KR980009237A - 치환된 벤젠디카복실산 디구아니드, 이의 제조방법, 약제 또는 진단제로서의 이의 용도 및 이를 함유하는 약제 - Google Patents

치환된 벤젠디카복실산 디구아니드, 이의 제조방법, 약제 또는 진단제로서의 이의 용도 및 이를 함유하는 약제

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KR980009237A
KR980009237A KR1019960055717A KR19960055717A KR980009237A KR 980009237 A KR980009237 A KR 980009237A KR 1019960055717 A KR1019960055717 A KR 1019960055717A KR 19960055717 A KR19960055717 A KR 19960055717A KR 980009237 A KR980009237 A KR 980009237A
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KR1019960055717A
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하인츠 베르너 클레만
요아힘 브렌델
얀-로베르트 슈바르크
안드레아스 바이헤르트
한스 요헨 랑
우도 알부스
볼프강 숄츠
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야코비, 루츠 위르겐
훽스트 아크티엔게젤샤프트
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Abstract

화학식 1의 벤젠디카복실산 디구아니드는 특히, 허혈적으로 유도된 심장성 부정맥의 유도에서, 허혈적으로 유도된 손상을 예방하기 위한 심장 보호 성분을 가지는, 유용한 항부정맥 약제이다.
상기식에서, R(1) 내지 R(5)는 본원의 특허청구의 범위에서 정의한 바와 같다.
세포 Na+/H+교환 기작의 억제의 결과로서, 당해 화합물은 허혈에 의해 원인이 되는 급성 또는 만성 손상의 치료를 위해 유용하다. 더욱이 이들은 세포 증식에 대한 강력한 억제 작용으로 특징화된다. 이들은 고혈압의 발생을 예방하는데 적합하다.

Description

치환된 벤젠디카복실산 디구아니드, 이의 제조방법, 약제 또는 진단제로서의 이의 용도 및 이를 함유하는 약제
본 발명은 치환된 벤젠디카복실산 디구아니드, 이의 제조방법, 약제 또는 진단제로서의 이의 용도 및 이를 함유하는 약제에 관한 것이다.
본 발명은 특히, 허혈적으로 유도된 심장성 부정맥의 유도에서, 허혁적으로 손상을 예방하기 위한 심장 보호 성분을 가지는 항부정맥 약제로서 유용한 신규 화합물을 개발하려는데 그 기술적 과제가 있다.
본 발명은 화학식 1의 벤젠디카복실산 디구아니드 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기에서, 라디칼 R(1), R(2), R(3) 및 R(5) 중의 하나는 -CO-N=C(NH2)2이고 다른 라티칼 R(1), R(2), R(3) 및 R(5)는 각각의 경우에 있어서, R(1) 및 R(5)는 서로 독립적으로 수소, 1, 2, 3 또는 4개의 탄소원자를 가지는 알킬, F, C1, -OR(32), -NR(33)R(34) 또는 CF3[여기서, R(32), R(33) 및 R(34)는 서로 독립적으로 수소, 1, 2, 3 또는 4개의 탄소원자를 가지는 알킬이다]이고 ; R(2)는 수소, F, C1, Br, I, OH, -CN, CF3, -CO-N=C(NH2)2, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소원자를 가지는 알킬, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소원자를 가지는 알케닐, 또는 -(CH2)mR(14)[여기서, m은 0, 1 또는 2이며; R(14)는 -(C3-C8)-사이클로알킬, 또는 F 및 C1, CF3, 메틸, 메톡시 및 -NR(15)R(16)으로 구성되는 그룹 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않는 페닐이고; R(15) 및 R(16)은 수소 또는 CH3이다]이거나, R(2)는 R(22)-SO2-, R(23)R(24)N-CO-, R(28)-CO- 또는 R(29)R(30)N-SO2-[여기서, R(22) 및 R(28)은 서로 독립적으로 메틸 또는 -CF3이고; R(23), R(24), R(29) 및 R(30)은 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이다]이거나, R(2)는 -OR(35) 또는 -NR(35)R(36)[여기서, R(35) 및 R(36)은 서로 독립적으로 수소 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소원자를 가지는 알킬이거나 또는 R(35) 및 R(36)은 함께 4 내지 7개의 메틸렌 그룹이고 이의 CH2그룹은 산소, -S-, -NH-, -NCH3- 또는 -N-벤질로 대체될 수 있다]이고 ; R(3)은 수소, -SR(25), -OR(25), NR(25)R(26), -CR(25)R(26)R(27)[여기서, R(25)은 수소, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소원자를 가지는 알킬, 또는 F, C1, CF3, CH3, 메톡시, 하이드록실, 아미노, 메틸아미노 및 디메틸아미노로 구성되는 그룹 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환제에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐이거나, 또한 R(25)는 F, C1, CF3, CH3, 메톡시, 하이드록실, 아미노, 메틸아미노 및 디메틸아미노로 구성되는 그룹 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환제에 의해 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C9)-헤테로아릴이며; R(26) 및 R(27)은 서로 독립적으로 R(25)에서 정의된 바와 같거나 또는 수소 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소원자를 가지는 알킬이다]이고; R(4)는 CF3, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소원자를 가지는 알킬, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소원자를 가지는 알케닐, -(C3-C8)-사이클로알킬 또는 -(CH2)mR(14)[여기서, m은 1 또는 2이며; R(14)는 -(C3-C8)-사이클로알킬이거나, 또는 F 및 C1, CF3, 메틸, 메톡시 및 -NR(15)R(16)으로 구성되는 그룹 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않는 페닐이고; R(15) 및 R(16)은 수소 또는 CH3이다]이거나 또는 R(4)은 F, C1, CF3, 메틸, 메톡시 및 -NR(15)R(16)[여기서, R(15) 및 R(16)은 서로 독립적으로 수소 또는 CH3이다]으로 구성되는 그룹에서 선택된 2,3,4 또는 5개의 치환체에 의해 치환되는 페닐이다.
바람직한 화학식 1의 화합물은 라디칼 R(1), R(2), R(3) 및 R(5) 중의 하나는 -CO-N=C(NH2)2이고 다른 라티칼 R(1), R(2), R(3) 및 R(5)는 각각의 경우에 있어서, R(1) 및 R(5)는 서로 독립적으로 수소, 1, 2, 3 또는 4개의 탄소원자를 가지는 알킬, F, C1, -OR(32), 또는 CF3[여기서, R(32)은 수소 또는, 1, 2, 3 또는 4개의 탄소원자를 가지는 알킬이다]이고 ; R(2)는 수소, F, C1, Br, I, OH, CF3, 1, 2, 3 또는 4개의 탄소원자를 가지는 알킬, 2, 3 또는 4개의 탄소원자를 가지는 알케닐, 또는 -(CH2)mR(14)[여기서, m은 0, 1 또는 2이며; R(14)는 -(C3-C8)-사이클로알킬, 또는 F 및 C1, CF3, 메틸 및 메톡시로 구성되는 그룹 중에서 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않는 페닐이다]이거나, R(2)는 R(22)-SO2-, R(23)R(24)N-CO-, R(28)-CO- 또는 R(29)R(30)N-SO2-[여기서, R(22) 및 R(28)은 서로 독립적으로 메틸 또는 -CF3이고; R(23), R(24), R(29) 및 R(30)은 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이다]이거나, R(2)는 -OR(35) 또는 -NR(35)R(36)[여기서, R(35) 및 R(36)은 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이거나, 또는 R(35) 및 R(36)은 함께 4 내지 5개의 메틸렌 그룹이고 이의 CH2그룹은 산소, -S-, -NH- 또는 -NCH3-로 대체될 수 있다]이며 ; R(3)은 수소, -SR(25), -OR(25), NR(25)R(26), -CR(25)R(26)R(27)[여기서, R(25)은 수소, 1, 2, 3 또는 4개의 탄소원자를 가지는 알킬, 또는 F, C1, CF3, CH3, 메톡시 및 디메틸아미노로 구성되는 그룹 중에서 선택된 1 내지 2개의 치환제에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐이거나, 또는 R(25)은 F, C1, CF3, CH3, 메톡시 및 디메틸아미노로 구성되는 그룹 중에서 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C9)-헤테로아릴이며; R(26) 및 R(27)은 서로 독립적으로 수소 또는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소원자를 가지는 알킬이다]이고; R(4)는 CF3, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소원자를 가지는 알킬, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소원자를 가지는 알케닐, -(C5-C6)-사이클로알킬 또는 -CH2R(14)[여기서, R(14)은 -(C5-C6)-사이클로알킬, 또는 F 및 C1, CF3, 메틸 및 메톡시로 구성되는 그룹에서 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않는 페닐이다]이거나 또는 R(4)은 F, C1, -CF3, 메틸 및 메톡시로 구성되는 그룹에서 선택된 2,3,4 또는 5개의 치환체에 의해 치환될수 있는 페닐인 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
바람직한 화학식 1의 화합물은 라디칼 R(1), R(2), R(3) 및 R(5) 중의 하나는 -CO-N-C(NH2)2이고 다른 라티칼 R(1), R(2), R(3) 및 R(5)는 각각의 경우에 있어서, R(1) 및 R(5)는 서로 독립적으로 수소, 1, 2, 3 또는 4개의 탄소원자를 가지는 알킬, F, C1, OH, 메톡시 또는 -CF3이고 ; R(2)는 수소, F, C1, OH, CF3, 1, 2, 3 또는 4개의 탄소원자를 가지는 알킬, 2, 3 또는 4개의 탄소원자를 가지는 알케닐, 또는 -(CH2)mR(14)[여기서, m은 0, 1 또는 2이며; R(14)는 -(C3-C8)-사이클로알킬, 또는 F 및 C1, -CF3, 메틸 및 메톡시로 구성되는 그룹 중에서 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않는 페닐이다]이거나, R(2)는 R(22)-SO2-, R(23)R(24)N-CO-, R(28)-CO- 또는 R(29)R(30)N-SO2-[여기서, R(22) 및 R(28)은 서로 독립적으로 메틸 또는 -CF3이며; R(23), R(24), R(29) 및 R(30)은 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이다]이거나 또는 R(2)는 -OR(35) 또는 -NR(35)R(36)[여기서, R(35) 및 R(36)은 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이거나, 또는 R(35) 및 R(36)은 함께 4 내지 5개의 메틸렌 그룹이고 이의 CH2그룹은 산소, -S-, -NH- 또는 -NCH3-로 대체될 수 있다]이며 ; R(3)은 수소, -SR(25), -OR(25), NR(25)R(26) 또는 -CR(25)R(26)R(27)[여기서, R(25)은 수소, 1, 2, 3 또는 4개의 탄소원자를 가지는 알킬, 또는 F, C1, CF3, CH3, 메톡시 및 디메틸아미노로 구성되는 그룹 중에서 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐이거나, 또한 R(25)는 F, C1, CF3, CH3, 메톡시 및 디메틸아미노로 구성되는 그룹 중에서 선택된 1 내지 2개의 치환제에 의해 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C9)-헤테로아릴이며; R(26) 및 R(27)은 서로 독립적으로 수소 또는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소원자를 가지는 알킬이다]이고; R(4)는 CF3, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소원자를 가지는 알킬, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소원자를 가지는 알케닐, -(C5-C6)-사이클로알킬 또는 -CH2R(14)[여기서, R(14)은 -(C5-C6)-사이클로알킬, 또는 F 및 C1, CF3, 메틸 및 메톡시로 구성되는 그룹에서 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않는 페닐이다]이거나 또는 R(4)은 F, C1, -CF3, 메틸 및 메톡시로 구성되는 그룹에서 선택된 2,3,4 또는 5개의 치환체에 의해 치환될수 있는 페닐인 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
매우 특히 바람직한 화학식 1의 화합물은 라디칼 R(1), R(2), R(3) 및 R(5)중의 하나는 -CO-N=C(NH2)2이고 다른 라티칼 R(1), R(2), R(3) 및 R(5)는 각각의 경우에 있어서, R(1) 및 R(5)는 서로 독립적으로 수소, 1, 2, 3 또는 4개의 탄소원자를 가지는 알킬, F, C1, OH, 메톡시 또는 -CF3이고 ; R(2)는 수소, F, C1, OH, -CF3, 1, 2, 3 또는 4개의 탄소원자를 가지는 알킬, 또는 -(CH2)mR(14)[여기서, m은 0, 1 또는 2이며; R(14)는 -(C3-C8)-사이클로알킬, 또는 F 및 C1, -CF3, 메틸 및 메톡시로 구성되는 그룹 중에서 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않는 페닐이다]이거나, R(2)는 -OR(35) 또는 -NR(35)R(36)[여기서, R(35) 및 R(36)은 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이거나, 또는 R(35) 및 R(36)은 함께 4 내지 5개의 메틸렌 그룹이고 이의 CH2그룹은 산소, -S-, -NH- 또는 -NCH3-로 대체될 수 있다]이며 ; R(3)은 수소, 또는 -OR(25)[여기서, R(25)은 수소, 1, 2, 3 또는 4개의 탄소원자를 가지는 알킬, 또는 F, C1, CF3, CH3, 및 메톡시로 구성되는 그룹 중에서 선택된 1 내지 2개의 치환제에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐이거나, 또한 R(25)는 F, C1, CF3, CH3, 및 메톡시로 구성되는 그룹 중에서 선택된 1 내지 2개의 치환제에 의해 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C9)-헤테로아릴이다]이며; R(4)는 CF3, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소원자를 가지는 알킬, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소원자를 가지는 알케닐, -(C5-C6)-사이클로알킬 또는 -CH2R(14)[여기서, R(14)은 -(C5-C6)-사이클로알킬, 또는 F 및 C1, CF3, 메틸 및 메톡시로 구성되는 그룹에서 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않는 페닐이다]이거나 또는 R(4)은 F, C1, -CF3, 메틸 및 메톡시로 구성되는 그룹에서 선택된 2,3,4 또는 5개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 페닐인 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
명시한 알킬 라디칼은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.
(C1-C9)-헤테로아릴은 하나 이상의 CH 그룹이 N으로 대체되고/되거나 둘 이상의 인접한 CH 그룹(5원 방향족 환이 형성)이 S, NH 또는 O로 대체되는 페닐 또는 나프틸로부터 유도되는 라디칼을 의미하는 것으로 이해될 수 있다. 이외에, 비사이클릭 라디칼(인돌리지닐로서)의 축합 위치의 하나 또는 두 개의 원자는 N 원자일 수 있다.
헤테로 아릴은, 특히, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀린, 프탈라지닐, 퀸옥살리닐, 신놀리닐이다.
치환체 R(1) 내지 R(5) 중의 하나가 비대칭성 중심을 함유하는 경우, 서로 독립적으로 S 또는 R 배열이 존재할 수 있다. 이들 화합물은 광학이성체, 입체이성체, 라세미체 또는 이의 혼합물로서 존재할 수 있다.
본 발명은 추가로 화학식 2의 화합물과 구아니딘의 반응을 포함하는 화학식 1의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 2
상기에서, R(1′) 내지 R(5′)는 상기 R(1) 내지 R(5)에서 명시한 의미를 갖지만, 치환체 R(1′) 내지 R(5′)중의 하나 이상은 COL 그룹으로 표시되고, L은 쉽게 친핵적으로 치환될 수 있는 이탈 그룹이다.
L이 알콕시 그룹, 바람직하게는 메톡시 그룹 또는 페녹시 그룹, 페닐티오, 메틸티오 또는 2-피리딜티오 그룹 또는 질소 헤테로 사이클, 바람직하게는 1-이미다졸릴인 화학식 2의 활성화된 산 유도체는 기본적인 카보닐 클로라이드(화학식 2, L=Cl)로부터 자체 공지된 방법으로 유용하게 수득되며, 이의 일부는 기본적인 카복실산(화학식 2, L=OH), 예를 들면, 티오닐 클로라이드를 사용하여서 자체 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 화학식 2(L=C1)의 카보닐 클로라이드 이외에 추가의 화학식 2의 활성화된 산 유도체는, 예를 들면, L-OCH3인 화학식 2의 메틸 에스테르 같은 기본적인 벤젠디카복실산 유도체(화학식 2, L=OH)를 메탄올 중의 기체성 HC1로 처리, 화학식 2의 아미다졸라이드를 카보닐디이미다졸로 처리[L=1-이미다졸릴, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1,351-367(1962)]. 혼합된 무수물 2와 불활성 용액 중에서 트리에틸 아민의 존재하에서 C1-COOC2H5또는 토실 클로라이드로 처리하는 및 또한 디사이클로헥실카보디이미드(DCC)를 사용하거나 O-[(시아노)에톡시카보닐)메틸렌)아미노]-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트]("TOTU")를 사용한 벤젠디카복실산의 활성화[Proceedings of the 21st European Peptide Symposium, Pepitides 1990, Editors E. Giralt and L. Andreu, Escom, Leiden, 1991]로부터 직접 자체 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 화학식 2의 활성화된 카복실산 유도체의 수많은 적합한 제조방법은 문헌에 상세하게 기술되어 있다[참조: J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition(John Wiley ＆ Sons, 1985), p. 350].
화학식 1의 활성화된 카복실산 유도체와 구아니딘의 반응은 불활성 유기 용매를 제외한 양자성 또는 비양자성 극성에서 자체 공지된 방법으로 수행된다. 메틸 벤젠디카복실레이트(2, L=OMe)와 구아니딘이 반응하는 경우, 20℃ 내지 용매이 비점 사이의 온도에서의 메탄올, 이소프로판을 또는 THF가 본원에 적합한 것으로 입증되었다. 화합물 2와 염이 함유되지 않은 구아니딘의 대부분의 반응은 THF, 디메톡시에탄, 디옥산 또는 이소프로판올 등의 불활성 용매 속에서 유용하게 수행된다. 하지만, 물을 용매로 사용할 수도 있다.
L=C1인 경우, 반응은 하이드로할산과 결합된 과량의 구아니딘 형태의 산 스캐빈저의 첨가에 의해서 유용하게 수행된다. 페닐 잔기가 황, 산소 또는 질소 친핵체에 의해서 치환된 화합물의 도입은 디알킬벤젠 디카복실레이트의 친해성 치환에 대한 문헌으로부터 공지된 방법으로 수행된다. 이러한 치환에서, 벤젠 디카복실산 유도체에대한 적합한 이탈 그룹은 할라이드와 트리플루오로메탄설포네이트로 입증된다. 반응은 DMF 또는 TMU 같은 이극성 비양자성 용매 중에서 0℃ 내지 용매의 비점 이하의 온도, 바람직하게는 80℃ 내지 용매의 비점 이하의 온도에서 수행된다. 사용되는 산 스캐빈저는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염과 고염기성 및 저친핵성의 음이온, 예를 들면, K2CO3또는 CSCO3을 함께 사용하는 것이 유용하다.
알킬 또는 아릴 치환체는 아릴 할라이드와 예를 들면, 유기 아연 화합물, 유기 스테네인, 유기 붕산 또는 유기 보란의 팔라듐-매개된 가교-커플링에 대한 문헌으로부터 공지된 방법으로 도입된다.
일반적으로, 벤젠디카복실산 구아니딘(1)은 약염기이며, 염의 형태로 산과 결합할 수 있다. 가능한 산첨가 염은, 예를 들면, 할라이드, 특히 하이드로클로라이드, 아스코르베이트, 락테이트, 설페이트, 시트레이트, 타르트레이트, 아세테이트, 포스페이트, 메틸설포네이트 및 p-톨루엔설포네이트의 모든 약제학적으로 허용되는 산의 염이다.
미국 특허 제5.091.394호(HOE 89/F 288) 및 유럽 공개번호 제 0 556 674호(HOE 92/F 034)는 벤젠디카복실산 디구아니드가 아닌 벤조일구아니딘을 기술하고 있다. 제WO 94/26709호는 5 위치에 니트로페닐 치환체를 포함하는 벤조일구아니딘을 기술하고 있다. 하지만 폴리 치환된 5-페닐벤조일구아니딘은 공개되거나 제안되지 않았다.
이의 약제학적 성질로 인해, 화합물은 경색 예방 및 경색 치료 및 협심증 치료용 심장 보호 가지는 항부정맥 약제로서 매우 적합하고 이들은 예방적으로 특히 허혈적으로 유도된 심장 부정맥에서 허혈적으로 유도된 손상의 형성에서 병리 생리학적 과정을 억제하거나 크게 감소시킨다. 이들의 병리학적 저산소증 및 허혈 증상에 대한 보호 작용 때문에, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 세포 Na+/H+교환 기작을 억제하여 허혈 또는 이로인해 유도된 1차 또는 2차적인 질환에 의해 원인이 되는 모든 급성 또는 만성 손상 치료용 약제로서 사용될 수 있다. 이것은 예를 들어 기관이식에 있어서 외과 수술용 약제로서의 용도에 관한 것이며, 여기에서 화합물은 기관의 제거 과정 동안이나 이전에 기증자의 기관의 보호를 위해 사용될 수 있다. 또한 화합물은 예를 들어, 심장 및 또한 말초 혈관상의 맥관 형성 외과 수술을 수행할 때 보호 작용을 가지는 유용한 약제이다. 허혈적으로 유도된 손상에 대한 보호 작용에 따라 상기 화합물은 또한 특히, CMS의 신경계의 허혈치료, 예를 들어, 발작 또는 뇌부종의 치료용 약제로서 적합하다. 더욱이, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 또한 알레르기성 쇼크, 심장성 쇼크, 혈액 감퇴성 쇼크 및 세균성 쇼크와 같은 쇼크 형태의 치료를 위해 적합하다.
더욱이 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 세포 증식 예를 들어, 섬유소 세포증식 및 평활근 세포증식에 대한 강한 억제 작용에 의해 특징화된다. 따라서, 화학식 1의 화합물은 세포 증식이 1차 또는 2차 원인이 되는 질환에 대해 유용한 치료제로서 적합하고 따라서 항죽상 동맥경화제, 당뇨병 말기 합병증에 대한 제제, 악성 질환, 폐섬유증, 간 또는 신장의 섬유증, 기관 비대증 및 과형성, 특히 전립선 과형성 또는 전립선 비대증과 같은 섬유증 질환에 대한 제제로서 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 수많은 질환(본태성 고혈압, 죽상동맥경화, 당뇨병 등), 심지어 적혈구, 혈소판 또는 백혈구와 같은 용이하게 측정가능한 세포내에서 일어나는 세포의 나트륨-양자 엔티포터(Na+/H+교환체)의 효과적인 억제제이다. 따라서 본 발명에 따른 화합물은 단순한 과학적 도구, 예를 들어 어떠한 형태의 고혈압 뿐만아니라 죽상동맥경화, 당뇨병, 증식 질환 등의 결정 및 감별을 위한 진단제로서 사용하는데 매우 적합하다. 더욱이 화학식 1의 화합물은 고혈압(예: 본태성 고혈압) 발생의 예방용 치료제로서 적합하다.
대부분의 공지된 화합물과 비교하여 본 발며에 따른 화합물은 상당히 개선된 수용성을 나타낸다. 따라서 이들은 정맥내 투여에 보다 적합하다.
공지된 수용성 화합물과 비교하여 본 발명에 따른 화합물은 보다 우수한 생유용성 및 약역학에 의해 특징화된다.
화학식 1의 화합물을 포함하는 약제는 경구, 비경구, 정맥내, 비강내 또는 흡입에 의해 투여될 수 있고, 바람직한 투여 형태는 질환의 특정 임상적 상태에 의존한다. 화학식 1의 화합물은 예를 들어, 가축 및 사람 의학분야에서, 단독으로 또는 약제학적 보조제와 함께 사용될 수 있다.
숙련가의 지식을 바탕으로 본 발명 분야의 기술자는 어떠한 보조제가 목적하는 약제학적 제형물에 적합한가에 정통하고 있다. 예를 들어, 용매제, 젤링화제, 좌약식 기제, 정제 보조제 뿐만 아니라 또다른 활성 화합물 부형제, 항상화제, 분산제, 유화제, 소포제, 향 교미제, 방부제, 용해제 또는 착색제가 사용될 수 있다. 경구 투여 형태를 위해 활성 화합물은 상기 목적에 적합한 첨가제(예: 부형제, 안정화제 또는 불활성 희석제)와 혼합시키고 통상적인 방법에 의해 적당한 투여 형태)(예: 정제, 코팅된 정제, 경젤라틴 캅셀제, 수성, 알콜성 또는 오일성 용제)로 제조된다. 사용될 수 있는 불활성 부형제는 예를 들어 아라비아고무, 마그네시아, 탄산 마그네슘, 인산 칼륨, 락토즈, 글루코즈 또는 전분, 특히 옥수수 전분이다. 상기 경우에 건조 과립제 또는 습윤 과립제중 하나로서 제조될 수 있다. 적합한 오일 부형제 또는 용매제는 예를 들어, 식물성 또는 동물성 오일(예: 해바라기 오일 또는 물고기 간 오일)이다.
피하 또는 정맥내 투여를 위해, 활성 화합물을 용제, 현탁제 또는 유제, 경우에 따라, 상기 목적을 위해 통상적인 물질(예: 용해제, 유제 또는 보조제)과 함께 첨가한다. 가능한 용매는 예를 들어 물, 생리적 식염수 또는 알콜(예: 에탄올, 프로판올, 글리세롤), 추가로 슈거 용제(예: 글루코즈 또는 만니톨 용제) 또는 언급된 여러 용매제의 혼합물이다.
연무제 또는 분무제의 형태로 투여하는데 적합한 약제학적 조제는 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 용매(예: 에탄올 또는 물 또는 상기 용매의 혼합물)중의 화학식 1의 활성 화합물의 용제, 좌제 또는 유제이다. 경우에 따라, 제제는 또한 여전히 또 다른 약제학적 보조제(예: 계면활성제, 유제 및 안정화제 뿐만 아니라 추진제를 함유할 수 있다. 통상적으로 상기 제제는 약 0.1 내지 10 특히, 약 0.3 내지 3중량%의 농도로 활성 화합물을 함유한다.
투여될 화학식 1의 활성 화합물의 투여량 및 투여 횟수는 사용되는 화합물의 작용의 효능 및 지속 기간, 추가로, 치료될 질환의 대응책 및 심각성 및 성, 나이, 체중 및 치료될 포유동물 개개의 감응도에 따라 다르다.
평균적으로, 75㎏의 체중이 나가는 환자의 경우에 화학식 1의 화합물의 하루 투여량은 체중당 0.001mg/㎏ 이상, 바람직하게는 체중당 0.01mg/㎏ 이상 내지 10mg/㎏ 이하, 바람직하게는 1mg/㎏ 이하이다. 질환이 급성인 경우에, 예를 들어 심근 경색을 앓은 후 즉시, 여전히 보다 높고 특히 보다 많은 투여 횟수가 필요할 수 있다(예: 하루 4회 이하이 투여). 특히, 예를 들어 응급식의 경색 환자의 경우에 하루 100mg 이하로 정맥내로 투여될 필요가 있다.
약어 목록
Bn : 벤질 Brine : 포화 NaCl 수용액
CH2Cl2: 디클로로메탄 DCl : 탈착 화학적 이온화
DIP : 디이소프로필 에테르 DMA : 디메틸아세트아미드
DME : 디메톡시에탄 DMF : N,N-디메틸포름아미드
EA : 에틸 아세테이트(EtOAc) EI : 전자 충격
eq : 당량 ES : 전자분무 이온화
Et : 에틸 FAB : 고속 전자 포격
HEP : n-헵탄 HOAc : 아세트산
Me : 메틸 MeOH : 메탄올
mp : 융점 MTB : 메틸 3급-부틸 에테르
NBS : N-브로모석신아미드 NMP : N-메틸피롤리돈
RT : 실온 THF : 테트라하이드로푸란
TMU : N,N,N',N'-테트라메틸우레아 Tol : 톨루엔
CNS : 중추 신경계
[실시예]
디알킬 벤젠디카복실레이트(2, L=O-알킬)로부터 벤젠디카복실산 디구아니드(1)의 일반적인 제조방법 5mmol의 화학식 2의 디알킬 벤젠디카복실레이트와 50mmol의 구아니딘(유리 염기)을 5㎖ 이소프로판올에 용해하고 반응이 완결(박층 확인)될 때까지 환류하에서 끓인다(일반적으로 반응 시간 5분 내지 5시간). 이어서 혼합물을 150㎖의 물로 희석하고 생성물을 흡인 여과한다. 적절한 경우에는, 적합한 용출제(예: EA/MeOH 5:1)를 사용하여서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다.
[실시예 1]
5-t-부틸이소프탈산 디구아니드
2.9g의 디메틸5-t-부틸이소프탈레이트를 벤젠디카복실산 디구아니드(1)의 제조를 위한 일반적인 방법에 따라 반응(반응시간 10분)시킨다. 2.7g의 백색 침전물을 수득한다.
융점 ＞ 270℃
Rf(아세톤/물 10:1)=0.13 MS(ES): 305(M+H)+
[실시예 2]
5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]이소프탈산 디구아니드
600mg의 디메틸 5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]이소프탈레이트를 벤젠디카복실산 디구아니드(1)의 제조를 위한 일반적인 방법에 따라 반응(반응시간 10분)시킨다. 580mg의 백색 침전물을 수득한다.
융점 248℃(분해)
Rf(아세톤/물 10:1)=0.21 MS(FAB): 461(M+H)+
[실시예 2a]
디메틸 5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]이소프탈레이트
3.79g의 디메틸 5-브로모이소프탈레이트, 2.74g의 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐보론산, 2.1g의 Na2CO3, 225mmg의 Pd(Ⅱ)아세테이트 및 525mg의 트리페닐포스핀을 100℃에서 3시간 동안 100ml의 톨루엔 및 20ml의 물 중에서 교반시킨다. 혼합물을 냉각시키고 200ml의 EA로 희석하며 매번 100ml의 포화된 NaHCO3수용액으로 2회 추출한다. 유기상을 Na2CO4로 건조시키고 용매를 진공으로 제거한다. EA/HEP 1:8를 사용하여 실리카 젤 상에서 크로마토그래피하여 0.3g의 담황색 고체를 수득한다.
융점 151℃
Rf(EA/HEP 1:8)=0.21 MS(FAB): 407(M+H)+
실시예 3 내지 5의 표제 화합물을 실시예 2와 유사하게 합성하고 디메틸 에스테르 전구체를 실시예 2a와 유사하게 수득한다.
[실시예 3]
5-(3,5-디클로로페닐)이소프탈산 디구아니드
융점 250℃(분해)
Rf(아세톤/물 10:1)=0.13 MS(ES): 393(M+H)+
[실시예 4]
5-(2,4-디클로로페닐)이소프탈산 디구아니드
융점 ＞ 250℃(분해)
Rf(아세톤/물 10:1)=0.15 MS(ES): 393(M+H)+
[실시예 5]
5-(3-클로로-4-플루오로페닐)이소프탈산 디구아니드
융점 231℃(분해)
Rf(아세톤/물 10:1)=0.14 MS(ES): 377(M+H)+
[실시예 6]
5-사이클로헥실이소프탈산 디구아니드
a) 디메틸 5-사이클로헥실이소프탈레이트디에틸 에테르중에 22ml의 2M 사이클로헥실마그네슘 클로라이드 용액을 THF 중의 100ml의 0.5M ZnCl2용액에 적가한다. 혼합물은 5시간 동안 50℃에서 교반시키고 유기 아연 화합물을 직접 용액 A처럼 추가로 반응시킨다.
3.9g의 디메틸 이소프탈레이트, 420mg의 [1,1,-비스(디페닐포스피노)페로센] Pd(II)클로라이드 및 130mg의 Cul을 70ml의 THF중에 현탁시킨다. 용액 A를 실온에서 적가하고 상기 온도에서 8시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 300ml의 포화된 NaHCO3 3수용액으로 붓고 100ml의 물로 희석하며 침전물을 여과하고 매번 200ml의 EA로 4회 추출한다. 유기상을 Na2CO4로 건조시키고 용매를 진공으로 제거한다. EA/HP 1:4를 사용하여 실리카 wpf 상에서 크로마토그래피하여 2.7g의 무색 오일을 수득한다.
Rf(EA/HEP 1:4)=0.40 MS(FAB): 277(M+H)+
b) 5-사이클로헥실이소프탈산 디구아니드 5.3g의 구아니딘 하이드로클로라이드를 55ml의 DMF중에 용해시키고 50ml의 DMF중에 용해된 칼륨 3급-부톡사이드의 5.6g의 용액을 실온에서 적가한다. 이어서 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반시킨 다음 15ml의 DMF중에 1.4g의 디메틸 5-사이클로헥실이소프탈레이트 용액을 적가하고 24시간 동안 실온에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 1ℓ의 물에 붓고 매번 100ml의 EA로 3회 추출한다. 유기상 Na2SO4로 건조시키고 용매를 진공에서 제거한다. 잔사를 50ml의 EA에 현탁시키고 EA중의 포화된 말레산 용액을 사용하여 pH를 2 내지 3으로 조정한다. 결정 잔사를 여과하고 50ml의 EA로 세척한 다음 이어서 각각 50ml의 포화된 Na2CO3수용액에 용해시키며 표화된 NaHCO3용액과 물 및 유리 염기를 매번 100ml의 EA로 3회 추출하여 분리한다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 용매를 진공에서 제거한다. 1.1g의 무색 결정을 수득한다.
융점 219 내지 220℃
Rf(아세톤/물 10:1)=0.23 MS(FAB): 331(M+H)+
약리학적 데이터 : 래빗 적혈구의 Na+/H+교환제의 억제
하이트 뉴질랜드 래빗(Ivanovas)에게 Na+/H+교환을 활성화시키기 위해서 6주 동안 2% 콜레스테롤의 표준 식사를 공급하며, 이에 따라서 불꽃 광도법(flame photometry)으로 Na+/H+교환체를 통해서 적혈구내으로 유입되는 Na+를 측정할 수 있다. 귀 동맥으로부터 혈액을 취하여서 25IU의 칼륨 헤파린을 사용하여 응고되지 않도록 한다. 각각의 샘플의 일부를 원심분리하여 헤마토크리트의 2회 측정에 사용한다. 각각의 경우에, 100㎕의 분취량을 적혈구의 초기 Na+함량측정에 사용한다.
아밀로라이드 민감성 나트륨 유입을 측정하기 위하여, 각 혈액 샘플의 100㎕를 pH 7.4 및 37℃의 조건에서 5㎖의 고삼투압성 염-슈크로즈 매질(mmol/1: 140NaCl, 150 슈크로즈, 0.1 우아바인, 20 트리스-하이드록시메틸아미노메탄) 중에서 배양한다. 이어서 적혈구를 빙냉 MgCl2우아바인 용액(mmol/l: 112 MgCl20.1 우아바인)으로 3회 세척하고, 2.0㎖의 증류수 중에서 용혈시킨다. 세포내 나트륨 함량은 불꽃 광도법으로 측정한다.
순수한 Na+유입은 나트륨의 초기 값과 배양후 적혈구의 나트륨 함량 사이의 차이로부터 계산한다. 아미로라이드에 의해서 억제가능한 나트륨 유입은 3×10-4mol/l의 아밀로라이드가 존재하는 상태와 존재하지 않는 상태에서, 배양후 적혈구이 나트륨 함량 차이의 결과이다. 이러한 방법은 또한 본 발명에 따르는 화합물의 경우에도 적용된다.
결과
Na+/H+교환제의 억제 :
[표 1]
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 세포 증식이 1차 또는 2차적인 원인이 되는 질환에 대해 유용한 치료제로서 적합하고 따라서 항죽상 동맥경화제, 당뇨병 말기 합병증에 대한 제제, 악성질환, 폐 섬유증, 간 또는 신장의 섬유증, 기관 비대증 및 과형성, 특히 전립선 과형성 또는 전립선 비대증과 같은 섬유증 질환에 대한 제제로서 사용될 수 있다.
내용 없음

Claims (18)

  1. 화학식 1의 벤젠디카복실산 디구아니드 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 1
    상기식에서, 라디칼 R(1), R(2), R(3) 및 R(5) 중의 하나는 -CO-N=C(NH2)2이고 다른 라티칼 R(1), R(2), R(3) 및 R(5)는 각각의 경우에 있어서, R(1) 및 R(5)는 서로 독립적으로 수소, 1, 2, 3 또는 4개의 탄소원자를 가지는 알킬, F, C1, -OR(32), -NR(33)R(34) 또는 CF3[여기서, R(32), R(33) 및 R(34)는 서로 독립적으로 수소, 1, 2, 3 또는 4개의 탄소원자를 가지는 알킬이다]이고 ; R(2)는 수소, F, C1, Br, I, OH, -CN, CF3, -CO-N=C(NH2)2, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소원자를 가지는 알킬, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소원자를 가지는 알케닐, 또는 -(CH2)mR(14)[여기서, m은 0, 1 또는 2이며; R(14)는 -(C3-C8)-사이클로알킬, 또는 F 및 C1, CF3, 메틸, 메톡시 및 -NR(15)R(16)으로 구성되는 그룹 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않는 페닐이고; R(15) 및 R(16)은 수소 또는 CH3이다]이거나, R(2)는 R(22)-SO2-, R(23)R(24)N-CO-, R(28)-CO- 또는 R(29)R(30)N-SO2-[여기서, R(22) 및 R(28)은 서로 독립적으로 메틸 또는 -CF3이고; R(23), R(24), R(29) 및 R(30)은 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이다]이거나, R(2)는 -OR(35) 또는 -NR(35)R(36)[여기서, R(35) 및 R(36)은 서로 독립적으로 수소 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소원자를 가지는 알킬이거나, 또는 R(35) 및 R(36)은 함께 4 내지 7개의 메틸렌 그룹이고 이의 CH2그룹은 산소, -S-, -NH-, -NCH3- 또는 -N-벤질로 대체될 수 있다]이고 ; R(3)은 수소, -SR(25), -OR(25), NR(25)R(26), -CR(25)R(26)R(27)[여기서, R(25)은 수소, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소원자를 가지는 알킬, 또는 F, C1, CF3, CH3, 메톡시, 하이드록실, 아미노, 메틸아미노 및 디메틸아미노로 구성되는 그룹 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환제에 의해 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C9)-헤테로아릴이며; R(26) 및 R(27)은 서로 독립적으로 R(25)에서 정의된 바와 같거나, 또는 수소 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소원자를 가지는 알킬이다]이고; R(4)는 CF3, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소원자를 가지는 알킬, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소원자를 가지는 알케닐, -(C3-C8)-사이클로알킬 또는 -(CH2)mR(14)[여기서, m은 1 또는 2이며; R(14)는 -(C3-C8)-사이클로알킬, 또는 F 및 C1, CF3, 메틸, 메톡시 및 -NR(15)R(16)으로 구성되는 그룹 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않는 페닐이며; R(15) 및 R(16)은 수소 또는 CH3이다]이거나 또는 R(4)은 F, C1, CF3, 메틸, 메톡시 및 -NR(15)R(16)[여기서, R(15) 및 R(16)은 서로 독립적으로 수소 또는 CH3이다]으로 구성되는 그룹 중에서 선택된 2,3,4 또는 5개의 치환체에 의해 치환되는 페닐이다.
  2. 제1항에 있어서, 라디칼 R(1), R(2), R(3) 및 R(5) 중의 하나는 -CO-N=C(NH2)2이고 다른 라티칼 R(1), R(2), R(3) 및 R(5)는 각각의 경우에 있어서, R(1) 및 R(5)는 서로 독립적으로 수소, 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 가지는 알킬, F, C1, -OR(32), -NR(33)R(34) 또는 CF3[여기서, R(32)는 수소, 1, 2, 3 또는 4개의 탄소원자를 가지는 알킬이다]이고 ; R(2)는 수소, F, C1, Br, I, OH, CF3, 1, 2, 3 또는 4개의 탄소원자를 가지는 알킬, 2, 3 또는 4개의 탄소원자를 가지는 알케닐, 또는 -(CH2)mR(14)[여기서, m은 0, 1 또는 2이며; R(14)는 -(C3-C8)-사이클로알킬, 또는 F 및 C1, CF3, 메틸 및 메톡시로 구성되는 그룹 중에서 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않는 페닐이다]이거나, R(2)는 R(22)-SO2-, R(23)R(24)N-CO-, R(28)-CO- 또는 R(29)R(30)N-SO2-[여기서, R(22) 및 R(28)은 서로 독립적으로 메틸 또는 -CF3이고; R(23), R(24), R(29) 및 R(30)은 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이다]이거나, R(2)는 -OR(35) 또는 -NR(35)R(36)[여기서, R(35) 및 R(36)은 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이거나, 또는 R(35) 및 R(36)은 함께 4 내지 5개의 메틸렌 그룹이고 이의 CH2그룹은 산소, -S-, -NH- 또는 -NCH3-로 대체될 수 있다]이며 ; R(3)은 수소, -SR(25), -OR(25), NR(25)R(26), -CR(25)R(26)R(27)[여기서, R(25)은 수소, 1, 2, 3 또는 4개의 탄소원자를 가지는 알킬, 또는 F, C1, CF3, CH3, 메톡시 및 디메틸아미노로 구성되는 그룹 중에서 선택된 1 내지 2개의 치환제에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐이거나, 또한 R(25)는 F, C1, CF3, CH3, 메톡시 및 디메틸아미노로 구성되는 그룹 중에서 선택된 1 내지 2개의 치환제에 의해 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C9)-헤테로아릴이며; R(26) 및 R(27)은 서로 독립적으로 수소 또는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소원자를 가지는 알킬이다]이고; R(4)는 CF3, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소원자를 가지는 알킬, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소원자를 가지는 알케닐, -(C5-C6)-사이클로알킬 또는 -CH2R(14)[여기서, R(14)은 -(C5-C6)-사이클로알킬, 또는 F 및 C1, CF3, 메틸 및 메톡시로 구성되는 그룹 중에서 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않는 페닐이다]이거나 또는 R(4)은 F, C1, -CF3, 메틸 및 메톡시로 구성되는 그룹에서 선택된 2,3,4 또는 5개의 치환체에 의해 치환될수 있는 페닐인 화학식 1의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 라디칼 R(1), R(2), R(3) 및 R(5) 중의 하나는 -CO-N=C(NH2)2이고 다른 라티칼 R(1), R(2), R(3) 및 R(5)는 각각의 경우에 있어서, R(1) 및 R(5)는 서로 독립적으로 수소, 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 가지는 알킬, F, C1, OH, 메톡시 또는 -CF3이고 ; R(2)가 수소, F, C1, OH, CF3, 1, 2, 3 또는 4개의 탄소원자를 가지는 알킬, 2, 3 또는 4개의 탄소원자를 가지는 알케닐, 또는 -(CH2)mR(14)[여기서, m은 0, 1 또는 2이며; R(14)는 -(C3-C8)-사이클로알킬, 또는 F 및 C1, -CF3, 메틸 및 메톡시로 구성되는 그룹 중에서 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않는 페닐이다]이거나, R(2)는 R(22)-SO2-, R(23)R(24)N-CO-, R(28)-CO- 또는 R(29)R(30)N-SO2-[여기서, R(22) 및 R(28)은 서로 독립적으로 메틸 또는 -CF3이며; R(23), R(24), R(29) 및 R(30)은 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이다]이거나 또는 R(2)는 -OR(35) 또는 -NR(35)R(36)[여기서, R(35) 및 R(36)은 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이거나, 또는 R(35) 및 R(36)은 함께 4 내지 5개의 메틸렌 그룹이고 이의 CH2그룹은 산소, -S-, -NH- 또는 -NCH3-로 대체될 수 있다]이며 ; R(3)은 수소, -SR(25), -OR(25), NR(25)R(26) 또는 -CR(25)R(26)R(27)[여기서, R(25)은 수소, 1, 2, 3 또는 4개의 탄소원자를 가지는 알킬, 또는 F, C1, CF3, CH3, 메톡시 및 디메틸아미노로 구성되는 그룹 중에서 선택된 1 내지 2개의 치환제에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐이거나, 또는 R(25)는 F, C1, CF3, CH3, 메톡시 및 디메틸아미노로 구성되는 그룹 중에서 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C9)-헤테로아릴이며; R(26) 및 R(27)은 서로 독립적으로 수소 또는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소원자를 가지는 알킬이다]이고; R(4)는 CF3, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소원자를 가지는 알킬, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소원자를 가지는 알케닐, -(C5-C6)-사이클로알킬 또는 -CH2R(14)[여기서, R(14)은 -(C5-C6)-사이클로알킬, 또는 F 및 C1, CF3, 메틸 및 메톡시로 구성되는 그룹에서 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다]이거나 또는 R(4)가 F, C1, -CF3, 메틸 및 메톡시로 구성되는 그룹에서 선택된 2,3,4 또는 5개의 치환체에 의해 치환될수 있는 페닐인 화학식 1의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 있어서, 라디칼 R(1), R(2), R(3) 및 R(5) 중의 하나는 -CO-N=C(NH2)2이고 다른 라티칼 R(1), R(2), R(3) 및 R(5)는 각각의 경우에 있어서, R(1) 및 R(5)는 서로 독립적으로 수소, 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 가지는 알킬, F, C1, OH, 메톡시 또는 -CF3이고 ; R(2)가 수소, F, C1, OH, CF3, 1, 2, 3 또는 4개의 탄소원자를 가지는 알킬, 또는 -(CH2)mR(14)[여기서, m은 0, 1 또는 2이며; R(14)는 -(C5-C6)-사이클로알킬, 또는 F 및 C1, -CF3, 메틸 및 메톡시로 구성되는 그룹 중에서 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않는 페닐이다]이거나 또는 R(2)는 -OR(35) 또는 -NR(35)R(36)[여기서, R(35) 및 R(36)은 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이거나, 또는 R(35) 및 R(36)은 함께 4 내지 5개의 메틸렌 그룹이고 이의 CH2그룹은 산소, -S-, -NH- 또는 -NCH3-로 대체될 수 있다]이며 ; R(3)은 수소, 또는 -OR(25)[여기서, R(25)은 수소, 1, 2, 3 또는 4개의 탄소원자를 가지는 알킬, 또는 F, C1, CF3, CH3, 및 메톡시로 구성되는 그룹 중에서 선택된 1 내지 2개의 치환제에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐이거나, 또는 R(25)는 F, C1, CF3, CH3, 및 메톡시로 구성되는 그룹 중에서 선택된 1 내지 2개의 치환제에 의해 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C9)-헤테로아릴이다]이며; R(4)는 CF3, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소원자를 가지는 알킬, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소원자를 가지는 알케닐, -(C5-C6)-사이클로알킬 또는 -CH2R(14)[여기서, R(14)은 -(C5-C6)-사이클로알킬, 또는 F 및 C1, CF3, 메틸 및 메톡시로 구성되는 그룹에서 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않는 페닐이다]이거나 또는 R(4)가 F, C1, -CF3, 메틸 및 메톡시로 구성되는 그룹에서 선택된 2,3,4 또는 5개의 치환체에 의해 치환될수 있는 페닐인 화학식 1의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 화학식 2의 화합물을 구아니딘과 반응시키는 것을 포함하는, 제1항에 따른 화학식 1의 화합물의 제조방법.
    상기식에서, R(1) 내지 R(5)는 제1항에서 정의한 바와 같고 L은 친핵적으로 용이하게 대체될 수 있는 이탈 그룹이다
  6. 허혈 상태로 인한 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 제1항에 따른 화학식 1의 화합물의 용도.
  7. 제1항에 따른 화학식 1의 화합물의 유효량을 통상적인 첨가제와 함께 혼합한 다음, 이를 적합한 투여 형태로 투여하는 것을 포함하여, 허혈 상태로 인한 질환을 치료 및 예방하는 방법.
  8. 심근 경색 및 부정맥의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 제1항에 따른 화학식 1의 화합물의 용도.
  9. 협심증의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 제1항에 따른 화학식 1의 화합물의 용도.
  10. 허혈 상태의 심장의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 제1항에 따른 화학식 1의 화합물의 용도.
  11. 허혈 상태의 말초 신경계 및 중추 신경계와 발작의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 제1항에 따른 화학식 1의 화합물의 용도.
  12. 허혈 상태의 말초 기관 및 구성체의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 제1항에 따른 화학식 1의 화합물의 용도.
  13. 쇼크 상태의 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따른 화학식 1의 화합물의 용도.
  14. 외과 수술과 기관 이식용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따른 화학식 1의 화합물의 용도.
  15. 외과적 방법에서 이식체의 보관 및 수송용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따른 화학식 1의 화합물의 용도.
  16. 세포 증식이 1차 또는 2차 원인이 되는 질환을 치료함으로써 아테롬성동맥경화증 치료제 및 당뇨병 말기 합병증, 암 질환, 폐 섬유증, 간 섬유증 또는 신장 섬유증 질환 및 전립선 과형성에 대한 약제로서의 제1항에 따르는 화학식 1의 화합물의 용도.
  17. 고혈압과 증식성 질환의 진단옹 및 Ha+/H+교환체 억제용 과학적 기구의 제조를 위한, 제1항에 따르는 화학식 1의 화합물의 용도.
  18. 제1항 내지 제4항중 어느 한항에 따르는 화학식 1의 화합물의 유효량을 포함하는 약제.
    ※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
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