PT613465E - Cicloalcenos e cicloalcanos substituidos nas posicoes 1 e 3 como agentes do sistema nervoso central - Google Patents

Cicloalcenos e cicloalcanos substituidos nas posicoes 1 e 3 como agentes do sistema nervoso central Download PDF

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William John Smith Iii
David Juergen Wustrow
Lawrence David Wice
Juan Carlos Jaen
Jonathan Wright
Dennis Michael Downing
Stephen Joseph Johnson
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Description

f
DESCRIÇÃO "CICLOALCENOS E CICLQALCANOS SUBSTITUÍDOS NAS POSIÇÕES 1 e 3 COMO AGENTES DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL"
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a novos cicloalcenos e cicloalcanos substituídos nas posições 1 e 3 vantajosos como agentes farmacêuticos, aos métodos para a sua produção, às composições farmacêuticas que incluem estes compostos e a um veiculo farmaceuticamente aceitável, e à sv^j, utilização para o fabrico de composições farmacêuticas, ex. para o tratamento de psicoses. Os novos compostos da presente invenção são agentes do sistema nervoso central. Mais particularmente, os novos compostos da presente invenção são agentes dopaminérgicos.
Uma série de ciclo-hexenos substituídos representados pela Fórmula I
em que R1 é arilo, 2, 3 ou 4-piridinilo ou 2, 3 ou 4-piridinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, ou halogéneo, 2, 4 ou 5-pirimidini lo ou 2, 4 ou 5-pirimidinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, ou halogéneo, 2-pirazinilo ou 2-pirazinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, ou halogéneo, 2 ou 3-tienilo ou 2 ou 3-tienilo 1 substituído por alquilo inferior ou halogéneo, 2 ou 3-furanilo ou 2 ou 3-furanilo substituído por alquilo inferior ou halogéneo, 2, 4 ou 5-tiazolilo ou 2, 4 ou 5-tiazolilo substituído por alquilo inferior ou halogéneo; m é zero ou um inteiro entre um e dois; R2 é “O”1*1 ' “O-"1 ' ou " :\_X' em que R1 é definido como acima; n é zero ou um inteiro entre um e quatro; e isómeros ópticos correspondentes destes; ou um sal de adição ácido farmaceuticamente aceitável destes, vantajosos como agentes dopaminérgicos, está descrito na Patente dos Estados Unidos 4 975 445.
Uma série de 1-indolilalquil piridinil substituído na posição 4 piperazinas representadas pela fórmula I
R1, R2 é H ou 1-4C alquilo; R3, R4, R8, R9 é H, alquilo inferior, alcoxi inferior, carbamida, halogéneo, CF3, ou tio-alquilo inferior; desde que R8 e R9 não sejam ambos H; A é 5-7C cicloalquilo ou cicloalcenilo, ou -(CH2)n-CHR5-; n é 1, 2, ou 3;
Rs é R1; 2
R6, R7 é H ou Me; ou R4 + R7 é uma ponte de metileno ou um sal de adição ácido farmaceuticamente aceitável vantajoso no tratamento da depressão, ansiedade, e alterações de pânico é descrito no Pedido de Patente Europeia EP-345 808A.
Contudo, os compostos apresentados nas referências mencionadas anteriormente não apresentam ou sugerem a combinação de variações estruturais dos compostos da presente invenção descrita daqui para a frente.
RESUMO DA INVENÇÃO
Em conformidade, a presente invenção é um composto com a Fórmula I
I z-ch2-y
em que Z é em que R é um grupo fenilo não substituído ou substituído por um dos quatro substituintes seleccionados entre alquilo Ci-Ce, alcoxi Ci-C6, tioalcoxi C1-C6, hidroxi, halogéneo, trifluorometilo, amino, alquil (Ci-C6) amino Ci-C6 ou dialquil(Ci-Cêíamino ou 1,3-benzodioxol-5-il, 2, 3 ou 4-piridinilo ou 2, 3 ou 4-piridinilo substituído por alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-Ce, hidroxi, ou halogéneo, 2, 4 ou 5-pirimidinilo ou 2, 4 ou 5-pirimidinilo substituído por alquilo Ci-C6, alcoxi Ci~C6, hidroxi, ou halogéneo, 2-pirazinilo ou 2-pirazinilo substituído por alquilo Ca-Ce, alcoxi Ci-C6, hidroxi, ou halogéneo, 2 ou 3-tienilo ou 2 ou 3-tienilo substituído por alquilo Ql-Cô ou halogéneo, 2 ou 3- 3
furanilo ou 2 ou 3-furanilo substituído por alquilo Ci-C6 ou halogéneo, 2, 4 ou 5-tiazolilo, ou 2, 4 ou 5-tiazolilo substituído por alquilo Ci~C6 ou halogéneor 3-indolilo, 2, 3 ou 4-quinolinilo, e m é um inteiro de 1, 2, ou 3,
em que R e m são definidos como acima, em que R e m são definidos como acima, ou em que R é definido como acima; Y é
—\ /—R /“Λ -N N—R \_y em que R é definido como acima ou em que R é definido como acima; e isómeros correspondentes destes; ou um sal de adição ácido farmaceuticamente aceitável deste.
Como agentes dopaminérgicos, os compostos com a Fórmula I são vantajosos como agentes anti-psicóticos para o tratamento de psicoses como a esquizofrenia. Também são vantajosos como anti-hipertensivos e para o tratamento de alterações que respondem a activação dopaminérgica. Assim, outras formas de realização da presente invenção incluem o tratamento, com um composto com a Fórmula I, de situações relacionadas com hiperprolactinémia como 4
*Τ a galactorreia, amenorreia, alterações menstruais e disfunção sexual e várias alterações do sistema nervoso central como a doença de Parkinson, e coreia de Huntington.
Ainda outra forma de realização da presente invenção é uma composição farmacêutica para administração de quantidade efectiva de um composto com a Fórmula I numa forma de dosagem unitária para os métodos de tratamento mencionados acima.
Finalmente, a presente invenção está dirigida a métodos para a produção de um composto com a Fórmula I.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO
Nos compostos com a Fórmula I, o termo "alquilo Ci-C6" significa um radical hidrocarboneto linear ou ramificado tendo entre um e seis átomos de carbono e inclui, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, e análogos. "Alcoxi Ci-C6" e "tioalcoxi" são O-alquilo ou S-alquilo de um a seis átomos de carbono como definido acima para "alquilo Cj.-C6". "Halogéneo" é flúor, cloro, bromo, ou iodo. "Metal alcalino" é um metal do Grupo IA do quadro periódico e inclui, por exemplo, litio, sódio, potássio, e análogos. "Metal alcalino terroso" é um metal do Grupo IIA do quadro periódico e inclui, por exemplo, cálcio, bário, estrôncio, magnésio, e análogos. 5
Sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis dos compostos com a Fórmula I incluem sais derivados de ácidos inorgânicos não tóxicos, como o clorídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromídrico, iodídrico, fosforoso, e análogos, assim como os sais derivados de ácidos orgânicos não tóxicos, como os ácidos alifáticos mono e dicarboxílicos, ácidos alcanóicos fenil substituídos, ácidos hidroxi alcanóicos, ácidos alcanodióicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos e aromáticos, etc. Estes sais assim incluem sulfato, piross.ulfato, bissulfato, sulfito, bissulfito, nitrato, fosfato, J»ono-hidrogenofosfato, di-hidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloreto, brometo, iodeto, acetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzo-ato, ftalato, benzenossulfato, toluenossulfato, toluenossulfo-nato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato, tartrato, metanossulfonato, e análogos. Também estão contemplados os sais de amino ácidos como o arginato e análogos e gluconato, galacturonato (ver, por exemplo, Berge, S.M., et al, "Pharmaceutical Salts"", Journal of Pharmaceutical Science, Vol. 66, páginas 1-19 (1977)).
Os saís de adição ácida dos referidos compostos básicos são preparados por contacto da forma livre da base com uma quantidade suficiente do ácido desejado para produzir o sal da forma convencional. A forma livre da base pode ser regenerada por contacto da forma do sal com a base e isolamento da base livre da forma convencional. As formas livres da base diferem das suas formas respectivas de sal em parte em determinadas propriedades físicas como a solubilidade em solventes polares, 6 mas por outro lado os sais são equivalentes às suas respectivas bases livres para os objectivos da presente invenção.
Determinados compostos da presente invenção podem existir nas formas não solvatadas assim como formas solvatadas, incluindo as formas hidratadas. Em geral, as fornas solvatadas, incluindo as formas hidratadas, são equivalentes às formas não solvatadas e têm a intenção de ser abrangidas pelo âmbito da presente invenção.
Determinados compostos da presente invenção possuem átomos de carbono assimétricos (centros ópticos); os racematos assim como os enatiómeros individuais têm a intenção de ser abrangidos pelo âmbito da presente invenção. Adicionalmente, determinados compostos da presente invenção podem existir como mistura de isómeros cis e trans ou como os isómeros individuais cis e trans. A mistura dos isómeros assim como os isómeros individuais têm a intenção de ser abrangidos pelo âmbito da presente invenção.
Um composto de Fórmula I preferido é um em que R é fenilo, fenilo substituído por alquilo Cq-Cg, alcoxi Ci-Cg, dialcoxi Cq-C6, halogéneo, hidroxi, di-hidroxi, amino , alquilo (Cq-Cg) amino, dialquilo (Ci-Ce) amino, 2 ou 3-piridilo, 2 ou 3-piridilo substituído por alquilo Ci-C6, alcoxi Cq-C6, ou halogéneo, 2 ou 3-tienilo, 2 ou 3-tienilo substituído por alquilo Ci-C6, alcoxi Cq-C6, ou halogéneo, 2, 3 ou 5-pirimidinilo, 2, 3, ou 4-quinolinilo, 3-indolilo, ou
7
•R m é um inteiro 1 ou 2; e Y é em que R é definido como acima.
Outra forma de realização preferida é um composto com a Fórmula I em que R é fenilo, fenilo substituído por para-haloqéneo, para-metoxi, orto ou para alquilo C1-C6, para mono ou dialquilo(Ci-C6) amino, 2 ou 3-piridilo, 2 ou 3-tienilo, 5-pirimidinilo, 3-quinolinilo, 3-indolilo ou
m é um inteiro 2; e Y é
v_/ em que R é definido como acima.
Outra forma de realização preferida é um composto com a Fórmula I em que R é fenilo, fenilo substituído por alquilo Ci-C6, alcoxi Cj.-C6, dialcoxi Ci-Cg, halogéneo, hidroxi, di-hidroxi, amino, alquilo(Ci-C6) amino, dialquilo(Ci-C6) amino, 2 ou 3-piridilo, 2 ou 3-piridilo substituído por alquilo Ci-Cg, alcoxi Ci~C6, ou halogéneo, 2 ou 3-tienilo, 2 ou 3-tienilo substituído por alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, ou halogéneo, 2, 3 ou 5-pirimidinílo, 2, 3, ou 4-quinolinilo, 3-indolilo, ou
ο m é um inteiro 1 ou 2; e Y é
—N /
V y
•R em que R é definido como acima.
Outra forma de realização preferida é um composto com a Fórmula I em que R é fenilo, fenilo substituído por para-haloqéneo, para-metoxi, orto ou para alquilo Ci-C6, para mono ou dialquilo (Ci-Cô) amino, 2 ou 3-piridilo, 2 ou 3-tienilo, 5-pirimidinilo, 3-quinolinilo, 3-indolilo ou
m é um inteiro 2; e Y é em que R é definido como acima. São particularmente valiosos: (1)-1,2,3, 6-tetra-hidro-4-fenil-l-[(3-fenil-3-ciclo-hexen~l-il )metil]piridina; (1) -1,2,3,6-tetra-hidro-4-fenil-l-[{3-fenil-2-ciclo-hexen-l-il) mct il]piridina; 9
(±) -1,2,3,6-tetra-hidro-4-fenil-l-[[3-(2-tienil)-3-ciclo-hexen-l-il]metil]piridina; (±) -1,2,3,6-tetra-hidro-4-fenil-l-[[3-(2-tienil)-2-ciclo-hexen-1 - i l]met i l]piridina; (±) -l-[[3- (4-fluorofenil) -3-ciclo-hexen—l-il]mctil]-l, 2,3,6-tetra-hidro-4-fenilpiridina; (±) -l-[[3- (4-f luorof enil) -2-ciclo-hexen-l-il]metil]-lf 2,3,6-tetra-hidro-4-fenilpiridina; (±) -l-[(3-fenil-3-ciclo-hexen-l-il)metil]-4- (2-piridinil) pi-perazina; (±) -l-[(3-fenil-2-ciclo-hexen-l-il)raetil]-4- (2-piridinil) pi-perazina; (±)—1—[[3—(4-fluorofenil)-3-ciclo-hexen-l-il)metil]-4- (2-piridinil)piperazina; (±)—1—[[3—(4-fluorofenil)-2-ciclo-hexen-l-il)metil]-4- (2-piridinil)piperazina; (±)-1,2,3, 6-tetra-hidro-4-fenil-l-[ (3-fenil-3-ciclo-hexen-l-il)metil]piridina; e (-)-lf2,3, 6-tetra-hidro-4-fenil-l-[(3-fenil-3-ciclo-hexen-l-il)metil]piridina; monocloridrato de (R)-l-[[3-(4-clorofenil)-3-ciclo-hexen-l-il]metil]-l,2,3,6-tetra-hidro-4-fenilpiridina; (R) -l-[[3- (4-clorofenil) -2-ciclo-hexen-l-il]metil]-l, 2,3,6-tetra-hidro-4-fenilpiridina; (R)-l-[[3-(4 -fluorofenil)-3-ciclo-hexen-l-il]metil]-l,2,3,6-tetra-hidro-4-fenilpi ri di na; (R) -1,2, 3, 6-tetra-hidro-[3- (4-metilfenil) -3-ciclo-hexen-l-il]raetil]-4-fenilpiridina; monocloridrato de (R)-1,2,3,6-tetra-hidro-4-fenil-l-[[3- (2- tienil) -3-ciclo-hexen-i-il]rnetil]piridina; 10
monocloridrato de (R)-1,2,3, 6-tetra-hidro-4-fenil-l-[[3- (2-tienil)-3-ciclo-hexen-l-il]metil]piridina; monocloridrato de (R)-1,2,3,6-tetra-hidro-l-[[3-(4-metoxi-fenil)-2-ciclo-hexen-l-il]metil]piridina; monocloridrato de (R)-3-[5-[(3,6-di-hidro—4-fenil-l (211) -pi-ridinil)metil]-l-ciclo-hexen-l-il]piridina dicloridrato de (R) -3-[3-[(3, 6-di-hidro-4-fenil-l (2H) -piri-dinil)metil}-l~ciclo-hexen-l-il]piridina (R)-1,2,3,6-tetra-hidro-l-[[3-(2-metilfenil)-2-ciclo-hexen-l-il]metil]-4-fenilpiridina; (R)-1,2,3,6-tetra-hidro-l-[[3-(2-metilfenil)-3-ciclo-hexen-l-il]metil]-4-fenilpiridina; monocloridrato de (R)-5-[5-[(3,6-di-hidro-4-fenil-l(2H)-piridinil)metil]-l-ciclo-hexen-l-il]pirimidina; dicloridrato de (R) —5—[5—[(3, 6-di-hidro-4-fenil-l (2H) -piri-dinil )metil]-l-ciclo-hexen-l-il]pirimidina; (R) -1,2,3,6-tetra-hidro-4-fenil-l-[[3- (3-tienil) -2-ciclo-hexen-l-il]metil]piridina; (R) -4-[5-[3, 6-di-hidro-4-fenil-l (2H) -piridinil)metil]-l-ci-clo-hexen-l-il]-N,N-dimetilbenzenoamina; (R) —4—[3—[3, 6-di-hidro-4-fenil-l (2H) -piridinil)metil]-l-ciclo-hexen-l-il]-N,N-dimetilbenzenoamina; (R) -3-[5-[3,6-di-hidro-4-fenil-l (2H) -piridinil)metil]-l-ciclo-hexen-l-il]-quinolino; (R) -3-[3-[3, 6-di-hidro-4-fenil-l (2H) -piridinil)metil]-l-ciclo-hexen-l-il]-quinolino; monocloridrato de (R)—1—[[3—(1,3-benzodioxol-5-il)-3-ciclo-hexen-l-il]metil]-l,2,3,6-tetra-hidro-4-fenilpiridina; 11
(lS-cis)-N-[3-[ {3,6-di-hidro-4-fenil-l(2H)-piridinil) me-til]ciclo-hexil]benzamida; monocloridrato de (IR-cis)-1,2,3,6-tetra-hidro-4-fenil-l-[ (3-fenilciclo-hexil) metiljpiridina; monocloridrato de (lR-trans)-l,2,3,6-tetra-hidro-4-fenil-l-[ (3-f enilciclo-hexil) metiljpiridina; (R) -l-[ (3-fenil-3-ciclo-hexen-l-il)metil]-4- (2-piridinil)pi-perazina; dicloridrato de (±)-l-fenil-4-[(3-fenil-3-ciclo-hexen-l-il) metil]piperazina; (±) -2-[4-[[3-fenil-3-ciclo-hexen-l-il)metil]-l-piperazinil]pi-rimidina; monocloridrato de (±)-1,2,3, 6-tetra-hidro-l-[(3-fenil-3-ciclo-hexen-l-il)metil]-4- (2-tienil) piridina; (±) -l-[(3-fenil-3-ciclopenten-l-il)metil]-4- (2-piridinil) pi-perazina; e (+} —3—Γ5—[3,6-di-hidro-4-fenil-l (2H) -piridinil)metil]-l-ci-clo-hexen-l-ilj-lH-indolo; ou um sal de adição ácido farmaceuticamente aceitável. 0 mais particularmente vantajoso é: (±)-l,2,3,6-Tetra-hidro-4-feni 1-1-[ (3-f enil-3-ciclo-hexen-1-il) metiljpiridina.
Os compostos com a Fórmula I são agentes dopaminérgicos valiosos. Os ensaios empregues indicam que os compostos com a Fórmula I possuem actividade dopaminérgica. Assim, os compostos com a Fórmula I foram ensaiados em relação à sua capacidade para inibir a actividade locomotora em ratinhos e ratos, uma medida da actividade anti-psicótica, em conformidade com o ensaio descrito por J. R. McLean, et al, Pharmacology, Biochemistry and 12
Behavior, Vol. _8, páginas 97-99 (1978); em relação à sua capacidade para ligar aos receptores dopamina medida pela sua inibição da ligação [3H]espiroperidol num ensaio de receptor descrito por D Grigoriadis and P. Seeman, Journal of Neurochemistry, Vol. 44_, páginas 1925-1935 (1985); e em relação à sua capacidade para fazer a síntese da dopamina em ratos em conformidade com o protocolo descrito por J. R. Walters and R. H. Roth, Naunyn-Schmiedeberq's Archives of Pharmacoloqy, Vol. 296, páginas 5-14 (1976). Os métodos de ensaio acima estão aqui incorporados como referência. Os dados no quadro mostram a actividade dopaminérgica de compostos com a Fórmula I representativos. 13
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TABELA 1. Actividade Biológica dos Compostos com a Fórmula 1 _(Página 9 de 9)_ Inibição da % de Efeitos Actividade na Síntese Inibição o d o ífO θ’ Φ ijl Ή h-q m d i—i o d -H O 0) O, o o r*í Oíco Φ αΓ ro rC C •Hε rO ϋ O Q (0 d
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Os dados no Quadro 2 mostram uma comparação entre as actividades dos compostos de ciclo-hexeno substituído nas posições 1 e 3, como os descritos na presente invenção, e as actividades dos compostos 1,4-ciclo-hexenos, como os descritos na Patente dos Estados Unidos 4 975 445.
Os compostos A, B, e C são os 1,4-ciclo-hexenos com a fórmula:
em que p = 0, 1, ou 2 e os dados no Quadro 2 mostram a sua actividade ligante e locomotora. Os compostos D, 1, e E são compostos de ciclo-hexeno substituídos nas posições 1 e 3 com a fórmula:
V o em que p é definido como acima. Os dados para estes compostos mostram uma tendência inesperada. Os compostos 1,3 D e E, que correspondem aos compostos 1,4 A e C em que p = 0 ou 2 mostraM uma actividade similar aos compostos 1,4. O composto 1 1,3 ciclo-hexeno com um único metileno a espaçar correspondendo a m = 1 é surpreendentemente muito mais activo na sua actividade ligante e locomotora. 0 ensaio mais importante é a actividade locomotora oralmente no rato porque corresponde mais de perto à administração oral humana de um composto anti-psicótico. Neste ensaio, o Composto 1 é claramente o mais potente, sendo 4,8 vezes mais activo do que o Composto 1,4 C. 23
Os Compostos F, G e H também são ciclo-hexenos substituídos nas posições 1 e 4 com a fórmula:
em que p = 0, 1 ou 2- Os dados mostram claramente que os Compostos F e H são muito mais activos que o Composto G.
Assim, esta série demonstra que a actividade fica optimizada quando o número de metilenos no espaçamento é 0 ou 2 (i.e., p = 0 ou 2). Os Compostos J e 4 são ciclo-hexenos substituídos nas posições 1 e 3 com a fórmula:
em que q = 0 ou 1. Surpreendentemente e inesperadamente, os dados para estes compostos mostram que o Composto j não tendo qualquer espaçador metileno (q = 0) é essencialmente inactivo, enquanto que o Composto 4 tendo 1 espaçador metileno (q = 1) é muito potente. Esta verificação é contrária aos ensinamentos das séries 1,4 anteriormente descritas.
Assim, há 2 características inesperadas nas séries 1,3 ciclo-hexeno da presente invenção quando comparadas com as séries 1,4 ciclo-hexeno da Patente dos Estados Unidos 4 975 445. Primeiro, a actividade é superior com os compostos 1,3 substituídos. Em segundo, a actividade é melhor nas séries 1,4 quando o número de unidades de metileno no espaçamento é 0 ou 2. Nas séries 1,3 a actividade reside na sua maior parte exclusivamente nos compostos que têm um espaçador metileno. 24
TABELA 2. Comparação das Séries de Actividade 1,2 em relação a 1,4_(Página 1 de 2)_Inibição da Inibição daActividade Actividade Inibição od O , «C O· ca -rH a od •H M (Da o Cl -rH o. m * Άd tc rd O -P Oεo
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Um composto com a Fórmula Ia
Ia
Za-CH2-Y em que Za é
R
em que R é um grupo fenilo não substituído ou substituído por um a quatro substituintes seleccionados entre alquilo Ci-Ce, alcoxi Ci-Cg, tioalcoxi Ci~C6, hidroxi, halogéneo, trifluorometilo, amino, alquil (Ci-C6) amino, ou dialquil(Ci-C6)amino, ou 1,3-benzodioxol-5-il, 2, 3 ou 4-piridinilo ou 2, 3 ou 4-piridinilo substituído por alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, hidroxi, ou halogéneo, 2, 4 ou 5-pirimidinilo ou 2, 4 ou 5- pirimidinilo substituído por alquilo Ci-Ce, alcoxi Ci-C6, hidroxi, ou halogéneo, 2-pirazinilo ou 2-pirazinilo substituído por alquilo Ci-C6, alcoxi C!-C6, hidroxi, ou halogéneo, 2 ou 3-tienilo ou 2 ou 3-tienilo substituído por alquilo Ci-C6 ou halogéneo, 2 ou 3-furanilo ou 2 ou 3-furanilo substituído por alquilo Ci~C6 ou halogéneo, 2, 4 ou 5-tiazolilo, ou 2, 4 ou 5-tiazolilo substituído por alquilo Ci-C6 ou halogéneo, 3-indolilo, 2, 3 ou 4-quinolinilo, e m é um inteiro de 1, 2 ou 3, e
em que R e m são definidos como acima; Y é em que R é definido como acima ou 27
-Ν Ν—R v_/ em que R é definido como acima; e correspondentes isómeros destes;
ou sal de adição ácido farmaceuticamente aceitável pode ser preparado por reacção de um composto com a Fórmula II 0,
II \ y—ch2-y {CH2)ín
em que m e Y são definidos como acima com um composto com a Fórmula III
III
R-M em que M é Mg Hal em que Hal é halogéneo ou Li num solvente como, por exemplo, tetra-hidrofurano e análogos a aproximadamente 0o C durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 2 horas seguido de reacção com um ácido como, por exemplo, ácido trifluoroacético num solvente como, por exemplo, clorofórmio e análogos a aproximadamente à temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas a aproximadamente 24 horas para dar um composto com a Fórmula la. De preferência, a reacção é realizada em tetra-hidrofurano a aproximadamente 0°C durante aproximadamente 1 hora seguido de reacção com ácido trifluoroacético em clorofórmio a aproximadamente à temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas.
Composto com a Fórmula Ib ib z -ch2-y 28
em que Zb é em que R e m são definidos como acima;
-N N—R
em que R é definido como acima; e correspondentes isómeros detes; ou sal de adição ácido farmaceuticamente aceitável pode ser preparado por reacção de um composto com a Fórmula Ic
Za-CH2-Ya
Ic
em que Za e Ya são definidos como acima com hidrogénio na presença de um catalisador como, por exemplo, paládio sobre carbono e análogos num solvente como, por exemplo, metanol e análogos para dar um composto com a Fórmula Ib. De preferência, a reacção é realizada com paládio sobre carbono em metanol. Um composto com a Fórmula Id
Zb-CH2-Y
Id
em que Zb e Y são definidos como acima podem ser preparados por reacção de um composto com a Fórmula IV OH
29
IV em que R, m, e Y são definidos como acima com um agente redutor como, por exemplo, trietilsilano em ácido trifluoroacético e análogos para dar um composto com a Fórmula Id. De preferência, a reacção é realizada com trietilsilano em ácido trifluoroacético.
Um composto com a Fórmula IV pode ser preparado por reacção de um composto com a Fórmula II com um composto com a Fórmula III num solvente como, por exemplo, tetra-hidrofurano e análogos a aproximadamente 0°C durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 2 horas para dar um composto com a Fórmula IV. De preferência, a reacção é realizada em tetra-hidrofurano a aproximadamente 0oC durante aproximadamente 1 hora.
Um composto com a Fórmula II
II
em que m e Y são definidos como acima podem ser preparados a partir de um composto com a Fórmula V
V em que m e Y são definidos como acima por reacção com um ácido como, por exemplo, ácido clorídrico e análogos num solvente como, por exemplo, acetona e análogos para dar um composto com a Fórmula II. De preferência, a reacção é realizada com ácido clorídrico diluído em acetona. 30
Um composto com a Fórmula V pode ser preparado a partir de um composto com a Fórmula VI
VI em que m e Y são definidos como acima por reacção com um reagente de hidreto como, por exemplo, hidreto de alumínio e análogos num solvente como, por exemplo, tetra-hidrofurano e análogos para dar um composto com a Fórmula V. De preferência, a reacção é realizada com hidreto de alumínio em tetra-hidrofurano .
Alternativamente, um composto com a Fórmula V pode ser preparado a partir de um composto com a Fórmula VII
VII
em que m é definido como acima por reacção com cloreto de para-toluenossulfonilo na presença de uma base como, por exemplo, piridina e análogos e reacção subsequente com um composto com a Fórmula VIII
HY
VIII em que Y é definido como acima para dar um composto com a Fórmula V.
Um composto com a Fórmula VI pode ser preparado a partir de um composto com a Fórmula IX 31
por reacção com cloreto de tionilo ou cloroformato de etilo ou cloroformato de isobutilo e um composto com a Fórmula VIII na presença de uma base como, por exemplo, trietilamina e análogos num solvente como, por exemplo, diclorometano e análogos a aproximadamente 0°C a aproximadamente 30°C durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 8 horas para dar um composto com a Fórmula VI. De preferência, a reacção é realizada com cloroformato de isobutilo na presença de trietilamina em diclorometano a aproximadamente 25 °C durante aproximadamente 4 horas.
Um composto com a Fórmula VII pode ser preparado a partir de um composto com a Fórmula IX e um reagente de hidreto como, por exemplo, hidreto de alumínio lítio e análogos num solvente como, por exemplo, tetra-hidrofurano e análogos para dar um composto com a Fórmula VII. De preferência, a reacção é realizada com hidreto de alumínio e lítio em tetra-hidrofurano.
Pode se preparado um composto com a Fórmula IX a partir do composto com a Fórmula X
fCH2)m em que m é definido como acima por reacção com um ácido, como, por exemplo, ácido clorídrico aquoso e análogos e reacção subsequente com etileno glicol na presença de um ácido como, por exemplo, ácido para-toluenossulfónico e análogos num solvente como, por exemplo, benzeno e análogos para dar um composto com a 32
Fórmula IX. De preferência, a reacção é realizada com solução aquosa de ácido clorídrico a 10% e reacção subsequente com etileno glicol na presença de ácido para-toluenossulfónico em benzeno. Alternativamente, um composto com a Fórmula IV pode ser preparado a partir de um composto com a Fórmula XI
XI em que R1 é alquilo com um a seis átomos de carbono e m é definido como acima e uma base como, por exemplo, um hidróxido de metal alcalino como o hidróxido de sódio ou de potássio e reacção subsequente com etileno glicol na presença de ácido para-toluenossulfónico num solvente como, por exemplo, benzeno e análogos para dar um composto com a Fórmula IX. De preferência, a reacção é realizada com hidróxido de sódio e reacção subsequente com etileno glicol na presença de ácido para-toluenossulfónico em benzeno.
Um composto com a Fórmula X pode ser preparado a partir de um composto com a Fórmula XII
XII em que m é definido como acima por reacção com cianeto de potássio na presença de um ácido como, por exemplo, ácido sulfúrico e análogos em água ou reacção com cianeto de trimetilsililo na presença de um ácido de Lewis como, por exemplo, cloreto de zinco e análogos para dar . um composto com a Fórmula X. de preferência, a reacção é realizada com cianeto de trimetilsililo na presença de cloreto de zinco. 33
Um composto com a Fórmula le ii
0 NHC—R
CH2-Y
em que R e Y são definidos como acima podem ser preparados por reacção de um composto com a Fórmula XIII l
O R—C—Cl em que R é definido como acima com um composto com a
Fórmula XIV
NH
em que Y é definido como acima na presença de uma base como a trietilamina e análogos num solvente como o diclorometano e análogos a 0°C a 50°C durante 1 a 72 horas. De preferência a reacção é realizada com trietilamina em diclorometano a aproximadamente 25°c durante aproximadamente 24 horas.
Um composto com a Fórmula XIV pode ser preparado por reacção de um composto com a Fórmula II com um agente redutor na presença de acetato de amónio e análogos num solvente como um álcool e análogos a 0°C a 50°C durante 1 a 72 horas. De preferência a reacção é realizada com cianoboro-hidreto de sódio em metanol com acetato de amónio a aproximadamente 25°C durante aproximadamente 4 horas. 34
Os compostos com a Fórmula III, Fórmula VIII, Fórmula XI, Fórmula XII, e Fórmula XIII são ou conhecidos ou passíveis de preparação por métodos conhecidos na técnica.
Um composto com a Fórmula I, que é uma mistura racémica, pode ser depois resolvido nos seus enantiómeros. Em conformidade, como outro aspecto da presente invenção, um composto com a Fórmula (+)I pode ser resolvido nos seus enantiómeros pela utilização de metodologia convencional como, por exemplo, ácidos opticamente activos. Assim, os sais diastereoméricos resultantes podem ser separados por cristalização e em seguida convertidos por metodologia convencional nos enantiómeros opticamente activos (+)I ou (-)l. Por exemplo, um composto com a Fórmula (±) I é tratado com hidrogeno fosfato de (R)-(-)-1,1'-binaftil-2,2'-diilo num solvente como, por exemplo, acetonitrilo e análogos para dar o sal diastereomérico que é subsequentemente feito reagir com uma base como, por exemplo, um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de sódio para dar um composto com a Fórmula ( + )I. Um composto com a Fórmula (-)I é obtido a partir de um composto com a Fórmula (±)I por substituição de hidrogeno fosfato de (S) — (+)-l,l'-binaftil-2,2'-diil por hidrogeno fosfato de (R) — {-)-1,1'-binaftil-2,2'-diil e utilizando a metodologia anterior.
Os compostos da presente invenção podem ser preparados e administrados numa grande variedade de formas de dosagem orais e parenterais. Será óbvio para os especialistas na técnica que as formas de dosagem seguintes podem compreender como componente activo, quer um composto com a Fórmula I quer um sal farmaceuticamente aceitável correspondente de um composto com a Fórmula I. 4
Para a preparação de composições farmacêuticas a partir de compostos da presente invenção, os veículos farmaceuticamente aceitáveis podem ser quer sólidos quer líquidos. As formas de preparação sólidas incluem pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, saquetas, supositórios, e grânulos dispersíveis. Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias que podem também actuar como diluentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, ligantes, conservantes, agentes desintegrantes de comprimidos, Fórmula XV, ou um material encapsulante.
Nos pós, o veículo é um sólido finamente dividido que é uma mistura com o componente activo finamente dividido.
Em comprimidos, o componente activo é misturado com o veiculo que tem as propriedades ligantes necessárias nas proporções adequadas e compactado na forma e tamanho desejados.
Os pós e comprimidos contêm preferivelmente entre cinco ou dez a aproximadamente setenta por cento do composto activo. Os veiculos adequados são carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, um cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau, e análogos. 0 termo "preparação" tem a intenção de incluir a formulação do composto activo com material encapsulante como veículo apresentando uma cápsula em que o componente activo, com ou sem outros veículos, é rodeada por um veículo, que está assim em associação com ela. Similarmente, as saquetas e os losangos estão incluídos. Os comprimidos, pós, cápsulas, pílulas, saquetas, e losangos podem ser utilizados como formas de dosagem sólida adequadas para administração oral. 36
Para a preparação de supositórios, uma cera de baixo ponto de fusão, como uma mistura de glicéridos de ácido gordo ou manteiga de cacau, é primeiro fundida e o componente activo é disperso homogeneamente nela, por agitação. A mistura homogénea fundida é em seguida despejada para moldes convenientemente dimensionados, deixa-se arrefecer, e desta forma solidificar.
As preparações na forma líquida incluem soluções, suspensões, e emulsões, por exemplo, água ou soluções de propileno glicol em água. Para injecção parenteral, as preparações líquidas podem ser formuladas em solução em solução aquosa de polietileno glicol.
As soluções aquosas adequadas para utilização oral podem ser preparadas por dissolução do componente activo em água e adicionando corantes adequados, aromas, estabilizantes e agentes espessantes como desejado.
As suspensões aquosas adequadas para utilização oral podem ser feitas por dispersão do componente activo dividido finamente em água com material viscoso, como gomas sintéticas ou naturais, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, e outros agentes de suspensão bem conhecidos.
Também incluídas estão as preparações na forma sólida que têm a intenção de ser convertidas, imediatamente antes da utilização, em preparações na forma líquida para administração oral. Estas formas líquidas incluem soluções, suspensões, e emulsões. Estas preparações podem conter, para além do componente activo, corantes, aromatizantes, estabilizantes, 37
tampões, adoçantes artificiais e naturais, dispersantes, espessantes, agentes solubilizantes, e análogos. A preparação farmacêutica está preferivelmente na forma de dosagem unitária. Nesta forma, a preparação é subdivididda em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do componente activo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, contendo a embalagem quantidades discretas de preparação, como comprimidos embalados, cápsulas, e pós em frasquinhos ou ampolas. Também, a forma de dosagem unitária pode ser a própria cápsula, comprimido, saqueta, ou losango, ou pode ser o número apropriado de qualquer destas formas embaladas. A quantidade de componente activo numa preparação de dosagem unitária pode ser variada ou ajustada entre 1 mg e 1000 mg, preferivelmente 10 mg a 100 mg de acordo com a aplicação particular e a potência do componente activo. A composição pode, se se desejar, também conter outros agentes terapêuticos compatíveis.
Na utilização terapêutica como agentes anti-psicóticos, os compostos desta invenção são administrados na dosagem inicial de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg por quilograma diariamente. É preferido um intervalo de dosagem diária de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 25 mg por quilograma. As dosagens, contudo, podem ser variadas dependendo das necessidades do doente, da gravidade da situação a ser tratada, e do composto a ser empregue. A determinação da dosagem correcta para uma situação em particular é feita pelo especialista. Geralmente, o tratamento é iniciado com dosagens menores que são inferiores à dose óptima do composto. Depois disso, a dosagem é aumentada por pequenos incrementos até se obter o efeito óptimo 38 dentro da circunstância. Por conveniência, a dosagem diária total pode ser dividida e administrada em porções durante o dia se se desejar.
Os exemplos seguintes ilustram os métodos preferidos pelos inventores para a preparação dos compostos da invenção. EXEMPLO 1 (+)-1,2,3,6-Tetra-hidro-4-fenil-l-f (3-fenil-3-cíclo-hexen-l~ il)metill piridina e EXEMPLO la (±)-1,2,3,6-Tetra-hidro-4-fenil-l-[ (3-fenil-2~ciclo-hexen-l- il)metil] piridina
Adicionou-se a uma solução de 3-[(3,6-di-hídro-4-fenil- 1 (2H)-piridinil)metil]ciclo-hexanona (Exemplo A) (5,9 g) em 400 mL de tetra-hidrofurano, uma solução de brometo de fenilmagnésio (9,13 mL, 3,0 M em éter dietilico), gota-a-gota sob azoto, a 0°C. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora,
em seguida arrefeceu-se num banho de gelo e parou-se com 250 mL de uma solução aquosa de ácido clorídrico a 10%. Evaporou-se o solvente em vácuo e fez-se a partição do resíduo em clorofórmio/solução aquosa de hidróxido de amónio a 5%. Secou-se o extracto orgânico sobre sulfato de magnésio e filtrou-se.
Tratou-se o filtrado com ácido trifluoroacético (4,2 mL) e agitou-se durante a noite à temperatura ambiente. Evaporou-se o solvente em vácuo, e fez-se a partição do residuo em acetato de etilo/solução aquosa de hidróxido de amónio a 5%. Secou-se o extracto orgânico sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia a média pressão para dar 3,9 g de (±)-1,2,3,6-tetra-hidro-4- 39 fenil-l-[(3-fenil-3-ciclo-hexen-l-il)metil]piridina; pf 90-95°C sob a forma de um sólido completamente branco (Exemplo 1) e 2,7 g de (+)-1,2,3,6-tetra-hidro-4-fenil-l-[(3-fenil-2-ciclo-hexen-l-il)metil]piridina; pf 124-126°C sob a forma de um sólido castanho-amarelado (Exemplo la).
Num processo análogo ao do Exemplo 1 e la utilizando materiais de partida apropriados, os compostos de Fórmula I correspondentes são preparados como se cegue: EXEMPI.Q 2 (±) -1,2,3,6-Tetra-hidro-4-fenil-l-f[3-(2-tienil)-3-ciclo-hexen-l-il]metillpiridina, p.f. 97-99°C sob a forma de um sólido castanho amarelado e EXEMPLO 2a (±) -1,2,3,6-Tetra-hidro-4-fenil-l-|T3-(2-tienil)-2-ciclo-hexen-l-illmetillpiridina; p.f. 123-127°C sob a forma de um sólido completamente branco EXEMPLO 3 (±) — 1—ΓΓ3— (4-Fluorofenil) -3-ciclo-hexen-l-illmetill-l, 2,3, 6-tetra-hidro-4-fenilpiridina; p.f. 116-120°C sob a forma de um sólido completamente branco e EXEMPLO 3a (±) — 1—ΓΓ3 — (4-Fluorofenil) -2-ciclo-hexen-l-il]metill-l, 2,3,6-tetra-hidro-4-fenilpiridina; p.f. 159-162°C sob a forma de um sólido amarelo claro 40 EXEMPLO 4 (±) —1—f (3-Fenil-3-ciclo-hexen-l-il)metill-4- (2-piridinil)piperazina EXEMPLO 4a (±) — 1—f (3-Fenil-2-ciclo-hexen-l-il)metil~l-4- (2-piridinil)piperazina
Adicionou-se a uma solução de 5,14 g de 3-[[4-(2-piridinil) -piperazinil]metíl]ciclo-hexanona (Exemplo B) em 250 mL de tetra-hidrofurano, uma solução de brometo de fenillítio (23,5 mL, 2,0 M em ciclo-hexano/éter dietílico 70/30), gota-a-gota, sob azoto, a 0°C. Agitou-se a solução a 0°C durante 1 hora, parou-se com adição gota-a-gota de 250 mL de solução saturada de fosfato de potássio monobásica. Evaporou-se o solvente em vácuo, tornou-se o resíduo básico com hidróxido de amónio concentrado até um pH de 9 e extraiu-se com clorofórmio. Secou-se o extracto de clorofórmio sobre sulfato de magnésio e filtrou-se. Agitou-se à temperatura ambiente durante 12 horas sob azoto uma solução do filtrado em 250 mL de clorofórmio contendo 14,5 mL de ácido trifluoroacético. Evaporou-se o solvente em vácuo, dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo (250 mL) e lavou-se com solução de hidróxido de sódio IN e salmoura (250 mL de cada) . Secou-se o extracto de acetato de etilo sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia a média pressão (sílica gel, hexanos 90% - acetato de etilo 10%) para dar (±)-l-[(3-fenil-3-ciclo-hexen-l-il)metil]-4-(2-piridinil)piperazina (Exemplo 4) sob a forma de um sólido completamente branco; pf 96-98°C e (+)-l-[(3-fenil-2-ciclo-hexen-l-il)metil]-4-(2-piridinil)piperazina (Exemplo 4a) sob a forma de um sólido completamente branco; pf 78-82°C. 41
Num processo análogo ao do exemplo 4 e 4a utilizando materiais de partida apropriados, prepararam-se os compostos com a Fórmula I correspondentes como se segue: EXEMPLO 5 (±) —1—ΓΓ3— (4-Fluorofenil) -3-ciclo-hexen-l-illmetil1-4- (2-piridinil)piperazina; pf 116-118°C sob a forma de um sólido completamente branco e
EXEMPLO 5a (±) — 1—ff3— (4-Fluorofenil) -2-ciclo-hexen-l-illmetill-4- (2-piridinil)piperazina; pf 129~133°C sob a forma de um sólido branco EXEMPLO 6 ( + )-1,2,3,6-Tetra-hidro-4-fenil-l-[ (3-fenil-3-ciclo-hexen-l- illmetill piridina
Tratou-se uma solução de (±)-l,2,3,6-tetra-hidro-4-fenil-l-[(3-fenil-3-ciclo-hexen-l-il]metil] piridina (5,31 g, Exemplo 1) em 50 mL de acetonitrilo com uma solução de hidrogeno fosfato de (R)-(-)-1,1'-binaftil-2,2'-diil (4,21 g, Aldrich) em 50 mL de etanol:cloreto de metileno (1:1). Reduziu-se o volume de solução para ca 50 mL fervendo num banho de vapor. Por arrefecimento formou-se um sólido completamentè branco. Cristalizou-se o sal duas vezes a partir de etanol a 95% para dar 5,11 g de um sólido brnaco, pf 227-234°C. Fez-se a partição do sal entre clorofórmio e solução aquosa de hidróxido de sódio a 10%. Filtrou-se a mistura através de uma almofada de terra de diatomáceas (Celite) e separaram-se as camadas. Secou-se o extracto orgânico sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se em vácuo para dar 42
( + )-1,2,3,6-tetra-hídro-4-fenil-l~[(3-fenil-3-ciclo-hexen-l-il]metil] piridina sob a forma de um sólido completamente branco; pf 94-96°C, [a]D + 60,4° (c = 1,12, clorofórmio). EXEMPLO 6a (-)-1,2,3,6-Tetra-hidro-4-fenil~l-[ (3-fenil-3-ciclo-hexen-l- illmetill piridina
Por um processo análogo ao do Exemplo 6 por substituição de hidrogeno fosfato de (S)-( + )-1,1' -binaftil-2,2'-diil por hidrogeno fosfato de (R)-(-)-1,1'-binaftil-2,2'-diil pode obter-se o composto do titulo so a forma de um sólido completamente branco; pf 94-100°C, [oc]D - 63,7° (c = 1,095, clorofórmio). EXEMPLO 7 (R) -1-ΓΓ3- (4-clorofenil) -3-ciclo-hexen-l-illmetil1-l,2, 3, 6-tetra-hidro-4-fenilpiridina e EXEMPLO 7a (R)-l-ff3-(4 -clorofenil) -2-ciclo-hexen-l-il1metil]-l, 2, 3,6-tetra-hidro-4-fenilpiridina
Adicionou-se gota-a-gota (R)-1,2, 3,6-tetra-hidro-4-fenil-l-[(3-oxociclo-hexano)metil]piridina (Exemplo C) (1,50 g) em tetra-hidrofurano (40 mL) a brometo de 4-clorofenilmagnésio (11,1 mL de éter 1,0 M) em éter (30 mL) a 0°C sob azoto e agitado durante 1 hora. Adicionou-se cloreto de amónio aquoso saturado (100 mL), lavou-se a camada orgânica com salmoura (100 mL), secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e evaporou-se para dar uma espuma amarela (2,41 g) . Dissolveu-se esta espuma em 1,2-dicloroetano (100 mL) e ácido trifluoroacético (2,14 mL) e agitou-se em refluxo durante 1 hora. Evaporou-se o solvente e tratou-se o resíduo com carbonato de sódio 2N (100 mL). Extraiu- 43
se a mistura com diclorometano (2 x 75 mL), lavaram-se os extractos com salmoura (75 mL), secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e evaporou-se até se obter um sólido branco. Purificou-se este sólido em coluna cromatográfica de silica gel eluindo com 5%, e depois 7% de acetato de etilo/hexano para dar (R)-l-[[3-(4-clorofenil)-2-ciclo-hexen-l-il]metil]-l, 2,3, 6-tetra-hidro-4-fenilpiridina (0,875 g) sob a forma de um sólido completamente branco; pf 157-161°C e (R)-1-[[3- (4-clorofenil) -3-ciclo-hexen-l-il]metil]íçl, 2,3,6-tetra-hidro-4-fenilpiridina (0,875 g) sob a forma de um sólido completamente branco, pf 138-141°C.
Num processo análogo ao do Exemplo 7 utilizando materiais de partida apropriados, prepararam-se os compostos com a Fórmula I correspondentes como se segue: EXEMPLO 8 (R) —1—ff3— (4-fluorofenil) -3-ciclo-hexen-l-illmetill-l, 2,3, 6-tetra-hidro-4-fenilpiridina; pf 130-132°C sob a forma de um sólido branco. EXEMPLO 9 (R) -1,2,3,6-Tetra-hidro-l-ff3-(4-metilfenil)-3-ciclo-hexen-l-illmetil]-4-fenilpiridina; pf 101,5-103,5°C sob a forma de um sólido branco. EXEMPLO 10
Monocloridrato de (R)-1,2,3,6-tetra-hidro-4-fenil-l-[j3-(2-tienil)-3-ciclo-hexen-l-illmetillpiridina; pf 223-225°C sob a forma de um sólido branco, e 44 EXEMPLO 10a
Monocloridrato de (R)-lf2,3r6-tetra-hidro-4-£enil-l-[[3-(2-tienil)-2-ciclo-hexen-l-illmetillpiridina; pf 227-230°C sob a forma de um sólido branco. EXEMPLO 11
Monocloridrato de (R)-1,2,3,6-tetra-hidro-l~n3-(4-metoxifenil) -3-ciclo-hexen-l-irimetiri-4-f enilpiridina; pf 201-205^0 sob a forma de um sólido branco. EXEMPLO 12
Monocloridrato de (R)—3-[5-[(3,6-di-hidro-4-fenil-l(2H)-piridinil )metir)-l-ciclo-hexen-l-il]piridina; pf 135-140°C sob a forma de um sólido branco, e EXEMPLO 12a
Dicloridrato de (R)—3-[3-f(3,6-di-hidro-4-fenil-l(2H)-piridinil)metil]-l-ciclo-hexen-l-il]piridina; pf 249-253°C sob a forma de um sólido branco. EXEMPLO 13
Mistura 2:1 de monocloridrato de (R)-1,2,3,6-tetra-hidro-l-I[3zi 2-metilfenil)-2-ciclo-hexen-l-illmetíl]-4-fenilpiridina e de (R)-1,2,3,6-tetra-hidro-l-[Ç3-(2-metilfenil)-3-ciclo-hexen-l-il~lmetil]-4-f enilpiridina; pf 213-215°C sob a forma de um sólido branco. EXEMPLO 14
Monocloridrato de (R) 5-[5-[(3,6-di hidro 4-fenil-1(2H)-piridinil)metil1-l-ciclo-hexen-l-il1pirimidina; pf 192-194°C sob a forma de um sólido branco, e 45 EXEMPLO 14a
Dicloridrato de (R)— 5-[3-f (3,6-di-hidro-4-fenil-l (2H) -piridinil) metil]-l-ciclo-hexen-l-iIlpirimidina; pf > 220°C sob a forma de um sólido branco. EXEMPLO 15 (R) -l,2,3,6-tetra-hidro-4-fenil-l-ff3-(3-tienil)-2-ciclo-hexen-l-illmetillpiridina; pf 126-128°C sob a forma de um sólido branco. EXEMPLO 16 (R)—4—f5—f (3,6-di-hidro-4-fenil-l(2H)-piridinil)-metil]-l-ciclo-hexen-l-il]-H,N-dimetilbenzenoamina; pf 126-127°C sob a forma de um sólido branco, e EXEMPLO 16a (R)—4—Γ3—f (3,6-di-hidro-4-fenil-l(2H)-piridinil)-metil·]-!-ciclo-hexen-l-ill-N,N-dimetilbenzenoamina; pf 158-160°C sob a forma de um sólido branco. EXEMPLO 17 (R)—3—f5—f (3,6-di-hidro-4-fenil-l(2H)-piridinil)-metil]-!-ciclo-hexen-l-il]-quinolino; pf 120-123°C sob a forma de um 3Ólido branco e EXEMPLO 17a (R) —3—f3—Γ (3, 6-di-hidro~4-f enil-1 (2H) -piridinil) -rnetil]-!-ciclo-hexen-l-il]-quinolino; pf 134-136°C sob a forma de um sólido branco. 46 EXEMPLO 18
Monocloridrato de (R)-l-fp-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-ciclo-hexen-l-lllmetin-l/ 2,3,6-tetra-hidro-4-fenilpiridina; pf 210-212°C sob a forma de um sólido branco. EXEMPLO 19 (IS-cis)-N-[3-f (3,6-di-hidro-4-fenil-l(2H)-piridinil)metillciclo-hexillbenzamida
Agitou-se a 25°C durante 2 horas uma mistura de (R)-1,2,3, 6-tetra-hidro-4-fenil-l-[(3-oxociclo-hexano)metil]piridina (Exemplo C) (2,00 g) , acetato de amónio (5,72 g) e cianoboro-hidreto de sódio (0,311 g) em metanol (40 mL) . Evaporou-se o solvente e tratou-se o resíduo com carbonato de sódio 2 N (100 mL) e extraiu-se com diclorometano (3 x 100 mL) . Lavaram-se os extractos com salmoura (200 mL), secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e evaporou-se para se obter um óleo amarelo. Purificou-se este óleo por cromatografia líquida de pressão média em sílica gel eluindo com diclorometano:etanol:hidróxido de amónio 40:8:1 para dar um óleo amarelo. Agitou-se uma mistura de óleo, trietilamina (0,753 mL), cloreto de benzilo (0,684 mL) e 4-(N,N-dimetilamino)piridina (50 mg) em diclorometano (100 mL) e agitou-se a 25°C durante 3 horas. Adicionou-se carbonato de sódio 2N (100 mL) e separou-se a camada orgânica, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se para se obter um sólido amarelo. Purificou-se este sólido por cromatografia líquida de pressão média em sílica gel eluindo com metanol a 3% em diclorometano para dar 0,62 g de (IS-cis) -N-[3-[ (3, 6-di-hidro-4-fenil-l (2H) -piridinil)metil]-ciclo-hexil]benzamida sob a forma de um sólido branco; pf 200-204°C. 47 EXEMPLO 20
Monocloridrato de (lR-cis)-1,2,3,6-tetra-hidro-4-fenil-l-f(3-fenilciclo-hexil)metilTpiridina e EXEMPLO 20a
Monocloridrato de (lR-trans)-1,2, 3, 6-tetra-hidro-4-fenil-l-f (3-fenilciclo-hexil)metiljpiridina
Hidrogenou-se ácido (R)-3-fenil-3-ciclo-hexenocarboxílico (0,75 g, Exemplo D) em isopropanol (75 mL) com paládio a 10% em carbono (0,1 g) a 3447 hPa (50 psi) durante 24 horas. Filtrou-se a mistura e evaporou-se para se obter um óleo incolor. Adicionou-se diciclo-hexilcarbodiimida (0,839 g) em diclorometano (10 mL) a uma mistura deste óleo, cloridrato de 1,2,3,6-tetra-hidro-4-fenilpiridina (0,796 g), hidrato de hidroxibenzotriazolo (0,549 g) e trietilamina (1,13 mL) em diclorometano (20 mL) e agitou-se durante a noite. Filtrou-se a mistura, lavou-se com ácido clorídrico 2N (2 x 100 mL) , carbonato de sódio 2N (100 mL) , salmoura (100 mL), secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e evaporou-se para se obter um óleo amarelo. Purificou-se este óleo por cromatografia em coluna sobre sílica gel (grau TLC) eluindo com 60% a 100% de acetato de etilo em hexano para dar 0,325 g de um óleo incolor e 0,692 g de outro isómero sob a forma de um sólido ceroso. Dissolveu-se este sólido em tetra-hidrofurano (5 mL) e adicionou-se a hidreto de alumínio lítio (75 mg) em tetra-hidrofurano (2 mL) prê-tratado com cloreto de alumínio (87 mg) em éter (2 mL) a 0°C agitado durante 1 hora. Adicionou-se água (90 μΐ) e hidróxido de sódio a 25% (0,38 mL) e filtrou-se a mistura e evaporou-se para se obter um óleo amarelo. Purificou-se este óleo por cromatografia líquida de média pressão em sílica gel eluindo com acetato de etilo a 10% em hexano para dar 48 um óleo amarelo. Dissolveu-se este óleo em éter (10 mL) e adicionou-se etanol (2mL) e ácido cloridrico 1 M em éter (1,46 mL) . Recolheu-se o sal, lavou-se com éter, e secou-se a 50°C sob vácuo elevado para dar 0,498 g de monocloridrato de (IR-cis)-1,2,3,6-tetra-hidro-4-fenil-l-[(3-fenilciclo-hexil)metil]piridina sob a forma de um sólido completamente branco; pf 200-202°C. De uma forma similar, reduziu-se o outro isómero e o sal formado para dar 0,152 g de monocloridrato de (lR-trans)-l,2,3,6-tetra-hidro-4-fenil-l-[(3-fenilciclo-hexíl)metilpiridina sob a forma de um sólido branco; pf 231-235°C. EXEMPLO 21 (R) —1-f (3-Fenil-3-ciclo-hexen-l-il)metill-4- (2-piridinil)piperazina
Adicionou-se diciclo-hexilcarbodiimida (0,506 g) em diclorometano (10 mL) a ácido (R)-3-£enil-3-ciclo-hexenocarboxílico (0,414 g, Exemplo D), 2-piridilpiperazina (0,410 g) e hidrato de hidroxibenzotriazolo (0,332 g) em diclorometano (40 mL) e agitou-se durante a noite. Filtrou-se a mistura e evaporou-se. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo, filtrou-se, lavou-se com bicarbonato de sódio saturado, ácido cítrico a 5%, carbonato de sódio 2N, salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se para se obter um sólido amarelo. Dissolveu-se este sólido em tetra-hidrofurano (5 mL) e adicionou-se a hidreto de alumínio lítio (78 mg) em tetra-hidrofurano (5 mL) pré-tratado com cloreto de alumínio (90 mg) em éter (5 mL) a 0°C e agitou-se durante 2 horas. Adicionou-se água (0,1 mL) e hidróxido de sódio a 25% (0,4 mL) e filtrou-se a mistura, lavou-se com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e evaporou-se para se obter um óleo amarelo. Purificou-se este óleo por cromatografia 49 liquida de média pressão em sílica gel eluindo com acetato de etilo a 50% em hexano para dar 0,22 g de (R)-l-[(3-fenil-3-ciclo-hexen-l-il)metil]-4- (2-piridinil)piperazina sob a forma de um sólido completamente branco; pf 106-108°C. EXEMPLO 22
Dicloridrato de (±)-l-fenil-4-n3-fenil-3-ciclo-hexen-l-il) metill-piperazina
Arrefeceu-se até 0°C uma solução de ácido 3-fenil-3-ciclo-hexenil carboxílico (0,75 g, Exemplo D), 1-fenilpiperazina (0,66 g), hidrato de hidroxibenzotriazolo (0,55 g) e trietilamina (0,57 mL) em diclorometano (10 mL), tratou-se com diciclo-hexilcarbodiimida (0,84 g), e agitou-se durante 1 hora a 0°C e em seguida durante a noite a 25°C. Filtrou-se a mistura, lavou-se com ácido clorídrico 1 N (2 x 100 mL), solução saturada de bicarbonato de sódio (100 mL), secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se, e evaporou-se para se obter um óleo amarelo. Purificou-se este óleo por cromatografia em sílica gel (230-400 malhas) eluindo com acetato de etilo:clorofórmio 1:4 para dar 1,0 g da amida sob a forma de um sólido branco. Dissolveu-se este sólido em tetra-hidrofurano (5 mL) e adicionou-se a hidreto de alumínio lítio (0,33 g) em tetra-hidrofurano (20 mL) pré-tratado com cloreto de alumínio (0,33 g) em éter (20 mL) a 0°C e deixou-se a reacção atingir 25°C durante 3 horas. Arrefeceu-se a reacção num banho de gelo e adicionou-se cuidadosamente ãgua (2 mL) seguido de hidróxido de sódio a 10% (4 mL) e agitou-se a mistura a 25°C durante 2 horas. Filtrou-se a mistura através de Celite e evaporou-se até se obter um sólido branco. Dissolveu-se este sólido em éter (30 mL) , filtrou-se, e adicionou-se ácido clorídrico 1 M em éter (3 mL) . Recolheu-se o sal, lavou-se com éter, e secou-se a 50°C sob vácuo elevado para dar 0,88 g de 50 dicloridrato de (+)-l-fenil-4-[(3-fen.il-3-ciclo-hexen-l- il)metil]-piperazina sob a forma de um sólido completamente branco; pf 212-214°C.
Num processo análogo ao do Exemplo 22 utilizando os materiais de partida apropriados, os compostos com Fórmula I correspondentes são preparados como se segue: EXEMPLO 23 (í) -2-f4-[f3-fenil-3-ciclo-hexen-l-il)metil]-l-piperazinil]pirimidina; pf 68-70°C sob a forma de um sólido branco. EXEMPLO 24
Utilizando 1,2,3,6-tetra-hidro-4-(2-tienil)piridina (EP 0 175 541 Al), monocloridrato de (±)-l,2,3,6-tetra-hidro-l-[(3-fenil-3-ciclo-hexen-l-il)metil]-4-(2-tienil)piridina; pf 238-240°C sob a forma de um sólido branco. EXEMPLO 25 (±) —1—[(3-fenil-3-ciclopenten-l-il)metil]-4- (2-pirldlnll)plperazlna
Este é preparado utilizando ácido 3-fenil-3-ciclopenteno-carboxílico que é preparado no Exemplo E para dar (±)-l-[(3-fenil-3-ciclopenten-l-il)metil]-4-(2-piridinil)piperazina sob a forma de um sólido branco; pf 100-101°C. EXEMPLO 26 (±)—3—f 5—f (3,6-di-hidro-4-fenil-l-(2H)-piridinil)-metill-l-ciclo-hexen-l-il]-lH-indolo 51
Aqueceu-se em refluxo durante 60 horas sob azoto uma mistura de ácido 3-fenil-3-ciclo-hexenocarboxílico (1,00 g, Exemplo D), indolo (0,48 g) , e metóxido de sódio (1,20 g) em metanol (10 mL) . Concentrou-se esta mistura da reacção para metade do seu volume original. Filtrou-se a lama resultante, dissolveu-se o sólido recolhido em clorofórmio, e purificou-se por cromatografia liquida de média pressão em silica gel eluindo com clorofórmio'.metanol: hidróxido de amónio 95:5:0,1 para dar 0,21 g de (±)-3-[5-[(3,6-dí-hidro-4-fenil-l(2H)-piridinil)metil]~ l-ciclo-hexen-l-il]-lH-indolo sob a forna de um sólido completamente branco, pf 174°C.
PREPARAÇÃO DOS MATERIAIS DE PARTIDA EXEMPLO A 3-f (3, 6-Di-hidro-4-fenil-l (2H) -piridinil)metil]-cicIo- hexanona
Passo A: Preparação de ácido 1,4-dioxaspiro[4,5]decano-7-carboxílico Pôs-se sob refluxo numa armadilha de Dean-Stark durante 4 horas uma mistura de 3-oxociclo-hexanocarboxilato de etilo (Nallet, J-P., et al, Buli. Soc. Chem. Fr., Part II, n° 3-4, páginas 153-156 (1979)) (101,7 g), etileno glicol (38,9 g) e
ácido para-toluenossulfónico (5,5 g) em 1000 mL de benzeno. Arrefeceu-se a solução, lavou-se com hidróxido de sódio 1 N e salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio, e evaporou-se em vácuo para dar 113,1 g de um óleo claro que se dissolveu em 1000 mL de etanol, tratou-se com hidróxido de sódio (25,3 g) em 250 mL de água, e pôs-se sob refluxo durante 2,5 horas. Concentrou-se a mistura em vácuo, arrefeceu-se num banho de gelo, e acidificou-se com solução aquosa de ácido clorídrico 1 N
arrefecida em gelo até um pH de 2. Extraiu-se o composto do título com clorofórmio (2 x 500 mL), secou-se sobre sulfato de magnésio, e concentrou-se em vácuo. Obteve-se o composto do título (99,3 g) sob a forma de um óleo amarelado, cuja determinação da pureza deu 98% por cromatografia gasosa e utilizou-se sem mais purificação.
Passo B: Preparação de 1- (1,4-dioxaspiro[4,5]dec-7- ilcarbonil)-1,2,3,6-tetra-hidro-4-fenilpiridina
Arrefeceu-se num banho de gelo uma solução de ácido 1,4-dioxaspiro[4,5]decano-7-carboxílico (Passo A) (99,3 g) e trietilamina (80,8 g) em 1000 mL de diclorometano, e tratou-se gota-a-gota com cloroformato de isobutilo (80,1 g) , gota-a-gota, sob azoto. Após 30 minutos, adicionou-se gota-a-gota durante um período de 2 horas uma solução de 4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridina (84,7 g) em 500 mL de diclorometano. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante mais 2 horas. Removeu-se o solvente em vácuo. Suspendeu-se o resíduo em 1000 mL de acetato de etilo, arrefeceu-se até 0°C, e sequencialmente lavou-se solução aquosa de ácido clorídrico 1 N arrefecida em gelo e salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio, e evaporou-se em vácuo. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia flash (silica; hexano: acetato de etilo, 3:1) para dar 107,1 g do composto do título sob a forma de um óleo amarelo (sílica; Rf = 0,4; metanol 1%, clorofórmio 99%); Espectro de Massa (Ionização Electrónica) (MS (EI)) 327 (M, 26,1%), 141 (100%).
Passo C: Preparação de 1-(1,4-dioxaspirof4,5]dec-7-il- metil)-1,2,3,6-tetra-hidro-4-fenilpiridina
Adicionou-se gota-a-gota uma solução de cloreto de alumínio (14,54 g) em 500 mL de éter dietílico anidro a uma suspensão de hidreto de alumínio lítio (12,41 g) em 500 mL de tetra- 53
hidrofurano. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se gota-a-gota uma solução de 1-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-il carbonil)-1,2,3,6-tetra-hidro-4-fenilpi-ridina (Passo B) em 500 mL de tetra-hidrofurano. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante a noite, e parou-se por adição cuidadosa de 13 mL de água, seguido de 59 mL de solução aquosa de hidróxido de sódio a 25%. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 2 horas, filtrou-se através de Celite, e concentrou-se em vácuo. Obteve-se o composto do titulo (90,40 a) sob a forma de óleo amarelo claro (sílica; Rf = 0,2; metanol 1%, clorofórmio 99%) .
Passo D: Preparação de 3-[’(3,6-di-hidro-4-fenil-l(2H)-piridinil)metiriciclo-hexanona Pôs-se sob refluxo, durante 3 horas, sob azoto, uma solução de 1-(1/4-dioxaspiro[4,5]dec-7-ilmetil)-1,2,3,6-tetra-hidro-4-fenilpiridina (Passo C) (90,4 g) em 500 mL de acetona e 500 mL de solução aquosa de ácido clorídrico a 10%. Evaporou-se o solvente em vácuo e fez-se a partição em acetato de etilo/solução de hidróxido de amónio diluída. Secou-se o extracto orgânico sobre sulfato de magnésio e concentrou-se, obtendo-se o composto do título (68,9 g) sob a forma de um sólido cor de rosa claro; pf 56-59°C. Espectro de massa (MS) ionização electrónica (EI) 269 (m, 41%), 172 (100%).
EXEMPLO B 3-[f4 (2-Piridinil)piperazinil]metillciclo-hexanona
Passo A: Preparação de 1-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-7- ilcarbonil)-4-(2-piridinil)piperazina 54
A partir de ácido 1,4-dioxaspiro[4,5]decano-7-carboxílico (Exemplo A, Passo A) (10 g), trietilamina (8 g), cloroformato de isobutilo (7,9 g) e 1- (2-piridil)piperazina (8,3 g) utilizando o procedimento do Exemplo A, Passo B obteve-se 9,8 g do composto do titulo oob a forma de um óleo.
Passo B: Preparação de 1- (1,4-dioxaspiror4,51dec-7-ilmetil) -4-(2-piridinil)piperazina A partir de cloreto de alumínio (5,39 g), hidreto de alumínio lítio (4,61 g) e 1- (1,4-dioxaspiro[4,5]dec-7- ilcarbonil)-4-(2-piridinil)piperazina (40,22 g) (passo A) utilizando o procedimento do Exemplo A, Passo C obteve-se 35,66 g do composto do título sob a forma de um óleo.
Passo C: Preparação de 3-ΓΓ4 (2-piridinil)piperazinil1- metil]ciclo-hexanona A partir de 1-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-ilmetil)-4-(2-piridinil)piperazina (Passo B) (8,4 g) e 50 ml de solução aquosa de ácido clorídrico a 10% utilizando o procedimento do Exemplo A, Passo D obteve-se 6,4 g do composto do título sob a forma de um sólido branco; pf 86-90°C.
EXEMPLO C (R) -1, 2,3, 6-Tetra-hidro-4-fenil-l-[ (3-oxociclo-hexano) metil]piridina
Adicionou-se diciclo-hexilcarbodiimida (41,53 g) em didlcorometano (400 mL) a (R)-3-oxociclo-hexanocarboxílico, sal de brucine (Numata, A., et al, Yakugaku Zasshi, part 2(1):1298-1305 (1968)) (98,22 g), cloridrato de 1,2,3,6-tetra-hidro-4- feniliridina (39,39 g) , hidrato de hidroxibenzotriazolo (27,20 55 g), e trietilamina (28,07 g) em diclorometano (1000 mL) e agitou-se durante a noite- Filtrou-se a mistura e evaporou-se até se obter um sólido castanho. Pôs-se este sólido sob a forma de uma lama em acetato de etilo (1000 mL), filtrou-se, lavou-se com ácido clorídrico 2 N (2 x 500 mL), carbonato de sódio 2 N (500 mL), salmoura (500 mL), secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e evaporou-se para se obter 55,87 g de um óleo. Agitou-se este óleo em diclorometano (150 mL) com 2-metoxi-l, 3-dioxolano (40 mL) e ácido metanossulfónico (1 mL) à temperatura ambiente durante 3 dias. Lavou-se a mistura com carbonato de sódio 2 N (150 mL), secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e evaporou-se para se obter um óleo amarelo. Dissolve-se este óleo em tetra-hidrofurano (200 mL) e adicionou-se a hidreto de alumínio lítio (7,48 g ) em tetra-hidrofurano (200 mL) pré-tratado com tricloreto de alumínio (8,76 g) em éter (100 mL) a 0°C, e agitou-se a 0°C durante 2 horas. Adicionou-se água (2 mL) e hidróxido de sódio a 25% (10 mL) e filtrou-se e evaporou-se a mistura. Aqueceu-se o resíduo até ao refluxo em acetona (300 mL) e ácido clorídrico 2 N (300 mL) durante 6 horas. O solvente foi na sua maior parte evaporado e o resíduo tratado com carbonato de sódio 2 N (500 mL). Extraiu-se a mistura com diclorometano (3 x 300 mL),secaram-se os extractos sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica gel (250 g grau TLC) eluindo com acetato de etilo 50%/hexano para dar uma cera amarela (39,40 g) . Rotação +15,2° (c = 1,00, metanol).
EXEMPLO D Ácido (R)-S-fenil-S-ciclo-hexenocarboxílico
Passo A: Preparação de tetra-hidro-2-oxo-2H-piran-3- carboxilato de etilo 56
Dissolveu-se metal sódio (3,0 g) em etanol absoluto (60 mL) sob azoto e concentrou-se a solução sob vácuo. Adicionou-se carbonato de dietilo (50 mL) e δ-valerolactona (11,5 g) ao etóxido de sódio sólido e aqueceu-se a solução num banho de óleo a 130°C. destilou-se o etanol através de uma coluna de vigreux de duas polegadas a 80-95°C durante 30 minutos (recolhido 15 mL) . Depois aumentou-se a temperatura do banho de óleo para 150°C e recolheu-se o destilado (11 ml) acima até 120°C. Formou-se um sólido durante a destilação. Arrefeceu-se a mistura da reacçao e diluiu-se com éter dietíllco (100 mL). Filtrou-se a mistura e lavou-se o resíduo sólido com éter. Agitou-se o resíduo sólido com água (80 mL) e ácido acético (8 mL) e extraiu-se a mistura com éter dietílico (100 mL). Secou-se o extracto sobre sulfato de magnésio e concentrou-se para dar um óleo (13,1 g) . A destilação a vácuo de caminho curto deu tetra-hidro-2-oxo-2H-piran-3-carboxilato de etilo (9,1 g), pe 115-118°C (0,5 mmHg).
Passo B: Preparação de 3-(benzoilmetil)tetra-hidro-2H-piran-2-ona
Adicionou-se gota-a-gota tetra-hidro-2-oxo-2H-piran-3-carboxilato de etilo (4,32 g) em tetra-hidrofurano (10 mL) a hídreto de sódio (1,0 g de dispersão em óleo a 60%, lavado com hexano) suspenso em tetra-hidrofurano (10 mL) com agitação sob azoto. Agitou-se a mistura até a evolução de gás parar (na sua maior parte), em seguida adicionou-se 2-bromoacetofenona (4,98 g, destilado em irugelrohr antes da utilização) em tetra-hidrofurano (10 mL), e aqueceu-se a mistura num banho de óleo a 65°C durante 2,5 horas. (NOTA: ocorre uma reacção exotérmica com algum material a ferver dentro do condensador. Aguardar pela rcacçao inicial para baixar o nivol antes do aquecimento). Fez-se a partição da mistura arrefecida entre éter dietílico (150 57 mL) e carbonato de potássio diluído aquoso (100 mL, -3%). Lavou-se a camada de éter com carbonato de potássio aquoso a 10%, água, cloreto de sódio aquoso saturado, e secou-se sobre sulfato de magnésio. Removeu-se o solvente sob vácuo para dar um óleo verme1ho-alaranjario (6,58 g). Agitou-se o óleo (6,17 g) com tetra-hidrofurano (50 mL) e ácido clorídrico 1 M (50 mL) e aqueceu-se até ao refluxo num banho de óleo a 79°C durante 49 horas. Removeu-se o tetra-hidrofurano sob vácuo e extraiu-se o resíduo com diclorometano (2 x 50 mL) . Secou-se o extracto sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob vácuo para dar um óleo (5,70 g) que é cristalizado a partir de hexano:acetato de etilo 1:1 (30 mL). Filtram-se os cristais, lavaram-se com hexano:acetato de etilo 1:1, e hexano e secou-se em vácuo para dar 2,59 g de 3-(benzoilmetil)tetra-hidro-2H-piran-2-ona sob a forma de um sólido branco; pf 93-94°C.
Passo C:_Preparação de ácido 3-fenil-3-ciclo- hexenocarboxílico
Misturaram-se um com o outro 3-(benzoilmetil)tetra-hidro-2H-piran-2-ona (4,05 g) e bromidrato de trifenilfosfónio (6,38 g) e aqueceu-se sob azoto com agitação num banho de óleo a 170°C durante 2 horas. Por arrefecimento, o sólido vítreo pôs-se sob a forma de pó e dissolveu-se em dimetilsulfóxido seco (50 mL) e adicionou-se tetra-hidrofurano seco (30 mL). Arrefeceu-se a solução até 10°C e agitou-se sob azoto enquanto se adicionou gota-a-gota a < 18°C dimsil sódio em dimetilsulfóxido (18,6 mL de uma solução 2 M, preparada por dissolução de hidreto de sódio em dimetilsulfóxido a 80°C durante 1 a 2 horas). Agitou-se a solução a 25°C durante 2 horas, em seguida destilou-se o dimetilsulfóxido sob vácuo a até 80°C. Fez-se a partição do resíduo entre diclorometano (100 mL) e água (100 mL) contendo carbonato de potássio (2 g) . Lavou-se a camada aquosa com 58 diclorometano (50 mL), depois acidificou-se com ácido clorídrico concentrado e extraiu-se com diclorometano (2 x 70 mL). Secou-se o extracto sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob vácuo para dar um óleo (3,76 g). Lavou-se o óleo através de sílica gel (7.5 g) com clorofórmi o: acetato de et.il. o 1:1 e concent rou-se para dar um sólido (2,56 g). A trituração deste material a partir de um mínimo de tetra-hidrofurano por adição de hexano (30 mL) deu 2,02 g de ácido 3-fenil-3-ciclo-hexenocarboxílico sob a forma de um sólido branco? pf 111-112°C. Obteve-se material adicional (0,45 g? pf 107-111°C) por concentração da solução de sobrenadante até 5 mL.
Passo D:_Resolução do ácido_3-fenil-3-ciclo- hexenocarboxílico
Dissolveu-se ácido 3-fenil-3-ciclo-hexenocarboxílico (8,1 g, Passo C) em 2-butanona (20 mL) e adicionou-se (S)-a-metilbenzilamina (4,85 g) em 2-butanona (10 mL) . O sal precipitou e adicionou-se mais 2-butanona (200 mL) e aqueceu-se a mistura até dissolver o sal. O sal cristaliza por arrefecimento até 25°C e recolheu-se e secou-se para dar 10,02 g do sal. Cristalizou-se o sal 5 vezes a partir de 2-butanona para dar 3,14 g de um pó branco. Pôs-se o pó sob a forma de uma lama em acetato de etilo e lavou-se com ácido clorídrico 2 N. Secou-se a camada de acetato de etilo sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e evaporou-se para dar ácido (R)-3-fenil-3-ciclo-hexenocarboxílíco sob a forma de um pó branco; pf 77-80°C.
EXEMPLO E Ácido S-fenil-B-ciclopentenocarboxílico
Passo A: Preparação de 3- (benzoílmetil) -4,5-di-hidro-2 (3H.) -furanona 59
Agitou-se mandelonitrilo (66,5 g) com ácido clorídrico 1 M (0,20 mL) a 50"C enquanto oc adicionou éter de etilo vinilo (55 mL) durante 2 horas. Em seguida aqueceu-se a mistura a 80°C durante 2 horas. A mistura sofreu destilação fraccionada (kugelrohr) e recolheu-se a fracçâo que destilou a 100-120°C/106 Pa (0,8 mmHg) para dar 74,8 g de um óleo incolor. Agitou-se uma porção (10,5 g) em tetra-hidrofurano (125 mL) e arrefeceu-se num banho de gelo seco/acetona sob azoto. Adicionou-se gota-a-gota n-butillítio (33 mL em hexanos 1,6 M), mantendo a temperatura interna abaixo de -65°C. Agitou-se a mistura durante 15 minutos e adicionou-se a-metileno-y-butirolactona (5,08 g) em tetra-hidrofurano (20 mL), mantendo a temperatura interna abaixo de -64°C. Agitou-se a mistura durante 30 minutos e aqueceu-se até -50°C. Adicionou-se cloreto de amónio aquoso saturado (100 mL) e agitou-se a mistura durante 5 minutos. Extraiu-se a mistura com éter (2 x 200 mL) , secaram-se os extractos sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e evaporou-se. Agitou-se o resíduo em etanol (45 mL) com ácido sulfúrico a 5% (12 mL) durante 20 minutos. Adicionou-se água (250 mL) e extraiu-se a mistura com clorofórmio (3 x 100 mL), secaram-se os extractos sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se. Aqueceu-se o resíduo até 14 0°C durante 40 minutos e destilou-se em kugelrohr a 120-180°C/133 Pa (1 mmHg) para dar 8,61 g de um óleo que solidificou quando em repouso. Este sólido é cristalizado a partir de acetato de etilo/hexano para dar 6,27 g de 3-(benzoilmetil)-4,5-di-hidro-2(3H)-furanona; pf 77-79°C.
Passo_B:_Preparação de_ácido 3-fenil-3- ciclopentenocarboxílico
Misturou-se 3- (benzoilmetil)-4,5-di-hidro-2(3H)-furanona (5,00 g, Passo A) e bromidrato de trifenilfosfina (8,41 g) e aqueceu-se até 170°C num banho de óleo sob azoto durante 1 hora. 60 t t
Arrefeceu-se a mistura e pôs-se sob a forma de pó. Dissolveu-se o pó em dimetilsulfóxido (50 mL) e diluiu-se em tetra-hidrofurano (30 mL} . Agitou-se a solução sob azoto e arrefeceu-se num banho de gelo. Adicionou-se gota-a-gota dimsil de sódio (25 mL de solução 2 M, ver exemplo D, Passo C) durante 20 minuto3 mantendo a temperatura interna abaixo de 14°C. Agitou-se a mistura a 25°C durante 2 horas e evaporaram-se os solventes. Tratou-se o resíduo com água (80 mL) contendo solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 mL) e extraiu-se com diclorometano (3 x 50 mL) . Lavaram-se os extractos com solução aquosa diluída de bicarbonato de sódio. Lavaram-se as camadas aquosas com diclorometano (30 mL) e acidificou-se com ácido clorídrico concentrado. Extrairam-se as camadas aquosas com diclorometano (3 x 50 mL), secaram-se os extractos sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e evaporou-se até se obter um óleo castanho. Lavou-se o óleo através de sílica gel (30 g) com clorofórmio:acetato de etilo 2:1 para dar 3,1 g de ácido 3-fenil-3-ciclopentenocarboxílico sob a forma de um sólido castanho.
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Claims (12)

  1. I REIVINDICAÇÕES 1. Composto com a Fórmula I Z-CH2-Y
    em que Z é em que R é um grupo fenilo não substituído ou substituído por um dos quatro substituintes seleccionados entre alquilo Ci-Ce, alcoxi C1-C6, tioalcoxi Ci-C6, hidroxi, halogéneo, trif luorometilo, amino, alquil (Ci-Ce) amino Ci-C6 ou dialquil (Ci-C6) amino ou 1,3-benzodioxol-5-il, 2, 3 ou 4-piridinilo ou 2, 3 ou 4-piridinilo substituído por alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-Cç, hidroxi, ou halogéneo, 2, 4 ou 5-pirimidinilo ou 2, 4 ou 5-pirimidinilo substituído por alquilo Ci~C6, alcoxi Ci-Cê, hidroxi, ou halogéneo, 2-pirazinilo ou 2-pirazinilo substituído por alquilo Ci-Ce, alcoxi Cx-Ce, hidroxi, ou halogéneo, 2 ou 3-tienilo ou 2 ou 3-tienilo substituído por alquilo Ci-Cç ou halogéneo, 2 ou 3-furanilo ou 2 ou 3-furanilo substituído por alquilo Cr-C6 ou halogéneo, 2, 4 ou 5-tiazolilo, ou 2, 4 ou 5-tiazolilo substituído por alquilo inferior ou halogéneo, 3-indolilo, 2, 3 ou 4-quinolinilo, e m é um inteiro de 1, 2, ou 3, R
    em que R e m são definidos como acima R
    (CH2)m em que R e m são definidos como acima ou 1
    NHCOR
    em que R é definido como acima; Y é
    ΓΛ -N N—R v_y em que R é definido como acima ou em que R é definido como acima; e isómeros correspondentes destes; ou um sal de adição ácido farmaceuticamente aceitável deste. Composto de acordo com a reivindicação 1, no qual R é fenilo, fenilo substituído por alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, dialcoxí Ci-Ce, halogéneo, hidroxi, di-hidroxi, amino, alquilo (C1-C6) amino, dialquilo (Ci-Ce) amino, 2 ou 3-piridilo, 2 ou 3-piridilo substituído por alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, ou halogéneo, 2 ou 3-tienilo, 2 ou 3-tienilo substituído por alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-Cg, ou halogéneo, 2, 3 ou 5-pirimidinilo, 2, 3, ou 4-quinolinilo, 3-indolilo, ou 0-—y jl ;o m é um inteiro 1 ou 2; e Y é / -N\ •R em que R é definido como acima. 2
  2. 3. Composto de acordo com a reivindicação 2 no qual R é fenilo, fenilo substituído por para-halogéneo, para-metoxi, orto ou para alquilo Ci-C6, para mono ou dialquilo (Ci-C6) amino, 2 ou 3-piridilo, 2 ou 3-tienilo, 5-pirimidinilo, 3-quinolinilo, 3-indolilo ou
    m é um inteiro 2; e Y é em que R é definido como acima.
  3. 4. Composto de acordo com a reivindicação 3 seleccionado no grupo consistindo em: (+)-1,2,3,6-tetra-hidro-4-fenil-l-[(3-fenil-3-ciclo-hexen-l-il)metil]piridina; (±)-1,2,3,6-tetra-hidro-4-fenil-l-[(3-fenil-2-ciclo-hexen-l-il)metil]piridina; (±)-1,2,3,6-tetra-hidro-4-fenil-l-[[3-(2-tienil)-3-ciclo-hexen-l-il]metil]piridina; (±)-1,2,3,6-tetra-hidro-4-fenil-l-[[3-(2-tienil)-2-ciclo-hexen-l-il]metil]piridina; (±) —1—[[3— (4-fluorofenil) -3-ciclo-hexen-l-il]metil]-l, 2,3,6-tetra-hidro-4-fenilpiridina; (±)-l-[[3- (4-fluorofenil)-2-ciclo-hexen-l-il]metill-l,2,3,6-tetra-hidro-4-fenilpiridina; ( + )-1,2,3,6-tetra-hidro-4-fenil-l-[(3-fenil-3-ciclo-hexen-l-il)metiljpiridina; 3 (-)-1,2,3,6-tetra-hidro-4-fenil-l-[(3-fenil-3-ciclo-hexen-l-il) met iljpiridina; (R) — 1—[[3— (4-clorofenil) -2-ciclo-hexen-l-il]metil]-l, 2,3,6-tetra-hidro-4-fenilpiridina; (R)-l-[[3- (4-fluorofenil) -3-ciclo-hexen-l-il]nietil]-l, 2,3,6-tetra-hidro-4-fenilpiridina; (R)-1,2,3,6-tetra-hidro—l-[[3-(4-metilfenil)-3-ciclo-hexen-l-il]metíl]-4-fenilpiridina; monocloridrato de (R)-1,2,3,6-tetra-hidro-4-fenil- l-[[3-(2-tienil) -3-ciclo-hexen-l-il]metil]piridina; monocloridrato de (R)-1,2,3, 6-tetra-hidro-4-fenil-l-[[3-(2-tienil) -2-ciclo-hexen-l-il]metil]piridina; monocloridrato de (R)-1,2,3,6-tetra-hidro-l-[[3-(4- metoxifenil)-3-ciclo-hexen-l-il]metil]-4-fenilpiridina; monocloridrato de (R)—3—[5—[ (3,6-di-hidro-4-fenil-l(2H)- piridinil)metil]-l-ciclo-hexen-l-il]piridina dicloridrato de (R)-3-[3-[(3,6-di-hidro-4-fenil-l(2H)- piridinil)metil]-l-ciclo-hexen-l-il]piridina (R) -1,2,3, 6-tetra-hidro-l-[[3- (2-metilfenil) -2-ciclo-hexen-l-il]metil]-4-fenilpiridina; (R) -1,2, 3, 6-tetra-hidro-l-[[3- (2-metilfenil) -3-ciclo-hexen-l-il]metil]-4-fenilpiridina; monocloridrato de (R)-5-[5-[(3,6-di-hidro-4-fenil-l (2H)-piridinil)metil]-l-ciclo-hexen-l-il]pirimidina; dicloridrato de (R)-5-[3-[(3,6-di-hidro-4-fenil-l(2H)- piridinil)metil]-l-ciclo-hexen-l-il]pirimidina; (R)-1,2,3,6-tetra-hidro-4-fenil-l-[[3-(3-tienil)-2-ciclo-hexen-l-il]met iljpiridina; (R) —4—[5—[(3,6-di-hidro-4-fenil-l(2H)-piridinil)metil]-l-ciclo-hexen-l-il]-N, N-dimetilbenzenoamina; (R)-4-[3-[ (3,6-di-hidro-4-fenil-l(2H)-piridinil)metil]-l-ciclo-hexen-l-il]-N, N-dimetilbenzenoamina; (R)—3—[5—[ (3,6—di-hidro-4-fenil-l(2H)-piridinil)metil]-l-ciclo-hexen-l-il]-quinolino; (R)-3-[3-[(3,6-di-hidro-4-fenil-l(2H)-piridinil)metil]-l-ciclo-hexen-l-il]-quinolino; monocloridrato de (R)-l-[[3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-ciclo-hexen-l-il]metil]-l, 2,3,6-tetra-hidro-4-fenilpiridina; (lS-cis)—N—[3—[ (3,6-di-hidro-4-fenil-l{2H) — piridinil) metil]ciclo-hexil]benzamida; monocloridrato de (IR-cis)-1,2,3,6-tetra-hidro-4-fenil-l-[ (3-fenilciclo-hexil )metil]piridina; monocloridrato de (lR-trans)-l,2,3,6-tetra-hidro-4-fenil-l-[(3-fenilciclo-hexil)metil]piridina; monocloridrato de (±)-1,2,3,6-tetra-hidro-l-[(3-fenil-3-ciclo-hexen-l-il)metil]-4-(2-tienil)piridina; (±) -l-[(3-fenil-3-ciclopenten-l-il)metil]-4- (2- piridinillpiperazina; e (±)—3—[5—[ (3,6-di-hidro-4-fenil-l(2H)-piridinil)metil]-l-ciclo-hexen-l-il]-lH-indolo; Composto de acordo com a reivindicação 3 tendo o nome .( + )-1,2,3,6-tetra-hidro-4-fenil-l-[(3-fenil-3-ciclo-hexen-l-ii)metii]piridina. di-hidroxi, amino, Composto de acordo com a reivindicação 1, no qual R é fenilo, fenilo substituído por alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, dialcoxi Ci-Cg, halogéneo, hidroxi, 5 « »
    alqui lo (Ci-Ce) amino, di al qu i 1 o (C.i-0«) amino, 2 ou 3-piridilo, 2 ou 3-piridilo substituído por alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-Cg, ou halogéneo, 2 ou 3-tienilo, 2 ou 3-tienilo substituído por alquilo Ci-Cef alcoxi Ci~Ce, ou halogéneo, 2, 3 ou 5-pirimidinilo, 2, 3, ou 4-quinolinilo, 3-indolilo, ou O- .0 m é um inteiro 1 ou 2; e Y é / -N \ \ N—R / em que R é definido como acima.
  4. 7. Composto de acordo com a reivindicação 6, no qual R é fenilo, fenilo substituído por para-haloqéneo, para-metoxi, orto ou para alquilo Ci-C6, para mono ou dialquilo (Cx-C6) amino, 2 ou 3-piridilof 2 ou 3-tienilo, 5-pirimidinilo, 3-quinolinilo, 3-indolilo ou
    m é um inteiro 2; e Y é —»/ N—R v__y em que R é definido como acima.
  5. 8. Composto de acordo com a reivindicação 7 seleccionado no grupo consistindo em: 6
    (±) -1-[ (3-fenil-3-ciclo-hexen-l-il)metil]-4- (2-piridi-nil)piperazina; (±) -l-[ (3-fenil-2-ciclo-hexen-l-il)metil]-4- (2-piridi-nil)piperazina; (±) —1—[[3— (4-fluorofenil) -3-ciclo-hexen-l-il]metil]-4- (2-piridinil)piperazina; (±)-l-[[3-( 4~f luoroiTenil) -2-ciclo-liexen-l-il]meLil]-4- (2-piridinil)piperazina; (R) -l-[ (3-fenil-3-ciclo-hexen-l-il) metil]-4- (2-piridinil) piperazina; dicloridrato de (±)-l-fenil-4-[ (3-fenil-3-cielo-hexen-l-il) metil]piperazina; (±) -2-[4-[[3-fenil-3-ciclo-hexen-l-il)metil]-l-piperazinil]pi-rimidina; e (±) -l-[ (3-fenil-3-ciclopenten-l-il)metil]-4- (2-piridinil)pi-perazina.
  6. 9. Utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8 para o fabrico de uma composição farmacêutica para o tratamento de psicoses, hipertensão, galactorreia, amenorreia, alterações menstruais, disfunção sexual, doença de Parkinson, ou coreia de Huntington compreendendo a administração num hospedeiro que padece dela.
  7. 10. Utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8 para o fabrico de uma composição farmacêutica para o tratamento de esquizofrenia num hospedeiro que padece dela. 7
  8. 11. Utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8 para o fabrico de uma composição farmacêutica como agente dopaminérgico, anti-psicótico, ou anti-hipertensivo.
  9. 12. Composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8 e um excipiente, diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
  10. 13. Método para a preparação de com um composto com a Fórmula la ia Za-CH2-Y
    em que Za é em que R é um grupo fenilo não substituído ou substituído por um a quatro substituintes seleccionados entre alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, tioalcoxi Ci-C6, hidroxi, halogéneo, trifluorometilo, amino, alquil (Cj-Ce) amino, ou dialquil(C}-C6) amino ou 1,3-benzodioxol-5-il, 2, 3 ou 4-piridinilo ou 2, 3 ou 4-piridinilo substituído por alquilo Ci-Ce, alcoxi Ci-Cs, hidroxi, ou halogéneo, 2, 4 ou 5-pirimidinilo ou 2, 4 ou 5-pirimidinilo substituído por alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, hidroxi, ou halogéneo, 2-pirazinilo ou 2-pirazinilo substituído por alquilo Ci-Cs, alcoxi Ci-C6, hidroxi, ou halogéneo, 2 ou 3-tienilo ou 2 ou 3-tienilo substituído por alquilo Οχ-Ce ou halogéneo, 2 ou 3-furanilo ou 2 ou 3-furanilo substituído por alquilo C!-C6 ou halogéneo, 2, 4 ou 5-tiazolilo, ou 2, 4 ou 5-tíazolilo substituído por alquilo Ci-Cs ou halogéneo, 3-indolilo, 2, 3 ou 4-quinolinilo, 8 e m é um. inteiro de 1, 2 ou 3, e R, O- (CH2)m em que R e m são definidos como acima; Y é —N
    •R V em que R é definido como acima ou / N N- em que R é definido como acima; e correspondentes isómeros destes; ou um sal de adição ácida deste farmaceuticamente aceitável compreende a reacção de um composto com a Fórmula II O ch2-y 11 <cn2>m em que m e Y são definidos como acima com um composto com a Fórmula III R-M III em que M é Mg Hal em que Hal é halogéneo ou Li num solvente seguido de reacção com um ácido num solvente para dar um composto com a Fórmula Ia e, se se desejar, conversão de um composto com a Fórmula Ia num sal de adição ácida correspondente farmaceuticamente aceitável por meios convencionais e, se se desejar, conversão do sal de adição ácida correspondente farmaceuticamente aceitável num composto com a Fórmula la através de meios convencionais. 9
  11. 14 - Método para a preparação de um composto tendo a Fórmula Ib Zb-CH2-Ya Ib
    em que Zb é (CH2)m em que R é um grupo fenilo não substituído ou substituído por um a quatro substituintes seleccionados entre alquilo Ci-Ce, alcoxi Ci-C6, tioalcoxi Ci-C6, hidroxi, halogéneo, trifluorometilo, amino, alquil (Ci-Cô) amino, ou dialquil(Ci-C6) amino, ou 1,3-benzodioxol-5-il, 2, 3 ou 4-piridinilo ou 2, 3 ou 4-piridinilo substituído por alquilo C1-C5, alcoxi Ci-Ce, hidroxi, ou halogéneo, 2, 4 ou 5-pirimidinilo ou 2, 4 ou 5-pirimidinilo substituído por alquilo Ci-Cç, alcoxi Ci-C6, hidroxi, ou halogéneo, 2-piraziniio ou 2-piraziniio substituído por alquilo Cr-C6, alcoxi Ci-C6, hidroxi, ou hdloyéneo, 2 ou 3-Lienilo ou 2 ou 3-tienllo substiLuído por alquilo C1-C6 ou halogéneo, 2 ou 3-furanilo ou 2 ou 3-furanilo substituído por alquilo Cr-Cg ou halogéneo, 2, 4 ou
    5-tiazolilo, ou 2, 4 ou 5-tiazolilo substituído por alquilo Ci-Cg ou halogéneo, 3-indolilo, 2, 3 ou 4-quinolinilo, e m é um inteiro de 1, 2 ou 3, e Ya é —N N—R v_y em que R é definido como acima; e correspondentes isómeros destes; ou sal de adição ácida deste farmaceuticamente aceitável compreende a reacção de um composto com a Fórmula Ic Ic Za-CH2-Yi 10 em que Za e Ya são definidos como acima com hidrogénio na presença de um catalisador num solvente para dar um composto com a Fórmula Ib e, se se desejar, conversão de um composto com a Fórmula Ib num sal de adição ácida, correspondente farmaceuticamente aceitável por meios convencionais e, se se desejar, conversão do sal de adição ácida correspondente farmaceuticamente aceitável num composto com a Fórmula Ib através de meios convencionais.
  12. 15. Método para a preparação de um composto tendo a Fórmula Id Id Zb-CH2-Y
    em que Zb é em que R é um grupo fenilo não substituído ou substituído por um a quatro substituintes seleccionados entre alquilo Ci-Cg, alcoxi Ci-C6, tioalcoxi Ci-C6, hidroxi, halogéneo, trifluorometilo, amino, alquil (Ci-C6) amino, ou dialquil(Ci-C6)amino, ou 1,3-benzodioxol-5-il, 2, 3 ou 4-piridinilo ou 2, 3 ou 4-piridinilo substituído por alquilo C1-C6, alcoxi Ci-C6, hidroxi, ou halogéneo, 2, 4 ou 5-pirimidinilo ou 2, 4 ou 5-pirimidinilo substituído por alquilo Ci-Ce, alcoxi Ci~ C6, hidroxi, ou halogéneo, 2-pirazinilo ou 2-pirazinilo substituído por alquilo Ci~C6, alcoxi Ci-C6, hidroxi, ou halogéneo, 2 ou 3-tienilo ou 2 ou 3-tienilo substituído por alquilo Ci_Cê ou halogéneo, 2 ou 3-furanilo ou 2 ou 3-furanilo substituído por alquilo Ci-C6 ou halogéneo, 2, 4 ou 11 5-tiazolilo, ou 2, 4 ou 5-tiazolilo substituído por alquilo Ca-C6 ou halogéneo, 3-indolilo, 2, 3 ou 4-quinolinilo, e m é um inteiro de 1, 2 ou 3, e
    em que R é definido como acima ou
    em que R é definido como acima; e correspondentes isómeros destes; ou um sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável compreende a reacçao de um composto com a Fórmula IV OH
    (CH2)m em que r, m e Y são definidos como acima com um agente redutor para dar um composto com a Fórmula Id e, se se desejar, conversão de um composto com a Fórmula Id num sal de adição ácida correspondente farmaceuticamente aceitável por meios convencionais e, se se desejar, conversão do sal de adição ácida correspondente farmaceuticamente aceitável num composto com a Fórmula Id através de meios convencionais. Lisboa , 28 de Dezembro de 2001 NTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL
    12
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