PT640587E - Guanidianas substituidas por diacilo, processo para a sua preparacao, sua utilizacao como medicamento ou meio de diagnostico, bem como medicamento que as contem. - Google Patents

Guanidianas substituidas por diacilo, processo para a sua preparacao, sua utilizacao como medicamento ou meio de diagnostico, bem como medicamento que as contem. Download PDF

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PT640587E
PT640587E PT94112895T PT94112895T PT640587E PT 640587 E PT640587 E PT 640587E PT 94112895 T PT94112895 T PT 94112895T PT 94112895 T PT94112895 T PT 94112895T PT 640587 E PT640587 E PT 640587E
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Heinz-Werner Kleemann
Hans-Jochen Lang
Wolfgang Scholz
Peter Crausse
Albus Dr Udo
Schwark Dr Jan-Robert
Weichert Dr Andreas
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Hoechst Ag
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Description

DESCRIÇÃO
"GUANIDINAS SUBSTITUÍDAS POR DIACILO, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO, SUA UTILIZAÇÃO COMO MEDICAMENTO OU MEIO DE DIAGNÓSTICO BEM COMO MEDICAMENTO QUE AS CONTÉM"
A invenção refere-se a dibenzoilguanidinas de fórmula I R2
Ia caracterizadas por, R (1) , R (5) , R (6) e R(10) serm independentes entre si e significarem hidrogénio, F, Cl, (Ci-C3) -alquilo, -0R(11), CrF2r+1 ou NR (11) R (12) ; R(11) e R(12) independentes entre significando hidrogénio ou (C1-C3)-alquilo; r 1 a 4; R(2), R(4), R(7) e R(9) serem independentes entre si e significarem hidrogénio, F, Cl, Br, -C=N, X0- (CH2) p- (CF2) q-CF3, (R13)S0m, R(14)R(15)N--CO ou R(17)R(18)N-S02-; X oxigénio, S ou NR(19) R (19), hidrogénio ou (C1-C3)-alquilo; m zero, 1 ou 2 o zero ou 1 1 >
Γ 'J
U P zero, 1 ou 2 q zero, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; R(13), - R(14), , R(16) e RI : 17) independentes entre si significando (Ci-C8)-alquilo, (C3-C6) -alquenilo, -CnH2n-R (20) ou CF3 n zero, 1, 2, 3 ou 4; R (20) (C3-C7) -ciclo-alquilo ou fenilo, que não é substituido ou é substituído com 1-3 substituintes do grupo constituído por F, Cl, CF3, metilo, metóxilo e NR(21)R(22); R(21) e R(22) significando H ou Ci-C4-alquilo, ou R (14) ) , R (16) e R (17) também H; R(15) e R(18) independentes entre si significando hidrogénio ou (Ci~ -C4) -alquilo ou R(14) e R(15) bem como R(17) e R(18)
Em conjunto significarem 4 ou 5 grupos metileno, dos quais um grupo -CH2- pode ser substituído por oxigénio, S, NH, N-CH3 ou N-benzilo; ou R (2) , R (4) , R (7) e R(9) independentes entre si significando (Ci~C8)-alquilo, ou -CalH2alR(84) ; al zero, 1 ou 2; R(84) (C3-C8) -ciclo-alquilo ou fenilo, que não é substituido ou é substituido com 1-3 substituintes do grupo constituído por F, Cl, CF3, metilo, metóxilo e NR(85)R(86); R(85) e R(86) significando 2 Γ hidrogénio ou CH3; ou R(2) , R(4) , R(7) e R(9) independentes entre si significando furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, indaloilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo que estão ligados através de C ou N e que não são substituídos ou são substituídos com 1-3 substituintes do grupo constituído por F, Cl, CF3, CH3, metóxilo, hidróxilo, amino, metilamino e dimetiloamino; ou R (2) , R (4) , R (7) e R(9)
Independentes entre si significando -C^CR(93), R(93) fenilo, que não é substituído ou é substituído com 1--3 substituintes do grupo constituído por F, Cl, CF3, metilo, metóxilo e NR(94)R(95) Hidrogénio ou CH3; R(3) e R{8) independentes entre si -Y- (p-C6H4) - (CO) h- (CHOH) i- (CH2) j- (CHOH) k-R (23) , -Y- (m-C6H4) - (CO) ad- (CHOH) ae- (CH2) a£- (CHOH) ag-R (2 4 ) , -Y- (o-C6H4) - (CO) ah- (CHOH) ao- (CH2) ap- (CHOH) ak-R (25) , Y oxigénio, -S- ou NR(83); h, ad, ah independentes entre si zero ou 1; I, j, k, ae, af, ag, ao, ap e ak independentes entre si zero, 1, 2, 3 ou 4; onde no entanto h, I e k não são simultaneamente zero, ad, ae e ag não são simultaneamente zero, bem como Γ > ι
ah, ao e ak não são simultaneamente zero, R (23) , R (24) , R (25) e R(83) são independentes entre si significando hidrogénio, ou (Ci~C3)-alquilo; ou R (3) e R (8) independentes entre si significando hidrogénio, F, Cl, Br, I, CN, (Ci-C8)-alquilo, (Ci-C8) -perfluoro-alquilo, (C3-C8) -alquenilo, -CgH2gR(26), g zero, 1, 2, 3 ou 4; (C3-C8) -ciclo-alquilo, fenilo, bifenilo ou naftilo, onde os aromáticos não são substituídos ou são substituídos com 1-3 substituintes do grupo constituído por F, Cl, CF3, metilo, metóxilo e NR(27)R(28); hidrogénio, (Ci-C4) -alquilo, ou (Ci-C4)--perfluoro-alquilo ou R (3) e R (8) independentes entre si significando SR(29), -OR(30), NR (31) R (32) ou -CR(33)R(34)R(35) ; R (29) , R (30) , R (31) e R(33) independentes entre si significando -CaH2a-[furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indaloilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo] que não são substituídos ou são substituídos com 1-3 substituintes do grupo constituído por F, Cl, CF3, metilo, metóxilo, hidróxilo, amino, metilamino e dimetilamino, a zero, 1 ou 2, 4 > Γ L-C> R (32), R(34) e R(35) independentes entre si e definidos como R(29) ou hidrogénio, (Ci-C4)-alquilo ou (C1-C4) -perfluoro--alquilo; ou R (3) e R (8) } independentes entre si significando -W-(p-C6H4)-R(96), -W- (m-C6H4) -R(97) ou -W- (o-C6H4) -R(98) ; R (96), R(97) e R(98) independentes entre si significando furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indaloilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo ou cinolinilo, que estão ligados através de C ou N e que não são substituídos ou são substituídos com 1 a 3 substituíntes do grupo constituído por F, Cl, CF3, CH3, metóxilo, hidróxilo, amino, metilamino e dimetilamino ou benzilo; W . significa oxigénio, S ou NR(99); R(99) significa hidrogénio ou (Ci-C4)-alquilo; ou R(3) e R(8)
Independentes entre si significando R(72)-SOm ou R (7 3) R (7 4) N- S02; m 1 ou 2 R(72) (Ci-Ce)-alquilo, (Ci-C8) -perfluoro-alquilo, (C3-C8)-alquenilo ou -CsH2s-R (75) , S zero, 1, 2, 3 ou 4 R (75) (C3-C8)-ciclo-alquilo, fenilo, bifenilo ou naftilo onde os aromáticos não são substituídos ou são substituídos por 1 a 3 Γ substituíntes do grupo constituído por F, Cl, CF3, metilo, metóxilo e NR(76)R(77); R (76) e R (77)
Hidrogénio, (C1-C4) -alquilo ou (C1-C4)--perfluoro-alquilo; R (73) hidrogénio, (Ci-C8)-alquilo, (Ci-C8)- perfluoro-alquilo, (C3-C8) —alquenilo ou -CWH2W-R(78) , w zero, 1, 2, 3 ou 4 R (78) (C3-C8)—ciclo-alquilo, fenilo, bifenilo ou naftilo onde os aromáticos não são substituídos ou são substituídos por 1 a 3 substituíntes do grupo constituído por F, Cl, CF3, metilo, metóxilo e NR(79)R(80); NR (79)R(80)
Hidrogénio, (C1-C4) -alquilo ou (Ci--C4) -perfluoro-alquilo; R(74) hidrogénio, (C1-C4) -alquilo ou (C1-C4)- -perfluoro-alquilo; ou R(73) e R(74) em conjunto formam 4 a 5 grupos metilénicos, dos quais um grupo -CH2-pode ser substituído por oxigénio, enxofre, NNH, N-CH3 ou N-benzilo ou R (3) e R (8)
Independentes entre si significando R(39)-X, X oxigénio, S, NR(40), (D=0)A-, NR (41) C=MN(*>R (42)-; A D R (39) M oxigénio ou S, oxigénio ou NR(43); C ou SO; (Ci-C8) alquilo, (C3-C8) -alquenilo, (CH2) bCdF2d+1 ou - 6 r
CxH2x-R (44) b zero ou 1; d 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 x zero, 1, 2, 3 ou 4 R (44) (C3-C8)— ciclo-alquilo, fenilo, bifenilo ou naftilo onde os aromáticos não são substituídos ou são substituídos por 1 a 3 substituíntes do grupo constituído por F, Cl, CF3, metilo, metóxilo e NR(4 5)R(4 6) ; NR(4 5)R(4 6) I Hidrogénio, (C1-C4) -alquilo ou (Ci~ -C4)-perfluoro-alquilo; R (40), R(41) e R (43) independentes entre si significando hidrogénio, (C1-C4)-alquilo ou (Ci--C4)-perfluoro-alquilo; R(42) definido como R(39); ou R(39) e R(40), em particular R(39) e R(41) em conjunto formam 4 a 5 grupos metilénicos, dos quais um grupo -CH2- pode ser substituído por oxigénio, enxofre, NH, N-CH3 ou N-benzilo, onde A e N(*) estão ligados ao grupo fenilo da estrutura principal da benzoilguanidina; ou R (3) e R (8) independentes entre si significando -SR(47), -OR(48), -NHR(49), -NR(50)R(51), CHR(52)R(53), -CR(54)R(55)OH, - C=CR(56), -CR (58) =CHR (57) ou -[CR (59) R (60) ]u-CO- -[CR (61) R (62) ]V-R (63) ; R(47) , R(48), R(49), R(50) e R(52)
Iguais ou diferentes significando 7
V u, K- - (CH2) y (CHOH)2- (CH2) aa- (CHOH)t-R(64) ou - (CH2)ab-0- (CH2-CH20)ac-R(65) ; R(64) e R(65)
Hidrogénio ou metilo; u 1, 2, 3 ou 4; v zero, 1, 2, 3 ou 4; y, z e aa
Iguais ou diferentes zero, 1, 2, 3 ou 4 t= 1, 2, 3 ou 4; R(51), R(53), R(54) e R (55)
Iguais ou diferentes significando hidrogénio ou (Ci~C6) -alquilo; ou R(52) e R(53) em particular R(54) e R(55) em conjunto com o átomo de carbono que possuem formam um (C3-C8) -ciclo-alquilo; R (63) hidrogénio, (Ci~C6) -alquilo, (C3-C8) -ciclo-alquilo ou -CeH2e-R (81) e zero, 1, 2, 3 ou 4 R(56), R(57) e R(81) independentes entre si significando fenilo que não é substituído ou é substituído por 1 a 3 substituíntes do grupo constituído por F, Cl, CF3, metilo, metóxilo ou NR(82)R(66) com R(82) e R(66) iguais a H ou (Ci-C4)-alquilo; ou R (56) , R (57) e R(81) independentes entre si significando furandlo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indaloilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo ou cinolinilo, 8
Γ t L· I Γ t L· I substituídos que não são substituídos ou são como o fenilo; R(58), R(59)# R(60)# R(61) e R(62)
Hidrogénio ou metilo; ou R (3) e R (8)
Independentes entre si significando R(67)-NH-S02-; R (67) R (68) R (69) N- (C=Y’ ) ; Y' oxigénio, S ou N-R(70) R(68) e R(69)
Iguais ou diferentes significando hidrogénio, (Ci~C8) -alquilo, (C3—C6) -alquenilo ou -CfH2f-R(71) ; f zero, 1, 2, 3 ou 4 R(71) (C5-C7) -ciclo-alquilo ou fenilo que não é substituído ou é substituído por 1 a 3 substituíntes do grupo constituído por F, Cl, CF3, metóxilo e (C1-C4) -alquilo; ou R (68) e R (69)
Em conjunto significam 4 ou 5 grupos metilénicos em que um dos grupos -CH2 pode ser substituído por oxigénio, S, NH, N-CH3, ou N-benzilo; onde R(70) é definido como R(68) ou amidina; bem como os seus sais farmaceuticamente compatíveis, onde no entanto de exceptuam os compostos nos quais os grupos R(l) aR(10) se combinam da forma seguinte: 9 r u
R(l) R (2) R (3) R(4) R (5) R(6) R (7) R(8) R (9) R (10) H Cl Cl H H H H Cl Cl H H H nh2 H ' H H H nh2 H H H H H H H H H H H H Cl H H H H H H H H Cl H H Cl H H H H Cl H H H H ch3 H H H H ch3 H H H H nh2 H H H H H H H H H Cl H H H H H H H H H ch3 H H H H H H H
[ver, contando a partir de cima] N° 1: J. Med. Chem. Bd., 6 [1963], página 587 (592) N° 2 + 3: Academie des Sciences [1950], página 1084 N° 4, 5, 6, 8, 9: Buli. Soc. Chim. France [1950], página 1038 N° 7 C. R. Hebd. Sciences, Acad. Sei [1950], volume 230, página 1085. São preferidos compostos de fórmula I caracterizados por: R (5) e R (6) hidrogénio; os restantes grupos de acordo com o definido na reivindicação 1 e R(l) e R(10) são iguais, R(2) e R(9) são iguais, R(3) e R(8) são iguais, R(4) e R(7) são iguais, bem como os seus sais farmaceuticamente compatíveis. 10 Γ u São especilamente preferidos compostos de fórmula I caracterizados por: R(1) e R(10) serem iguais e serem hidrogénio, F, Cl, CH3, OH, NH2 ou CF3; R (2) e R (9) serem iguais e serem hidrogénio, F, Cl, Br, -C=N, CaF2qCF3, R (13) -S02, R (14) R (15) N-CO-, R(16)-CO- ou R (17) R (18) N- S02-; g zero, 1, 2, 3, 4 ou 5 i R (13) , R (14) , R (16) e R(17) independentes entre si significando (Ci-C8)-alquilo, (C3-C4) -alquenilo, CnH2n-R(20) ou CF3; n zero ou 1; R(20) significando (C3-C6) -ciclo-alquilo ou fenilo que não é substituído ou é substituído por 1 a 2 substituíntes do grupo constituído por F, Cl, CF3, metilo, metóxilo e NR(21)R (2 2); R(21) e R(22) hidrogénio ou metilo; ou R(14), R(16) e R(17) hidrogénio R(15) e R(18) independentes entre si significando hidrogénio ou metilo; R (3) e R (8) iguais ou diferentes e -Y- (p-C6H4) - (CO) h_ (CHOH) ±- (CH2) - (CHOH) k-R (23) , -Y- (m-C6H4) - (CO) ad- (CHOH) (CH2) af- - (CHOH) ag-R (2 4) , -Y- (o-C6H4) - (CO) ah- (CHOH) ao- (CH2) ap- - (CHOH) ak-R (25) ; Y oxigénio, S ou NR(83); R(23), R(24) R(25) e R(83) independentes entre si significando hidrogénio ou 11 \ι
metilo; h, ad e ah independentes entre si significando zero ou 1; i, k, ae, ag, ao e ak independentes entre si significando zero, 1, 2 ou 3; j, af e ap independentes entre si significando zero ou 1 onde no entanto h, i e k não são simultaneamente iguais a zero, ad, ae e ag não são simultaneamente iguais a zero e ah, ao e ak não são simultaneamente iguais a zero, ou R (3) e R (8) são iguais e são hidrogénio, F, Cl, Br, CN, (Ci-C8)--alquilo, CF3, (C3-C8) -alquenilo ou -CgH2gR(26); g zero, 1 ou 2 R(26) (C3-C6)-ciclo-alquilo ou fenilo que não é substituído ou é substituído por 1 a 2 substituíntes do grupo constituído por F, Cl, CF3, metilo, metóxilo e NR(27)R(28); R (27) e R (28) H ou CH3; ou R (3) e R (8) são iguais imidazolilo, oxazolilo, piridilo, e são furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indaloilo, indàzolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo ou cinolinilo; que estão ligados através de C ou N e que não são 12
substituídos ou são substituídos com 1 a 2 substituíntes do grupo constituído por F, Cl, CF3, CH3/ metóxilo, hidróxilo, amino, metilamino e dimetilami.no; ou R (3) e R (8) são iguais e são -W- (p-C6H4) -R (96) , -W-(m-C6H4)-R (97) ou -W-(o-C6H4)-R(98) , R (96) , R (97) e R (98)' são independentes entre si e são pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo ou piridilo, sendo cada um não substituído ou substituído com 1 a 2 substituíntes do grupo constituído por F, Cl, CF3, CH3, metóxilo, dimetilamino e benzilo; W oxigénio, -S- ou -NR(99); R(99) hidrogénio ou metilo; ou R (3) e R (8) são iguais e são -SR(29), -OR(30), -NR(31)R(32) ou -CR(33)R(34)R(35); R (29) , R (30) , R (31) e R(33) independentes entre si significando -CaH2a-[ furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indaloilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo ou cinolinilo], que não são substituídos ou são substituídos com 1 a 2 substituíntes.do grupo constituído por F, Cl, CF3, CH3, metóxilo, hidróxilo, amino, metilamino e dimetilamino; a zero ou 1; R(32), R(34) e R(35) 13 Γ L· κ independentes entre si e são hidrogénio ou CH3; ou R(3) e R(8) iguais ou diferentes e são R(72)-SO ou R(73)R(74)N-S02; R(72) (C1-C4)-alquilo, CF3, (C3-C4)-alquenilo ou -CsH2s-R (75) ; s zero ou 1; R(75) (C3-C6)-ciclo-alquilo ou fenilo, que não é substituído ou é substituído com 1 a 2 substituíntes do grupo constituído por' F, Cl, CF3, metilo, metóxilo, e NR(7 6)R(7 7), R(76) e R(77) hidrogénio ou CH3, R(73) hidrogénio, (C1-C4) -alquilo, CF3, (C3-C4)- alquenilo ou -CwH2w-R(78) w zero ou 1; R(78) (C3-C6)-ciclo-alquilo ou fenilo, que não é substituído ou é substituído com 1 a 2 substituíntes do grupo constituído por F, Cl, CF3, metilo, , metóxilo, e NR(7 9)R(8 0), R(79) e R(80) hidrogénio ou CH3; R(74) hidrogénio ou CH3; ou R(73) e R(74) em conjunto formam 4 ou 5 grupos metilénicos, dos quais um grupo -CH2 pode ser substituído por oxigénio, S, NH, N-CH3 ou N-benzilo; R (3) e R (8) são iguais significando R(39)-X, 14 f * Γ
X oxigénio, S, NR{40), (C=0)A-, NR(41) C=MN(*)R{42) M oxigénio ou S, A oxigénio ou NR(43); R(43) hidrogénio, (C1-C4) -alquilo ou (C1-C4)- -perfluoro-alquilo; R(41) hidrogénio, (C1-C4) -alquilo, R(42) definido de acordo com R(39); R (39) (Ci—Cê) -alquilo, (C3-C4)-alquenilo, (CH2) bCdF2d+i ou -CxH2x-R (44) b zero ou 1; d 1-7 x zero ou 1, R(44) (C3-C6) — ciclo-alquilo ou fenilo, que não é substituído ou é substituído por 1 a 2 substituíntes do grupo constituído por F, Cl, CF3, metilo, metóxilo e NR (4 5) R (4 6) ; NR(4 5)R(4 6)
Hidrogénio ou CH3; ou R(39) e R(40), em particular R(39) e R(41) em conjunto formam 4 a 5 grupos metilénicos, dos quais um grupo -CH2- pode ser substituído por oxigénio, S, NH, N-CH3 ou N-benzilo, onde A e N(*) estão ligados ao grupo fenilo da estrutura principal da benzoilguanidina; ou R(3) e R(8) são iguais significando -SR(47), -OR(48), -NHR(49), -NR(50)R(51), CHR(52)R(53), -CR(54)R(55)OH, -C=CR(56), -CR (58 ) =CHR (57) OU -[CR (59) R (60) ]u-CO-[CR ( 61) R ( 62 ) ]v- -R(63); R (47) , R (48) , R (49) , R(50) e R(52)
Iguais ou diferentes significando 15 ρ Γ
- (CH2) γ- (CHOH)2- (CH2) aa*~ (CHOH)t-R(64) OU - (CH2)ab-0- (CH2-CH20)ac-R(65) ; y, z, aa, ab, ac iguais ou diferentes significando zero, 1 ou 2; R (64) e R (65)
Hidrogénio ou metilo; u 1 ou 2; v zero, 1 ou 2; t 1, 2 ou 3; R (51), R(53), R(54) e R(55)
Iguais ou diferentes significando hidrogénio ou metilo; ou R(52) e R(53) em particular R(54) e R(55) em conjunto com o átomo de carbono que possuem formam um (C3-C6) -ciclo-alquilo; R (63) hidrogénio, (Ci-C4)-alquilo, (C3-C6) -ciclo-alquilo ou -CeH2e-R (81) e zero, 1 ou 2 R(56), R(57) e R(81) independentes entre si significando fenilo que não é substituído ou é substituído por 1 a 2 substituíntes do grupo constituído por F, Cl, CF3, metilo, metóxilo ou NR(65)R(66) com R(65) e R(66) iguais a H ou metilo; ou R(56), R(57) e R(81) independentes entre si significando fenilo furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indaloilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, 16 quinoxalinilo, quinazolinilo ou cinolinilo, que não são substituídos ou são substituídos como o fenilo; R(58), R(59), R(60), R(61) e R(62)
Hidrogénio ou metilo; ou R (3) e R (8) significando R(67)-NH-SO2-; R(67) R(6 8)R(6 9)N-(C=Y'); Y' oxigénio, S ou N-R(70) R(68) e R(69)
Iguais ou diferentes significando hidrogénio, (Ci-C4)-alquilo, (C3-C4) -alquenilo ou -CfH2f-—R (71).; f zero ou 1, R (71) (C5-C7)-ciclo-alquilo ou fenilo que não é substituído ou é substituído por 1 a 2 substituíntes do grupo constituído por F, Cl, CF3, metóxilo e metilo; ou R(68) e R(69)
Em conjunto significam 4 ou 5 grupos metilénicos em que um dos grupos -CH2 pode ser substituído por oxigénio, S, NH, N-CH3, ou N-benzilo; R(70) é definido como R(68); R(4) e R(7) são iguais e significam (Ci-C8) -alquilo, -CaiH2aiR (84) ou CF3; al zero ou 1; R(84) (C3-C6)-ciclo-alquilo ou fenilo, que não é substituído ou é substituído por 1 a 2 substituíntes do grupo constituído por F, Cl, CF3, metóxilo e NR(85)R(86) R (85) R (86) 17
Jf
Jf t L-Cj hidrogénio ou CH3; ou R4) e R(7) são iguais significando quinolilo, isoquinolilo, pirrolilo, piridilo ou imidazolilo que estão ligados através de C ou N e não são substituídos ou são substituídos por 1 a 2 substituíntes do grupo constituído por F, Cl, CF3, CH3, metóxilo hidróxilo, amino, metilamino ou dimetilamino; ou R(4) e R(7) são iguais e significam R(87)-SOam ou R(88) R(89)N-SO2; am 2; R (87) (C1-C4)-alquilo ou CF3; R(88) hidrogénio, (C1-C4)-alquilo, CF3 ou -CanH2an- -R(90), an zero ou 1; R(90) fenilo, que não é substituído ou é substituído por 1 a 2 substituíntes do grupo constituído por F, Cl, CF3, metilo, metóxilo e NR(90)R(91); R (90) e R (91) hidrogénio ou CH3; R(89) hidrogénio ou CH3; ou R (4) e R (7) são iguais e significam -CsCR(93); R(93) fenilo que não é substituído ou é substituído por 1 a 2 substituíntes do grupo constituído por F, Cl, CF3, metilo, metóxilo e NR(94)R(95); R (94) e R (95) 0 18 f-* t hidrogénio ou CH3; R (5) e R (6) são iguais e significam hidrogénio; bem como os seus sais farmaceuticamente compatíveis.
Da patente WO/84/875 são conhecidos compostos de guanidina, que possuem no entanto entre o grupo fenilo e o ácido carboxílico uma ponte alquilénica, cujo substituinte R(l) nunca é fenilo, mas sim como no caso seguinte um grupo fenilalquilo ou um grupo fenilalquenilo; não se tratando por isso de dibenzoilguanidinas.
Como grupos (C1-C9)-heteroarilo entendem-se especialmente, derivados de grupos fenilo ou naftilo, nos quais um ou mais grupos CH são substituídos por N e/ou nos quais pelo menos dois grupos CH vizinhos são substituídos por S, NH ou 0 (na formação de um anel aromático de cinco membros) . Para além disso, um ou ambos os átomos das posições de condensação do grupo bicíclico (como no indolizinilo), podem ser átomos de N.
Como grupos heteroarilos consideram-se em especial furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indaloilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo.
Se um grupo substituinte R(l) a R(10) possuir um ou mais centros assimétricos, estes podem ter quer a configuração S quer a configuração R. Os compostos podem ser encontrados como isómeros ópticos, como diasterómeros, como racematos ou como uma mistura destes. j Γ
As cadeias alquílicas podem ser quer lineares quer ramificadas. A invenção refere-se para além disso a um processo para a preparação do composto I caracterizado por a) se fazer reagir um equivalente de cada um dos compostos de fórmula II aa e II bb com um equivalente de guanidina, R3V R2 „R1 çc L hn^nh2 R4X nh2 R5 0 II aa R9
R8 R7 onde R(l) a R(10) têm os significados referidos anteriormente e L é um grupo abandonante nucleofilico facilmente substituível, ou b) um composto de fórmula II aa R2
II aa é feito reagir com um composto de fórmula III aa 20
na presença de uma base, onde R(l) a R(10) têm os significados referidos anteriormente e L é um grupo abandonante nucleofilico facilmente substituível, e por se transformar eventualmente num sal farmaceuticamente compatível.
Os derivados ácidos activados da fórmula II a e II b, onde L significa um alcóxilo, de preferência um grupo metóxilo, um grupo fenóxilo, feniltio, metiltio, um grupo 2--piridiltio, um heterociclo azotado, de preferência 1--imidazolilo, obtêm-se com vantagem de uma forma conhecida a partir de cloretos de acilo (fórmula II, L=C1), que podem ser obtidos por seu lado de uma forma conhecida a partir dos ácidos carboxílicos correspondentes (fórmula II, L=OH), por exemplo com cloreto de tionilo. A par dos cloretos de acilo de fórmula II. (L=C1), também se podem obter outros derivados ácidos activados de fórmula II directamente de uma forma conhecida a partir do derivado do ácido benzóico correspondente (fórmula II, L=OH), como por exemplo o éster metílico de fórmula II com L=OCH3, através do tratamento com HC1 gasoso em metanol, o imidazolido de fórmula II através do tratamento com carbonildi-imidazolo [L=l-imidazolilo, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351 a 367 (1962)], os anidridos mistos II com Cl-COOC2H5 ou cloreto de tosilo na presença de trietilamina num solvente inerte, bem como a activação de 21 L-Cj ácidos benzóicos com diciclobenzilcarbodi-imida (DCC) ou com tetrafluoroborato de 0-[ (Ciano(etóxicarbonil)metileno)amino]-1,1,3,3-tetrametilurónio ("TOTU") [Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editores E. Giralt e D. Andreu, Escom, Leiden, 1991]. Um conjunto de métodos adequados para a preparação de derivados activados de ácidos carboxilicos de fórmula II é fornecido na literatura de base do J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985), na página 350. A conversão de um derivado activado de ácido carboxilico de fórmula II com guanidina, resulta de uma forma conhecida, em solventes orgânicos próticos ou apróticos polares mas inertes. Assim dão bons resultados para a conversão do éster metilico de ácido benzóico (II, L=OMe) com a guanidina, metanol, isopropanol ou THF desde 20°C até às temperaturas de ebulição destes solventes. Para a maioria das conversões dos compostos II com guanidina isenta de sais, trabalhou-se com vantagem em solventes inertes apróticos como THF, dimetoxi-etano, dioxano. Mas também a água pode ser utilizada como solvente com utilização de uma base como por exemplo NaOH na reacção de II com guanidina.
Quando L=C1, trabalha-se com vantagem sob adição de um armadilhador de ácidos, por exemplo na forma de guanidina em excesso para a captura do ácido halogenidrico.
Uma parte dos derivados precursores do ácido benzóico de fórmula II é conhecida e está descrita na literatura. Os compostos de fórmula II desconhecidos podem ser preparados a partir de métodos conhecidos da literatura. A introdução de alguns substituintes é conseguida com sucesso por métodos conhecidos da literatura através de *cross-coupling" 22 v
u (acoplamentos cruzados) mediados por paládio de halogenetos de arilo, em particular triflatos de arilo, com por exemplo organoestananos, ácidos organoborónicos ou organoboranos ou compostos de organocobre ou zinco ou alquinos terminais. Os ácidos benzóicos obtidos são transformados, de acordo com qualquer uma das variantes acima descritas em derivados activados do ácido benzóico de fórmula II. Os compostos de fórmula II são ou directamente transformados no composto de fórmula I de acordo com a invenção, ou de seguida transformados com a guanidina no composto de fórmula III, que após isolamento é trasnformado com outro composto de fórmula II no composto de fórmula I de acordo com a invenção.
As guanidinas dialcanoilo substituídas de fórmula I são em geral bases fracas e podem-se ligar a ácidos com formação de sais. Como sais de adição de ácido encontram-se todos os sais de ácidos farmacologicamente compatíveis, como por exemplo halogenetos em particular hidrocloretos, lactatos, sulfatos, citratos, tartaratos, acetatos, fosfatos, metilsulfonatos, p-toluenosulfonatos.
Os compostos de fórmula I são guanidinas dialcanoilo substituídas, que não só inibem directamente a permuta celular de sódio-protões (permuta Na+ / H+ ou Na+ / H+ "antiporter") , bem como in vivo com um valor de meia vida entre 1 minuto e 10 horas, libertando um dos seus grupos acilo e assim se transformando numa mono-acilguanidina, inibidor forte da permuta celular sódio-protões. Assim, os compostos de fórmula I são potentes inibidores da permuta sódio-protões e conduzem a uma melhoria da cinética da mono-acilguanidiba original. Para além disso conduzem, por acção da sua lipofilía, em relação às mono-acilguanidinas a um aumento da concentração de compostos activos no sistema 23 V nervoso central na guanidinas. forma de dialcanoilo e mono-acilo
Os compostos são, devido às suas características farmacológicas, extraordinariamente adequados como medicamentos antiarritmicos com componentes cardioprotectores para a profilaxia do enfarte e para o tratamento do enfarte bem como para o tratamento da angina de peito, onde também preventivamente inibem ou reduzem fortemente fenómenos patofisiológicos através do resultado de danos isquémicos induzidos, em particular provocados por arritmias cardíacas induzidas isquemicamente. Por causa do seu efeito protector contra situações patológicas hipóxicas e isquémicas, os compostos da fórmula I, de acordo com a invenção, podem ser utilizados consequentemente na inibição do mecanismo de permuta celular de Na+/H+, como medicamento para o tratamento de danos agudos ou crónicos provocados através da isquemia ou através doenças primárias ou secundárias por ela induzidas. Isto refere-se à sua utilização como medicamento para intervenções cirúrgicas, por exemplo transplantação de orgãos, onde os compostos podem ser utilizados no dador quer antes quer durante a fase de ablação do orgão, para a protecção do orgão retirado, por exemplo por tratamento na sua armazenagem num meio líquido fisiológico, bem como na transplatação para o organismo receptor. Os compostos são igualmente úteis, como medicamentos com um elevado efeito protector na execução de intervenções cirúrgicas angioplásticas como por exemplo em corações bem como em vasos periféricos. Da mesma forma que exercem efeitos protectores contra danos isquémicos induzidos, os compostos são também adequadas para serem utilizados no tratamento de isquemia do sistema nervoso, em particular do SNC-sistema nervoso central, na qual os compostos são adequados para o tratamento de apoplexia ou de 24 r edema cerebral. Para além disto os compostos da fórmula I, de acordo com a invenção, prestam-se igualmente para o tratamento de formas de ataques (choque), como por exemplo alergogénicos, cardiogénicos, hipovolémicos e de ataques bacterianos.
Para além disto_ os compostos da fórmula I, de acordo com a invenção, distinguem-se por terem um forte efeito inibitório na proliferação de células, por exemplo na proliferação celular dos fibroblastos e na proliferação celular das células lisas dos músculos. Assim os compostos da fórmula I revelam-se como uma meio terapêutico muito importante para doenças, onde o motivo principal ou secundário está associado à proliferação celular, podendo por isso ser utilizado como meio antiarteroesclerótico, em complicações tardias do diabetes, em doenças cancerosas, doenças fibróticas como fibrose pulmonar, fibrose hepática ou fibrose renal, em hipertrofia de orgãos e hiperplasia, em particular na hiperplasia da próstata ou hipertrofia da próstata.
Os compostos de acordo com a invenção são inibidores poderosos do mecanismo de permuta celular de sódio e protão (Na+/H+), que aumenta em algumas células em numerosas doenças (hipertonia essencial, arteroesclerose, diabetes, etc), cujas medições são facilmente acessíveis, como por exemplo em eritrócitos, trombócitos ou leucócitos. Os compostos de acordo com a invenção revelam-se assim instrumentos científicos extraordinários e simples, por exemplo na sua utilização como meios de diagnóstico para a determinação e diferenciação de determinadas formas de hipertonia, mas também da arteroesclerose, do diabetes, de doenças proliferativas etc. Para além disso, os compostos de fórmula I são adequados na terapia preventiva para inibição da 25 Γ~\Ι
génese da hipertensão arterial, por exemplo da hipertonia essencial.
Os medicamento que contêm um dos compostos I, podem ser administrados por via oral, parentérica, intravenosa, rectal, ou por inalação, dependendo a via de administração preferencial do quadro da doença respectivo. Os compostos I podem ser aplicados isoladamente ou em conjunto com agentes adjuvantes galénicos, e isto quer na medicina veterinária quer na medicina humana.
Os agentes adjuvantes para a adequada formulação do medicamento são conhecidos pelos peritos, dado o seu conhecimento sobre a especialidade. Ao lado de solventes, excipientes, supositórios, adjuvantes de comprimidos, e outros veículos da substância activa, podem ser utilizados por exemplo antioxidantes, meios dispersivos , agentes anti--espuma, edulcorantes, conservantes, agentes solubilizantes ou corantes.
Para uma forma oral de administração, os compostos actívos são misturados com os aditivos adequados para esta via de administração, como substâncias veiculares, estabilizadores ou agentes de diluição inertes, e através dos métodos habituais levados à forma final de administração adequada, como comprimido, drageias, cápsulas, soluções aquosas, alcoólicas ou oleosas. Como veículos inertes, podem ser utilizados por exemplo goma arábica, magnésia, carbonato de magnésio, fosfato de potássio, lactose, glucose ou amido, em particular amido de milho. A preparação pode ser realizada com sucesso quer por granulação a seco ou granulação a húmido. Como veículo oleoso ou como solvente, interessam por exemplo óleos de origem vegetal ou animal, como óleo de girassol ou óleo de fígado de bacalhau. 26
I I V,
L-C
Para aplicações subcutâneas ou intravenosas os compostos activos são desejavelmente solubilizados, suspensos ou emulsionados com as substâncias habituais para este fim como solventes, emulsionantes, ou outros agentes adjuvantes. Como solventes encontram-se por exemplo a água, soro fisiológico, ou álcoois, por exemplo, etanol, propanol ou glicerina, além destes também soluções de açúcares como soluções de glucose ou manitol ou ainda também uma mistura dos diferentes solventes referidos.
Como formulação farmacêutica^ para a aplicação como aerosol ou sprays, são adequadas por exemplo soluções, suspensões ou emulsões da substância activa de fórmula I num solvente farmaceuticamente inofensivo como por exemplo em particular etanol ou água ou uma mistura destes solventes. A formulação pode segundo as necessidades conter outros adjudvantes farmacêuticos, como tensoactí.vos, emulsionantes e estabilizadores, bem como um gás propelente. Uma tal preparação contém normalmente a substância activa numa concentração de cerca de 0,1 até 10, em particular de 0,3 ate 3% em peso. A dosagem da substância activa de fórmula I a administrar e a frequência da administração, dependem da força da acção bem como da duração do efeito do composto aplicado; por outro lado dependem também do tipo e da incidência da doença, bem como do sexo, idade, peso e das caracteristicas do mamífero sob tratamento.
Em média a dose diária de um composto de fórmula I, consiste, para um paciente com cerca de 75 kg de peso em pelo menos 0,001 mg/kg, de preferência 0,01 mg/kg, até ao 27
V
U, máximo de 10 mg/kg, de preferência Img/kg por peso do corpo. Para uma manifestação aguda da doença, imediatamente após um enfarte cardíaco, podem ser necessárias doses ainda superiores e sobretudo mais frequentes, como por exemplo até 4 doses individuais por dia, em particular por aplicação intravenosa, para um paciente com enfarte na fase intensiva pode ser necessário administrar até 200 mg por dia.
Lista das abreviaturas:
Bn Benzilo CH2C12 Dicloromerano DCI Desorpção-ionização química DIP Éter di-isopropílico DME Dimetóxi-etano DMF N,N-Dimetilformamida EE Acetato de Etilo (EtOAc) EI Impacto electrónico eq Equivalente ES Ionização por electrospray Et Etilo FAB Bombardeamento rápido de iões HEP n-heptano Me Metilo MeOH Metanol mp Ponto de fusão MTB Éter metil tert-butílico Pd/C Paládio sobre carvão Pt/C Platina sobre carvão RT Temperatura ambiente THF Tetra-hidrofurano ZNS Sistema nervoso central 28 V. r\i
U
Parte Experimental
Instruções gerais para a preparação de mono-acilguanidinas (III)
Variante A: A partir de ácidos carboxilicos (II, L=OH) 1.0 eq. do derivado de ácido carboxílico de fórmula II é dissolvido ou suspenso em THF anidro (5 mL/mmole) e trata-se com 1,1 eq. de carbonildi-imidazolo. Após agitação durante 2 horas à RT, são adicionados 5,0 eq. de guanidina à mistura reaccional. Após agitação durante a noite, o THF é destilado a pressão reduzida (rotavapor), e trata-se com água, acertando-se o pH da solução de 6 a 7 com uma solução de HCl 2 N, filtrando-se a correspondente mono-acilguanidina (fórmula III). A mono-acilguanidina assim obtida é transformada no sal correspondente por tratamento com uma solução aquosa, metanólica ou etérea de ácido clorídrico ou outro qualquer ácido farmacologicamente compatível.
Instruções gerais para a preparação de mono-acilguanidinas (III)
Variante B: A partir de ésteres alquílicos de ácidos carboxilicos (II, L=0-alquilo) 1.0 eq. do éster alquílico de ácido carboxílico de fórmula (II) bem como 5,0 eq. de guanidina (base livre) são dissolvidos em isopropanol ou suspendidos em THF e aquecidos a refluxo até completa transformação (controlo por cromatografia em camada fina) - tempo de reacção típico de 2 a 5 horas. O solvente é eliminado por destilação a pressão reduzida (rotavapor) , retoma-se em 300 mL de EE e lava-se 3 vezes com solução de NaHC03. A solução é seca sobre Na2SCXj, o solvente evaporado a pressão reduzida, e cromatografada em sílica-gel com um eluente adequado, por exemplo EE/MeOH 5:1. 29 (A obtenção do sal de forma análoga à variante A).
Instruções gerais para a preparação de di-acilguanidinas (I) Variante F: A partir de ácidos carboxilicos (II, L=0-alquilo) 2.0 eq. do derivado de ácido carboxilico de fórmula II é dissolvido ou suspenso em THF anidro (5 mL/mmole) e trata-se com 2,2 eq. de carbonildi-imidazolo. Após agitação durante 2 horas à RT, são adicionados 1,0 eq. de guanidina à mistura reaccional. Após agitação durante a noite, o THF é destilado a pressão reduzida (rotavapor), e trata-se com água, acertando-se o pH da solução de 6 a 7 com uma solução de HC1 2 N, filtrando-se a correspondente dialcanoilguanidina (fórmula I) . A mono-acilguanidina assim obtida é transformada no sal correspondente por tratamento com uma solução aquosa, metanólica ou etérea de ácido clorídrico ou outro qualquer ácido farmacologicamente compatível.
Instruções gerais para a preparação de di-acilguanidinas (I) Variante G: A partir de ésteres de ácidos carboxilicos (II, L=0~alquilo) 2.0 eq. do éster alquílico de ácido carboxilico de fórmula (II) bem como 1,0 eq. de guanidina (base livre) são dissolvidos em isopropanol ou suspendidos em THF e aquecidos a refluxo até completa transformação (controlo por cromatografia em camada fina) - tempo de reacção típico de 2 a 5 horas. O solvente é eliminado por destilação a pressão reduzida (rotavapor), retoma-se em 300 mL de EE e lava-se 3 vezes com solução de NaHC03. A solução é seca sobre Na2S04, o solvente evaporado a pressão reduzida, e cromatografada em sílica-gel com um eluente adequado, por exemplo EE/MeOH 5:1. 30 Γ u (A obtenção do sal de forma análoga à variante A).
Instruções gerais para a preparação de di-acilguanidinas (I) Variante K: A partir de mono-acilguanidinas (III) e um derivado de ácido carboxilico de fórmula II (por exemplo ésteres de ácidos carboxilicos ou ácidos carboxilicos activados) 1.0 eq. De mono-acilguanidina de fórmula III (base livre) bem como 1,0 eq de um derivado de ácido carboxilico de fórmula II (para a formação de um ácido carboxilico activado de acordo com a variante A) são dissolvidos em isopropanol ou suspendidos em THF e aquecidos a uma temperatura adequada (temperatura ambiente a refluxo) até completa transformação (controlo por cromatografia em camada fina). O solvente é eliminado por destilação a pressão reduzida (rotavapor), retoma-se em EE e lava-se 3 vezes com solução de NaHC03. A solução é seca sobre Na2S04, o solvente evaporado a pressão reduzida, e cromatografada em silica-gel com um eluente adequado, por exemplo EE/MeOH 10:1. (A obtenção do sal de forma análoga à variante A).
Exemplo 1
Bis-(3-metilsulfonilo-4-isopropilbenzoílo)-guanidina a) Cloreto de 3-metilsulfonilo-4-isopropilbenzoílo 4.0 g de ácido 3-metilsulfonilo-4-isopropilbenzóico, 1,5 mL de cloreto de tionilo e 3 gotas de DMF são aquecidos a refluxo em 30 mL de tolueno. De seguida remove-se o solvente sob vácuo sendo o produto utilizado sem purificação.
“N b) Bis-(3-metilsulfonilo-4-isopropilbenzoílo)-guanidina 0 cloreto de ácido la) e 3,9 g de 3-metilsulfonilo-4--isopropilbenzoílo)-guanidina são dissolvidos em 50 mL 'de 31
V
U, t DMF, adicionando-se de seguida 3,4 g de K2C03. Agita-se 4 horas à temperatura ambiente e deixa-se em repouso durante a noite. A solução é de seguida concentrada e o resíduo agitado com 200 mL de água. O sólido é filtrado e lavado com 100 mL de água. Adiciona-se de seguida este sólido a 100 mL de EE, lavando-se depois com 1 x 10 mL de IN HC1 e de seguida com 1 x 50 mL de solução de NaCl. Seca-se sobre
Na2S04, removendo-se o solvente sob vácuo. Obtém-se um sólido amarelo, que é purificado por lavagem com duas vezes 20 mL de éter dietílico e de seguida filtrado. O produto é seco sob vácuo obtendo-se 1,9 g de de um composto sólido, com um ponto de fusão de 218-221°C Rf (CH2Cl2/MeOH 20:1)= 0, 57MS (ES) : 508 (M+l)
Passos iniciais 4-Isopropílo-3-metilsulfonilo-benzoilguanidina- -metanosulfonato
Cristais incolores, ponto de fusão 226-28°C.
Caminho sintético a) Ácido 4-isopropilbenzóico por oxidação de 4- isopropilbenzaldeído com perborato de sódio em ácido acético a 50°C, ponto de fusão 118°C. b) Ácido 4-isopropilo-3-clorosulfonilo-benzóico a partir de a) através de aquecimento com ácido clorosulfúrico a 95°C durante 3 horas, ponto de fusão 203-4°C. c) Ácido 2-isopropilo-5-carbóxilo-benzosulfínico a partir de b) por redução com sulfito de sódio a 60°C em solução aquosa básica de sódio (pH 9-10), ponto de fusão 205-207°CC. d) Ácido 4-isopropilo-3-metilsulfonilo-benzóico a partir de c) por alquilação com brometo de etilo na presença
de NaOH em DMF a 60°C durante 3 horas, ponto de fusão 209-ll°C 32
V r u e) 4-Isopropilo-3-metilsulfonilo-benzoilguanidina— metanosulfonato a partir de d) por reacção com cloreto de tionilo em tolueno (refluxo) durante 1 hora. Após remoção do tolueno retoma-se em THF e o cloreto de ácido residual é adicionado a uma mistura de guanidina-hidroclorada, 2N de HC1 e THF. Após 4 horas de agitção a 30-40°C, destila-se o THF, precipitando o produto cristalino na forma de base livre. De seguida o tratamento com ácido metanosulfónico permite obter o sal.
Exemplo 2
Bis-(4-fluoro-3-trifluorometilbenzoílo)-guanidina a) Cloreto de 4-fluoro-3-trifluorometilbenzoílo 1,5 g de ácido 4-fluoro-3-trifluorometilbenzóico, 0,65 mL de cloreto de tionilo e duas gotas de DMF são aquecidos a refluxo em 17 mL de tolueno durante 12 horas. De seguida remove-se o solvente sob vácuo sendo o produto utilizado sem purificação. b) Bis-(4-fluoro-3-trifluorometilbenzoílo)-guanidina O cloreto de ácido 2a) e 0,87 g de 4-fluoro-3-trifluorometilbenzoílo-guanidina são dissolvidos em 15 mL de DMF, adicionando-se 1,3 g de carbonato de potássio Agita-se 20 horas à temperatura ambiente e trata-se de acordo com o referido para lb. O óleo límpido obtido é purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel heptano/acetato de etilo 8:2), obtendo-se um sólido incolor com ponto de fusão 143--45°C.
Rf (heptano/acetato de etilo 7:3)= 0,7 MS (ES): 440 (M+l) 33
V I
Passos iniciais 4-Fluoro-3-trifluorometilbenzoilo-guanidina:
Cristais incolores, ponto de fusão 159-60°C Caminho sintético: 4-Fluoro-3-trifluorometilbenzoilo-guanidina a partir de ácido 4-fluoro-3-trifluorometilbenzóico por reacção com N,N'-carbonildi-imidazolo em THF à temperatura ambiente e de seguida adição de guanidina.
Exemplo 3
Bis-[4- (1-imidazolilo) -3-trif luorometilbenzoiloj-guanidina e
Exemplo 4 N-[4- (1-imidazolilo) -3-trif luorometilbenzoiloJ-N' -[4-fluoro--3-trifluorometilbenzoiloj-guanidina hidrocloreto 0,25 g de 4-fluoro-3-trifluorometilbenzoílo-guanidina, 0,16 g de imidazolo e 0,16 g de carbonato de sódio são aquecidos em 5 mL de DMF durante 16 horas e de seguida evapora-se o solvente. A purificação cromatográfica do produto bruto origina 0,12 g de Bis-[4-(1-imidazolilo)-3- -trifluorometilbenzoíloj-guanidina na forma de sólido incolor de ponto de fusão 130°C e Rf(CH2Cl2/MeOH 9:1)= 0,4 MS (ES) : 536 (M+l) e 0,07 g de N-[4-(1-imidazolilo)-3--trif luorometilbenzoílo]-N' -[4-fluoro-3- -trifluorometilbenzoiloj-guanidina como um óleo. Tratamento com HClg/éter origina 0,06 g de N-[4-(1-imidazolilo)-3--trifluorometilbenzoíloJ-N' -[4-f luoro-3- -trif luorometilbenzoiloj-guanidina hidrocloreto como um sólido incolor de ponto de fusão 217-218°C e Rf (CH2Cl2/MeOH 9:1)= 0,53 MS (ES) : 488 (M+l) 34
Dados farmacológigos:
Inibição do permutador de Na+/H+ dos eritrócitos de coelho
Coelhos brancos da Nova Zelândia (Ivanovas), são submetidos a uma dieta padrão com 2% de colesterol durante 6 semanas, de forma a que o permutador de Na+/H+ seja activado e assim o fluxo de Na+ nos eritrócitos via permuta de Na+/H+ possa ser determinado por fotometria de chama. 0 sangue é retirado da artéria do ouvido e adicionam-se 25 IV de heparina de potássio para não coagular. Uma parte de cada amostra foi utilizada para determinar por duas vezes o hematócitro através de centrifugação. Aliquotas de 100 μί cada serviram para as medidas de teor de saida de Na+ dos eritrócitos.
Para determinar os influxos de sódio sensíveis ao amiloride, foram incubados 100 μΙ, de cada amostra de sangue em 5 mL de meio salino hiperosmótico (mmol/L: 140 NaCl, 3 KC1, 150 sucrose, 0,1 ouabaina, 20 tris-hidroximetil--aminometano) a pH 7,4 a 37°C. Os eritrócitos foram lavados três vezes com uma solução fria de MgCl2-oubaina (mmol/L: 112 MgCl2, 0,1 ouabaina) e hemolisados em 2,0 mL de água destilada. O teor intracelular de sódio foi determinado por fotometria de chama. O influxo líquido de Na+ foi calculado através da diferença entre os valores de sódio à saída e o teor de sódio nos eritrócitos após a incubação. O influxo de sódio inibido pelo amiloride é obtido pela diferença entre o teor de sódio dos eritrócitos após incubação com e sem amiloride 3 x 10"4 mol/L. Desta forma, processaram-se também os compostos de acordo com a invenção. 35
U
Resultados da inibição do permutador Na+/H+: IC50 Exemplo μτηοΙ/L 10 1 10 2 5 3 5 4
De forma análoga ao Exemplo 1 obtiveram-se :
Exemplo R(1)=R(10) R (2)=R(9) R (3)=R(8) R { 4 ) =R (7 ) R(5)=R(6) 9 H H Cl n-BuNH- H 10 H H H2NSO2- H 11 H H MeS02~ H 12 H H O" MeS02~ H 13 H H 0— MeS02~ H 14 H H Cl Ó- MeS02- H 15 H H Me—NH— MeSOa- H 36
V
U
16 Η Η - MeS02- H 17 Η Η “tOC MeS02- H 18 Η Η 0 1 1 1 CM 1-1 ο H 19 Η Η (CH3)2~ -chch2-o- MeS02- H 20 Η Η MeS02- H 21 Η Η 0C MeS02- H 22 Η Η MeS02- H 23 Η Η ÇC C1 MeS02- H 24 Η Η joc MeS02- \ H 25 Me Η Η Me H 26 Η Me Me h2nso2- H 27 Η Η Η cf3 H 28 Η 0 1 C1 H H 37 Γ
u K
29 Η Η MeNH- MeS02- H 30 Η Η ετ2ν- MeS02- H 31 Η Η MeS02- H 32 Η Η MeS02- H 33 Η Η ©c MeS02- H c 34 Η Η Cl MeS02- H 35 Η Η ο MeS02- H 36 Η Η 2-Naftilo MeS02- H 37 Η Η Ό— MeS02- H 38 Η 0 1 Me H H 39 Η Cr Me H H 40 Η Cl Et2N- MeS02- H 41 Η Η MeS02- H 42 Η Cl H n ω H 43 Η Η MeS02- H 38
44 Η Η MeS02- H 45 Η cf3 Η cf3 H 46 Η Η Me Me H 47 Η I Η cf3 H . 48 Η Me Η Me H 49 Η Η t-Bu H H 50 Η Η MeS02- H 51 Η Η Cl Me H 52 Η Η Me Br H 53 Η Η MeO- Cl H 54 Η C1 MeO- Cl H 55 Η Br H Br H 56 Η Η Ol ch2—ch2- MeS02- H 57 Η Η 0^ MeS02- H 58 Η Br H Me H 59 Η Η t-Bu Me2N- H 60 Η Η MeS02- H 61 Η Cr H H H 62 Η 0 I MeO- H H 39
63 Η Η Br Me H 64 Η Η F Cl H 65 Η t-Bu Η t-Bu H 66 νη2 Η Η Cl H 67 Η 0 I Η Me2N- H 68 Η Η 7-iso— quinoli- nóxilo MeS02- H 69 Η Η 6- -quinoli- nóxilo MeS02- H 70 Η Η \ O 4* MeS02- H 71 Η Η OH MeS02- H 72 Η Η (CH3)2CH- -ch2- MeS02- H 73 Η Η cr MeS02- H 74 Η Η Me2N- H 75 Η Η Me2N- V. H 76 Η Me Me2N- Me H 40
U t
77 H H c^- 0 1 H 78 H Me Cr Me H 79 H H C1CH=C-- (CH3) - MeS02- H 80 H H i-Pr Cl H 81 H H . i-Pr 0 1 H 82 H H 5- quinoli- nóxilo MeS02- H 83 H i-Pr H MeS02- H 84 H i-Pr H CF3 H 85 H H i-Pr H H 86 nh2 H Br Br H 87 H H OH ___ Λ^·°' OH MeS02- H 88 H 0 1 H MeS02- H 89 H H 1 Ba MeS02- H 90 H Cl 0 ^—ΝΗ'^’ΝΗ— Cl H 91 H Cl Cl Cl H 92 H Cl h2n- Me H 93 H Cl h2n- Cl H 41 ^ —— ’
94 H H ck>°- H MeS02- H 95 H H i-Pr Me2N- H 96 cf3 H H cf3 H 97 H Br H Me H 98 H Me Cl Me H 99 H cf3 H MeHN- H 100 H H (CH3)2CH- -ch2 CH3CO- H 101 H H €H3— MeS02- H 102 H H H CF3-O- H 103 H Cl Me2N- Me H 104 H H Ov Cl H 105 H Cl Me2N- Cl H 106 H H i-Pr CH3CO- H 107 H Br BnO- CH3C0- H 108 H H Br cf3 H 109 H H MeO- i-Pr H 110 H H Cl·®-- MeS02- H 111 H H MeS02- H 112 H H t-Bu MeO- H 113 H Br i-Pr MeS02- H 114 H H H H H 115 H H F cf3 H 42
L~i/
116 Η Ph Η cf3 H 117 Η Η 1- Imidazo- lilo cf3 H 118 Η Η Ciclopen- tilo ch3co- H 119 Η Η t-Butilo- metilo ch3co- H 120 Η Η F Br H 121 Η Br MeO- Br H ' 122 Η Me H H H 123 Η Η PhO- cf3 H 124 Η Η Ciclopen- tilo cf3 H 125 Η Η Ciclo- butilo MeS02- H 126 Η Me H cf3 H 127 Η Η 4-CF3- PhO- MeS02- 1 H 128 Η Η OH t-Butilo H 129 Η Η Isopropi- lo cf3 H 130 Η cf3 H H F 131 Η Η MeO- t-Butilo H 132 Η Η >wCr° MeS02- H 133 Η Br ΧΓ" Br H 43
t
134 Η Η XX, CH3CO- H 135 Η Η ί^Υ° CH3CO- H 136 Η Η 2- Metilpro- pilo t-Butilo H 137 Η Ciclo- pentilo MeO- CH3CO- H 138 Η Η Isopropi- lo CF3CF2- H 139 Η Η XT° cf3so2- H 140 Η cf3 H H Cl 141 Η Η .XXo cf3 H 142 Η Η Ph-CsC- cf3 H 143 Η Η XX° cf3 H 144 Η F H cf3 H 145 Η Η XI MeS02- H 146 Η Η Isopropi- lo t-Butilo H 147 Η Η n-Butilo t-Butilo H 148 Η Η F Isopropi- lo H 149 Η Η F Isobutilo H 44
150 H I H cf3 F 1.51 H H cf3o- Cl H 152 nh2 H CC1 H Cl 153 H I OH t-Butilo H 154 H H Isopropi- lo cf3so2- H 155 H H í í cf3 H 156 H H O0"° cf3 H 157 H H P o cf3 H 158 H H HjC-^Nn N—/ cf3 H 159 H H O ch3 cf3 H 160 H H MeO- cf3 H 161 H H H Isopropi- lo H 162 H H Isopropi- lo MeS- H
Lisboa, 30 de Dezembro de 1999
AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL 45 t

Claims (15)

  1. V Γ u
    REIVINDICAÇÕES Dibenzoilguanidinas de fórmula I R2
    R8 R7 Ia caracterizadas por, R(l), R (5) , R ( 6) e R(10) / serm independentes entre si e significarem hidrogénio, F, Cl, (C1-C3) -alquilo, -0R(11), CrF2r+1 ou NR(11)R(12); R(11) e R(12) independentes entre significando hidrogénio ou (C1-C3) -alquilo; r 1 a 4 ; R (2) , R (4) , R (7) e R (9) serem independentes entre si e significarem hidrogénio, F, Cl, Br, -C =N, Xo-(CH2)p-(CF2)q-CF3, R (14 )R(15) N--CO ou : R (17 ) R (18) N-SO2-; X oxigénio, S ou NR ( 19) R (19) , hidrogénio ou (C1-C3)-alquilo; m zero, 1 ou 2 0 zero ou 1 P zero, 1 ou 2 q zero, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; R(13) , R (14) , R(16) e R(17) (R13) S0m, independentes entre si significando (Ci-C8)-alquilo, (C3-C6) -alquenilo, -CnH2n-R (20) ou CF3 n zero, 1, 2, 3 ou 4; 1 ,ÍJ·
    R(20) (C3-C7) -ciclo-alquilo ou fenilo, que não é substituído ou é substituído com 1-3 substituintes do grupo constituído por F, Cl, CF3, metilo, metóxilo e NR(21)R(22); R(21) e R(22) significando H ou Ci-C4-alquilo, ou R(14)), R(16) e R(17) também H; R(15) e R(18) independentes entre si significando hidrogénio ou (Ci~ -C4)-alquilo ou R(14) e R(15) bem como R(17) e R(18) Em conjunto significarem 4 ou 5 grupos metileno, dos quais um grupo -CH2- pode ser substituído por oxigénio, S, NH, N-CH3 ou N-benzilo; ou R (2) , R (4) , R (7) e R (9) independentes entre si significando (Ci-C8) -alquilo, ou -CalH2aiR(84) ; al zero, 1 ou 2; R(84) (C3-Ce)-ciclo-alquilo ou fenilo, que não é substituído ou é substituído com 1-3 substituintes do grupo constituído por F, Cl, CF3, metilo, metóxilo e NR(85)R(86); R(85) e R(86) significando hidrogénio ou CH3; ou R (2), R (4) , R (7) e R(9) independentes pirrolilo, tetrazolilo, isotiazolilo, entre si significando furanilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, / 2 Γ u piridazinilo, indaloilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo que estão ligados através de C ou N e que não são substituídos ou são substituídos com 1-3 substituintes do grupo constituído por F, Cl, CF3/ CH3, metóxilo, hidróxilo, amino, metilamino e dimetiloamino; ou R (2) , R (4) , R (7) e R (9) Independentes entre si significando -C=CR(93), R(93) fenilo, que não é substituído ou é substituído com 1--3 substituintes do grupo constituído por F, Cl, CF3, metilo, metóxilo e NR(94)R(95) Hidrogénio ou CH3; R (3) e R (8) independentes entre si -Y- (p-C6H4) - (CO) h- (CHOH) i- (CH2) 3- (CHOH) k-R (23) , -Y- (m-C6H4) - (CO) ad- (CHOH)ae- (CH2)af- (CHOH) ag-R (24) , -Y- (o-C6H4) - (CO) ah- (CHOH) ao- (CH2) ap- (CHOH) alc-R (25) , Y oxigénio, -S- ou NR(83) r h, ad, ah independentes entre si zero ou 1 ; I, j, k, ae, af, ag, ao, ap e ak independentes entre si zero, 1, 2, 3 ou 4; onde no entanto h, I e k não são simultaneamente ad, ae e ag não são simultaneamente zero, bem como ah, ao e ak não são simultaneamente zero, R (23) , R (24 ) , R (25) e R(83) são independentes entre si significando hidrogénio, ou (Ci-C3) -alquilo; ou R (3) e R (8) independentes entre si significando hidrogénio, F, Cl, 3 Γ
    Br, I, CN, (Ci~C8) -alquilo, (Ci-C8) -perfluoro-alquilo, (C3-C8)-alquenilo, -CgH2gR(26)/ g zero, 1, 2, 3 ou 4; R(26) (C3-C8)-ciclo-alquilo, fenilo, bifenilo ou naftilo, onde os aromáticos não são substituídos ou são substituídos com 1-3 substituintes do grupo constituído por F, Cl, CF3, metilo, metóxilo e NR(27)R(28); hidrogénio, (Ci-C4) -alquilo, ou (C1-C4)--perfluoro-alquilo ou R(3) e R(8) independentes entre si significando SR(29), -OR(30), NR(31)R(32) ou -CR(33)R(34)R(35); R (29) , R (30) , R (31) e R(33) independentes entre si significando -CaH2a-[furanilo, tienilo, pirrolilo, imídazolílo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indaloilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo] que não são substituídos ou são substituídos com 1-3 substituintes do grupo constituído por F, Cl, CF3, metilo, metóxilo, hidróxilo, amino, metilamino e dimetilamino, a zero, 1 ou 2, R (32) , R (34) e R(35) independentes entre si e definidos como R(29) ou hidrogénio, (C1-C4) -alquilo ou (C1-C4)-perfluoro--alquilo; ou R (3) e R (8) independentes entre si significando -W-(p-CgH4)—R(96), 4 t rr~ Lc -W- (m-C6H<) -R (97) ou -W- (o-C6H4) -R (98) ; R(96), R(97) e R(98) independentes entre si significando furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indaloilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo ou cinolinilo, que estão ligados através de C ou N e que não são substituídos ou são substituídos com 1 a 3 substituíntes do grupo constituído por F, Cl, CF3, CH3, metóxilo, hidróxilo, amino, metilamino e dimetilamino ou benzilo; W significa oxigénio, S ou NR(99); R(99) significa hidrogénio ou (C1-C4)-alquilo; ou R (3) e R (8) Independentes entre si significando R(72)-SOm ou R (73) R (74) N-S02; m 1 ou 2 R(72) (Ci-C8)-alquilo, (Ci-C8) -perfluoro-alquilo, (C3-C8) -alquenilo ou -CsH2s-R (75) , i S zero, 1, 2, 3 ou 4 R(75) (C3-C8)-ciclo-alquilo, fenilo, bifenilo ou naftilo onde os . aromáticos não são substituídos ou são substituídos por 1 a 3 substituíntes do grupo constituído por F, Cl, CF3, metilo, metóxilo e NR(76)R(77); R (76) e R (77) Hidrogénio, (C1-C4)-alquilo ou (C1-C4)- -perfluoro-alquilo; R(73) hidrogénio, (Ci-C8) -alquilo, (Ci-C8)- perfluoro-alquilo, (C3-C8)— alquenilo ou - 5 r u CWH2W-R (78), w zero, 1, 2, 3 ou 4 R (78) (C3-C8)—ciclo-alquilo, fenilo, bifenilo ou naftilo onde os aromáticos não são substituídos ou são substituídos por 1 a 3 substituíntes do grupo constituído por F, Cl, CF3, metilo, metóxilo e NR(79)R(80); NR(7 9)R(8 0) Hidrogénio, (Ci-C4) -alquilo ou (Ci~ -C4)-perfluoro-alquilo; R(74) hidrogénio, (Ci-C4) -alquilo ou (Ci-C4)- -perfluoro-alquilo; ou R(73) e R(74) em conjunto formam 4 a 5 grupos metilénicos, dos quais um grupo -CH2- pode ser substituído por oxigénio, enxofre, NNH, N-CH3 ou N-benzilo ou R (3) e R (8) Independentes entre si significando R(39)-X, X oxigénio, S, NR(40), (D=0)A-, NR (41) 0=ΜΝ(*^ (42 ) - ; M oxigénio ou S, A oxigénio ou NR(43); D C ou SO; R(39) (Cx-Cg) alquilo, (C3-C8)-alquenilo, (CH2) bCdF2d+i ou -CxH2x-R (44) b zero ou 1; d 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 x zero, 1, 2, 3 ou 4 R(44) (C3-C8)—ciclo-alquilo, fenilo, bifenilo ou naftilo onde os aromáticos não são substituídos ou são substituídos por 1 6 t L-Ci a 3 substituintes do grupo constituído por F, Cl, CF3, metilo, metóxilo e NR (45) R (46) ; \ NR(4 5)R(4 6) Hidrogénio, (Cx-C4) -alquilo ou (Cx-—C4)-perfluoró-alquilo; R(40), R(41) e R(43) independentes entre si significando hidrogénio, (Cx-C4)-alquilo ou (Cx-—C4)-perfluoro-alquilo; R(42) definido como R(39); ou R(39) e R(40), em particular R(39) e R(41) em conjunto formam 4 a 5 grupos metilénicos, dos quais um grupo -CH2- pode ser substituído por oxigénio, enxofre, NH, N-CH3 ou N-benzilo, onde A e N(*) estão ligados ao grupo fenilo da estrutura principal da benzoilguanidina; ou R(3) e R(8) independentes entre si significando -SR(47), -OR(48), -NHR(49), -NR(50)R(51), CHR(52)R(53), -CR(54)R(55)OH, -C=CR(56), -CR (58) =CHR (57) ou -[CR (59) R (60) ]u-CO- -[CR (61) R (62) ]V-R (63) ; R (47), R(48), R(49), R(50) e R(52) Iguais ou diferentes significando - (CH2) y- (CHOH) 2- (CH2) aa- (CHOH) t-R (64) ou - (CH2) ab-0- (CH2-CH20) ac-R (65) ; R (64) e R (65) Hidrogénio ou metilo; u 1, 2, 3 ou 4; zero, 1, 2, 3 ou 4; y, z e aa 7 v Γ LCj ^ Iguais ou diferentes zero, 1, 2, 3 ou 4 t= 1, 2, 3 ou 4; R(51), R(53), R(54) e R(55) Iguais ou diferentes significando hidrogénio ou (Ci-C6) -alquilo; ou R(52) e R(53) em particular R(54) e R(55) em conjunto com o átomo de carbono que possuem formam um (C3-C8)-ciclo-alquilo; R (63) hidrogénio, (Ci-C6) -alquilo, (C3-C8) -ciclo-alquilo ou -CeH2e-R(81) e zero, 1, 2, 3 ou 4 R (56), R(57) e R(81) independentes entre si significando fenilo que não é substituído ou é substituído por 1 a 3 substituintes do grupo constituído por F, Cl, CF3, metilo, metóxilo ou NR(82)R(66) com R(82) e R (66) iguais a H ou (Ci-C4) -alquilo; ou R(56), R(57) e R(81) independentes entre si significando furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indaloilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo ou cinolinilo, que não são substituídos ou são substituídos como o fenilo; R(58) , R(59), R(60), R(61) e R(62) Hidrogénio ou metilo; ou R(3) e R(8) Independentes entre si significando R(67)-NH-S02-; 8
    t R (67) R (68) R ( 69) N- (C=Y' ) ; Y' oxigénio, S ou N-R(70) R(68) e R(69) Iguais ou diferentes significando hidrogénio, (Ci-C8) -alquilo, (C3-C6) -alquenilo ou -CfH2f-R(71) ; f zero, 1, 2, 3 ou 4 R(71) (C5-C7)-ciclo-alquilo ou fenilo que não é substituído ou é substituído por 1 a 3 substituíntes do grupo constituído por F, Cl, CF3, metóxilo e (Ci-C4)-alquilo; ou R(68) e R(69) Em conjunto significam 4 ou 5 grupos metilénicos em que um dos grupos -CH2 pode ser substituído por oxigénio, S, NH, N-CH3, ou N-benzilo; onde R(70) é definido como R(68) ou amidina; bem como os seus sais farmaceuticamente compatíveis, onde no entanto de exceptuam os compostos nos quais os grupos R(l) a R(10) se combinam da forma seguinte: R (1) R (2) R (3) R (4) R(5) R (6) R(7) R(8) R(9) R (10) H Cl Cl H H H H Cl Cl H H H nh2 H H H H nh2 H H H H H H H H H H H H Cl H H H H H H H H Cl H H Cl H H H H Cl H H H H ch3 H H H H ch3 H H H H nh2 H H H H H H H H H Cl H H H H H H H H H ch3 H H H H H H H 9 Γ
  2. 2. Compostos de fórmula Ia de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por: R (5) e R (6) hidrogénio; os restantes grupos de acordo com o definido na reivindicação 1 e R(l) e R(10) são iguais, R(2) e R(9) são iguais, R(3) e R(8) são iguais, R(4) e R(7) são iguais, bem como os seus sais farmaceuticamente compativeis.
  3. 3. Compostos de fórmula Ia de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por: R (1) e R (10) serem iguais e serem hidrogénio, F, Cl, CH3, OH, NH2 ou CF3; R(2) e R(9) serem iguais e serem hidrogénio, F, Cl, Br, -C^N, CqF2qCF3, R (13) -S02, R (14) R (15) N-CO-, R(16)-C0- ou R (17 ) R (18 ) N-S02-; q zero, 1, 2, 3, 4 ou 5 R (13) , R (14) , R (16) e R(17) independentes entre si significando (Ci-C8)-alquilo, (C3-C4)-alquenilo, CnH2n-R(20) ou CF3; n zero ou 1; R(20) significando (C3-C6)-ciclo-alquilo ou fenilo que não é substituído ou é substituído por 1 a 2 substituíntes do grupo constituído por F, Cl, CF3, metilo, metóxilo e NR(21)R(2 2); R (21) e R (22) 10
    hidrogénio ou metilo; ou R(14), R(16) e R(17) hidrogénio R(15) e R(18) independentes entre si significando hidrogénio ou metilo; R (3) e R (8) iguais ou diferentes e -Y- (p-C6H4) - (CO) h- (CHOH) j.- (CH2) j- - (CHOH) k-R (23) , - (CHOH) ag-R (24) -Y- (m-C6H4) - (CO) ad- (CHOH) ae- (CH2) af--Y- (o-C6H4) - (CO) ah- (CHOH) ao- (CH2) ap- - (CHOH) ak-R (25). ; Y oxigénio, S ou NR(83); R (23) , R(24) R (25) e R(83) independentes entre si significando hidrogénio ou metilo; h, ad e ah independentes entre si significando zero ou 1; i, k, ae, ag, ao e ak independentes entre si significando zero, 1, 2 ou 3; j, af e ap independentes entre si significando zero ou 1 onde no entanto h, i e k não são simultaneamente iguais a zero, ad, ae e ag não são simultaneamente iguais a zero e ah, ao e ak não são simultaneamente iguais a zero, ou R(3) e R(8) são iguais e são hidrogénio, F, Cl, Br, CN, (Ci-C8)--alquilo, CF3, (C3-C8) -alquenilo ou -CgH2gR(26); g zero, 1 ou 2 R (26) (C3-C6)-ciclo-alquilo ou fenilo que não é substituído ou é substituído por 1 a 2 11 Γ substituíntes do grupo constituído por F, Cl, CF3, metilo, metóxilo e NR(27)R{28); R(27) e R(28) H ou CH3; ou R(3) e R{8) são iguais e são furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indaloilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, quinazolinilo ftalazinilo, cinolinilo; que estão ligados através de C ou N e que não são substituídos ou são substituídos com 1 a 2 substituíntes do grupo constituído por F, Cl, CF3, CH3, metóxilo, hidróxilo, amino, metilamino e dimetilamino; ou ou R(3) e R(8) são iguais e são -W- (p-C6H4) -R(96) , -W- (m-C6H4) -R (97) ou -W- (o-C6H4)-R(98) , R(96), R(97) e R(98) são independentes entre si e são pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo ou piridilo, sendo cada um não substituído ou substituído com 1 a 2 substituíntes do grupo constituído por F, Cl, CF3, CH3, metóxilo, dimetilamino e benzilo; W oxigénio, -S- ou -NR(99); R(99) hidrogénio ou metilo; ou R(3) e R(8) são iguais e são -SR(29), -OR(30), -NR(31)R(32) ou -CR (33)R(34)R(35) ; 12
    R (29) , R (30) , R (31) e R(33) independentes entre si significando -CaH2a-[ furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indaloilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo ou cinolinilo], que não são substituídos ou são substituídos com 1 a 2 substítuíntes do grupo constituído por F, Cl, CF3, CH3, metóxilo, hidróxilo, amino, metilamino e dimetilamino; a zero ou 1; R (32) , R (34) e R(35) independentes entre si e são hidrogénio ou CH3; ou R (3) e R (8) iguais ou diferentes e são R(72)-SO ou R(73)R(74)N-S02; R(72) (C1-C4)-alquilo, CF3, (C3-C4)-alquenilo ou -CsH2s-R(75) ; s zero ou 1; R(75) (C3-C6)-ciclo-alquilo ou fenilo, que não é substituído ou é substituído com 1 a 2 substítuíntes do grupo constituído por F, Cl, CF3, metilo, metóxilo, e NR(7 6)R(7 7), R (7 6) e R (77) hidrogénio ou CH3, R(73) hidrogénio, (C1-C4)-alquilo, CF3, (C3-C4)- alquenilo ou -CwH2w-R(78) w zero ou 1; R(78) (C3-C6)-ciclo-alquilo ou fenilo, que não é substituído ou é 13
    substituído com 1 a 2 substituíntes do grupo constituído por F, Cl, -> CF3, metilo,, metóxilo, e NR(7 9)R(8 0), R (79) e R (80) hidrogénio ou CH3; R(74) hidrogénio ou CH3;' ou R(73) e R(74) em conjunto formam 4 ou 5 grupos metilénicos, dos quais um grupo -CH2 pode ser substituído por oxigénio, S, NH, N-CH3 ou N-benzilo; R (3) e R (8) são iguais significando R(3.9)-X, X oxigénio, S, NR(40), (C=0)A-, NR (41) C=MN(*JR (42) - ; M oxigénio ou S, A oxigénio ou NR(43); R(43) hidrogénio, (Ci-C4) -alquilo ou (Ci-C4)- -perfluoro-alquilo; R (41) hidrogénio, (Ci-C4)-alquilo, R(42) definido de acordo com R(39); R(39) (Ci-C6) -alquilo, (C3-C4)-alquenilo, (CH2)bCdF2d+i ou -CxH2x-R.(44) b zero ou 1; d 1-7 x zero ou 1, R(44) (C3-C6) —ciclo-alquilo ou fenilo, que não é substituído ou é substituído por 1 a 2 substituíntes do grupo constituído por F, Cl, CF3, metilo, metóxilo e NR(4 5)R(4 6); NR(4 5)R(4 6) Hidrogénio ou CH3; ou 14
    R(39) e R(40), em particular R(39) e R(41) em conjunto formam 4 a 5 grupos metilénicos, dos quais um grupo -CH2- pode ser substituído por oxigénio, S, NH, N-CH3 ou N-benzilo, onde A e N(*) estão ligados ao grupo fenilo da estrutura principal da benzoilguanidina; ou R(3) e R(8) são iguais significando -SR(47), -OR(48), -NHR(49), -NR(50)R(51), CHR(52)R(53), -CR(54)R(55)OH, -C=CR(56), -CR (58 ) =CHR (57) ou -[CR (59) R ( 60) ]u-CO-[CR (61) R (62) ]v- -R(63); R(47), R(48), R(49), R(50) e R(52) Iguais ou diferentes significando - (CH2) y- (CHOH) 2- (CH2) aa- (CHOH) t~R ( 64) ou - (CH2)ab-0- (CH2-CH20) ac-R ( 65) ; y, z, aa, ab, ac iguais ou diferentes significando zero, 1 ou 2; R(64) e R(65) Hidrogénio ou metilo; u 1 ou 2; v zero, 1 ou 2; t 1, 2 ou 3; R (51), R(53), R(54) e R(55) Iguais ou diferentes significando hidrogénio ou metilo; ou R(52) e R(53) em particular R(54) e R(55) em conjunto com o átomo de carbono que possuem formam um (C3-C6) -ciclo-alquilo; R (63) hidrogénio, (Ci~C4) -alquilo, (C3-C6)-ciclo-alquilo ou -CeH2e-R(81) e zero, 1 ou 2 15 Q fl Lc —çs. R(56), R(57) e R(81) independentes entre si significando fenilo que não é substituído ou é substituído por 1 a 2 substituíntes do grupo constituído por F, Cl, CF3/ metilo, metóxilo ou NR(65)R(66) com R(65) e R(66) iguais a H ou metilo; ou R(56), R(57) e R(81) independentes entre si significando fenilo furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indaloilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo ou cinolinilo, que não são substituídos ou são substituídos como o fenilo; R(58) , R(59), R(60), R(61) e R(62) Hidrogénio ou metilo; ou R (3) e R (8) significando R(67)-NH-S02-; R (67) R (68) R (69) N- (C=Y' ) ; Y' oxigénio, S ou N-R(70) R(68) e R(69) Iguais ou diferentes significando hidrogénio, (C1-C4) -alquilo, (C3-C4)-alquenilo ou -CfH2f--R(71); f zero ou 1, R(71) (C5-C7)-ciclo-alquilo ou fenilo que não é substituído ou é substituído por 1 a 2 substituíntes do grupo constituído por F, Cl, CF3, metóxilo e metilo; ou 16 Γ R (68) e R (69) Em conjunto significam 4 ou 5 grupos metilénicos em que um dos grupos -CH2 pode ser substituído por oxigénio, S, NH, N-CH3, ou N-benzilo; R(70) é definido como R(68); R (4) e R (7) são iguais e significam (Ci-C8) -alquilo, -CaiH2a:LR(84) ou CF3; al zero ou 1; R(84) (C3-C6)-ciclo-alquilo ou fenilo, que não é substituído ou é substituído por 1 a 2 substituíntes do grupo constituído por F, Cl, CF3, metóxilo e NR(85)R(86) R (85) R (86) hidrogénio ou CH3; ou R4) e R(7) são iguais significando quinolilo, isoquinolilo, pirrolilo, piridilo ou imidazolilo que estão ligados através de C ou N e não são substituídos ou são substituídos por 1 a 2 substituíntes do grupo constituído por F, Cl, CF3, CH3, metóxilo hidróxilo, amino, metilamino ou dimetilamino; ou R (4) e R (7) são iguais e significam R(87)-SOam ou R (88) R (89) N-S02; am 2 ; R(87) (C1-C4)-alquilo ou CF3; R(88) hidrogénio, (C1-C4)-alquilo, CF3 ou -CanH2an- -R(90), an zero ou 1; R(90) fenilo, que não é substituído ou é substituído por 1 a 2 substituíntes do grupo 17 constituído por F, Cl, CF3, metilo, metóxilo e NR(90)R(91); R(90) e R(91) hidrogénio ou CH3; R(89) hidrogénio ou CH3; ou R (4) e R(7) são iguais e significam -C^CR(93); R(93) fenilo que não é substituído ou é substituído por 1 a 2 substituíntes do grupo constituído por F, Cl, CF3, metilo, metóxilo e NR(94)R(95); R(94) e R(95) hidrogénio ou CH3; R (5) e R (6) são iguais e significam hidrogénio; bem como os seus sais farmaceuticamente compatíveis.
  4. Processo de preparação de compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, caracterizadon por, a) se fazer reagir um equivalente de cada um dos compostos de fórmula II aa e II bb com um equivalente de guanidina,
    18
    onde R (1) a R (10) têm os significados referidos anteriormente e L é um grupo abandonante nucleofílico facilmente substituível, ou b) um composto de fórmula II aa R2
    aa é feito reagir com um composto de fórmula III aa
    na presença de uma base, onde R(l) a R(10) têm os significados referidos anteriormente e L é um grupo abandonante nucleofílico facilmente substituível, e por se transformar eventualmente num sal farmaceuticamente compatível.
  5. 5. Utilização de um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento da arritmias.
  6. 6. Utilização de um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de enfartes cardíacos. 19 V
  7. 7. Utilização de um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia da angina de peito.
  8. 8. Utilização de um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de estados isquémicos do coração.
  9. 9. Utilização de um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de estados isquémicos dos sistemas nervoso periféricos e central e de ataques de apoplexia.
  10. 10. Utilização de um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de estados isqémicos de orgâos periféricos e extremidades.
  11. 11. Utilização de um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de estados de choque.
  12. 12. Utilização de um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para aplicação em intervenções cirúrgicas e transplantações de orgãos.
  13. 13. Utilização de um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para a conservação e armazenamento de transplantes para disponibilidade cirúrgica. 20
  14. 14. Utilização de iam composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças, nas quais a proliferação de células constitui a causa primária ou secundária.
  15. 15. Medicamento caracterizado através de uma acção eficaz de um composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1. Lisboa, 30 de Dezembro de 1999 AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL
    21
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