— (4 ーメ トキシベンゾィル) 一 4—ォキソヘプタノエートを用いて表題化合物を収率 50. 4 %で得た。
XH-NMR (CDC 1 3) δ 1. 20 (3H, t, J = 7. 3Hz), 1. 8 1 - 1. 94 (2H, m), 2. 27 (2 H, t, J = 7. 3 H z ), 2. 72 (2 H, d d, J = 8. 1, 7. 3Hz), 3. 80 (3H, s), 3. 82 ( 3 H, s), 4. 05 (2H, q, J = 7. 3 H z), 6. 82 ( 2 H, d, J = 9. 5 Hz), 6. 88 (2H, d, J = 8. 8Hz), 7. 08 (2H, d, J = 8. 8 H z ) , 7. 1 7 ( 2 H, d ' J = 9. 5 H z ), 1 0. 1 2 ( 11-1, s ) FABMS 4 2 3 (M+ 1 )
〔参考例 74〕 ェチル 4一 [3— (ヒ ドロキシメチル) 一 1, 5—ビス (4ーメ トキシフエュル) 一 1 H-ピラゾールー 4一ィル] ブタノエートの合成
Figure imgf000033_0001
参考例 25と同じ方法で、 参考例 1の化合物の代わりに、 参考例 73の化合物 を用いて表題化合物を収率 8 3. 3%で得た。
:H-NMR (CDC 1 3) δ 1. 22 (3H, t , J = 7. 3 H z ), 1. 76 - 1. 88 (2H, m), 2. 25 (2H, t, J = 7. 3Hz), 2. 35- 2. 43 ( 1 H, m), 2. 49 -2. 57 (2H, m), 3. 77 ( 3 H, s), 3. 82 (3H, s), 4. 08 (2H, q, J = 7. 3Hz), 4. 78 (2 H, d, J = 5. 9Hz), 6. 78 (2 H, d, J = 8. 8Hz), 6. 86 (2H, d, J = 8. 8 H z), 7. 0 6 - 7. 1 3 (4 H, m) F ABMS 4 2 5 (M+ 1 ) .
〔参考例 75〕 ェチル 4一 [3- (プロモメチル) _ 1, 5—ビス (4ーメ トキ シフエニル) 一 1 ^—ピラゾールー 4一ィル] ブタノエートの合成
Figure imgf000034_0001
参考例 49と同じ方法で、 参考例 25の化合物の代わりに、 参考例 74の化合 物を用いて表題化合物を収率 8 3. 3%で得た。
'H-NMR (CD C 13) δ 1. 22 ( 3 H, t , J = 7. 3 H z), 1. 7 7 — 1. 89 ( 2 H, m), 2. 27 ( 2 H, t, J = 7. 3 H z ) , 2. 52-2. 61 ( 2 H, m), 3. 77 (3 I- I, s ), 3. 82 ( 3 H, s ), 4. 08 ( 2 H , q, J = 7. 3 I- I z ), 4. 63 ( 2 H, s), 6. 77 ( 21-1, d , J = 8. 8 H z ), 6. 86 ( 2 H, d, J = 8. 8 H z ), 7. 05— 7. 14 (4H, m)
F ABMS 48 8 (M+ 1 )
〔参考例 76〕 ベンジル [3—ホルミル一 1一 (4—メ トキシフエニル) 一 5— (2—ピリジル) 一 1 JJ—ピラゾール _ 4 _ィル] アセテートの合成
Figure imgf000034_0002
参考例 1と同じ方法で、 ェチル 3— (4—メ トキシベンゾィル) _4一ォキソ - 5—フエ二ノレペンタノエートの代わりにェチル 2—ベンジル一 4, 4—ジェト キシー 1一 (2—ピリジル) 1, 3—ブタンジオンを用いて表題化合物を収率 3 XH-NMR (CD C 1 3) S 3. 82 (3H, s), 4. 07 (2H, s), 5. 12 (2H, s), 6. 86 (2H, d, J = 8. 8 H z ), 7. 05 (1 H, d, J = 8. 1Hz), 7. 23 (4H, d, J = 8. 8Hz), 7 30- 7. 36 (5 H, m), 7. 54- 7. 61 (1 H, m) , 8. 58— 8 6 1 ( 1 H, m ), 10. 1 4 (1 H, s )
F ABMS 4 28 (M+ 1 )
〔参考例 77〕 ェチル [ 3— ( 1—ヒ ドロキシェチル) 一 1, 5—ビス トキシフエニル) 一 1 ^—ピラゾールー 4一ィル] アセテートの合成
Figure imgf000035_0001
参考例 1の化合物 (1. 0 g, 2. 54mm o 1 ) のジェチルエーテル溶液 ( 20m l ) に 3. 0 Mメチルマグネシゥムブロマイ ドジェチルエーテル溶液(0. 84m l , 2. 54mmo l ) を加え氷冷にて 1時間攪拌した。 反応終了後、 反 応液をジェチルエーテルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄した後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー (溶離液:へキサン/齚酸ェチル = 3Z1) で精製することにより表 題化合物 (0. 84 g, 8 1. 0%) を得た。
XH-NMR (CD C 13) 6 1. 26 (3H, t, J = 5. 8Hz), 1. 6 5 (3H, d, J = 6. 8Hz), 3. 03 (1H, b r s ), 3. 51 (2H, d d, J = 1 6. 6, 28. 8 H z), 3. 77 ( 3 H, s), 3. 80 ( 3 H, s ), 4. 1 7 (2H, q, J = 5. 8Hz), 5. 06 ( 1 H, q, J = 6. 8 H z), 6. 76 - 6. 8 8 (4 H, m), 7. 0 1 - 7. 1 3 (4H, m) F ABMS 4 1 1 (M+ 1 )
〔参考例 78〕 ェチル [3— (1一プロモェチル) 一 1, 5—ビス
シフエニル) 一 1 J/ーピラゾールー 4 _ィル] アセテートの合成
Figure imgf000036_0001
参考例 49と同じ方法で、 参考例 25の化合物の代わりに、 参考例 77の化合 物を用いて表題化合物を収率 8 5. 6%で得た。
XH-NMR (CD C 13) δ 1. 25 ( 3 H, t, J = 5. 8Hz), 1. 8 5 ( 3 H, d, J = 6. 8 H z ), 3. 50 (2 H, d d, J = 1 6. 6, 28. 8 Hz), 3. 77 (3H, s), 3. 8 1 (3H, s), 4. 1 5 (2 H, q , J = 5. 8Hz), 5. 08 ( 1 H, q, J = 6. 8 H z ), 6. 76— 6, 88 (4 H, m), 7. 0 1 - 7. 1 3 (4 H, m)
F ABMS 4 74 (M+ 1 )
〔実施例 1〕 ェチル [ 3—ベンジル一 1 , 5—ビス (4ーメ トキシフエ-ル) 一 1 i ーピラゾーノレ一 4—ィノレ] アセテー トの合成
Figure imgf000036_0002
4ーメ トキシフエ-ルヒ ドラジン塩酸塩 (10. 84 g, 1 0. 6mmo 1 ) のエタノール縣濁溶液 (40m l ) に炭酸水素ナトリウム (1. 08 g, 1 2. 8 mm o 1 ) を加え室温にて 1時間攪拌した。
ェチノレ 3— (4ーメ トキシベンゾィノレ) 一 4—ォキソ一 5—フエ二ルペンタノ エート (2. 8 g, 8. 3 6 mm o 1 ) のエタノール溶液 (1 O m 1 ) を室温に て滴下した。 滴下終了後、 室温にて 1 8時間攪拌した。 反応終了後、 反応液を減 圧下濃縮した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (溶離液:へ キサン Z酢酸ェチル = 9ノ1 ) で精製することにより表題化合物 (2. 9 g, 6 0. 2 %) を得た。 ^-NMR (CDC 1 3) δ 1 · 2 4 ( 3 H, t , J = 7. 3 H z ), 3. 2 5 ( 2 H, s), 3. 3 4 ( 2H, s), 3. 7 8 ( 3 H, s ), 3. 8 1 ( 3 H, s ), 4. 1 5 (2 H, t, J = 7. 3 H z), 6. 7 7 - 6. 8 7 (4 H, m), 7 . 1 3 - 7. 3 1 ( 9 H, m)
F ABMS 4 5 7 (M+ 1 )
〔実施例 2〕 ェチル [ 1, 5 _ビス (4—メ トキシフエニル) 一 3— ( 2—フエ ネチル) 一 1 —ピラゾールー 4一ィル] アセテートの合成
Figure imgf000037_0001
実施例 1と同じ方法で、 ェチル 3— (4ーメ トキシベンゾィル) - 4一ォキソ _ 5—フエ二ルペンタノエートの代わりにェチル 3— (4—メ トキシベンゾィル ) — 4一ォキソ一 5—フエニルへキサノエートを用いて表題化合物を収率 6 2. 0 %で得た。
'H-NMR (CD C 1 3) δ 1. 2 4 ( 3 H, t, J = 7. 3 H z ), 2. 9 9 — 3. 0 3 (4H, m), 3. 3 4 (2 H, s ), 3. 7 8 ( 3 H, s), 3. 8 1 (3H, s), 4. 1 5 (2H, t, J = 7. 3Hz), 6. 77- 6. 87 (4 H, m), 7. 1 3 - 7. 3 1 (9 H, m)
F ABMS 4 7 1 (M+ 1 )
〔実施例 3〕 [3—ベンジル _ 1, 5—ビス (4ーメ トキシフエニル) 一 l if—ピ ラゾールー 4一ィル] 酢酸の合成
Figure imgf000038_0001
実施例 1の化合物 (0. 1 g, 0. 21 9mmo 1 ) のエタノール (3m 1 ) 溶液に 4 N水酸化ナトリウム水溶液 ( 0. 5m l ) を加え、 室温で 5時間攪拌し た。 反応液を減圧濃縮後、 水を加え、 エーテルで洗浄した。 水層に 4 N塩酸水溶 液を加え塩酸酸性にした。 水層を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水 で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して表題化合物 (0. 08 g , 8 5. 0 %) 得た。 ^-NMR (CDC 13) δ 3. 26 (2H, s), 3. 77 (3 H, s), 3. 79 (3 H, s), 6. 77-6. 98 (4H, m), 7. 10— 7. 1 8 (5 H, m) , 7. 27- 7. 64 (4 H, m)
F ABMS 42 9 (M+ 1 ) 596
37
〔実施例 4〕 [1, 5—ビス (4ーメ トキシフヱニル) 一 3— (2—フ ネチル) — 1 ーピラゾールー 4—ィル] 酢酸の合成
Figure imgf000039_0001
実施例 3と同じ方法で、 実施例 1の化合物の代わりに実施例 2の化合物を用い て表題化合物を収率 8 7. 2%で得た。 一 NMR (CDC 13) 6 3. 01 - 3. 04 (4H, m) , 3. 35 ( 2 Η, s), 3. 76 (3Η, s), 3. 79 (3Η, s), 6. 76— 6. 85 (4 Η, m), 7. 1 0 - 7. 26 ( 9 Η, m)
F ABMS 443 (M+ 1 )
〔実施例 5〕 ェチル [3— (ァニリノメチノレ) 一 1, 5—ビス (4—メ トキシフ ェニノレ) 一 1 Jーピラゾールー 4一イスレ] アセテートの合成
Figure imgf000039_0002
参考例 49の化合物 (0. 04 g, 0. 5 1 9mmo l)、 無水炭酸力リウム ( 0. 07 g , 0. 41 5 mm o 1 ) のジメチ/レホノレムァミ ド (3m l ) の溶液に、 ァニリン (0. 15 g, 0. 346mmo 1 ) を加え、 50°Cで 1 7時間攪拌し た。 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し た後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー (溶離液:へキサン 酢酸ェチル = 7/1) 精製することに より表題化合物 (0. 1 2 g, 7 6. 6%) を得た。 iH— NMR (CDC 13) 8 1. 29 (6 H, t , J = 6. 8Hz), 3. 58 — 3. 8 1 (4H, m), 4. 9 1 (1H, s), 6. 59 ( 1 H, s ), 7. 42 — 7. 5 8 (3H, m), 7. 8 9 - 7. 9 8 ( 2 H, m)
FABMS 3 9 5 (M+ 1 )
Figure imgf000040_0001
表 6
Figure imgf000040_0002
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
96SClO/COOZdf/X3d £6LL£0/ 00Z OAV OAV/さ s SUl¾H^s s
Figure imgf000044_0001
/ O ε6/-/-εοさAV/v:6s£sssfcl£ 9 ε寸
Figure imgf000045_0001
O/AVささ OZ £6/:/2SSS 9£
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
実施例 5と同様にして以下の表 7に示す化合物を得た。
Figure imgf000047_0002
表 7
Figure imgf000047_0003
Figure imgf000048_0001
9
96SClO/£OOZdf/X3d £6LL£0/P00Z OAV
Figure imgf000049_0001
96SCT0/C00Zdf/X3d £6LL£0/ 00Z OAV
Figure imgf000050_0001
表 8
Figure imgf000050_0002
O/AV £6ささv:/osfcl296s20£ 寸
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000053_0002
表 9
Figure imgf000053_0003
Figure imgf000054_0001
〔実施例 8 1〕 ェチル [1, 5—ビス (4—メ トキシフエニル) 一 3— (フエノ キシメチル) 一 1 ifーピラゾールー 4 _ィル] アセテートの合成
Figure imgf000054_0002
フエノーノレ (0. 04 g , 0. 41 5mm o 1 )、 テトラェチルアンモ-ゥムフ ルォリ ド (0. 19 g, 1. 04 mm o 1 ) の THF (5m l ) の溶液に、 参考 例 25の化合物 (0. 1 5 g, 0. 346mmo l ) を加え、 50°Cで 1 7時間 攪拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で 洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (溶離液:へキサン 酢酸ェチル = 7ノ1) 精製する ことにより表題化合物 ( 0. 1 0 g, 6 2. 6 %) を得た。
XH-NMR (CD C 13) δ 1. 1 7 (3H, d , J = 7. 3 H z ), 3. 5 5 (2 H, s), 3. 78 (3H, s), 3. 8 1 (3H, s), 4. 08 (2H, q , J = 7. 3 H z), 5. 22 (2 H, s), 6. 80 (2H, d, J = 9. 3 H z), 6. 86 (2H, d , J = 8. 8 H z), 6. 92— 7. 09 (3 H, m), 7. 1 0- 7. 1 9 (4 H, m), 7. 2 5 - 7. 34 ( 2 H, m)
F ABMS 47 3 (M+ 1 )
Figure imgf000055_0001
表 1 0
Figure imgf000055_0002
寸^
Figure imgf000056_0001
/ βささ S £6v:/fcl2S20S0z 96
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
実施例 8 1と同様にして以下の表 1 1に示す化合物を得た。
Figure imgf000058_0002
表 1 1
Figure imgf000058_0003
Figure imgf000059_0001
〔実施例 1 1 1〕 ェチル [3— [(2, 5—ジクロロフエノキシ) メチル] 一 5 (4—フノレオロフェニノレ) 一 1一 (4ーメ トキシフエエノレ) 一 l Jーピラゾー 一 4_ィル] アセテートの合成
Figure imgf000059_0002
実施例 8 1と同じ方法で、 フエノールの代わりに 2, 5—ジクロ口フエノール を用い、 表題化合物を収率 8 7. 2%で得た。
'H-NMR (CDC 13) δ 3. 01 -3. 04 (4Η, m), 3. 35 (2H, s), 3. 76 (3H, s), 3. 79 (3H, s), 6. 76- 6. 85 (4 H, m), 7. 1 0- 7. 2 6 ( 9 H, m)
FABMS 443 (M+ 1 ) 〔実施例 1 1 2〕 ェチル [3— [(3—アミノア-リノ) メチル] 一 1 , 5—ビス (4ーメ トキシフエニル) 一 l ^—ピラゾールー 4—ィル] ァセテ トの合成
Figure imgf000060_0001
実施例 26の化合物 (0. 04 g, 0. 51 9 mm o 1 ) のエタノール ( 3 m 1 ) の溶液に、 10%パラジウム炭素 (0. 1 5 g) を加え、 水素気流下室温で 5時間攪拌した。 反応終了後、 10%パラジウム炭素をセライ トでろ過し、 濾液 を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶離液:へキサ ン /酢酸ェチル =7/1) 精製することにより表題化合物 (0. 1 2 g, 76. 6%) を得た。 — NMR (CDC 13) δ 1. 29 (6 Η, t, J = 6. 8 H z), 3. 5 8 一 3. 8 1 (4H, m), 4. 9 1 (l H, s), 6. 5 9 ( 1 H, s), 7. 42
- 7. 58 (3 H, m), 7. 8 9 - 7. 9 8 ( 2 H, m)
F ABMS 3 9 5 (M+ 1 )
〔実施例 1 1 3〕 ェチル [3 [(2—アミノフエノキシ) メチル] — 1, 5—ビ ス (4ーメ トキシフエ二ノレ) 1 //ーピラゾール— 4—ィル] アセテートの合成
Figure imgf000060_0002
実施例 1 1 2と同じ方法で、 実施例 26の化合物の代わりに実施例 94の化合 物を用いて表題化合物を収率 8 7. 2%で得た。
^-NMR (CDC 13) δ 1. 1 7 (3Η, t, J = 7. 3 H z), 3. 5 3 3013596
59
(2 H, s ), 3. 7 8 (3 H, s ), 3. 8 1 ( 3 H, s ), 4. 0 9 (2 H, q
, ] = 7. 3 H z ), 5. 2 2 (2 H, s), 6. 7 0— 6. 8 7 ( 7 H, m) , 7 . 0 1 - 7. 1 7 ( 5 H, m)
F ABMS 4 8 8 (M+ 1 )
〔実施例 1 1 4〕 ェチル [3— [(3—アミノフエノキシ) メチル] — 1 , 5—ビ ス (4—メ トキシフエ-ル) 一 1 ーピラゾールー 4ーィノレ] アセテートの合成
Figure imgf000061_0001
実施例 1 1 2と同じ方法で、 実施例 2 6の化合物の代わりに実施例 9 5の化合 物を用いて表題化合物を収率 8 5. 2 %で得た。 XH-NMR (CDC 1 3) δ 1. 2 9 ( 6 Η, t , J = 6. 8 H z), 3. 5 8 - 3. 8 1 (4H, m), 4. 9 1 ( 1 H, s), 6. 5 9 ( 1 H, s ), 7. 4 2 - 7. 5 8 ( 3 H, m), 7. 8 9 - 7. 9 8 ( 2 H, m)
F ABMS 4 8 8 (M+ 1 )
〔実施例 1 1 5〕 [3— ( 3—ァニリノメチル) _ 1, 5一ビス (4ーメ トキシフ ェ -ル) 一: L ーピラゾールー 4—ィル] 酢酸の合成
Figure imgf000061_0002
実施例 3と同じ方法で、 実施例 1の化合物の代わりに実施例 5の化合物を用い て表題化合物を収率 8 6. 5 %で得た。 XH-NMR (CDC 13) δ 1. 29 (6H, t , J = 6. 8 H z), 3. 58 — 3. 8 1 (4H, m), 4. 91 ( 1 H, s), 6. 5 9 ( 1 H, s), 7. 42 - 7. 5 8 ( 3 H, m) , 7. 8 9— 7. 9 8 ( 2 H, m)
F ABMS 3 9 5 (M+ 1 ) 実施例 1 1 5と同様にして以下の表 1 2に示す化合物を得た
Figure imgf000062_0001
表 1 2
Figure imgf000062_0002
Figure imgf000063_0001
6
62
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
9
96SClO/COOZdf/X3d ε6·_εο請 z OAV
Figure imgf000067_0001
実施例 1 1 5と同様にして以下の表 1 3に示す化合物を得た
Figure imgf000067_0002
表 1 3
Figure imgf000068_0001
O/さAVさ:vl£/osfc6s20£ 9
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
実施例 1 1 5と同様にして以下の表 1 4に示す化合物を得た。
Figure imgf000071_0001
表 1 4
Figure imgf000071_0003
実施例 1 1 5と同様にして以下の表 1 5に示す化合物を得た。
Figure imgf000071_0002
表 1 5
Figure imgf000072_0002
〔実施例 201〕 [3 - (3—フユノキシメチル) 一 1, 5—ビス (4—メ トキシ フエニル) _ 1 ーピラゾールー 4 _ィル] 酢酸の合成
Figure imgf000072_0001
実施例 3と同じ方法で、 実施例 1の化合物の代わりに実施例 81の化合物を用 いて表題化合物を収率 87. 2%で得た。
JH-NMR (CD C 13) δ 3. 60 (2Η, s), 3. 78 (3 H, s), 3. 81 ( 3 H, s), 5. 25 (2H, s), 6. 80 (2H, d, J = 9. 3 H z ), 6. 87 (2H, d, J = 8. 8Hz), 6. 93-7. 18 (7 H, m) , 7 . 25 - 7. 34 (2H, m) FABMS 445 (M+ 1 )
Figure imgf000073_0001
表 16
Figure imgf000073_0002
Figure imgf000074_0001
/ささ 01 O/u £6AV 96Sf/drd losoz
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
実施例 2 0 1と同様にして以下の表 1 7に示す化合物を得た。
Figure imgf000076_0002
表 1 7
Figure imgf000076_0003
〔実施例 232〕 [3— (3—フエノキシメチル) 一 1, 5—ビス ( 4ーメ トキシ フエニル) 一 1 J —ピラゾールー 4一ィル] 齚酸の合成
Figure imgf000077_0001
実施例 5と同じ方法で、 ァニリンの代わりにチォフエノールを用いて表題化合 物を収率 5 7. 8。/。で得た。
XH-NMR (CD C 13) δ 1. 25 (3H, d, J = 7. 3 H z), 3. 5 2 (2H, s), 3. 77 (3 H, s), 3. 8 1 (3 H, s), 4. 1 5 (2H, q , J = 7. 3Hz), 4. 31 (2H, s), 6. 76 ( 2 H, d, J = 9. 3 H z), 6. 8 5 (2H, d, J = 8. 8 H z ), 7. 05 (2H, d, J = 9. 3 Hz), 7. 1 2 (21- I, d, J = 8. 8 H z ), 7. 1 6— 7. 33 (3 H, m ), 7. 4 2 - 7. 48 ( 2 H, m)
F ABMS 48 9 (M+ 1 )
〔実施例 233〕 ェチル [3- [1一 [(4_フルオロフェニル) スルファニル] ェチル] — 1, 5—ビス (4—メ トキシフエニル) 一 1 —ピラゾール一 4—ィ ル] ァセテ一トの合成
Figure imgf000077_0002
実施例 5と同じ方法で、参考例 49の化合物の代わりに参考例 78の化合物を、 ァ-リンの代わりに 4一フルォロチオフエノールを用いて表題化合物を収率 6 3. 2 °/oで得た。 XH-NMR (CDC 1 3) δ 1. 25 (3H, d, J = 7. 3 H z), 1. 66 (3H, d, J = 6. 8Hz), 3. 59 (2 H, d d, J = 16. 6, 28. 8 Hz), 3. 76 (3H, s), 3. 80 (3H, s), 4. 44 (1 H, q, J fi . 8Hz), 6. 73-6. 81 (4H, m), 6. 90-6. 96 ( 2 H, m ), 7. 00 - 7. 0 9 (4H, m), 7. 3 3— 7. 3 7 ( 2 H, m) F ABMS 5 2 1 (M+ 1 )
〔実施例 234〕 [3— (3—フユノキシメチル) 一 1 , 5—ビス (4—メ トキシ フエ-ル) 一 1 Jーピラゾールー 4 _ィル] 酢酸の合成
Figure imgf000078_0001
実施例 3と同じ方法で、 実施例 1の化合物の代わりに実施例 188の化合物を 用いて表題化合物を収率 5 7. 8° /。で得た。
'H-NMR (CD C 13) S 3. 58 ( 2 H, s), 3. 77 (3H, s), 3. 80 (3H, s), 4. 32 (2H, s), 6. 76 (2H, d, J = 8. 8 H z ), 6. 85 (2H, d, J = 8. 8 H z ), 7. 06 ( 2 H, d, J = 8. 8 H z), 7. 10 (2H, d, J = 8. 8Hz), 7. 14- 7. 32 (3 H, m) , 7. 4 1 - 7. 48 (2H, m)
F ABMS 4 6 1 (M+ 1 ) 〔実施例 2 3 5〕 ェチル [1, 5—ビス (4ーメ トキシフヱ-ル) 一 3— [(フエ ニルスルフィエル) メチル] 一 1 ーピラゾールー 4一ィル] アセテートの合成
Figure imgf000079_0001
実施例 2 3 2の化合物 (3 0 0mg, 0. 6 1 5mmo l ) の THF 5m l溶 液にメタ過安息香酸 1 4 Omg (0. 5mmo 1 ) を加え、 氷冷下 1時間撹拌し た。反応終了後、反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、 水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶離液:へキサン/酢酸 ェチル = 1 3) で精製し表題化合物を収率 4 2. 5 %で得た。
XH-NMR (CD C 1 3) δ 1. 25 ( 3 H, t, J = 7. 3 H z ), 3. 3 2 - 3. 5 7 (2H, m), 3. 7 7 (3 H, s), 3. 8 1 ( 3 H, s), 4. 1 4 (3 H, q, J = 7. 3H z), 4. 1 8 -4. 3 8 ( 2 H, m) , 6. 74- 7. 1 1 ( 8 H, m), 7. 4 9 - 7. 6 4 ( 5 H, m)
F ABMS 5 0 5 (M+ 1 ) 〔実施例 2 3 6〕 ェチル [ 1 , 5—ビス (4ーメ トキシフエニル) 一 3_ [(フエ ニルスルホエル) メチル] 一 1 Η—ピラゾール一 4一ィル] ァセテ一トの合成
Figure imgf000079_0002
実施例 2 3 5と同じ方法で、 表題化合物を収率 3 7. 8 %で得た。 H-NMR (CDC 1 3) δ 1. 28 ( 3 Η, t, J = 7. 3 Hz), (2H, s), 3. 75 (3H, s), 3. 81 (3H, s), 4. 1 5 (3H, q , J = 7. 3Hz), 4. 66 (2H, s), 6. 7 1 ( 2 H, d, J = 8. 8 H z), 6. 73- 6. 88 (4H, m), 7. 08 (2H, d, J = 8. 8Hz), 7. 5 0 - 7. 8 3 (5 H, m)
F ABMS 5 2 1 (M+ 1 )
〔実施例 237〕 [1, 5—ビス (4ーメ トキシフエ-ル) 一 3— [(フエニルス ルフィニル) メチノレ] 一 17/—ピラゾールー 4一ィル] 酢酸の合成
Figure imgf000080_0001
実施例 3と同じ方法で、 実施例 1の化合物の代わりに実施例 235の化合物を 用いて表題化合物を収率 8 2. 5 °/。で得た。
XH-NMR (CDC 13) δ 3 - 53 (2 Η, s), 3. 77 (3 H
8 1 ( 3 H, s), 4. 83 (2H, s), 6. 77- 6. 88 (4 H
00- 7. 14 (4H, m), 7 26 - 7. 5 6 (5 H, m)
F ABMS 47 7 (M+ 1 )
〔実施例 238〕 [1, 5—ビス (4ーメトキシフエ二ル) 一3— [(フエニルス ルホニル) メチル] 一 1 Jfーピラゾールー 4—ィル] 酢酸の合成
Figure imgf000080_0002
実施例 3と同じ方法で、 実施例 1の化合物の代わりに実施例 236の化合物を 用いて表題化合物を収率 7 3 5 %で得た
^-NMR (CDC 13) S 3. 7 2 ( 2 H, s), 3. 75 ( 3 H, s), 3. 8 1 (3H, s), 4. 66 (2H, s), 6. 72 (2H, d, J = 8. 8 H z ), 6. 86 (4H, d, J = 8. 8Hz), 7. 09 ( 2 H, d, J = 8. 8 H z), 7. 5 1 -7. 67 ( 3 H, m), 7. 83 (2H, d, J = 8. 8 H z ) F ABMS 49 3 (M+ 1 )
〔実施例 239〕 ェチル [3— [ヒ ドロキシ (フユエル) メチル] — 1, 5—ビ ス (4ーメ トキシフエ-ル) 一 1 if—ピラゾールー 4—ィル] アセテートの合成
Figure imgf000081_0001
窒素雰囲気下、 金属マグネシウム (0. 02 g, 1. 06mmo 1 ) のエーテ ノレ ( 5 m 1 ) 、溶夜に、 プロモベンゼン ( 0. 16 g, 1. O Ommo l ) 及びョ ゥ素 (少量) を加え、 30分間加熱還流した。 参考例 1の化合物 (0. 2 g, 0. 558mm o 1 ) のエーテル (2m l ) 溶液を滴下 (滴下時間: 1 5分) し、 2. 5時間加熱還流した。 反応液に飽和塩化アンモユウム溶液を加え、 エーテルで抽 出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (溶離液:ベンゼン / 酢酸ェチル =9/1) で精製することにより表題化合物 (0. 1 7 g, 62. 5 %) を得た。
'H-NMR (CD C 1 3) δ 1. 2 1 ( 3 H, t, J = 7. 3Hz), 3. 0 2 — 3. 1 9 (2H, m), 3. 78 (3H, s), 3. 80 (3H, s), 3. 9 3 - 3. 97 (1H, m), 4. 05 (2 H, q, 1 = 7. 3Hz), 6. 04 ( 1 H, d, J = 5. 9Hz), 6. 77- 6. 86 (4H, m) , 7. 03-7. 1 9 (4H, m), 7. 22- 7. 38 (3 H, m) , 7. 44— 7. 54 (2H, m)
F ABMS 4 73 (M+ 1 ) 〔実施例 240〕 [3— [ヒ ドロキシ (フ ニル) メチル] — 1, 5—ビス (4— メ トキシフェニル) — 1 fーピラゾール _4_ィル] 酢酸の合成
Figure imgf000082_0001
実施例 3と同じ方法で、 実施例 1の化合物の代わりに実施例 239の化合物を 用いて表題化合物を収率 80. 0%で得た。 一 NMR (CD C 13) δ 3. 2 1 (2Η, s), 3. 78 (3H, s), 3. 79 (3 H, s), 6. 1 1 ( 1 H, s), 6. 80 (2H, d, J = 8. 8 H z ), 6. 84 ( 2 H, d, J = 8. 8Hz), 7. 08 (2H, d, J = 8. 8 H z), 7. 1 6 (2H, d, J = 8. 8Hz), 7. 22— 7. 38 (3 H, m), 7. 4 7 - 7. 5 2 (2H, m)
F ABMS 44 5 (M+ 1 )
〔実施例 241〕 ェチル [1, 5—ビス (4ーメ トキシフエ二ル) 一 3— [メ ト キシ (フエニル) メチル] 一 1 一ピラゾールー 4一ィル] アセテートの合成
Figure imgf000082_0002
実施例 23 9の化合物 (0. l g, 0. 21 2mmo 1 )、 酸化銀 ( I ) (0. 05 g , 0. 2 1 2mm o 1 ) のァセトニトリル (2m l ) の溶液に、 ョゥ化メ チル ( 0. 04 g, 0. 254 mm o 1 ) を加え、 室温で 2日間攪拌した。 反応 液をセライ トろ過して、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー (溶離液:ベンゼン/酢酸ェチル = 9/1) で精製することにより表 題化合物 ( 0. 0 9 g, 9 1. 3 %) を得た。
XH-NMR (CDC 1 3) δ 1 . 20 ( 3 Η, d, J = 7. 3 H z) , 3. 30
(2 H, s), 3. 44 ( 3 Η, s), 3. 78 (3 H, s), 3. 79 (3 H, s
), 3. 89-4. 08 (2Η, m), 5. 55 ( 1 H, s), 6. 75 - 6. 8 7
(4 Η, m), 7. 1 3 ( 2 Η, d , J = 8. 8 H z), , 7. 16 (2 H, d, J
= 8. 8Η ζ), 7. 20-7. 39 (3 H, m), 7. , 46一 7. 5 4 ( 2 H, m)
F ABMS 48 7 (Μ+ 1 )
〔実施例 242〕 [ 1 , 5一ビス (4ーメ トキシフ: : 二ル) 一 3— [メ トキシ (フ ェニル) メチノレ 1 — 1 —ピラゾール一 4—ィル] 酢酸の合成
Figure imgf000083_0001
実施例 3と同じ方法で、 実施例 1の化合物の代わりに実施例 241の化合物を 用いて表題化合物を収率 80. 0%で得た。
XH-NMR (CDC 13) S 3. 21— 3. 3 9 (2H, m), 3. 57 ( 3 H, s), 3. 78 (3H, s), 3. 79 (3H, s), 5. 66 (1H, s), 6. 80 (2H, d, J = 9. 3Hz), 6. 84 (2H, d , J = 8. 8 H z), 7. 1 1 (-2 H, d, J = 8. 8Hz), 7. 1 5 (2H, d, J = 9. 3Hz), 7. 24- 7. 3 3 (1 H, m), 7. 34- 7. 42 (2 H, m), 7. 47— 7. 54 ( 2 H, m)
F ABMS 4 5 9 (M+ 1 )
〔実施例 243〕 ェチル [3—べンゾィルー 1, 5—ビス (4ーメ トキシフエ二 ル) 一 1 /Jーピラゾールー 4一ィル] アセテートの合成
Figure imgf000084_0001
実施例 239の化合物 ( 0. 2 g, 0. 423 mm o 1 ) の 1 , 2—ジク口口 ェタン (5m l ) の溶液に、 二酸化マンガン (l g) を加え、 1. 5時間加熱還 流した。 反応液をセライ トろ過して、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (溶離液:へキサン Z酢酸ェチル = 3ダ1) で精製する ことにより表題化合物 (0. 1 3 g, 64. 3 %) を得た。 aH-NMR (CDC 1 3) δ ΐ. 25 ( 3 H, d, J = 7. 3Hz), 3. 7 8 (2 H, s), 3. 79 ( 3 H, s), 3. 83 (3 H, s), 4. 1 7 (2H, q , J = 7. 3 H z ), 6. 82 (2H, d, J = 8. 8Hz), 6. 99 (2H, d, J = 8. 8 H z), 7. 16 (2H, d, J = 8. 8Hz), 7. 21 (2H, d, J = 8. 8Hz), 7. 42- 7. 60 (3H, m), 8. 29 - 8. 37 ( 2H, m)
F ABMS 4 7 1 (M+ 1 ) 〔実施例 2 44〕 [ 3—べンゾィルー 1 , 5—ビス (4ーメ トキシフエニル) 一 1 f—ピラゾールー 4一ィル] 酢酸の合成
Figure imgf000085_0001
実施例 3と同じ方法で、 実施例 1の化合物の代わりに実施例 2 4 2の化合物を 用いて表題化合物を収率 6 4. 3 %で得た。
XH-NMR (CD C 1 3) S 3. 6 8 ( 2 H, s ), 3. 8 0 (3 H, s ), 3. 8 4 (3 H, s ), 6. 8 5 ( 2 H, d, J = 8. 8 H z ), 6. 9 3 (2 H, d, J = 8. 8 H z ), 7. 1 8 - 7. 2 9 (4H, m), 7. 5 0 - 7. 7 0 ( 3 H, m), 8. 3 4 - 8. 4 1 ( 2 H, m)
F ABMS 4 4 3 (M+ 1 )
〔実施例 24 5〕 ェチル [ 3— [ジメ トキシ (フエニル) メチル] 一 1 , 5—ビ ス (4ーメ トキシフエ二ル) 一 1 f—ピラゾールー 4 _ィル] アセテートの合成
Figure imgf000085_0002
実施例 24 3の化合物 (0. 3 g, 0. 6 3 8 mm o 1 )、 オルトギ酸トリメチ ル (0. 6 8 g , 6 3 8 mm o l ) のメタノール (7m l ) の溶液に、 p—トノレ エンスルホン酸一水和物 (0. 1 2 g, 0. 6 3 8 mm o 1 ) を加え、 2日間加 熱還流した。 反応液を減圧濃縮した後、 残渣に飽和重曹水を加え酢酸ェチルで抽 出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶離液:へキサン /酢酸ェチル = 2/ 1 ) で精製することにより表題化合物 (0. 0 9 g, 2 7. 1 %) を得た。
^-NMR (CDC 1 3) δ 1. 1 4— 1. 2 7 ( 3 Η, m), 3. 1 8 (6 H, s ), 3. 2 6 ( 2 H, s), 3. 7 6 (3 H, s), 3. 7 8 (3 H, s), 4. 0 2 (2H, q , J = 7. 3 H z ), 6. 7 5 ( 2 H, d, J = 9. 3 H z), 6. 8 0 ( 2 H, d, J = 8. 8 H z), 7. 0 6 - 7. 1 9 (4H, m), 7. 2 2 — 7. 3 8 ( 3 H, m), 7. 6 0 - 7. 6 7 ( 2 H, m)
F ABMS 5 1 7 (M+ 1 )
〔実施例 2 4 6〕 [3— [ジメ トキシ (フエニル) メチル] 一 1, 5
メ トキシフエニル) 一 1 ーピラゾールー 4一ィル] 酢酸の合成
Figure imgf000086_0001
実施例 3と同じ方法で、 実施例 1の化合物の代わりに実施例 2 4 5の化合物を 用いて表題化合物を収率 9 4. 7。/。で得た。
JH-NMR (CD C 1 3) S 3. 2 5 (6 H, s ), 3. 3 9 ( 2 H, s ), 3. 7 6 (3 H, s), 3. 7 9 ( 3 H, s), 6. 7 5 ( 2 H, q , J = 8. 8 H z ), 6. 8 3 ( 2 H, q, J = 8. 8 H z ), 7. 1 1 ( 2 H, d , J = 8. 8 H z ), 7. 1 2 ( 2H, d, J = 8. 8 H z), 7. 2 4— 7. 3 9 ( 3 H, m), 7. 6 0 - 7. 6 8 ( 2 H, m)
F ABMS 4 8 9 (M+ 1 ) TJP2003/013596
〔実施例 247〕 ェチル [3— [(E) 一 2— (4一クロ口フエニル) ェテニル] — 1, 5—ビス (4ーメ トキシフエニル) 一 1 ーピラゾールー 4一ィル] ァセ テート及びェチル [3— [(Z) - 2 - (4—クロ口フエニル) ェテニル] 一 1, 5—ビス (4—メ トキシフエニル) 一 1 Jfーピラゾーノレ一 4一ィル] アセテート の合成
Figure imgf000087_0001
E体 Z体
4ーフノレオ口ベンジズレトリフエ二ノレホスホニゥムブロマイ ド 2. 32 g (5. 3 2mmo 1 ) の THF 25m 1溶液に室温にて t一ブトキシカリウム 0. 57 g (5. 08mmo 1 ) を加え 30分間攪拌した。 次に、 参考例 1の化合物 1 g (2. 54 mm o 1 ) の THF l Om l溶液を加え 1 8時間攪拌した。 反応終了 後、反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し減圧下溶媒を濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィ精製し (溶離液:酢酸ェチル Zへキサン = 1/5) 表題 化合物 E体 80m g (収率 35. 0%)、 Z体 60mg (収率 25. 9%) を得た
E体
^-NMR (CDC 13) δ 1. 26 ( 3 H, t, J = 7. 3 Hz), 3. 54 (2H, s), 3. 79 (3H, s), 3. 82 (3H, s), 4. 18 (2H, q , J = 7. 3Hz), 6. 8 1 (2 H, d, J = 8. 8 H z ), 6. 88 (2H, d, J = 8. 8Hz), 7. 1 6- 7. 2 1 (4H, m), 7. 30- 7. 34 ( 4 H, m), 7. 4 5 (2H, d, J = 8. 8 H z )
FABMS 50 3 (M+ 1 ) z体
XH-NMR (CDC 13) 6 1. 1 9 (3 H, t, J = 7. 3 H z), 3. 26 (2H, s), 3. 78 (3H, s), 3. 81 (3H, s), 4. 05 (2H, q , J = 7. 3Hz), 6. 56 (2H, d, J = 1 2. 2H z), 6. 67 ( 1 H, d, J = 1 2. 2Hz), 6. 75 ( 1 H, d, J = 8. 8 H z ), 6. 86 (2 H, d , J = 8. 8Hz), 7. 1 0-7. 1 5 (4H, m), 7. 24 (1H, d, J = 8. 8Hz), 7. 36 - 7. 38 ( 1 H, m), 7. 56 (2H, d, J = 8. 3 H z )
FABMS 50 3 (M+ 1 ) 実施例 24 7と同様にして以下の表 1 8に示す化合物を得た。
Figure imgf000088_0001
表 1 8
Figure imgf000088_0002
O/ sAV £6ささv:/osfcl296s20£
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000090_0002
88
96S£l0/£00idf/X3d C6..£0/ 00i OAV /v:/ O 96S20S0ifcl£ ε6/-/-εοさ sAV
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000092_0001
〔実施例 2 6 9〕 ェチル [ 3— [(E) — 2— (4一クロ口フエニル) ェテュル] 一 1— (4ーメ トキシフエ二ノレ) 一 5— [4 - (メチノレスノレホニノレ) フエニル] 一 1 ーピラゾールー 4一ィル] アセテート及びェチル [3— [(Z) 一 2— (4 —クロ口フエ二ノレ) エテュノレ] - 1 - (4—メ トキシフエ二ノレ) - 5 - [4— ( メチノレスルホュノレ) フエ二ノレ] 一 1 Jfーピラゾーノレ一 4ーィノレ] アセテートの合 成
Figure imgf000092_0002
E体 Z体 実施例 2 4 7と同じ方法で、 実施例 1の化合物の代わりに実施例 1 5の化合物 を用いて表題化合物 E体収率 3 2. 5 %、 Z体収率 1 0. 3 %で得た。
E体
XH-NMR (CD C 1 3) δ 1. 2 8 ( 3 H, t, J = 7. 3 H z), 3. 0 9 ( 3 H, s), 3. 5 5 (2 H, s ), 3. 8 1 ( 3 H, s), 4. 2 1 (2H, q , J = 7. 3 H z ), 6. 8 3 (2 H, d, J = 9. 3 H z ), 7. 1 0 - 7. 1 8 ( 3 H, m), 7. 3 1 - 7. 5 2 (7 H, m), 7. 9 3 ( 2 H, d, J = 8. 3 H z )
F ABMS 5 5 2 (M+ 1 ) z体
iH— NMR (CDC 1 3) 5 1. 2 0 ( 3 H, t, J = 7. 3 H z), 3. 0 8 (3 H, s ), 3. 2 7 (2H, s), 3. 8 0 (3 H, s ), 4. 0 6 (2H, q , J = 7. 3H z), 6. 5 6 ( 1 H, d, J = 1 2. 2H z), 6. 7 3 ( 1 H, d, J = 1 2. 2H z), 6. 8 1 (2H, d, J = 8. 8 H z ), 7. 0 8 (2 H, d, J = 9. 3 H z ), 7. 2 5 (2H, d, J = 7. 3 H z ), 7. 44 ( 2 H, d, J = 8. 3H z), 7. 5 2 (2H, d, J = 8. 3H z), 7. 9 1 ( 2 H, d, J = 8. 8 H z )
F ABMS 5 5 2 (M+ 1 )
〔実施例 2 7 0〕 ェチル [3— [(E) - 2- (2, 5—ジクロ口フエニル) ェテ ェノレ] - 1 , 5—ビス (4ーメトキシフエエル) 一 1 ーピラゾーノレ一 4ーィル ] ァセテ一トの合成
Figure imgf000093_0001
ベンジノレトリフエエノレホスホニゥムブロマイ ド 2. 3 1 g (5. 3 2 mm o 1 ) の THF 2 5m l溶液に室温にて t—ブトキシカリウム 0. 5 7 g (5. 0 8 mm o 1 ) を加え 3 0分間攪拌した。 次に、 参考例 1の化合物 1 g (2. 54m mo 1 ) の THF 1 Om 1溶液を加え 1 8時間攪拌した。 反応終了後、 反応液に 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ トリゥムで乾燥し減圧下溶媒を濃縮した。 得られた残渣をシリ力ゲルカラムク口 マトグラフィ精製し (溶離液:酢酸ェチル /へキサン = 1/5) 表題化合物 4 2 Om g (収率 3 9. 5 %) を得た。 'H-NMR (CDC 1 3) δ 1. 2 7 (3 H, t , J = 7. 3 H z), 3. 5 7 (2H, s), 3. 7 9 (3H, s), 3. 8 2 (3 H, s), 4. 1 9 (2H, q , ] = 7. 3 H z ), 6. 8 1 (2 H, d, J = 9. 3 H z ), 6. 8 8 (2H, d , J = 8. 8 H z ), 7. 1 4 - 7. 2 2 (6 H, m), 7. 3 1 ( 1 H, d ,
J = 8. 3 H z ), 7. 6 0 ( 1 H, d , J = 1 6. 6 H z), 7. 6 7— 7. 6 8 ( 1 H, m)
FABMS 5 3 8 (M+ 1 ) 実施例 2 7 0と同様にして以下の表 2 0に示す化合物を得た。
Figure imgf000094_0001
表 2 0
Figure imgf000094_0002
TJP2003/013596
93
〔実施例 2 7 3〕 [3— [(E) 一 2— (4一クロ口フユニル) ェテニル] 一 1一 (4—メ トキシフエ二ノレ) - 5 - [4一 (メチ レス/レホニ/レ) フエニル] 一 1 H ーピラゾール一4一ィル] 酢酸の合成
Figure imgf000095_0001
E体 実施例 3と同じ方法で、 実施例 1の化合物の代わりに実施例 2 6 9の E体化合 物を用いて表題化合物を収率 8 6. 0 %で得た。 E体
XH-NMR (CD C 1 3) δ 3. 0 8 ( 3 H, s ), 3. 5 9 (2 H, s), 3. 8 0 ( 3 H, s), 6. 8 3 (2H, d , J = 8. 8 H z ), 7. 0 7 - 7. 1 7 (3 H, m), 7. 2 9 - 7. 3 8 (3 H, m), 7. 4 4 - 7. 4 8 (4 H, m ), 7. 9 2 ( 2 H, d , J = 8. 8 H z )
F ABMS 5 2 4 (M+ 1 ) 実施例 2 7 3と同様にして以下の表 2 1に示す化合物を得た
Figure imgf000095_0002
表 2 1
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000098_0001
〔実施例 292〕 [3— [(Z) - 2 - (4—クロロフ:!ニル) ェテュル] — 1— (4ーメ トキシフエニル) 一 5— [4 - (メチルスルホニル) フエニル] — 1 H ーピラゾールー 4一ィル] 酢酸の合成
Figure imgf000098_0002
Z体 実施例 3と同じ方法で、 実施例 1の化合物の代わりに実施例 26 9の Z体化合 物を用いて表題化合物を収率 8 7. 0%で得た。
^-NMR (CD C 13) S 3. 08 (3 H, s), 3. 27 (2 H, s), 3. 80 ( 3 H, s), 6. 5 5 ( 1 H, d, J = 1 2. 2 H z ), 6. 74 ( 1 H, d, J = 1 2. 2H z ), 6. 8 1 (2H, d, J = 9. 3 H z ), 7. 08 (2 H, d, J = 8. 8 H z ), 7. 23 (2H, d, J = 8. 8Hz), 7. 43 ( 2 H, d, J = 8. 3 H z ), 7. 50 ( 2 H, d, J = 8. 8Hz), 7. 9 1 ( 2 H, d, J = 8. 3 H z )
F ABMS 5 24 (M+ 1 ) 実施例 2 9 2と同様にして以下の表 2 2に示す化合物を得た。
Figure imgf000099_0001
表 2 2
Figure imgf000099_0002
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000100_0002
表 2 3
Figure imgf000100_0003
〔実施例 303〕 ェチル 4一 [3 - (ァニリノメチル) 一 1, 5 -ビス (4ーメ トキシフエ二ル) 一 1 JJーピラゾール _ 4 _ィル] プタノエートの合成
Figure imgf000101_0001
実施例 5と同じ方法で、 参考例 4 9の化合物の代わりに、 参考例 7 5の化合物 を用いて表題化合物を収率 7 2. 0 %で得た。
XH-NMR (CD C 1 3) δ 1. 2 1 ( 3 H, t , J = 7. 3 H z ) , 1. 6 9 - 1. 8 4 (2 H, m), 2. 2 3 ( 2 H, t , J = 7. 3 H z), 2. 4 6 - 2. 5 6 ( 2 H, m), 3. 7 8 (3 H, s), 3. 8 1 (3 H, s), 4. 0 7 (2 H , q, J = 7. 3 H z ), 4. 3 9 ( 2 H, s), 4. 4 2 ( 1 H, b r), 6. 6 8— 6. 8 9 ( 7 H, m), 7. 0 5— 7. 2 5 ( 6 H, m)
F ABMS 5 0 0 (M+ 1 )
〔実施例 3 0 4〕 ェチル 4一 [1 , 5—ビス (4ーメ トキシフエニル) 一 3— ( フエノキシメチル) - 1 H-ピラゾールー 4一ィル] ブタノエー トの合成
Figure imgf000101_0002
実施例 8 1と同じ方法で、 参考例 2 5の化合物の代わりに、 参考例 7 5の化合 物.を用いて表題化合物を収率 8 7. 2 %で得た。 一 NMR (CD C 1 3) δ 1. 1 7 ( 3 Η, t, J = 7. 3 H z), 1. 7 5 - 1. 9 0 (2 H, m), 2. 2 2 ( 2 H, t , J = 7. 3 H z), 2. 5 1— 2. 6 3 ( 2 H, m), 3. 7 7 (3 H, s), 3. 8 2 ( 3 H, s ), 4. 0 0 (2 H , , J = 7. 3 H z ), 5. 1 6 ( 2 H, s ), 6. 7 8 (2 H, d, J = 8. 8 H z), 6. 8 6 (2H, d, J = 8. 8 H z ), 6. 9 3— 7. 0 1 ( 1 H, m), 7. 0 5 - 7. 1 6 (6 H, m), 7. 2 7 - 7. 3 4 ( 2 H, m) F ABMS 5 0 1 (M+ 1 )
〔実施例 3 0 5〕 4— [3— (ァニリノメチル) 一 1 , 5—ビス ( 4ーメ トキシ フエニル) 一 1 ifーピラゾールー 4一ィル] ブタノイツクアシッ ドの合成
Figure imgf000102_0001
実施例 1 1 5と同じ方法で、 実施例 5の化合物の代わりに、 実施例 3 0 3の化 合物を用いて表題化合物を収率 9 6. 8 %で得た。 — NMR (CDC 1 3) δ 1. 7 2 8 5 ( 2 Η, m), 2. 28 ( 2 t , J = 6. 8 Η ζ ), 2. 4 9 - 2. ( 2 Η, m), 3. 7 7 (3 Η, 3. 8 0 (3Η, s ), 6. 6 8 - 6. ( 7 Η, m), 7. 04 - 7. 2 6 Η, m)
F ABMS 4 7 3 (Μ+ 1 )
〔実施例 3 0 6〕 4一 [1 , 5—ビス (4ーメ トキシフエニル) 一 3— (フエノ
- 1 H—ピラゾールー 4一ィル] プタノイツクァシッ ドの合成
Figure imgf000102_0002
実施例 20 7と同じ方法で、 実施例 8 1の化合物の代わりに、 実施例 304の 化合物を用いて表題化合物を収率 9 2. 6 %で得た。 ^-NMR (CDC 13) 6 1. 76 - 1. 90 ( 2 H, m) , 2. 27 (2H, t, J = 7. 3 H z ), 2. 55 - 2. 63 (2H, m) , 3. 77 (3H, s ), 3. 80 (3H, s), 5. 16 (2H, s), 6. 78 (2H, d, J = 8. 8 Hz), 6. 85 (2H, d, J = 8. 8 H z ), 6. 93— 7. 01 ( 1 H, m ), 7. 04- 7. 1 7 ( 6 H, m) , 7. 2 6 - 7. 34 ( 2 H, m) F ABMS 4 7 3 (M+ 1 )
〔実施例 307〕 ェチル [1, 5—ビス (4ーメ トキシフエ-ル) _ 3_ ネルェチニル) 一 1 /Jーピラゾールー 4—ィル] アセテートの合成
Figure imgf000103_0001
実施例 25 1の化合物 0. 4 g (0. 85mmo 1 ) の酢酸 5 m l溶液に室温 にてピリジユウムトリブロマイド 0. 41 g (1. 28mmo 1 ) を加え 3時間 攪拌した。 反応終了後、 反応液に水を加えエーテルで抽出した。 有機層を水、 飽 和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下溶媒を濃縮した。 得られ たジブ口モ体をジメチルスルホキシド 5m 1に溶解し、 ナトリウムアミ ド 0. 1 3 g (3. 4 lmmo 1 ) を加え 70 °Cで 2時間撹拌した。 反応終了後、 反応液 に水を加えエーテルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ トリゥムで乾燥し減圧下溶媒を濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムク口 マトグラフィ精製し (溶離液:酢酸ェチル Zへキサン = 1 5) 表題化合物 45 mg (収率 1 4. 1 %) を得た。
XH-NMR (CD C 1 3) δ 1. 22 (3H, t, J = 7. 3Hz), 3. 5 8 (2 H, s ), 3. 78 (3H, s), 3. 81 (3H, s), 4. 14 (2H, q , J = 7. 3Hz), 6. 78-6. 88 (4H, m), 7. 14-7. 20 (5 H, m) , 7. 3 3 - 7. 3 5 (2H, m) , 7. 54- 7. 5 7 ( 2 H, m) F ABMS 46 7 (M+ 1 )
〔実施例 308〕 [1, 5―ビス (4—メ トキシフエエル) - 3 - (フェネルェチ ニル) 一 1 ーピラゾールー 4—ィル] 酢酸の合成
Figure imgf000104_0001
実施例 207と同じ方法で、 実施例 8 1の化合物の代わりに、 実施例 307の 化合物を用いて表題化合物を収率 72. 6 %で得た。
^-NMR (CD C 1 3) δ 3. 6 3 ( 2 H, d, J = 7. 3 H z), 3. 79 (3 H, s), 3. 8 1 (3 H, s), 6. 78— 6. 89 (4 H, m), 7. 1 3 -7. 20 (5H, m), 7. 33- 7. 35 (2H, m) , 7. 54— 7. 57 ( 2 H, m)
F ABMS 4 3 9 (M+ 1 ) 〔実施例 309〕 ェチル [3— [1— (4ークロロフ; nノキシ) ェチル] 一 1, 5—ビス (4ーメ トキシフエ二ル) 一 1 Jーピラゾールー 4—ィル] アセテート の合成
Figure imgf000104_0002
参考例 77の化合物 333mg (0. 8 1mmo l)、 トリ n—プチルホスブイ ン 3 1 9m g (1. 22mmo l )、 4一クロ口フエノーノレ 104 m g (0. 81 mmo 1 ) のベンゼン 5m 1溶液に 0°Cにて 1,, 1—ァソビス (N, N—ジメチ ルホルムアミ ド) 2 1 0mg (1. 2 2mm o 1 ) を加えそのままの温度で 1 0 分攪拌した。 その後、 室温にし 1 0時間攪拌した。 反応終了後、 反応液を減圧下 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ精製し (溶離液: 酢酸ェチル /へキサン = lZl 0) 表題化合物 34 5m g (収率 8 2. 3%) を
ifi一 NMR (CDC 1 3) 8 1. 1 6 (3H, t , J = 6. 8 H z ), 1. 74 (3H, d, J = 6. 3 H z), 3. 48 (2 H, d d, J = 1 6. 6, 2 8. 8 H z), 3. 78 (3 H, s), 3. 7 9 (3H, s), 4. 00 (2 H, q , J = 6. 8H z), 5. 5 8 ( 1 H, q , J = 6. 3 Hz), 6. 7 7— 6. 9 6 (4 H, m), 7. 0 9 - 7. 1 0 ( 2 H, m), 7. 1 2 - 7. 2 1 (6 H, m) F ABMS 5 2 2 (M+ 1 )
Figure imgf000105_0001
表 2 4
Figure imgf000105_0002
/ β sさ s £6/:/1220SS 96S 寸 CH
Figure imgf000106_0001
〔実施例 3 16〕 [3— [ 1一 [(4一フルオロフヱ-ル) スルファニル] ェチル ] — 1, 5—ビス (4—メ トキシフエニル) 一 1 ifーピラゾール一 4一ィル] 酢 酸の合成
Figure imgf000107_0001
実施例 3と同じ方法で、 実施例 1の化合物の代わりに実施例 233の化合物を 用いて表題化合物を収率 8 7. 8%で得た。 aH-NMR (CDC 1 3) δ 1. 66 (3 H, d, J = 6. 8 H z), 3. 5 9 (2H, d d, J = 1 6. 6, 28. 8Hz), 3. 76 (3H, s), 3. 80 (3H, s), 4. 44 ( 1 H, q, J = 6. 8Hz), 6. 73-6. 8 1 (4
H, m), 6. 90-6. 96 (2 H, m), 7. 00— 7. 09 (4H, m) , 7
. 3 3 - 7. 3 7 ( 2 H, m)
F ABMS 49 3 (M+ 1 ) 実施例 3 1 6と同様にして以下の表 25に示す化合物を得た
Figure imgf000107_0002
Figure imgf000108_0001
g s ¾
901
96SCT0/C00Zdf/X3d £6LL£0/ 00Z OAV 〔実施例 3 2 4〕 (1, 5—ビス (4—メ トキシフエエル) 一 3— {[2— (トリ フルォロメチル) フエノキシ] メチル } 一 1 H—ピラゾールー 4—ィル) 酢酸の ナトリゥム塩合成
Figure imgf000109_0001
実施例 1 6 6の化合物 7 g ( 1 9. 8 mm o 1 ) に、 1 N水酸化ナトリウム 1 9. 8 m l ( 1 9. 8 mm o 1 ) を加え室温で 1時間攪拌した。 反応液を減圧下 濃縮し、 表題化合物 7. 2 gを得た。
'H-NMR (CD C 1 3) δ 3. 1 9 (2 H, s), 3. 4 2 (3 H, s), 3. 6 9 ( 3 H, s), 5. 1 8 (2 H, s), 6. 5 5 - 6. 6 3 (4 H, m) , 6. 8 1— 6. 9 3 ( 5 H, m),. 7. 3 6 ( 1 H, d , J = 7. 8 H z )
F ABMS 3 5 4 (M+N a ) 実施例 3 2 3と同様にして以下の表 2 6に示す化合物を得た。 表 2 6
Figure imgf000109_0002
Figure imgf000110_0001
産業上の利用の可能性
本発明は、 上述の構成よりなるので、 特に抗炎症 ·鎮痛に対して有用で、 安全 性及び有用性が極めて高い化合物及びそれを有効成分として含有する医薬品組成 物を提供することができる。

Claims

請求の範囲 般式 (
H H
3
o
Figure imgf000111_0001
[式中、 A r 1及び A r 2は、 同 又は相異なる置換基を有してもよい
Figure imgf000111_0002
(式中、 R 2及び R 3は同一又は相異なる置換基を有してもよい水素原子、 ハロゲ ン原子、 低級アルキル基、 低級アルコシキ基、 メタンスルホ -ル基又はスルホン アミド基で表される基を意味する) で表される基、 又は、 同一又は相異なる置換 基を有してもよいピリジル基を意味する。
R 1は、 水素原子、 低級アルキル基又はベンジル基を意味する。
mは、 1〜 3の整数を意味する。 CH Xは、式 — CH2—、— CH2— CH2— 一 CH=CH—、一 C≡C一 — CH2— NH -、 一 CH— NHマ
CH2— S—
II
-CH2— 0— CH-S—
(式中、 nは 0、 1又は 2の整数を意味する) 又は 一 C一 を意味する。
Figure imgf000111_0003
(式中 R 4及び R 5は同一又は相異なる置換基を有してもよい水素原子、 ハロゲン 原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子で置換された低級アル キル基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 又は式 一 C02R6 ( R sは水素原子又は 低級アルキル基を意味する) で表される基、 又は、 同一又は相異なる置換基を有 してもよいピリジル基を意味する)で表される基を意味する。] のピラゾールー 4 一アルカン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
2 . 請求の範囲第 1項記載のピラゾールー 4一アル力ン酸誘導体又はその薬理学 的に許容される塩、 及び薬理学的に許容される担体を含有する医薬品組成物。
3 . プロスタグランジン及びロイコトリェンの両方の産生を同時に抑制する請求 の範囲第 2項記載の医薬組成物。
4 . 抗リウマチ薬、 抗炎症薬又は鎮痛薬である請求の範囲第 2又は 3項記載の医 薬組成物。
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