JP2002105043A - ジアシル−置換されたグアニジン製造用の中間体 - Google Patents

ジアシル−置換されたグアニジン製造用の中間体

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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 Ｎａ+／Ｈ+ 交換阻害剤として有用なジアシ
ル−置換されたグアニジンを製造するための中間体の提
供。 【解決手段】 式III の化合物に関する。上記式においてＸ(2)は である。式ＩＩＩの化合物の例として、４−イソプロピ
ル−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン、４−
フルオロ−３−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジ
ンが挙げられる。その製造法としては、対応する安息香
酸誘導体のサンクロライドとグアニジン塩酸塩を、塩基
の存在下で反応させる方法を例示した。医薬として用い
られるジアシルグアニジンは式ＩＩＩの化合物に所定の
安息香酸誘導体を反応させることにより得られる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、式Ｉ
【化４】 のジアシル−置換されたグアニジンを製造するのに有用
な後記式IIIで表される中間体に関する。
【０００２】上記式Ｉにおいて、Ｘ(1)およびＸ(2)は
【化５】 〔式中、Ｔ１は、０、１、２、３または４であり、Ｒ
(Ａ)およびＲ(Ｂ)は、独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ(106)、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、
（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｏzk(ＣＨ2)zlＣzmＦ
2zm+1、ＮＲ(107)Ｒ(108)、フェニルまたはベンジル
（芳香族基は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(109)Ｒ(110)からな
る群から選択された１〜３個の置換分により置換されて
おりそしてＲ(109)およびＲ(110)は水素、（Ｃ1−Ｃ4）
−アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ4）−パーフルオロアルキル
である）であり、ｚｌは、０、１、２、３または４であ
り、ｚｋは、０または１であり、ｚｍは、１、２、３、
４、５、６、７または８であり、
【０００３】Ｒ(106)は、水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキ
ル、（Ｃ1−Ｃ8）−パーフルオロアルキル、（Ｃ3−
Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、
フェニルまたはベンジル（芳香族基は置換されていない
かまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮ
Ｒ(111)Ｒ(112)からなる群から選択された１〜３個の置
換分により置換されておりそしてＲ(111)およびＲ(112)
は水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ4）−
パーフルオロアルキルである）であり、Ｒ(107)および
Ｒ(108)は、相互に独立してＲ(106)として定義された通
りであるか、またはＲ(107)およびＲ(108)は、一緒にな
って、１個のＣＨ2基が酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3また
はＮ−ベンジルにより置換されていてもよい４個または
５個のメチレン基である〕であるか、または
【０００４】Ｘ(1)およびＸ(2)は、
【化６】 〔式中、Ｔ２ａおよびＴ２ｂは、相互に独立して、０、
１または２であり、そしてこの場合二重結合は、Ｅまた
はＺ配置を有することができる〕であるか、または
【０００５】Ｘ(1)およびＸ(2)は、
【化７】 〔式中、Ｔ３は、０、１または２であり、Ｕ、ＹＹおよ
びＺは相互に独立してＣまたはＮであり、そしてこの場
合、Ｕ、ＹＹおよびＺは次の数の置換分を有していても
よく、 Ｕ、ＹＹまたはＺ 環中の二重結合に結合 許容される置換分の数 Ｃ 有 １ Ｃ 無 ２ Ｎ 有 ０ Ｎ 無 １
【０００６】Ｒ(Ｄ)は、水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル
または（Ｃ1−Ｃ8）−パーフルオロアルキルであり、Ｒ
(Ｕ１)、Ｒ(Ｕ２)、Ｒ(Ｙ１)、Ｒ(Ｙ２)、Ｒ(Ｚ１)およ
びＲ(Ｚ２)は、相互に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ(114)、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、
（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｏzka(ＣＨ2)zlaＣzma
Ｆ2zma+1′、ＮＲ(115)Ｒ(116)、フェニルまたはベンジ
ル（芳香族基は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、
ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(117)Ｒ(118)から
なる群から選択された１〜３個の置換分により置換され
ており、そしてＲ(117)およびＲ(118)は水素、（Ｃ1−
Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ4）−パーフルオロア
ルキルである）であり、ｚｋａは、０または１であり、
ｚｌａは、０、１、２、３または４であり、ｚｍａは、
１、２、３、４、５、６、７または８であり、Ｒ(114)
は、水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）−パ
ーフルオロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ
3−Ｃ8）−シクロアルキル、フェニルまたはベンジル
（芳香族基は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(119)Ｒ(120)からな
る群から選択された１〜３個の置換分により置換されて
おりそしてＲ(119)およびＲ(120)は、水素、（Ｃ1−
Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ4）−パーフルオロア
ルキルである）であり、
【０００７】Ｒ(115)およびＲ(116)は、相互に独立して
Ｒ(114)として定義された通りであるか、またはＲ(115)
およびＲ(116)は、一緒になって、１個のＣＨ2基が酸
素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置
換されていてもよい４個または５個のメチレン基である
が、しかしながら、構成Ｕが窒素(Ｎ)であり、ＹＹが窒
素(Ｎ)でありそしてＺが炭素である場合は除外される〕
であり、
【０００８】Ｒ(101)、Ｒ(102)、Ｒ(103)、Ｒ(104)およ
びＲ(105)は、相互に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｉ、−Ｃ≡Ｎ、Ｘzoa−(ＣＨ2)zpa−(ＣzqaＦ
2zqa+1)、Ｒ(110a)−ＳＯzbm、Ｒ(110b)Ｒ(110c)Ｎ−Ｃ
Ｏ、Ｒ(111a)−ＣＯまたはＲ(112a)Ｒ(113a)Ｎ−ＳＯ2
−〔式中、パーフルオロアルキル基は、直鎖状または分
枝鎖状であり、Ｘは水素、ＳまたはＮＲ(114a)（式中、
Ｒ(114a)はＨまたは（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルである）で
あり、ｚｏａは、０または１であり、ｚｂｍは、０、１
または２であり、ｚｐａは、０、１、２、３または４で
あり、ｚｑａは、１、２、３、４、５、６、７または８
であり、Ｒ(110a)、Ｒ(110b)、Ｒ(111a)およびＲ(112a)
は、独立して、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）
−アルケニル、−ＣznＨ2zn−Ｒ(115a)または（Ｃ1−Ｃ
8）−パーフルオロアルキルであり、ｚｎは、０、１、
２、３または４であり、
【０００９】Ｒ(115a)は、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキ
ル、フェニル、ビフェニリルまたはナフチル（芳香族基
は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチ
ル、メトキシおよびＮＲ(116a)Ｒ(117a)からなる群から
選択された１〜３個の置換分により置換されておりそし
てＲ(116a)およびＲ(117a)は水素、（Ｃ1−Ｃ4）−パー
フルオロアルキルまたは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであ
る）であり、またはＲ(110b)、Ｒ(111a)およびＲ(112a)
は、また水素であり、Ｒ(110c)およびＲ(113a)は、独立
して水素、（Ｃ1−Ｃ4）−パーフルオロアルキルまたは
（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、またはＲ(110b)および
Ｒ(110c)そしてまたＲ(112a)およびＲ(113a)は、一緒に
なって、１個のＣＨ2基で酸素、硫黄、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3
またＮ−ベンジルにより置換されていてもよい４個また
は５個のメチレン基である〕であるか、または
【００１０】Ｒ(101)、Ｒ(102)、Ｒ(103)、Ｒ(104)およ
びＲ(105)は、相互に独立して、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキ
ル、−ＣzalＨ2zalＲ(118a)または（Ｃ3−Ｃ8）−アル
ケニル〔ｚａｌは、０、１、２、３または４であり、Ｒ
(118a)は、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、フェニル、
ビフェニリルまたはナフチル（芳香族基は置換されてい
ないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシまた
はＮＲ(119a)Ｒ(119b)からなる群から選択された１〜３
個の置換分により置換されておりそしてＲ(119a)および
Ｒ(119b)は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ
1−Ｃ4）−パーフルオロアルキルである）である〕であ
るか、またはＲ(101)、Ｒ(102)、Ｒ(103)、Ｒ(104)およ
びＲ(105)は、相互に独立して、（Ｃ1−Ｃ9）−ヘテロ
アリール〔この基は、ＣまたはＮを経て結合しておりそ
してこの基は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチル
アミノおよびジメチルアミノからなる群から選ばれる１
〜３個の置換分により置換されている〕であるか、また
は
【００１１】Ｒ(101)、Ｒ(102)、Ｒ(103)、Ｒ(104)およ
びＲ(105)は、相互に独立して、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ(193)〔式
中、Ｒ(193)は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、
ＣＦ 3、メチル、メトキシまたはＮＲ(194)Ｒ(195)から
なる群から選択された１〜３個の置換分により置換され
ているフェニルでありそしてＲ(194)およびＲ(195)は水
素またはＣＨ3である〕であるか、または
【００１２】Ｒ(101)、Ｒ(102)、Ｒ(103)、Ｒ(104)およ
びＲ(105)は、相互に独立して、 −Ｙ−パラ−Ｃ6Ｈ4−(ＣＯ)zh−(ＣＨＯＨ)zi−(Ｃ
Ｈ2)zj−(ＣＨＯＨ)zk−Ｒ(123)、 −Ｙ−メタ−Ｃ6Ｈ4−(ＣＯ)zad−(ＣＨＯＨ)zae−(Ｃ
Ｈ2)zaf−(ＣＨＯＨ)za g−Ｒ(124)、または −Ｙ−オルト−Ｃ6Ｈ4−(ＣＯ)zah−(ＣＨＯＨ)zao−
(ＣＨ2)zap−(ＣＨＯＨ) zak−Ｒ(125) 〔式中、Ｙは、酸素、−Ｓ−または−ＮＲ(122d)−であ
り、ｚｈ、ｚａｄおよびｚａｈは、独立して、０または
１であり、ｚｉ、ｚｊ、ｚｋ、ｚａｅ、ｚａｆ、ｚａ
ｇ、ｚａｏ、ｚａｐおよびｚａｋは、独立して０、１、
２、３または４であり、（しかしながら、それぞれの場
合において、ｚｈ、ｚｉおよびｚｋは、同時に０である
ことはなく、ｚａｄ、ｚａｅおよびｚａｇは、同時に０
であることはなく、ｚａｈ、ｚａｏおよびｚａｋは、同
時に０であることはない）Ｒ(123)、Ｒ(124)、Ｒ(125)
およびＲ(122d)は、独立して、水素または（Ｃ1−Ｃ3）
−アルキルである〕であるか、または
【００１３】Ｒ(101)、Ｒ(102)、Ｒ(103)、Ｒ(104)およ
びＲ(105)は、相互に独立して、ＳＲ(129)、−ＯＲ(13
0)、−ＮＲ(131)Ｒ(132)または−ＣＲ(133)Ｒ(134)Ｒ(1
35)〔式中、Ｒ(129)、Ｒ(130)、Ｒ(131)およびＲ(133)
は独立して置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチル
アミノおよびジメチルアミノからなる群からの１〜３個
の置換分により置換された−ＣzabＨ2zab−（Ｃ1−
Ｃ9）−ヘテロアリールであり、ｚａｂは０、１または
２であり、Ｒ(132)、Ｒ(134)およびＲ(135)は、相互に
独立して、Ｒ(129)として定義された通りであるかまた
は水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ4）−
パーフルオロアルキルである〕であるか、または
【００１４】Ｒ(101)、Ｒ(102)、Ｒ(103)、Ｒ(104)およ
びＲ(105)は、相互に独立して、−Ｗ−パラ−(Ｃ6Ｈ4)
−Ｒ(196)、−Ｗ−メタ−(Ｃ6Ｈ4）−Ｒ(197)または−
Ｗ−オルト−(Ｃ6Ｈ4）−Ｒ(198)〔式中、Ｒ(196)、Ｒ
(197)およびＲ(198)は、独立して、（Ｃ1−Ｃ9）−ヘテ
ロアリール（この基は、ＣまたはＮを経て結合しそして
置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メ
トキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノ、ジメチ
ルアミノおよびベンジルからなる群からの１〜３個の置
換分により置換されている）でありそしてＷは酸素、Ｓ
またはＮＲ(136)−でありそしてＲ(136)は水素または
（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである〕であるか、または
【００１５】Ｒ(101)、Ｒ(102)、Ｒ(103)、Ｒ(104)およ
びＲ(105)は、相互に独立して、Ｒ(146)Ｘ(1a)−〔式
中、Ｘ(1a)は、酸素、Ｓ、ＮＲ(147)、(Ｄ＝Ｏ)Ａ−ま
たはＮＲ(148)Ｃ＝ＭＮ*Ｒ(149)−であり、Ｍは、酸素
または硫黄であり、Ａは、酸素またはＮＲ(150)であ
り、Ｄは、ＣまたはＳＯであり、Ｒ(146)は、（Ｃ1−Ｃ
8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−アルケニル、(ＣＨ2)zb
zＣzdz−Ｆ2zdz+1または−ＣzxaＨ2zxa−Ｒ(151)であ
り、ｚｂｚは、０または１であり、ｚｄｚは、１、２、
３、４、５、６または７であり、ｚｘａは、０、１、
２、３または４であり、Ｒ(151)は、（Ｃ3−Ｃ8）−シ
クロアルキル、フェニル、ビフェニリルまたはナフチル
（芳香族基は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(152)Ｒ(153)からな
る群からの１〜３個の置換分により置換されておりそし
てＲ(152)およびＲ(153)は水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキ
ルまたは（Ｃ1−Ｃ4）−パーフルオロアルキルである）
であり、
【００１６】Ｒ(147)、Ｒ(148)およびＲ(150)は、独立
して、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1−
Ｃ4）−パーフルオロアルキルであり、Ｒ(149)は、Ｒ(1
46)として定義された通りであり、またはＲ(146)および
Ｒ(147)またはＲ(146)およびＲ(148)は、それぞれ、一
緒になって、１個のＣＨ2基が酸素、硫黄、ＮＨ、Ｎ−
ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置換されていてもよい
４個または５個のメチレン基であり、そしてこの場合、
ＡおよびＮ*はアルカノイル母体物質のフェニル核に結
合している〕であるか、または
【００１７】Ｒ(101)、Ｒ(102)、Ｒ(103)、Ｒ(104)およ
びＲ(105)は、相互に独立して、−ＳＲ(164)、−ＯＲ(1
65)、−ＮＨＲ(166)、−ＮＲ(167)Ｒ(168)、−ＣＨＲ(1
69)Ｒ(170)、−ＣＲ(154)Ｒ(155)ＯＨ、−Ｃ≡ＣＲ(15
6)、−ＣＲ(158)＝ＣＲ(157)または−〔ＣＲ(159)Ｒ(16
0)〕zu−(Ｃ＝Ｏ)−〔ＣＲ(161)Ｒ(162)〕zv−Ｒ(163)
〔式中、Ｒ(164)、Ｒ(165)、Ｒ(166)、Ｒ(167)およびＲ
(169)は、同一または異なり、−(ＣＨ2)zy−(ＣＨＯＨ)
zz−(ＣＨ2)zaa−(ＣＨＯＨ)zt−Ｒ(171)または−(ＣＨ
2)zab−Ｏ−(ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ)zac−Ｒ(172)（式中、Ｒ
(171)およびＲ(172)は、水素またはメチルである）であ
り、ｚｕは、１、２、３または４であり、ｚｖは、０、
１、２、３または４であり、ｚｙ、ｚｚ、ｚａａ、ｚａ
ｂおよびｚａｃは、同一または異なり０、１、２、３ま
たは４であり、ｚｔは、１、２、３または４であり、Ｒ
(168)、Ｒ(170)、Ｒ(154)およびＲ(155)は、同一または
異なり水素または（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、また
は
【００１８】Ｒ(169)およびＲ(170)またはＲ(154)およ
びＲ(155)は、それぞれ、これらの基を有する炭素原子
と一緒になって、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであ
り、Ｒ(163)は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3
−Ｃ8）−シクロアルキルまたは−ＣzebＨ2zeb−Ｒ(17
3)であり、ｚｅｂは、０、１、２、３または４であり、
Ｒ(156)、Ｒ(157)およびＲ(173)は、独立して、置換さ
れていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキ
シおよびＮＲ(174)Ｒ(175)（式中、Ｒ(174)およびＲ(17
5)は水素または（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである）からな
る群からの１〜３個の置換分により置換されているフェ
ニルであり、またはＲ(156)、Ｒ(157)およびＲ(173)
は、独立して、置換されていないかまたはフェニルのよ
うに置換されている（Ｃ1−Ｃ9）−ヘテロアリールであ
り、Ｒ(158)、Ｒ(159)、Ｒ(160)、Ｒ(161)およびＲ(16
2)は、水素またはメチルである〕であるか、または
【００１９】Ｒ(101)、Ｒ(102)、Ｒ(103)、Ｒ(104)およ
びＲ(105)は、相互に独立して、Ｒ(176)−ＮＨ−ＳＯ2
−〔式中、Ｒ(176)は、Ｒ(177)Ｒ(178)Ｎ−(Ｃ＝Ｙ′)
−であり、Ｙ′は、酸素、ＳまたはＮ−Ｒ(179)であ
り、Ｒ(177)およびＲ(178)は同一または異なり水素、
（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−アルケニルま
たは−ＣzfaＨ2zfa−Ｒ(180)であり、ｚｆａは、１、
２、３または４であり、Ｒ(180)は、置換されていない
かまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メトキシまたは（Ｃ 1−
Ｃ4）−アルキルからなる群からの１〜３個の置換分に
より置換されたフェニルまたは（Ｃ5−Ｃ7）−シクロア
ルキルであり、またはＲ(177)およびＲ(178)は、一緒に
なって、１個のＣＨ2基が酸素、硫黄、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3
またはＮ−ベンジルにより置換されていてもよい４個ま
たは５個のメチレン基であり、Ｒ(179)は、Ｒ(177)とし
て定義された通りであるかまたはアミジンである〕であ
るか、または
【００２０】Ｒ(101)、Ｒ(102)、Ｒ(103)、Ｒ(104)およ
びＲ(105)は、相互に独立して、ＮＲ(184a)Ｒ(185)、Ｏ
Ｒ(184b)、ＳＲ(184c)または−ＣznxＨ2znx−Ｒ(184d)
〔式中、ｚｎｘは、０、１、２、３または４であり、Ｒ
(184d)は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(116k)Ｒ(117k)（式
中Ｒ(116k)およびＲ(117k)は、水素または（Ｃ1−Ｃ4）
−アルキルである）からなる群からの１〜３個の置換分
により置換されているフェニルまたは（Ｃ3−Ｃ7）−シ
クロアルキルであり、Ｒ(184a)、Ｒ(184b)、Ｒ(184c)お
よびＲ(185)は、相互に独立して水素、（Ｃ1−Ｃ8）−
アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）−パーフルオロアルキルまたは
(ＣＨ2)zao−Ｒ(184g)であり、ｚａｏは、０、１、２、
３または４であり、Ｒ(184g)は、置換されていないかま
たはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(18
4u)Ｒ(184v)（式中Ｒ(184u)およびＲ(184v)は、水素ま
たは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである）からなる群からの
１〜３個の置換分により置換されているフェニルまたは
（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルであり、またはＲ(184a)
およびＲ(185)は、一緒になって、１個のＣＨ2基が酸
素、硫黄、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより
置換されていてもよい４個または５個のメチレン基であ
る〕であるが、
【００２１】しかしながら、次の化合物
【化８】 は除外され、そしてさらに、基Ｒ(1)〜Ｒ(5)が次の通り
組み合わされた化合物も除外される。
【００２２】
【表１】 Ｘ(1)がＸ(2)と同一でありそして残りの置換分が上述し
た通りである式Ｉの化合物が好ましい。
【００２３】Ｘ(1)およびＸ(2)が
【化９】 〔式中、Ｔ１は、０または２であり、Ｒ(Ａ)およびＲ
(Ｂ)は、独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲ(106)、
（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ5−Ｃ6）−シクロアルキ
ル、ＣＦ3またはＮＲ(107)Ｒ(108)であり、Ｒ(106)は、
水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＦ3、フェニルまた
はベンジル（芳香族基は、置換されていないかまたは
Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(111)Ｒ
(112)からなる群から選択された１〜３個の置換分によ
り置換されておりそしてＲ(111)およびＲ(112)は水素、
ＣＨ3またはＣＦ3である）であり、Ｒ(107)およびＲ(10
8)は、相互に独立して、Ｒ(106)として定義された通り
であるか、またはＲ(107)およびＲ(108)は、一緒になっ
て、１個のＣＨ2基が酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3または
Ｎ−ベンジルにより置換されていてもよい４個または５
個のメチレン基である〕であり、または
【００２４】Ｘ(1)が
【化１０】 （二重結合は、ＥまたはＺ配置であることができる）で
あるか、または
【００２５】Ｘ(１)が、
【化１１】
【００２６】〔式中、Ｕ、ＹＹおよびＺは、相互に独立
してＣまたはＮ（しかしながら、位置Ｕ、ＹＹおよびＺ
の１個のみが窒素であることができる）でありそしてこ
の場合において、Ｕ、ＹＹおよびＺは、次の数の置換分
を有することができ、 Ｕ、ＹＹまたはＺ 環中の二重結合に結合 許容される置換分の数 Ｃ 有 １ Ｃ 無 ２ Ｎ 有 ０ Ｎ 無 １
【００２７】Ｒ(Ｄ)は水素であり、Ｒ(Ｕ１)、Ｒ(Ｕ
２)、Ｒ(Ｙ１)、Ｒ(Ｙ２)、Ｒ(Ｚ１)およびＲ(Ｚ２)
は、相互に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲ(11
4)、ＣＨ3、ＣＦ3またはＮＲ(115)Ｒ(116)であり、Ｒ(1
14)は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＦ3、フェニ
ルまたはベンジル（芳香族基は、置換されていないかま
たはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(11
9)Ｒ(120)からなる群から選択された１〜３個の置換分
により置換されておりそしてＲ(119)およびＲ(120)は水
素、ＣＨ3またはＣＦ3である）であり、Ｒ(115)および
Ｒ(116)は、相互に独立して、Ｒ(114)として定義された
通りであるかまたはＲ(115)およびＲ(116)は、一緒にな
って、１個のＣＨ2基が酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3また
はＮ−ベンジルにより置換されていてもよい４個または
５個のメチレン基である〕であり、Ｒ(101)が、水素、
Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＨ、ＮＨ2またはＣＦ3であり、
【００２８】Ｒ(102)が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｃ
≡Ｎ、−ＣzqaＦ2zqaＣＦ3、Ｒ(110a)−ＳＯ2、Ｒ(110
b)Ｒ(110c)Ｎ−ＣＯ−、Ｒ(111a)−ＣＯ−またはＲ(112
a)Ｒ(113a)Ｎ−ＳＯ2−〔式中、Ｒ(110a)、Ｒ(110b)、
Ｒ(111a)およびＲ(112a)は、独立して、（Ｃ1−Ｃ4）−
アルキル、（Ｃ3−Ｃ4）−アルケニル、、−ＣznＨ2zn
−Ｒ(115a)またはＣＦ3であり、ｚｎは、０または１で
あり、ｚｑａは、０、１、２、３、４または５であり、
Ｒ(115a)は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ
3、メチル、メトキシおよびＮＲ(116a)Ｒ(117a)（式
中、Ｒ(116a)およびＲ(117a)は水素またはメチルであ
る）からなる群からの１〜２個の置換分により置換され
ているフェニルまたは（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルで
あり、またはＲ(110b)、Ｒ(111a)およびＲ(112a)は、ま
た水素であり、Ｒ(110c)およびＲ(113a)は、独立して水
素またはメチルである〕であり、
【００２９】Ｒ(103)が、 −Ｙ−パラ−Ｃ6Ｈ4−(ＣＯ)zh−(ＣＨＯＨ)zi−(Ｃ
Ｈ2)zj−(ＣＨＯＨ)zk−Ｒ(123)、 −Ｙ−メタ−Ｃ6Ｈ4−(ＣＯ)zad−(ＣＨＯＨ)zae−(Ｃ
Ｈ2)zaf−(ＣＨＯＨ)za g−Ｒ(124)、または −Ｙ−オルト−Ｃ6Ｈ4−(ＣＯ)zah−(ＣＨＯＨ)zao−
(ＣＨ2)zap−(ＣＨＯＨ) zak−Ｒ(125) 〔式中、Ｙは酸素、Ｓまたは−ＮＲ(83)であり、Ｒ(12
3)、Ｒ(124)、Ｒ(125)およびＲ(83)は、独立して水素ま
たはメチルであり、ｚｈ、ｚａｄおよびｚａｈは、独立
して、０または１であり、ｚｉ、ｚｋ、ｚａｅ、ｚａ
ｇ、ｚａｏおよびｚａｋは、独立して、０、１、２また
は３であり、ｚｊ、ｚａｆおよびｚａｐは、独立して０
または１であり、しかしながら、それぞれの場合におい
て、ｚｈ、ｚｉおよびｚｋは、同時に０であることはな
く、ｚａｄ、ｚａｅおよびｚａｇは、同時に０であるこ
とはなく、そしてｚａｈ、ｚａｏおよびｚａｋは、同時
に０であることはない〕であるか、または
【００３０】Ｒ(103)が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ
Ｎ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＣＦ3、（Ｃ3−Ｃ8）−
アルケニルまたは−ＣzalＨ2zalＲ(118a)〔式中、ｚａ
ｌは、０、１または２であり、Ｒ(118a)は、置換されて
いないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシお
よびＮＲ(119a)Ｒ(119b)（式中、Ｒ(119a)およびＲ(119
b)は水素またはＣＨ3である）からなる群から選択され
た１〜２個の置換分により置換されているフェニルまた
は（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルである〕であるか、ま
たはＲ(103)が、（Ｃ1−Ｃ9）−ヘテロアリール（この
基は、ＣまたはＮを経て結合しておりそしてこの基は、
置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メ
トキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジ
メチルアミノからなる群からの１〜２個の置換分により
置換されている）であるか、または
【００３１】Ｒ(103)が、−Ｗ−パラ−(Ｃ6Ｈ4)−Ｒ(19
6)、−Ｗ−メタ−(Ｃ6Ｈ4)−Ｒ(197)または−Ｗ−オル
ト−(Ｃ6Ｈ4)−Ｒ(198)〔式中、Ｒ(196)、Ｒ(197)およ
びＲ(198)は、独立して、ピロリル、イミダゾリル、ピ
ラゾリルまたはピリジル（これらの基は、それぞれの場
合において置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、ＣＨ3、メトキシ、ジメチルアミノおよびベンジル
からなる群から選択された１〜２個の基により置換され
ている）であり、Ｗは、酸素、−Ｓ−またはＮＲ(136)
−（式中、Ｒ(136)は水素またはメチルである）であ
る〕であるか、または
【００３２】Ｒ(103)が、−ＳＲ(129)、−ＯＲ(130)、
−ＮＲ(131)Ｒ(132)または−ＣＲ(133)Ｒ(134)Ｒ(135)
〔式中、Ｒ(129)、Ｒ(130)、Ｒ(131)およびＲ(133)は、
相互に独立して、−ＣzabＨ2za b−（Ｃ1−Ｃ9）−ヘテ
ロアリール（この基は、置換されていないかまたはＦ、
Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミ
ノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群から
選択された１〜２個の置換分により置換されている）で
あり、ｚａｂは、０または１であり、Ｒ(132)、Ｒ(134)
およびＲ(135)は、相互に独立して水素またはＣＨ3であ
る〕であるか、または
【００３３】Ｒ(103)が、Ｒ(110a)−ＳＯ2またはＲ(112
a)Ｒ(113a)Ｎ−ＳＯ2−〔式中、Ｒ(110a)は、（Ｃ1−Ｃ
4）−アルキル、ＣＦ3、（Ｃ3−Ｃ4）−アルケニルまた
は−ＣznＨ2zn−Ｒ(115a)であり、ｚｎは、０または１
であり、Ｒ(115a)は、置換されていないかまたはＦ、Ｃ
ｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(116a)Ｒ(117
a)（式中Ｒ(116a)およびＲ(117a)は水素またはＣＨ3で
ある）からなる群から選択された１〜２個の置換分によ
り置換されているフェニルまたは（Ｃ3−Ｃ6）−シクロ
アルキルであり、Ｒ(112a)は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−ア
ルキル、ＣＦ3、（Ｃ3−Ｃ4）−アルケニルまたは−Ｃ
zaＨ2za−Ｒ(115a)であり、ｚａは０または１であり、
Ｒ(115a)は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ
3、メチル、メトキシおよびＮＲ(116a)Ｒ(117a)（式
中、Ｒ(116a)およびＲ(117a)は水素またはＣＨ3であ
る）からなる群から選択された１〜２個の置換分により
置換されているフェニルまたは（Ｃ3−Ｃ6）−シクロア
ルキルであり、Ｒ(113a)は水素またはＣＨ3であり、ま
たはＲ(112a)およびＲ(113a)は、一緒になって、１個の
ＣＨ2基が酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジ
ルにより置換されていてもよい４個または５個のメチレ
ン基である〕であるか、または
【００３４】Ｒ(103)がＲ(104)Ｘ(1a)− 〔式中、Ｘ(1a)は、酸素、Ｓ、ＮＲ(147)、（Ｃ＝Ｏ)Ａ
−またはＮＲ(148)Ｃ＝ＭＮ*Ｒ(149)−であり、Ｍは酸
素であり、そしてＡは酸素またはＮＲ(150)であり、Ｒ
(146)およびＲ(147)は、独立して水素、（Ｃ1−Ｃ6）−
アルキル、（Ｃ3−Ｃ4）−アルケニル、(ＣＨ2)zbzＣ
zdzＦ2zdz+1またはＣzxaＨ2zxa−Ｒ(151)であり、ｚｂ
ｚは、０または１であり、ｚｄｚは、１、２、３、４、
５、６または７であり、ｚｘａは、０または１であり、
Ｒ(151)は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、メチル、メトキシまたはＮＲ(152)Ｒ(153)（式
中、Ｒ(152)およびＲ(153)は水素またはＣＨ3である）
からなる群から選択された１〜２個の置換分により置換
されているフェニルまたは（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキ
ルであり、Ｒ(148)は、水素または（Ｃ1−Ｃ4）−アル
キルであり、Ｒ(149)は、Ｒ(146)として定義された通り
であり、またはＲ(146)およびＲ(147)またはＲ(146)お
よびＲ(148)は、それぞれ一緒になって、１個のＣＨ2基
が酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルによ
り置換されていてもよい４個または５個のメチレン基で
ありそしてこの場合ＡおよびＮ*は、ベンゾイルグアニ
ジン母体物質のフェニル核に結合している〕であるか、
または
【００３５】Ｒ(103)が、−ＳＲ(164)、−ＯＲ(165)、
−ＮＨＲ(166)、−ＮＲ(167)Ｒ(168)、−ＣＨＲ(169)Ｒ
(170)、−〔ＣＲ(154)Ｒ(155)ＯＨ〕、−Ｃ≡ＣＲ(15
6)、−ＣＲ(158)＝ＣＲ(157)または −〔ＣＲ(159)Ｒ
(160a)〕zu−(ＣＯ)−〔ＣＲ(161)Ｒ(162)〕zv−Ｒ(16
3)〔式中、Ｒ(164)、Ｒ(165)、Ｒ(166)、Ｒ(167)および
Ｒ(169)は、同一または異なり−(ＣＨ2)zy−(ＣＨＯＨ)
zz−(ＣＨ2)zaa−(ＣＨＯＨ)zt−Ｒ(171)または−(ＣＨ
2)zab−Ｏ−(ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ)zac−Ｒ(172)であり、Ｒ
(171)およびＲ(172)は、水素またはメチルであり、ｚｕ
は、１または２であり、ｚｖは、０、１または２であ
り、ｚｙ、ｚｚ、ｚａａ、ｚａｂおよびｚａｃは、同一
または異なり０、１または２であり、ｚｔは、１、２ま
たは３であり、Ｒ(168)、Ｒ(170)、Ｒ(154)およびＲ(15
5)は、同一または異なり水素またはメチルであり、また
はＲ(169)およびＲ(170)またはＲ(154)およびＲ(155)
は、それぞれ、これらの基を有する炭素原子と一緒にな
って、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり、Ｒ(163)
は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シ
クロアルキルまたは−ＣzebＨ2zeb−Ｒ(173)であり、ｚ
ｅｂは、０、１または２であり、Ｒ(156)、Ｒ(157)およ
びＲ(173)は、相互に独立して、置換されていないかま
たはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(17
4)Ｒ(175)（式中、Ｒ(174)およびＲ(175)は、水素また
はＣＨ3である）からなる群から選択された１〜２個の
置換分により置換されているフェニルであり、またはＲ
(156)、Ｒ(157)およびＲ(173)は、相互に独立して、置
換されていないかまたはフェニルのように置換されてい
る（Ｃ1−Ｃ9）−ヘテロアリールであり、Ｒ(158)、Ｒ
(159)、Ｒ(160)、Ｒ(161)およびＲ(162)は、水素または
メチルである〕であるか、または
【００３６】Ｒ(103)が、Ｒ(176)−ＮＨ−ＳＯ2−〔式
中、Ｒ(176)は、Ｒ(177)Ｒ(178)Ｎ−（Ｃ＝Ｙ′）−で
あり、Ｙ′は、酸素、ＳまたはＮ−Ｒ(179)であり、Ｒ
(177)およびＲ(178)は、同一または異なり水素、（Ｃ1
−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ4）−アルケニルまたは
−ＣzfaＨ2zfa−Ｒ(180)であり、ｚｆａは、０または１
であり、Ｒ(180)は、置換されていないかまたはＦ、Ｃ
ｌ、ＣＦ3、メトキシまたはメチルからなる群から選択
された１〜２個の置換分により置換されているフェニル
または（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルキルであり、またはＲ
(177)およびＲ(178)は、一緒になって、１個のＣＨ2基
が酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルによ
り置換されていてもよい４個または５個のメチレン基で
あり、Ｒ(179)は、Ｒ(177)として定義された通りであ
る〕であり、
【００３７】Ｒ(104)が水素、ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ8)−アル
キルまたは−ＣzalＨ2zalＲ(118a)〔式中、ｚａｌは、
０または１であり、Ｒ(118a)は、置換されていないかま
たはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(11
9a)Ｒ(119b)（式中Ｒ(119a)およびＲ(119b)は水素また
はＣＨ3である）からなる群から選択された１〜２個の
置換分により置換されているフェニルまたは（Ｃ3−
Ｃ6）−シクロアルキルである〕であるか、またはＲ(10
4)が、キノリル、イソキノリル、ピロリル、ピリジルま
たはイミダゾリル〔これらの基は、ＣまたはＮを経て結
合しておりそしてこれらの基は置換されていないかまた
はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、
アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群
から選択された１〜２個の置換分により置換されてい
る〕であるか、または
【００３８】Ｒ(104)がＲ(110a)−ＳＯ2またはＲ(112a)
Ｒ(113a)−Ｎ−ＳＯ2−〔式中、Ｒ(110a)は（Ｃ1−
Ｃ4）−アルキルまたはＣＦ3であり、Ｒ(112a)は、水
素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＦ3または−ＣzaＨ2za
−Ｒ(115a)であり、ｚａは、０または１であり、Ｒ(115
a)は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メ
チル、メトキシおよびＮＲ(116a)Ｒ(117a)（式中、Ｒ(1
16a)およびＲ(117a)は水素またはＣＨ3である）からな
る群から選択された１〜２個の置換分により置換されて
いるフェニルであり、Ｒ(113a)は水素またはＣＨ3であ
る〕であるかまたは
【００３９】Ｒ(104)が、−Ｃ≡ＣＲ(193)〔式中、Ｒ(1
93)は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メ
チル、メトキシおよびＮＲ(194)Ｒ(195)（式中、Ｒ(19
4)およびＲ(195)は水素またはＣＨ3である）からなる群
から選択された１〜２個の置換分により置換されている
フェニルである〕であり、そしてＲ(105)が水素である
式Ｉの化合物およびその医薬的に許容し得る塩が特に好
ましい。
【００４０】式Ｉａのジベンゾイルグラニジンおよびそ
の医薬的に許容し得る塩が同様に好ましい。
【化１２】
【００４１】上記式において、Ｒ(1)、Ｒ(5)、Ｒ(6)お
よびＲ(10)は、相互に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ
1−Ｃ3）−アルキル、−ＯＲ(11)、ＣrＦ2r+1または−
ＮＲ(11)Ｒ(12)〔式中、Ｒ(11)およびＲ(12)は、独立し
て水素または（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルであり、ｒは１〜
４である〕であり、
【００４２】Ｒ(2)、Ｒ(4)、Ｒ(7)およびＲ(9)は、相互
に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ≡Ｎ、Ｘ
o−(ＣＨ2)p−(ＣＦ2)q−ＣＦ3、Ｒ(13)−ＳＯm、Ｒ(1
4)Ｒ(15)Ｎ−ＣＯ−、Ｒ(16)−ＣＯ−またはＲ(17)Ｒ(1
8)Ｎ−ＳＯ2−〔式中、Ｘは、酸素、ＳまたはＮＲ(19)
であり、ｍは、０、１または２であり、ｏは、０または
１であり、ｐは、０、１または２であり、ｑは、０、
１、２、３、４、５または６であり、Ｒ(13)、Ｒ(14)、
Ｒ(16)およびＲ(17)は、独立して、（Ｃ1−Ｃ8）−アル
キル、（Ｃ3−Ｃ6）−アルケニル、−ＣnＨ2n−Ｒ(20)
またはＣＦ3であり、ｎは０、１、２、３または４であ
り、Ｒ(19)は、水素または（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルであ
り、Ｒ(20)は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、メチル、メトキシまたはＮＲ(21)Ｒ(22)（式中、
Ｒ(21)およびＲ(22)はＨまたは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル
である）からなる群からの１〜３個の置換分により置換
されているフェニルまたは（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキ
ルであり、Ｒ(14)、Ｒ(16)およびＲ(17)は、また、Ｈの
意義を有しＲ(15)およびＲ(18)は、独立して水素または
（Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり、Ｒ(14)およびＲ(15)そ
してまたはＲ(17)およびＲ(18)は一緒になって、１個の
ＣＨ2基が酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジ
ルにより置換されていてもよい４個または５個のメチレ
ン基であってもよい〕であるか、または
【００４３】Ｒ(2)、Ｒ(4)、Ｒ(7)およびＲ(9)は、相互
に独立して、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルまたは−ＣalＨ
2alＲ(84)〔式中、ａｌは０、１または２であり、Ｒ(8
4)は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メ
チル、メトキシまたはＮＲ(85)Ｒ(86)（式中、Ｒ(85)お
よびＲ(86)は水素またはＣＨ3である）からなる群から
の１〜３個の置換分により置換されているフェニルまた
は（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルである〕であるか、また
はＲ(2)、Ｒ(4)、Ｒ(7)およびＲ(9)は、相互に独立し
て、（Ｃ1−Ｃ9）−ヘテロアリール（この基はＣまたは
Ｎを経て結合しておりそしてこの基は置換されていない
かまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキ
シル、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノから
なる群からの１〜３個の置換分により置換されている〕
であるか、または
【００４４】Ｒ(2)、Ｒ(4)、Ｒ(7)およびＲ(9)は、相互
に独立して、−Ｃ≡ＣＲ(93)〔式中、Ｒ(93)は、置換さ
れていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキ
シまたはＮＲ(94)Ｒ(95)（式中、Ｒ(94)およびＲ(95)は
水素またはＣＨ3である）からなる群からの１〜３個の
置換分により置換されているフェニルである〕であり、
【００４５】Ｒ(3)およびＲ(8)は、相互に独立して、Ｒ
(2)として定義された通りであるかまたは
【化１３】
【００４６】〔式中、Ｙは、酸素、−Ｓ−または−ＮＲ
(83)−であり、ｈ、ａｄおよびａｈは、独立して０また
は１であり、ｉ、ｊ、ｋ、ａｅ、ａｆ、ａｇ、ａｏ、ａ
ｐおよびａｋは、独立して０、１、２、３または４であ
り、（しかしながら、それぞれの場合において、ｈ、ｉ
およびｋは同時に０であることはなく、ａｄ、ａｅおよ
びａｇは同時に０であることはなく、そしてａｈ、ａｏ
およびａｋは同時に０であることはない）、Ｒ(23)、Ｒ
(24)、Ｒ(25)およびＲ(83)は、独立して水素または（Ｃ
1−Ｃ3）−アルキルである〕であるか、または
【００４７】Ｒ(3)およびＲ(8)は、相互に独立して、水
素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキ
ル、（Ｃ1−Ｃ8）−パーフルオロアルキル、（Ｃ3−
Ｃ8）−アルケニルまたは−ＣgＨ2gＲ(26)〔式中、ｇ
は、０、１、２、３または４であり、Ｒ(26)は、（Ｃ3
−Ｃ8）−シクロアルキル、フェニル、ビフェニリルま
たはナフチル（芳香族基は置換されていないかまたは
Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシまたはＮＲ(27)Ｒ
(28)（式中、Ｒ(27)およびＲ(28)は水素、（Ｃ1−Ｃ4）
−アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ4）パーフルオロアルキルで
ある）からなる群からの１〜３個の置換分により置換さ
れている）である〕であるか、または
【００４８】Ｒ(3)およびＲ(8)は、相互に独立して、Ｓ
Ｒ(29)、−ＯＲ(30)、−ＮＲ(31)Ｒ(32)または−ＣＲ(3
3)Ｒ(34)Ｒ(35）〔式中、Ｒ(29)、Ｒ(30)、Ｒ(31)およ
びＲ(33)は、独立して−ＣaＨ2a−（Ｃ1−Ｃ9）−ヘテ
ロアリール（この基は、置換されていないかまたはＦ、
Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミ
ノ、メチルアミノまたはジメチルアミノからなる群から
の１〜３個の置換分により置換されている）であり、ａ
は、０、１または２であり、Ｒ(32)、Ｒ(34)およびＲ(3
5)は、相互に独立して、Ｒ(29)として定義された通りで
あるかまたは水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ
1−Ｃ4）−パーフルオロアルキルである〕であるか、ま
たは
【００４９】Ｒ(3)およびＲ(8)は、相互に独立して
【化１４】 〔式中、Ｒ(96)、Ｒ(97)およびＲ(98)は、独立して（Ｃ
1−Ｃ9）−ヘテロアリール（この基は、ＣまたはＮを経
て結合しておりそしてこの基は置換されていないかまた
はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、
アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはベンジル
からなる群からの１〜３個の置換分により置換されてい
る）であり、Ｗは、酸素、ＳまたはＮＲ(99)であり、Ｒ
(99)は、水素または（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである〕で
あるか、または
【００５０】Ｒ(3)およびＲ(8)は、相互に独立してＲ(7
2)−ＳＯmまたはＲ(73)Ｒ(74)Ｎ−ＳＯ2−〔式中、ｍは
１または２であり、Ｒ(72)は、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキ
ル、（Ｃ1−Ｃ8）−パーフルオロアルキル、（Ｃ3−
Ｃ8）−アルケニルまたは−ＣsＨ2s−Ｒ(75)であり、ｓ
は、０、１、２、３または４であり、Ｒ(75)は、（Ｃ3
−Ｃ8）−シクロアルキル、フェニル、ビフェニリルま
たはナフチル（芳香族基は置換されていないかまたは
Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシまたはＮＲ(76)Ｒ
(77)（式中、Ｒ(76)およびＲ(77)は、水素、（Ｃ1−
Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ4）−パーフルオロア
ルキルである）からなる群からの１〜３個の置換分によ
り置換されている）であり、Ｒ(73)は、水素、（Ｃ1−
Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）−パーフルオロアルキ
ル、（Ｃ3−Ｃ8）−アルケニルまたは−ＣwＨ2w−Ｒ(7
8)であり、ｗは、０、１、２、３または４であり、
【００５１】Ｒ(78)は、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキ
ル、フェニル、ビフェニリルまたはナフチル（芳香族基
は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチ
ル、メトキシまたはＮＲ(79)Ｒ(80)（式中、Ｒ(79)およ
びＲ(80)は水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1
−Ｃ4）−パーフルオロアルキルである）からなる群か
らの１〜３個の置換分により置換されている）であり、
Ｒ(74)は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1
−Ｃ4）−パーフルオロアルキルであり、Ｒ(73)および
Ｒ(74)は、一緒になって、１個のＣＨ2基が酸素、Ｓ、
ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3、またはＮ−ベンジルにより置換され
ていてもよい４個または５個のメチレン基であってもよ
い〕であるか、または
【００５２】Ｒ(3)およびＲ(8)は、相互に独立して、Ｒ
(39)Ｘ−〔式中、Ｘは、酸素、Ｓ、ＮＲ(40)、（Ｄ＝
Ｏ)Ａ−またはＮＲ(41)Ｃ＝ＭＮ(*)Ｒ(42)−であり、Ｍ
は、酸素またはＳであり、Ａは、酸素またはＮＲ(43)で
あり、そしてＤは、ＣまたはＳＯであり、Ｒ(39)は、
（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−アルケニル、
(ＣＨ2)bＣ dＦ2d+1または−ＣxＨ2x−Ｒ(44)であり、ｂ
は、０または１であり、ｄは、１、２、３、４、５、６
または７であり、ｘは、０、１、２、３または４であ
り、
【００５３】Ｒ(44)は、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキ
ル、フェニル、ビフェニリルまたはナフチル（芳香族基
は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチ
ル、メトキシまたはＮＲ(45)Ｒ(46)（式中、Ｒ(45)およ
びＲ(46)は水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1
−Ｃ4）−パーフルオロアルキルである）からなる群か
らの１〜３個の置換分により置換されている）であり、
Ｒ(40)、Ｒ(41)およびＲ(43)は、独立して、水素、（Ｃ
1−Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ4）−パーフルオロ
アルキルであり、Ｒ(42)は、Ｒ(39)として定義された通
りであり、そしてＲ(39)およびＲ(40)またはＲ(39)およ
びＲ(41)は、それぞれ、一緒になって、酸素、Ｓ、Ｎ
Ｈ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置換されてい
てもよい４個または５個のメチレン基であってもよくそ
してこの場合ＡおよびＮ(*)は、ベンゾイルグアニジン
母体物質のフェニル核に結合している〕であるか、また
は
【００５４】Ｒ(3)およびＲ(8)は、相互に独立して−Ｓ
Ｒ(47)、−ＯＲ(48)、−ＮＨＲ(49)、−ＮＲ(50)Ｒ(5
1)、−ＣＨＲ(52)Ｒ(53)、
【化１５】
【００５５】〔式中、Ｒ(47)、Ｒ(48)、Ｒ(49)、Ｒ(50)
およびＲ(52)は同一または異なりてそして−(ＣＨ2)y−
(ＣＨＯＨ)z−(ＣＨ2)aa−(ＣＨ2ＯＨ)t−Ｒ(64)または
(ＣＨ2)ab−Ｏ−(ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ)ac−Ｒ(65)であり、
Ｒ(64)およびＲ(65)は水素またはメチルであり、ｕは、
１、２、３または４であり、ｖは、０、１、２、３また
は４であり、ｙ、ｚおよびａａは、同一または異なりて
そして０、１、２、３または４であり、ｔは、１、２、
３または４であり、Ｒ(51)、Ｒ(53)、Ｒ(54)およびＲ(5
5)は、同一または異なりてそして水素または（Ｃ1−
Ｃ6）−アルキルであり、またはＲ(52)およびＲ(53)ま
たはＲ(54)およびＲ(55)は、それぞれ、これらの基を有
する炭素原子と一緒になって、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロア
ルキルであり、
【００５６】Ｒ(63)は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキ
ル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルまたは−ＣeＨ2e−
Ｒ(81)であり、ｅは、０、１、２、３または４であり、
Ｒ(56)、Ｒ(57)およびＲ(81)は、独立して、置換されて
いないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシま
たはＮＲ(82)Ｒ(66)（式中、Ｒ(82)およびＲ(66)はＨま
たは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである）からなる群からの
１〜３個の置換分により置換されているフェニルである
か、またはＲ(56)、Ｒ(57)およびＲ(81)は、独立して、
置換されていないかまたはフェニルのように置換されて
いる（Ｃ1−Ｃ9）−ヘテロアリールであり、Ｒ(58)、Ｒ
(59)、Ｒ(60)、Ｒ(61)およびＲ(62)は水素またはメチル
である〕であるか、または
【００５７】Ｒ(3)およびＲ(8)は、相互に独立してＲ(6
7)−ＮＨ−ＳＯ2−〔式中、Ｒ(67)は、Ｒ(68)Ｒ(69)−
Ｎ−（Ｃ＝Ｙ′）−であり、Ｙ′は、酸素、ＳまたはＮ
−Ｒ(70)であり、Ｒ(68)およびＲ(69)は、同一または異
なりてそして水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−
Ｃ6）−アルケニルまたはＣfＨ2f−Ｒ(71)であり、ｆ
は、０、１、２、３または４であり、Ｒ(71)は、置換さ
れていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メトキシまたは
（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる群からの１〜３個の置
換分により置換されているフェニルまたは（Ｃ5−Ｃ7）
−シクロアルキルであり、またはＲ(68)およびＲ(69)
は、一緒になって１個のＣＨ2基が酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ
−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置換されていてもよ
い４個または５個のメチレン基である〕であり、そして
この場合、基Ｒ(1)〜Ｒ(10)が次の通り組み合わされた
化合物が期待される。
【００５８】
【表２】
【００５９】同様に、Ｒ(5)＝Ｒ(6)＝水素であり、残り
の基が、上述した通りであり、そして Ｒ(1)＝Ｒ(10) Ｒ(2)＝Ｒ(9) Ｒ(3)＝Ｒ(8) Ｒ(4)＝Ｒ(7) である式Ｉａの化合物が特に好ましい。
【００６０】同様に、Ｒ(1)＝Ｒ(10)＝水素、Ｆ、Ｃ
ｌ、ＣＨ3、ＯＨ、ＮＨ2およびＣＦ3であり、
【００６１】Ｒ(2)＝Ｒ(9)＝水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−
Ｃ≡Ｎ、−ＣqＦ2qＣＦ3、Ｒ(13)−ＳＯ2、Ｒ(14)Ｒ(1
5)Ｎ−ＣＯ−、Ｒ(16)−ＣＯ−またはＲ(17)Ｒ(18)Ｎ−
ＳＯ2−〔式中、Ｒ(13)、Ｒ(14)、Ｒ(16)およびＲ(17)
は、独立して（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ4）−
アルケニル、−ＣnＨ2n−Ｒ(20)またはＣＦ3であり、ｎ
は、０または１であり、ｑは、０、１、２、３、４また
は５であり、Ｒ(20)は、置換されていないかまたはＦ、
Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシまたはＮＲ(21)Ｒ(22)
（式中、Ｒ(21)およびＲ(22)は水素またはメチルであ
る）からなる群からの１〜２個の置換分により置換され
ているフェニルまたは（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルで
あり、Ｒ(14)、Ｒ(16)およびＲ(17)は、また水素の意義
を有し、Ｒ(15)およびＲ(18)は、独立して水素またはメ
チルである〕であり、
【００６２】Ｒ(3)およびＲ(8）が、相互に独立して、
【化１６】
【００６３】〔式中、Ｙは酸素、Ｓまたは−ＮＲ(83)で
あり、Ｒ(23)、Ｒ(24)、Ｒ(25)およびＲ(83)は独立して
水素またはメチルであり、ｈ、ａｄおよびａｈは、独立
して０または１であり、ｉ、ｋ、ａｅ、ａｇ、ａｏおよ
びａｋは独立して０、１、２または３であり、ｊ、ａｆ
およびａｐは、独立して０または１であり、（しかしな
がら、それぞれの場合において、ｈ、ｉおよびｋは、同
時に０であることはなく、ａｄ、ａｅおよびａｇは、同
時に０であることはなく、そしてａｈ、ａｏおよびａｋ
は、同時に０であることはない）〕であるか、または
【００６４】Ｒ(3)＝Ｒ(8)＝水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ
Ｎ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＣＦ 3、（Ｃ3−Ｃ8）−
アルケニルまたは−ＣgＨ2gＲ(26)〔式中、ｇは、０、
１または２であり、Ｒ(26)は、置換されていないかまた
はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシまたはＮＲ(27)
Ｒ(28)（式中Ｒ(27)およびＲ(28)はＨまたはＣＨ3であ
る）からなる群からの１〜２個の置換分により置換され
ているフェニルまたは（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルで
ある〕であるか、またはＲ(3)＝Ｒ(8)＝（Ｃ1−Ｃ9）−
ヘテロアリール〔この基は、ＣまたはＮを経て結合して
おりそしてこの基は、置換されていないかまたはＦ、Ｃ
ｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、
メチルアミノまたはジメチルアミノからなる群からの１
〜２個の置換分により置換されている〕であるか、また
は
【００６５】Ｒ(3)およびＲ(8)が、相互に独立して、
【化１７】 〔式中、Ｒ(96)、Ｒ(97)およびＲ(98)は、独立してピロ
リル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはピリジル（これ
らの基は、それぞれの場合において置換されていないか
またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ジメチルア
ミノまたはベンジルからなる群からの１〜２個の基によ
り置換されている）であり、Ｗは、酸素、−Ｓ−または
ＮＲ(99)−（式中、Ｒ(99)は水素またはメチルである）
である〕であるか、または
【００６６】Ｒ(3)＝Ｒ(8)＝−ＳＲ(29)、−ＯＲ(30)、
−ＮＲ(31)Ｒ(32)またはＣＲ(33)Ｒ(34)Ｒ(35)〔式中、
Ｒ(29)、Ｒ(30)、Ｒ(31)およびＲ(33)は、相互に独立し
て−ＣaＨ2a−（Ｃ1−Ｃ9）−ヘテロアリール（この基
は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、Ｃ
Ｈ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノ
またはジメチルアミノからなる群からの１〜２個の置換
分により置換されている）であり、ａは、０または１で
あり、Ｒ(32)、Ｒ(34)およびＲ(35)は、相互に独立して
水素またはＣＨ3である〕であるか、または
【００６７】Ｒ(3)＝Ｒ(8)＝Ｒ(72)−ＳＯ2またはＲ(7
3)Ｒ(74)Ｎ−ＳＯ2−〔式中、Ｒ(72)は、（Ｃ1−Ｃ4）
−アルキル、ＣＦ3、（Ｃ3−Ｃ4）−アルケニルまたは
−ＣsＨ2s−Ｒ(75)であり、ｓは、０または１であり、
Ｒ(75)は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、メチル、メトキシまたはＮＲ(76)Ｒ(77)（式中Ｒ
(76)およびＲ(77)は水素またはＣＨ3である）からなる
群からの１〜２個の置換分により置換されているフェニ
ルまたは（Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキルであり、Ｒ(73)
は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＦ3、（Ｃ3−Ｃ
4）−アルケニルまたは−ＣwＨ2w−Ｒ(78)であり、ｗ
は、０または１であり、Ｒ(78)は、置換されていないか
またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシまたはＮＲ
(79)Ｒ(80)（式中、Ｒ(79)およびＲ(80)は水素またはＣ
Ｈ3である）からなる群からの１〜２個の置換分により
置換されたフェニルまたは（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキ
ルであり、Ｒ(74)は水素またはＣＨ3であり、Ｒ(73)お
よびＲ(74)は、一緒になって、１個のＣＨ2基が酸素、
Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置換さ
れていてもよい４個または５個のメチレン基であっても
よい〕であるか、または
【００６８】Ｒ(3)＝Ｒ(8)＝Ｒ(39)Ｘ− 〔式中、Ｘは、酸素、Ｓ、ＮＲ(40)、（Ｃ＝Ｏ)Ａ−、
ＮＲ(41)＝ＭＮ(*)Ｒ(42)−であり、Ｍは、酸素であり
そしてＡは、酸素またはＮＲ(43)であり、Ｒ(39)は、
（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ4）−アルケニル、
(ＣＨ2)bＣ dＨ2d+1または−ＣxＨ2x−Ｒ(44)であり、ｂ
は、０または１であり、ｄは、１〜７であり、ｘは、０
または１であり、Ｒ(44)は、置換されていないかまたは
Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシまたはＮＲ(45)Ｒ
(46)（式中、Ｒ(45)およびＲ(46)は水素またはＣＨ3で
ある）からなる群からの１〜２個の置換分により置換さ
れているフェニルまたは（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル
であり、Ｒ(41)は水素または（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで
あり、Ｒ(42)は、Ｒ(39)として定義された通りであり、
Ｒ(39)およびＲ(40)またはＲ(39)およびＲ(41)は、それ
ぞれ、１個のＣＨ2基が酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3また
はＮ−ベンジルにより置換されていてもよい４個または
５個のメチレン基であってもよくそしてこの場合、Ａお
よびＮ(*)は、ベンゾイルグアニジン母体物質のフェニ
ル核に結合している〕であるか、または
【００６９】Ｒ(3)およびＲ(8)は、−ＳＲ(47)、−ＯＲ
(48)、−ＮＨＲ(49)、−ＮＲ(50)Ｒ(51)、−ＣＨＲ(52)
Ｒ(53)、
【化１８】
【００７０】〔式中、Ｒ(47)、Ｒ(48)、Ｒ(49)、Ｒ(50)
およびＲ(52)は同一または異なりてそして−(ＣＨ2)y−
(ＣＨＯＨ)z−(ＣＨ2)aa−(ＣＨ2ＯＨ)t−Ｒ(64)または
(ＣＨ2)ab−Ｏ−(ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ)ac−Ｒ(65)であり、
Ｒ(64)およびＲ(65)は水素またはメチルであり、ｕは、
１または２であり、ｖは、０、１または２であり、ｙ、
ｚ、ａａ、ａｂおよびａｃは、同一または異なりてそし
て０、１または２であり、ｔは、１、２または３であ
り、Ｒ(51)、Ｒ(53)、Ｒ(54)およびＲ(55)は、同一また
は異なりてそして水素またはメチルであり、またはＲ(5
2)およびＲ(53)またはＲ(54)およびＲ(55)は、それぞ
れ、これらの基を有する炭素原子と一緒になって（Ｃ3
−Ｃ6）−シクロアルキルであり、
【００７１】Ｒ(63)は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキ
ル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルまたは−ＣeＨ2e−
Ｒ(81)であり、ｅは０、１または２であり、Ｒ(56)、Ｒ
(57)およびＲ(81)は、相互に独立して置換されていない
かまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシまたはＮ
Ｒ(65)Ｒ(66)（式中、Ｒ(65)およびＲ(66)は水素または
ＣＨ3である）からなる群からの１〜２個の置換分によ
り置換されているフェニルであり、またはＲ(56)、Ｒ(5
7)およびＲ(81)は、相互に独立して置換されていないか
またはフェニルのように置換されている（Ｃ1−Ｃ9）−
ヘテロアリールであり、Ｒ(58)、Ｒ(59)、Ｒ(60)、Ｒ(6
1)およびＲ(62)は、水素またはメチルである〕である
か、または
【００７２】Ｒ(3)およびＲ(8)がＲ(67)−ＮＨ−ＳＯ2
−〔式中、Ｒ(67)は、Ｒ(68)Ｒ(69)−Ｎ−（Ｃ＝Ｙ′）
−であり、Ｙ′は、酸素、Ｓ、またはＮ−Ｒ(70)であ
り、Ｒ(68)およびＲ(69)は、同一または異なりてそして
水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ4）−アルケ
ニルまたは−ＣfＨ2f−Ｒ(71)であり、ｆは、０または
１であり、Ｒ(71)は、置換されていないかまたはＦ、Ｃ
ｌ、ＣＦ3、メトキシまたはメチルからなる群からの１
〜２個の置換分により置換されているフェニルまたは
（Ｃ 5−Ｃ7）−シクロアルキルであり、またはＲ(68)お
よびＲ(69)は、一緒になって、１個のＣＨ2基が酸素、
Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置換さ
れていてもよい４個または５個のメチレン基であっても
よく、Ｒ(70)は、Ｒ(68)として定義される通りである〕
であり、
【００７３】Ｒ(4)＝Ｒ(7)＝（Ｃ1−Ｃ9）−アルキル、
−ＣalＨ2alＲ(84)またはＣＦ3〔式中、ａｌは、０また
は１であり、Ｒ(84)は、置換されていないかまたはＦ、
Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシまたはＮＲ(85)Ｒ(86)
（式中、Ｒ(85)およびＲ(86)は水素またはＣＨ3であ
る）からなる群からの１〜２個の置換分により置換され
ているフェニルまたは（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルで
ある〕であるか、またはＲ(4)＝Ｒ(7)＝キノリル、イソ
キノリル、ピロリル、ピリジルまたはイミダゾリル（こ
れらの基は、ＣまたはＮを経て結合しておりそしてこれ
らの基は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチル
アミノまたはジメチルアミノからなる群からの１〜２個
の置換分により置換されている）であるか、または
【００７４】Ｒ(4)＝Ｒ(7)＝Ｒ(87)−ＳＯamまたはＲ(8
8)Ｒ(89)Ｎ−ＳＯ2−〔ａｍは、２であり、Ｒ(87)は、
（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたはＣＦ3であり、Ｒ(88)
は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＦ3または−Ｃ
anＨ2an−Ｒ(90)であり、ａｎは、０または１であり、
Ｒ(90)は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、メチル、メトキシまたはＮＲ(90)Ｒ(91)（式中、
Ｒ(90)およびＲ(91)は水素またはＣＨ3である）からな
る群からの１〜２個の置換分で置換されているフェニル
であり、Ｒ(89)は、水素またはＣＨ3である〕である
か、または
【００７５】Ｒ(4)＝Ｒ(7)＝−Ｃ≡ＣＲ(93) 〔式中、Ｒ(93)は、置換されていないかまたはＦ、Ｃ
ｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシまたはＮＲ(94)Ｒ(95)
（式中、Ｒ(94)およびＲ(95)は水素またはＣＨ3であ
る）からなる群からの１〜２個の置換分により置換され
ているフェニルである〕であり、そしてＲ(5)＝Ｒ(6)＝
水素である式Ｉａの化合物およびこれらの化合物の医薬
的に許容し得る塩が非常に特に好ましい。（Ｃ1−Ｃ9）
−ヘテロアリールは、特に、フェニルまたはナフチルか
ら誘導されたものでありそしてこれらの環における１個
または２個以上のＣＨ基がＮにより置換されたおよび
（または）少なくとも２個の隣接するＣＨ基がＳ、ＮＨ
またはＯによって置換された（５員の芳香族環を形成す
る）基を意味するものと解されるべきである。さらに、
二環式基の縮合位置の一方または両方の原子は、また、
Ｎ−原子であってもよい（例えばインドリジニルにおけ
るように）。
【００７６】ヘテロアリールは、特に、フラニル、チエ
ニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾ
リル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、
チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、
ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリ
ル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサ
リニル、キナゾリニルおよびシンノリニルなどである。
置換分Ｒ(1)〜Ｒ(198)の１個が１個または２個以上の不
斉中心を含有する場合は、これらの中心は、ＳまたはＲ
配置であることができる。化合物は、光学異性体とし
て、ジアステレオマーとして、ラセミ体としてまたはこ
れらの混合物として存在することができる。アルキルお
よびパーフルオロアルキル基は、直鎖状形態または分枝
鎖状の形態で存在することができる。
【００７７】さらに、式Ｉの化合物は、式IIの化合物２
当量を、グアニジン１当量と反応させるか、
【化１９】 （式中、Ｘ(1)およびＸ(2)は上述した通りでありそして
Ｌは、求核的に容易に置換することのできる除去基であ
る）、または
【００７８】塩基、例えばＫ2ＣＯ3、ＮａＯＨまたはト
リエチルアミンの関与の下で、式IIa
【化２０】 （式中Ｘ(1)は上述した意義を有しそしてＬは、求核的
に容易に置換することのできる除去基である）の化合物
を、式III
【化２１】 （式中、Ｘ(2)は上述した意義を有す）の化合物と反応
させることにより製造される。
【００７９】Ｌがアルコキシ、好ましくはメトキシ基、
フェノキシ基、フェニルチオ、メチルチオまたは２−ピ
リジルチオ基、または窒素複素環、好ましくは１−イミ
ダゾリルである式IIの活性化された酸誘導体は、有利に
は、それ自体既知の方法でカルボニルクロライド（式I
I、Ｌ＝Ｃｌ）から得られる。後者の化合物は、それ自
体既知の方法で、例えば塩化チオニルを使用してカルボ
ン酸（式II、Ｌ＝ＯＨ）から製造することができる。
【００８０】式IIのカルボニルクロライド（Ｌ＝Ｃｌ）
のほかに、式IIの他の活性化された酸誘導体は、また、
それ自体既知の方法で、基礎となる安息香酸誘導体（式
II、Ｌ＝ＯＨ）から直接製造することができる。例え
ば、Ｌ＝ＯＣＨ3である式IIのメチルエステルは、メタ
ノール中でガス状ＨＣｌで処理することにより得られ、
式IIのイミダゾリド（Ｌ＝イミダゾリル）はカルボニル
ジイミダゾールで処理することにより得られ〔Staab, A
ngew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)〕、混
合無水物IIは、不活性溶剤中トリエチルアミンの存在下
でＣｌ−ＣＯＯＣ 2Ｈ5または塩化トシルにより得られ
る。これに加えて、また、安息香酸は、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＯ−〔（シアノ（エ
トキシカルボニル）メチレン）アミノ〕−１,１,３,３
−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
（“ＴＯＴＵ”）で活性化される〔Proceeding of the
21st European Peptide Symposium, Peptides 1990, Ed
itors E. Giralt および D. Andreu, Escom Leiden 199
1〕。式IIの活性化されたカルボン酸誘導体を製造する
一連の適当な方法は、J. March, Advanced Organic Che
mistry, Third Edition (John Wiley ＆ Sons, 1985)の
３５０頁に原文献の引用とともに記載されている。
【００８１】式IIの活性化されたカルボン酸誘導体は、
それ自体既知の方法で、プロトン性または非プロトン性
の極性の不活性有機溶剤中でグアニジンと反応させる。
これに関連して、安息香酸メチル（II、Ｌ＝ＯＭｅ）を
グアニジンと反応させる場合は、２０℃〜溶剤の沸騰温
度の温度におけるメタノール、イソプロパノールまたは
ＴＨＦが価値があるということが証明された。塩でない
グアニジンと化合物IIとの反応の大部分は、非プロトン
性不活性溶剤例えばＴＨＦ、ジメトキシエタンまたはジ
オキサン中で有利に実施される。しかしながら、化合物
IIをグアニジンと反応させる場合、例えばＮａＯＨのよ
うな塩基を使用しながら、溶剤として水を使用すること
もできる。
【００８２】ＬがＣｌを示す場合は、反応は、ハロゲン
化水酸と結合しそしてこれを除去する酸−捕獲剤を添加
して、例えば過剰のグアニジンの形態で有利に実施され
る。
【００８３】式IIの基礎となる安息香酸誘導体の若干
は、既知でありそして文献に記載されている。式IIの未
知の化合物は、文献から知られている方法により製造す
ることができる。若干の置換分の導入は、例えば有機ス
タナン、有機ボロン酸、有機ボランまたは有機銅または
有機亜鉛化合物または末端アルキンとアリールハライド
またはアリールトリフレートのパラジウム−媒介クロス
−カップリングの文献既知の方法によって達成される。
得られた安息香酸は、上述した方法変形の一つのによっ
て式IIの活性化された安息香酸誘導体に変換される。式
IIの化合物は、式Ｉの化合物に直接変換するかまたはは
じめにグアニジンと反応させて式IIIの化合物に変換
し、単離したこの化合物を、さらに式IIの化合物との反
応によって式Ｉの化合物に変換する。
【００８４】すなわち本発明は式III
【化２２】 の化合物を提供することにある。
【００８５】上記式において、Ｘ(2)は
【化２３】 〔式中、Ｔ１は、０であり、Ｒ(101)は、水素、Ｆ、Ｃ
ｌ、ＣＨ3、ＯＨ、ＮＨ2またはＣＦ3であり、Ｒ(102)
は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣqＦ2qＣＦ3、
Ｒ(13)−ＳＯ2、Ｒ(14)Ｒ(15)Ｎ−ＣＯ−、Ｒ(16)−Ｃ
Ｏ−またはＲ(17)Ｒ(18)Ｎ−ＳＯ2−〔式中、Ｒ(13)、
Ｒ(14)、Ｒ(16)およびＲ(17)は、独立して（Ｃ1−Ｃ8）
−アルキル、（Ｃ3−Ｃ4）−アルケニル、−ＣnＨ2n−
Ｒ(20)またはＣＦ3であり、ｎは、０または１であり、
ｑは、０、１、２、３、４または５であり、Ｒ(20)は、
置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、
メトキシおよびＮＲ(21)Ｒ(22)（式中、Ｒ(21)およびＲ
(22)は水素またはメチルである）からなる群から選択さ
れる１〜２個の置換分により置換されているフェニルま
たは（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり、または
【００８６】Ｒ(14)、Ｒ(16)およびＲ(17)は、また水素
の意義も有し、Ｒ(15)およびＲ(18)は、独立して水素ま
たはメチルである〕であり、Ｒ(103)は、 -Ｙ-p-Ｃ6Ｈ4-(Ｃ＝Ｏ)h-(ＣＨＯＨ)i-(ＣＨ2)j-(ＣＨ
ＯＨ)k-Ｒ(23)、 -Ｙ-m-Ｃ6Ｈ4-(Ｃ＝Ｏ)ad-(ＣＨＯＨ)ae-(ＣＨ2)af-(Ｃ
ＨＯＨ)ag-Ｒ(24)または -Ｙ-o-Ｃ6Ｈ4-(Ｃ＝Ｏ)ah-(ＣＨＯＨ)ao-(ＣＨ2)ap-(Ｃ
ＨＯＨ)ak-Ｒ(25) 〔式中、Ｙは酸素、Ｓまたは−ＮＲ(83)であり、Ｒ(2
3)、Ｒ(24)、Ｒ(25)およびＲ(83)は独立して水素または
メチルであり、ｈ、ａｄおよびａｈは、独立して０また
は１であり、ｉ、ｋ、ａｅ、ａｇ、ａｏおよびａｋは独
立して０、１、２または３であり、ｊ、ａｆおよびａｐ
は、独立して０または１であり、（しかしながら、それ
ぞれの場合において、ｈ、ｉおよびｋは、同時に０であ
ることはなく、ａｄ、ａｅおよびａｇは、同時に０であ
ることはなく、そしてａｈ、ａｏおよびａｋは、同時に
０であることはない）〕であるか、またはＲ(103)は、
水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキ
ル、ＣＦ3、（Ｃ3−Ｃ8）−アルケニルまたは−ＣgＨ2g
Ｒ(26)〔式中、ｇは、０、１または２であり、Ｒ(26)
は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチ
ル、メトキシおよびＮＲ(27)Ｒ(28)（式中Ｒ(27)および
Ｒ(28)はＨまたはＣＨ3である）からなる群から選択さ
れる１〜２個の置換分により置換されているフェニルま
たは（Ｃ 3−Ｃ6）−シクロアルキルである〕であるか、
または
【００８７】Ｒ(103)は、（Ｃ1−Ｃ9）−ヘテロアリー
ル〔この基は、ＣまたはＮを経て結合しておりそしてこ
の基は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、
ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミ
ノおよびジメチルアミノからなる群から選択される１〜
２個の置換分により置換されている〕であるか、または
Ｒ(103)は、-Ｗ-p-Ｃ6Ｈ4-Ｒ(96)、-Ｗ-m-Ｃ6Ｈ4-Ｒ(9
7)または-Ｗ-o-Ｃ6Ｈ4-Ｒ(98)[式中、Ｒ(96)、Ｒ(97)お
よびＲ(98)は、独立してピロリル、イミダゾリル、ピラ
ゾリルまたはピリジル（これらの基は、それぞれの場合
において置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、
ＣＨ3、メトキシ、ジメチルアミノおよびベンジルから
なる群から選択される１〜２個の基により置換されてい
る）であり、Ｗは、酸素、−Ｓ−またはＮＲ(99)−（式
中、Ｒ(99)は水素およびメチルである）である〕である
か、または
【００８８】Ｒ(103)は、−ＳＲ(29)、−ＯＲ(30)、−
ＮＲ(31)Ｒ(32)またはＣＲ(33)Ｒ(34)Ｒ(35)〔式中、Ｒ
(29)、Ｒ(30)、Ｒ(31)およびＲ(33)は、相互に独立して
−ＣaＨ2a−（Ｃ1−Ｃ9）−ヘテロアリール（この基
は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、Ｃ
Ｈ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノ
およびジメチルアミノからなる群から選択される１〜２
個の置換分により置換されている）であり、ａは、０ま
たは１であり、Ｒ(32)、Ｒ(34)およびＲ(35)は、相互に
独立して水素またはＣＨ3である〕であるか、または
【００８９】Ｒ(103)は、Ｒ(72)−ＳＯ2またはＲ(73)Ｒ
(74)Ｎ−ＳＯ2−〔式中、Ｒ(72)は、（Ｃ1−Ｃ4）−ア
ルキル、ＣＦ3、（Ｃ3−Ｃ4）−アルケニルまたは−Ｃs
Ｈ2s−Ｒ(75)であり、ｓは、０または１であり、Ｒ(75)
は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチ
ル、メトキシおよびＮＲ(76)Ｒ(77)（式中Ｒ(76)および
Ｒ(77)は水素またはＣＨ3である）からなる群から選択
される１〜２個の置換分により置換されているフェニル
または（Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキルであり、Ｒ(73)
は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＦ3、（Ｃ3−Ｃ
4）−アルケニルまたは−ＣwＨ2w−Ｒ(78)であり、ｗ
は、０または１であり、Ｒ(78)は、置換されていないか
またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ
(79)Ｒ(80)（式中、Ｒ(79)およびＲ(80)は水素またはＣ
Ｈ3である）からなる群から選択される１〜２個の置換
分により置換されたフェニルまたは（Ｃ 3−Ｃ6）−シク
ロアルキルであり、Ｒ(74)は水素またはＣＨ3であり、
またはＲ(73)およびＲ(74)は、一緒になって、１個のＣ
Ｈ2基が酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジル
により置換されていてもよい４個または５個のメチレン
基であってもよい〕であるか、または
【００９０】Ｒ(103)は、Ｒ(39)Ｘ−〔式中、Ｘは、酸
素、Ｓ、ＮＲ(40)、（Ｃ＝Ｏ)Ａ−またはＮＲ(41)Ｃ＝
ＭＮ(*)Ｒ(42)−であり、Ｍは、酸素でありそしてＡ
は、酸素またはＮＲ(43)であり、Ｒ(39)は、（Ｃ1−
Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ4）−アルケニル、(ＣＨ2)
bＣ dＨ2d+1または−ＣxＨ2x−Ｒ(44)であり、ｂは、０
または１であり、ｄは、１〜７であり、ｘは、０または
１であり、Ｒ(44)は、置換されていないかまたはＦ、Ｃ
ｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(45)Ｒ(46)
（式中、Ｒ(45)およびＲ(46)は水素またはＣＨ3であ
る）からなる群から選択される１〜２個の置換分により
置換されているフェニルまたは（Ｃ3−Ｃ6）−シクロア
ルキルであり、Ｒ(41)は水素または（Ｃ1−Ｃ4）−アル
キルであり、Ｒ(42)は、Ｒ(39)として定義された通りで
あり、またはＲ(39)およびＲ(40)またはＲ(39)およびＲ
(41)は、それぞれ、１個のＣＨ2基が酸素、Ｓ、ＮＨ、
Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置換されていても
よい４個または５個のメチレン基であってもよくそして
この場合、ＡおよびＮ(*)は、ベンゾイルグアニジン母
体物質のフェニル核に結合している〕であるか、または
【００９１】Ｒ(103)は、−ＳＲ(47)、−ＯＲ(48)、−
ＮＨＲ(49)、−ＮＲ(50)Ｒ(51)、−ＣＨＲ(52)Ｒ(53)、
−Ｃ[Ｒ(54)Ｒ(55)ＯＨ]、−Ｃ≡ＣＲ(56)、−ＣＲ(58)
＝ＣＨ-Ｒ(57)または−[ＣＲ(59)Ｒ(60)]u-(Ｃ＝Ｏ)-
[ＣＲ(61)Ｒ(62)]vＲ(63)〔式中、Ｒ(47)、Ｒ(48)、Ｒ
(49)、Ｒ(50)およびＲ(52)は同一または異なりてそして
−(ＣＨ2)y−(ＣＨＯＨ)z−(ＣＨ2)aa−(ＣＨ2ＯＨ)t−
Ｒ(64)または(ＣＨ2)ab−Ｏ−(ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ)ac−Ｒ
(65)であり、Ｒ(64)およびＲ(65)は水素またはメチルで
あり、ｕは、１または２であり、ｖは、０、１または２
であり、ｙ、ｚ、ａａ、ａｂおよびａｃは、同一または
異なりてそして０、１または２であり、ｔは、１、２ま
たは３であり、Ｒ(51)、Ｒ(53)、Ｒ(54)およびＲ(55)
は、同一または異なりてそして水素またはメチルであ
り、またはＲ(52)およびＲ(53)またはＲ(54)およびＲ(5
5)は、それぞれ、これらの基を有する炭素原子と一緒に
なって（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり、Ｒ(63)
は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シ
クロアルキルまたは−ＣeＨ2e−Ｒ(81)であり、ｅは
０、１または２であり、Ｒ(56)、Ｒ(57)およびＲ(81)
は、相互に独立して置換されていないかまたはＦ、Ｃ
ｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(65)Ｒ(66)
（式中、Ｒ(65)およびＲ(66)は水素またはＣＨ3であ
る）からなる群から選択される１〜２個の置換分により
置換されているフェニルであり、またはＲ(56)、Ｒ(57)
およびＲ(81)は、相互に独立して置換されていないかま
たはフェニルのように置換されている（Ｃ1−Ｃ9）−ヘ
テロアリールであり、Ｒ(58)、Ｒ(59)、Ｒ(60)、Ｒ(61)
およびＲ(62)は、水素またはメチルである〕であるか、
または
【００９２】Ｒ(103)は、Ｒ(67)−ＮＨ−ＳＯ2−〔式
中、Ｒ(67)は、Ｒ(68)Ｒ(69)−Ｎ−（Ｃ＝Ｙ′）−であ
り、Ｙ′は、酸素、Ｓ、またはＮ−Ｒ(70)であり、Ｒ(6
8)およびＲ(69)は、同一または異なりてそして水素、
（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ4）−アルケニルま
たは−ＣfＨ2f−Ｒ(71)であり、ｆは、０または１であ
り、Ｒ(71)は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、メトキシおよびメチルからなる群から選択される
１〜２個の置換分により置換されているフェニルまたは
（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルキルであり、またはＲ(68)お
よびＲ(69)は、一緒になって、１個のＣＨ2基が酸素、
Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置換さ
れていてもよい４個または５個のメチレン基であっても
よく、Ｒ(70)は、Ｒ(68)として定義される通りである〕
であり、
【００９３】Ｒ(104)は、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−
ＣalＨ2alＲ(84)またはＣＦ3〔式中、ａｌは、０または
１であり、Ｒ(84)は、置換されていないかまたはＦ、Ｃ
ｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(85)Ｒ(86)
（式中、Ｒ(85)およびＲ(86)は水素またはＣＨ3であ
る）からなる群から選択される１〜２個の置換分により
置換されているフェニルまたは（Ｃ3−Ｃ6）−シクロア
ルキルである〕であるか、またはＲ(104)は、キノリ
ル、イソキノリル、ピロリル、ピリジルまたはイミダゾ
リル（これらの基は、ＣまたはＮを経て結合しておりそ
してこれらの基は、置換されていないかまたはＦ、Ｃ
ｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、
メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群から選択
される１〜２個の置換分により置換されている）である
か、または
【００９４】Ｒ(104)は、Ｒ(87)−ＳＯamまたはＲ(88)
Ｒ(89)Ｎ−ＳＯ2−〔ａｍは、２であり、Ｒ(87)は、
（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたはＣＦ3であり、Ｒ(88)
は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＦ3または−Ｃ
anＨ2an−Ｒ(90)であり、ａｎは、０または１であり、
Ｒ(90)は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(90a)Ｒ(91)（式中、
Ｒ(90a)およびＲ(91)は水素またはＣＨ3である）からな
る群から選択される１〜２個の置換分で置換されている
フェニルであり、Ｒ(89)は、水素またはＣＨ3である〕
であるか、またはＲ(104)は、−Ｃ≡ＣＲ(93)〔式中、
Ｒ(93)は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(94)Ｒ(95)（式中、
Ｒ(94)およびＲ(95)は水素またはＣＨ3である）からな
る群から選択される１〜２個の置換分により置換されて
いるフェニルである〕であり、そしてＲ(105)は、水素
である。
【００９５】好ましい式IIIの化合物は、Ｘ(2)が
【化２４】 〔式中、Ｔ１は、０であり、Ｒ(101)は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ
Ｈ3またはＣＦ3であり、Ｒ(102)は、水素、Ｆ、Ｃｌ、
Ｂｒ、−ＣＮ、Ｒ(13)−ＳＯ2、Ｒ(14)Ｒ(15)Ｎ−ＣＯ
−、Ｒ(16)−ＣＯ−またはＲ(17)Ｒ(18)Ｎ−ＳＯ2−
〔式中、Ｒ(13)、Ｒ(14)、Ｒ(16)およびＲ(17)は、独立
して（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ4）−アルケニ
ル、−ＣnＨ2n−Ｒ(20)またはＣＦ3であり、ｎは、０ま
たは１であり、Ｒ(20)は、置換されていないかまたは
Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(21)Ｒ
(22)（式中、Ｒ(21)およびＲ(22)は水素またはメチルで
ある）からなる群から選択される１〜２個の置換分によ
り置換されているフェニルまたは（Ｃ3−Ｃ6）−シクロ
アルキルであり、またはＲ(14)、Ｒ(16)およびＲ(17)
は、また水素の意義も有し、Ｒ(15)およびＲ(18)は、独
立して水素またはメチルである〕であり、
【００９６】Ｒ(103)は、 -Ｙ-p-Ｃ6Ｈ4-(Ｃ＝Ｏ)h-(ＣＨＯＨ)i-(ＣＨ2)j-(ＣＨ
ＯＨ)k-Ｒ(23)、 -Ｙ-m-Ｃ6Ｈ4-(Ｃ＝Ｏ)ad-(ＣＨＯＨ)ae-(ＣＨ2)af-(Ｃ
ＨＯＨ)ag-Ｒ(24)または -Ｙ-o-Ｃ6Ｈ4-(Ｃ＝Ｏ)ah-(ＣＨＯＨ)ao-(ＣＨ2)ap-(Ｃ
ＨＯＨ)ak-Ｒ(25) [式中、Ｙは酸素、Ｓまたは−ＮＲ(83)であり、Ｒ(2
3)、Ｒ(24)、Ｒ(25)およびＲ(83)は独立して水素または
メチルであり、ｈ、ａｄおよびａｈは、独立して０また
は１であり、ｉ、ｋ、ａｅ、ａｇ、ａｏおよびａｋは独
立して０、１、２または３であり、ｊ、ａｆおよびａｐ
は、独立して０または１であり、（しかしながら、それ
ぞれの場合において、ｈ、ｉおよびｋは、同時に０であ
ることはなく、ａｄ、ａｅおよびａｇは、同時に０であ
ることはなく、そしてａｈ、ａｏおよびａｋは、同時に
０であることはない）〕であるか、またはＲ(103)は、
水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキ
ル、ＣＦ3、（Ｃ3−Ｃ8）−アルケニルまたは−ＣgＨ2g
Ｒ(26)〔式中、ｇは、０、１または２であり、Ｒ(26)
は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチ
ル、メトキシおよびＮＲ(27)Ｒ(28)（式中Ｒ(27)および
Ｒ(28)はＨまたはＣＨ3である）からなる群から選択さ
れる１〜２個の置換分により置換されているフェニルま
たは（Ｃ 3−Ｃ6）−シクロアルキルである〕であるか、
または
【００９７】Ｒ(103)は、（Ｃ1−Ｃ9）−ヘテロアリー
ル〔この基は、ＣまたはＮを経て結合しておりそしてこ
の基は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、
ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミ
ノおよびジメチルアミノからなる群から選択される１〜
２個の置換分により置換されている〕であるか、または
Ｒ(103)は、−ＳＲ(29)またはＣＲ(33)Ｒ(34)Ｒ(35)
〔式中、Ｒ(29)、Ｒ(30)、Ｒ(31)およびＲ(33)は、相互
に独立して−ＣaＨ2a−（Ｃ1−Ｃ9）−ヘテロアリール
（この基は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ
3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルア
ミノおよびジメチルアミノからなる群から選択される１
〜２個の置換分により置換されている）であり、ａは、
０または１であり、Ｒ(32)、Ｒ(34)およびＲ(35)は、相
互に独立して水素またはＣＨ3である〕であるか、また
は
【００９８】Ｒ(103)は、Ｒ(72)−ＳＯ2またはＲ(73)Ｒ
(74)Ｎ−ＳＯ2−〔式中、Ｒ(72)は、（Ｃ1−Ｃ4）−ア
ルキル、ＣＦ3、（Ｃ3−Ｃ4）−アルケニルまたは−Ｃs
Ｈ2s−Ｒ(75)であり、ｓは、０または１であり、Ｒ(75)
は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチ
ル、メトキシおよびＮＲ(76)Ｒ(77)（式中Ｒ(76)および
Ｒ(77)は水素またはＣＨ3である）からなる群から選択
される１〜２個の置換分により置換されているフェニル
または（Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキルであり、Ｒ(73)
は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＦ3、（Ｃ3−Ｃ
4）−アルケニルまたは−ＣwＨ2w−Ｒ(78)であり、ｗ
は、０または１であり、Ｒ(78)は、置換されていないか
またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ
(79)Ｒ(80)（式中、Ｒ(79)およびＲ(80)は水素またはＣ
Ｈ3である）からなる群から選択される１〜２個の置換
分により置換されたフェニルまたは（Ｃ 3−Ｃ6）−シク
ロアルキルであり、Ｒ(74)は水素またはＣＨ3であり、
またはＲ(73)およびＲ(74)は、一緒になって、１個のＣ
Ｈ2基が酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジル
により置換されていてもよい４個または５個のメチレン
基であってもよい〕であるか、または
【００９９】Ｒ(103)は、−ＳＲ(47)、−ＯＲ(48)、−
ＮＨＲ(49)、−ＮＲ(50)Ｒ(51)、−ＣＨＲ(52)Ｒ(53)ま
たは-[ＣＲ(59)Ｒ(60)]u-(Ｃ＝Ｏ)-[ＣＲ(61)Ｒ(62)]v
Ｒ(63)[式中、Ｒ(47)、Ｒ(48)、Ｒ(49)、Ｒ(50)および
Ｒ(52)は同一または異なりてそして−(ＣＨ2)y−(ＣＨ
ＯＨ)z−(ＣＨ2)aa−(ＣＨＯＨ)t−Ｒ(64)または(Ｃ
Ｈ2)ab−Ｏ−(ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ)ac−Ｒ(65)であり、Ｒ(6
4)およびＲ(65)は水素またはメチルであり、ｕは、１ま
たは２であり、ｖは、０、１または２であり、ｙ、ｚ、
ａａ、ａｂおよびａｃは、同一または異なりてそして
０、１または２であり、ｔは、１、２または３であり、
Ｒ(51)およびＲ(53)は、水素またはメチルであり、また
はＲ(52)およびＲ(53)は、それぞれ、これらの基を有す
る炭素原子と一緒になって（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキ
ルであり、Ｒ(63)は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルまたは−ＣeＨ2e−Ｒ(8
1)であり、ｅは０、１または２であり、Ｒ(81)は、置換
されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メト
キシおよびＮＲ(65)Ｒ(66)（式中、Ｒ(65)およびＲ(66)
は水素またはＣＨ3である）からなる群から選択される
１〜２個の置換分により置換されているフェニルであ
り、またはＲ(81)は、置換されていないかまたはフェニ
ルのように置換されている（Ｃ1−Ｃ9）−ヘテロアリー
ルであり、Ｒ(59)、Ｒ(60)、Ｒ(61)およびＲ(62)は、水
素またはメチルである〕であるか、または
【０１００】Ｒ(103)は、Ｒ(67)−ＮＨ−ＳＯ2−〔式
中、Ｒ(67)は、Ｒ(68)Ｒ(69)−Ｎ−（Ｃ＝Ｙ′）−であ
り、Ｙ′は、酸素、Ｓ、またはＮ−Ｒ(70)であり、Ｒ(6
8)およびＲ(69)は、同一または異なりてそして水素、
（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ4）−アルケニルま
たは−ＣfＨ2f−Ｒ(71)であり、ｆは、０または１であ
り、Ｒ(71)は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、メトキシおよびメチルからなる群から選択される
１〜２個の置換分により置換されているフェニルまたは
（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルキルであり、またはＲ(68)お
よびＲ(69)は、一緒になって、１個のＣＨ2基が酸素、
Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置換さ
れていてもよい４個または５個のメチレン基であっても
よく、Ｒ(70)は、Ｒ(68)として定義される通りである〕
であり、
【０１０１】Ｒ(104)は、Ｒ(87)−ＳＯamまたはＲ(88)
Ｒ(89)Ｎ−ＳＯ2−〔ａｍは、２であり、Ｒ(87)は、
（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたはＣＦ3であり、Ｒ(88)
は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＦ3または−Ｃ
anＨ2an−Ｒ(90)であり、ａｎは、０または１であり、
Ｒ(90)は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(90a)Ｒ(91)（式中、
Ｒ(90a)およびＲ(91)は水素またはＣＨ3である）からな
る群から選択される１〜２個の置換分で置換されている
フェニルであり、Ｒ(89)は、水素またはＣＨ3である〕
であり、そしてＲ(105)は、水素である化合物である。
【０１０２】一般に、式Ｉのジアルカノイル−置換グア
ニジンは、弱塩基でありそして酸と結合して塩を形成す
る。適当な酸付加塩は、すべての薬理学的に許容し得る
酸の塩、例えばハロゲン化水素酸塩、特に塩酸塩、乳酸
塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、燐酸塩、
メチルスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩で
ある。化合物Ｉは、直接、細胞のナトリウム／プロトン
交換（Ｎａ+／Ｈ+交換またはＮａ+／Ｈ+交互輸送機構）
を阻害しそしてまた、１分と１０時間との間の半減期を
もって生体内でアシル基の１個を喪失しそしてその結
果、細胞のナトリウム／プロトン交換の有効な阻害剤で
あるモノアシルグアニジンを遊離するジアルカノイル−
置換グアニジンである。それ故に、式Ｉの化合物は、細
胞のナトリウム／プロトン交換の強力な阻害剤でありそ
して基礎をなすモノアシルグアニジンの動力学の改善を
与える。これに加えて、化合物の親油性のために、これ
らの化合物は、モノアシルグアニジンを使用して達成さ
れるよりも、ジアルカノイルグアニジンおよびモノアシ
ルグアニジンの形態における活性化合物のＣＮＳにおけ
るより高い濃度を生ずる。
【０１０３】化合物の薬理学的性質の結果として、本発
明の化合物は、梗塞の予防および治療に対するおよび狭
心症の治療に対する心臓保護成分を有する抗不整脈薬剤
として使用するのに著しく適している。これに関連し
て、化合物は、また、虚血的に誘発される損傷の発生、
特に虚血的に誘発される心臓不整脈の誘発に関連する病
理生理学的プロセスを、予防的な方法で、阻害するかま
たは非常に減少する。病理学的低酸素および虚血状況に
対する化合物の保護作用のために、本発明による式Ｉの
化合物は、細胞のＮａ+／Ｈ+交換機構を阻害する結果と
して、虚血により誘発されるすべての急性または慢性損
傷またはそれにより一次的または二次的に誘発される疾
患を治療する薬剤として使用することができる。これ
は、例えば、器官移植における外科介入に対する薬剤と
しての化合物の使用に関する場合である。この場合にお
いて、化合物は除去前および除去中の供与者の器官を保
護するためにおよび例えば器官を生理学的浴液で処理す
るかまたは該浴液中で貯蔵する場合および器官を受容者
に移植する場合の、除去された器官を保護するために使
用することができる。同様に、これらの化合物は、例え
ば心臓または末梢血管に対して血管形成術外科介入を実
施する場合に使用される価値のある保護薬剤である。虚
血的に誘発される損傷に対する化合物の保護能力によっ
て、化合物は、また神経系、特にＣＮＳの虚血症を治療
する薬剤として適している。これに関連して、化合物
は、例えば発作または脳浮腫を治療するのに適してい
る。さらに、本発明による式Ｉの化合物は、例えばアレ
ルギー性、心臓性、血液量不足および細菌性ショックの
ような形態のショックの治療に使用するのにも適してい
る。
【０１０４】これに加えて、式Ｉの化合物は、細胞の増
殖、例えば線維芽細胞の増殖および血管の平滑筋細胞の
増殖に対する化合物の強力な阻害作用により特徴づけら
れる。このために、式Ｉの化合物は、細胞増殖が一次的
または二次的原因を示す疾患に使用するのに価値のある
治療剤でありそしてそれ故に、抗アテローム性動脈硬化
症剤としておよび糖尿病後発併発症、癌疾患、線維症疾
患、例えば肺線維症、肝臓の線維症または腎臓の線維症
および器官肥大および過形成、特に前立腺の過形成また
は肥大に対する剤として使用することができる。
【０１０５】式Ｉの化合物は、多数の疾患（本態性高血
圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病など）におい
て、例えば赤血球、血小板または白血球のような容易に
測定できる細胞においてもまた上昇する、細胞のナトリ
ウム／プロトン交換輸送機構（Ｎａ+／Ｈ+交換）の有効
な阻害剤である。それ故に、これらの化合物は、例えば
特定の形態の高血圧そしてまたアテローム性動脈硬化
症、糖尿病、増殖性疾患などを決定および鑑別する診断
剤として使用されるすぐれた且つ簡単な科学的道具（to
ol）を示す。これに加えて、式Ｉの化合物は、高血圧、
例えば本態性高血圧の発生を予防する予防的治療に適し
ている。これに関連して、化合物Ｉを含有する医薬は、
経口的に、非経口的に、静脈内的にまたは直腸的に、ま
たは吸入によって投与することができる。好ましい投与
方法は、疾患の特徴に依存する。これに関連して、化合
物Ｉは、家畜およびヒトの医薬の両方において、単独で
または医薬的補助物質と一緒に使用することができる。
【０１０６】専門的知識によって、当業者は、所望の医
薬処方に適した補助物質に精通している。溶剤、ゲル形
成剤、坐剤基剤、錠剤補助剤および他の活性化合物賦形
剤のほかに、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、泡止め
剤、矯味剤、防腐剤、可溶化剤または染料を使用するこ
とができる。経口的使用に対する形態においては、活性
化合物を、この目的に適した担体物質、安定剤または希
釈剤のような添加剤と混合しそして慣用の方法によっ
て、投与に適した形態、例えば錠剤、被覆錠剤、硬質ゼ
ラチンカプセルまたは水性、アルコール性または油性溶
液にする。例えば、アラビヤゴム、水酸化マグネシウ
ム、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、ラクトース、グ
ルコースまたは殿粉、特にとうもろこし殿粉を、不活性
賦形剤として使用することができる。これに関連して、
製造は、乾式顆粒または湿式顆粒として行うことができ
る。植物油または動物油、例えばヒマワリ油またはタラ
肝油が、油状賦形剤としてまたは溶剤として使用するの
に適している。
【０１０７】皮下的または静脈内的投与においては、必
要に応じて、この目的に対して慣用である物質、例えば
可溶化剤、乳化剤または他の補助物質を使用して、活性
化合物を、溶液、懸濁液または乳濁液にする。適当な溶
剤の例は、水、生理塩化ナトリウム溶液またはアルコー
ル、例えばエタノール、プロパノールまたはグリセロー
ル、ならびに糖溶液、例えばグルコースまたはマンニト
ール溶液またはさもなければこれらの種々な溶剤の混合
物である。医薬的に無害な溶剤、例えば特にエタノール
または水またはこのような溶剤の混合物中における式Ｉ
の活性化合物の溶液、懸濁液または乳濁液は、エーロゾ
ルまたはスプレーの形態で投与される適当な医薬処方の
例を示す。
【０１０８】必要に応じて、これらの処方は、また、追
加的な医薬補助物質、例えば表面活性剤、乳化剤および
安定剤ならびに発射ガスを含有することもできる。この
ような製剤は、普通、約０.１〜１０重量％、特に約０.
３〜３重量％の濃度で活性化合物を含有する。投与され
る式Ｉの活性化合物の投与量および投与の頻度は、使用
される化合物の作用の強度および期間、さらにまた、処
理される疾患の性質および程度および処理される哺乳動
物の性別、年令、体重および個々の応答に依存する。平
均して、式Ｉの化合物の１日当りの投与量は、体重約７
５kgの患者に対して、体重１kg当り少なくとも０.００
１mg、好ましくは０.０１mg〜１０mg、好ましくは１mg
である。疾患の急性な発現においては、例えば心筋梗塞
の直後においては、より多量のそして特に頻度の多い投
与量、例えば１日当り４回までの個々の投与量が必要で
ある。特に、例えば集中治療の梗塞患者の静脈内使用の
場合においては、１日当り２００mgまでの投与量が必要
である。
【０１０９】略号のリスト Ｂｎ ベンジル ＣＨ2Ｃｌ2 ジクロロメタン ＤＣｌ 脱着化学イオン化 ＤＩＰ ジイソプロピルエーテル ＤＭＥ ジメトキシエタン ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＥＡ 酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ） ＥＩ 電子衝撃 ｅｑ. 当量 ＥＳ 電子スプレーイオン化 Ｅｔ エチル ＦＡＢ 速原子衝撃 ＨＥＰ ｎ−ヘプタン Ｍｅ メチル ＭｅＯＨ メタノール ｍｐ 融点 ＭＴＢ メチル第３−ブチルエーテル Ｐｄ／Ｃ パラジウム付炭素 Ｐｔ／Ｃ 白金付炭素 ＲＴ 室温 ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＣＮＳ 中枢神経系
【０１１０】実験の部 モノアシルグアニジンIII（本発明化合物）を製造する
ための一般的説明 変形法Ａ：カルボン酸（II、Ｌ＝ＯＨ）から 式IIのカルボン酸誘導体１.０当量を、無水のＴＨＦ
（５ml／ミリモル）に溶解または懸濁しそしてそれから
カルボニルジイミダゾール１.１当量を加える。混合物
をＲＴで２時間撹拌した後、グアニジン５.０当量を反
応溶液に導入する。混合物を一夜撹拌した後、ＴＨＦを
回転蒸発器中で減圧下で留去しそして水を残留物に加え
る。これを２Ｎ ＨＣｌでpH６〜７に調節し、それか
ら、相当するモノアシルグアニジン（式III）を濾去す
る。この方法で得られたモノアシルグアニジンは、水
性、メタノール性またはエーテル性塩酸または他の薬理
学的に許容し得る酸で処理することにより相当する塩に
変換することができる。
【０１１１】モノアシルグアニジン（III）（本発明化
合物）を製造するための一般的説明 変形法Ｂ：カルボン酸アルキル（II、Ｌ＝Ｏ−アルキ
ル）から 式IIのカルボン酸アルキル１.０当量およびグアニジン
（遊離塩基）５.０当量を、イソプロパノールに溶解ま
たはＴＨＦに懸濁しそして反応が完了するまで還流下で
沸騰する（薄層クロマトグラフィーにより監視）（典型
的な反応時間２〜５時間）。溶剤を回転蒸発器中で減圧
下で留去しそして残留物をＥＡにとりそしてＮａＨＣＯ
3の溶液で３回洗浄する。乾燥をＮａ2ＳＯ4上で行い、
その後、溶剤を真空中で留去しそして残留物を、適当な
溶離剤、例えば５：１のＥＡ／ＭｅＯＨを使用して、シ
リカゲル上でクロマトグラフィー処理する。（塩形成：
変形法Ａ参照）。
【０１１２】ジアルカノイルグアニジン（Ｉ）を製造す
るための一般的説明 変形法Ｆ：カルボン酸（II、Ｌ＝ＯＨ）から 式IIのカルボン酸誘導体２.０当量を、無水のＴＨＦ
（５ml／ミリモル）に溶解または懸濁しそしてそれか
ら、カルボニルジイミダゾール２.２当量を加える。混
合物をＲＴで２時間撹拌した後、グアニジン１.０当量
を反応溶液に導入する。混合物を一夜撹拌した後、ＴＨ
Ｆを回転蒸発器中で減圧下で留去しそして水を残留物に
加える。これを、２Ｎ ＨＣｌでpH６〜７に調節しそし
てそれから相当するジアルカノイルグアニジン（Ｉ）を
濾去する。この方法で得られたジアシルグアニジンは、
水性、メタノール性またはエーテル性塩酸または他の薬
理学的に許容し得る酸で処理することにより相当する塩
に変換することができる。
【０１１３】ジアルカノイルグアニジン（Ｉ）を製造す
るための一般的説明 変形法Ｇ：カルボン酸エステル（II、Ｌ＝Ｏ−アルキ
ル）から 式（II）のカルボン酸アルキル２.０当量およびグアニ
ジン（遊離塩基）１.０当量を、イソプロパノールに溶
解またはＴＨＦに懸濁しそして反応が完了するまで還流
下で沸騰する（薄層クロマトグラフィーにより監視）
（典型的な反応時間２〜５時間）。溶剤を、回転蒸発器
中で減圧下で留去しそして残留物をＥＡにとりそしてＮ
ａＨＣＯ3の溶液で３回洗浄する。乾燥を、Ｎａ2ＳＯ4
上で行い、その後溶剤を真空中で留去しそして残留物
を、適当な溶離剤、例えば５：１のＥＡ／ＭｅＯＨを使
用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。
（塩形成：変形法Ａ参照）。
【０１１４】ジアルカノイルグアニジン（Ｉ）を製造す
るための一般的説明 変形法Ｋ：モノアシルグアニジン（III）および式IIの
カルボン酸誘導体（例えばカルボン酸エステルまたは活
性化したカルボン酸）から 式IIIのモノアシルグアニジン（遊離塩基）１.０当量お
よび式IIのカルボン酸誘導（活性化カルボン酸を製造す
るための、変形法Ａ参照）１.０当量を、それぞれイソ
プロパノールまたはＴＨＦに溶解または懸濁しそして混
合物を反応が完了するまで適当な温度（ＲＴ〜還流）で
撹拌する（薄層クロマトグラフィーにより監視）。溶剤
を回転蒸発器中で減圧下で留去しそして残留物をＥＡに
とりそしてＮａＨＣＯ3の溶液で３回洗浄する。乾燥を
Ｎａ2ＳＯ4上で行い、その後溶剤を真空中で留去しそし
て残留物を適当な溶離剤、例えば１０：１のＥＡ／Ｍｅ
ＯＨを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理
する。（塩形成：変形法Ａ参照）。
【０１１５】実施例１ ビス（３−メチルスルホニル−４−ｉ−プロピルベンゾ
イル）グアニジン (ａ) ３−メチルスルホニル−４−ｉ−プロピルベンゾ
イルクロライド ３−メチルスルホニル−４−ｉ−プロピル安息香酸４.
０ｇ、塩化チオニル１.５mlおよびＤＭＦ ３滴を、トル
エン３０ml中で１０時間還流下で加熱する。その後、溶
剤を真空中で除去しそして生成物を、精製することなし
にさらに使用する。
【０１１６】(ｂ) ビス(３−メチルスルホニル−４−
ｉ−プロピルベンゾイル）グアニジン 実施例１(ａ)の酸クロライドおよび３−メチルスルホニ
ル−４−ｉ−プロピルベンゾイルグアニジン３.９ｇ
を、ＤＭＦ ５０mlに溶解しそしてそれから、Ｋ2ＣＯ3
３.４ｇを加える。混合物を、ＲＴで４時間撹拌しそし
てそれから一夜放置する。次に、溶液を濃縮しそして残
留物を水２００ml中で撹拌する。固体を濾去しそして水
１００mlで洗浄する。それから、この固体をＥＡ １０
０mlに溶解しそして１Ｎ ＨＣｌ １０mlで１回そしてそ
れからＮａＣｌ溶液５０mlで１回洗浄する。乾燥を、Ｎ
ａ2ＳＯ4上で行いそして溶剤を真空中で除去する。黄色
の固体を得る。これを、ジエチルエーテル２０mlで２回
すりつぶすことにより精製しそしてそれから濾去する。
生成物を真空中で乾燥しそして白色の固体１.９ｇを得
る。融点２１８〜２２１℃ Ｒf（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ２０：１）＝０.５７。Ｍ
Ｓ（ＥＳ）：５０８（Ｍ＋１）
【０１１７】プレカーサー ４−イソプロピル−３−メチルスルホニルベンゾイルグ
アニジン−メタンスルホン酸塩（本発明化合物） 無色の結晶、融点２２６〜２２８℃ 合成法 （ａ） ４−イソプロピル安息香酸 ４−イソプロピルベンズアルデヒドを、酢酸中で５０℃
で過硼酸ナトリウムで酸化することにより得た。融点１
１８℃ （ｂ） ４−イソプロピル−３−クロロスルホニル安息
香酸 クロロ硫酸中で９５℃で３時間加熱することによって
（ａ）から得た。融点２０３〜２０４℃ （ｃ） ２−イソプロピル−５−カルボキシベンゼンス
ルフィン酸 水酸化ナトリウム水溶液（pH≒９〜１０）中で６０℃で
亜硫酸ナトリウムと反応させることによって（ｂ）から
得た。融点２０５〜２０７℃
【０１１８】（ｄ） ４−イソプロピル−３−メチルス
ルホニル安息香酸 ＮａＯＨの存在下においてＤＭＦ中で６０℃で臭化メチ
ルで３時間アルキル化することによって（ｃ）から得
た。融点２０９〜２１１℃ （ｅ） ４−イソプロピル−３−メチルスルホニルベン
ゾイルグアニジン−メタンスルホン酸塩 （ｄ）を、トルエン（還流）中で塩化チオニルと１時間
反応させる。トルエンを除去し、残留物をＴＨＦにとり
そして得られた酸クロライドを、グアニジン塩酸塩、２
Ｎ ＮａＯＨおよびＴＨＦの混合物に加える。混合物を
３０〜４０℃で４時間撹拌した後、ＴＨＦを留去し、そ
れによって、生成物を遊離塩基として結晶性の形態で得
る。次に、メタンスルホン酸で処理して塩を得る。
【０１１９】実施例２ ビス（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンゾイ
ル）グアニジン （ａ） ４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンゾ
イルクロライド ４−フルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸１.５
ｇ、塩化チオニル０.６５mlおよびＤＭＦ２滴を、トル
エン１７ml中で還流下１２時間加熱しそして混合物を濃
縮しそしてさらに精製することなしに使用する。 （ｂ） ビス(４−フルオロ−３−トリフルオロメチル
ベンゾイル）グアニジン酸クロライド２(ａ)および４−
フルオロ−３−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジ
ン０.８７ｇを、ＤＭＦ １５mlに溶解しそしてそれから
炭酸カリウム１.３ｇを加える。混合物をＲＴで２０時
間撹拌しそしてそれから実施例１(ｂ)に記載したように
処理する。得られた透明な油をカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、ヘプタン／ＥＡ ８：２）により精製
する。融点１４３〜１４５℃の無色の固体を得る。 Ｒf（ヘプタン／ＥＡ ７：３）＝０.７。ＭＳ（Ｅ
Ｓ）：４４０（Ｍ＋１）
【０１２０】プレカーサー ４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンゾイルグア
ニジン（本発明化合物） 無色の結晶、融点１５９〜１６０℃ 合成法 ４−フルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸を、Ｔ
ＨＦ中でＲＴでＮ,Ｎ′−カルボニルジイミダゾールと
反応させそして次にグアニジンを加えることにより、４
−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンゾイルグアニ
ジンを得る。
【０１２１】実施例３ ビス〔４−（１−イミダゾリル）−３−トリフルオロメ
チルベンゾイル〕グアニジン および 実施例４ Ｎ−〔４−（１−イミダゾリル）−３−トリフルオロメ
チルベンゾイル〕−Ｎ′−（４−フルオロ−３−トリフ
ルオロメチルベンゾイル）グアニジン塩酸塩 ビス（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンゾイ
ル）グアニジン０.２５ｇ、イミダゾール０.１６ｇおよ
び炭酸カリウム０.１６ｇをＤＭＦ ５ml中で１６時間加
熱しそしてその後溶剤を蒸発する。カラムクロマトグラ
フィーにより精製生成物を分離して、無色の固体として
ビス〔４−（１−イミダゾリル）−３−トリフルオロメ
チルベンゾイル〕グアニジン〔融点１３０℃（分解）。
Ｒf（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９：１）＝０.４。ＭＳ
（ＥＳ）：５３６（Ｍ＋１）〕０.１２ｇおよび油とし
てＮ−〔４−（１−イミダゾリル）−３−トリフルオロ
メチルベンゾイル〕−Ｎ′−（４−フルオロ−３−トリ
フルオロメチルベンゾイル）グアニジン０.０７ｇを得
る。ＨＣｌｇ／エーテルで処理して、無色の固体として
Ｎ−〔４−（１−イミダゾリル）−３−トリフルオロメ
チルベンゾイル〕−Ｎ′−（４−フルオロ−３−トリフ
ルオロメチルベンゾイル）グアニジン塩酸塩０.０６ｇ
を得る。融点２１７〜２１８℃（分解）。Ｒf（ＣＨ2Ｃ
ｌ2／ＭｅＯＨ９：１）＝０.５３。ＭＳ（ＥＳ）：４８
８（Ｍ＋１）。
【０１２２】実施例５ 変形法Ｆによって１,２,３,４−テトラヒドロナフタレ
ン−２−カルボン酸からＮ,Ｎ′−ビス（１,２,３,４−
テトラヒドロナフタレン−２−カルボニル）グアニジド
を製造しそして遊離塩基として単離した。ＭＳ（Ｅ
Ｓ）：３７６（Ｍ＋１）。融点９９℃ また変形法Ｋによって、１,２,３,４−テトラヒドロナ
フタレン−２−カルボニルグアニジド〔変形法Ａによっ
て１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボ
ン酸から製造した。ＭＳ(ＥＳ）：２１８（Ｍ＋１）〕
および１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−カ
ルボン酸によって、Ｎ,Ｎ′−ビス（１,２,３,４−テト
ラヒドロナフタレン−２−カルボニル）グアニジドを製
造した。
【０１２３】実施例６ 変形法Ｆによって（Ｅ）−２−メチル桂皮酸からＮ,
Ｎ′−ビス〔（Ｅ）−２−メチルシンナモイル〕グアニ
ジドを製造しそして塩酸塩として単離した。ＭＳ（Ｅ
Ｓ）：３４８（Ｍ＋１）。融点１９３℃ 実施例７ 変形法Ｆによって３−（２−トリフルオロメチルフェニ
ル）プロピオン酸からＮ,Ｎ′−ビス〔３−（２−トリ
フルオロメチルフェニル）プロピオニル〕グアニジドを
製造しそして塩酸塩として単離した。ＭＳ（ＥＳ）：４
６０（Ｍ＋１）。融点７５℃
【０１２４】実施例８ 変形法Ｆによって３−（２,５−ジフルオロフェニル）
−２−メチルプロピオン酸からＮ,Ｎ′−ビス〔３−
（２,５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロピオ
ニル〕グアニジドを製造しそして塩酸塩として単離し
た。ＭＳ（ＥＳ）：４２４（Ｍ＋１）。無定形。次の化
合物は、実施例１と同様にして得られた。
【０１２５】
【表３】
【０１２６】
【表４】
【０１２７】
【表５】
【０１２８】
【表６】
【０１２９】
【表７】
【０１３０】
【表８】
【０１３１】
【表９】
【０１３２】
【表１０】
【０１３３】
【表１１】
【０１３４】
【表１２】
【０１３５】
【表１３】
【０１３６】
【表１４】
【０１３７】
【表１５】
【０１３８】
【表１６】
【０１３９】
【表１７】
【０１４０】
【表１８】
【０１４１】
【表１９】
【０１４２】実施例２０５ Ｎ,Ｎ′−ビス−（４−イソプロピル−５−メタンスル
ホニル−２−メチルべンゾイル）−グアニジン
【化２５】
【０１４３】ａ) ４−ブロモ−５−クロロスルホニル−
２−メチル安息香酸 クロロスルホン酸６２mlを４−ブロモ−２−メチル安息
香酸２０.０ｇに徐々に滴加する。その混合物を９０℃
で２時間、次いで１２０℃で５時間攪拌する。冷却した
後に、その反応混合物を氷１.５kgに徐々に滴加し、そ
の後生成物を吸引ろ去し、次いで真空乾燥して無色の結
晶２３.０ｇを得る。融点２１４℃。Ｒf (ＤＩＰ, ２％
氷酢酸)＝０.３８。ＭＳ(ＥＳ): ２４９(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１４４】ｂ) ４−ブロモ−２−メチル−５−スルフ
ィノ安息香酸, ジナトリウム塩 Ｎａ2ＳＯ4 １４７ｇを水３００ml中に溶解し、この溶
液に４−ブロモ−５−クロロスルホニル−２−メチル安
息香酸２３.０gを７０℃で少しずつ加える。この操作
中、１０ＮのＮａＯＨ水溶液を使用してｐＨを９〜１０
に保持する。その混合物を引き続き７０℃で２時間攪拌
し、その後それを冷却し、ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝１に調
整し、次いで沈殿を吸引ろ去する。固形物を短時間真空
乾燥し、次いで水１００ml中に懸濁し、この懸濁液をＮ
ａＯＨ水溶液でｐＨ＝１０に調整する。水を真空中で除
去し、残留物をトルエン１００ml中に懸濁し、次いで揮
発性成分を再び真空中で除去する。残留物をアセトンで
蒸解し、生成物をＮａＯＨで最終的に真空乾燥する。白
色粉末２４.３ｇが得られる。融点＞２８０℃。
【０１４５】ｃ) ４−ブロモ−５−メタンスルホニル−
２−メチル安息香酸メチル ４−ブロモ−２−メチル−５−スルフィノ安息香酸のジ
ナトリウム塩２４.３ｇをＤＭＦ２００ml中に懸濁し、
この懸濁液に沃化メチル１６.４mlを加える。その混合
物を５０℃で６時間攪拌し、次いで水２Ｌ上に注ぎ、次
いでその生成物を吸引ろ去する。淡黄色粉末１８.２ｇ
が得られる。融点１４８℃。活性炭を含有するＤＩＰ／
ＥＡ３：１の４００mlから再結晶して無色の固形物 １
２.７ｇを得る。融点１５０℃。 Ｒf (ＥＡ／ＨＥＰ １：４) = ０.１２。ＭＳ(ＥＳ):３
０７(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１４６】ｄ) ４−イソプロピル−５−メタンスルホ
ニル−２−メチル安息香酸メチル ＴＨＦ中に溶解したＺｎＣＩ2の０.５M溶液１５０mlお
よびＴＨＦ中に溶解したイソプロピルマグネシウムクロ
リドの２Ｍ溶液３１.５mlを５０〜６０℃で５時間攪拌
する。ＴＨＦ中に溶解した有機亜鉛化合物の溶液が得ら
れる。これに、４−ブロモ−５−メタンスルホニル−２
−メチル安息香酸メチル２.２ｇ、[１,１′−ビス(ジフ
ェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム（II） クロ
リド−メチレンクロリド錯体(１：１) ４２５mgおよび
ＴＨＦ５０ml中のＣｕＩ、１３８mgを加えて、ＲＴで１
０分間攪拌する。次いでこの溶液をＲＴにおいて、前記
の有機亜鉛化合物の溶液に滴加する。この反応混合物を
ＲＴで２０時間攪拌し、さらに[１,１′−ビス(ジフェ
ニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム（II） クロリ
ド−メチレンクロリド錯体(１：１) ４２５mgおよびＣ
ｕＩ、１３８mgを加え、その混合物をRTでさらに４時間
攪拌する。引き続き、飽和ＮａＨＳ０4水溶液200mlを加
え、全体をそれぞれ２００mlずつのＥＡで３回抽出す
る。その溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空中で除
去する。ＤＩＰを用いるシリカゲルでのクロマトグラフ
ィーによって無色の油状物１.２ｇが得られる。 Ｒf (ＥＡ／ＨＥＰ １：３)＝０.２４。ＭＳ(ＥＳ)：２
７１(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１４７】ｅ) Ｎ−(４−イソプロピル−５−メタン
スルホニル−２−メチルベンゾイル)グアニジン, メタ
ンスルホナート（式IIIの本発明化合物） カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１.２５ｇをＤＭＦ３０m
l中に溶解し、この溶液にグアニジン塩酸塩１.３gを加
える。この混合物をＲＴで１時間攪拌し、その後それに
４−イソプロピル−５−メタンスルホニル−２−メチル
安息香酸メチル６００mgを加える。この混合物をＲＴで
４時間次いで８０℃で３時間攪拌する。反応混合物を水
２００ml上に注ぎ、全体をＨＣｌ水溶液でｐＨ＝８〜９
に調整する。引き続き、それを１時間攪拌し、その後生
成物をろ去する。それを真空乾燥して、遊離塩基４７０
mg、融点１５０℃(分解を伴う)を得、それを、水中に溶
解したメタンスルホン酸の１Ｍ溶液を用いて、メタンス
ルホナートに変換する。これにより白色結晶５９０mgが
得られる。融点１９６℃。Ｒf (ＥＡ)＝０.１１。 ＭＳ(ＥＳ)：２９８(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１４８】ｆ) Ｎ,Ｎ′−ビス(４−イソプロピル−５
−メタンスルホニル−２−メチルベンゾイル)グアニジ
ン、変形法Ａ。 Ｎ−(４−イソプロピル−５−メタンスルホニル−２−
メチルべンゾイル)グアニジンメタンスルホナート１５
７mgをＤＭＦ４ml中に懸濁し、その懸濁液にまず最初に
Ｋ2Ｃ０3 １１０mgを加え、次いで４−イソプロピル−
５−メタンスルホニル−２−メチル安息香酸メチル１０
８mgを加える。その混合物を６０℃で２時間、次いで１
００℃で６時間、最後に１２０℃で１４時間攪拌する。
溶媒を真空中で除去し、残留物をＥＡ７０mlおよび水１
０ml中に取り入れ、この溶液をそれぞれ５０mlずつの水
で４回、次いで５０mlの飽和ＮａＣＩ水溶液で１回洗浄
する。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空中で除
去する。ＥＡ／シクロヘキサン１：１を用いるシリカゲ
ルでのクロマトグラフィーにより無色の固形物５.０mg
を得る。融点２６４℃。 Ｒf (ＥＡ／シクロヘキサンン１：１)＝０.３９。ＭＳ
(ＥＳ): ５３６(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１４９】ｇ) ４−イソプロピル−５−メタンスルホ
ニル−２−メチル安息香酸 ４−イソプロピル−５−メタンスルホニル−２−メチル
安息香酸メチル１.１ｇをメタノール２０ml中に溶解
し、２ＭのＮａＯＨ水溶液２mlを加える。その混合物を
ＲＴで１８時間攪拌し、その後２ＭのＮａＯＨ水溶液を
さらに１ml加える。その混合物をＲＴでさらに２４時間
攪拌し、次いでそれをＨＣｌ水溶液でｐＨ＝１〜２に調
整し、それぞれ１５０mlずつのＥＡで３回抽出する。次
いでそれをＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空中で除去す
る。残留物をトルエン５０ml中に懸濁し、揮発性成分を
再び真空中で除去する。無色の固形物１.０ｇが得られ
る。融点１８４℃。 Ｒf (ＥＡ)＝０.３４。
【０１５０】ｈ) Ｎ,Ｎ′−ビス(４−イソプロピル−５
−メタンスルホニル−２−メチルベンゾイル)グアニジ
ン, 変形法Ｂ ４−イソプロピル−５−メタンスルホニル−２−メチル
安息香酸７６９mgをＤＭＦ１５ml中に溶解し、その溶液
にＮ,Ｎ′−カルボニルジイミダゾール５３５mgをＲＴ
で加える。その混合物をＲＴで７時間４５分攪拌し、そ
の後ＤＭＦ１０ml中に溶解したＮ−(４−イソプロピル
−５−メタンスルホニル−２−メチルベンゾイル)グア
ニジン８９２mgの溶液を加える。その混合物をＲＴで４
日間攪拌し、反応生成物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液１２
５ml上に注ぎ、その後全体を水１２５mlで希釈し、それ
ぞれ２５０mlずつのＥＡで４回抽出する。混合物をＮａ
2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空中で除去する。粗生成物を
ＩＮのＨＣｌ水溶液３００ml中に取り入れ、この溶液を
ＥＡ３００mlで抽出する。有機相をＩＮのＨＣｌ水溶液
２００ml、次いで飽和ＮａＨＣＯ3水溶液２００mlで再
度洗浄する。混合物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空
中で除去する。ＥＡ／ＨＥＰ １：１を用いるシリカゲ
ルでのクロマトグラフィーにより無色の固形物７４０mg
が得られ、その分析データは変形法Aの生成物のデータ
と一致する。
【０１５１】実施例２０６ Ｎ,Ｎ′−ビス(５−メタンスルホニル−２−メチル−４
−ピロール−１−イルベンゾイル)−グアニジン
【化２６】
【０１５２】ａ) ４−フルオロ−２−メチル安息香酸 ４−フルオロ−１,２−ジメチルベンゼン５.０ｇを水５
０mlおよびピリジン７０ml中に溶解する。その混合物を
加熱還流し、ＫＭｎＯ4８.８ｇを少しずつ加える。その
混合物を還流下で４５分間煮沸し、その後さらに別の
４.４ｇのＫＭｎＯ4を加える。この混合物を還流下で１
時間煮沸し、次いで揮発性成分を真空中で除去する。残
留物を水５０mlとともに攪拌し、残留物を吸引ろ去す
る。ろ液をＨＣｌ水溶液でｐＨ＝１〜２に調整し、その
間氷で冷却し、０℃で３０分間攪拌する。生成物を吸引
ろ去し、水５０mlで洗浄し次いで真空乾燥する。３.１
ｇの結晶性固形物、融点１０５℃、が得られる。水／エ
タノールからの再結晶で、この融点は上昇しない。 ＭＳ(ＤＣＩ)：１５５(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１５３】ｂ) ５−クロロスルホニル−４−フルオロ
−２−メチル安息香酸 ４−フルオロ−２−メチル安息香酸２.６ｇを攪拌下、
クロロスルホン酸３０ml中に少しずつ導入する。その混
合物を８０℃で５時間攪拌し、その後それを冷却し、そ
れを氷−水５００mlに滴加する。引き続き、その混合物
を１５分間攪拌し、次いで生成物を吸引ろ去し、真空乾
燥する。 ＭＳ(ＤＣＩ)：２５３(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１５４】ｃ) ４−フルオロ−２−メチル−５−スル
フィノ安息香酸 Ｎａ2Ｓ０3 ８.２ｇを水１００ml中に溶解し、その溶液
を７０℃に加熱する。この温度で５−クロロスルホニル
−４−フルオロ−２−メチル安息香酸１２.６ｇを少し
ずつ加え、その間１０ＭのＮａＯＨ水溶液を加える（全
部で約２５ml）ことによりｐＨを９〜１０に保持する。
その混合物を引き続き７０〜８０℃で２.５時間攪拌
し、活性炭を加え、次いでその混合物を１５分間攪拌
し、そしてろ過する。氷で冷却しながら、ろ液を飽和Ｈ
Ｃｌ水溶液でｐＨ＜１に調整し、次いで０℃で３０分間
攪拌し、生成物をろ去する。次いでそれを真空乾燥し
て、無色の固形物９.５ｇを得る。融点２００〜２０７
℃（分解を伴う）。 ＭＳ(ＤＣＩ)：２１９(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１５５】ｄ) ４−フルオロ−２−メチル−５−スル
フィノ安息香酸, ジナトリウム塩 ４−フルオロ−２−メチル−５−スルフィノ安息香酸
９.５ｇをＭｅＯＨ １２０mlに溶解し、その後水５０ml
中に溶解したＮａＯＨ３.６５ｇの溶液を加える。その
混合物をＲＴで２時間攪拌し、次いでＲＴで１６時間放
置する。その混合物を活性炭で処理し、１５分間攪拌
し、そしてろ過する。ろ液の揮発性成分を真空中で除去
し、アセトン５０mlをその油状残留物に加え、この混合
物を１時間攪拌し、その間に生成物を結晶化させる。そ
れを引き続きろ去し、次いでＰ4Ｏ10で真空乾燥する。
白色の固形物１１.５ｇが得られる。融点＞２９０℃。
【０１５６】ｅ) ４−フルオロ−５−メタンスルホニル
−２−メチル安息香酸メチル ４−フルオロ−２−メチル−５−スルフィノ安息香酸の
ジナトリウム塩１１.５ｇをＤＭＦ ８０ml中に取り入れ
る(約８０％が溶解される)。沃化メチル６.８mlを加
え、その混合物を７０℃で４時間攪拌する。揮発性成分
を真空中で除去し、残留物を水５０mlとともに攪拌す
る。生成物をろ去し、真空乾燥する。結晶性固形物６.
８ｇが得られる。融点１３２〜１３６℃。 ＭＳ(ＤＣＩ)：２４７(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１５７】ｆ) ４−フルオロ−５−メタンスルホニル
−２−メチル安息香酸 ４−フルオロ−５−メタンスルホニル−２−メチル安息
香酸メチル８.６ｇをエタノール５０ml中に溶解し、１
ＭのＮａＯＨ水溶液４０mlを加える。その混合物をＲＴ
で２０時間攪拌し、エタノールを真空中で除去する。残
留溶液を０.１ＭのＮａＯＨ水溶液２００mlで希釈し、
それぞれ１００mlずつのＤＩＰで２回抽出する。水性相
をＨＣｌ水溶液でｐＨ＝１〜２に調整し、その後それを
１時間攪拌する。生成物を吸引ろ去し、真空乾燥する。
これにより無色の固形物８.２ｇが得られる。融点２０
９℃（分解を伴う）。 Ｒf (ＭＴＢ)＝０.３１。ＭＳ(ＤＣＩ)：２３３(Ｍ＋
Ｈ)+。
【０１５８】ｇ) ４−ベンジルアミノ−５−メタンスル
ホニル−２−メチル安息香酸 ４−フルオロ−５−メタンスルホニル−２−メチル安息
香酸８.２ｇをべンジルアミン４０ml中で１６０℃にお
いて４時間攪拌する。その混合物をそのままで冷却さ
せ、その後１ＭのＮａＯＨ水溶液３００mlを加え、全体
をそれぞれ２００mlずつのＤＩＰで２回抽出する。水性
相をＨＣｌ水溶液でｐＨ＝１−２に調整し、生成物を吸
引ろ去し、真空乾燥する。淡黄色の結晶９.６ｇが得ら
れる。融点２２４℃。 Ｒf(ＤＩＰ２％ 酢酸)＝０.３４。ＭＳ(ＤＣＩ)：３２
０(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１５９】ｈ) ４−アミノ−５−メタンスルホニル−
２−メチル安息香酸 ４−ベンジルアミノ−５−メタンスルホニル−２−メチ
ル安息香酸９.６ｇをメタノール３００mlに溶解し、１
ｇのＰｄ／Ｃ (１０％)を加える。この混合物を水素下
(常圧)、ＲＴで４時間水素化する。次いで酢酸５０ml、
次に新しいＰｄ／Ｃ (１０％)触媒１ｇを加える。この
混合物を水素下(常圧)さらに２時間水素化する。次いで
触媒を吸引ろ去し、それぞれ５０mlずつのアセトン、酢
酸および水で洗浄し、そして各溶媒を真空中で除去す
る。これにより無定形固形物５.９ｇが得られ、それは
直ちに次の反応に付される。 Ｒf(ＤＩＰ２％ 酢酸)＝０.３７。
【０１６０】ｉ) ４−アミノ−５−メタンスルホニル−
２−メチル安息香酸メチル ４−アミノ−５−メタンスルホニル−２−メチル安息香
酸５.９ｇをメタノール中の飽和ＨＣｌ溶液２００ml中
に懸濁し、その懸濁液を８時間還流下で煮沸する。揮発
性成分を真空中で除去し、残留物を飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶
液２００ml、水２００mlおよびＥＡ２００ml中に取り入
れる。有機相を分離した後に、無機相をそれぞれ２００
mlずつのＥＡでさらに２回抽出し、一緒にしたＥＡ相を
次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空中で除去する。
ＤＩＰを使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーに
より無色の油状物３.５ｇが得られる。 Ｒf (ＤＩＰ)＝０.１３。ＭＳ(ＤＣＩ)：２４４(Ｍ＋
Ｈ)+。
【０１６１】ｊ) ５−メタンスルホニル−２−メチル−
４−ピロール−１−イル安息香酸メチル ４−アミノ−５−メタンスルホニル−２−メチル安息香
酸メチル３.５ｇ、２,５−ジメトキシテトラヒドロフラ
ン２.４mlおよび４−クロロピリジン塩酸塩２００mg
を、１,４−ジオキサン４０ml中で３時間還流下におい
て煮沸する。さらに１mlの２,５−ジメトキシテトラヒ
ドロフランを加え、その混合物をさらに２時間還流下で
煮沸する。揮発性成分を真空中で除去し、残留物を、Ｄ
ＩＰを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーにか
ける。これにより、粘ちょう性油状物を得、それをヘプ
タン１００mlとともに攪拌する。生成物をろ去し、真空
乾燥する。無色の無定形固形物２.３ｇが得られる。 Ｒf (ＤＩＰ)＝０.４５。ＭＳ(ＤＣＩ)：２９４(Ｍ＋
Ｈ)+。
【０１６２】ｋ) ５−メタンスルホニル−２−メチル−
４−ピロール−１−イル安息香酸 ５−メタンスルホニル−２−メチル−４−ピロール−ｌ
−イル安息香酸メチル３００mgをメタノール１５ml中に
溶解し、１ＭのＮａＯＨ水溶液１.２mlを加える。その
混合物をＲＴで６時間攪拌し、次いで溶媒を真空中で除
去する。残留物を０.１ＭのＮａＯＨ水溶液２０ml中に
取り入れ、この混合物をＤＩＰ１０mlで抽出する。水性
相をＨＣｌ水溶液でｐＨ＝１〜２に調整し、生成物を吸
引ろ去して、無定形固形物２７０ mgを得る。 Ｒf (ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１)＝０.２７。ＭＳ(ＥＳ
−)：２７８ (Ｍ−Ｈ)-。 ＥＳ−: 電子スプレー, ネガティブモード。
【０１６３】ｌ) Ｎ−(５−メタンスルホニル−２−メ
チル−４−ピロール−１−イルベンゾイル)グアニジン カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３.８ｇをＤＭＦ１００m
l中に溶解し、グアニジン塩酸塩３.９ｇをこの溶液に加
える。この混合物をＲＴで３０分間攪拌し、５−メタン
スルホニル−２−メチル−４−ピロール−１−イル−安
息香酸メチル２.０ｇを加え、その混合物を１００℃で
９０分間攪拌する。その混合物をそのままで冷却させ、
ＤＭＦの約９０％を真空中で除去し、飽和ＮａＨＣＯ3
水溶液２５０mlおよび水２５０mlを加え、その後その混
合物をＲＴで１時間攪拌し、そして生成物をろ去する。
淡黄色の粉末２.０ｇが得られる。 Ｒf (ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１)＝０.３８。ＭＳ(Ｅ
Ｓ)：３２１(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１６４】ｍ) Ｎ−(５−メタンスルホニル−２−メ
チル−４−ピロール−１−イルベンゾイル)グアニジン,
メタンスルホナート（式IIIの本発明化合物） Ｎ−(５−メタンスルホニル−２−メチル−４−ピロー
ル−１−イルベンゾイル)グアニジン１.７４ｇを水２０
ml中に懸濁し、その後１Ｍのメタンスルホン酸水溶液
５.４２mlをＲＴで徐々に加える。次いでトルエン５０m
lを加え、揮発性成分を真空中で除去する。残留物をＤ
ＩＰ５０mlに懸濁し、この懸濁液を超音波清澄浴中で１
０分間攪拌する。生成物を吸引ろ去し、真空乾燥する。
これにより淡黄色の結晶２.０８ｇが得られる。融点２
８０〜２８１℃。
【０１６５】ｎ) Ｎ,Ｎ−ビス(５−メタンスルホニル−
２−メチル−４−ピロール− １−イルベンゾイル)グア
ニジン ５−メタンスルホニル−２−メチル−４−ピロール−ｌ
−イル安息香酸１５０mgおよびＮ,Ｎ′−カルボニルジ
イミダゾール９６mgをＴＨＦ５ml中においてＲＴで３時
間攪拌する。次いでＮ−(５−メタンスルホニル−２−
メチル−４−ピロール−１−イルベンゾイル)グアニジ
ン１７２mgを加え、その混合物をＲＴで５日間放置す
る。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ＥＡを使用する
シリカゲルでのクロマトグラフィーにかける。無色の結
晶１９４mgが得られる。融点２５７℃。 Ｒf (ＥＡ)＝０.７３。ＭＳ(ＥＳ)：５８２(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１６６】薬理学的データ ウサギの赤血球のＮａ+／Ｈ+交換の阻害 Ｎａ+／Ｈ+交換を活性化しそしてその結果、Ｎａ+／Ｈ+
交換による赤血球へのＮａ+の流入を測定するためにフ
レーム光度計を使用できるようにするために、ニュージ
ーランド白色のウサギ（Ivanovas）に、６週間２％のコ
レステロールを含有する食餌を与える。血液を耳動脈か
ら取出しそして１ml当りカリウムヘパリン２５IUの添加
によって凝固しないようにする。それぞれ試料の一部
を、遠心分離によるヘマトクリットの二重測定に対して
使用する。それぞれの場合におけるアリコート１００μ
lを赤血球におけるＮａ+の初期含量を測定するために使
用する。
【０１６７】アミロリド−感受性ナトリウム流入を測定
するために、それぞれの血液試料１００μlを、それぞ
れの場合において高滲透圧塩／シュクロース培地（ミリ
モル／リットル：ＮａＣｌ １４０，ＫＣｌ3，シュクロ
ース１５０，ウーアバイン０.１，トリス（ヒドロキシ
メチル）アミノメタン２０）５ml中でｐＨ７.４および
３７℃で培養する。それから、赤血球を氷冷したＭｇＣ
ｌ2／ウーアバイン溶液（ミリモル／リットル：ＭｇＣ
ｌ2 １１２，ウーアバイン０.１）で３回洗浄しそして
蒸留水２.０ml中で溶血する。ナトリウムの細胞内含量
をフレーム光度計により測定する。
【０１６８】Ｎａ+のネット（nett）流入を、初期ナト
リウム値と培養後の赤血球のナトリウム含量との間の差
から計算する。アミロリド−阻害性ナトリウム流入は、
アミロリド３×１０-4モル／リットルを使用したおよび
使用しない場合の培養後の赤血球のナトリウム含量の差
によって与えられる。同じ操作は、また、式Ｉの化合物
の場合において使用する。
【０１６９】Ｎａ+／Ｈ+交換の阻害に関する結果：
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アンドレーアス・ヴアイヒエルト ドイツ連邦共和国デー−63329エーゲルス バハ．ライプツイヒヤーシユトラーセ21 (72)発明者 ペーター・クラウゼ ドイツ連邦共和国デー−63069オツフエン バハ．シヨーペンハウエルシユトラーセ31 (72)発明者 ヴオルフガング・シヨルツ ドイツ連邦共和国デー−65760エシユボル ン．ウンターオルトシユトラーセ30 (72)発明者 ウードー・アルブス ドイツ連邦共和国デー−61197フロールシ ユタト．アム・レーマーカステル９ Ｆターム(参考） 4H006 AA01 AB20 AB84

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式III 【化１】 の化合物。上記式において、Ｘ(2)は 【化２】 〔式中、 Ｔ１は、０であり、 Ｒ(101)は、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＨ、ＮＨ2また
    はＣＦ3であり、 Ｒ(102)は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣqＦ2q
    ＣＦ3、Ｒ(13)−ＳＯ2、Ｒ(14)Ｒ(15)Ｎ−ＣＯ−、Ｒ(1
    6)−ＣＯ−またはＲ(17)Ｒ(18)Ｎ−ＳＯ2−〔式中、Ｒ
    (13)、Ｒ(14)、Ｒ(16)およびＲ(17)は、独立して（Ｃ1
    −Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ4）−アルケニル、−Ｃn
    Ｈ2n−Ｒ(20)またはＣＦ3であり、 ｎは、０または１であり、 ｑは、０、１、２、３、４または５であり、 Ｒ(20)は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
    Ｆ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(21)Ｒ(22)（式中、
    Ｒ(21)およびＲ(22)は水素またはメチルである）からな
    る群から選択される１〜２個の置換分により置換されて
    いるフェニルまたは（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであ
    り、またはＲ(14)、Ｒ(16)およびＲ(17)は、また水素の
    意義も有し、 Ｒ(15)およびＲ(18)は、独立して水素またはメチルであ
    る〕であり、 Ｒ(103)は、 -Ｙ-p-Ｃ6Ｈ4-(Ｃ＝Ｏ)h-(ＣＨＯＨ)i-(ＣＨ2)j-(ＣＨ
    ＯＨ)k-Ｒ(23)、 -Ｙ-m-Ｃ6Ｈ4-(Ｃ＝Ｏ)ad-(ＣＨＯＨ)ae-(ＣＨ2)af-(Ｃ
    ＨＯＨ)ag-Ｒ(24)または-Ｙ-o-Ｃ6Ｈ4-(Ｃ＝Ｏ)ah-(Ｃ
    ＨＯＨ)ao-(ＣＨ2)ap-(ＣＨＯＨ)ak-Ｒ(25)〔式中、Ｙ
    は酸素、Ｓまたは−ＮＲ(83)であり、 Ｒ(23)、Ｒ(24)、Ｒ(25)およびＲ(83)は独立して水素ま
    たはメチルであり、 ｈ、ａｄおよびａｈは、独立して０または１であり、 ｉ、ｋ、ａｅ、ａｇ、ａｏおよびａｋは独立して０、
    １、２または３であり、ｊ、ａｆおよびａｐは、独立し
    て０または１であり、 （しかしながら、それぞれの場合において、 ｈ、ｉおよびｋは、同時に０であることはなく、 ａｄ、ａｅおよびａｇは、同時に０であることはなく、
    そしてａｈ、ａｏおよびａｋは、同時に０であることは
    ない）〕であるか、またはＲ(103)は、水素、Ｆ、Ｃ
    ｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＣＦ3、 （Ｃ3−Ｃ8）−アルケニルまたは−ＣgＨ2gＲ(26)〔式
    中、ｇは、０、１または２であり、 Ｒ(26)は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
    Ｆ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(27)Ｒ(28)（式中Ｒ
    (27)およびＲ(28)はＨまたはＣＨ3である）からなる群
    から選択される１〜２個の置換分により置換されている
    フェニルまたは（Ｃ 3−Ｃ6）−シクロアルキルである〕
    であるか、またはＲ(103)は、（Ｃ1−Ｃ9）−ヘテロア
    リール〔この基は、ＣまたはＮを経て結合しておりそし
    てこの基は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ
    3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルア
    ミノおよびジメチルアミノからなる群から選択される１
    〜２個の置換分により置換されている〕であるか、また
    はＲ(103)は、-Ｗ-p-Ｃ6Ｈ4-Ｒ(96)、-Ｗ-m-Ｃ6Ｈ4-Ｒ
    (97)または-Ｗ-o-Ｃ6Ｈ4-Ｒ(98)[式中、 Ｒ(96)、Ｒ(97)およびＲ(98)は、独立してピロリル、イ
    ミダゾリル、ピラゾリルまたはピリジル（これらの基
    は、それぞれの場合において置換されていないかまたは
    Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ジメチルアミノお
    よびベンジルからなる群から選択される１〜２個の基に
    より置換されている）であり、 Ｗは、酸素、−Ｓ−またはＮＲ(99)−（式中、Ｒ(99)は
    水素またはメチルである）である〕であるか、またはＲ
    (103)は、−ＳＲ(29)、−ＯＲ(30)、−ＮＲ(31)Ｒ(32)
    またはＣＲ(33)Ｒ(34)Ｒ(35)〔式中、 Ｒ(29)、Ｒ(30)、Ｒ(31)およびＲ(33)は、相互に独立し
    て−ＣaＨ2a−（Ｃ1−Ｃ9）−ヘテロアリール（この基
    は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、Ｃ
    Ｈ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノ
    およびジメチルアミノからなる群から選択される１〜２
    個の置換分により置換されている）であり、 ａは、０または１であり、 Ｒ(32)、Ｒ(34)およびＲ(35)は、相互に独立して水素ま
    たはＣＨ3である〕であるか、またはＲ(103)は、Ｒ(72)
    −ＳＯ2またはＲ(73)Ｒ(74)Ｎ−ＳＯ2−〔式中、 Ｒ(72)は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＦ3、（Ｃ3−Ｃ
    4）−アルケニルまたは−ＣsＨ2s−Ｒ(75)であり、 ｓは、０または１であり、 Ｒ(75)は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
    Ｆ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(76)Ｒ(77)（式中Ｒ
    (76)およびＲ(77)は水素またはＣＨ3である）からなる
    群から選択される１〜２個の置換分により置換されてい
    るフェニルまたは（Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキルであ
    り、 Ｒ(73)は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＦ3、
    （Ｃ3−Ｃ4）−アルケニルまたは−ＣwＨ2w−Ｒ(78)で
    あり、 ｗは、０または１であり、 Ｒ(78)は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
    Ｆ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(79)Ｒ(80)（式中、
    Ｒ(79)およびＲ(80)は水素またはＣＨ3である）からな
    る群から選択される１〜２個の置換分により置換された
    フェニルまたは（Ｃ 3−Ｃ6）−シクロアルキルであり、 Ｒ(74)は水素またはＣＨ3であり、またはＲ(73)および
    Ｒ(74)は、一緒になって、１個のＣＨ2基が酸素、Ｓ、
    ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置換されて
    いてもよい４個または５個のメチレン基であってもよ
    い〕であるか、またはＲ(103)は、Ｒ(39)Ｘ−〔式中、 Ｘは、酸素、Ｓ、ＮＲ(40)、（Ｃ＝Ｏ)Ａ−またはＮＲ
    (41)Ｃ＝ＭＮ(*)Ｒ(42)−であり、 Ｍは、酸素でありそしてＡは、酸素またはＮＲ(43)であ
    り、 Ｒ(39)は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ4）−ア
    ルケニル、(ＣＨ2)bＣ dＨ2d+1または−ＣxＨ2x−Ｒ(44)
    であり、 ｂは、０または１であり、 ｄは、１〜７であり、 ｘは、０または１であり、 Ｒ(44)は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
    Ｆ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(45)Ｒ(46)（式中、
    Ｒ(45)およびＲ(46)は水素またはＣＨ3である）からな
    る群から選択される１〜２個の置換分により置換されて
    いるフェニルまたは（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであ
    り、 Ｒ(41)は水素または（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、 Ｒ(42)は、Ｒ(39)として定義された通りであり、または
    Ｒ(39)およびＲ(40)またはＲ(39)およびＲ(41)は、それ
    ぞれ、１個のＣＨ2基が酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3また
    はＮ−ベンジルにより置換されていてもよい４個または
    ５個のメチレン基であってもよくそしてこの場合、Ａお
    よびＮ(*)は、ベンゾイルグアニジン母体物質のフェニ
    ル核に結合している〕であるか、またはＲ(103)は、−
    ＳＲ(47)、−ＯＲ(48)、−ＮＨＲ(49)、−ＮＲ(50)Ｒ(5
    1)、−ＣＨＲ(52)Ｒ(53)、−Ｃ[Ｒ(54)Ｒ(55)ＯＨ]、−
    Ｃ≡ＣＲ(56)、−ＣＲ(58)＝ＣＨ-Ｒ(57)または−[ＣＲ
    (59)Ｒ(60)]u-(Ｃ＝Ｏ)-[ＣＲ(61)Ｒ(62)]vＲ(63)〔式
    中、 Ｒ(47)、Ｒ(48)、Ｒ(49)、Ｒ(50)およびＲ(52)は同一ま
    たは異なりてそして−(ＣＨ2)y−(ＣＨＯＨ)z−(ＣＨ2)
    aa−(ＣＨ2ＯＨ)t−Ｒ(64)または(ＣＨ2)ab−Ｏ−(ＣＨ
    2−ＣＨ2Ｏ)ac−Ｒ(65)であり、 Ｒ(64)およびＲ(65)は水素またはメチルであり、 ｕは、１または２であり、 ｖは、０、１または２であり、 ｙ、ｚ、ａａ、ａｂおよびａｃは、同一または異なりて
    そして０、１または２であり、 ｔは、１、２または３であり、 Ｒ(51)、Ｒ(53)、Ｒ(54)およびＲ(55)は、同一または異
    なりてそして水素またはメチルであり、またはＲ(52)お
    よびＲ(53)またはＲ(54)およびＲ(55)は、それぞれ、こ
    れらの基を有する炭素原子と一緒になって（Ｃ3−Ｃ6）
    −シクロアルキルであり、 Ｒ(63)は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−
    Ｃ6）−シクロアルキルまたは−ＣeＨ2e−Ｒ(81)であ
    り、 ｅは０、１または２であり、 Ｒ(56)、Ｒ(57)およびＲ(81)は、相互に独立して置換さ
    れていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキ
    シおよびＮＲ(65)Ｒ(66)（式中、Ｒ(65)およびＲ(66)は
    水素またはＣＨ3である）からなる群から選択される１
    〜２個の置換分により置換されているフェニルであり、
    またはＲ(56)、Ｒ(57)およびＲ(81)は、相互に独立して
    置換されていないかまたはフェニルのように置換されて
    いる（Ｃ1−Ｃ9）−ヘテロアリールであり、 Ｒ(58)、Ｒ(59)、Ｒ(60)、Ｒ(61)およびＲ(62)は、水素
    またはメチルである〕であるか、またはＲ(103)は、Ｒ
    (67)−ＮＨ−ＳＯ2−〔式中、Ｒ(67)は、Ｒ(68)Ｒ(69)
    −Ｎ−（Ｃ＝Ｙ′）−であり、 Ｙ′は、酸素、Ｓ、またはＮ−Ｒ(70)であり、 Ｒ(68)およびＲ(69)は、同一または異なりてそして水
    素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ4）−アルケニ
    ルまたは−ＣfＨ2f−Ｒ(71)であり、 ｆは、０または１であり、 Ｒ(71)は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
    Ｆ3、メトキシおよびメチルからなる群から選択される
    １〜２個の置換分により置換されているフェニルまたは
    （Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルキルであり、またはＲ(68)お
    よびＲ(69)は、一緒になって、１個のＣＨ2基が酸素、
    Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置換さ
    れていてもよい４個または５個のメチレン基であっても
    よく、 Ｒ(70)は、Ｒ(68)として定義される通りである〕であ
    り、 Ｒ(104)は、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−ＣalＨ2alＲ(8
    4)またはＣＦ3〔式中、ａｌは、０または１であり、 Ｒ(84)は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
    Ｆ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(85)Ｒ(86)（式中、
    Ｒ(85)およびＲ(86)は水素またはＣＨ3である）からな
    る群から選択される１〜２個の置換分により置換されて
    いるフェニルまたは（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであ
    る〕であるか、またはＲ(104)は、キノリル、イソキノ
    リル、ピロリル、ピリジルまたはイミダゾリル（これら
    の基は、ＣまたはＮを経て結合しておりそしてこれらの
    基は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、Ｃ
    Ｈ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノ
    およびジメチルアミノからなる群から選択される１〜２
    個の置換分により置換されている）であるか、またはＲ
    (104)は、Ｒ(87)−ＳＯamまたはＲ(88)Ｒ(89)Ｎ−ＳＯ2
    −〔ａｍは、２であり、 Ｒ(87)は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたはＣＦ3であ
    り、 Ｒ(88)は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＦ3また
    は−ＣanＨ2an−Ｒ(90)であり、 ａｎは、０または１であり、 Ｒ(90)は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
    Ｆ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(90a)Ｒ(91)（式中、
    Ｒ(90a)およびＲ(91)は水素またはＣＨ3である）からな
    る群から選択される１〜２個の置換分で置換されている
    フェニルであり、Ｒ(89)は、水素またはＣＨ3である〕
    であるか、またはＲ(104)は、−Ｃ≡ＣＲ(93)〔式中、
    Ｒ(93)は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
    Ｆ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(94)Ｒ(95)（式中、
    Ｒ(94)およびＲ(95)は水素またはＣＨ3である）からな
    る群から選択される１〜２個の置換分により置換されて
    いるフェニルである〕であり、そしてＲ(105)は、水素
    である。
  2. 【請求項２】 式IIIにおいて、Ｘ(2)が 【化３】 〔式中、 Ｔ１は、０であり、 Ｒ(101)は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3またはＣＦ3であり、 Ｒ(102)は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、Ｒ(13)−
    ＳＯ2、Ｒ(14)Ｒ(15)Ｎ−ＣＯ−、Ｒ(16)−ＣＯ−また
    はＲ(17)Ｒ(18)Ｎ−ＳＯ2−〔式中、Ｒ(13)、Ｒ(14)、
    Ｒ(16)およびＲ(17)は、独立して（Ｃ1−Ｃ8）−アルキ
    ル、（Ｃ3−Ｃ4）−アルケニル、−ＣnＨ2n−Ｒ(20)ま
    たはＣＦ3であり、 ｎは、０または１であり、 Ｒ(20)は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
    Ｆ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(21)Ｒ(22)（式中、
    Ｒ(21)およびＲ(22)は水素またはメチルである）からな
    る群から選択される１〜２個の置換分により置換されて
    いるフェニルまたは（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであ
    り、またはＲ(14)、Ｒ(16)およびＲ(17)は、また水素の
    意義も有し、 Ｒ(15)およびＲ(18)は、独立して水素またはメチルであ
    る〕であり、 Ｒ(103)は、 -Ｙ-p-Ｃ6Ｈ4-(Ｃ＝Ｏ)h-(ＣＨＯＨ)i-(ＣＨ2)j-(ＣＨ
    ＯＨ)k-Ｒ(23)、 -Ｙ-m-Ｃ6Ｈ4-(Ｃ＝Ｏ)ad-(ＣＨＯＨ)ae-(ＣＨ2)af-(Ｃ
    ＨＯＨ)ag-Ｒ(24)または-Ｙ-o-Ｃ6Ｈ4-(Ｃ＝Ｏ)ah-(Ｃ
    ＨＯＨ)ao-(ＣＨ2)ap-(ＣＨＯＨ)ak-Ｒ(25)[式中、Ｙは
    酸素、Ｓまたは−ＮＲ(83)であり、 Ｒ(23)、Ｒ(24)、Ｒ(25)およびＲ(83)は独立して水素ま
    たはメチルであり、 ｈ、ａｄおよびａｈは、独立して０または１であり、 ｉ、ｋ、ａｅ、ａｇ、ａｏおよびａｋは独立して０、
    １、２または３であり、ｊ、ａｆおよびａｐは、独立し
    て０または１であり、 （しかしながら、それぞれの場合において、 ｈ、ｉおよびｋは、同時に０であることはなく、 ａｄ、ａｅおよびａｇは、同時に０であることはなく、
    そしてａｈ、ａｏおよびａｋは、同時に０であることは
    ない）〕であるか、またはＲ(103)は、水素、Ｆ、Ｃ
    ｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＣＦ3、
    （Ｃ3−Ｃ8）−アルケニルまたは−ＣgＨ2gＲ(26)〔式
    中、ｇは、０、１または２であり、 Ｒ(26)は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
    Ｆ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(27)Ｒ(28)（式中Ｒ
    (27)およびＲ(28)はＨまたはＣＨ3である）からなる群
    から選択される１〜２個の置換分により置換されている
    フェニルまたは（Ｃ 3−Ｃ6）−シクロアルキルである〕
    であるか、またはＲ(103)は、（Ｃ1−Ｃ9）−ヘテロア
    リール〔この基は、ＣまたはＮを経て結合しておりそし
    てこの基は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ
    3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルア
    ミノおよびジメチルアミノからなる群から選択される１
    〜２個の置換分により置換されている〕であるか、また
    はＲ(103)は、−ＳＲ(29)またはＣＲ(33)Ｒ(34)Ｒ(35)
    〔式中、 Ｒ(29)、Ｒ(30)、Ｒ(31)およびＲ(33)は、相互に独立し
    て−ＣaＨ2a−（Ｃ1−Ｃ9）−ヘテロアリール（この基
    は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、Ｃ
    Ｈ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノ
    およびジメチルアミノからなる群から選択される１〜２
    個の置換分により置換されている）であり、 ａは、０または１であり、 Ｒ(32)、Ｒ(34)およびＲ(35)は、相互に独立して水素ま
    たはＣＨ3である〕であるか、またはＲ(103)は、Ｒ(72)
    −ＳＯ2またはＲ(73)Ｒ(74)Ｎ−ＳＯ2−〔式中、 Ｒ(72)は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＦ3、（Ｃ3−Ｃ
    4）−アルケニルまたは−ＣsＨ2s−Ｒ(75)であり、 ｓは、０または１であり、 Ｒ(75)は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
    Ｆ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(76)Ｒ(77)（式中Ｒ
    (76)およびＲ(77)は水素またはＣＨ3である）からなる
    群から選択される１〜２個の置換分により置換されてい
    るフェニルまたは（Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキルであ
    り、 Ｒ(73)は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＦ3、
    （Ｃ3−Ｃ4）−アルケニルまたは−ＣwＨ2w−Ｒ(78)で
    あり、 ｗは、０または１であり、 Ｒ(78)は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
    Ｆ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(79)Ｒ(80)（式中、
    Ｒ(79)およびＲ(80)は水素またはＣＨ3である）からな
    る群から選択される１〜２個の置換分により置換された
    フェニルまたは（Ｃ 3−Ｃ6）−シクロアルキルであり、 Ｒ(74)は水素またはＣＨ3であり、またはＲ(73)および
    Ｒ(74)は、一緒になって、１個のＣＨ2基が酸素、Ｓ、
    ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置換されて
    いてもよい４個または５個のメチレン基であってもよ
    い〕であるか、またはＲ(103)は、−ＳＲ(47)、−ＯＲ
    (48)、−ＮＨＲ(49)、−ＮＲ(50)Ｒ(51)、−ＣＨＲ(52)
    Ｒ(53)または-[ＣＲ(59)Ｒ(60)]u-(Ｃ＝Ｏ)-[ＣＲ(61)
    Ｒ(62)]vＲ(63)[式中、 Ｒ(47)、Ｒ(48)、Ｒ(49)、Ｒ(50)およびＲ(52)は同一ま
    たは異なりてそして−(ＣＨ2)y−(ＣＨＯＨ)z−(ＣＨ2)
    aa−(ＣＨＯＨ)t−Ｒ(64)または(ＣＨ2)ab−Ｏ−(ＣＨ2
    −ＣＨ2Ｏ)ac−Ｒ(65)であり、 Ｒ(64)およびＲ(65)は水素またはメチルであり、 ｕは、１または２であり、 ｖは、０、１または２であり、 ｙ、ｚ、ａａ、ａｂおよびａｃは、同一または異なりて
    そして０、１または２であり、 ｔは、１、２または３であり、 Ｒ(51)およびＲ(53)は、水素またはメチルであり、また
    はＲ(52)およびＲ(53)は、それぞれ、これらの基を有す
    る炭素原子と一緒になって（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキ
    ルであり、 Ｒ(63)は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−
    Ｃ6）−シクロアルキルまたは−ＣeＨ2e−Ｒ(81)であ
    り、 ｅは０、１または２であり、 Ｒ(81)は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
    Ｆ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(65)Ｒ(66)（式中、
    Ｒ(65)およびＲ(66)は水素またはＣＨ3である）からな
    る群から選択される１〜２個の置換分により置換されて
    いるフェニルであり、またはＲ(81)は、置換されていな
    いかまたはフェニルのように置換されている（Ｃ1−
    Ｃ9）−ヘテロアリールであり、 Ｒ(59)、Ｒ(60)、Ｒ(61)およびＲ(62)は、水素またはメ
    チルである〕であるか、またはＲ(103)は、Ｒ(67)−Ｎ
    Ｈ−ＳＯ2−〔式中、Ｒ(67)は、Ｒ(68)Ｒ(69)−Ｎ−
    （Ｃ＝Ｙ′）−であり、 Ｙ′は、酸素、Ｓ、またはＮ−Ｒ(70)であり、 Ｒ(68)およびＲ(69)は、同一または異なりてそして水
    素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ4）−アルケニ
    ルまたは−ＣfＨ2f−Ｒ(71)であり、 ｆは、０または１であり、 Ｒ(71)は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
    Ｆ3、メトキシおよびメチルからなる群から選択される
    １〜２個の置換分により置換されているフェニルまたは
    （Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルキルであり、またはＲ(68)お
    よびＲ(69)は、一緒になって、１個のＣＨ2基が酸素、
    Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置換さ
    れていてもよい４個または５個のメチレン基であっても
    よく、 Ｒ(70)は、Ｒ(68)として定義される通りである〕であ
    り、 Ｒ(104)は、Ｒ(87)−ＳＯamまたはＲ(88)Ｒ(89)Ｎ−Ｓ
    Ｏ2−〔ａｍは、２であり、 Ｒ(87)は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたはＣＦ3であ
    り、 Ｒ(88)は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＦ3また
    は−ＣanＨ2an−Ｒ(90)であり、 ａｎは、０または１であり、 Ｒ(90)は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
    Ｆ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(90a)Ｒ(91)（式中、
    Ｒ(90a)およびＲ(91)は水素またはＣＨ3である）からな
    る群から選択される１〜２個の置換分で置換されている
    フェニルであり、Ｒ(89)は、水素またはＣＨ3である〕
    であり、そしてＲ(105)は、水素である、請求項１記載
    の式IIIの化合物。
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