JPH0225481A - ２―［（４―ピペリジニル）メチル］―１，２，３，４―テトラヒドロイソキノリン誘導体、その製造方法およびその治療への適用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、２−［（４−ピペリジニル）メチル］Ｌ２，
３．４−テトラヒドロイソキノリン誘導体、その製造方
法およびその治療への適用に関するものである。

（従来の技術および発明か解決しようとする課題）本発
明は、フランス国特許出願番号第８，７１１．２８８号
（出願臼・１９８７年８月７日）に関連するものである
。該特許出願明細書は、下記−般式 （式中、Ｒは、水素原子、メチル基、または塩素原子も
しくはメチル基もしくはメトキシ基で置換されていても
よいヘンシル基、またはフェニル基）で示される化合物
に関するものである。

（課題を解決するだめの手段） 本発明は、式［■］ ［式中、Ｘは、水素原子またはメチル基もしくはメトキ
シ基であり、 Ｙは、ハロゲン原子またはメチル基もしくはメトキン基
であり、そして Ｒは、一般式 （式中、Ｚは、−ＣＨ２−または−Ｃ〇−であり、Ｒ”
は、所望により、ハロゲン原子ならびにトリフルオロメ
チル、直鎖状もしくは分枝鎖状（Ｃ，〜Ｃ３）アルキル
、および直鎖状もしくは分枝鎖状（０１〜Ｃ３）アルコ
キン基から選択される１〜３の置換基を有していてもよ
いフェニル基である。） で示される基である。］ で示される化合物を提供するものである。

また、当該化合物は、遊離塩基または酸付加塩であって
もよい。

本発明化合物は、下記反応式で示される方法によって製
造することができる。

（以下、余白） 反応式１ 反応式２ Ｉｊｐ−Ｒ まず、ジメチルホルムアミド、トルエンもしくはキシレ
ンのような不活性溶媒の非存在下もしくは存在下で、２
０〜１５０’Ｃの温度で、所望により、３級アミンのよ
うな有機塩基または炭酸アルカリ金属もしくは重炭酸ア
ルカリ金属のような無機塩基の存在下、−形式［ト（式
中、ＸおよびＹは前記定義と同しである。）で示される
１、、２．３４−テトラヒドロイソキノリンと、−形式
［Ｉ１１］（式中、Ｔｏｓは、ト／ル基であり、Ｒ′は
前記定義と同じである。）で示されるトシルエステルと
を反応させて、−形式［Ｉ］（Ｚが−ｃｏ−である。）
で示される化合物を製造する。

Ｚが一〇〇−である場合の式［Ｉ］で示される化合物に
対応する一般式［Ｉａ］で示される化合物は、同様の方
法で得られる。

Ｚか−ＣＨ２−である−形式［Ｉ］で示される化合物を
製造することか要求される場合、２０〜１００℃の温度
で、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオ
キサンのようなエーテル溶媒中、水素化アルミニウムリ
チウム、水素化アルミニウム、ンポラン／テトラヒドロ
フラン錯体またはジホラン／硫化メチル錯体のような単
体状もしくは錯体状の水素化ホウ素もしくは水素化アル
ミニウムによって、または任意の同等な手段によって、
−形式［Ｉａ］で示される化合物を還元する。

Ｚが一〇Ｈ２−である一般式［＋］で示される化合物に
対応する一般式［Ｔｂ］で示される化合物はこの方法で
得ることができる。

一般式［ＩＩ］で示されるＬ　２．３．４〜テトラヒド
ロイソキノリンは、ティー・ジェイ・サール（ＤＪ、　
Ｓａｌ　Ｉ）およびジー・エル・グラニュワルド（Ｇ、
ＬＧｒｕｎｅｗａｌｄ）によってジャーナル・オブ・メ
ディカル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、
　）（１９８７年、第３０巻、第２２０８頁〜第２２１
６頁）に開示されている方法によって、または、類似の
方法によって製造することかできる。

一般式［Ｉ［Ｉ］で示されるトシルエステルは、上記反
応式２に記載の方法にしたがって製造することができる
。２０〜８０℃の温度で、塩素化溶媒のような不活性溶
媒中、式（ＴＶ）て示される４−ピペリジンメタノール
と、−形式：Ｒ’Ｃ０Ｃ１（式中、Ｒは前記定義と同し
である。）で示される酸塩化物とを反応させる。−形式
［Ｖ］で示されるエステルアミドをこの様にして製造し
、低級脂肪族アルコール溶媒中、好ましくはエタノール
中、例えば、水酸化すトリウムまたは水酸化カリウムを
用いて該エステルアミドをけん化し、−形式［ＶＩ］で
示されるアルコールを製造し、ピリジンのような塩基性
媒質中、塩化トシルによって該アルコールのトシルエス
テルを最終的に製造する。

例えば、水素化アルミニウムリチウムで４−ピペリンン
ノＪルホン酸エチルを還元するか、または同様に１−ベ
ンジル−４−ピペリジンカルボン酸エチルを還元し、次
いで、減圧下、接触水素化分解することによって、−形
式［ＩＶ］で示される４ピペリジンメタノールを製造す
ることもできる。

また、フランス国特許出願第８，７１８，３４．２号お
よび第８，８０５．１．２９号の各明細書には、Ｘおよ
びＹが各々水素原子である一般式［Ｉ］で示される化合
物の種々の製造方法か開示されている（これらの製造方
法が本発明の置換化合物の製造にも適用できることは言
うまでもない。）。

以下に実施例を挙げて、本発明化合物の製造法のいくつ
かを詳細に説明する。元素微量分析ならびにＩＲおよび
ＮＭＲスペクトルにより、製造した化合物の構造を確認
した。

各実施例の標題の（）中に記した番号は、後述の第１表
の化合物に対応している。

火樵岡↓（化合物１６） ５．８−シフトキン−２−［［＋、−［（３−メチルフ
ェニル）カルボニル］−４−ピペリジニル］メチル］１
．．２，３．４−テトラヒドロイソキノリン・フマル酸
塩 １１、４−ピペリジンメタノール 機械的撹拌器およびコンデンサーを装備した容量４ｇの
３つ口丸底フラスコに水素化アルミニウムリチウム２８
５ｇ（０，７５ｍｏｌ）およびテＩ・ラヒドロフラン１
２０．を入れた。得られた懸濁液に、テトラヒドロフラ
ン１．２ρに溶解した４−ピペリジンカルボン酸エチル
ｌ　］　７．９ｇ（０，７５ｍｏｌ）を添加し、混合物
を２０’Ｃて６時間撹拌した。ｏ′ｃに冷却し、次いて
、漸次、水２２１１ρ、ＩＮ水酸化すトリウム２２ｍ４
および水４６ｍ（ｌを添加することによって、加水分解
した。混合物を２０’Ｃて３０分間撹拌し、濾過し、沈
澱物をテトラヒドロフラン溶媒を留去し、油状物８４．
４ｙを得た。該油状物は、そのまま次工程に用いた。

１、２．　　［Ｉ．−（３−メチルベンソイル）−４−
ピペソジニルレチル・３−メチル安息香酸塩容Ｍ　３　
Ｑ（０　３つ目丸底フラスコに、アルゴン雰囲気下、４
−ピペリ７ンメタノール４２．２５ｙ（０．　３　６　
７　ｍｏｌ）およびｌ，２−シクｏｏＩタフ４３０岬を
入れ、トリエチルアミン８　２ｙ＜０．　８　１ｍｏ　
］）、次いで、塩化３−メチルベンゾイル１２５２ｇ（
０．　８　１ｍｏｌ）を添加した。混合物を還流下４時
間半加熱し、さらにトリエチルアミン８．２ｇ（０　、
　０　８　ｍｏｌ）および塩化３−メチルベンゾイル１
　２、　５ｇ（０．　０　８ｍｏｌ）を添加し、混合物
をさらに３時間加熱した。

混合物を濾過し、■，２−ジクロロエタンで塩を洗浄し
、濾液を減圧蒸留し、残留物を酢酸エチルに溶解し、溶
液を塩化す）・リウム飽和水溶液で洗浄し、減圧下、溶
媒を留去し、残留物をイソフロビルアルコール／酢酸エ
チル（１／１）混合物から再結晶した。白色固体８０Ｌ
ｉを得た。融点　８０〜８３℃。

］、、３．　　１．−（３−メチルベンソイル）−４−
ピペリジンメタノール エタノール４００靜にＥｌ−＜３−メチルベンゾイル）
−４−ピペリジニルコメチル・３−メチル安息香酸塩８
　０ｇ（０．　２　３ｍｏｌ）を溶解した溶液に、エタ
ノール７５叶および水７５順に水酸化カリウム１　２．
　７　６９（０．　２　３ｍｏｌ）を溶解ｌ，た溶液を
添加した。混合物を２０’Ｃで３時間撹拌し、減圧下、
溶媒を留去し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を
水で、次いで、塩化すトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、ア
ルコール５３ｇを得た。該アルコールをそのまま次工程
に用いた。

１、４．　　［Ｉ．−（３−メチルベンゾイル）−４−
ピペリジニルコメチル・４−メチルベンゼンスルホン酸
塩 ピリジン１００ｆｆＱに１−（３−メチルベンゾイル）
−４−ピペリジンメタノール５　２ｙ（０．　２　２ｍ
０１）を溶解した溶液に、ピリジン６ｏ岬中の塩化４−
メチルベンゼンスルホニル５　３．　３ｇ（０．　２　
８ｍｏｌ）を添加した。混合物を２０’Ｃで４時間撹拌
し、次いで、水中に注いだ。層をジクロロメタンで抽出
し、有機層をＩＯＮ塩酸水溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、白色固体７０
？を得た。融点　６８〜７０℃０１，５，５，８−ジメ
トキシ−２−［［Ｉ−［（３メチルフエニル）カルホニ
ル］−４−ピペリジニル］メチル］−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン・フマル酸塩 アルコン雰囲気下、５，８−ジメトキシ−１，２゜３．
７１−テトラヒドロイソキノリン３．８６ｙ（００２ｍ
ｏｌ）と４−メチルヘンセンスルホン酸［Ｉ−（３メチ
ルベンソイル）−４−ピペリンニルコメチル８５ｇとの
混合物を２０時間加熱した。混合物にジクロロメタン、
次いで、濃アンモニアを添加し、有機層を分離し、水で
２回洗浄し、硫酸マク不ンウムで乾燥し、濾過し、減圧
下、溶媒を留去した。

曲状残留物を得た。該残留物をエーテルに取り、濾過に
よって不溶性画分を分離し、エーテルを留去し、残留物
をシリカカラムクロマトグラフィによって精製し、ジク
ロロメタン／メタノール（９８／２）混合物で溶離した
。同様の方法で純粋な塩基３３９を分離した。

該塩基１６７を微量のエタノールに溶解し、エタノール
６０＋ρに溶解したフマル酸０．４５ｙを添加し、エタ
ノールを留去し、残留物をイソプロピルアルコールによ
り再結晶した。最終的にフマル酸塩１３９を分離した。

融点　１５６〜１５８℃０実施例２（化合物１７） ５．８−ジメトキシ−２−［［Ｉ−［（３−メチルフェ
ニル）メチル］−４−ピペリジニル］メチル］１２３４
−テトラヒドロイソキノリン・ニフマル酸塩 エーテル３０靜に５．８−ジメトキシ−２−［［］［（
］３−メチルフェニルカルボニル］−４−ピペリジニル
］メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン１　、６９（０，００３８ｍｏｌ）を溶解した溶液に
、水素化アルミニウムリチウム０．２９ｙ（０，００７
８ｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌し、水
浴で冷却し、ＩＮ水酸化ナトリウム２．４ｍρで加水分
解した。混合物を濾過し、濾液を蒸留し、塩基１．４ｇ
を回収した。該塩基を微量のエタノールに溶解し、エタ
ノール１００ｘｌ！に溶解したフマル酸０．８２ｇを添
加し、次いで、エタノールヲ留去し、残留物をイソプロ
ピルアルコールから再結晶した。最終的に、ニフマル酸
塩１゜５ｇを分離した。融点：１９８〜２０ピＣ０下記
第１表に、いくつかの本発明化合物の化学構造式および
物理学的特性を示す。左から第６欄の塩において、各々
、ＩＩ（ＣＩＪは塩酸塩を、「ｄｉＨＣｌ−１は二塩酸
塩を、［「ｕｍ、　Ｊはフマル酸塩を、ｒｄｉｆｕｍ、
ｊはニフマル酸塩を、ｒｌ、／２　ｆｕｍ、Ｊは半フマ
ル酸塩を、表す。

左から第７欄において、（ｄ）は、融点における化合物
の分解を示す。

本発明化合物を一連の薬理試験にかけたところ、治療活
性物質として有用であることがわかった。

ラット海馬に存在する５−ＨＴ、Ａタイプのセロトニン
作動性受容体に対する本発明化合物の親和性について調
べた。ラットの海馬において、本発明化合物は、標識し
た特異的リガンド、［３Ｈ］８−ヒドロキシ−２−ジプ
ロピルアミノテトラリン（以下、［３Ｈ１−８−ＯＨ−
Ｄ　Ｐ　Ａ　Ｔという；ゴッツラン（Ｇｏｚｌａｎ）等
、ネイチャー　（Ｎａｔｕｒｅ）、１９８３年、第３０
５巻、第１４０頁〜第１４２頁）と置換する。

用いた動物は、体重］、　６０〜２００９のスプラーギ
ュードーレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）雄性ラ
ットである。回頭した後、脳を取り出し、海馬を切り出
した。この組織を、塩酸でｐＨを７４に調節した５０ｍ
Ｍトリス緩衝液１０容Ｎ（１次ρあたり新鮮な組織］０
０ｘｇに等しい）中、ウルトラータラックス・ポリトロ
ン（Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ　Ｐｏ１ｙｔｒｏｎ）装
置を用い、最大速度の半分で３０秒間粉砕した。このホ
モジナイズした組織を、４℃で３回洗浄した。毎回４８
、０００　Ｘｇで遠心し、そして１０分間、冷却した新
鮮な緩衝液にペレットを再懸濁した。最後のペレットを
、５０ｍＭ緩衝液１ｍＱ、あたり最初の組織１００ｍｇ
の濃度となるように緩衝液に懸濁した。

次いで、この懸濁液を３７℃で１０分間インキュヘート
した。

最終容量１靜の、１０μＭパルギリンを含む緩衝液中、
メンブラン恕濁液１０μＱをインキュベートすることに
よって、［３Ｈ］−８−ＯＨ−ＤＰＡＴとの結合を測定
した。

インキュへ一トシた後、ワットマン（ｌｌｈａｔｍａｎ
）ＧＦ／Ｂフィルターで濾過してメンプランを回収し、
これを水冷緩衝液各５ｆｆ１２で３回洗浄した。

このフィルターをシンチレーション液で抽出シ、その放
射性活性を液体シンチグラフィーで測定した。フィルタ
ーに保持されており、かつ、１０μＭ　５−ヒドロキシ
トリプタミンと共にインキュベートすることによって阻
害されうる放射性活性量で、［３Ｈ］−８−ＯＨ−ＤＰ
ＡＴとの特異結合を定義した。１ｎＭ　［”Ｈ］　　８
−○Ｈ−ＤＰＡＴ濃度では、特異結合は、フィルターに
回収された総放射性活性の７０〜８０％である。

各濃度の被験化合物について、［３Ｈ］−８−ＯＨ−Ｄ
　Ｐ　Ａ　Ｔとの結合の阻害％、次いでｒＣｓｏ濃度（
結合を５０％阻害する濃度）を測定した。

本発明化合物群のＩＣ５ｏ値は０．００１〜０．３μＭ
であった。

Ｈ，Ｄｅｐｏｏｒｔｅｒｅ、　５ｌｅｅｐ　１．９７６
、３ｒｄ　Ｅｕｒｏｐ、　ＣｏｎｇｒＳｌｅｅｐ　Ｒｅ
ｓ、、　Ｍｏｎｔｐｅｌｌｊｅｒ　１９７６、３５８−
３６１（ＫａｒｇｅｒＢａｓｅｌ　１９７７）に開示さ
れている方法に従い、本発明化合物の中枢神経系への活
性を、ネコにおいて、レセルピンによって誘導される［
Ｐ　Ｇ　Ｏ（ｐｏｎｔｏ−ｇｅｎｉｃｕｌｏ−ｏｃｃｉ
ｐｉｔａｌ）’ＩＩ波」に及ぼす作用（ＰＣＯＲ試験）
を調べることによって評価した。

レセルピン０　、７５１Ｒ９／に９を腹腔的注射して４
時間後に、人工呼吸下のクラーレ麻痺したネコに漸増量
の被験化合物を３０分間隔で投与した（０゜００３〜３
　ｍｇ／　ｋｇ　；静脈内）。電気扇造影活性および相
活性を、皮質および深部（側方顔面神経膝）電極を用い
て測定した（ＰＧ○−Ｒ蛛波）。被験化合物のそれぞれ
の投与量について、ＰＧＯ９ｌ波数の減少％、次いでＡ
Ｄ５ｏ（Ｍ波数を５０％減少させる活性投与量）を制定
した。本発明化合物群のＥＤｓｏ値は０．００１〜１　
ｕ／に９であった（静脈内投与）。

これらの試験結果から、−形式［Ｉ］で示される化合物
か、インビトロで５−ＨＴＩＡタイプのセロトニン作動
性の受容体に対して高い親和性および選択性を有してい
ることがわかる。インビボでは、これら化合物は上記受
容体に対してアゴニスト活性、部分アゴニスト活性、あ
るいはアンタゴニスト活性を示す。

従って、本発明化合物を、５−ＨＴ、Ａタイプのセロト
ニン作動性の受容体が直接あるいは間接的に関与してい
る疾患または症状の治療に、特に抑欝状態、不安状態お
よび睡眠障害の治療に、ならびに食物摂取の調節に、さ
らに片頭痛および高血圧などの血管、脳血管あるいは心
臓血管異常の治療に用いることができる。

この目的のためには、本発明化合物を、あらゆる適当な
賦形剤と混合し、経口あるいは非経口投与に適したすべ
ての剤形とすることができ、その投与量は１日あたり１
〜１．．０ＯＯｏとすることができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式［ I ］： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは、水素原子またはメチル基もしくはメトキ
   シ基であり、 Ｙは、ハロゲン原子またはメチル基もしくはメトキシ基
   であり、そして Ｒは、一般式： −Ｚ−Ｒ’ （式中、Ｚは、−ＣＨ＿２−または−ＣＯ−であり、Ｒ
   ’は、所望により、ハロゲン原子ならびにトリフルオロ
   メチル、直鎖状もしくは分枝鎖状（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）ア
   ルキル、および直鎖状もしくは分枝鎖状（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ３）アルコキシ基から選択される１〜３の置換基を有し
   ていてもよいフェニル基である。） で示される基である。］ で示される化合物およびその酸付加塩。 ２、ジメチルホルムアミド、トルエンもしくはキシレン
   のような不活性溶媒の存在下もしくは非存在下、２０〜
   １５０℃の温度で、所望により、３級アミンのような有
   機塩基もしくは炭酸アルカリ金属もしくは重炭酸アルカ
   リ金属のような無機塩基の存在下、一般式［II］： ▲数式、化学式、表等があります▼［II］ （式中、ＸおよびＹは請求項１の定義と同じである。） で示される１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
   と、一般式［III］： ▲数式、化学式、表等があります▼［III］ （式中、Ｔｏｓは、トシル基であり、Ｒ’は請求項１の
   定義と同じである。） で示されるトシルエステルとを反応させ、一般式［ I
   ａ］： ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ａ］ で示される化合物を製造し、次いで、Ｚが−ＣＨ＿２−
   である一般式［ I ］で示される化合物を製造すること
   が要求される場合は、２０〜１００℃の温度で、ジエチ
   ルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンのよ
   うなエーテル溶媒中、水素化アルミニウムリチウム、水
   素化アルミニウム、ジボラン／テトラヒドロフラン錯体
   またはジボラン／硫化メチル錯体のような単体状もしく
   は錯体状の水素化ホウ素もしくは水素化アルミニウムに
   よって、一般式［ I ａ］で示される化合物を還元する
   、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物を製造する
   方法。 ３、医薬賦形剤および請求項１に記載の化合物を含有し
   ていることを特徴とする医薬組成物。