FI106259B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI106259B
FI106259B FI942310A FI942310A FI106259B FI 106259 B FI106259 B FI 106259B FI 942310 A FI942310 A FI 942310A FI 942310 A FI942310 A FI 942310A FI 106259 B FI106259 B FI 106259B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
phenyl
methyl
compound
tetrahydro
cyclohexen
Prior art date
Application number
FI942310A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI942310A (fi
FI942310A0 (fi
Inventor
Lawrence David Wise
Bradley William Caprathe
Juan Carlos Jaen
Dennis Michael Downing
Stephen Joseph Johnson
Iii William John Smith
Jonathan Wright
David Juergen Wustrow
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of FI942310A0 publication Critical patent/FI942310A0/fi
Publication of FI942310A publication Critical patent/FI942310A/fi
Priority to FI980471A priority Critical patent/FI107383B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI106259B publication Critical patent/FI106259B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/08—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Manufacture Of Tobacco Products (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Measurement And Recording Of Electrical Phenomena And Electrical Characteristics Of The Living Body (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

106259
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridiinijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien substituoitujen 5 pyridiinijohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat käyt tökelpoisia farmaseuttisina aineina. Keksinnön mukaisesti valmistettavat uudet yhdisteet ovat keskushermostoon vaikuttavia aineita. Erityisesti keksinnön mukaisesti valmistetut uudet yhdisteet ovat dopamiiniergisiä aineita.
10
US-patentissa 4,975,445 kuvataan joukko substituoituja syk-lohekseenejä, jotka ovat käyttökelpoisia dopamiiniergisinä aineina ja joilla on kaava I
15 02)m-Ri Φ <CH2)n r2 20 jossa R1 on aryyli, 2-, 3- tai 4-pyridinyyli tai alempial-kyylillä, alempialkoksilla tai halogeenilla substituoitu 2-, 3- tai 4-pyridinyyli, 2-, 4- tai 5-pyrimidinyyli tai alempialkyylillä, alempialkoksilla tai halogeenilla substi-25 tuoitu 2-, 4- tai 5-pyrimidinyyli, 2-pyratsinyyli tai alempialkyylillä, alempialkoksilla tai halogeenilla substituoitu 2-pyratsinyyli, 2- tai 3-tienyyli tai alempialkyylillä tai halogeenilla substituoitu 2- tai 3-tienyyli, 2-tai 3-furanyyli tai alempialkyylillä tai halogeenilla 30 substituoitu 2- tai 3-furanyyli, 2-, 4- tai 5-tiatsolyyli tai alempialkyylillä tai halogeenilla substituoitu 2-, 4-tai 5-tiatsolyyli, m on nolla tai kokonaisluku 1-2, , ·« R2 on 35 — t/ r1 —-t/ — R1 tai — ?/ y™ « 2 106259 joissa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä, n on 0 tai kokonaisluku 1-4, ja niiden vastaavia optisia isomeerejä tai farmaseuttisesti 5 hyväksyttäviä happoadditiosuoloja.
US-patentissa 4,957,921 kuvataan substituoituja syklohek-sanoleja, jotka ovat käyttökelpoisia keskushermostoaineina. Nämä yhdisteet ovat 1,4-sykloheksaaneja, joten ne ovat ra-10 kenteeltaan erilaisia kuin tämän keksinnön mukaiset 1,3- sykloalkaanit ja -alkeenit. Lisäksi niillä on yksi ylimääräinen substituentti hiilessä, johon R2 kiinnittyy.
EP-patenttihakemuksessa EP-345,808A kuvataan joukko 1-indo-15 lyylialkyyli-4-substituoituja pyridinyylipiperatsiineja tai
niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja, jotka ovat käyttökelpoisia masennuksen, ahdistuneisuuden ja paniikkihäiriöiden hoidossa ja joilla on kaava I
20 A _ , / \ // ^ R A-N N-(f «3 VA M,
I >-R2 R
R4 II
25 R
jossa R1, R: on H tai 1-4 C:n alkyyli, R3, R4, R6, R9 ovat H, alempialkyy 1 i, alempialkoksi, karba-midi, halogeeni, CF3 tai tioalempialkyyli, edellyttäen, että R9 ja R9 eivät molemmat ole H, 30 A on 5-7 C:n sykloalkyyli tai sykloalkenyyli tai -(CH:.)n-CHR5-, .. n on 1, 2 tai 3, f R5 on R\ R6, R7 ovat H tai Me tai R4 + R7 on metyleenisilta.
Edellä mainituissa julkaisuissa kuvatut yhdisteet eivät kuitenkaan esitä seuraavassa kuvattavaa tämän keksinnön 35 3 106259 mukaisesti valmistettujen yhdisteiden rakenteellisten variaatioiden yhdistelmää tai viittaa siihen.
, Tämän keksinnön kohteena on menetelmä pyridiinijohdannais-
5 ten, jolla on kaava I
Z-CH2- t/ ^— R1 (1) 10 jossa R1 on fenyyli ja Z on 15 "Υ-Λ f )- (Zi), (CH^ 20 R NHCOR1 O— <z*> tai M (z,), joissa R2 on fenyyli tai fenyyli, joka on substituoitu 25 kloorilla, fluorilla, metyylillä, nietoksilla tai alempi- dialkyyliaminolla, 2-, 3- tai 4-pyridinyyli, 2-, 4- tai 5-pyrimidinyyli, 2- tai 3-tienyyli, 3-indolyyli, 2-, 3- tai 4-kinolinyyli tai 1,3-bentsodioksolyyli, R3 on fenyyli ja m on kokonaisluku 2, 30 ja sen vastaavien isomeerien tai farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jolle on tunnusomaista, että a a) yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava Ia 35 Z--CH,-t/ R' (Ia> 4 106259 jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä ja Z* on R’ Rz \ ^_ (Zi) tai Π~}- (Z2) \:H2)e >h2)„ joissa R? ja m tarkoittavat samaa kuin edellä, ja sen vas-10 taavien isomeerien tai farmaseuttisesti hyväksyttävien hap-poadditiosuolojen valmistamiseksi, kaavan II mukainen yhdiste 15 7 \ (II) C —ch2—n y— Rl «CH2)- N-' jossa R! ja m tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa 20 R; - M (III) jossa M on Mg Hai, missä Hai on halogeeni tai Li ja R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, liuottimessa, minkä jälkeen seu-25 raa reaktio hapon kanssa liuottimessa, jolloin saadaan kaavan Ia mukainen yhdiste, ja haluttaessa kaavan Ia mukainen yhdiste muutetaan tavanomaisilla menetelmillä vastaavaksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi ja haluttaessa vastaava farmaseuttisesti hyväksyttävä happo-30 additiosuola muutetaan tavanomaisilla menetelmillä kaavan
Ia mukaiseksi yhdisteeksi ja haluttaessa kaavan Ia mukaisen ·· yhdisteen raseeminen seos jaetaan tavanomaisilla menetel millä optisiksi isomeereikseen, tai 5 106259 b) yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava Ie o li NHC- R3 l/ R1 jossa R1 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja sen vastaavien isomeerien tai farmaseuttisesti hyväksyttävien hap-10 poadditiosuolojen valmistamiseksi, kaavan XIII mukainen yhdiste
O
II
15 R3-C-C1 (XIII) jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan XIV mukaisen yhdisteen kanssa 20 nh2 (I _ (XIV) 25 jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä, emäksen läsnäollessa liuottimessa, jolloin saadaan kaavan Ie mukainen yhdiste, ja haluttaessa kaavan Ie mukainen yhdiste muutetaan tavanomaisilla menetelmillä vastaavaksi farmaseuttisesti hyväk-30 syttäväksi happoadditiosuolaksi ja haluttaessa vastaava farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola muutetaan tavanomaisilla menetelmillä kaavan Ie mukaiseksi yhdisteeksi ja haluttaessa kaavan Ie mukaisen yhdisteen rasee- t« ” minen seos jaetaan tavanomaisilla menetelmillä optisiksi 35 isomeereikseen.
Dopamiiniergisinä aineina kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia antipsykoottisina aineina psykoosien, kuten skitsofrenian, hoidossa. Ne ovat käyttökelpoisia myös ve- 6 106259 renpainelääkkeinä ja dopamiiniergiseen aktivaatioon reagoivien sairauksien hoidossa. Siten kaavan I mukaisella yhdisteellä voidaan hoitaa prolaktiinin lisääntyneeseen määrään veressä liittyviä tiloja, kuten liiallista maidoneritystä, 5 kuukautisten puuttumista, kuukautishäiriöitä ja seksuaalisia toimintahäiriöitä ja useita keskushermoston sairauksia, kuten Parkinsonin tautia ja Huntingtonin koreaa.
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä termi "alempialkyyli" tar-10 koittaa suoraa tai haarautunutta hiilivetytähdettä, jossa on 1-6 hiiliatomia ja joka on esimerkiksi metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, sek-butyyli, isobutyy-li, tert-butyyli, n-pentyyli, n-heksyyli tai vastaava.
15 Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ovat suolat, jotka on saatu myrkyttömistä epäorgaanisista hapoista, kuten suola-, typpi-, fosfori-, rikki-, hydrobromi-, hydrojodi-, fosforihaposta ja vastaavista, samoin kuin suolat, jotka on saatu myrkyt-20 tömistä orgaanisista hapoista, kuten alifaattisista monoja dikarboksyylihapoista, fenyylisubstituoiduista alkaani-hapoista, hydroksialkaanihapoista, alkaanidihapoista, aromaattisista hapoista, alifaattisista ja aromaattisista sul-fonihapoista jne. Tällaisia suoloja ovat siten sulfaatit, 7 106259 pyrosulfaatit, bisulfaatit, sulfiitit, bisulfiitit, nitraatit, fosfaatit, monovetyfosfaatit, divetyfosfaatit, meta-fosfaatit, pyrofosfaatit, kloridit, bromidit, jodidit, ase-taatit, propionaatit, kaprylaatit, isobutyraatit, oksalaa-5 tit, malonaatit, sukkinaatit, suberaatit, sebakaatit, fuma-. raatit, maleaatit, mandelaatit, bentsoaatit, klooribentso- aatit, metyylibentsoaatit, dinitrobentsoaatit, ftalaatit, bentseenisulfonaatit, tolueenisulfonaatit, fenyyliasetaa-tit, sitraatit, laktaatit, maleaatit, tartraatit, metaani-10 sulfonaatit ja vastaavat. Mahdollisia ovat myös aminohappojen ja vastaavien suolat kuten arginaatti ja glukonaatti, galakturonaatti (ks. esimerkiksi Berge, S. M. et ai., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, voi. ££, sivut 1-19 (1977)).
15
Mainittujen emäksisten yhdisteiden happoadditiosuolat valmistetaan tavanomaisella tavalla saattamalla vapaa emäs-muoto kosketuksiin riittävän määrän kanssa haluttua happoa suolan muodostamiseksi. Vapaa emäsmuoto voidaan saada 20 uudestaan saattamalla suolamuoto reagoimaan emäksen kanssa ja erottamalla vapaa emäs tavanomaisella tavalla. Vapaat emäsmuodot eroavat jonkin verran vastaavista suolamuodoista tietyissä fysikaalisissa ominaisuuksissa, kuten liukoisuudessa polaarisiin liuottimiin, mutta muuten suolat ovat 25 tämän keksinnön tarkoituksiin ekvivalenttisia vastaavan vapaan emäksen kanssa.
Tietyt keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet voivat esiintyä sekä solvatoitumattomissa muodoissa seka solvatoi-30 tuneissa muodoissa, mukaan lukien hydratoidut muodot. Yleisesti ottaen solvatoidut muodot, mukaan lukien hydratut - muodot, ovat ekvivalenttisia solvatoitumattomien muotojen kanssa ja kuuluvat keksinnön suojapiiriin.
35 Tietyissä keksinnön mukaisesti valmistetuissa yhdisteissä on asymmetrisiä hiiliatomeja (optisia keskuksia); keksinnön suojapiiriin kuuluvat sekä rasemaatit että yksittäiset s 106259 enantiomeerit. Lisäksi tietyt keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet voivat esiintyä cis- ja trans-isomeerien seoksena tai yksittäisinä cis- ja trans-isomeereinä. Sekä isomeerien seos että yksittäiset isomeerit kuuluvat keksin-5 nön suojapiiriin.
Edullisessa kaavan I mukaisessa yhdisteessä R1 on fenyyli ja Z on Z-, Z; tai Z3, joissa R2 on fenyyli, alempidialkyy-liaminolla, para-kloorilla tai -fluorilla, para-metoksil-10 la tai orto- tai para-metyylillä substituoitu fenyyli, 2-tai 3-pyridyyli, 2- tai 3-tienyyli, 5-pyrimidinyyli, 3-kinolinyyli, 3-indolyyli tai f-Λ ςΛ 20 R3 on fenyyli ja m on kokonaisluku 2.
Erityisen edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat: (±)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyyli-l-[(3-fenyyli-3-syklohek-sen-l-yyli)metyyliJpyridiini/ 25 (±)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyyli-1-[(3-fenyyli-2-syklohek- , sen-l-yyli)metyyli]pyridiini; (±)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyyli-1-[[(3-(2-tienyyli)-3-syk-loheksen-l-yyli]metyyli]pyridiini; (±)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyyli-l-[f(3-(2-tienyyli)-2-syk-30 loheksen-l-yyli]metyyli]pyridiini; (±)-l-[3-(4-fluorifenyyli)-3-sykloheksen-l-yyli]metyyli]-. 1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyylipyridiini; " (±)-1-[[3-(4-fluorifenyyli)-2-sykloheksen-l-yyli]metyyli]- 1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyylipyridiini; 35 (+)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyyli-1-[(3-fenyyli-3-syklohek- sen-l-yyli)metyyli]pyridiini ja (-)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyyli-l-[(3-fenyyli-3-syklohek- ’ 106259 sen-i-yyii)metyyli]pyridiini; (R)-l-[[3-(4-kloorifenyyli)-3-sykloheksen-l-yyli]metyyli]-1/2,3,6-tetrahydro-4-fenyylipyridiinin monohydrokloridi; , (R)-i-[[3-(4-kloorifenyyli)-2-sykloheksen-l-yyli]metyyli]- 5 1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyylipyridiini; (R)-1-[[3-(4-fluorifenyyli)-3-sykloheksen-l-yyli]metyyli]-1/2,3,6-tetrahydro-4-fenyylipyridiini; (R)-1,2,3,6-tetrahydro-[3-(4-metyylifenyyli)-3-sykloheksen-l“yyli]metyylij-4-fenyylipyridiini; 10 (R)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyyli-l-[[3-(2-tienyyli)-3- sykloheksen-1-yyli]metyyli]pyridiinin monohydrokloridi; (R)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyyli-l-[[3-(2-tienyyli)-2-sykloheksen-l-yyli]metyyli]pyridiinin monohydrokloridi; (R)-1,2,3,6-tetrahydro-l-[[3-(4-metoksifenyyli)-3-syklohek-15 sen-l-yyli]metyyli]-4-fenyylipyridiinin monohydrokloridi; (R)-3-[5-[(3,6-dihydro-4-fenyyli-l(2H)-pyridinyyli)metyyli] -l-sykloheksen-l-yyli]pyridiinin monohydrokloridi; (R)-3-[3-[(3,6-dihydro-4-fenyyli-l(2H)-pyridinyyli)metyyli ]-l-sykloheksen-l-yyli]pyridiinin monohydrokloridi; 20 (R)-1,2,3,6-tetrahydro-l-[[3-(2-metyylifenyyli)-2-syklohek- sen-l-yyli]metyyli]-4-fenyylipyridiini; (R)-1,2,3,6-tetrahydro-l-[[3-(2-metyylifenyyli)-3-syklohek-sen-l-yyli)metyyli]-4-fenyylipyridiini; (R)-5-[5-[(3,6-dihydro-4-fenyyli-l(2H)-pyridinyyli)metyy-25 li]-l-sykloheksen-l-yyli]pyrimidiinin monohydrokloridi; (R)-5-[3-[(3,6-dihydro-4-fenyyli-l(2H)-pyridinyyli)metyyli ]-l-sykloheksen-l-yyli]pyrimidiinin dihydrokloridi; (R)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyyli-l-[[3-(3-tienyyli)-2-sykloheksen-l-yyli]metyyli]pyridiini; 30 (R)-4-[5-((3,6-dihydro-4-fenyyli-1(2H)-pyridinyyli)metyy li ] -l-sykloheksen-l-yyli]-Ν,Ν-dimetyylibentseeniamiini; (R)—4 — [3 — [(3,6-dihydro-4-fenyyli-l(2H)-pyridinyyli)metyy-li] - l-sykloheksen-l-yyli] -N, N-dime tyyli bent seen iamiini; (R)-3-[5-[(3,6-dihydro-4-fenyyli-1(2H)-pyridinyyli)metyy— 35 li]-l-sykloheksen-l-yyli]kinoliini; (R)-3-[3 -[(3,6-dihydro-4-fenyyli-l(2H)-pyridinyyli)metyyli] -l-sykloheksen-l-yyli]kinoliini; 10 106259 (R)—1-[[3-(1,3-bentsodioksol-5-yyli)-3-sykloheksen-l-yy-li]metyyli]-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyylipyridiinin monohyd-rokloridi; (lS-cis)-N-[3-[(3,6-dihydro-4-fenyyli-1(2H)-pyridinyyli)me-5 tyyli]sykloheksyyli]bentsamidi; (lR-cis)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyyli-1[(3 — fenyylisyklohek-syyli)metyyliJpyridiinin monohydrokloridi; (lR-trans)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyyli-1[(3-fenyylisyklo-heksyyli)metyylijpyridiinin monohydrokloridi; 10 (±)-1,2,3,6-tetrahydro-l-[(3—fenyyli-3-sykloheksen-l-yyli)- metyyli]-4-(2-tienyyli)pyridiinin monohydrokloridi; ja (±)—3 — [5—[(3,6-dihydro-4-fenyyli-1(2H)-pyridinyyli)metyyli]-1-sykloheksen-l-yyli]-lH-indoli, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat.
15
Aivan erityisen edullinen on (+)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fe-nyyli-l-[(3-fenyyli-3-sykloheksen-l-yyli)metyyli]pyridiini.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat arvokkaita dopamiiniergi-20 siä aineita. Tehdyt kokeet osoittavat, että kaavan I mukaiset yhdisteet omaavat dopamiiniergistä aktiivisuutta.
Niinpä kaavan I mukaisista yhdisteistä testattiin niiden kyky inhiboida lokomotorista aktiivisuutta hiirissä ja rotissa, mikä on mittana antipsykoottiselle aktiivisuudel-25 le, menetelmän mukaan, jonka ovat kuvanneet J. R. McLean et ai., Pharmacology, Biochemistry and Behavior, Voi. &, sivut 87-99 (1978), niiden kyky sitoutua dopamiinireseptoreihin, mitattuna niiden aiheuttamana [3H]spiroperidolin sitoutumisen inhibitiona reseptorimääritysmenetelmässä, jonka ovat 30 kuvanneet D. Grigoriadis ja P. Seeman, Journal of Neuro- chemistry, Voi. 44, sivut 1925-1935 (1985), ja niiden kyky . tehostaa dopamiinisynteesiä rotissa menetelmän mukaan, ·” jonka ovat kuvanneet J. R. Walters ja R. H. Roth, Naunyn-
Schmiedeberg's Archives of Pharmacology, Voi. 296, sivut 5-35 14 (1976). Edellä mainitut koemenetelmät liitetään tähän viitteenä. Taulukon tulokset osoittavat edustavien kaavan I mukaisten yhdisteiden dopamiiniergisen aktiivisuuden.
106259 -H 1 -°
p 3 P
Λ O-H
' P £ cm o ro o o "mg m γη o o σν
T, M -H S H ^ CM <<1· O
}ς a. - v - - - - hr G G ° ° o o o t" ,ΐί,τΗ 0) ~ m H M m H m O Ή O ‘—'O g m 3 >
•H
U) w c
G 3 I
3 P id I
ω o a Q) o\o • rH M O 0) (d > Ό P · rH * -h m c art O'
•<H 3 G >1 · 0) ,* VO
jj p a) M H M co n Φ
V 3 ·ο·Η Ä O' I I I
m * o c c o g
H k* Ή ·Η G C (d Ή -H -H G O
o) > (0 g m rd h
G
•H
O' _ o
rH
.2 ·
o CG H
H d) Q) -H
- »itiä _ S ·Η 3 · O' ^ p 3 o a* 3 O M H · >
^ +J H 4J -H O' VO ir> CO ro (N
5 o > -h e +1 £ H ,Q :rd H (M rH CM -Ί* .2 o -h -h m -
J yp3 ui S
2 o * c -h a , ,
£ ^ « -H U W I .H -H
| I * »H rH
G r-. -H >1 >1 d) I I I -H I H Ή t>i ί>·<
-p Ί* I 'S* I <+ H rH >1P G
M In Icn l >t I S*i >o 0) 0) •h oi oi OM o >1 i c g mh
; <0 PH PH PC'—' PC'—' 0) '—1 I
X OHI OHI *Ö d) -H Ό 0) H MH H <+
3 m >i >i.r~> >ι >i—» >ιΗ I—I >-|H rH -H H I
g 4J ,C >iH Ä >i-H £ P >i ,C P >i P >1 O
rn Id C H -H (d G H H (dl £>iH (d I Ϊ>ίΗ O Ϊ*1 >H
M -H P d) >i G P 0) >i G p cm I G PIN I G 3 I Ό ir< p MH >ιΗ p MH >ιΗ P —' rH -H P ' H H H H >i
G r 0) I I H 0) I I H 0) I I H 0) I I -H P I G
(d $3 P n Η Ό p n H Ό p n G 'Ö P n G Ό IG(d
> | >— I -H 1 >—> dJ -ή | i—i Q) -H <+ ΰ) P
(d VO — G Sh VO <—> G Sh vo M Sh voi—'top '—'MP
nj - i o rH - i d) >i - i m >, i 0)
W n H M & nHMft n h Q) ft n h d) a nd)PH
^lAJr-, v I -lp-—. vlXJr-, v_. jCJ | c
i CM -H 0) ·Η CM ·Η 1) Ή CM H O H CM ·Η O -H '—' 0 VO H
' r- *. rH ,G H -H ,C H * H H H H H i—I I f—I Ή H >i O >i H >, O >i rH >, -H >, HAjnd
"Cl I >iH >, I >,H >h I >1 >h >n I >i>i>i I >i ~H
U M ^CMP -r- G Λί P G M P r-CMP — M cm p >: PO +) d) >t 0) -H QJ >1 0> +1 0) I 0) +10)10) +1 I - >i - Q)p * Mh M g '— Mh M g —Mnng uh cm g '—nnft
- g G
Z H
rc mh (d (d f-j U r* H H CM CM n 106259
I O
•H 1 'H
u 3 P m P Ή a. g Λ
o o -H
£ P £ n Is- O ^ «-» □ -H c _ Γ- M (N n ΓΜ 7 03 -H S O CN 'f so n O'3·' ' ' -
— Ui C G H O O ^ (N
Γ' zL-H 03
"» ΤΓ,-Η 03 S
01 ro O Ή O
•—"ö ε h Ή ω
οι 5 I
3 (0 I
3 P (Ö I
U) O Cu 0) o\o -H POO) (0 > Ό P · Ή v
-Η 03 C ftH CU
•H 0 C >h · 0) Ai H O A· CO
jj 4J 0) 1Λ -H m ^ m n h v 0 -n-H Ai O' I + I *
To a; o c c o g
•Η > -Η Ή c C Ιβ ·Η ·Η ·γΙ CO
Φ j> <ΰ S 03 <0 h e
•H
O' 2 5 0 | rf g e-h
P φ φ -H
S -rl p «O» $ u o o a*
Zi O 03 -H · >; +J -A -p -rt O' O' o ID «s· in 2 o > -h S - - - ' ' ^ E -rl Λ :fl Oi r-i in -Γ Γ' “ O ·Α -A ö) '
£ Ai P Λ ω s I I
^OAJC-HQ An | I—I I
·§. ιΡ (0 ·Η p w I I I I Ά Ή I -H -H
I f—i I—» *·—s r-1 rH Ή r-* rH γΗ c ·Η >1 ·Η ·Η ·Η >, >1Ό -Η >1 >1 Q) rH >, I I «-Η I <Η Γ< >ι >ι·Η Γ1
ij >η Ρ ** 'ί I >ι "Ί1 I >Η >ι p C Μ >1Ρ C
tn >ι0)1 I η >1 I η >, >1 0) 1) Ο ί>ι 03 4) •H ego ΟΙΡ ΟΙΡ C β Ρ «H C Ε Ρ
(0 qj.--.3h 3η ·Α 4) Μ ·Η 03 Ο 1 1 I 4) 1 · I
• ν; <ΙΗ·ΗΌ Ό H g ΌΗ Ε <4Η·Η^ΓθΡ·Η·<ί Ο 0) -H rH >ί >, >1-^ >ι >ι —· Τ1 7* λ i* 7? λ g S 3-1 >,£ st, >1·Η Λ >.·Η >Η >1 Ο Ό U >ι Ο Β 03 0 « C rH (0 C Ή Ο >1 Sh >1 ο >1 Sh
η .2 3 I Μ-Η Ρ as >1 Ρ 43 >η O I /0 £ Ο ( TJ
-Ρ Η Η Ρ C Ρ ΊΗ >1 ρ '♦Η >1 ^ Ά Α1 2 ^ C γ; <Η I 43-Η 0) I I 0)11 AJliC^I^
m £ ICP--Hpr>i-i Ρ n h ICrtJO I G nJ
> * ^ φ | Ό l^l I '—- I ^ 03 Sh S 4) Sh
»rt "-f 03 VO -H 10 .—1 C \0 ·—* C '— 01 P
(rt I a: * P -14) -103 I Ai 03 C · A; 4) X n Q) n >. γογΗΟΙ-ή n h ID-Η o φ D -h ^ 2 V "d
» I Ai C - I Ai C —D3IC coPIC
1_I O o) -H OJ ·>Η 03 ·Α OJ -H 03 ·<Η >—> O ID -H '—1 O ID -H
. r- | i—I - H -Η£·Η -H X3 ·>Η I rH —H I rH —H
rHAirH>, H >1 O fl H NOO H Ai n Ό H AJ n 'O
r I l>il>i l>irH-H l>irH-H I >1 - Ή )>ι-·Η • v M r-^Wr-.c r— C Ai p —~ C Ai Sh ^ 0) n Sh --- 0) oa Sh A Sh O -Hl -A O) + 4) >i >i I4)>i>i & ' J >? ^ - Φ3-Ι w-iMrHllH -^(ΙΗΟΙΟη —''H (/1 a —·η H ft --Ό)ΗΟ< 7 ε c SS n « 5 «n * 106259 I ° Λ I *H u 3-P 3 -p ή ftga 0+JJ3 vo ^ σ\ o o -H G „ Γ' co r- h o Π tn -h S ο η ο ή h S 3. - - » - « JC C o o o o o l" ,ίϋ,-ρ fl) 5 m H tl) in
n r? o -H U
g H
•H
w c
3 <0 I
3 -P (b I
& O CU Φ o\p •H P Ο Φ Φ > Ό +J · r-l - -H W C 0*Ή ΪΓ> H 3 C >ι · β) Λί (Μ 00 t" m Γ' ^ m m ^ V 3 το·Ρ X 0> I I I 1 ·
Λ ^OCCOg •Η > ·Η -H G
Π ClJ ·Η -Ρ ·Ρ c Ο
φ > (0 g W (0 H
G
•H
2 5
Q) Q) -H
- tn n xi _ $ p 3 o o.* ~ O W —I · ("
T? +J -rt .p -rt ζΡ o CO VO in CO
S o > -h n •fr g -H ΧΪ :rö o H H o “ o -h -h tn £ * u, 4J xi ω S , ,
5 O * G -H Q ' , , O
^ J (0 -rt ^ W | -Η-H I CO I CM I I M
r-I I—I I—1 I I—ι-H I I—»-H I—>O
C -P >ι >ι ·Ρ ~-P T3 .~-P n -H >1 φ (—I >1 > | | H I -H i—I -H -H t—I -H I I H J5
-p >1+J G iP CO >ι ΊΉ >1^ I H >t^ Ή CO >1 O
tn >i(i)a) i i >1 i >i>.o ^>,>,0 i i >.c •H G g<M 0~P 0 >PH I >i-prH 0 ~-P 0 3 ajr-,1 ρ·ρ φ pcoj^ocai^M-Hcue ·, x o-η e ό φ e o ρφεο oh g
3 fl) ΉΗ I >1 >11—' >rP <—'p Ό·Η '—· >-l >i >i' 'G
E 4J p >,0 Xl >rP-P Xl-P-PO >ι-Ρ·ΡΌ Xl >rP-P
m 0>1>-I «CHG ICCHC
H -H 3 I fl P 0) >rH p CM >iXl (0 CM >iXl P 0) >rP
'rj M H >i .p <P >rP -P '— >i 0 P '—' >i O 4·* Ή >rP
c p «mix: o)-hit3 a) i i c -p i i c a)-h ιό ns C! i c (0 pHH-H pnHO ΦηιΡθ-Ρΐη·Ρ·Ρ > ^ φ p i >, i p i — i g -m -—-ie ι * i p 3 '—tnp vo >i G >i (O G I <—> G V00C>1 rt) I y, 0) S+Mllft P(DC (OldIG '-P Φ O· X, co o) +j -h to o) tn ή coHtn-rH - iH tn -h ro o) tn-h >->X3 IG vg^H -IMG ro | il G -ΕΛ1-Η
• —> o (O -H (Μ I 0) >i CM -H 0) -H '-H Q) -H CM I 0) >rP
.- I ιΠ -H -«3-X1 >1 ΉΧ·Η CMPXl-P - P· Xl >,O
H X ro Ό H —- O G Η>ιΟΌ ' >ι O Ό H^-OC-H • OI I >1 "-Ή I I cp 0) I >ir—I -H rH >ir-1 -p I II—( CD P
u X tn (M p -—.ro x y-J -Cii )( I C X. U coaHw o
^ PO Pi I ->1 &<—->il Ph 0) >1 >1 -7 0) >1>1 Pi 1—1 >1 I i—I
s a) p —co h ft ' tn ^ '—ip tn Oi Pl ή tn λ —>— tn ί· m r- e G ^
" -H
ie tn -h <0 tl h ^ VO rt- CO CO CTi 106259 .i I -2
p 3 P
m P Ή o o -H
U P £ CM t"
-H C „ CO CO
£ ΙΛΗ S O O
~ w c C o o' i" li-H Q) * ^ £Γ.Η M °
Ί· η Ο Ή U
-'d g H
>
•H
M
W S ,
3 <B I
3 P (0 I
55 ο a o> ov> H POO) nj > Ό P · r-t *· -H U) C ftft Π> .H d c >- · a) x m r» jj ρ ai w -h in ^ co σι
d ·ι—»·Η ,ν d> I I
15 iipccog
H > -H -ι-l C
3 CO H -i-H Ή C O
QJ > (0 g W rtJ Ή
C
•H
O' 2 5 2 1
o c C -H
H Q) QJ -H
- U) TJ Λ _ $ P d ο a* 2 ο ω -h · >; <h r-
p -H p -H S' O O CO
<"0>-Hg
5 g H P :<0 0 O CM
52 Ο -Η -H W 5
X +J £ ΙΛ S ,H II
pO^iC-HQ tj 00)1
•Opirt-HpW -H ip Ή I—. C
I I p 1—i*d I -ι-Ι Ή -H
3 I .—. Ο ·Η rl I—I C
QJ I -HIO I ·Ή I rl I I H ,0 » >-i >*rH
jj H H M HN>iOn>i >i‘H
0) I >i I Ό Ι>ιΙΟ I I >, C -P I Ό
• H O >1 C >1 O >1 G P O-^POCvjOJrH-H
nS P G 0) .C PC0)O P Η φ g «· g I P
. Ό-Η U) O TJrlE HIC>1 3 m >,13 M C ,* P >,>,—>C I N Jl ft
g M p -H Q) O A -Η 0) -Η X! >,-Ρ-H U) -H
* 5 -p p .£ g ·Η p χί -ö fl G H G & I ,* H
H.H Ό >1 0 Ό >, O P 0> >.-H '-'Π 5 >1 5 I Cur-i c I Q,H C P P >1-rl ^A >1
r Ί2 VO I V -Η ΙΟ I Ai-H <U -P I Ό 0) O C
rt 5 ~~>,C *«>.C JJ Η Η ·Η I r-l 0)
> ^ n X t/l -p nKcn-H I >,1 ^ MHXW
(rt I -H ^ CM I -P VO >, C >i*P I >1 I
«rt i__i'— τΗ Ό 1—' ν·" H T3 - P 0) Otd Ο ΙΛ <r
S> I H I -H I H I -P n 111 III -Η ί tl I I
LO I '—> P nil—Ip » g Η ^ιΒ π I I
ι__ι·Ρ ·Ρ >,·Ρ >—'-H -H >1 CM I Φ >|-H >1 I -H
r- IHriafl IHria -INÄ «
' n Si—ι·ι-ι n >ί >11—i n -— O G *p c0 ·ρ >, W
ci I >, >,-1-1 p I >, >1·Η I I Ι-H Q) p p I—I >1 0)
: S i /Le pH O —e pH ~n*POP>iPG
•K P o Oi OJ a) >L H 0Ä 0) QJ >1 pji—>>(|HQj>iQ)CO
- QJP g >,k! g >1 ω ^ ϋ P e g
- EC
3 -H JQ
CC W -P o o H
H w X h H H
106259
H 1 ‘S
u 3 P
m PH
O O ·Η
£ P Λ CO HM
-H C _ M CO &
Π M -H S M· CM O
K a. - -
— m C C O O O
r- JiiH Q) - k h ω °
Ln in O H U
1—' Ό e H
?
•H
tn ω 5 .
3 (0 I
3 P 3 I
M O Di O o\° •Xl J-ι O 0) 3 > TJ P · H - •H M C ftH tJ1 •H 3 C >i · <U X vo m p ID 1» ·Η II) S Γ-
5 3 τ-,-Η Λί tT> I
3 .* O C C O ε •H ^ Ή ·Ή 3
C 3 ·Η ·Η -H 3 O
o) > λ ε m ie h e
•H
CT
£ °
Λ <= C-H
H Q) φ -M
_ W Ό iC _ S -H 3 -O' 1¾ M 3 O Pu^ o ω -h · >· r-
^ .p -H p -H O’ <J. o M (N
^ o > -h e
; 6ΗΛ:«! O O H O
J2 O -H -H W -
J x p ä tn S
^ o ^ e ·η q .
t. , ·η 10 I II I e C P — I — >1 — 0> α) I H I fl I Η I O I H >1 I H I 0) -p ^HH^i ^ H H D ^ H +J 'i'HHCfl
tn i>,ix; i >ί i *o ι >i a) ι 5>ι ι P
•H O >i C O O >, 3 5-i 0>ig O 5-, C C
(0 P 3 0) C P 3 0) .3 M3'—' P C 0) 0) •, ,¾ Ό -h tn o Ti -h tn -h 3 o-h Ti -h tn ja 3<u 5-,ό ,* ε ^iTJ^O >i-h h >,tj>;h
,3-Hfl) .OHO) .3 P 5-i äh O H
W -H P ,3 3 h p .3 C 315-, -H p .3 5-i H.H TJ >i O ·<Η TS 5i O -H Dn l 3 >iO >1 -ö I an 3 I an 3 P H | Q|H p 33 to I >ί·Η COI^-H 0)11 ΦΙΛίΟ) 3 >, - —. 5-1H - ^ 5—, Ή Pm 3 - — β > ηϊ tl)O ηχ 03 ι>—«Ο-ιΗηΚίη-Η
3 '— IM I -rl ' (N | -H VO ·—' W 3 --CM I TS
3 '—> —· H g '— — H g - I Λ? -Ή 1—1'—’ H I
X I H I H I H I -H M H 0) H I H I 'Z, in ι >—> P nii—> ρ ^133 tn I i—> - >—>·Η Ή 5-ι'Ή 1—Ή Ή >ί·Η ΓΜ ·Η Ο ·Η 1—Ή Ή 'Ζ λ ι— I Η Η Οι Ti I Η Η Q* Ό —Η ι—I O I H H I ' Η ’ ιη 5-ι 5-ιΓ—ή tn 5-1'—ή η 5>ιΛΙ S ί* 5-ι ^ι1-· 3 :· C I I >ι5*ι-Η Ρ I 5-1 >1Η Ρ I 5-1 5»1 CU I >ι>,·ΗΗ
Λ: X — C Ρ Η 0 m C -Ρ Η Ο —CW-->—CPHH
* ρ o es a) a) i-i h es ο) ο) >ιη «α)ΐ·Η«ο)θ)>,β 3 ο ρ ·—ρ ε 5-,>; — ν4_ι ε ^unh -ή ε >,« - e e 3 -H 3 (ζ ϋ) H CM CM Μ
6-1 W X H H H H
106259 .i, .s u 3 -p 5 -p ·η 0-23 η Ο ·Η 0 vo co oj H -ι-t c vo (— O p p
'[jW-hS vo O H O
o =3- - '
« ffCC o O P o O
t" ~L-r4 a) - - »—(—11/3 m
VO rn 0 ·Η O
>-"Ö g H
d > Ή m 1/) d
3 <0 I
3 P 73 I
ίο o a. a) <*» •h p o a) «o > Ό P · i“I - •H (/) C D|H O' H d d >i · 0) ,* r-i £ J 4-J QJ c/) -Ή (/) 1— rs> σ' £ d ·η·Ρ x θ' I 1 m * p d d o g -H > -H -H c
3 3 ·Ρ -P ·Ρ d O
q) > β g B (0 H
d
•P
O' ^ p
0 I
o d d ·Ρ
•p Q) Q) -H
- (/) 73 .d _ p — "1 . Q> ^ p d o a* ^
•h 5-35^5 o - S
•{jl e -p Λ :<d o H O O
? OXC-PQ I I
£ PI (0 -H p W I P I I
a> I -P Cl I o « I >1 c W QIH-H ~ 0)P -P>1 nj I g ^i*P I -P I I ·Ρ I ^ -P d HP] ij .-—. g ^ H H *3* P P OIQ) *P p
u) I -p I Λ I >11 · >ι I · p p Y C · ft <H
•p Ογρη-η o>id osd 'd I I-p -p 1 £ Λ p>,idPda) Jp c ω Odvo-p ?cr° . v d ><d ¢) ό·ρ u) tj-po) (/)0)-73 I ® p do) >,da)a) >,73* >»ΌΛί +ϋ5<7Ρ ^ g ,i O-pfflffl Ο-ΡΦ ί-Pll di! -P -^">i
e -Pd^4J -PPÄ -P Pd g a) rg >1 C7HW
H -H t3-p ai d t3 >io 73 >,0 -α·ρ —I -7
il | P r! 01 I iip I ftp I ΟΗ-ΡΌ >—»P-P
r V· vo >,0 Λ vo I -P νοΐΑί-P p P I P ·Ρ 1 P P
Λ 5 '£ρ·ρ —Nd —>id p s. ^ n | >|h pKc/]-p nK 1Λ·Ρ p >i-p >i O ·—· >i 2 >_ >, w{\j i -h '—(n ι-p '— uh dP i dp-p S -κΚ -—HP 1—,V^P P I I >,0>* S φ g g >5 | N I ij IPIO I p I O P P >|Ή O I P g 73
X n —p a) li) I r-,c p I 1 1 d —’ I P I · Τ' W
1 _1,—I I g i—>-p -p ·Ρ —Ρ·Ρ·Ρ I—Olg"Ö (/) P -P P
I I I ppy IPPX I ·Ρ g I >1 ·Ρ I H C
p-p.p-S p >,>A P>1>1- PP-OP uo^ ·· ci i pp i i >1 >fp i >ι^·Η 1 >t1£j ° * £ £ PO ci - oi o) o) >1 oia)a)>i X I p >?·-;
~ Q) j_, «— CP Z — P g >1 '-'P g >i '—(O >iiZ g Ά 73 P
^ -H ^ «3 « ίϋ)-ρ ^ vo vn ^o
H W Λί P H H H
106259
Λ "S
£ 3 -ρ m -Ρ Ή g, g -a O O ·Ρ u-Ρί! H O 00 .j ·η C „ f» r- r* co
Πω -H S O CO Ή CM
n ! v v * " - Scc o o o o Γ" “l-P 0) * P en g r- g* o -h u >-"ö e h
-H
IA
w ^
3 (0 I
3 -P (0 I
w o a <u <*> •H p O <D (0 > Ό -P · Ή - H ω CftHtJi o H 3 C >1 · J) M O n
•j-ptUtn-PlO^P CM
v 3 T-t-H Ai tr» I I
73 ^ o e e o e
•H ^ ·Ρ ·Ρ C 3 (0 Ή -H -H C O
5 > ID S ffl Id H
e
-P
ty E 5
Ä e C-H
M QJ 0) -H
- ω n λ _ S -h 3 . ty ,2 p 3 o ^ o ω -p · ^ '2 -P -h +j -h O' r- tn in o
O > -h E
j: e -H Λ ·« O O H CM
™ o -h -h ω * ’ij y -P 3 ι/l ° ,
5 O Ai e -H Q . n I I
^ J ie -H M W (0 p o i ^ I
O-HC ΌΗ e Ρ -Ρ -P I >i e PAS-H >iAi-H I HT3 ~ >1 ai O>iCx:>iC ie :p-p i -p i
-p >ι 0} -Ρ <0 W ·Ρ H 11 >,M <fHH
ui xl -h -h ρ -ρ -p i tn e o i >i i
•H (ÖH-Ö 4JHfl O Ai 0) Ή O >i C
ίο ρ >,-h <u >,-h ρ ai -h Ai p e a) *. Ai -p>ip -Ρ >i P OXl-POTJ-Htn 3a) 0> e >1 1 C >. >iOIP >iT3 Ai g M -p CU Λ VO CU O, Ärt(\lO Ä-rld) y) I Ρ Γ-. I (t) Ai '—· >i -A p ^
H -H VO | -H -H n I -H -H Ρ >ι I Λ Ό >1 O
rt ή rl Ό -nPO-Ptn^O I β,Η C Ρ Π ^ >1-H CM ^ >t-H CU I I C VO I Ai
(0 >| « ·—1 >-i P * 1—' >1 P 4J M '—*0 ' ·—· >-rP
> CM I -P O H I UO I I -H g M a ω «H
(tj ^rll)H Irlfflrt lö Ά ?—I ' N I O
(0 H I g Ai — I g Ai ‘H >,c '—1' Η Ό
AS | -p _ O U -n — O n >1 >,-h l ρ I C
•—. Ρ ·Ρ P CH-rt P - >,-P C Iti I Γ-.-Η ω >i«h T3 co αηό cm e cu-ρ <—>·ρ·ρ i . r- ·Ρ>ί>ί>ίΡ>ι>ι>ι «· CU g -Ρ I Ρ P ffi u e >iä -p e >.x: ρ ρ π >, >, p ·· e i ι<υιηοια><ηοιι-ρ·Ρΐ>ι>Ίΐ ‘ A X PiiPAieOiiPAier-PPP— e -p —> A PO PICUO PltUO -Η'-'ίΡΪρ +) CU QJ ·Ρ
" CUP —* M- £1 g m· Xi g >1 Oi '— <P g P
EC
5 -H (0 cc tn -P co co o ρ
H W Ai H P CM CM
18 106259
Tulokset taulukossa 2 esittävät vertailua 1,3-substituoi-tujen syklohekseeniyhdisteiden, kuten tämän hakemuksen mukaisten, ja 1,4-syklohekseeniyhdisteiden, kuten US-patentin 4,975,445 mukaisten, aktiivisuuksien välillä.
Yhdisteet A, B ja C ovat 1,4-syklohekseenejä, joilla on kaava 00—0-0 jossa p = 0, 1 tai 2 ja tulokset taulukossa 2 osoittavat niiden sitoutumisen ja lokomotorisen aktiivisuuden. Yhdisteet D, 1 ja E ovat 1,3-substituoituja syklohekseeniyhdis-teitä, joilla on kaava jossa p tarkoittaa samaa kuin edellä. Näiden yhdisteiden tulokset osoittavat odottamatonta suuntausta, l,3-yhdisteet D ja E, jotka vastaavat 1,4-yhdisteitä A ja C joissa p = 0 tai 2, osoittavat samanlaista aktiivisuutta kuin 1,4-yhdis-teet. 1,3-syklohekseeniyhdiste 1, jossa on yksi metyleeni-väliryhmä vastaten kaavaa, jossa m=l, on yllättäen sitoutu-miseltaan ja lokomotoriselta aktiivisuudeltaan paljon aktiivisempi. Tärkein koe on lokomotorisen aktiivisuuden testi oraalisesti rotassa, koska se tarkimmin vastaa antipsy-koottisen yhdisteen annostusta ihmiselle oraalisesti. Tässä kokeessa yhdiste 1 on selvästi tehokkain, ollen 4,8 kertaa aktiivisempi kuin 1,4-yhdiste C.
«
Myös yhdisteet F, G ja H ovat 1,4-substituoituja syklohek- seenejä, joilla on kaava —<C^(cH2)p_NvZ/N_^3> „ 106259 jossa p = o, 1 tai 2. Tulokset osoittavat selvästi, että yhdisteet F ja H ovat paljon aktiivisempia kuin yhdiste G.
Niinpä näistä tuloksista voidaan päätellä, että aktiivisuus on optimaalinen, kun metyleenien lukumäärä väliketjussa on 0 tai 2 (ts. p s o tai 2). Yhdisteet J ja 4 ovat tämän keksinnön piiriin kuulumattomia 1,3-substituoituja syklohek-seenejä, joilla on kaava jossa q = O tai 1. Yllättäen ja odottamatta näiden yhdisteiden tulokset osoittavat, että yhdiste J, jossa ei ole metyleeniväliryhmää (q = 0), on olennaisesti inaktiivinen, kun taas yhdiste 4, jossa on 1 metyleeniväliryhmä (q = 1), on erittäin tehokas. Tämä havainto on ristiriidassa 1,4-sarjasta aikaisemmin esitettyjen tietojen kanssa.
Niinpä tämän keksinnön mukaisesti valmistetussa 1,3-syklo-hekseenisarjassa on 2 odottamatonta ominaisuutta verrattuna US-patentin 4,975,445 1,4-syklohekseenisarjaan. Ensinnäkin 1,3-substituoitujen yhdisteiden aktiivisuus on ylivertainen. Toiseksi 1,4-sarjan aktiivisuus on paras, kun väli-ketjun metyleeniryhmien lukumäärä on 0 tai 2. 1,3-sarjassa * aktiivisuutta on lähes yksinomaan yhdisteissä, joissa on 1 metyleeniväliryhmä.
106259
1 O -rH 1 H
u 3 +-* s -p -Ή
o O -H
O O O C-» CM
.¾ ·-+ C „ CO Ο (Μ Ο Γ' Γ tn -·+ 2 o o o cm o w a. „ „ _ - S*C C HH CO σ«ο r" ® o ►-« r-l U) in
«n O -H U
‘-"ö e h
CM
H d d 3 0)0) ·
S <n O
•H *H d -(0
μ) M 3 O ftH
^ o 1)1 ^ O' H
+> -H +> (0 0) Ai O ' O σ> 3 Ο > ·Η (Λ 1Λ \ m O ^ cm
H Ε-ΗΛΚΙ^σ' Λ CM Η Λ CM
•h o -h -h -h o E
(0 λ; -p ä +> c 4J o ^ c o c o j n! ·η ^ ie h 0) >
o C
S 0) •H .
2 c d-H
q o) <u -h 2 tn Ό ä _ d ·η d · o» “ h d o a* ‘Γ o tn -h . ^ σ> cm o
ζ /J -H 4J -H tJ1 - - CO
y O > -H 6 (M CM - o
rj g -H Λ :t0 Ή rH in ΓΜ iH
5 O-H-H tn ;
q m +> xJ tn S
10 o a; c -h q i S I ^ 1 τ! Ί7 r~> ^ ·η I —1 3»i •"t
n I >v-+ I Ή I CM -H I >1 I -H
.(—\ 3· tn c i >. i ή ^ tn U | | -H | ΓΜ >1 I -H >1 I I ·3 I CM >1
fo OCM-HOI+J O -H >1 OCMCOI-P
tn s-ι ι Ό o-h a; 0 >.+> ^i-hm-hqj I ti-H-rt Τ)Ηβ T3 >i 0) rO-H-HT3i-Hg 3· nj -—l J-ι 3-.3-. —· >id ~ ^T1 3? ί^1''? - +J -C >. >1 .C >vH X <U -H & >1·Η Ä >1··^ _j *Z (0 3-. O. (0 C -n (04-1--1 (0 >1 m (0C--t 2 u ιϋ o >, o i >1 u c >1 o a) 3-i fO-d +> O) -H +> 4-1 3-i -P ^ 3-i ti -2 Λ ti V 7*1 •A 3 (1) 4-i r-l <1)11 (1)-1 0)44-.(1)11
S *J | >, *J <f H +> I H ^ I -H *J Π H
| I 3- >1 I — I I CM I I CM -H 1 — I
CM ΙΟ — I Ό -—1 C lO— C 10 . I h -IdJ -Id) * I >t *10) —1 CM H I n H ui -rl (M rl Ul-H CMrHI CMHtn-rj -id -i^c -ixc - i ^
(M -rl 0) CM -H Q) -r-ι (M -H Q) -rl (M-rl I CM -H 0) -H
* (V -i—ltn - «-I .C -H .H d -rl -I-HC " 1-1 -S ti γη>,λ( h >,οό h >iOd h>i0) 1-1 5 ^
.' c . | >, 0) I 3-ir-l-H I >iH -H I >t O
t ^cx; —. c x )-i —-d^is-i — ex ->-e x u έίο +10)0+)0)3-.^+10)^^+10)^+1^^^ - 0))-1 — +-I -—I -'Ή II) Q. -''H IB Oi w14 Λ 4-1(00«
^ EC
d -H
3 wii <CQ U QH
106259 •H 1 u 3 +* m -P -H & 3 ja
o O -H O
M ij £ in c\ θ' I"· H
ij-HC ro Oi CM O ^ "=}· 'Γ1 W -H S VO in - ># CO r-i H ^ ^ ^ »» », ^ S*C C o o h o en o r-V* ® i
m H (1) in ro O Ή O
'—’'O g lH
rs)
^ CC
3 Q) 0)
> ΙΛ Ό O
H -H 3 * (0 t/3 5-1 3 O & >—I „
. . O Μ Ή H tT1 O
.μ -h -P <u α> X o o r·»
3 O > -H W W ^ ro n O - O
,-ιε-Η,ΟιηχεηΛ Λ n VO m n -H O -H -H -H O Ed
(0 χ -μ Λ -P C
4J o X C O C O
μ j m ·η 5i m h 05 > s s
jj) e C -H
q 05 05 -H
2 in ό jC _ C ·Η 3 .O' “ μ 3 o α·* Γ o (/) -h · ' en r-t en o rg in ^ 4J -H 4J -H 5> - O - »H - 00 j O > -H S o - in - co
T? e -H Λ .’(O H <-1 es) H <M O
ti O -H -H W -
-¾ iilJÄ M S
O X e -W O
c J 3 -H u W
<JJ ) -H -H -H
•m I —. I C I C 1C
0 I n -H II O I H O -H I I O I -H
(—1 ^J· I r—I O -H i—I -H i—I I Ή O ·Η I—I «J· -H
M | -H >, r-15-ι X I tn X <3· ΙΛ Ή 5-i X I W
(0 OH >, X >ι >, — .μ >, I +J X >, >1·—'-P
in 5-i>i-p >ιΛ in-Hu uir-HO >,a ιη·Ή<υ • I T3 >i <1> tni-H I H 5( I Ή 5-| W I -H I Ή 5-1 o< qj >, e — I in e n >-i O) m i—id I n) C n >i 0) - JJ O:0)-H ΓΟ s---H | >, α I >iOi Ι*>ν·Η I >iO< iH tn (0 14—1 i—I | | -H -rl -p -H *rH >ι·Η 1 I *H Ή -p Ή •r-l V-I I >1 -Hvrtn HJlQi HjJQi Hiflll H (P Q, (0 Ό +J CO >i rH I -P >1 E ^ >i d) ^ H | >i E - •l—i _c 0) — I >1-— (0 >ι —-Ή >i—-H >i — 3
->i -4—ϊ I f—f >ι·Η 5-1 CH 1—l C Ή rH >i*H 5-1 C *H H
1 ICNl CiHO) an>, ΦΗ>, CHO) 05 --H >i CM VO 1—' C 5)>ιΟ( W>1>1 05 >i &i <W >i >i
- - I 0) <W >1·Η I >, C I >1 C Ή >1-1-1 I >1 C
r-ι n <h in -h i i a i -h ^ i -h i i a, n i -h ^ I X C H — 3 s— ΗΌ m —i -—. '-ίΗΌ < rs) -H 05 -H '—· I *H '—* I *H '—1 I *H ' 1 I -H 1—* I ·Η
·. rv .C -H I C'—I I C 5-< I C 5-i I C Ή IC5-I
H >ιΟΌ H 05 >i H 1} >i rH 0) >i iH Φ >i H 01 >, • . e i i >11—t -H itn>i ιωα, i tn 5¾ iw>i i in a
^ X .—. C j-g —X C —X I —.*1 — X C —XI
X μ O +| QJ >1 >1 -H 05 -h -f) 0) cg -H 0) n) -H <D -h H d) n
- 05 μ SHH I» O, '-'ÄO '-'A'-’ '-'Χ'— '-'ΧΠ '— C
e e
3 -H
m in -h
E- W X W ϋπ O X >"3 'T
22 106259
Edellä kuvatun menetelmävaihtoehdon a) mukainen reaktio suoritetaan liuottimessa, kuten esimerkiksi tetrahydrofu-raanissa tai vastaavassa, noin 0 °C:ssa noin 30 minuutin -noin 2 tunnin ajan, jonka jälkeen seuraa reaktio hapon, 5 kuten esimerkiksi trifluorietikkahapon, kanssa liuottimessa, kuten esimerkiksi kloroformissa tai vastaavassa, noin huoneen lämpötilassa noin 2 - noin 24 tunnin ajan, jolloin saadaan kaavan Ia mukainen yhdiste. Mieluiten reaktio suoritetaan tetrahydrofuraanissa noin 0 °C:ssa noin 1 10 tunnin ajan, jonka jälkeen seuraa reaktio trifluorietikkahapon kanssa kloroformissa noin huoneen lämpötilassa noin 18 tunnin ajan.
Kaavan II mukainen yhdiste 15 (CH2)ffi '-' 20 jossa m ja R1 tarkoittavat samaa kuin edellä, voidaan valmistaa kaavan V mukaisesta yhdisteestä
Ct jossa m ja R1 tarkoittavat samaa kuin edellä, saattamalla reagoimaan hapon, kuten esimerkiksi suolahapon tai vastaavan, kanssa liuottimessa, kuten esimerkiksi asetonissa tai 30 vastaavassa, jolloin saadaan kaavan II mukainen yhdiste. Mieluiten reaktio suoritetaan laimealla suolahapolla ase-. tonissa.
Kaavan V mukainen yhdiste voidaan valmistaa kaavan VI 35 mukaisesta yhdisteestä 23 106259 5 NcH2)m jossa m ja R1 tarkoittavat samaa kuin edellä, reaktiolla hydridireagenssin, kuten esimerkiksi alumiinihydridin tai vastaavan, kanssa liuottimessa, kuten esimerkiksi tetrahyd-10 rofuraanissa tai vastaavassa, jolloin saadaan kaavan V mukainen yhdiste. Mieluiten reaktio suoritetaan alumiinihyd-ridillä tetrahydrofuraanissa.
Vaihtoehtoisesti kaavan V mukainen yhdiste voidaan valmis-15 taa kaavan VII mukaisesta yhdisteestä o>
O -f—Λ VII
( )—ch2oh vCH2) m 20 jossa m tarkoittaa samaa kuin edellä, reaktiolla para-tolu-eenisulfonyylikloridin kanssa emäksen, kuten esimerkiksi pyridiinin tai vastaavan, läsnäollessa, ja saattamalla sen jälkeen reagoimaan kaavan VIII mukaisen yhdisteen kanssa 25 : «-IT}-* VI11 jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaa-30 van V mukainen yhdiste.
Kaavan VI mukainen yhdiste voidaan valmistaa kaavan IX mu-' kaisesta yhdisteestä
35 O
C0,H
(CH2)m 24 106259 reaktiolla tionyylikloridin tai etyylikloroformaatin tai isobutyylikloroformaatin kanssa, ja kaavan VIII mukainen yhdiste emäksen, kuten esimerkiksi trietyyliamiinin tai vastaavan, läsnäollessa liuottimessa, kuten esimerkiksi 5 dikloorimetaanissa tai vastaavassa, noin O - noin 30 °C:ssa noin 30 minuutin - noin 8 tunnin ajan, jolloin saadaan kaavan VI mukainen yhdiste. Mieluiten reaktio suoritetaan isobutyylikloroformaatilla, kun läsnä on trietyyli-amiinia dikloorimetaanissa, noin 25 °C:ssa noin 4 tunnin 10 ajan.
Kaavan VII mukainen yhdiste voidaan valmistaa kaavan IX mukaisesta yhdisteestä ja hydridireagenssista, kuten esimerkiksi litiumalumiinihydridistä tai vastaavasta, liuotti-15 messa, kuten esimerkiksi tetrahydrofuraanissa tai vastaavassa, jolloin saadaan kaavan VII mukainen yhdiste. Mieluiten reaktio suoritetaan litiumalumiinihydridillä tetrahydrofuraanissa.
20 Kaavan IX mukainen yhdiste voidaan valmistaa kaavan X mukaisesta yhdisteestä
K
25 S ^~CN
^ (CH2).
% * jossa m tarkoittaa samaa kuin edellä, saattamalla reagoi maan hapon, kuten esimerkiksi vesipitoisen suolahapon tai vastaavan, kanssa ja sen jälkeen etyleeniglykolin kanssa 30 hapon, kuten esimerkiksi para-tolueenisulfonihapon tai vastaavan, läsnäollessa liuottimessa, kuten esimerkiksi bentseenissä tai vastaavassa, jolloin saadaan kaavan IX ·' mukainen yhdiste. Mieluiten reaktio suoritetaan 10 % suola hapon vesiliuoksella, jonka jälkeen saatetaan reagoimaan 35 etyleeniglykolin kanssa para-tolueenisulfonihapon läsnäollessa bentseenissä.
25 106259
Kaavan X mukainen yhdiste voidaan valmistaa kaavan XII mukaisesta yhdisteestä 5 ri> xi1 (CH2)1b jossa m tarkoittaa samaa kuin edellä, reaktiolla kaliumsya-nidin kanssa hapon, kuten esimerkiksi rikkihapon tai vas-10 taavan, vesiliuoksen läsnäollessa, tai reaktiolla trimetyy-lisilyylisyanidin kanssa Lewis-hapon, kuten esimerkiksi sinkkikloridin tai vastaavan, läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan X mukainen yhdiste. Mieluiten reaktio suoritetaan trimetyylisilyylisyanidilla sinkkikloridin läsnäollessa.
15
Edellä kuvatun menetelmävaihtoehdon b) mukaisesti kaavan Ie mukainen yhdiste o Π NHC - R3
rS
1/ — r1 jossa R1 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, voidaan val-25 mistaa saattamalla kaavan XIII mukainen yhdiste
O
| r3-C-C1 (XIII> jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan kaavan 30 XIV mukaisen yhdisteen kanssa nh2 35 jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä, emäksen kuten esimerkiksi trietyyliamiinin tai vastaavan läsnäollessa liuottimessa kuten esimerkiksi dikloorimetaanissa tai 26 106259 vastaavassa 0-50 °C:ssa 1-72 tunnin ajan. Mieluiten reaktio suoritetaan trietyyliamiinilla dikloorimetaanissa noin 25 °C:ssa noin 24 tunnin ajan.
5 Kaavan XIV mukainen yhdiste voidaan valmistaa saattamalla kaavan II mukainen yhdiste reagoimaan pelkistävän aineen kanssa ammoniumasetaatin tai vastaavan läsnäollessa, liuot-timessa kuten alkoholissa tai vastaavassa 0-50 °C:ssa 1 -72 tunnin ajan. Mieluiten reaktio suoritetaan natriumsyano-10 boorihydridillä metanolissa ammoniumasetaatin läsnäollessa noin 25 °C:ssa noin 4 tunnin ajan.
Kaavojen III, VIII, XII ja XIII mukaiset yhdisteet ovat joko tunnettuja tai ne voidaan valmistaa tunnetuilla mene-15 telmillä.
Kaavan I mukainen yhdiste, joka on raseeminen seos, voidaan edelleen jakaa enantiomeereikseen. Siten tämän keksinnön erään suoritusmuodon mukaan kaavan (±)I mukainen yhdiste 20 voidaan jakaa enantiomeereikseen käyttäen tavanomaisia menetelmiä, kuten esimerkiksi optisesti aktiivisia happoja. Niinpä saadut diastereomeerisuolat voidaan erottaa kiteyttämällä ja sitten muuttaa tavanomaisilla menetelmillä optisesti aktiiviseksi isomeeriksi (+)I tai (—)I. Esimerkiksi 25 kaavan (±)I mukainen yhdiste käsitellään (R)—(—)—1,1·— binaftyl-2,2'-diyylivetyfosfaatilla liuottimessa, kuten * esimerkiksi asetonitriilissä tai vastaavassa, jolloin
saadaan diastereomeerisuola, joka saatetaan edelleen reagoimaan emäksen, kuten esimerkiksi alkalimetallihydroksi-30 din, esimerkiksi natriumhydroksidin, kanssa kaavan (+)I
mukaisen yhdisteen saamiseksi. Kaavan (-)I mukainen yhdiste . saadaan kaavan (±)I mukaisesta yhdisteestä korvaamalla (R)- ·' (-)-1,11-binaftyl-2,2 1-diyylivetyf osf aatti (S) — (+)—1,1' — binaftyl-2,2'-diyylivetyfosfaatilla ja käyttäen edellä 35 kuvattua menetelmää.
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet voidaan valmis- 27 106259 taa ja annostaa useina erilaisina oraalisina ja parente-raalisina annosmuotoina. Alan ammattimiehelle on selvää, että seuraavat annosmuodot voivat sisältää aktiiviaineena joko kaavan I mukaista yhdistettä tai kaavan I yhdisteen 5 vastaavaa farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.
Farmaseuttisesti hyväksyttävät kantoaineet farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistä voivat olla joko kiinteitä tai nestemäi-10 siä. Kiinteitä valmistemuotoja ovat jauheet, tabletit, pillerit, kapselit, kotelot, suppositoriot ja dispergoituvat granulat. Kiinteä kantoaine voi tarkoittaa yhtä tai useampaa ainetta, jotka voivat toimia myös laimentimina, makua antavina aineina, liuottimina, voiteluaineina, suspendoi-15 vina aineina, sideaineina, säilöntäaineina, tabletin hajo-tusaineina, kaava XV, tai kapseloivana materiaalina.
Jauheissa kantoaine on hienojakoinen kiinteä aine, joka on seoksena hienojakoisen aktiiviaineen kanssa.
20
Tableteissa aktiiviaine sekoitetaan tarpeelliset sideaine-ominaisuudet omaavan kantoaineen kanssa sopivissa suhteissa ja puristetaan haluttuun muotoon ja kokoon.
25 Jauheet ja tabletit sisältävät aktiiviainetta mieluiten 5 -10 prosentista noin 70 prosenttiin. Sopivia kantoaineita ovat magnesiumkarbonaatti, magnesiumstearaatti, talkki, sokeri, laktoosi, pektiini, dekstriini, tärkkelys, gelatiini, tragantti, metyyliselluloosa, natriumkarboksimetyyli-30 sellulossa, alhaisissa lämpötiloissa sulava vaha, kaakaovoi ja vastaavat. Käsitteellä "valmiste" tarkoitetaan myös ak-. v tiiviaineen formulaatiota, jossa kapseloiva materiaali toi- ·' mii kantoaineena, jolloin saadaan kapseli, jossa aktiivi- aine, ilman muita kantoaineita tai niiden kanssa, on kanto-35 aineen ympäröimä, joka siten on liittyneenä siihen. Vastaavasti mukaan kuuluvat myös kotelot ja pastillit. Tabletteja, jauheita, kapseleita, pillereitä, koteloita ja pas- 28 106259 tillejä voidaan käyttää oraaliseen annostukseen soveltuvina annosmuotoina.
Suppositorioiden valmistamiseksi sulatetaan ensin alhaises-5 sa lämpötilassa sulava vaha, kuten rasvahappoglyseridien seos tai kaakaovoi, ja aktiiviaine dispergoidaan siihen homogeenisesti esimerkiksi sekoittamalla. Sula homogeeninen seos kaadetaan sitten sopivan kokoisiin muotteihin, annetaan jäähtyä ja samalla kiinteytyä.
10
Nestemäisiä valmistemuotoja ovat liuokset, suspensiot ja emulsiot, esimerkiksi vesi- tai vesi-propyleeniglykoli-liuokset. Parenteraalista injektiota varten nestemäiset valmisteet voidaan formuloida liuokseen polyetyleeniglyko-15 Iin vesiliuoksessa.
Oraaliseen käyttöön sopivat vesiliuokset voidaan valmistaa liuottamalla aktiiviaine veteen ja lisäämällä haluttuja sopivia väriaineita, makuaineita, stabiloivia aineita ja 20 paksunnosaineita.
Oraaliseen käyttöön sopivat vesisuspensiot voidaan valmistaa dispergoimalla hienojakoinen aktiiviaine veteen viskoosin materiaalin, kuten luonnon tai synteettisten kumien, 25 hartsien, metyyliselluloosan, natriumkarboksimetyylisellu-loosan tai muiden hyvin tunnettujen suspendoivien aineiden kanssa.
Keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistä voidaan 30 valmistaa myös kiinteitä valmistemuotoja, jotka muutetaan juuri ennen käyttöä oraaliseen annostukseen soveltuviksi ·_ nestemäisiksi valmistemuodoiksi. Näistä nestemäisiä muotoja ·' ovat liuokset, suspensiot ja emulsiot. Nämä valmisteet voi vat aktiiviaineen lisäksi sisältää väriaineita, makuainei-35 ta, stabiloivia aineita, puskureita, keinotekoisia tai luonnollisia makeutusaineita, dispergoivia aineita, paksunnosaineita, liuottavia aineita ja vastaavia.
• » 106259
Farmaseuttinen valmiste on mieluiten yksikköannosmuodossa. Tällaisessa muodossa valmiste on jaettu yksikköannoksiksi, jotka sisältävät sopivat määrät aktiiviainetta. Yksikköan-nosmuoto voi olla pakattu valmiste, jossa pakkaus sisältää 5 tarkat määrät valmistetta, kuten pakatut tabletit, kapselit ja jauheet, pienpullot tai ampullit. Yksikköannosmuoto voi siis olla kapseli, tabletti, kotelo tai pastilli sellaisenaan tai se voi olla sopiva määrä mitä tahansa näistä pakatussa muodossa.
10
Aktiiviaineen määrä yksikköannosvalmisteessa voi vaihdella tai olla säädetty välille 1 mg - 1000 mg, mieluiten 10 mg -100 mg, kunkin käyttösovelluksen tai aktiiviainekomponentin tehon mukaan. Koostumus voi haluttaessa sisältää myös muita 15 yhteensopivia terapeuttisia aineita.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä annostetaan aluksi annoksella noin 1 mg - 50 mg kiloa kohti päivässä, kun niitä annetaan terapeuttisessa tarkoituksessa anti-20 psykoottisina aineina. Päivittäinen annos voi edullisesti vaihdella noin 5 mg:sta noin 25 mgraan kiloa kohti. Annokset voivat kuitenkin vaihdella riippuen potilaan tarpeista, hoidettavan tilan vakavuudesta ja käytettävästä yhdisteestä. Alan ammattimies osaa määrittää sopivan annok-25 sen kuhunkin tilanteeseen. Yleensä hoito aloitetaan pienemmillä annoksilla, jotka ovat pienempiä kuin yhdisteen opti-: miannos. Tämän jälkeen annosta kasvatetaan pienillä lisäyk sillä, kunnes saadaan olosuhteisiin nähden optimaalinen vaikutus. Päivittäinen kokonaisannos voidaan mukavuussyistä 30 haluttaessa jakaa ja annostaa osissa päivän aikana.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksijöiden edullisina pitämiä menetelmiä yhdisteiden valmistamiseksi, mutta niitä ei ole tarkoitettu rajoittamaan keksintöä.
Esimerkki 1. (+)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyyli-l-[(3-fenyy- li-3-sykloheksen-l-yyli)metyyli]pyri di ini ja 35 30 106259 1 i -2-syki oheksen-1-yyli)metyylij-pyridiiiii
Liuokseen, jossa on 5,9 g 3-[(3,6-dihydro-4-fenyyli-l(2H)-5 pyridinyyli)metyyli]sykloheksanonia (esimerkki A) 400 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään fenyylimagnesiumbro-midiliuos (9,13 ml, 3,0 M dietyylieetterissä) tipoittain typpiatmosfäärissä 0 °C:ssa. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 1 tunnin ajan, jäähdytetään sitten jäähautees-10 sa ja reaktio sammutetaan 250 ml:11a 10 % suolahapon vesi-liuosta. Liuotin haihdutetaan tyhjössä ja jäännös jaetaan kloroformiin ja 5 % ammoniumhydroksidivesiliuokseen. orgaaninen uute kuivataan magnesiumsulfaatilla ja suodatetaan. Suodos käsitellään trifluorietikkahapolla (4,2 ml) ja se-15 koitetaan yön yli huoneen lämpötilassa. Liuotin haihdutetaan tyhjössä, ja jäännös ja jaetaan etyyliasetaatiin ja 5 % ammoniumhydroksidin vesiliuokseen. Orgaaninen uute kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja konsentroidaan. Raakatuote puhdistetaan tavallisen paineen kromatografial-20 la, jolloin saadaan 3,9 g (±)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyyli-l-[(3-fenyyli-3-sykloheksen-l-yyli)metyyli]pyridiiniä, sp. 90-95 °C, harmahtavana kiinteänä aineena (esimerkki 1) ja 2,7 g (±)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyyli-1-[(3-fenyyli-2-sykloheksen-l-yyli)metyylijpyridiiniä, sp. 124-126 °C 25 keltaisenruskeana kiinteänä aineena (esimerkki la).
*
Esimerkkien 1 ja la menetelmän mukaisesti käyttäen sopivia lähtöaineita valmistetaan vastaavat kaavan I mukaiset yhdisteet seuraavasti: 30
Esimerkki_2. ( + )-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyyl i-1 -[ [ 3- (2-t.ie- *' °C, keltaisenruskeana kiinteänä aineena, ja
Esimerkki_2a. ( + )-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyyli-l-[[3-(2- 127 °C, harmahtavana kiinteänä aineena.
v 3' 106259
Esimerkki 3. ( + )-1-[[3-(4-fluori fenyyli)-3-sykioheksen-1- yyliJmetyy 1 i ]-1 , 2, 3,6-tetrahydro-4-f enyyl ipyridi ini , sp. 116-120 °C harmahtavana kiinteänä aineena ja Esimerkki_la. ( + )-!-[[3-(4-fluori fenyyli)-2-sykioheksen-1- . 159-162 °C vaalean keltaisena kiinteänä aineena.
1. i-3-syki oheksen-1 -yy li) metyyl i] pyri di ini 10
Liuosta, jossa on (±)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyyli-l-[(3-fenyyli-3-sykloheksen-l-yyli]metyyli]pyridiiniä (5,31 g, esimerkki 1) 50 ml:ssa asetonitriiliä, käsitellään liuoksella, jossa on (R)-(-)-1,1'-binaftyyli-2,2'-diyylivetyfos-15 faattia (4,21 g, Aldrich) 50 mlrssa etanolin ja metyleeni-kloridin l:l-seosta. Liuoksen tilavuus pienennetään noin 50 ml:aan keittämällä höyryhauteella. Jäähdytettäessä muodostuu harmahtava kiinteä aine. Suola kiteytetään kahdesti uudestaan 95 % etanolista, jolloin saadaan 5,11 g valkoista 20 kiinteää ainetta, sp. 227-234 °C. Suola jaetaan kloroformiin ja 10 % natriumhydroksidin vesiliuokseen. Seos suodatetaan piimaakerroksen (Celite) läpi ja kerrokset erotetaan. Orgaaninen uute kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan (+)-25 1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyyli-l-[(3-fenyyli-3-sykloheksen-l- yyli]metyylijpyridiini harmahtavana kiinteänä aineena, sp. 94-96 °C, [a]D + 60,4° (c = 1,12, kloroformi).
Esimerkin 4 mukaisesti korvaamalla (R)-(-)-1,1'-binaftyyli-2,2'-diyylivetyfosfaatti (S)-(+)-l,1'-binaftyyli-2,2'-diyy-livetyfosfaatilla saadaan otsikkoyhdiste harmahtavana kiin-35 teänä aineena, sp. 94-100 °C, [a]p -63,7° (c = 1,095, kloroformi) .
32 106259
Esimerkki—5-· -(£)--L-[ [2-(4-kloorif enyyli J-ILr-sykloheksen-l-yyiί il-1.2.3.&-tetrahvdrQ-4-fenvvliPYridiini ja pg·; movify i 5a. _(R) -1-[ [3 - (4-kloori fenyyli) -2-syklQheksen-l-yy 1 i Jmetyyli) -_1.2.2.6-tetrahydrn-4-fenyy 1 ipyridiini 5 1,50 g (R)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyyli-1-[(3-oksosyklohek-saani)metyyli]pyridiiniä (esimerkki C) tetrahydrofuraanissa (40 ml) lisätään tipoittain 4-kloorifenyylimagnesiumbromi-diin (11,1 ml, 1,0 M eetterissä) 30 ml:ssa eetteriä 0 10 °C:ssa typpiatmosfäärissä ja sekoitetaan 1 tunnin ajan.
Lisätään kylläistä ammoniumkloridin vesiliuosta (100 ml), orgaaninen kerros pestään suolavedellä (100 ml), kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan, jolloin jäljelle jää keltainen vaahto (2,41 g). Tämä vaahto liuote-15 taan 1,2-dikloorietaaniin (100 ml) ja trifluorietikkahap-poon (2,14 ml) ja sekoitetaan keittäen palautusjäähdyttäen 1 tunnin ajan. Liuotin haihdutetaan ja jäännös käsitellään 2 N natriumkarbonaatilla (100 ml). Seos uutetaan dikloori-metaanilla (2 x 75 ml), uutteet pestään suolavedellä (75 20 ml), kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan valkoiseksi kiinteäksi aineeksi. Tämä kiinteä aine puhdistetaan pylväskromatografisesti silikageelillä eluoi-den 5 %:sella, sitten 7 %:sella etyyliasetaatin ja heksaa-nin seoksella, jolloin saadaan (R)-l-[[3-(4-kloorifenyyli)-25 2-sykloheksen-l-yyli]metyyli]-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyyli-pyridiini (0,875 g) harmahtavana kiinteänä aineena, sp. 157-161 °C, ja (R)-l-[[3-(4-kloorifenyyli)-3-sykloheksen-l-yyli]metyyli)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyylipyridiini (0,875 g) harmahtavana kiinteänä aineena, sp. 138-141 °C.
30
Esimerkin 5 menetelmän mukaisesti käyttäen sopivia lähtöaineita valmistetaan vastaavat kaavan I mukaiset yhdisteet seuraavasti: 35 Esimerkki_&. j-R)_rl-[ [2-^.4rfluorifenyyli) -3-sykioheksen-1- 130-132 °C valkoisena kiinteänä aineena.
33 106259
Esimerkki 7. (R) - i, 2,3,6-tetrahydro-l_-r_{p_-44-metyylifenyy-li)-3-sykioheksen-l-yyli]metyyli]-4-fenyylipyridiini, sp. 101,5-103,5 °C valkoisena kiinteänä aineena.
5 Esimerkki 8. (R)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyyli-1-[[3-(2- . kisnyyli)-3-sykloheksen-l-yyli]metyyli]pyridiinin monohyd- rokloridi, sp. 223-225 °c valkoisena kiinteänä aineena, ja
Esimerkki 8a. (R)-1,2 t3 ffi-tefrahydro-4-fenyyli-1-[[3-(2- 10 iienyyli)-2-sykloheksen-l-yyli]mekyyli]pvridiinin monohyd- roklorirj 1 f sp. 227-230 °C valkoisena kiinteänä aineena.
Esimerkki 9.. (R) -l ,2,3,6-tetrahydro-l-[ [3-(4-Ttietoksifenyy- lilr3-syklolieksen-l-yyli]metyy1 i ]-4-fenyy1 ipyridiinin mono-15 hydrnklnri di, sp. 201-205 °C valkoisena kiinteänä aineena.
Esimerkki 10. CR).-3-.[5- f (3,6.-dihy.dr.Q--4-fanyyli-1. (2H) -pyri-dinyy 1 i) metyyli] -1-sykl oheksen-l-yyl i ] pyri di inin monohydro^. kloridi s sp. 135-140 °C valkoisena kiinteänä aineena, ja 20
Esimerkki 1 Qa. jR) -.3=4.3-[ (3,6-dihydro-4-fenyy 1 i -1 (?H) -pyri-d inyyI i) metyyli-] -rlrsykloheksen-l-yyl i ] pyridi inin d i hydro-, kloridi, sp. 249-253 °C valkoisena kiinteänä aineena.
2 5 Esimerkki il . (R) -1,2, lf. 6-tetr ahydro-1- [ [ 3 - (2-metyyl i fenyyr.
li)-2-sykloheksen-l-yyli]metyyl1]-4-fenyylipyridiini ja YR)rl,2+2f6-tetrahydro-l-[[3-(2-metyyli fenyyli)-3-sykinhek-sen-l-VVli]metyyli]-4-fenyylipyri diini, 2:1 seos mnnnhydro-kloridi, sp. 213-215 °C valkoisena kiinteänä aineena.
30
Esimerkki—12. (R) -5-f 5- [ (3 f 6-dihydro-4-fenyyl i -1 (2H) -pyri - dinyylilJietyyli] rl-sykloheksen-l-yyli Jpyrimidi inin monohydr: roklorid-L, sp. 192-194 °c valkoisena kiinteänä aineena ja 3 5 Esimerkki,_12a - (R) -5 - [3 - [ (3 f 6-dihydrn-4-fenyyl i -1 (?H) -pyri - dinyyki-lmetyylik-JL-^yklolieksen-l-yyli Jpyrimidiinin dihydn rokloridi, sp. >220 °C valkoisena kiinteänä aineena.
34 106259
Esimerkki—LI. (R) -1.2.3 .6-tetrahydro-4-fenyyli-1-[[ 3 — (3 -ti enyyl i) -2-sykloheksen-1 -yyli ]metyyl i ]pyridi i ni , sp. 126-128 °C valkoisena kiinteänä aineena.
5 Esimerkki 14. 1R-) -A.-f5-f (3, 6-dihydro-4-fenyyli-l (2H) -pyri-dinyyli) metyyli] r-l-sykloheksen-1-yyli]-N,N-dimetyylihent-s.eeniamii.ni, sp. 126-127 °c, valkoisena kiinteänä aineena, ja 10 ES imerkki_14a. (R) —4 — [ 3 — [ (3 ,.6-dihydro-4-fenyyli-l (2H) -pyt-i- d i nyyli)metyyli]-1-sykloheksen-l-yyl1]-N,N-dimetyylibent-seenjämiini, sp. 158-160 °C, valkoisena kiinteänä aineena.
Esimerkki 15. (R)-3-[5-[(3,6-di hydro-4-fenyyli-1 (2H)-pyri - 123 °C, valkoisena kiinteänä aineena ja
Esimerkki_15.a. (R)_-3-[3-[ p , 6-dihydro-4-fenyyli-1 (2H) -pyri- dinyyli)metyyli]-l-sykloheksen-1-yy1i]-kinoli ini, sp. 134-20 136 °C, valkoisena kiinteänä aineena.
Esimerkki_16. -(R) -.1? [_[-2-_(l, 3-bentsodi oksol -5-yy3 i ) -3-syklo- heksen-Ί-yyli]metyyli]-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyy1ipyridi i-ni n monohydrok1 or i d i, sp. 210-212 °C valkoisena kiinteänä 25 aineena.
Esimerkki_12. (lS-cis)-N-[3-[(3,6-dihydro-4-fenyy1i-1(2H)- 30 (R)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyyli-1-[(3-oksosykloheksaa- ni)metyyli]pyridiinin (esimerkki C) (2,00 g), ammonium-asetaatin (5,72 g) ja natriumsyanoboorihydridin (0,311 g) ' seosta metanolissa (40 ml) sekoitetaan 25 °C:ssa 2 tunnin ajan. Liuotin haihdutetaan ja jäännös käsitellään 2 N 35 natriumkarbonaatilla (100 ml) ja uutetaan dikloorimetaa-nilla (3 x 100 ml). Uutteet pestään suolavedellä (200 ml), kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdute- 35 106259 taan, jolloin jäljelle jää keltainen öljy. Tämä öljy puhdistetaan tavallisen paineen nestekromatografiällä silikageelillä eluoiden dikloorimetaanin, etanolin ja ammoniumhydroksidin 40:8:1-seoksella, jolloin saadaan 5 keltainen öljy. Öljyn, trietyyliamiinin (0,753 ml), bent-syylikloridin (0,684 ml) ja 4-(N,N-dimetyyliamino)pyri-diinin (50 mg) seosta dikloorimetaanissa (100 ml) sekoitetaan 25 °C:ssa 3 tunnin ajan. Lisätään 2 N natriumkarbonaattia (100 ml) ja orgaaninen kerros erotetaan, kuiva-10 taan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan, jolloin jäljelle jää keltainen kiinteä aine. Tämä kiinteä aine puhdistetaan tavallisen paineen nestekromatografiällä silikageelillä eluoiden 3 % metanolilla dikloorimetaanissa, jolloin saadaan 0,62 g (lS-cis)-N-[3-[(3,6-dihydro-4-fenyy-15 li-1(2H)-pyridinyyli)metyyli]sykloheksyyli]bentsamidia valkoisena kiinteänä aineena, sp. 200-204 °C.
Esimerkki 18. (lR-ci s) -1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyylirl[.(2j; fenyylisykloheksyyli)metyyli jpyridiinin monohydrokloridi ja 20 Esimerkki 18a. (lR-trans) -1,2,3,6-tetrahydro-4_:rf enyyli= ridi (R)-3-fenyyli-3-syklohekseenikarboksyylihappoa (0,75 g, 25 esimerkki D) hydrataan isopropanolissa (75 ml) 10 %:sella palladium-hiili-katalyytillä (0,1 g) 345 kPa:n (50 psi) paineessa 24 tunnin ajan. Seos suodatetaan ja haihdute-taaan, jolloin jäljelle jää väritön öljy. Tämän öljyn, 1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyylipyridiinin hydrokloridin (0,796 30 g), hydroksibentsotriatsolihydraatin (0,549 g) ja trietyy liamiinin (1,13 ml) seokseen dikloorimetaanissa (20 ml) li-. sätään disykloheksyylikarbodi-imidiä (0,839 g) dikloorime taanissa (10 ml) ja sekoitetaan yön yli. Seos suodatetaan, pestään 2 N suolahapolla (2 x 100 ml), 2 N natriumkarbo-35 naatilla (100 ml), suolavedellä (100 ml), kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan, jolloin jäljelle jää keltainen öljy. Tämä öljy puhdistetaan pylväskro- 36 106259 matografisesti silikageelillä (TLC-laatu) eluoiden 60-100 % etyyliasetaatilla heksaanissa, jolloin saadaan 0,325 g väritöntä öljyä ja 0,692 g toista isomeeriä vahamaisena kiinteänä aineena. Tämä kiinteä aine liuotetaan tetrahydro-5 furaaniin (5 ml) ja lisätään litiumalumiinihydridiin (75 mg) tetrahydrofuraanissa (2 ml) esikäsiteltynä alumiini-kloridilla (87 mg) eetterissä (2 ml) 0 °C:ssa ja sekoitetaan 1 tunnin ajan. Vettä (90 μΐ) ja 25 % natriumhydroksi-dia (0,38 ml) lisätään ja seos suodatetaan ja haihdutetaan 10 keltaiseksi öljyksi. Tämä öljy puhdistetaan tavallisen paineen nestekromatografiällä silikageelillä eluoiden 10 % etyyliasetaatilla heksaanissa, jolloin jäljelle jää keltainen öljy. Tämä öljy liuotetaan eetteriin (10 ml) ja etanoliin (2 ml) ja lisätään 1 M vetykloridia eetterissä (1,46 15 ml). Suola otetaan talteen, pestään eetterillä ja kuivataan 50 °C:ssa voimakkaassa alipaineessa, jolloin saadaan 0,498 g (lR-cis)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyyli-l-[(3-fenyylisyklo-heksyyli)metyyli]pyridiinin monohydrokloridia harmahtavana kiinteänä aineena, sp. 200-202 °C. Vastaavalla tavalla 20 toinen isomeeri pelkistettiin ja muodostettiin suola, jolloin saatiin 0,152 g (lR-trans)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyyli-1-[(3-fenyylisykloheksyyli)metyyli]pyridiinin monohydrokloridia valkoisena kiinteänä aineena, sp. 231-235 °C.
25
Esimerkki 19 . ( + ) -Ί -f enyyli-4- [ (3-fenyyli-3-sykloheksen-l-: yyli)metyy1i]piperatsiinin dihydrokloridi (ei kaavan I mukainen yhdiste) 30 Liuos, jossa on 3-fenyyli-3-sykloheksenyylikarboksyylihap-poa (0,75 g, esimerkki D), 1-fenyylipiperatsiinia (0,66 g), . hydroksibentsotriatsolihydraattia (0,55 g) ja trietyyli- • amiinia (0,57 ml) dikloorimetaanissa (10 ml), jäähdytetään 0 °C:seen, käsitellään disykloheksyylikarbodi-imidillä 35 (0,84 g) ja sekoitetaan 1 tunnin ajan 0 °C:ssa ja sitten 25 °C:ssa yön yli. Seos suodatetaan, pestään 1 N suolahapolla (2 x 100 ml), kylläisellä natriumbikarbonaattiliuoksella 37 106259 (100 ml), kuivataan natriumsulfaatilia, suodatetaan ja haihdutetaan, jolloin jäljelle jää keltainen öljy. Tämä öljy puhdistetaan pylväskromatografisesti silikageelillä (230-400 mesh) eluoiden etyyliasetaatin ja kloroformin 1:4-5 seoksella, jolloin saadaan 1,0 g amidia valkoisena kiinteä-, nä aineena. Tämä kiinteä aine liuotetaan tetrahydrofuraa- niin (5 ml) ja lisätään litiumalumiinihydridiin (0,33 g) tetrahydrofuraanissa (20 ml) esikäsiteltynä alumiiniklori-dilla (0,33 g) eetterissä (20 ml) 0 °C:ssa ja reaktion 10 annetaan lämmetä 25 °C:seen 3 tunnin kuluessa. Reaktio jäähdytetään jäähauteessa ja lisätään varovaisesti vettä (2 ml) ja sen jälkeen 10 % natriumhydroksidia (4 ml), ja seosta sekoitetaan 25 °C:ssa 2 tunnin ajan. Seos suodatetaan piimään läpi ja haihdutetaan valkoiseksi kiinteäksi 15 aineeksi. Tämä kiinteä aine liuotetaan eetteriin (30 ml), suodatetaan ja lisätään 1 M vetykloridia eetterissä (3 ml). Suola otetaan talteen, pestään eetterillä ja kuivataan 50 °C:ssa voimakkaassa alipaineessa, jolloin saadaan 0,88 g (±)—1—f enyy1i—4 — [(3-fenyyli-3-sykloheksen-l-yyli)metyy-20 li]piperatsiinin dihydrokloridia harmahtavana kiinteänä aineena, sp. 212-214 °C.
Esimerkin 19 menetelmän mukaisesti käyttäen sopivia lähtöaineita valmistetaan vastaava kaavan I mukainen yhdiste 25 seuraavasti:
Esimerkki 20. Käyttäen 1,2,3,6-tetrahydro-4-(2-tienyyli)py-ridiiniä (EP 0175 541 AI) ( + )-1,2,3,fi-tetrahydro-Ί-fM-fe-nyyli-3-sykloheksen-T-yyli)metyyli]-4-(2-tienyyli)pyri-30 diinin monohydrokloridi, sp. 238-240 °C valkoisena kiinteänä aineena.
• Esimerkki 21. ( + ) -3-[5-[ (3,6-di hydro-4-fenyyli-ir2H)--pyri - dinyyli)metyyli]-1-sykloheksen-l-yyli]-TH-indoIi 35
Seosta, jossa on 3-[(3,6-dihydro-4-fenyyli-1(2H)-pyridi-nyyli)metyyli]-sykloheksanonia (1,00 g, esimerkki A), indo- 38 106259 lia (0,48 g) ja natriummetoksidia (1,20 g) metanolissa (10 ml) kuumennetaan palautusjäähdyttäen 60 tunnin ajan typpi-atmosfäärissä. Reaktioseos konsentroidaan puoleen alkuperäisestä tilavuudestaan. Muodostunut liete suodatetaan, 5 talteen otettu kiinteä aine liuotetaan kloroformiin ja puhdistetaan tavallisen paineen nestekromatografiällä silika-geelillä eluoiden kloroformin, metanolin ja ammmoniumhydroksidin 95:5:0,1-seoksella, jolloin saadaan 0,21 g (±)-3-[5-[(3,6-dihydro-4-fenyyli-l(2H)-pyridinyyli)metyyli]-l-syk-10 loheksen-l-yyli)-lH-indolia harmahtavana kiinteänä aineena, sp. 174 °C.
LÄHTÖAINEIDEN VALMISTUS
15 Esimerkki A. 3-[ (3,6-dihydro-4-fenyyli-JL_(2H) -pyridinyy-1i)metyv1i]sykloheksanoni
Vaihe A: 1,4-dioksaspiro[4,5]dekaani-7-karboksyylihapon valmistus 20
Seosta, jossa on etyyli-3-oksosykloheksaanikarboksylaattia (Nallet, J-P., et ai., Bull. Soc. Chem. Fr., osa II, no 3-4, sivut 153-156 (1979)) (101,7 g), etyleeniglykolia (38,9 g) ja paratolueenisulfonihappoa (5,5 g) 1000 ml:ssa bent-25 seeniä, keitetään palautusjäähdyttäen Dean-Stark-laitteella 4 tunnin ajan. Liuos jäähdytetään, pestään 1 N natriumhyd-roksidilla ja suolavedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 113,1 g vaaleaa öljyä, joka liuotetaan 1000 ml:aan etanolia, käsitellään 30 natriumhydroksidilla (25,3 g) 250 ml:ssa vettä ja keitetään palautusjäähdyttäen 2,5 tuntia. Seos konsentroidaan tyhjössä, jäähdytetään jäähauteessa ja tehdään happamaksi jääkyl-' mällä suolahapon 1 N vesiliuoksella pH-arvoon 2. Otsikkoyh- diste uutetaan kloroformilla (2 x 500 ml), kuivataan mag-35 nesiumsulfaatilla ja konsentroidaan tyhjössä. Otsikkoyhdis-te (99,3 g) saadaan kellertävänä öljynä, jonka määritetään kaasukromatografialla olevan 98 %:sen puhdasta ja joka 39 106259 käytetään edelleen ilman lisäpuhdistusta.
Vaihe B: 1- (1,4-dioksaspiro[4,5]dek-7-yylikarbonyyli)- 1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyylipyridiinin valmistus 5
Liuos, jossa on l,4-dioksaspiro[4,5]dekaani-7-karboksyyli-happoa (vaihe A) (99,3 g) ja trietyyliamiinia (80,8 g) 1000 mlrssa dikloorimetaania, jäähdytetään jäähauteessa ja käsi-tellää tipoittain isobutyyliklooriformaatilla (80,1 g) typ-10 piatmosfäärissä. 30 minuutin kuluttua lisätään tipoittain 2 tunnin aikana liuos, jossa on 4-fenyyli-l,2,3,6-tetrahydro-pyridiiniä (84,7 g) 500 mlrssa dikloorimetaania. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa vielä 2 tunnin ajan. Liuotin poistetaan tyhjössä. Jäännös suspensoidaan 1000 ml:aan 15 etyyliasetaattia, jäähdytetään 0 °C:seen ja pestään vuorotellen jääkylmällä suolahapon 1 N vesiliuoksella ja suolavedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Raakatuote puhdistetaan pikakromatografisesti (silika, heksaanin ja etyyliasetaatin 3:l-seos), jolloin 20 saadaan 107,1 g otsikkoyhdistettä keltaisena öljynä (silikageeli, Rf = 0,4, 1 % metanolia, 99 % kloroformia), massaspektroskopia (elektroni-ionisaatio) (MS (EI)) 327 (M, 26,1 %), 141 (100 %).
25 Vaihe C: 1-(1,4-dioksaspiro[4,5]dek-7-yylimetyyli)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyylipyridiinin valmistus
Liuos, jossa on alumiinikloridia (14,54 g) 500 mlrssa vedetöntä dietyylieetteriä, lisätään tipoittain suspensioon, 30 jossa on litiumalumiinihydridiä (12,41 g) 500 mlrssa tetra-hydrofuraania. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 30 minuutin ajan. Lisätään tipoittain liuos, jossa on 1-(1,4-• dioksaspiro[4,5]dek-7-yylikarbonyyli)-1,2,3,6-tetrahydro-4- fenyylipyridiiniä (vaihe B) 500 mlrssa tetrahydrofuraania.
35 Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa yön yli ja reaktio sammutetaan lisäämällä varovasti 13 ml vettä ja sen jälkeen 59 ml 25 % natriumhydroksidin vesiliuosta. Muodostunutta 40 106259 seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 2 tunnin ajan, suodatetaan piimään läpi ja konsentroidaan tyhjössä. Otsikko-yhdiste (90,40 g) saadaan vaaleankeltaisena öljynä (sili-kageeli, Rf = 0,2, 1 % metanolia, 99 % kloroformia).
5
Vaihe D: 3-[(3,6-dihydro-4-fenyyli-l(2H)-pyridinyyli)metyyli] sykloheksanonin valmistus
Liuosta, jossa on 90,4 g 1-(1,4-dioksaspiro[4,5]dek-7-yyli-10 metyyli)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyylipyridiiniä (vaihe C) 500 ml:ssa asetonia ja 500 ml 10 % suolahapon vesiliuosta, keitetään palautusjäähdyttäen typpiatmosfäärissä 3 tunnin ajan. Liuotin haihdutetaan tyhjössä ja jaetaan etyyliasetaattiin ja laimeaan ammoniumhydroksidiliuokseen. Orgaani-15 nen uute kuivataan magnesiumsulfaatilla ja konsentroidaan, jolloin jäljelle jää otsikkoyhdiste (68,9 g) vaaleanpunaisena kiinteänä aineena, sp. 56-59 °C. Massaspektroskopia (MS) elektroni-ionisaatio (EI) 269 (m, 41 %), 172 (100 %).
kloheksanoni
Vaihe A: l-(1,4-dioksaspiro[4,5]dek-7-yy1ikarbonyyli)-4-(2-pyridinyyli)piperatsiinin valmistus 25 1,4-dioksaspiro[4,5]dekaani-7-karboksyylihaposta (esimerkki ' A, vaihe A) (10 g), trietyyliamiinista (8 g), isobutyyli- klooriformaatista (7,9 g) ja 1-(2-pyridyyli)piperatsiinista (8,3 g) saadaan käyttäen esimerkin A vaiheen B menetelmää 30 9,8 g otsikkoyhdistettä öljynä.
Vaihe B: l-(1,4-dioksaspiro[4,5]dek-7-yylimetyy1i)-4-(2- pyridinyyli)piperatsiinin valmistus 35 Alumiinikloridista (5,39 g), litiumalumiinihydridistä (4,61 g) ja 1-(1,4-dioksaspiro[4,5]dek-7-yylikarbonyyli)-4-(2-pyridinyyli)piperatsiinista (40,22 g) (vaihe A) saadaan 106259 4l käyttäen esimerkin A vaiheen C menetelmää 35,66 g otsikko-yhdistettä öljynä.
Vaihe C: 3-[[4(2-pyridinyyli)piperatsinyyli]metyyli]syklo-5 heksanonin valmistus 1-(1,4-dioksaspiro[4,5]dek-7-yylimetyyli)-4-(2-pyridinyyli) piperatsiinista (vaihe B, 8,4 g) ja 50 ml:sta 10 % suolahapon vesiliuosta saadaan käyttäen esimerkin A vaiheen 10 D menetelmää 6,4 g otsikkoyhdistettä valkoisena kiinteänä aineena, sp. 86-90 °C.
sykloheksaani jmetyyli jpyridiini 15
Disykloheksyylikarbodi-imidiä (41,53 g) dikloorimetaanissa (400 ml) lisätään seokseen, jossa on (R)-3-oksosyklohek-saanikarboksyylihapon brusiinisuolaa (Numata, A. et ai., Yakugaku Zasshi, osa 2(1):1298-1305 (1968)) (98,22 g), 20 1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyylipyridiinin hydrokloridia (39,39 g), hydroksibentsotriatsolihydraattia (27,20 g) ja trietyy-liamiinia (28,07 g) dikloorimetaanissa (1000 ml), ja sekoitetaan yön yli. Seos suodatetaan ja haihdutetaan ruskeaksi kiinteäksi aineeksi. Tämä kiinteä aine lietetään etyyliase-25 taattiin (1000 ml), suodatetaan, pestään 2 N suolahapolla (2 x 500 ml), 2 N natriumkarbonaatilla (500 ml), suolave- ' dellä (500 ml), kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan, jolloin jäljelle jää 55,87 g öljyä. Tätä öljyä sekoitetaan dikloorimetaanissa (150 ml) 2-metoksi-30 1,3-dioksolaanin (40 ml) ja metaanisulfonihapon (1 ml) kanssa huoneen lämpötilassa 3 päivää. Seos pestään 2 N natriumkarbonaatilla (150 ml), kuivataan magnesiumsulfaatilla, . suodatetaan ja haihdutetaan, jolloin jäljelle jää keltainen öljy. Tämä öljy liuotetaan tetrahydrofuraaniin (200 ml) ja 35 lisätään litiumalumiinihydridiin (7,48 g) tetrahydrofuraa-nissa (200 ml) esikäsiteltynä alumiinitrikloridilla (8,76 g) eetterissä (100 ml) 0 °C:ssa ja sekoitetaan 0 °C:ssa 2 42 106259 tunnin ajan. Vettä (2 ml) ja 25 % natriumhydroksidia (10 ml) lisätään ja seos suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännöstä kuumennetaan palautusjäähdyttäen asetonissa (300 ml) ja 2 N suolahapossa (300 ml) 6 tunnin ajan. Suurin osa liuottimes-5 ta haihdutetaan ja jäännös käsitellään 2 N natriumkarbonaatilla (500 ml). Seos uutetaan dikloorimetaanilla (3 x 300 ml), uutteet kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografisesti silikageelillä (250 g TLC-laatua) eluoiden 50 % etyyliase-10 taatin ja heksaanin seoksella, jolloin saadaan keltainen vaha (39,40 g). Kierto +15,2° (c = 1,00, metanoli).
15 Vaihe A: Etyylitetrahydro-2-okso-2H-pyraani-3-karboksylaa-tin valmistus
Natriummetallia (3,0 g) liuotetaan absoluuttiseen etanoliin (60 ml) typpiatmosfäärissä ja liuos konsentroidaan tyhjös-20 sä. Kiinteään natriumetoksidiin lisätään dietyylikarbonaat-tia (50 ml) ja δ-valerolaktonia (11,5 g) ja liuosta kuumennetaan öljyhauteella 130 °C:ssa. Etanoli tislataan pois kahden kahden tuuman vigreux-kolonnin kautta 80-95 °C:ssa 30 minuutin aikana (15 ml saatiin talteen). Sitten öljy-25 hauteen lämpötila nostetaan 150 °C:seen ja tislettä (11 ml) kerätään 120 °C:seen saakka. Tislauksen aikana muodostuu kiinteä aine. Reaktioseos jäähdytetään ja laimennetaan dietyylieetterillä (100 ml). Seos suodatetaan ja kiinteä jäännös pestään eetterillä. Kiinteää jäännöstä sekoitetaan 30 veden (80 ml) ja etikkahapon (8 ml) kanssa, ja seos uutetaan dietyylieetterillä (100 ml). Uute kuivataan magnesium-sulfaatilla ja konsentroidaan, jolloin saadaan öljy (13,1 « g). Lyhyen reitin tyhjötislaus tuottaa etyylitetrahydro-2- okso-2H-pyraani-3-karboksylaatin (9,1 g), kp. 115-118 °C 35 (66,7 Pa (0,5 mm/Hg)).
43 106259
Vaihe B: 3-(bentsoyylimetyyli)tetrahydro-2H-pyran-2-onin valmistus
Etyylitetrahydro-2-okso-2H-pyran-3-karboksylaattia (4,32 g) 5 tetrahydrofuraanissa (10 ml) lisätään tipoittain typpiat-mosfäärissä samalla sekoittaen tetrahydrofuraaniin (10 ml) suspensoituun natriumhydridiin (1,0 g 60 % dispersiota öljyssä, pesty heksaanilla). Seosta sekoitetaan kunnes kaasun kehittyminen (melkein) lakkaa, sitten lisätään 2-bromiase-10 tofenonia (4,98 g, tislattu kuulaputkessa ennen käyttöä) tetrahydrofuraanissa (10 ml), ja seosta kuumennetaan öljy-hauteella 65 eC:ssa 2,5 tunnin ajan. (HUOM. joillakin materiaaleilla tapahtuu eksoterminen reaktio, jolloin lauhdu-tuspuolelle kiehuu materiaalia. Odota alkuperäisen reaktion 15 laantumista ennen kuumennusta.) Jäähdytetty seos jaetaan dietyylieetteriin (150 ml) ja laimeaan kaliumkarbonaatin vesiliuokseen (100 ml, - 3 %). Eetterikerros pestään 10 % kaliumkarbonaatin vesiliuoksella, vedellä, kylläisellä nat-riumkloridin vesiliuoksella, ja kuivataan magnesiumsulfaa-20 tiliä. Liuotin poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan oranssinpunainen öljy (6,58 g). Öljy (6,17 g) sekoitetaan tetra-hydrofuraanin (50 ml) ja 1 M suolahapon (50 ml) kanssa ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen öljyhauteella 79 °C:ssa 49 tunnin ajan. Tetrahydrofuraani poistetaan tyhjössä ja jään-25 nös uutetaan dikloorimetaanilla (2 x 50 ml). Uute kuivataan magnesiumsulfaatilla ja konsentroidaan tyhjössä, jolloin saadaan öljy (5,70 g), joka kiteytetään heksaanin ja etyyliasetaatin 1:1-seoksesta (30 ml). Kiteet suodatetaan pois, pestään heksaanin ja etyyliasetaatin 1:1-seoksella ja hek-30 saanilla ja kuivataan tyhjössä, jolloin saadaan 2,59 g 3-(bentsoyylimetyyli)tetrahydro-2H-pyran-2-onia valkoisena . . kiinteänä aineena, sp. 93-94 °C.
Vaihe C: 3-fenyyli-3-syklohekseenikarboksyylihapon valmis-35 tus 3-(bentsoyylimetyyli)tetrahydro-2H-pyran-2-oni (4,05 g) ja 106259 trifenyylifosfonihydrobromidi (6,38 g) sekoitetaan hyvin ja kuumennetaan öljyhauteella 170 °C:ssa typpiatmosfäärissä samalla sekoittaen 2 tunnin ajan. Jäähdytettäessä lasimai-nen kiinteä aine muuttuu jauhemaiseksi ja se liuotetaan 5 kuivaan dimetyylisulfoksidiin (50 ml) ja lisätään kuivaa tetrahydrofuraania (30 ml). Liuos jäähdytetään 10 °C:seen ja sitä sekoitetaan typpiatmosfäärissä samalla kun lisätään tipoittain <18 °C:ssa dimsyylinatriumia dimetyylisulfoksi-dissa (18,6 ml 2 molaarista, valmistettu liuottamalla nat-10 riumhydridi dimetyylisulfoksidiin 80 °C:ssa 1-2 tunnin kuluessa). Liuosta sekoitetaan 25 °C:ssa 2 tunnin ajan, sitten dimetyylisulfoksidi tislataan pois tyhjössä enintään 80 °C:ssa. Jäännös jaetaan dikloorimetaaniin (100 ml) ja veteen (100 ml), joka sisältää kaliumkarbonaattia (2 g).
15 Vesipitoinen kerros pestään dikloorimetaanilla (50 ml), tehdään sitten happamaksi väkevällä suolahapolla ja uutetaan dikloorimetaanilla (2 x 70 ml). Uute kuivataan magnesiumsulfaatilla ja konsentroidaan tyhjössä, jolloin saadaan Öljy (3,76 g). Öljy pestään silikageelin (25 g) 20 läpi kloroformin ja etyyliasetaatin 1:l-seoksella ja konsentroidaan, jolloin saadaan kiinteä aine (2,56 g). Tämän materiaalin triturointi mahdollisimman pienestä määrästä tetrahydrofuraania lisäämällä heksaania (30 ml) tuotti 2,02 g 3—fenyyli-3-syklohekseenikarboksyylihappoa valkoisena 25 kiinteänä aineena, sp. 111-112 °C. Lisää materiaalia (0,45 g, sp. 107-111 °C) saadaan konsentroimalla supernatantti- * liuos 5 ml:ksi.
Vaihe D: 3-fenyyli-3-syklohekseenikarboksyylihapon resoluu-30 tio 3-fenyyli-3-syklohekseenikarboksyylihappo (8,1 g, vaihe C) ’ - liuotetaan 2-butanoniin (20 ml) ja lisätään (S)-a-metyyli- bentsyyliamiinia (4,85 g) 2-butanonissa (10 ml). Suola 35 saostuu ja lisää 2-butanonia (200 ml) lisätään ja seosta kuumennetaan suolan liuottamiseksi. Suola kiteytyy uudelleen jäähdytettäessä 25 °C:seen ja se otetaan talteen ja 45 106259 kuivataan, jolloin saadaan 10,02 g suolaa. Suola kiteytetään 5 kertaa uudelleen 2-butanonista, jolloin saadaan 3,14 g valkoista jauhetta. Jauhe lietetään etyyliasetaattiin ja pestään 2 N suolahapolla. Etyyliasetaattikerros kuivataan 5 magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan, jolloin saadaan (R)-3-fenyyli-3-syklohekseenikarboksyylihappo valkoisena jauheena, sp. 77-80 °C.
Esimerkki E. 3-fenyyli-3-syklopenteenikarboksyy1ihappo 10
Vaihe A: 3-(bentsoyylimetyyli)-4,5-dihydro-2(3H)-furanonin valmistus
Mandelonitriiliä (66,5 g) sekoitetaan 1 M suolahapon (0,20 15 ml) kanssa 50 °C:ssa samalla kun etyylivinyylieetteriä (55 ml) lisätään 2 tunnin aikana. Seosta kuumennetaan sitten 80 °C:ssa 2 tunnin ajan. Seos fraktiotislataan (kuulaputki) ja 100-120 °C:ssa 106,7 Päissä (0,8 mmHg) talteen otettu frak-tiotisle tuottaa 74,8 g väritöntä öljyä. Osa (10,5 g) sekoi-20 tetaan tetrahydrofuraaniin (125 ml) ja jäähdytetään kuivassa jää/asetonihauteessa typpiatmosfäärissä. N-butyy-lilitiumia (33 ml 1,6 molaarista heksaaneissa) lisätään tipoittain, samalla kun sisälämpötila pidetään alle -65 °C. Seosta sekoitetaan 15 minuuttia ja lisätään a-metyleeni-γ-25 butyrolaktonia (5,08 g) tetrahydrofuraanissa (20 ml), pitäen sisälämpötila alle -64 °C. Seosta sekoitetaan 30 minuuttia ja lämmitetään -50 °C:seen. Lisätään kylläistä ammoniumkloridin vesiliuosta (100 ml) ja seosta sekoitetaan 5 minuuttia. Seos uutetaan eetterillä (2 x 200 ml), uutteet 30 kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös sekoitetaan etanolissa (45 ml) 5 % rikkihapon . (12 ml) kanssa 20 minuuttia. Vettä (250 ml) lisätään ja seos uutetaan kloroformilla (3 x 100 ml), uutteet kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös 35 kuumennetaan 140 °C:seen 40 minuutin ajaksi ja tislataan kuulaputkessa 120-180 °C:ssa 133 Pa:ssa (1 mmHg), jolloin saadaan 8,61 g öljyä, joka seisotettaessa kiinteytyy. Tämä ^ 106259 46 kiinteä aine kiteytetään uudelleen etyyliasetaatin ja hek-saanin seoksesta, jolloin saadaan 6,27 g 3-(bentsoyylime-tyyli)-4,5-dihydro-2(3H)-furanonia, sp. 77-79 °C.
5 Vaihe B: 3-fenyyli-3-syklopenteenikarboksyylihapon valmistus 3-(bentsoyylimetyyli)-4,5-dihydro—2(3H)-furanoni (5,00 g, vaihe A) ja trifenyylifosfiinihydrobromidi (8,41 g) sekoi-10 tetaan ja kuumennetaan 170 °C:seen öljyhauteessa typpiat-mosfäärissä 1 tunnin ajan. Seos jäähdytetään ja murskataan. Jauhe liuotetaan dimetyylisulfoksidiin (50 ml) ja laimennetaan tetrahydrofuraanilla 830 ml). Liuosta sekoitetaan typ-piatmosfäärissä ja jäähdytetään jäähauteessa. Dimsyylinat-15 riumia (25 ml 2 molaarista, ks. esimerkki D, vaihe C) lisätään tipoittain 20 minuutin kuluessa pitäen sisälämpötila alle 14 °C. Seosta sekoitetaan 25 °C:ssa 2 tunnin ajan liuottimet haihdutetaan. Jäännöstä käsitellään vedellä (80 ml), joka sisältää kylläistä natriumbikarbonaatin vesili-20 uosta (10 ml), ja uutetaan dikloorimetaanilla (3 x 50 ml). Uutteet pestään laimealla natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Vesipitoiset kerrokset pestään dikloorimetaanilla (30 ml) ja tehdään happamaksi väkevällä suolahapolla. Vesipitoiset kerrokset uutetaan dikloorimetaanilla (3 x 50 25 ml), uutteet kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan ruskeaksi öljyksi. Öljy pestään silikageelin (30 g) läpi kloroformin ja etyyliasetaatin 2:l-seoksella, jolloin saadaan 3,1 g 3-fenyyli-3-syklopenteenikarboksyyli-happoa ruskeana kiinteänä aineena.
30

Claims (32)

47 106259
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen pyridiini-johdannaisen, jolla on kaava I 5 z-ch2- / R1 (I) 10 jossa R1 on fenyyli ja Z on R} 15 _ (Zl)' (CH2) = R2 NHCOR’' 20 [~^)>- (Z2) tai \\ (Z3), joissa R2 on fenyyli tai fenyyli, joka on substituoitu kloorilla, fluorilla, metyylillä, nietoksilla tai alempi-25 dialkyyliaminolla, 2-, 3- tai 4-pyridinyyli, 2-, 4- tai 5-pyrimidinyyli, 2- tai 3-tienyyli, 3-indolyyli, 2-, 3-tai 4-kinolinyyli tai 1,3-bentsodioksolyyli, R3 on fenyyli ja m on kokonaisluku 2, ja sen vastaavien isomeerien tai farmaseuttisesti hyväk-30 syttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että ’ - a) yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava Ia Z*-CH,-1/ R‘ (Ia) 106259 jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä ja Z3 on R3 R? 5 l(~}- (ZJ tai - (Z2) (CH2)„ (CH2 ) m joissa R2 ja m tarkoittavat samaa kuin edellä, ja sen vastaavien isomeerien tai farmaseuttisesti hyväksyttävien 10 happoadditiosuolojen valmistamiseksi, kaavan II mukainen yhdiste o is >>.,). jossa R1 ja m tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa
2. Förfarande enligt patentkrav l, kännetecknat därav, att 35 man framställer en förening med formeln I, väri R1 är fenyl och Z är Ζ,, Z_ eller Z5, i vilka R är fenyl, fenyl substi-tuerad med lägdialkylamino, para-klor eller -fluor, para-metoxi eller orto- eller para-metyl, 2- eller 3-pyridyl, . 5 57 106259 2- eller 3-tienyl, 5-pyrimidinyl, 3-kinolinyl, 3-indolyl eller R3 är fenyl och m är ett heltal 2. 10
2. Patenttivaatimuksen I mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa 30 R1 on fenyyli ja Z on Zlf Z2 tai Z3, joissa R2 on fenyyli, alempidialkyyliaminolla, para-kloorilla tai -fluorilla, para-metoksilla tai orto- tai para-metyylillä substi-tuoitu fenyyli, 2- tai 3-pyridyyli, 2- tai 3-tienyyli, 5-’ pyrimidinyyli, 3-kinolinyyli, 3-indolyyli tai 35 °-Λ 50 106259 R3 on fenyyli ja m on kokonaisluku 2.
3. Förfarande enligt patentkrav 2, kännetecknat därav, att man framställer en förening som är (±)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-[(3-fenyl-3-cyklohexen-l-yl)metyl]pyridin. 15
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on 5 (±)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyyli-l-[(3-fenyyli-3-syklo- heksen-l-yyli)metyyli]pyridiini.
4. Förfarande enligt patentkrav 2, kännetecknat därav, att man framställer en förening som är (±)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-[(3-fenyl-2-cyklohexen-1-yl)metyl]pyridin. 20
4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on 10 (±)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyyli-l-[(3-fenyyli-2-syklo- heksen-l-yyli)metyyli]pyridiini.
5. Förfarande enligt patentkrav 2, kännetecknat därav, att man framställer en förening som är (±)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-[[3-(2-tienyl)-3-cyklo-hexen-l-yl]metyl]pyridin. 25 . 6. Förfarande enligt patentkrav 2, kännetecknat därav, att man framställer en förening som är (±)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-[[3-(2-tienyl)-2-cyklo-hexen-l-yl)metyl]pyridin. 30
5. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on 15 (±)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyyli-l-[[3-(2-tienyyli)-3- sykloheksen-l-yyli]metyyli]pyridiini.
6. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on 20 (±)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyyli-l-[[3-(2-tienyyli)-2- sykloheksen-l-yyli]metyyli]pyridiini.
7. Förfarande enligt patentkrav 2, kännetecknat därav, att man framställer en förening som är (±)-l-[[3-(4-fluorfenyl)-3-cyklohexen-l-yl]metyl]- 1,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridin. 35
7. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on 25 (±)-1-[[3-(4—fluorifenyyli)-3-sykloheksen-l-yyli]metyy- li]-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyylipyridiini.
8. Förfarande enligt patentkrav 2, kännetecknat därav, att man framställer en förening som är * 58 106259 (±) -l-[ [3-(4-fluorfenyl) -2-cyklohexen-l-yl]mety1]- I, 2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridin.
8. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on 30 (±)-1-[[3-(4-fluorifenyyli)-2-sykloheksen-l-yyli]metyy- li]-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyylipyridiini. • 9. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on 35 (+)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyyli-l-[(3-fenyyli-3-syklo- heksen-l-yyli)metyyli]pyridiini. t 5i 106259
9. Förfarande enligt patentkrav 2, kännetecknat därav, 5 att man framställer en förening son är (+)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-[(3-fenyl-3-cyklohexen-1-yl)metyl]pyridin.
10. Förfarande enligt patentkrav 2, kännetecknat därav, 10 att man framställer en förening som är (-)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-[(3-fenyl-3-cyklohexen-1-yl)metyl]pyridin. II. Förfarande enligt patentkrav 2, kännetecknat därav, 15 att man framställer en förening som är (R)-1-[[3-(4-klorfenyl)-3-cyklohexen-l-yl]metyl]-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridin.
10. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on (-)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyyli-l-[(3-fenyyli-3-syklo-heksen-l-yyli)metyyli]pyridiini. 5
11. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on (R)-1-[[3-(4-kloorifenyyli)-3-sykloheksen-l-yyli]metyy-li]-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyylipyridiini. 10
12. Förfarande enligt patentkrav 2, kännetecknat därav, 20 att man framställer en förening som är (R)-1-[[3-(4-klorfenyl)-2-cyklohexen-l-yl)metyl]-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridin.
12. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on (R)-l-[[3-(4-kloorifenyyli)-2-sykloheksen-l-yyli]metyy-li]-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyylipyridiini. 15
13. Förfarande enligt patentkrav 2, kännetecknat därav, 25 att man framställer en förening som är . (R)-1-[[3-(4-fluorfenyl)-3-cyklohexen-l-yl)metyl]- 1,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridin.
13. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on (R)-l-[[3-(4-fluorifenyyli)-3-sykloheksen-l-yyli]metyyli]-!, 2,3,6-tetrahydro-4-fenyylipyridiini. 20
14. Förfarande enligt patentkrav 2, kännetecknat därav, 30 att man framställer en förening som är (R)-1,2,3,6-tetrahydro-l-[[3-(4-metylfenyl)-3-cyklohexen-1-yl)mety1]-4-fenylpyridin. « .
14. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on (R)-1,2,3,6-tetrahydro-l-[[3-(4-metyylifenyyli)-3-syklo-heksen-l-yyli]metyyli]-4-fenyylipyridiini. 25
15. Förfarande enligt patentkrav 2, kännetecknat därav, 35 att man framställer en förening som är monohydroklorid av (R)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-[[3-(2-tieny1)-3-cyklohexen-l-y1]mety1]pyridin. 59 106259
15. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu * siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on (R)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyyli-l-[[3-(2-tienyyli)-3-sykloheksen-l-yyli]metyyli]pyridiinin monohydrokloridi. 30
16. Förfarande enligt patentkrav 2, kännetecknat därav, att man framställer en förening som är monohydroklorid av (R)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-1-[ [3-r (2-tienyl)-2-cyklohexen-l-yl]metyl]pyridin. 5
16. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on ·' . (R)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyyli-1-[[3-(2-tienyyli)-2- sykloheksen-l-yyli]metyyli]pyridiinin monohydrokloridi. 35
17. Förfarande enligt patentkrav 2, kännetecknat därav, att man framställer en förening som är monohydroklorid av (R)-l,2,3,6-tetrahydro-l-[[3-(4-meto-xifenyl)-3-cyklohexen-l-yl]metyl]-4-fenylpyridin. 10
17. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on 106259 (R)-1,2,3,6-tetrahydro-l-[[3-(4-metoksifenyyli)-3-syklo-heksen-l-yyli]iuetyyli]-4-fenyylipyridiinin monohydrokloridi.
18. Förfarande enligt patentkrav 2, kännetecknat därav, att man framställer en förening som är monohydroklorid av (R)-3-[5-[(3,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridinyl)metyl]-l-cyklohexen-l-yl]pyridin. 15
18. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on (R)-3-[5-[(3,6-dihydro-4-fenyyli-l(2H)-pyridinyyli)metyyli ] -l-sykloheksen-l-yyli]pyridiinin monohydrokloridi.
19. Förfarande enligt patentkrav 2, kännetecknat därav, att man framställer en förening som är dihydroklorid av (R)—3 — [3 — [(3,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridinyl)metyl]-1-cyklohexen-l-y1]pyridin. 20
19. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on (R)-3-[3-[(3,6-dihydro-4-fenyyli-l(2H)-pyridinyyli)metyyli] -l-sykloheksen-l-yyli]pyridiinin dihydrokloridi.
20. Förfarande enligt patentkrav 2, kännetecknat därav, att man framställer en förening som är (R)-1,2,3,6-tetrahydro-l-[[3-(2-metylfenyl)-2-cyklohexen-l-yl]metyl]-4-fenylpyridin. 25 . 21. Förfarande enligt patentkrav 2, kännetecknat därav, att man framställer en förening som är (R)-1,2,3,6-tetrahydro-l-[[3-(2-metylfenyl)-3-cyklohexen-l-yl]metyl]-4-fenylpyridin. 30
20. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on (R)-1,2,3,6-tetrahydro-l-[[3-(2-metyylitenyyli)-2-syklo-heksen-l-yyli]metyyli]-4-fenyylipyridiini.
20 R2 - M (III) jossa M on Mg Hai, missä Hai on halogeeni tai Li ja R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, liuottimessa, minkä jälkeen seuraa reaktio hapon kanssa liuottimessa, jolloin saadaan 25 kaavan Ia mukainen yhdiste, ja haluttaessa kaavan Ia mukainen yhdiste muutetaan tavanomaisilla menetelmillä vas-taavaksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditio-suolaksi ja haluttaessa vastaava farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola muutetaan tavanomaisilla mene-30 telmillä kaavan Ia mukaiseksi yhdisteeksi ja haluttaessa kaavan Ia mukaisen yhdisteen raseeminen seos jaetaan tavanomaisilla menetelmillä optisiksi isomeereikseen, tai b) yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava Ie 35 o II NHO- R3 6 -λ CH?- U R‘ 49 106259 jossa R1 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja sen vastaavien isomeerien tai farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, kaavan XIII mukainen yhdiste 5 O » R3-C-C1 (XIII) 10 jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan XIV mukaisen yhdisteen kanssa nh2 Ol λ-λ (xiv) is v^C(i2_N y_R> jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä, emäksen läsnäollessa liuottimessa, jolloin saadaan kaavan Ie mukainen yhdiste, ja haluttaessa kaavan Ie mukainen yhdiste muute-20 taan tavanomaisilla menetelmillä vastaavaksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi ja haluttaessa vastaava farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola muutetaan tavanomaisilla menetelmillä kaavan le mukaiseksi yhdisteeksi ja haluttaessa kaavan Ie mukaisen yhdis-25 teen raseeminen seos jaetaan tavanomaisilla menetelmillä optisiksi isomeereikseen. *
21. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on (R)-1,2,3,6-tetrahydro-l-[[3-(2-metyylifenyyli)-3-syklo-heksen-l-yyli]metyyli]-4-fenyylipyridiini.
22. Förfarande enligt patentkrav 2, kännetecknat därav, att man framställer en förening som är monohydroklorid av (R)-5-[5-[(3,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridinyl)metyl]-1-cyklohexen-l-yl]pyrimidin. 35
22. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on (R)-5-[5-[(3,6-dihydro-4-fenyyli-l(2H)-pyridinyyli)metyyli ]-l-sykloheksen-l-yyli]pyrimidiinin monohydrokloridi.
23. Förfarande enligt patentkrav 2, kännetecknat därav, att man framställer en förening som är «o 106259 dihydroklorid av (R)-5-[3-[(3,6-dihydro-4-fenyl-1(2H)-pyridinyl) metyl]-l-cyklohexen-l-yl]pyrimidin.
23. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on (R)-5-[3-[(3,6-dihydro-4-fenyyli-l(2H)-pyridinyyli)metyyli] -l-sykloheksen-l-yyli]pyrimidiinin dihydrokloridi.
24. Förfarande enligt patentkrav 2, kännetecknat därav, 5 att man framställer en förening som är (R)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-[[3-(3-tienyl)-2-cyklo-hexen-l-yl]metyl]pyridin.
24. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on (R)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyyli-l-[[3-(3-tienyyli)-2- 9 53 106259 sykloheksen-l-yyli]metyyli]pyridiini.
25. Förfarande enligt patentkrav 2, kännetecknat därav, 10 att man framställer en förening som är (R)-4-f 5-[(3,6-dihydro-4-fenyl-1(2H)-pyridinyl)metyl]-1-cyklohexen-l-yl]-N,N-dimetylbensenamin.
25. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on 5 (R)-4-[5-[(3,6-dihydro-4-fenyyli-l(2H)-pyridinyyli)metyy li ] -1-sykloheksen-l-yyli]-N,N-dimetyylibentseeniami ini.
26. Förfarande enligt patentkrav 2, kännetecknat därav, 15 att man framställer en förening som är (R)-4-[3-[(3,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridinyl)metyl]-l-cyklohexen-l-yl]-N,N-dimetylbensenamin.
26. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on 10 (R)-4-[3-[(3,6-dihydro-4-fenyyli-l(2H)-pyridinyyli)metyy- 1i]-1-sykloheksen-l-yyli]-N,N-dimetyylibentseeniamiini.
27. Förfarande enligt patentkrav 2, kännetecknat därav, 20 att man framställer en förening som är (R)—3 — [5—[(3,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridinyl)metyl]-l-cyklohexen-l-yl]kinolin.
27. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on 15 (R)-3-[5-[(3,6-dihydro-4-fenyyli-l(2H)-pyridinyyli)metyy li ]-l-sykloheksen-l-yyli]kinoliini.
28. Förfarande enligt patentkrav 2, kännetecknat därav, 25 att man framställer en förening som är (R)-3-[3-[(3,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridinyl)metyl]-l-cyklohexen-l-yl]kinolin.
28. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on 20 (R)-3-[3-[(3,6-dihydro-4-fenyyli-l(2H)-pyridinyyli)metyy li] -l-sykloheksen-l-yyli)kinoliini.
29. Förfarande enligt patentkrav 2, kännetecknat därav, 30 att man framställer en förening som är monohydroklorid av (R)-l-[[3-(1,3-bensodioxol-5-yl)-3-cyklohexen-l-yl]metyl]-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridin. •«
29. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on 25 (R)-l-[[3-(l,3-bentsodioksol-5-yyli)-3-sykloheksen-l-yy- li]metyyli]-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyylipyridiinin mono-hydroklondi.
30. Förfarande enligt patentkrav 2, kännetecknat därav, 35 att man framställer en förening som är (lS-cis)-N-[3-[(3,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridinyl)metyl ]cyklohexy1]bensamid. 6i 106259
30. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu 30 siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on (lS-cis)-N-[3-[(3,6-dihydro-4-fenyyli-l(2H)-pyridinyyli)-metyyli]sykloheksyyli]bentsamidi.
31. Förfarande enligt patentkrav 2, kännetecknat därav, att man framställer en förening som är monohydroklorid av (±)-1,2,3,6-tetrahydro-l-[(3-fenyl-3-cyklohexen-l-yl)metyl]-4-(2-tienyl)pyridin. 5
31. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu 35 siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on (±)-1,2,3,6-tetrahydro-l-[(3-fenyyli-3-sykloheksen-l-yy-li)metyyli]-4-(2-tienyyli)pyridiinin monohydrokloridi. 106259
32. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on (±)—3 — [5—[(3,6-dihydro-4-fenyyli-l(2H)-pyridinyyli)metyyli] -1-sykloheksen-l-yyli ] -lH-indoli . 5 l. Förfarande för framställning av ett terapeutiskt an-10 vändbart pyridinderivat med formeln I Z-CH;- t/ R1 (1) 15 väri R1 är fenyl och Z är R' 20 v_ Γ}_ (zi), (CH2)« nhcor‘ ; - (z2) eller (Z3) , lCH2)m i vilka R2 är fenyl eller fenyl, som är substituerad med 30 klor, fluor, metyl, metoxi eller lägdialkylamino, 2-, 3-eller 4-pyridinyl, 2-, 4- eller 5-pyrimidinyl, 2- eller \ 3-tienyl, 3-indolyl, 2-, 3- eller 4-kinolinyl eller 1,3- f bensodioxolyl, R3 är fenyl och m är ett heltal 2, och dess motsvarande isomerer eller farmaceutiskt godtag-35 bara syraadditionssalter, kännetecknat därav, att a) för framställning av en förening med formeln Ia 55 106259 ZJ-CH,-W^y~ R* (Ia) 5 väri R1 betecknar detsamma som ovan och Za är R2 R2 - (2i) eller - (Z2) 10 (CM· ]ch2 ) m i vilka R2 och m betecknar detsamma som ovan, och dess motsvarande isomerer eller farmaceutiskt godtagbara syra-additionssalter, omsättes en förening med formeln II 15 (Cfl2)a Ν-f 20 väri R1 och m betecknar detsamma som ovan, med en förening med formeln III R2 - M (III) 25 väri M är Mg Hai, väri Hai är halogen eller Li och R2 betecknar detsamma som ovan, i ett lösningsmedel, varefter följer en reaktion med en syra i lösningsmedlet, varvid man erhäller en förening med formeln Ia, och, om sä öns-kas, omvandlas en förening med formeln Ia med sedvanliga 30 förfaranden tili ett motsvarande farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt och, om sä önskas, omvandlas ett motsvarande farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt med •« sedvanliga förfaranden tili en förening med formeln Ia och, om sä önskas, uppdelas en racemisk blandning av en 35 förening med formeln Ia med vanliga förfaranden i sinä optiska isomerer, eller • 106259 b) för framställning av en förening med formeln Ie o II NHO R3 5 dl π " väri R1 och R3 betecknar detsamma som ovan, och dess mot-svarande isomerer eller farmaceutiskt godtagbara syraad-10 ditionssalter, omsättes en förening med formeln XIII 0 R3-C-C1 (XIII) 15 väri R3 betecknar detsamma som ovan, med en förening med formeln XIV nh2 20 il /—\ (XIV) r- väri R1 betecknar detsamma som ovan, i närvaro av en bas i ett lösningsmedel, varvid man erhäller en förening med 25 formeln Ie och, om sä önskas, omvandlas en förening med formeln Ie med sedvanliga förfaranden tili ett motsvaran-de farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt och, om sä önskas, omvandlas ett motsvarande farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt med vanliga förfaranden tili en 30 förening med formeln Ie och, om sä önskas, uppdelas en racemisk blandning av en förening med formeln Ie med sedvanliga förfaranden i sinä optiska isomerer. * >
32. Förfarande enligt patentkrav 2, kännetecknat därav, att man framställer en förening som är (±)-3-[5—[(3,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridinyl)metyl]-1-cyklohexen-l-y1]-lH-indol. 10 * 9 „
FI942310A 1991-11-20 1994-05-18 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridiinijohdannaisten valmistamiseksi FI106259B (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI980471A FI107383B (fi) 1991-11-20 1998-03-02 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US79520791A 1991-11-20 1991-11-20
US79520791 1991-11-20
US95727792 1992-10-15
US07/957,277 US5314896A (en) 1991-11-20 1992-10-15 1,3-substituted cycloalkenes and cycloalkanes as central nervous system agents
US9209583 1992-11-05
PCT/US1992/009583 WO1993010092A1 (en) 1991-11-20 1992-11-05 1,3-substituted cycloalkenes and cycloalkanes as central nervous system agents

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI942310A0 FI942310A0 (fi) 1994-05-18
FI942310A FI942310A (fi) 1994-07-15
FI106259B true FI106259B (fi) 2000-12-29

Family

ID=27121601

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI942310A FI106259B (fi) 1991-11-20 1994-05-18 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridiinijohdannaisten valmistamiseksi
FI980471A FI107383B (fi) 1991-11-20 1998-03-02 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI980471A FI107383B (fi) 1991-11-20 1998-03-02 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (20)

Country Link
US (2) US5314896A (fi)
EP (2) EP0613465B1 (fi)
JP (1) JP3193718B2 (fi)
KR (1) KR100234600B1 (fi)
AT (1) ATE206398T1 (fi)
AU (1) AU664872B2 (fi)
CA (1) CA2122911C (fi)
CZ (1) CZ284181B6 (fi)
DE (1) DE69232099T2 (fi)
DK (1) DK0613465T3 (fi)
ES (1) ES2165360T3 (fi)
FI (2) FI106259B (fi)
HU (1) HU218935B (fi)
NO (1) NO180632C (fi)
NZ (1) NZ245174A (fi)
PT (1) PT613465E (fi)
RU (1) RU2116297C1 (fi)
SG (1) SG46641A1 (fi)
SK (1) SK280812B6 (fi)
WO (1) WO1993010092A1 (fi)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5401692A (en) * 1993-06-15 1995-03-28 Texas Instruments Incorporated Method for minimizing particle generation on a wafer surface during high pressure oxidation of silicon
US5468768A (en) * 1994-01-06 1995-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Antimigraine derivatives of indolylcycloalkanylamines
US5468767A (en) * 1994-01-06 1995-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Antidepressant 3-(aminocycloalkenyl)-indole-5-nitrile derivatives
US5710277A (en) * 1994-09-12 1998-01-20 Warner-Lambert Company Process for R (+) 1,2,3,6-tetrahydro-4-phenyl-1- (3-phenyl-3-cyclohexen-1-yl)methyl!pyridine, a central nervous system agent
US5773616A (en) * 1995-02-15 1998-06-30 Neurogen Corporation Certain bridged 4-phenyl-2-aminomethylimidazoles; new dopamine receptor subtype specific ligands
WO1996025411A1 (en) * 1995-02-15 1996-08-22 Neurogen Corporation Certain bridged 4-phenyl-2-aminomethylimidazoles; new dopamine receptor subtype specific ligands
EP0816362A4 (en) * 1995-03-22 1998-07-08 Taisho Pharmaceutical Co Ltd THIAZOLE DERIVATIVES
US6245768B1 (en) 1995-06-05 2001-06-12 Neurogen Corporation 1-(N′-(arylalkylaminoalkyl)) aminoisoindoles; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
US5602168A (en) * 1995-07-10 1997-02-11 Neurogen Corporation 1-(N'-(arylalkylaminoalkyl)) aminoisoindoles; dopamine receptor subtype specific ligands
US5656632A (en) * 1995-06-05 1997-08-12 Neurogen Corporation 1-(N'-(arylalkylaminoalkyl)) aminoisoindoles; dopamine receptor subtype specific ligands
US5633724A (en) * 1995-08-29 1997-05-27 Hewlett-Packard Company Evanescent scanning of biochemical array
GB9523462D0 (en) * 1995-11-16 1996-01-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
CN1160332C (zh) * 1998-04-08 2004-08-04 惠氏公司 用于治疗抑郁症的n-芳氧基乙基胺衍生物
WO2000040579A1 (en) * 1999-01-07 2000-07-13 American Home Products Corporation New 1,4-disubstituted cyclohexane derivatives for the treatment of depression
US6313126B1 (en) 1999-01-07 2001-11-06 American Home Products Corp Arylpiperazinyl-cyclohexyl indole derivatives for the treatment of depression
US6200994B1 (en) 1999-01-07 2001-03-13 American Home Products Corp 1,4-Disubstituted cyclohexane derivatives for the treatment of depression
US6245780B1 (en) * 1999-04-22 2001-06-12 American Home Products Corp Tetrahydroisoquinolinyl-indole derivatives for the treatment of depression
JP4919565B2 (ja) 1999-08-23 2012-04-18 アボツト・ヘルスケア・プロダクツ・ベー・ブイ 新規なフェニルピペラジン
US6780305B2 (en) * 2001-02-20 2004-08-24 Fuji Photo Film Co., Ltd. Method for producing support for planographic printing plate, support for planographic printing plate, and planographic printing plate precursor
AR032712A1 (es) * 2001-02-21 2003-11-19 Solvay Pharm Bv Un mesilato de derivados de fenilpiperazina y composiciones farmaceuticas que lo contienen
US20040197284A1 (en) 2003-04-04 2004-10-07 Frederic Auguste Cosmetic composition comprising a volatile fatty phase
AR047759A1 (es) 2003-09-26 2006-02-22 Vertex Pharma Derivados de fenil - piperazina como moduladores de receptores muscarnicos
WO2008079382A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Abbott Laboratories Sphingosine-1 -phosphate receptor agonist and antagonist compounds
US8217027B2 (en) 2006-12-21 2012-07-10 Abbott Laboratories Sphingosine-1-phosphate receptor agonist and antagonist compounds
EP2102145A4 (en) 2006-12-21 2014-06-18 Abbott Lab PROCESS FOR THE PREPARATION AND ISOLATION OF INDIVIDUAL STEREOISOMERS OF 1-AMINO, 3-SUBSTITUTED PHENYLCYCLOPENTAN CARBOXYLATES

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4597921A (en) * 1984-07-26 1986-07-01 Northern Telecom Limited Provision of plastic insulation upon an electrical conductor
US4954502A (en) * 1988-06-10 1990-09-04 Bristol-Myers Squibb Company 1-indolyalkyl-4-(substituted-pyridinyl)piperazines
US4975445A (en) * 1989-12-06 1990-12-04 Warner-Lambert Company Substituted cyclohexenes as central nervous system agents
US4957921A (en) * 1989-12-06 1990-09-18 Warner-Lambert Company Substituted cyclohexanols as central nervous system agents
US5124332A (en) * 1991-01-28 1992-06-23 Warner-Lambert Company Substituted indoles as central nervous system agents

Also Published As

Publication number Publication date
FI980471A0 (fi) 1998-03-02
ES2165360T3 (es) 2002-03-16
CA2122911A1 (en) 1993-05-27
US5314896A (en) 1994-05-24
FI107383B (fi) 2001-07-31
JP3193718B2 (ja) 2001-07-30
CA2122911C (en) 2003-10-14
EP0613465B1 (en) 2001-10-04
ATE206398T1 (de) 2001-10-15
FI980471A (fi) 1998-03-02
SK56994A3 (en) 1995-02-08
EP0545095A1 (en) 1993-06-09
HU218935B (hu) 2001-01-29
DK0613465T3 (da) 2002-02-04
EP0613465A1 (en) 1994-09-07
PT613465E (pt) 2002-03-28
AU664872B2 (en) 1995-12-07
NO941884D0 (no) 1994-05-19
US5409931A (en) 1995-04-25
CZ116194A3 (en) 1994-11-16
RU2116297C1 (ru) 1998-07-27
DE69232099T2 (de) 2002-06-06
HU9401468D0 (en) 1994-08-29
KR100234600B1 (ko) 1999-12-15
NO180632B (no) 1997-02-10
CZ284181B6 (cs) 1998-09-16
NO941884L (no) 1994-05-19
HUT70520A (en) 1995-10-30
JPH07501075A (ja) 1995-02-02
WO1993010092A1 (en) 1993-05-27
FI942310A (fi) 1994-07-15
AU3129193A (en) 1993-06-15
DE69232099D1 (de) 2001-11-08
RU94028888A (ru) 1997-02-20
SK280812B6 (sk) 2000-08-14
NO180632C (no) 1997-05-21
SG46641A1 (en) 1998-02-20
FI942310A0 (fi) 1994-05-18
NZ245174A (en) 1995-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI106259B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridiinijohdannaisten valmistamiseksi
AU2015335694B2 (en) Indole carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
JP2868313B2 (ja) Ｎ−置換複素環誘導体およびその製法
AU782763B2 (en) Cyclic amidine compounds
AU771920B2 (en) Heterocyclic compounds having effect of activating nicotinic acetylcholine alpha4beta2 receptor
CA2596393A1 (en) 4-(benzyl)-piperazine-1-carboxylic acid phenylamide derivatives and related compounds as modulators of fatty acid amide hydrolase for the treatment of anxiety, pain and other conditions
CA2188427C (en) Neurotransmitter release enhancers
US6900202B2 (en) Di-substituted imineheterocyclic compounds
EP3558965A1 (en) New quinoline and isoquinoline derivatives for treating pain and pain related conditions
NO338104B1 (no) Tetrahydroisoquinolin-sulfonamid-derivater, farmasøytiske preparater inneholdende slike og anvendelse derav som terapeutisk middel
CA2781858C (en) Modulators of tnf-.alpha. signaling
NO313196B1 (no) Pyrimidinylpyrazol-derivat, og antitumormiddel inneholdende dette
US6630469B2 (en) 5-HT7 receptor antagonists
DK156722B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-piperazinopyrimidinderivater
KR100425953B1 (ko) 티오피란유도체
BG108531A (bg) Нови х...&#39;...роарилни производни, &#39;яхно&#39;о пол&#34;-аван... и използван...
AU600378B2 (en) Piperidine derivatives, their preparation and their application in therapy
IE66117B1 (en) Substituted cyclohexenes as central nervous system agents
CA2141810A1 (en) Amide derivatives
CZ46896A3 (en) Anti-migraine 1,2,5-thiadiazole derivatives of indolylalkyl-pyridinyl and -pyrimidinyl piperazines
AU782771B2 (en) Substituted 1-aza-2-imino-heterocycles and their use as nicotinic acetylcholine receptors activators
SK17122002A3 (sk) Derivát heterocyklického aminoalkylpyridínu ako psychofarmaceutické činidlo, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
US5089497A (en) Substituted piperazines as central nervous system agents
Paluchowska et al. Modification of the structure of 4, 6‐disubstituted 2‐(4‐alkyl‐1‐piperazinyl) pyridines: synthesis and their 5‐HT2A receptor activity
BG108538A (bg) Нови индолови производни

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired