WO1990013539A1 - New n-substituted piperazine derivatives and drug for improving functional disorder of brain - Google Patents

Abstract

New N-substituted piperazine derivatives represented by formula (I) and salts thereof, wherein m is an integer of 2 or 3; R?a and Rb¿ may be the same or different from each other and each represents hydrogen or alkyl; Z and Y are different from each other, and Z represents substituted phenoxyalkyl, (un)substituted φ,φ-diphenylalkyl, (un)substituted φ-naphthyloxyalkyl, or (un)substituted φ-hydroxy-φ-phenylalkyl, while Y represents hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, 2-oxopyrrolidino-1-acetyl, 2-oxopyrrolidino-1-carbonylmethyl, alkoxy-substituted benzyl, (un)substituted φ-hydroxy-φ-phenylalkyl, (un)substituted φ,φ-diphenylalkyl, substituted benzoyl, substituted benzoylalkyl, (un)substituted φ-hydroxy-φ-(substituted phenyl)-alkyl, hydroxy- or alkyl-substituted benzyl, substituted phenethyl, or (un)substituted φ-hydroxy-φ-alkyl-φ-phenylalkyl. These compounds have a reduced acute toxicity and an activity of inhibiting incorporation of calcium ions into cranial nerve cells of a mammal, so that they can protect ischemic nerve cells to thereby prevent the cells from causing necrosis. They also have an activity of inhibiting cerebrovascular constriction, so that they can improve cerebral circulation disorder, and further have an activity of extending the survival time of a mammal in a state of cerebral anoxia caused under a load of a low-pressure oxygen-deficient condition. Thus, these compounds are useful as a remedy for patients suffering from functional disorder of brains.

Description

明 新規 置換 'ピぺラジン誘導体及び脳機能障害改善剤 技 術 分 野  Akira Newly substituted 'pidazine derivatives and cerebral dysfunction improvers'

本発明は哺乳動物の脳の機能障害を改善する作用を 有し、 従って脳機能障害による種々の症状を改善する 医療効果を有する新規な N -置換ピぺラ ジン誘導体及び それの医薬用途に関する。 更に具体的には、 本発明は 新規な N -置換ピぺラジン誘細導体に関 し、 また該ピペラ ジン誘導体を有効成分と して含有する脳機能障害改善 剤に関する。  The present invention relates to a novel N-substituted piperazine derivative which has an effect of improving the dysfunction of the brain of a mammal and thus has a medical effect of ameliorating various symptoms caused by dysfunction of the brain, and a pharmaceutical use thereof. More specifically, the present invention relates to a novel N-substituted piperazine-derived conductor, and to a cerebral dysfunction improving agent containing the piperazine derivative as an active ingredient.

従 来 技 術  Conventional technology

一般に、 哺乳動物、 特に人間の脳の組織は、 他の臓 器組織と比べ酸素の需要量が高いので、 脳の虚血等に 原因する酸素の不足状態に対して脳は極めて感受性が 高いと言われる。 それ故に脳虚血等に由来して脳に起 る ァ ノ キシァ （血液酸素欠乏） や脳の酸素不足状態か ら脳を保護する作用を示す化合物は脳機能障害改善剤 と して有用である。  Generally, mammalian brain tissue, especially human brain tissue, has a higher oxygen demand than other organ tissues, so the brain is extremely sensitive to oxygen deficiency caused by cerebral ischemia and the like. Be told. Therefore, compounds that have the effect of protecting the brain from anoxia (blood oxygen deficiency) that occurs in the brain due to cerebral ischemia and the like and the deficiency of oxygen in the brain are useful as cerebral dysfunction improvers .

老人性痴呆症は脳血管障害や脳内のエネルギー代謝 障害が原因と される脳機能の障害に起因する と言われ る。 従来、 種々 の薬剤が抗痴呆薬と して開発されてき た。 しかし、 老人性痴呆の発生機序、 並びに脳血管障 害に起因する記憶障害な らびにその記憶障害の発生の 機序が未だ必らずしも明確にされていないのが現状で ある。 これ らの病気に有効な医薬化合物を見出す方法 は未だ十分には確立されていない。 正常動物に記憶障 害 （アムネシア amnesia) を惹起させる方法と して、 核酸や蛋白質の合成を阻害する薬物ゃ抗コ リ ン薬の投 与、 あるいは脳ァ ノ キシァ （anoxia) ゃ虚血負荷を加 える方法がある。 実験的に惹起されたアムネシァのモ デル動物を用いて、 記憶障害を改善あるいは予防する 薬物の開発が試みられている。 また、 低圧又は常圧下 で酸素不足の吠態下に置く こ と によ り 、 即ち酸素不足 の条伴の負荷によ り惹起した脑ァノキシァをもつモデ ル動物を用いて、 脳ァノ キシァの悪影響を軽減する作 用を有し且つこう して脳循環代謝又は脳内エネルギー 代謝を改善するのに有効である化合物を開発する こ と も試みられている （例えば 「日薬理誌」 85^. 323〜 328 頁 ( 1985) ； 同誌 11、 445〜456頁（1986) ； 特開昭 54 -It is said that senile dementia is caused by impaired cerebral function caused by cerebrovascular disorder and impaired energy metabolism in the brain. Conventionally, various drugs have been developed as anti-dementia drugs. However, at present, the mechanism of the occurrence of senile dementia, the memory disorder caused by cerebrovascular disorders, and the mechanism of the occurrence of the memory disorder have not yet been clarified. is there. Methods for finding effective pharmaceutical compounds for these diseases are not yet well established. Methods to induce memory impairment (amnesia amnesia) in normal animals include drugs that inhibit the synthesis of nucleic acids and proteins, administration of anticholinergic drugs, or brain anoxia, and ischemic load. There is a way to add it. Attempts have been made to develop drugs to improve or prevent memory impairment using experimentally induced model animals of Amnesia. Also, by placing the animal in a bark of oxygen deprivation under low or normal pressure, i.e., using a model animal with panancia induced by the load of an oxygen deficient entanglement, Attempts have also been made to develop compounds that have the effect of reducing adverse effects and are thus effective in improving cerebral circulatory metabolism or brain energy metabolism (see, for example, Nihon Pharmacological Journal 85 ^. 323-328 (1985); Ibid. 11, 445-456 (1986);

117468号公報及びその封応の米国特許第 4， 369, 139号 明細書参照）。 No. 117468 and its corresponding US Pat. No. 4,369,139).

他方、 脳神経細胞内のカルシウムイオンの濃度の過 度の上昇は、 細胞内の各種リパ一ゼ （ホスホ リパ一ゼ A₂等） 及びタ ンパク分解薛素を活性化し、 細胞膜を構 成する脂質、 細胞膜裏打ちタ ンパク等を分解し、 神経 細胞の機能の障害を引き起すこと が知られている。 従 つ て、 脳神経細胞内膜へのカルシ ウムイオンの取 り込 みを抑制する効果を有する化合物は有用な脳細胞保護 剤と して期待できる。 また、 哺乳動物の脳から摘出された脳血管の試料に おいて、 血管の収縮を有意に抑制する作用 を有する化 合物も脳機能障害改善剤と して期待できる CStefanov ich, ら 「Drug Develop . Res. J 6 , 327 , (1985 ) 及び Grome, ら「Drug Develop. Res. J 互， 111，（ 1985 )参照〕 更に、 供試化合物の投与後に、 哺乳動物の顏動脈中 の血液の流れを停止させる こ と によ り、 脳の全体に虚 血状態を惹起させた場合に、 脳内の虚血状態に脆弱な 脳細胞が壊死する率を低減できる作用すなわち虚血時 の脳細胞の保護作用 を有する化合物も脳機能障害改善 剤と して期待できる Clzumiyama, Κ·ら（"Acta Neurol. Scan L j 214 - 200，（1988) , (Effects of dihydroer- gotoxine mesylate on delayed neuronal death in t he gerbil hippocampus,)参照〕。 On the other hand, increase in the excessive degree of concentration of calcium ions in the brain cells, various Lipa Ichize (phospho lipase Ichize A _2, etc.) and data Npaku degradation薛素intracellular activated cell membranes to configure lipids, It is known that it degrades the proteins lining the cell membrane, etc., causing damage to nerve cell function. Therefore, a compound having an effect of suppressing the uptake of calcium ions into the inner membrane of brain nerve cells can be expected as a useful agent for protecting brain cells. In addition, in cerebrovascular samples extracted from mammalian brain, compounds that have the effect of significantly suppressing vasoconstriction can also be expected as cerebral dysfunction improvers CStefanovich, et al. Res. J 6, 327, (1985) and Grome, et al., “Drug Develop. Res. J, pp. 111, (1985).” In addition, after the administration of the test compound, the blood flow in the facial artery of the mammal. The effect of reducing the rate of necrosis of brain cells vulnerable to the ischemic state in the brain when the ischemic state is induced in the entire brain by stopping the ischemia, that is, the action of the brain cells during the ischemia Clzumiyama, Κ · et al. (“Acta Neurol. Scan L j 214-200, (1988), (Effects of dihydroer-gotoxine mesylate on delayed neuronal death in t he gerbil hippocampus,)).

近年、 老令人口の増加に伴ない、 高令者の脳機能障 害を予防又は治療する有効な薬剤が渴望されている。 本発明者らは、 これら要望に答えるべ く種々 の研究を 行って来た。 本発明の 目的は脳循環改善作用及び 又 は脳細胞保護作用を含めて、 哺乳動物、 特に人間の脳 の機能障害の改善作用を有する新規化合物を提供する こ とである。  In recent years, along with the increase in the elderly population, effective drugs for preventing or treating brain dysfunction in older persons have been desired. The present inventors have conducted various studies in order to respond to these requests. An object of the present invention is to provide a novel compound having a cerebral circulation improving effect and / or a cerebral cell protecting effect, and an ameliorating effect on dysfunction of a mammal, particularly a human brain.

発 明 の 開  Opening up the invention

本発明者らは上記の 目的について鋭意、 研究を重ね た。 その結果、 下記の一般式（ I )で示される新規な! \^; - 置換ピぺラ ジン化合物を創製する こ と に成功 した。 ま たこれら新規化合物が哺乳動物の脳ァノ キシァに対し てす ぐれた保護作用、 脳神経細胞内膜へのカルシウム 取り込み抑制作用及び/又は脳細胞保護作用を示し、 また、 摘出脳血管標本においても、 血管の収縮に対す る有意な抑制作用を示すこ と を見出した。 したがって 本発明に係る下記の一般式（ I )で示される新規な N-置 換ピペラジン誘導体は、 それの医療効果と して、 脳血 管の拡張と血管抵抗の減少による脳循環の改善、 並び に血管攣縮の予防と治療及び脳虚血部の細胞の壊死の 予防と治療、 更には脳動脈の硬化の防止等の劾果を奏 する こ と が期待される薬剤である こ と を見出 した。 こ れらの知見に基づいて本発明を完成した。 The present inventors have intensively studied the above object. As a result, they succeeded in creating a new! \ ^; -Substituted piperazine compound represented by the following general formula (I). Ma In addition, these novel compounds show excellent protective effects on mammalian brain anoxia, inhibitory effects on calcium uptake into the inner membrane of brain nerve cells, and / or protective effects on brain cells. They have been found to exhibit a significant inhibitory effect on vasoconstriction. Therefore, the novel N-substituted piperazine derivative represented by the following general formula (I) according to the present invention has the following medical effects: In addition, the drug was found to be a drug that is expected to be effective in preventing and treating vasospasm and preventing and treating the necrosis of cells in the cerebral ischemic area, as well as preventing sclerosis of the cerebral artery. did. The present invention has been completed based on these findings.

すなおち、 第 1 の本発明による と、 一般式（ I )  That is, according to the first aspect of the present invention, the general formula (I)

(C )_m ^a (C) _m ^a

/  /

Z-N N-Y ( I )  Z-N N-Y (I)

ノ  No

〔式中、 mは 2又は 3 の整数でぁ リ 、 R^a及び R^bは互い に同じかまたは異なってもよ く 、 夫々 に水素原子又は 炭素数 1〜 6 の直鎖状あるいは分枝状のアルキル基で あ り、 Z と Yは互いに同一ではな く 、 Zは次式 [In the formula, m is an integer of 2 or 3, and R ^a and R ^b may be the same or different from each other, and each may be a hydrogen atom or a straight or branched chain having 1 to 6 carbon atoms. Wherein Z and Y are not the same as each other, and Z is represented by the following formula:

(式中、 n は 2〜 4 の整数であ り 、 R¹はべンジル基、 ハロゲン置換されたべンジル基、 フエ二ル基、 炭素数 1 〜 6 の直鎖状あるいは分枝状のアルキル基又は炭素 数 1 〜 S のアルコ キシ基であ り 、 R²及び R³は互いに同 じかまたは異なってもよ く 、 夫々 に水素原子又はハロ ゲン原子である） で示される置換されたフ ヱ ノ キシァ ルキル基又は次式 (Wherein, n is an integer of 2 to 4, R ^{1 is a} benzyl group, A halogen-substituted benzyl group, a phenyl group, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to S carbon atoms, wherein R ² and R ³ are the same as each other; A hydrogen atom or a halogen atom, each of which may be the same or different.

(式中、 P は 0 〜 3 の整数であ り、 2つの R⁷は互いに 同 じかまたは異なってもよ く 、 夫々 に水素原子又はハ ロゲン原子である） で示される ω ， ω -ジフエ 二ノレアル キル基又は次式 (Wherein, P is an integer of 0 to 3, and two R ^{7 s} may be the same or different and are each a hydrogen atom or a halogen atom). Ninoreal alkyl group or the following formula

(式中、 n は 2 〜 4 の整数であ り、 2つの R⁸は互いに 同 じかまたは異なってもよ く 、 夫々 に水素原子、 ノヽロ ゲン原子、 ヒ ドロ キシ基又は炭素数 1 〜 6 の直鎖状あ るいは分枝状のアルキル基又は炭素数 1 〜 S のアルコ キシ基である）で示される ω -ナフチルォキシアルキル 基又は次式

(Wherein, n Ri integer der 2-4, two R ⁸ are rather good be the same or different from one another, each represent a hydrogen atom, Nono b Gen atoms, hydroxycarboxylic group or a C 1 - 6 is a linear or branched alkyl group or an alkoxy group having 1 to S carbon atoms), or an ω-naphthyloxyalkyl group represented by the following formula:

(式中、 t は 1 〜 4の整数であ り、 R¹ R²及び R³は夫 々 に前記と同じ意味をもつ）で示される ω -ヒ ドロ キシ - ω -フ エニルアルキル基であ り ； さ らに Υは水素原子 又は（ 〜C_S)アルキル基又はヒ ドロ キシ 〜 ）ァル キル基又は（ 〜 C_s )アルコキシカルボ二ル 〜 ）ァ ルキル基又は次式 (Wherein, t is an integer of 1 to 4, and R ¹ R ² and R ³ each have the same meaning as described above) is a ω-hydroxy-ω-phenylalkyl group. Ri; is found in Υ is a hydrogen atom or a (-C _S) alkyl group or a hydroxycarboxylic ~) § Le kill group or (- C _s) alkoxycarbonyl sulfonyl ~) § alkyl group or the formula

の 2-ォキソ ピロ リ ジノ - 1-ァセチル基又は次式

A 2-oxopyrrolidino-1-acetyl group of the formula

0 0

II ノ  II No

— CH_Z— C— — CH _Z — C—

ヽ  ヽ

の 2-ォキソピロ リ ジノ - 1-カルボニルメチル基又は次 式 2-oxopyrrolidino-1-carbonylmethyl group of the formula

(式中、 R⁴、 R^s及ぴ R^sは互いに同じでも異なってもよ く 、 夫々 に水素原子又は 〜 C_s )アルコ キシ基である が但し R⁴、 R^s、 R^sはすべて同時に水素である こ と がな い） の置換されたベ ンジル基又は次式

(Wherein, R ⁴ , R ^s and R ^s may be the same or different from each other. And each is a hydrogen atom or -C _s ) alkoxy group, provided that R ⁴ , R ^s and R ^s are not all hydrogen at the same time.

(式中、 q は 1 〜 2 の整数であ り、 R⁴、 R^s及ぴ1^は前 記と同 じ意味をもつ）で示される ω -ヒ ドロ キシ- ω -フ ェ ニルアルキル基又は次式 (Wherein q is an integer of 1 to 2, and R ⁴ , R ^s and 1 ^ have the same meaning as described above) or a ω-hydroxy-ω-phenylalkyl group or Next formula

(式中、 P は 0 〜 3 の整数であ り、 R⁷は水素原子又は ハロゲン原子である） で示される ω ， ω -ジフエニルァ ルキル基又は次式

(Wherein, P is an integer of 0 to 3, and R ⁷ is a hydrogen atom or a halogen atom), or a ω-ω-diphenylalkyl group represented by the following formula:

(式中、 r は 0 〜 2 の整数であ り、 R⁴、 R^s及び R^Gは前 記と同じ意味をもつ） で示される置換されたべンゾィ ル基あるいは置換されたベ ンゾィルアルキル基又は次 式 — (C¾) Η~€Η' (In the formula, r is an integer of 0 to 2, and R ⁴ , R ^s and ^RG have the same meanings as described above) or a substituted benzoyl alkyl group or a substituted benzoyl alkyl group formula — (C¾) Η ~ € Η '

R^£ OH R ^£ OH

(式中、 r は 0 〜 2 の整数であ り、 R^c、 R^d及び R^eは夫 々 に水素原子又は 〜 C_s )アルコ キシ基又はハロゲン 原子であ り、 R^fは水素原子又は（ 〜 C_s )アルキル基で あ り、 但し R^f がアルキル基の時には ] 7 はゼロであるが (In the formula, r is an integer of 0 to 2, R ^c , R ^d, and R ^e are each a hydrogen atom or —C _s ) an alkoxy group or a halogen atom, and R ^f is a hydrogen atom or (To C _s ) alkyl group, provided that when R ^f is an alkyl group, 7 is zero,

H  H

しかし r が 1 〜 2 の整数である時には R 、 CR 及び R 0? うちの何れか 2つ又は 3つが同時に（ 〜 C_s )アルコキ シ基である こ とがない） で示される ω -ヒ ドロ キシ- ω However, when r is an integer of 1 to 2, any two or three of R, CR, and R0? Are not (CC _s ) alkoxy groups at the same time. Kishi-ω

-置換フヱニルアルキル基又は次式 -Substituted phenylalkyl group or the following formula

(式中、 q は 1 〜 2 の整数であ り、 R R 及び R ^jは 夫々 に水素原子、 ヒ ドロ キシ基、 （ 〜 C_s )アルキル基 又は（C^〜 ）アルコキシ基であるが、 但し q が 1であ る時には R 、 R^h及び R ^jのう ちの少な く とも 1っはヒ ド 口キシ基又はアルキル基である）で示される置換ベン ジル基又は置換フエネチル基又は次式 (In the formula, q is an integer of 1-2, and RR and R ^j are each a hydrogen atom, a hydroxy group, a (-C _s ) alkyl group or a (C ^-) alkoxy group. When q is 1, at least one of R, R ^h and R ^j is a hydroxy group or an alkyl group), or a substituted benzyl group or a substituted phenethyl group represented by the following formula:

R^k K fノ R ^k K f no

(式中、 q は 1 〜 2 の整数であ り 、 R⁴、 R^s及ぴ R^sは夫 々 に前記と 同 じ意味をもち、 R ^kは（ 〜C _S )アルキル基 であ る）で示される ω -ヒ ド ロ キシ- ω -アルキノレ- ω -フ ェ ニルアルキル基である〕 で表わされる -置換ピペラ ジン誘導体、 またはそれの薬理学的に許容される酸付 加塩が提供されるものである 。 (In the formula, q is an integer of 1-2, and R ⁴ , R ^s and R ^s are S to have said the same sense, R ^k (~C _S) ω represented by the alkyl group Ru Der) - represented by a full E Niruarukiru group] - arsenide mud carboxymethyl - omega - Arukinore - omega -Substituted piperazine derivatives or pharmacologically acceptable acid addition salts thereof are provided.

上記の薬理学的に許容される酸付加塩の例には、 例 えば塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 リ ン酸、 硝酸な どの薬 理学的に許容される無機酸、 及び蟻酸、 酢酸、 プロ ピ オン酸、 コハク酸、 グリ コール酸、 乳酸、 リ ンゴ酸、 酒石酸、 クェン酸、 マ レイ ン酸、 安息香酸、 サ リ チル 酸、 メ タ ンスルホン酸等の薬理学的に許容される有機 酸、 さ ら にァスパラ ギン酸、 グルタ ミ ン酸等のア ミ ノ 酸と の付加塩がある。  Examples of the above pharmaceutically acceptable acid addition salts include, for example, pharmaceutically acceptable inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, and formic acid, acetic acid, Pharmaceutically acceptable organic compounds such as propionic acid, succinic acid, glycolic acid, lactic acid, lingic acid, tartaric acid, citric acid, maleic acid, benzoic acid, salicylic acid, and methanesulfonic acid Acids, and addition salts with amino acids such as aspartic acid and glutamic acid.

本発明によ る一般式（ I )の新規化合物は、 酸素不足 の状態における脳が脳機能を低下する こ と か ら脳を保 護する作用 を示し、 また脳血管の収縮を抑制する作用 を示し、 脳神経細胞へのカルシ ウムイ オンの取 り込み を抑制する作用 を示し、 更に脳ァ ノ キシァ に特に敏感 な脳海馬領域の脳細胞を壊死か ら保護する作用 を有す るも のであ り 、 これ ら の こ と か ら、 本発明化合物は臨 床上では、 脳梗塞、 脳動脈硬化症、 多梗塞性痴呆、 等 の治療に有用であ り 、 また精神の障害、 例えば自発性 低下、 感情障害、 問題行動、 知的機能の障害の改善又 は治療に有用である 。 本発明の一般式（ I )の化合物の好ま しい実施態様に は、 以下に示す式（ I -1)から式（ I -19)までの各式で 表わされる 19群の化合物が包含される。 The novel compound of the general formula (I) according to the present invention has an effect of protecting the brain from a decrease in cerebral function in a state of oxygen deficiency and an effect of suppressing cerebral vasoconstriction. Has the effect of inhibiting the incorporation of calcium ion into brain nerve cells, and has the effect of protecting brain cells in the hippocampus region of the brain, which are particularly sensitive to brain anoxia, from necrosis. Therefore, the compounds of the present invention are clinically useful for treating cerebral infarction, cerebral atherosclerosis, multi-infarct dementia, etc., and also have mental disorders such as spontaneous decline, It is useful for amelioration or treatment of disability, problem behavior, and impairment of intellectual functioning. Preferred embodiments of the compounds of the general formula (I) according to the present invention include 19 groups of compounds represented by the following formulas (I-1) to (I-19).

(1) 次式

(1)

〔式中、 n は 2〜 4 の整数であ り、 R¹はべンジル基で あ り、 R²及び R³は水素原子であって且つ Y¹は水素原子 2-才キソ ピロ リ ジノ -卜ァセチル基又は 2-ォキソ ピロ リ ジノ - 1-カルボニルメチル基である〕で示される N-置 換ピペラジン誘導体。 Wherein n is an integer of 2 to 4, R ^{1 is a} benzyl group, R ² and R ³ are hydrogen atoms, and Y ¹ is a hydrogen atom 2-oxopyrrolidino- A triacetyl group or a 2-oxopyrrolidino-1-carbonylmethyl group].

(2) 次式 (1-2)

(2) Next equation (1-2)

〔式中、 nは 2〜 4 の整数でぁ リ、 Riはべンジル基で あ り、 R²及び R³は水素原子であって且つ Y²は次式

Wherein n is an integer of 2 to 4, Ri is a benzyl group, R ² and R ³ are hydrogen atoms, and Y ² is

(式中、 R⁴、 R^s及び R^sは互いに同 じかまたは異なって もよ く、 水素原子又はメ 卜キシ基である）の基である〕 で示される N-置換ピぺラジン誘導体。 (3) 次式 (Wherein R ⁴ , R ^s and R ^s may be the same or different and are each a hydrogen atom or a methoxy group). (3) Next equation

〔式中、 n は 2 〜 4 の整数であ り、 R¹はべンジル基で あ り、 R²及ぴ R³は水素原子であって且つ Y³は次式 Wherein n is an integer of 2 to 4, R ^{1 is a} benzyl group, R ² and R ³ are hydrogen atoms, and Y ³ is

(式中、 R⁴、 R^s及び R^sは同 じでも異なっ てもよ く 、 水 素原子又はメ トキシ基である）の基である〕で示される N -置換ピぺラジン誘導体。 (Wherein, R ⁴ , R ^s and R ^s may be the same or different and each is a hydrogen atom or a methoxy group).

(4) 次式

(4)

〔式中、 Pは 0 〜 3 の整数、 R⁷は水素原子又はハロゲ ン原子であ リ且つ Y⁴は水素原子又は 2-ォキソ ピロ リ ジ ノ - 1-ァセチル基又は 2-ォキソ ピロ リ ジノ- 1-カルボ二 ルメチル基である〕 で示される N-置換ピぺラジン誘導 体。 (5) 次式

[Wherein, P is an integer of 0 to 3, R ⁷ is a hydrogen atom or a halogen in Oh Li and Y ⁴ are down atomic hydrogen atom or a 2-Okiso pyro Li di Bruno - 1 Asechiru group or a 2-Okiso pyro Li Gino An N-substituted piperazine derivative represented by the formula: (5) Next equation

〔式中、 n は 2〜 4の整数であ り、 R¹はベンジル基又 はハロゲン置換されたべンジル基であつて、 R^z及び R³ は夫々に水素原子又はハロゲン原子であるか、 若し く は R¹はフエニル基であ り、 また R²及び R³は夫々 に水素 原子である〕 で示される N-置換ピぺラジン誘導体。 (6) 次式

[In the formula, n is an integer of 2 to 4, R ¹ is a benzyl group or a halogen-substituted benzyl group, and R ^z and R ³ are each a hydrogen atom or a halogen atom. Or R ¹ is a phenyl group, and R ² and R ³ are each a hydrogen atom.]. (6)

〔式中、 n は 2 〜 4 の整数であ り、 R¹はべンジル基で あ り 、 R²及び R³は夫々 に水素原子であっ て且つ Y^Sは ( 〜 C_S )アルキル基、 ヒ ドロキシ 〜 C_S )アルキル基 又は 〜 C_S )アルコキシカルボニル 〜 ）アルキル 基である〕 で示される N-置換ピぺラジン誘導体。 Wherein n is an integer of 2 to 4, R ^{1 is a} benzyl group, R ² and R ³ are each a hydrogen atom, and Y ^S is an (基 C _S ) alkyl group; human Dorokishi ~ C _S) alkyl group or a ~ C _S) alkoxycarbonyl ~) N-substituted piperidines Rajin derivative represented by an alkyl group].

(7) 次式 (7)

(CH XT- -Y⁶ (1-7) 〔式中、 n は 2〜 4 の整数であ り、 R¹はベンジル基又 はハロゲン置換ベンジル基又はフエニル墓であ り 、 R² 及ぴ R³は夫々 に水素原子又はハロゲン原子であって且 つ は次式

(CH XT- -Y ⁶ (1-7) [In the formula, n is an integer of 2 to 4, R ¹ is a benzyl group or a halogen-substituted benzyl group or a phenyl group, and R ² and R ³ are each a hydrogen atom or a halogen atom. And is

(式中、 q は 1 〜 2 の整数であ り、 R⁴、 R^s及び R^sは夫 々 に水素原子又はメ トキシ基である）の基である〕で示 される !'-置換ピぺラジン誘導体。 (Wherein q is an integer of 1-2, and R ⁴ , R ^s and R ^s are each a hydrogen atom or a methoxy group). Perazine derivatives.

(8) 次式 (1-8)

(8) Next equation (1-8)

〔式中、 n は 2〜 4 の整数であ り、 R¹はアルキル基又 はアルコ キシ基又はべンジル基であ り 、 R²及び R³は夫 々 に水素原子であって且つ Y⁷は水素原子又は次式

Wherein n is an integer of 2 to 4, R ¹ is an alkyl group, an alkoxy group or a benzyl group, R ² and R ³ are each a hydrogen atom and Y ⁷ Is a hydrogen atom or the following formula

(式中、 g は 1 〜： 2 の整数であ り、 R⁴、 R^s及び R ま夫 々 に水素原子又はメ トキシ基である）の基であるが但 し R¹がベンジル基の時は Y⁷は水素原子である こ と がな い〕で示される IV-置換ピぺラジン誘導体。 (9) 次式

Wherein g is an integer from 1 to 2: R ⁴ , R ^s and R are each a hydrogen atom or a methoxy group, provided that when R ¹ is a benzyl group, Is a hydrogen atom, and Y ⁷ is not a hydrogen atom]. (9)

〔式中、 mは 2又は 3 の整数であ り、 nは 2 〜 4 の整 数であ り、 2つの R^sは夫々 に水素原子又はハロゲン原 子であって且つ Y⁷は水素原子又は次式

Wherein m is an integer of 2 or 3, n is an integer of 2 to 4, two R ^s are each a hydrogen atom or a halogen atom, and Y ⁷ is a hydrogen atom or Next formula

(式中、 qは 1 〜 2の整数であ り、 R⁴、 R^s及び R^eは夫 々 に水素原子又はメ トキシ基である）の基である〕で示 される N-置換ピぺラジン誘導体。 (Wherein q is an integer of 1-2, and R ⁴ , R ^s and R ^e are each a hydrogen atom or a methoxy group). Razine derivatives.

(10) 次式

(10)

R^d R ^d

〔式中、 nは 2 〜 4 の整数であ り、 R¹はベンジル基又 はハロゲン置換されたべンジル基であ り、 R²及び R³は 夫々 に水素原子であ り且つ Y^sは次式

[Wherein, n Ri integer der of 2 ~ 4, R ¹ is benzyl group or Ri Njiru groups der base is halogen-substituted, R ² and R ³ and Y ^s Ri Ah respectively a hydrogen atom following formula

(式中、 P は 0 〜 3 の整数であ り、 R⁷は水素原子又は ハロゲン原子である）の基である〕で示される！ M-置換ピ ペラジン誘導体 (Wherein, P is an integer of 0 to 3, and R ⁷ is a hydrogen atom or a halogen atom). M-substitute Perazine derivative

(11) 次式  (11)

-€H(CH₂)pHV N— Y⁹ (I -11)

-€ H (CH ₂ ) pHV N— Y ⁹ (I -11)

〔式中、 mは 3 の整数であ り、 p は 0 〜 3 の整数であ り、 R⁷は水素原子又はハロゲン原子であ り且つ Y^sは水 素原子であるか又は次式 Wherein m is an integer of 3, p is an integer of 0 to 3, R ⁷ is a hydrogen atom or a halogen atom, and Y ^s is a hydrogen atom or

(式中、 R⁴、 R^s及ぴ RSは夫々 に水素原子又はメ トキシ 基である）の基である〕で示される N-置換ピぺラジン誘 導体。 (Wherein, R ⁴ , R ^s and RS are each a hydrogen atom or a methoxy group).

(12) 次式 (12)

〔式中、 mは 3 の整数であ り、 n は 2 〜 4 の整数であ リ、 R¹はべンジル基であ り、 R²及び R³は水素原子であ リ且つ Y⁷は水素原子又は次式 Wherein m is an integer of 3, n is an integer of 2 to 4, R ^{1 is a} benzyl group, R ² and R ³ are hydrogen atoms, and Y ⁷ is hydrogen Atom or

(式中、 q は 1 〜 2の整数であ り、 R⁴、 R^s及び R^eは夫 々 に水素原子又はメ トキシ基である）の基である〕で示 される N-置換ピぺラジン誘導体。

(Wherein, q is Ri integer der of ^{1 ~ 2, R 4, R} s and R ^e is hydrogen atom or a main butoxy group, respectively) N- substituted piperazino that it is shown in a group] Razine derivatives.

( 13 ) 次式 (CH₂)t— N; N— Y¹ ( I -13)

(13) The following formula (CH ₂ ) t— N; N— Y ¹ (I -13)

〔式中 t は 1 〜 4の整数であ り、 R¹ . R²及び R³は同じ でも異なっていてもよ く 、 水素原子又はメ トキシ基で あ り且つ は水素原子、 2-ォキソ ピロ リ ジノ - 1-ァセ チル基又は 2-ォキソ ピロ リ ジノ- 1-カルボニルメチル 基である〕で示される N-置換ピぺラジン誘導体。 [In the formula, t is an integer of 1 to 4, and R ^1, R ² and R ³ may be the same or different and each is a hydrogen atom or a methoxy group and is a hydrogen atom, 2-oxopyrroline. A lysino-1-acetyl group or a 2-oxopyrrolidino-1-carbonylmethyl group].

( 14) 次式 (14)

R⁴ R ⁴

、  ,

- >+- CH— (CH_z)p→i N— (¾)<!— CH- ( I - 14) ノ \ / I -> +-CH— (CH _z ) p → i N— (¾) <! — CH- (I-14) NO \ / I

OH R^B OH R ^B

〔式中、 P は 0 〜 3 の整数であ り、 q は 1 〜 2 の整数 であ リ 、 R⁴、 R^s及ぴ R^sは同じでも異なってもよ く、 水 素原子又はメ トキシ基でぁ リ、 R⁷は水素原子又はハロ ゲン原子を示す〕 で示される N-置換ピぺラジン誘導体 ( 15 ) 次式. [In the formula, P is an integer of 0 to 3, q is an integer of 1 to 2, R ⁴ , R ^s and R ^s may be the same or different, and may be a hydrogen atom or methoxy. And R ⁷ represents a hydrogen atom or a halogen atom.) N-substituted pyrazine derivative represented by the following formula (15):

R¹ R ¹

' (CH_z)_n— 一Y^1D (ト 15) 〔式中、 n は 2 〜 4 の整数であ り、 R¹はべンジル基で あ り、 R²及び R³は夫々 に水素原子であ り且つ Y^{1 D}は次 式

'(CH _z ) _n — one Y ^1D (15) Wherein n is an integer of 2 to 4, R ^{1 is a} benzyl group, R ² and R ³ are each a hydrogen atom, and Y ^{1 D} is

(式中、 r は 0 〜 2 の整数であ り、 R⁴、 R^s及び R^sは水 素原子又は（ 〜 ）アルコ キシ基である） の基、 ある いは Y^{1 D}は次式

Wherein r is an integer of 0 to 2, and R ⁴ , R ^s and R ^s are a hydrogen atom or an (（) alkoxy group, or Y ^{1 D} is

(式中、 r は 0 〜 2 の整数であ り、 R^c、 R^d及び R^eは夫 々 に水素原子又は（ 〜 ）アルコ キシ基、 特にメ トキ シ基又はハロゲン原子であ り 、 R^f は水素原子又は （C(In the formula, r is an integer of 0 to 2, R ^c , R ^d and R ^e are each a hydrogen atom or an (-) alkoxy group, particularly a methoxy group or a halogen atom. ^f is a hydrogen atom or (C

〜 C_s )アルキル基であ リ、 但し R^f がアルキル基の時に は r はゼロである）の基であるか又は Y¹ °は次式 ~ C _s ) alkyl group, provided that when R ^f is an alkyl group, r is zero) or Y ¹ ° is

(式中、 q は 1 〜 2 の整数であ り、 R^g、 f ^及び R^jは夫 々 に水素原子、 ヒ ドロ キシ基又は（ 〜 C_e )アルキル基 又は （ 〜 C_e )アルコ キシ基、 特にメ トキシ基である） の基である〕 で示される N-置換ピぺラジン誘導体。 一 ΐδ一 (Wherein, q is Ri integer der of ^{1 ~ 2, R g, f} ^ and R ^j are each a hydrogen atom, hydroxycarboxylic group or (~ C _e) alkyl or (~ C _e) alkoxy N-substituted piperazine derivatives represented by the formula: One ΐδ one

(16) 次式 (16)

〔式中、 nは 2〜 4 の整数であ り、 R^a及び R^bは夫々 にWherein n is an integer of 2 to 4, and R ^a and R ^b are each

〜 C_e )アルキル基であ リ、 R¹はべンジル基であ リ 、~ C _e ) an alkyl group; R ^{1 is a} benzyl group;

R²及び R³は夫々に水素原子であ り 、 且つ Y⁷は水素原子 又は次式

R ² and R ³ are each a hydrogen atom, and Y ⁷ is a hydrogen atom or

(式中、 qは 1 〜 2 の整数であ り、 R⁴、 R^s及び R^sは夫 々 に水素原子又はメ 卜キシ基である）の基である〕で示 される N-置換ピぺラジン誘導体。 Wherein q is an integer of 1 to 2, and R ⁴ , R ^s and R ^s are each a hydrogen atom or a methoxy group. Perazine derivatives.

(17) 次式

(17)

〔式中、 nは 2〜 4の整数であ り、 R¹はべンジル基で あ り、 R²及び R³は夫々 に水素原子であ り、 Y¹¹は次式

Wherein n is an integer of 2 to 4, R ^{1 is a} benzyl group, R ² and R ³ are each a hydrogen atom, and Y ¹¹ is

(式中、 qは 1 〜 2の整数であ り 、 R⁴、 R^s及び R^sは水 素原子又は 〜 ）アルコ キシ基、 特にメ ト キシ基で あ リ、 R^kは（C 〜 C_s )アルキル基である）の基である〕で 示される N-置換ピぺラジン誘導体。 (Wherein q is an integer of 1-2, and R ⁴ , R ^s and R ^s are water An alkoxy group, particularly a methoxy group, and R ^k is a (C 1 -C _s ) alkyl group).

(18) 次式

(18)

〔式中、 P は 0 〜 3 の整数であ り、 R⁷は水素原子又は ハロゲン原子であ リ且つ Y¹²は次式

Wherein P is an integer of 0 to 3, R ⁷ is a hydrogen atom or a halogen atom, and Y ¹² is

(式中、 r は 0 〜 2 の整数であ り、 R⁴、 R^s及び R^sは水 素原子又は 〜 ）アルコ キシ基、 特にメ トキシ基で ある）の基である〕で示される N-置換ピぺラジン誘導体 (19) 次式

(Wherein r is an integer of 0 to 2, and R ⁴ , R ^s and R ^s are a hydrogen atom or a) alkoxy group, especially a methoxy group). -Substituted pyrazine derivatives (19)

〔式中、 n は 2 〜 4 の整数であ り且つ Y^aは水素原子又 は（ 〜 C₄)アルキル基又は次式 [Wherein, n is and Y ^a Ri integer der of 2-4 or a hydrogen atom (~ C ₄₎ alkyl group or the formula

(式中、 qは 1〜 2の整数であ り、 R'は水素原子又は 〜 ；）アルコ キシ基であ リ且つ 及び R は夫々 に ( 〜（₄)アルコ キシ基である） の ω -〔3,4-ジ（Cェ〜 C₄) アルコ キシ-又は 2 , 3， 4-ト リ （ 〜 C₄ )アルコ キシ-フエ ニル〕 - ω -ヒ ド ロ キジ-アルキル基である〕 で示される 1-N-〔（2-ベ ン ジルフ エ ノ キシ）ァノレキノレ〕 -4-Ν-置換 又は非置換ピぺラジン。

(In the formula, q is an integer of 1 to 2, R ′ is a hydrogen atom or —;) an alkoxy group, and and R are each a ω − of (to ( ₄ ) alkoxy group). [3,4-di (C ェ to C ₄ ) alkoxy- or 2,3,4-tri (to C ₄ ) alkoxy-phenyl] -ω-hydroxy-alkyl group] 1-N-[(2-benzyloxy) anolequinole] -4--4--substituted or unsubstituted piperazine shown.

上記の式（ェ - 1)の Ν-置換ピぺラジン誘導体の具体的 な化合物の例には、 下記に列挙した化合物がある。  Examples of specific compounds of the Ν-substituted piperazine derivatives of the above formula (e-1) include the compounds listed below.

1- 〔 2- ( 2-ベンジルフエ ノ キシ）ェチル〕 ピぺラジン (後記の実施例 1 の化合物）、 1-〔2- (2-ベンジルフエ ノ キシ）ェチル〕-4-〔（2-ォキソ ピロ リ ジン- 1-ィル） 力ノレ ボニルメ チル〕ピぺラジン （後記の実施例 17の化合物）、 1-C2- (2-ベンジルフヱ ノ キシ） ェチル〕-4-〔（2-才キソ ピロ リ ジン- 1-ィル）ァセチル〕ピぺラ ジン（後記の実施 例 24の化合物）、 1-〔3- (2-ベンジルフ I ノ キシ）プロ ピ ル〕ピぺラジン （後記の実施例 12の化合物）、 1- C3-C2- ベ ン ジノレフ エ ノ キシ）プロ ピノレ〕 - 4 -〔（ 2 -ォ キ ソ ピロ リ ジン- 1-ィル）カルボニルメチル〕ピぺラ ジン（後記の 実施例 25の化合物） 及び、 卜〔3 -（2-ベンジルフエ ノキ シ）プロ ピル〕 -4-〔 （ 2-ォキソ ピロ リ ジン- 1-ィル）ァセ チル〕ピぺラジン（後記の実施例 16の化合物）。  1- [2- (2-benzylphenoxy) ethyl] pidazine (compound of Example 1 described below), 1- [2- (2-benzylphenoxy) ethyl] -4-[(2-oxopyrro Lysin-1-yl) benzoylpyrazine (compound of Example 17 described later), 1-C2- (2-benzylphenyloxy) ethyl] -4-[(2-year-old pyrrolyl) Zin-1-yl) acetyl] piperazine (compound of Example 24 described later), 1- [3- (2-benzylfurinoxy) propyl] piperazine (Example 12 described later) Compound), 1-C3-C2-benzinolephenoxy) propinole] -4-([2-oxopyrrolidin-1-yl) carbonylmethyl] piperazine (Examples described below) 25)) and tri [3- (2-benzylphenoxy) propyl] -4-[(2-oxopyrrolidin-1-yl) acetyl] pidazine (Examples described below) 16 compounds).

上記の式（ I - 2)の Ν-置換ピぺラジン誘導体の具体的 化合物の例には、 下記に列挙した化合物がある。 ( i ) 1 - 〔2- (2-ベンジルフヱ ノ キシ）ェチル〕-4- (2- メ ト キシベンジル） ピぺラ ジン、 1-〔 2- ( 2-ベンジルフ エ ノ キシ）ェチル〕 -4- (3-メ ト キシベンジル） ピペラ ジ ン、 1-〔2- (2-ベンジルフエ ノ キシ）ェチル〕-4- (4-メ ト キシベンジル） ピぺラジン、 1 -〔 2- ( 2-ベンジルフエ ノ キシ）ェチル〕 -4- ( 2， 3 - ジメ ト キシベンジル）ピペラジ ン、 1-〔2- (2-ベンジルフエ ノ キシ）ェチル〕-4- (3,4-ジ メ ト キシベンジル）ピぺラジン、 1-〔 2- ( 2 ·-ベンジルフ ェ ノ キシ）ェチル〕 - 4- ( 2， 4 - ジメ ト キシベンジル） ピぺ ラジン、 1-〔2-(2-ベンジルフエ ノ キシ）ェチル〕- 4- (2， 5 -ジメ ト キシベンジル） ピぺラ ジン、 1-〔2- (2-ベンジ ルフエ ノ キシ）ェチル〕 - 4- (2,6-ジメ ト キシベンジル） ピぺラジン、 1 -〔 2- ( 2-ベンジルフエ ノ キシ）ェチル〕 - 4 - (3， 5-ジメ ト キシベンジル） ピぺラ ジン、 1-〔 2- ( 2-ベ ンジルフエ ノ キシ）ェチル〕-4- (2,3,4-ト リ メ ト キシべ ンジル） ピぺラジン（後記の実施例 49の化合物）、 1-C2 -(2-ベンジルフエ ノ キシ）ェチル〕- 4-(3，4，5-ト リ メ ト キシベンジル）ピぺラジン、 1-〔 2- ( 2-ベンジルフ エ ノ キシ）ェチル〕 -4- (2 , 3 , 5 - ト リ メ ト キシベンジル） ピぺ ラジン、 1-〔2- (2-ベンジルフ エ ノ キシ） ェチノレ〕- 4- (2， 4， 5- ト リ メ ト キシベンジル） ピぺラジン、 1-〔 2- ( 2-ベ ンジルフエ ノ キシ）ェチル〕- 4- (2,4,6-ト リ メ ト キシべ ンジル） ピぺラジン及び、 1 -〔 2- ( 2-ベンジルフ エ ノ キ シ） ェチル〕 -4- ( 2， 3， 6- ト リ メ ト キシベンジル）ピペラ ジン。 ( ji ) 1-〔3- (2-ベンジルフヱ ノ キシ）プロ ピル〕 -4- (2 -メ トキシベンジル）ピぺラジン、 1-〔3- (2-ベンジルフ ェ ノ キシ）プロ ピル〕 -4- (3-メ トキシベンジル） ピペラ ジン、 1-〔3-(2-ベンジルフエ ノ キシ）プロ ピル〕 -4- (4- メ トキシベンジル） ピぺラジン、 1-〔3- ( 2-ベンジルフ ェ ノ キシ） プロ ピル〕 -4- (2， 3-ジメ トキシベンジル）ピ ペラジン、 1-〔3- (2-ベンジルフエ ノ キシ）プロ ピル〕 -4 -(3，4-ジメ トキシベンジル） ピぺラジン、 1-〔3-(2-ベ ンジルフエ ノ キシ）プロ ピル〕 -4- ( 2， 4-ジメ ト キシベン ジル）ピぺラジン、 1-〔3- (2-ベンジルフエ ノ キシ）プロ ピル〕 -4- (2， 5-ジメ トキシベンジル）ピぺラジン、 1-〔3 - (2-ベンジルフエ ノ キシ）プロ ピル〕 -4- ( 2， 6-ジメ トキ シベンジル） ピぺラジン、 1-〔3- (2-ベンジルフエ ノ キ シ）プロ ピル〕 - 4- (3， 5-ジメ トキシベンジル） ピペラジ ン、 1-〔3-(2-ベンジルフエ ノ キシ）プロ ピル〕 -4- (2， 3， 4-ト リ メ ト キシベンジル） ピぺラジン、 1-〔3- (2-ベン ジルフエ ノ キシ）プロ ピル〕 -4- (3 , 4， 5-ト リ メ ト キシべ ンジル）ピぺラジン、 1-〔3- ( 2-ベンジルフエ ノ キシ）プ 口 ピゾレ〕 -4- (2， 3， 5-卜 リ メ トキシベンジル）ピぺラジン 1-〔3- (2-ベンジルフエ ノ キシ）プロ ピル〕 -4- (2，4， 5-卜 リ メ ト キシベンジル） ピぺラジン、 1-〔3- (2-ベンジル フエ ノキシ）プロ ピル〕 -4- (2， 4，6-卜 リ メ 卜キンべンジ ル）ピぺラジン、 1-〔 3- ( 2-ベンジルフエ ノ キシ）プロ ピ ル〕 -4- ( 2， 3， 6-ト リ メ ト キシベンジル）ピぺラジン。 Examples of specific compounds of the Ν-substituted piperazine derivatives of the above formula (I-2) include the compounds listed below. (i) 1- [2- (2-benzylphenoxy) ethyl] -4- (2-methoxybenzyl) piperazine, 1- [2- (2-benzylphenoxy) ethyl] -4- (3-Methoxybenzyl) piperazine, 1- [2- (2-Benzylphenoxy) ethyl] -4- (4-methoxybenzyl) piperazine, 1- [2- (2-Benzylphenoxy) ) Ethyl] -4- (2,3-dimethoxybenzyl) piperazine, 1- [2- (2-benzylphenoxy) ethyl] -4- (3,4-dimethoxybenzyl) piperazine, 1 -[2- (2-Benzylphenoxy) ethyl]-4- (2,4-dimethoxybenzyl) pirazine, 1- [2- (2-benzylphenoxy) ethyl] -4- (2 , 5-Dimethoxybenzyl) pirazine, 1- [2- (2-benzyloxy) ethyl] -4- (2,6-dimethoxybenzyl) piperazine, 1- [2- (2 -Benzylpheno (S) ethyl]-4-(3,5-Dimethoxybenzyl) piperazine, 1- [2- (2-Benzylphenoxy) ethyl] -4- (2,3,4-trimet Xybenzil) piperazine (the compound of Example 49 described later), 1-C2- (2-benzylphenoxy) ethyl) -4- (3,4,5-trimethoxybenzyl) pidazine, 1- [2- (2-Benzylphenoxy) ethyl] -4- (2,3,5-trimethoxybenzyl) piperazine, 1- [2- (2-benzylphenoxy) ethynole] -4- (2,4,5-trimethoxybenzyl) pirazine, 1- [2- (2-benzylphenoxy) ethyl] -4- (2,4,6-trimethoxybenzyl) Benzyl) piperazine and 1- [2- (2-benzylphenoxy) ethyl] -4- (2,3,6-trimethoxybenzyl) piperazine. (ji) 1- [3- (2-benzylphenoxy) propyl] -4- (2-methoxybenzyl) piperazine, 1- [3- (2-benzylphenoxy) propyl] -4 -(3-Methoxybenzyl) piperazine, 1- [3- (2-benzylphenoxy) propyl] -4- (4-methoxybenzyl) piperazine, 1- [3- (2-benzylphenyl) Nonoxy) propyl] -4- (2,3-Dimethoxybenzyl) piperazine, 1- [3- (2-Benzylphenoxy) propyl] -4- (3,4-Dimethoxybenzyl) piperazine Lazine, 1- [3- (2-benzylphenoxy) propyl] -4- (2,4-dimethoxybenzyl) piperazine, 1- [3- (2-benzylphenoxy) propyl] -4- (2,5-Dimethoxybenzyl) pidazine, 1- [3- (2-benzylphenoxy) propyl] -4- (2,6-Dimethoxybenzyl) pidazine, 1- [ 3- (2-benzyl Enoxy) propyl]-4- (3,5-dimethoxybenzyl) piperazine, 1- [3- (2-benzylphenoxy) propyl] -4- (2,3,4-triphenyl) Methoxybenzyl) piperazine, 1- [3- (2-benzylphenoxy) propyl] -4- (3,4,5-trimethoxybenzyl) pirazine, 1- [3 -(2-Benzylphenoxy) p-pizole] -4- (2,3,5-Trimethoxybenzyl) pidazine 1- [3- (2-Benzylphenoxy) propyl] -4- ( 2,4,5-trimethoxybenzyl) pidazine, 1- [3- (2-benzylphenoxy) propyl] -4- (2,4,6-trimethoxybenzyl) Piperazine, 1- [3- (2-benzylphenoxy) propyl] -4- (2,3,6-trimethoxybenzyl) pirazine.

上記の式（1-3)の N-置換ピぺラジン誘導体の具体的 化合物の例には、 下記に列挙した化合物がある。 Specific examples of the N-substituted piperazine derivatives of the above formula (1-3) Examples of compounds include those listed below.

( i ) 卜〔2- (2-ベンジルフエ ノ キシ）ェチル〕-4-〔2 - ヒ ド ロ キシ - 2- ( 2-メ ト キシ フエ ニル）ェチル〕 ピペラジ ン、 1-〔2-(2-ベンジルフエ ノ キシ）ェチル〕-4-〔2-ヒ ド ロ キシ - 2- (3-メ トキシ フエ ニル）ェチル〕ピぺラジン、 (i) tri [2- (2-benzylphenoxy) ethyl] -4- [2-hydroxy-2- (2-methoxyphenyl) ethyl] piperazine, 1- [2- (2 -Benzylphenyl) ethyl] -4- [2-hydroxy-2- (3-methoxyphenyl) ethyl] piperazine,

1-〔2- (2-ベンジルフエ ノ キシ）ェチル〕-4-〔2-ヒ ド 口 キ シ -2- (4-メ ト キシ フエ ニル）ェチル〕ピぺラ ジン、 1-〔2 - ( 2-ベンジルフエ ノ キシ）ェチル〕 -4-〔 2-ヒ ド 口 キシ - 2 - ( 2， 3-ジメ ト キシ フエ 二ル）ェチル〕 ピぺラジン、 1 -〔 2 - ( 2 -ペンジノレフエ ノ キシ）ェチル〕 -4-〔 2-ヒ ド ロ キシ - 2 - (3， 4-ジメ ト キシ フエ 二ル）ェチル〕ピぺラジン （後記 の実施例 19の化合物）、 1-〔2-(2-ベンジルフエ ノ キシ） ェチル〕 - 4-〔2-ヒ ド ロ キシ -2-(2，4-ジメ ト キシ フエ 二 ル）ェチル〕ピぺラジン、 1 -〔 2- ( 2-ベンジルフ ヱ ノ キシ） ェチル〕 - 4-〔2-ヒ ド ロ キシ -2- (2，5-ジメ ト キシ フエ 二 ル）ェチル〕ピぺラジン、 1 -〔 2- ( 2-ベンジルフエ ノ キシ） ェチル〕 - 4-〔2-ヒ ド ロ キシ -2-(2，6-ジメ ト キシ フエ 二 ル）ェチル〕ピぺラジン、 1-〔2-(2-ベンジルフエ ノ キシ） ェチル〕-4-〔2 - ヒ ド ロ キシ -2- (3，5-ジメ ト キシ フエ 二 ル） ェチル〕ピぺラジン （後記の実施例 52の化合物）、 1-〔2- (2-ベンジルフエ ノ キシ）ェチル〕-4-〔2-ヒ ド 口 キ シ - 2- ( 2， 3 , 4- ト リ メ ト キン フエ ニル）ェチル〕 ピペラ ジ ン （後記の実施例 54の化合物）、 1-〔2-(2-ベンジルフ ェ ノ キシ）ェチル〕-4-〔2-ヒ ド 口 キシ -2- (3,4， 5- ト リ メ 卜 キシ フエ ニル）ェチル〕 ピぺラジン （後記の実施例 56 の化合物）、 1-〔2-(2-ベンジルフヱ ノ キシ）ェチル〕-4- 〔2-ヒ ド ロ キシ -2- (2,3， 5-卜 リ メ トキシ フエ 二ル）ェチ ル〕ピぺラジン、 1 〔2-(2-べンジルフヱ ノ キシ）ェチル〕 -4-C2-ヒ ドロ キシ -2-(2，4,5-ト リ メ トキシ フヱニル） ェチル〕ピぺラジン、 1-〔2- (2-ベンジルフエ ノ キシ）ェ チル〕 -4-〔2-ヒ ドロ キシ -2- (2， 4， 6 - ト リ メ トキシフエ ニル）ェチル〕ピぺラジン及ぴ、 1-〔2-(2-ベンジルフエ ノ キシ） ェチル〕-4-〔2 - ヒ ドロ キシ -2- (2,3,6-ト リ メ トキシフエ 二ル）ェチル〕ピぺラジン。 1- [2- (2-Benzylphenoxy) ethyl] -4- [2-hydroxy-2- (4-methoxyphenyl) ethyl] piperazine, 1- [2--( 2-benzylphenoxy) ethyl] -4- [2-hydroxy-2--2- (2,3-dimethylphenyl) ethyl] piperazine, 1- [2- (2-penzinolephenoxy) ) Ethyl] -4- [2-hydroxy-2- (3,4-dimethylphenyl) ethyl] pirazine (compound of Example 19 described later), 1- [2- (2 -Benzylphenoxy) ethyl]-4- [2-hydroxy-2- (2,4-dimethoxyphenyl) ethyl] pirazine, 1- [2- (2-benzylphenoxy) ) Ethyl]-4- [2-hydroxy-2- (2,5-dimethyphenyl) ethyl] pirazine, 1- [2- (2-benzylphenoxy) ethyl]-4 -[2-Hydroxy-2- (2,6-dimethoxyphenyl) ethyl ] Pyrazine, 1- [2- (2-benzylphenoxy) ethyl] -4- [2-hydroxy-2- (3,5-dimethoxyphenyl) ethyl] pirazine ( The compound of Example 52 to be described later), 1- [2- (2-benzylphenoxy) ethyl] -4- [2-hydroxy-2- (2,3,4-trimethinequinphene) Nyl) ethyl] piperazine (compound of Example 54 described later), 1- [2- (2-benzylphenoxy) ethyl] -4- [2-hydroxy-2- (3,4, 5-trimethoxyphenyl) ethyl] piperazine (Example 56 below) Compound), 1- [2- (2-Benzylphenyloxy) ethyl] -4- [2-hydroxy-2- (2,3,5-trimethoxyphenyl) ethyl] Piperazine, 1 [2- (2-benzyloxy) ethyl] -4-C2-hydroxy-2- (2,4,5-trimethoxyphenyl) ethyl] pirazine, 1- [2- (2-benzylphenoxy) ethyl] -4- [2-hydroxy-2- (2,4,6-trimethoxyphenyl) ethyl] piperazine and 1- [2 -(2-Benzylphenoxy) ethyl] -4- [2-hydroxy-2- (2,3,6-trimethoxyphenyl) ethyl] piperazine.

(ii ) 〔3- (2-ベンジルフヱ ノ キシ）プロ ピル〕 -4-〔2- ヒ ド ロ キシ - 2- ( 2-メ ト キシ フエ 二ル）ェチル〕ピぺラジ ン、 1-〔3-(2-ベンジルフエ ノ キシ）プロ ピル〕 -4-〔2-ヒ ド ロ キシ - 2- (3-メ トキシ フエニル）ェチル〕ピぺラジン、 1-〔3-(2-ベンジルフエ ノ キシ）プロ ピル〕 -4-〔2-ヒ ドロ キシ - 2- (4-メ トキシフエ二ル）ェチル〕ピぺラジン、 1- 〔3- (2-ベンジルフエ ノ キシ）プロ ピル〕 -4-〔2-ヒ ドロ キ シ -2-(2，3-ジメ トキシフエ二ル）ェチル〕ピぺラジン、 1-〔3-(2-ベンジルフエ ノ キシ）プロ ピル〕 -4-C2-ヒ ドロ キシ -2-(3， 4-ジメ ト キシフエ二ル）ェチル〕ピぺラジン (後記の実施例 31の化合物）、 1-〔3- (2-ベンジルフエ ノ キシ）プロ ピル〕 -4-〔2-ヒ ド ロ キシ - 2- (2， 4-ジメ トキシ フエ ニル）ェチル〕ピぺラジン、 1-〔3- (2-ベンジルフエ ノ キシ）プロ ピル〕-4-〔2-ヒ ド ロ キシ -2- (2,5-ジメ トキ シ フエ 二ル）ェチル〕ピぺラジン、 1-〔3-(2-ベンジルフ ェ ノ キシ）プロ ピル〕 -4-〔2-ヒ ド ロ キシ -2- (2， 6-ジメ ト キシ フエ ニル）ェチル〕ピぺラジン、 1-〔3- (2-ベンジル フエ ノ キシ）プロ ピノレ〕 -4-〔2-ヒ ド ロ キシ -2-(3,5-ジメ ト キシ フエ 二ル）ェチル〕 ピぺラジン、 1-〔3- ( 2-ベンジ ルフエ ノ キシ）プ α ピル〕 -4-〔2-ヒ ド ロ キシ -2- (2，3，4- ト リ メ トキシ フエ二ル）ェチル〕ピぺラジン、 1-〔3- ( 2- ベンジルフエ ノ キシ）プロ ピル〕 -4-〔 2 - ヒ ド ロ キシ - 2- (3， 4， 5-ト リ メ トキシ フエ 二ル）ェチル〕ピぺラジン、 1 -〔3- (2-ベンジルフヱ ノ キシ）プロ ピノレ〕 -4-〔2 - ヒ ド ロ キシ -2-(2，4，5-ト リ メ ト キシ フエ 二ル）ェチル〕ピペラ ジン、 1-〔3- (2-ベンジルフエ ノ キシ）プロ ピル〕 -4-〔2- ヒ ド ロ キシ - 2- ( 2， 3， 5-ト リ メ ト キシフェ ニル）ェチル〕 ピぺラジン、 1-〔3- (2-ベンジルフエ ノ キシ）プ口 ピル〕 -4- C2 - ヒ ド ロ キシ -2- (2，4， 6-ト リ メ ト キシ フエ 二ル） ェチル〕ピぺラジン及び 1-〔3-(2-ベンジルフエ ノ キシ） プロ ピル〕 -4-〔2 - ヒ ド ロ キシ -2- (2,3,6-ト リ メ ト キシ フエ ニル）ェチル〕ピぺラ ジン。 (ii) [3- (2-Benzylphenoxy) propyl] -4- [2-hydroxy-2- (2-methoxyphenyl) ethyl] piradine, 1- [3 -(2-benzylphenoxy) propyl] -4- [2-hydroxy-2- (3-methoxyphenyl) ethyl] pirazine, 1- [3- (2-benzylphenoxy) propyl Pyl] -4- [2-Hydroxy-2- (4-methoxyphenyl) ethyl] piperazine, 1- [3- (2-Benzylphenoxy) propyl] -4- [2-H Hydroxy-2- (2,3-dimethyphenyl) ethyl] piperazine, 1- [3- (2-benzylphenoxy) propyl] -4-C2-hydroxy-2- (3 , 4-Dimethoxyphenyl) ethyl] pidazine (the compound of Example 31 described below), 1- [3- (2-benzylphenoxy) propyl] -4- [2-hydroxy- 2- (2,4-Dimethoxyphenyl) ethyl] pirazine, 1- [3- (2- Benzylphenoxy) propyl] -4- [2-hydroxy-2- (2,5-dimethoxyphenyl) ethyl] piperazine, 1- [3- (2-benzylphenoxy) ) Propyl] -4- [2-hydroxy-2- (2,6-dimethyl) [Xyphenyl) ethyl] piperazine, 1- [3- (2-benzylphenoxy) propynole] -4- [2-hydroxy-2- (3,5-dimethoxyphenyl) ) Ethyl] piperazine, 1- [3- (2-benzylphenoxy) p α-pill] -4- [2-hydroxy-2- (2,3,4-trimethoxyphenyl) Le) ethyl] pirazine, 1- [3- (2-benzylphenoxy) propyl] -4- [2-hydroxy-2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) ) Ethyl] piperazine, 1- [3- (2-benzylphenoxy) propynole] -4- [2-hydroxy-2- (2,4,5-trimethoxyphenyl) ) Ethyl] piperazine, 1- [3- (2-benzylphenoxy) propyl] -4- [2-hydroxy-2- (2-, 2,3,5-trimethoxyphenyl) ethyl] Piperazine, 1- [3- (2-benzylphenoxy) p-mouth pill] -4-C2-H Roxy-2- (2,4,6-trimethoxyphenyl) ethyl] piperazine and 1- [3- (2-benzylphenoxy) propyl] -4- [2-hydr [Roxy-2- (2,3,6-trimethoxyphenyl) ethyl] piperazine.

上記の式（1-4)の Ν-置換ピぺラジン誘導体の具体的 化合物の例には、 下記に列挙した化合物がある。  Examples of specific compounds of the Ν-substituted piperazine derivatives of the above formula (1-4) include the compounds listed below.

( i ) 1 -ジフエ 二ルメチル - 4-〔（ 2-ォキソ ピロ リ ジン- 1-ィル）カルボニルメチル〕ピぺラ ジン、 1-ジフエ ニル メチル -4-〔（ 2-ォキソ ピロ リ ジン- 1-ィル）ァセチル〕ピ ペラジン、 1 - (4， 4-ジフエ ニル）ブチル - 4-〔（ 2-ォキ ソ ピロ リ ジン- 1-ィル） カルボニルメチル〕ピぺラジン、 及び 1 - (4，4-ジフェ ニル）ブチル-4-〔（2-ォキソ ピロ リ ジン- 1 -ィル）ァセチル〕 ピぺラジン。 ( ii ) 1-〔ビス（4-ク 口 口 フエニル）メチル〕ピぺラジン (後記の実施例 13の化合物）、 1-〔ビス（4-フルオルフエ ニル）プチル〕ピぺラジン（後記の実施例 14の化合物）、 1- (ビス（4 - フルオルフ：!： ニル）メチル〕-4-〔（2-ォキソ ピロ リ ジン- 1-ィル）カルボニルメチル〕ピぺラジン（後 記の実施例 21の化合物）、 1-〔ビス（4-フルオルフエ二 ル）メチノレ〕 -4-〔（2 - ォキソピロ リ ジン- 1-ィル）ァセチ ル〕ピぺラジン （後記の実施例 22の化合物）、 1-〔4，4- 〔ビス（4-フルオルフエ ニル）ブチル〕 - 4-〔（2 - ォキソ ピ 口 リ ジン- 1-ィル）カルボニルメチル〕ピぺラジン（後記 の実施例 23の化合物）及び 1 -〔4 , 4-〔ビス（4-フルオルフ ェニル）ブチル〕 -4-〔（2 - ォキソ ピロ リ ジン- 1 -ィル）ァ セチル〕ピペラジン（後記の実施例 18の化合物）。 (i) 1-diphenylmethyl-4-[(2-oxopyrrolidine-1-yl) carbonylmethyl] pirazine, 1-diphenylmethyl-4-[(2-oxopyrrolidine- 1-yl) acetyl] piperazine, 1- (4,4-diphenyl) butyl-4-[(2-oxopyrrolidine-1-yl) carbonylmethyl] pidazine, and 1- (4,4-diphenyl) butyl-4-[(2-oxopyrrolidine-1-yl) acetyl] pidazine. (ii) 1- [Bis (4-octaphenyl) methyl] pirazine (compound of Example 13 described later), 1- [Bis (4-fluorophenyl) butyl] pidazine (Examples described later) 14), 1- (bis (4-fluoro:!: Nyl) methyl] -4-[(2-oxopyrrolidin-1-yl) carbonylmethyl] pidazine (Example 21 below) 1- [bis (4-fluorophenyl) methinole] -4-[(2-oxopyrrolidine-1-yl) acetyl] pidazine (compound of Example 22 described later), 1 -[4,4- [bis (4-fluorophenyl) butyl] -4-[(2-oxopiperidine-1-yl) carbonylmethyl] piperazine (the compound of Example 23 described later) and 1- [4,4- [Bis (4-fluorophenyl) butyl] -4-[(2-oxopyrrolidin-1-yl) acetyl] piperazine (described below) Compound of 18).

また、 前記の式（ I - 5 )の N-置換ピぺラジン誘導体の 具体的な化合物の例には、 後記の実施例 2 〜 5 の化合 物力、ある。  Further, specific examples of the N-substituted piperazine derivative of the formula (I-5) include the compound powers of Examples 2 to 5 described below.

前記の式（ I - 6)の化合物の具体例には、 後記の実施 例 44、 45、 46の化合物がある。  Specific examples of the compound of the above formula (I-6) include the compounds of Examples 44, 45 and 46 described below.

前記の式（ I - 7)の化合物の具体例には、 後記の実施 例 31、 34、 35、 36、 37、 42、 52、 54、 55、 56、 57等の 化合物がある。  Specific examples of the compound of the above formula (I-7) include the compounds of Examples 31, 34, 35, 36, 37, 42, 52, 54, 55, 56, 57 and the like described below.

前記の式（ I - 8 )の化合物の具体例には、 後記の実施 例 6 、 7 、 38、 39、 40、 41、 42等の化合物がある。  Specific examples of the compound of the above formula (I-8) include the compounds of Examples 6, 7, 38, 39, 40, 41, and 42 described below.

前記の式（ I - 9 )の化合物の具体例には、 後記の実施 例 8 、 9 、 32、 33、 43、 69等の化合物がある。 式（ 1 -10) の化合物の具体例には、 後記の実施例 47 及び、 48の化合物がある。 Specific examples of the compound of the above formula (I-9) include the compounds of Examples 8, 9, 32, 33, 43, and 69 described below. Specific examples of the compound of the formula (1-10) include the compounds of Examples 47 and 48 described below.

式（ 1 -11) の化合物の具体例には、 後記の実施例 14 及び 68の化合物がある。  Specific examples of the compound of the formula (1-11) include the compounds of Examples 14 and 68 described below.

式（ 1 -12) の化合物の具体例には、 後記の実施例 10 及び 67の化合物がある。  Specific examples of the compound of the formula (1-12) include the compounds of Examples 10 and 67 described below.

式（ 1 -13) の化合物の具体例には、 後記の実施例 26 及び 27の化合物がある。  Specific examples of the compound of the formula (1-13) include the compounds of Examples 26 and 27 described below.

式（ 1 -14) の化合物の具体例には、 後記の実施例 28、 29及び 30の化合物がある。  Specific examples of the compound of the formula (1-14) include the compounds of Examples 28, 29 and 30 described below.

式（ 1 -15) の化合物の具体例には、 後記の実施例 50、 51、 58、 59、 60の化合物がある。  Specific examples of the compound of the formula (1-15) include the compounds of Examples 50, 51, 58, 59 and 60 described below.

式（ 1 -16) の化合物の具体例には、 後記の実施例 65 及び 66の化合物がある。  Specific examples of the compound of the formula (1-16) include the compounds of Examples 65 and 66 described below.

式（ 1 -17) の化合物の具体例には、 後記の実施例 62、 63及び 64の化合物がある。  Specific examples of the compound of the formula (1-17) include the compounds of Examples 62, 63 and 64 described below.

式（ 1 -18) の化合物の具体例には、 後記の実施例 61 の化合物がある。  Specific examples of the compound of the formula (1-18) include the compound of Example 61 described below.

更に、 式（ 1 -19) の化合物の具体例には、 後記の実 施例 1 、 19、 44及び 54の化合物が包含され、 本発明に おいて特に重要な化合物である。 なお、 実施例 1 、 19、 44及び 54の夫々の化合物は、 前出の式（ 1 -1)の化合物、 式（ I -3)の化合物、 式（ I -6)の化合物及び式（ I -7)の 化合物にも重複的に包含される。  Furthermore, specific examples of the compound of the formula (1-19) include the compounds of Examples 1, 19, 44 and 54 described below, and are particularly important compounds in the present invention. The compounds of Examples 1, 19, 44 and 54 were the compound of the above formula (1-1), the compound of the formula (I-3), the compound of the formula (I-6) and the compound of the formula (I-6) The compound of -7) is also redundantly included.

本発明による一般式（ I )の N-置換ピぺラジン誘導体 の化学的製造は、 ピぺラジン又はホモピぺラジンを原 料と して用い、 この化合物に導入すべき置換基 Zの種 類又は構造と、 置換基 Yの種類又は構造に応じて適当 な方法によつて原料.化合物に基 Z及び基 Y を導入する ことによって行う ことができる。 適当な合成法の例に は、 下記の 8通りの方法、 すなわち A法〜 H法がある。 またこれらの A法〜 H法の 2つ又はそれ以上を適当に 組合おせることによって一般式（ I )の化合物を製造で さる。 N-substituted piperazine derivatives of the general formula (I) according to the invention In the chemical production of the compound, piperazine or homopirazine is used as a raw material, and an appropriate method is used depending on the type or structure of the substituent Z to be introduced into the compound and the type or structure of the substituent Y. This can be carried out by introducing groups Z and Y into the starting compound. Examples of suitable synthesis methods include the following eight methods, that is, Method A to Method H. The compound of the general formula (I) can be produced by appropriately combining two or more of these methods A to H.

A法 ： この A法は次式 ノ (C )_ffl R^a A-method: This A-method is expressed by the following equation: no (C) _ffl R ^a

Z-N N-H ( I a)  Z-N N-H (I a)

ノ  No

R^b R ^b

(式中、 m 、 Z 、 R^a及び R^bは前記と同じ意味である） で表わされる型の本発明化合物の製造に適する。 すな わち、 この A法は、 次式 (Wherein m, Z, ^Ra and ^Rb have the same meanings as described above). That is, this A method is

(CH₂)_ffl、ノ R^a (CH ₂ ) _ffl , R ^a

H-N N-B (Π)  H-N N-B (Π)

ノ  No

(式中、 mは 2又は 3の整数であ り、 R^a及び R^bは前記 と同じ意味であ り、 B は加水素分解によ り脱離し易い ァ ミ ノ保護基、 例えばベンジル基又はべンジルォキシ カルボニル基である） の 保護ピぺラジン又はホモ ピぺラ ジンに次式 A-CHO (m) (In the formula, m is an integer of 2 or 3, R ^a and R ^b have the same meanings as described above, and B is an amino protecting group which is easily removed by hydrogenolysis, such as a benzyl group or Benzyloxy carbonyl group) is a protected piperazine or homopidazine of the following formula: A-CHO (m)

〔式中、 Aは次式

で示される基又は次式

で示される基又は次式

で示される基又は次式

で示される基であ り ； II及び p は前記と同じ意味であ リ、 R¹ , R²、 R³、 R⁷及び R ^sは前記と同じ意味である〕 で表わされるアルデヒ ド化合物を反応させ、 次いで還 元剤、 例えば水素化ホウ素ナ ト リ ウム （NaBH₄ )、 又は シァノ水素化ホウ素ナ ト リ ゥム（NaCNBH₃ ) 又は蟻酸を 反応させ、 これによ り次式

(Where A is

Or a group represented by the following formula:

Or a group represented by the following formula:

Or a group represented by the following formula:

Wherein II and p have the same meaning as described above, and R ¹ , R ² , R ³ , R ⁷ and R ^s have the same meanings as above. Then, a reducing agent such as sodium borohydride (NaBH ₄ ) or sodium cyanoborohydride (NaCNBH ₃ ) or formic acid is reacted, whereby the following formula is obtained.

(式中、 A、 B , R^a、 R^b及び mは前記の意味の通りで ある） の縮合生成物を生成させ、 次いで式（IV )の化合 物をアミ ノ保護基 B の脱難のために常法で加水素分解 反応にかけ、 前出の式（ l a ) の化合物を生成する こと から成る。 Wherein A, B, R ^a , R ^b and m are as defined above, and then reacting the compound of formula (IV) with the deprotection of the amino protecting group B For this purpose, it is subjected to a hydrogenolysis reaction in a conventional manner to produce a compound of the above formula (la).

この A法において、 式（ Π )の 1- N-保護ピぺラジン又 はホモピぺラジンと式（ ΠΙ )のアルデヒ ド化合物との縮 合反応は、 原料化合物及び反応剤に不活性な有機溶媒、 好ま し く はメタ ノール， エタ ノール、 ジォキサンの如 き有機溶媒中で、 塩酸や酢酸のような酸の存在下或は 非存在下に- 20 °C〜10 (TCの温度範囲で行う こ と ができ る。 この反応は 1 〜24時間で完了する （後記の実施例 1 の工程 3及び 4参照）。  In this Method A, the condensation reaction between the 1-N-protected piperazine or homopirazine of the formula (Π) and the aldehyde compound of the formula (ΠΙ) is carried out in an organic solvent inert to the starting compound and the reactant. Preferably, in an organic solvent such as methanol, ethanol, or dioxane, in the presence or absence of an acid such as hydrochloric acid or acetic acid, at a temperature of -20 ° C to 10 (TC). The reaction is completed in 1 to 24 hours (see Steps 3 and 4 in Example 1 below).

次いで、 式（IV )の化合物から脱保護のための加水素 分解を行い、 その反応終了後、 結晶化、 沈驟化、 シ リ 力ゲルクロマ 卜グラ フィ 一等によ リ生成物を精製する と、 式（ l a ) で示される型の本発明化合物を収得でき る。 更に、 これを必要に応じて酸との付加塩に転化し してこれの酸付加塩を収得できる。  Next, the compound of formula (IV) is subjected to hydrogenolysis for deprotection, and after the reaction is completed, the product is purified by crystallization, entrapment, gel gel chromatography, etc. The compound of the present invention of the type represented by the formula (la) can be obtained. Further, this can be converted into an addition salt with an acid, if necessary, to obtain an acid addition salt thereof.

B法 ： この方法は前記の式（ I a) で表おされる型の 本発明化合物の製造に適する別法である。 すなわち、 の B法は、 次式 Method B: This method is another alternative suitable for the preparation of the compounds of the invention of the type represented by formula (Ia) above. That is, The B method of

H-N N-H (V)H-N N-H (V)

V ノ V no

(式中、 mは 2又は 3 の整数である） で示される ピぺ ラジン又はホモピペラジンに次式 (In the formula, m is an integer of 2 or 3).

A-CH₂ - X { (式中、 Αは前記と同じ意味であ り、 Xは脱離基であ る） で示されるハライ ドR ，，化合物又は他の官能性化合物 を塩基の存在下に縮合させて、 これ ίこよ り次式 A-CH ₂ -X {(wherein, Α has the same meaning as described above, and X is a leaving group) is a compound represented by the formula: Condensed into

(CH₂)_m、 R^a (CH ₂ ) _m , R ^a

A-CH_Z -N N-H A-CH _Z -N NH

V ノ  V no

R^b R ^b

の化合物、 換言すれば前記の式（ l a ) で表わされる型 の本発明化合物を生成する こ と か ら成る （後記の実施 例 1 2の工程 3 を参照）。 To produce the compound of the present invention of the type represented by the above formula (la) (see step 3 of Example 12 below).

前出の式（ V )における脱雛基 Xはハロゲン原子、 例 えば塩素、 臭素、 ヨ ウ素等である こと ができる。 また 基 Xは、 アルキルスルホニル才キシ基又はァ リールス ルホニルォキシ基、 例えばメ タ ンスルホニルォキシ基. ト リ フ ロ ロ メ タ ンスルホ二ノレ才 キ シ基、 P- トノレエ ンス ルホニルォキシ基等である こと ができる。 酸結合剤と して作用する塩基と しては、 炭酸カ リ ウム、 炭酸ナ ト リ ウム等の無機塩基、 卜 リ エチルァ ミ ン、 ジイ ソプロ ピルェチルァ ミ ン、 N， N -ジメチルァニ リ ン等の有機塩 基を用いることが出来る。 上記の縮合反応は、 不活性 な溶媒中、 好まし く はジク ロルメタ ン、 DMF、 ジォキ サン、 ベンゼン、 DMS0等中で、 - 20 °C〜： L 00 °Cの温度範 囲で行う こ とができる。 反応は 1〜24時間で完了する 反応終了後、 結晶化， 沈澱化、 シリ カゲルカラムク ロ マ 卜グラ フィ 一等によ り反応生成物を精製し、 必要に 応じて酸と の付加塩に転化して式（¾1 )、 すなわち式 ( I a )の化合物又はこれの酸付加塩が収得できる。 C法 ： この C法は、 次式 The degroup X in the above formula (V) can be a halogen atom, for example, chlorine, bromine, iodine and the like. The group X is an alkylsulfonyloxy group or an arylsulfonyloxy group, for example, a methansulfonyloxy group. Can be. Bases acting as acid binders include inorganic bases such as potassium carbonate and sodium carbonate, and triethylamine, diisopropylethylamine, N, N-dimethylaniline and the like. Organic salt Groups can be used. The above condensation reaction should be carried out in an inert solvent, preferably in dichloromethane, DMF, dioxane, benzene, DMS0, etc., at a temperature range of -20 ° C to: L00 ° C. Can be. The reaction is completed in 1 to 24 hours. After completion of the reaction, the reaction product is purified by crystallization, precipitation, silica gel column chromatography, etc., and if necessary, converted to an addition salt with an acid. Thus, a compound of formula (¾1), that is, a compound of formula (Ia) or an acid addition salt thereof can be obtained. C method: This C method is

ノ CH₂)_ra、 R^a No CH ₂ ) _ra , ^Ra

H-N N-D 01)  H-N N-D 01)

ノ  No

(式中、 m、 R^a及び R^bは前記と同じ意味であ り、 Dは 水素原子であることがない以外は一般式（ I )における Y と同じ意味である） で示される 1-N-置換ピぺラジン 又はホモピぺラジンに前記の式（VE )の化合物、 すなわ ち式 (Wherein m, R ^a and R ^b have the same meaning as described above, and D has the same meaning as Y in the general formula (I) except that D is not a hydrogen atom). -Substituted piperazine or homopirazine with the compound of the above formula (VE), ie the formula

A— CH₂— X (VE) (式中、 A及び Xは前記と同じ意味である） のハライ ド化合物又は他の官能性化合物を塩基の存在下で縮合 させて、 これによ り次式 A—CH ₂ —X (VE) (wherein A and X have the same meanings as above) or another functional compound is condensed in the presence of a base.

Z- N-D ( l b) ノ Z- N-D (l b)

R^b (式中、 m、 R^a、 R ^b、 Z及び Dは前記と同じ意味であ る） で表おされる型の本発明化合物を生成する こ と か ら成る（後記の実施例 16参照）。 この C法は、 前記の B 法と全く 同じ要領で実施できる。 R ^b Wherein m, R ^a , R ^b , Z and D have the same meanings as defined above (see Example 16 below). . This method C can be performed in exactly the same manner as the above method B.

D法 ： この D法は、 次式  D method: This D method is

(式中、 m 、 R^a、 R^b及び Zは前記と同じ意味である） で示される 4- N-置換ピぺラジン又はホモピぺラジン誘 導体又はそれの無機又は有機塩を次式 (Wherein, m, R ^a , R ^b and Z have the same meanings as described above), and a 4-N-substituted piperazine or homopirazine derivative or an inorganic or organic salt thereof is represented by the following formula:

X-E (K) (式中、 Xは前記と同 じ脱離基であ り、 E は水素原子 である こと がない以外は一般式（ I )における Y と同じ 意味を有する） で示されるハライ ド化合物又は他の官 能性化合物を塩基の存在下又は不存在下で縮合反応さ せ、 これによ り次式  A halide represented by XE (K) (wherein X is the same leaving group as described above, and E has the same meaning as Y in general formula (I) except that it is not a hydrogen atom) The compound or other functional compound is subjected to a condensation reaction in the presence or absence of a base, thereby obtaining the following formula

(CH 、 ^& (CH, ^&

Z-N N-E ( I c) \ ' /  Z-N N-E (I c) \ '/

R^b R ^b

(式中、 m、 Z 、 R^a、 R^b及び Eは前記と同じ意味であ る） で表おされる型の本発明化合物を生成する こ と か ら成る （後記の実施例 19参照）。 前出の式（K )の反応剤化合物中の脱籬墓 Xは、 ハロ ゲン原子、 例えば塩素、 臭素、 ヨ ウ素等であることが できる。 また脱離基 Xはアルキルスルホニルォキシ基 又はァリールスルホニルォキシ基、 例えばメタ ンスル ホニルォキシ基、 ト リ フロ ロメタ ンスルホニルォキシ 基、 Ρ-トルエンスルホニルォキシ基等であるこ とがで きる。 上記の縮合反応は塩基の存在下でも行う ことが できる。 その塩基と しては、 炭酸カ リ ウム、 炭酸ナ ト リ ウム等の無機塩基、 R -ト リェチルァ ミ ン、 ジイ ソプロ ピルェチルア ミ ン、 Ν， Ν-ジメチルァニリン等の有機塩 基を用いる こ とができる。 上記の縮合反応は無溶媒で も、 また溶媒中、 好ま し く はジク ロノレメ タ ン、 ジク ロ ルェタ ン、 DMF、 ジォキサン等中でも行う ことができ る。 この反応は- 30 °C〜100 °Cの温度範囲で、 30分〜 24 時間で行う ことによ リ完了する。 Wherein m, Z, R ^a , R ^b and E have the same meanings as described above (see Example 19 below). . The tombstone X in the reactant compound of formula (K) above can be a halogen atom, such as chlorine, bromine, iodine, and the like. The leaving group X can be an alkylsulfonyloxy group or an arylsulfonyloxy group, for example, a methansulfonyloxy group, a trifluoromethansulfonyloxy group, a Ρ-toluenesulfonyloxy group, or the like. The above condensation reaction can be performed even in the presence of a base. As the base, an inorganic base such as potassium carbonate or sodium carbonate, or an organic base such as R-triethylamine, diisopropylethylamine, Ν, Ν-dimethylaniline or the like can be used. Can be. The above condensation reaction can be carried out without a solvent or in a solvent, preferably in dichloronormethane, dichloroethane, DMF, dioxane or the like. The reaction is completed in a temperature range of -30 ° C to 100 ° C for 30 minutes to 24 hours.

E ： この E法は次式 ズ CH₂)_m、 ^a E: This E method is expressed by the following equation: CH ₂ ) _m , ^a

Z-N N-H ( l a) \ ■ /  Z-N N-H (l a) \ ■ /

(式中、 m、 R^a、 R^b及び Zは前記と同じ意味である） で示される 4-N-置換ピぺラジン又はホモピぺラジン誘 導体又はそれの無機又は有機塩を次式 (Wherein m, R ^a , R ^b and Z have the same meanings as above), and a 4-N-substituted piperazine or homopirazine derivative or an inorganic or organic salt thereof is represented by the following formula:

(式中、 r 'は 1 〜 2 の整数であ り、 R ⁴、 R ^s及び R ^sは前 記と同じ意味である） で示されるァセ ト フエ ノ ン誘導 体とホルムアルデヒ ドあるいはこれを化学的均等化合 物と に縮合させ、 これによ り、 次式 ζ ¾)ιηゝぐ R

(Wherein, r ′ is an integer of 1 to 2, and R ⁴ , R ^s and R ^s have the same meaning as described above) and formaldehyde or formaldehyde or Condensed with the chemical equivalent, which gives the following formula:

2-N Ν— CH₂— (CH₂)_r,— C ( I d) 2-N Ν— CH ₂ — (CH ₂ ) _r , — C (I d)

ノ II  No II

0  0

R^b R ^b

(式中、 m、 r '、 R 、 R 、 R ⁴、 R ^s、 R ^s、 及び Zは前 記と同じ意味である。 ） で表わされる型の本発明化合 物を生成する こ と から成る （後記の実施例 20の中段参 照）。 上記の縮合反応は無触媒ない しは 酸又は塩基の 存在下でも行なう こ とが出来る。 酸と しては蟻酸、 酢 酸、 メ タ ンスルホン酸、 P- トルエンスルホン酸等の有 機酸、 塩酸、 硫酸等の無機酸を用いる こ と ができる。 Wherein m, r ′, R, R, R ⁴ , R ^s , R ^s , and Z have the same meanings as described above. (See the middle row of Example 20 below). The above condensation reaction can be carried out without a catalyst or in the presence of an acid or a base. As the acid, organic acids such as formic acid, acetic acid, methanesulfonic acid and P-toluenesulfonic acid, and inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid can be used.

ホルムアルデヒ ドの化学的均等化合物と しては、 ノ、。 ラホルムアルデヒ ド、 ト リオキサン、 ホルムアルデヒ ドアセタール、 ホルムアルデヒ ドア ミ ノアセタール等 を用いる こ と ができる。  As chemical equivalents of formaldehyde, ノ, ノ. Laformaldehyde, trioxane, formaldehyde acetate, formaldehyde aminoacetal, and the like can be used.

上記の反応は適当な溶媒中、 好ま し く はメ タ ノール、 エタ ノール、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラン、 ジォキサン又はこ れと水との混合溶媒又は水中でも行なう こ と ができる。 20〜： 1 00 °Cの温度範囲で 30分〜 24時間反応を行なう こ と によ り完了する。 F ¾ ： この F法は次式 The above reaction can be carried out in a suitable solvent, preferably in methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane or a mixed solvent thereof with water or in water. 20 ~: Completed by conducting the reaction in a temperature range of 100 ° C for 30 minutes to 24 hours. F ¾: This F method is

(Id)

(Id)

(式中、 qは 1〜 2の整数であ り 、 m、 R^a、

R⁴、 R^s、 R^s、 及び Zは前記と同じ意味である） で表おされ る化合物のカルボニル基（C = 0)を還元し、 これによ り 次式

(Where q is an integer of 1 to 2, m, R ^a ,

R ⁴ , R ^s , R ^s , and Z have the same meanings as described above), which reduces the carbonyl group (C = 0) of the compound represented by the following formula:

(式中、 qは 1〜 2の整数であ り、 m、 R^a、 R^b, R⁴、 R^s、 R⁶ , 及び Zは前記と同じ意味である） で表おされ る型の本発明化合物を生成する ことから成る （後記の 実施例 20の後段参照）。 (Where q is an integer of 1 to 2, and m, R ^a , R ^b , R ⁴ , R ^s , R ⁶ , and Z have the same meaning as described above) To produce an inventive compound (see the latter part of Example 20 described later).

この F法において用いる還元剤は、 NaBH₄、 LiAlH₄、 LiBH₄、 NaCNBHa , 等の還元剤であることができる。 あ るいは、 接触還元法を用いることができる。 適当な溶 媒、 好ま し く はエーテル、 テ トラヒ ドロ フラン、 ジォ キサン等中、 一 78〜20°Cの温度範囲で 1〜24時間還元 反応を行う ことによ リ、 目的生成物を得ることができ る。 The reducing agent used in the method F can be a reducing agent such as NaBH ₄ , LiAlH ₄ , LiBH ₄ , NaCNBHa, or the like. Alternatively, a catalytic reduction method can be used. The desired product is obtained by carrying out the reduction reaction in a suitable solvent, preferably ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc., at a temperature in the range of 78 to 20 ° C for 1 to 24 hours. be able to.

G法 ： この G法は次式 (Id)

(式中、 q は 1 〜 2 の整数であ り， m、 R^a、 R^b、 R⁴ , R^s、 R⁶、 及び Zは前記と同じ意味である） の化合物を 次式 G method: This G method is expressed by the following formula (Id)

(Wherein q is an integer of 1 to 2, and m, R ^a , R ^b , R ⁴ , R ^s , R ⁶ , and Z have the same meaning as described above).

R MgB r (21)  R MgB r (21)

〔式中、 R は炭素数 1 〜 6のアルキル基である〕 で示 されるアルキル ' マグネシウム ' ブロマイ ド （グリニ[Wherein, R is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms].

R - ヤール試薬） をグリ ニャール反応の常法で反応させ、 これによ り、 次式  R-Yard reagent) in the usual manner for Grignard reaction.

(If)

(If)

(式中、 q は 1 〜 2の整数であ り、 m、 R 、 R 、 R⁴、 R⁵、 R⁶、 及び Z は前記と 同 じ意味であ り 、 R^k は （ 〜C_S ) アルキル基である） で表おされる型の本発明化 合物を生成する ことから成る（後記の実施例 60参照）。 (Wherein, q is Ri integer der of 1 ~ 2, m, R, R, R 4, R 5, R 6, and Z is Ri same meaning der and above, the R ^k (-C _S) (Which is an alkyl group) of the present invention (see Example 60 below).

H法 ： この H法は次式  H method: This H method is

/ (CH₂) R / (CH ₂ ) R

Z-N N-H (la) ノ  Z-N N-H (la) ノ

(式中、 m、 R 、 R 、 及び Zは前記と同 じ意味である） の化合物を次式 0 Wherein m, R, R, and Z have the same meaning as described above, 0

II II

HO— C一 CH₂— Pi HO— C-CH ₂ — Pi

0 の 2-ォキソ ピロ リジノ - 1 -酢酸又はこれの活性エス ルと縮合によ り反応させ、 これによ り次式 0-oxopyrrolidino-1-acetic acid or an active ester thereof by condensation, whereby the following formula is obtained.

( I g)

(I g)

(式中、 m、 R^a、 R^b、 及び Zは前記と同じ意味である） で表わされる型の本発明化合物を生成する ことから成 る（後記の実施例 18参照）。 Wherein m, R ^a , R ^b , and Z have the same meanings as described above (see Example 18 below).

前記の 2-ォキソ ピ Π リジノ - 1-酢酸の活性エステル と しては、 N， N-ジシク ロへキシルカルボジイ ミ ドの存 在下の N-ヒ ドロキシコノヽク酸イ ミ ド、 N-ヒ ドロキシべ ンズト リアゾ一ル等とのエステルを用い得る。 またァ ルキルォキシカルボニルォキシ基例えばェ 卜キシカル ボニルォキシ基、 イソブチルォキシカルボニルォキシ 基等とのエステルも使用できる。  Examples of the active ester of 2-oxopiperidino-1-acetic acid include N-hydroxyconodic acid imid and N-hydroxybene in the presence of N, N-dicyclohexylcarbodiimide. Esters with sodium terazole may be used. Further, esters with an alkyloxycarbonyloxy group such as an ethoxycarbonyloxy group, an isobutyloxycarbonyloxy group, and the like can also be used.

上記の縮合反応は無溶媒でも無水の有機溶媒中、 好 ま し く はジク ロノレメタ ン、 ジク ロノレエタ ン、 DMF、 ジ ォキサン等中でも行う こ と ができる。 反応は- 3 0 °〜 100 °C の温度範囲で、 30分〜 24時間行う こ とによ り完 了する。 反応終了後、 反応生成物は結晶化、 沈澱化、 シ リ カ ゲルカラムク ロマ トグラ フィ ー等によ り精製し、 必要 に応じて酸との付加塩に転化できる。 The above condensation reaction can be carried out without a solvent or in an anhydrous organic solvent, preferably in dichloronorethane, dichloronorethane, DMF, dioxane or the like. The reaction is completed in a temperature range of -30 ° C to 100 ° C for 30 minutes to 24 hours. After completion of the reaction, the reaction product can be purified by crystallization, precipitation, silica gel column chromatography, etc., and can be converted to an addition salt with an acid, if necessary.

本発明による一般式（ I )の化合物は、 脳神経細胞内 膜へのカルシ ウムイオンの取込みを抑制する作用、 脳 血管の収縮を抑制する作用、 減圧下に低酸素条件を負 荷させて惹起したマウスの脳ァノ キシァからマウスを 保護する作用及びスナネズミ脳海馬の脳細胞が虚血下 に起す障害から海馬細胞を保護する作用を有するが、 これらの作用を有する こ と を例証する試験を以下に示 す。 また、 本発明化合物の急性毒性を評価する試験も 記載" 5 る。  The compound of the general formula (I) according to the present invention has an effect of suppressing uptake of calcium ions into the inner membrane of brain nerve cells, an effect of suppressing cerebral vasoconstriction, and a mouse induced by loading hypoxic conditions under reduced pressure. It has the effect of protecting mice from cerebral anoxia and the effect of protecting hippocampal cells from gerbil hippocampal brain cells from damage caused by ischemia.Tests demonstrating these effects are described below. Shown. In addition, a test for evaluating the acute toxicity of the compound of the present invention is described.

〔 1〕 脳神経細胞膜画分（ラ ッ ト脳 P_z画分）へのカルシ ゥムイオン取り込みを抑制する効果の試験。 [1] A test for the effect of suppressing calcium ion uptake into the brain nerve cell membrane fraction (rat brain _Pz fraction).

tfistar系ラ ッ トの脳 （小脳は取、除 た） を用いて脳 細胞 P₂画分を調製した。 KC1脱分極刺激によ リ起る脳 細胞 P₂画分への^{4 s}Caの取り込みを本発明化合物が抑制 する作用を調べた。 tfistar system rats of the brain (cerebellum is taken, divided was) was a _two-fraction brain cells P was used to prepare. KC1 present compound ^{4 s} Ca uptake into depolarizing stimuli in by Li occurs brain cells P ₂ fraction was examined the effect of suppressing.

使用 した脳細胞 P₂画分の調製は次のよ う に行っ た。 ラ ッ 卜の脳を素早く取り 出 し、 小脳を取除き、 残り の 脳組織にホモジネー ト液（0.32M sucrose, 5mM HEPES, PH7.4)を 10倍量加えて脳組織をホモジナイズした。 ホ モジナイズで得られたホモジネー ト物を、 1 , 000 X g で 10分間遠心し、 得られた上清を更に 17 , 000 X gで 10 分間遠心した。 得られた沈澱を再度、 上記と同じホモ ジネー ト液中に懸濁した後、 17, 000 X gで 10分間遠心 した。 得られた沈澱を Caの非存在下のイ ンキュベーシ ョ ン液（132mM NaCl, 5mM KC1、 1.2raM NaH₂P0₄ , 1.3mM MgCl₂ , lOmM glucose, 及ぴ 20mM Tris-HCl. pH7,4)中 に懸濁し、 17, 000 x gで 10分間遠心し、 更に得られた 沈澱を 1.2mM CaCl₂を含むイ ンキュベーショ ン液中に 懸濁し、 17, 000 X gで 10分間遠心した。 得られた沈澱 を 1.2mM CaCl₂を含むィ ンキュベーショ ン液で懸濁し、 得られた懸濁液を脳細胞 P₂面分と して実験に用いた。 なお前記の操作はすべて 4 °Cで行い、 最終沈澱が得ら れた後 4時間以内で下記の Ca取り込み実験を行っ た。 Preparation of brain cells P ₂ fraction was used went to the jar good the next. Rat brains were quickly removed, the cerebellum was removed, and the remaining brain tissue was homogenized by adding a 10-fold amount of a homogenate solution (0.32 M sucrose, 5 mM HEPES, PH7.4). The homogenized product obtained by homogenization was centrifuged at 1,000 X g for 10 minutes, and the obtained supernatant was further centrifuged at 17,000 X g for 10 minutes. The resulting precipitate is again homogenized as above. After being suspended in the dinate solution, the suspension was centrifuged at 17,000 X g for 10 minutes. The resulting precipitate in the absence of Ca Lee Nkyubeshi ® emissions solution (132mM NaCl, 5mM KC1, 1.2raM NaH 2 P0 4, 1.3mM MgCl 2, lOmM glucose,及Pi 20mM Tris-HCl. PH7,4) in was suspended in 17, then centrifuged 10 min at 000 xg, and suspended further resulting precipitate Lee Nkyubesho down solution containing 1.2 mM CaCl _2, and centrifuged 17, at 000 X g for 10 minutes. The obtained precipitate was suspended in an incubation solution containing 1.2 mM CaCl ₂ , and the obtained suspension was used for the experiment as brain cell P ₂ planes. The above operations were all performed at 4 ° C, and the following Ca uptake experiments were performed within 4 hours after the final precipitate was obtained.

Ca取り込み実験は、 Blausteinの方法（「J. Physiol. J 247, 617〜655 (1975)参照） に準じ KC1脱分極剌澈法を 使用 して行った。 すなおち、 脳細胞 P₂画分に本発明の 供試化合物を添加し、 そ して P₂画分を 32°Cで 15分間プ レイ ンキュベーショ ンにかけ、 そこへ^{4 s}Caを含む脱分 極液 (137mM KC1、 1.2mM NaH₂P0₄、 1.3mM MgCl₂、 1.2 mM CaCl₂、 lOmM glucose及び 20mM Tris-HCl, _PH7.4) を等量加えて、 KC1脱分極による P₂分画への^{4 s}Caの取 リ込みを 32°Cで 3分間行わせた。 反応の停止は、 等容 量の氷冷停止液（120mM NaCl, 5mM KC1、 30m EGTA/ Tris、 PH7.4)を加えて攪拌して行っ た。 その後、 直ち に反応混合液を Whatman glass filter (GF/C)上で吸引 瀘過 し、 フ ィ ル タ ー上の残留物を 5mMの永冷洗浄液 (132mM choline - Cl、 5m KC1、 1.2mM NaH_aP0₄. 1.3mM MgCl₂、 1.2mM CaCl₂、 lOmM glucose, 20mH Tris-HCl, PH7.4) で 2 回洗浄した。 フィ ルタ一は乾燥させた後、 フイ ノレタ ー上の残留物について液体シンチ レーシ ョ ン カ ウ ンターで放射活性を測定した。 なお、 脳細胞 P₂画 分への供試化合物の添加はプレインキューべショ ン開 始と同時に行っ た。 また、 蛋白濃度は牛血清アルブミ ン を標準と して、 Lowryらの方法（「J. Biol. Chem.J 193 , 265〜275 (1951)参照）に従って測定した。 Ca uptake experiments, the method of Blaustein ( "J. Physiol. J 247, 617~655 ( 1975) refer) was performed using a KC1 depolarization剌澈method according to. Sunaochi, the _two fractions brain cells P was added the test compound of the present invention, its was subjected to 15 minutes-play Nkyubesho down the ₂ fractions P at 32 ° C, the de-min electrode liquid containing ^{4 s} Ca thereto (137mM KC1, 1.2mM NaH ₂ P0 _{4, 1.3mM MgCl 2, 1.2 mM} CaCl 2, lOmM glucose and 20 mM Tris-HCl, added equal volume of _P H7.4), preparative inclusive Li of ^{4 s} Ca to P ₂ fractions by KC1 depolarization 32 The reaction was stopped for 3 minutes at 0 ° C. The reaction was stopped by adding an equal volume of an ice-cold stop solution (120 mM NaCl, 5 mM KC1, 30 mM EGTA / Tris, PH7.4) and stirring. Then, the reaction mixture was suction-filtered on a Whatman glass filter (GF / C), and the residue on the filter was washed with a 5 mM permanent washing solution (132 mM choline-Cl, 5 mM KC1, 1.2 mM NaH _a P0). _4. 1.3mM Washed twice with MgCl ₂ , 1.2 mM CaCl ₂ , 10 mM glucose, 20 mM Tris-HCl, PH7.4). After the filter was dried, the radioactivity of the residue on the filter was measured using a liquid scintillation counter. The addition of the test compound to the brain cells P ₂ fraction was performed plain queue base cane down start at the same time. The protein concentration was measured according to the method of Lowry et al. (See "J. Biol. Chem. J 193, 265-275 (1951)) using bovine serum albumin as a standard.

本発明化合物を 10_^SM又は 10 Mの濃度で加えた場合 におけるラ ッ ト脳細胞 P₂画分への^{4 s}Ca取リ込みに対す る抑制率（％)を求め、 表 la及び表 lbに記載した。 本発 明の供試した化合物は後記の実施例 を参照して同定 される（以下も同様である）。 比較化合物と してフルナ リジンを同様に試験した。 Present compound 10_ ^S M or 10 percent inhibition against the ^{4 s} Ca Uptake into rat brain cells P ₂ fraction in the case of addition at a concentration of M (percent) calculated, Table la and Table lb It described in. The compounds tested according to the present invention are identified with reference to the examples described below (the same applies to the following). Flunarizine was similarly tested as a comparative compound.

1 a 供試化合物 x(実施例 No 1 a Test compound x (Example No.

カルシウムィォン取込み抑制率（％ ) (供試濃度 1(T^SM) Calcium I O emissions uptake inhibition rate (%) (test concentrations tested of 1 (T ^S M)

1 45  1 45

18 26  18 26

19 20  19 20

21 88  21 88

24 36 ； 24 36;

：• 9 68 i: • 9 68 i

56 32 56 32

62 67  62 67

63 61  63 61

32 83  32 83

67 62 フルナリジン (比較） 16 67 62 Flunarizine (comparison) 16

〔2〕 脳血管（家兎脳底動脈）の収縮を抑制する作用の 。

[2] An effect of suppressing the contraction of cerebral blood vessels (rabbit basilar artery)

体重 2.5〜3.5kgの白色雄性家兎を放血によ リ致死せ しめ、 直ちに、 脳底動脈と胸部大動脈を別々 に摘出し ラセン標本と した。 それらの標本を、 混合ガス（95%、 0₂ -5 % C0₂ ) を通気 し た 32°Cに保っ たク レ ーブス液 (NaCl , 118m ； KC1, 4.7mM ； MgCl₂ , 1.2m ； CaCl_z . 2.54raM ； KH₂ P0₄. 1.19mM ； N'aHC0₃. 25m ； glucose, llmM)を満した器官槽（5mfi)中に懸垂した。 ク レーブス 液内で脳底動脈は 0.2g、 胸部大動脈は 1.5 _g の静止張 力のもとで約 1 時間平衡化した。 その後、 KC1を累積 的に器官槽内のグレーブス液中に加えて、 動脈標本の 収縮反応を等尺性に記録 した。 供試化合物は前記の KC1添加 10分前にク レーブス液中に加えて置いた。 供 試化合物を添加する前の動脈の収縮と、 供試化合物の 添加後における KC1による動脈の収縮と を比較する こ とによ り、 KC1による動脈収縮に対する供試化合物の 抑制作用を評価した。 KC1濃度と動脈収縮率との関違 を示す作用曲線について動脈収縮の最大反応を 50%抑 制する こ とのできる供試化合物のモル濃度の負の対数 値を PD'₂値と して算定し、 それらの値を表 2 に記載し た。 表 2 White male rabbits weighing 2.5 to 3.5 kg were killed by exsanguination, and the basilar artery and thoracic aorta were separately removed immediately and used as spiral specimens. Those samples, the mixed gas _{(95%, 0 2 -5%} C0 2) click Les Busu solution maintained at 32 ° C was bubbled (NaCl, 118m; KC1, 4.7mM ; MgCl 2, 1.2m; CaCl _{z 2.54raM;. KH 2 P0 4} 1.19mM;.. N'aHC0 3 25m; glucose, was suspended in an organ bath (5mfi) that satisfy the llmM). Basilar artery click Rebusu-liquid is 0.2 g, the thoracic aorta was about 1 hour equilibration under static tension force of 1.5 _g. Thereafter, KC1 was cumulatively added to the Graves solution in the organ bath, and the contractile response of the arterial specimen was recorded isometrically. The test compound was added to the Claves solution 10 minutes before the addition of KC1 as described above. The inhibitory effect of the test compound on arterial contraction by KC1 was evaluated by comparing the contraction of the artery before the addition of the test compound with the contraction of the artery by KC1 after the addition of the test compound. KC1 concentration and calculating the negative log value of the molar concentration of the test compound as a PD _'2 values can of the maximum response of the artery contraction and this for suppression of 50% the action curve indicating the Seki違an artery shrinkage And their values are listed in Table 2. Table 2

¾y脈\ 脈 y pulse \

〔 3〕 減圧下の低酸素条件の負荷によ り脳ァノキシァ を起したマウスの生存時間を延長する効果の試験。

[3] A study of the effect of prolonging the survival time of mice with brain anoxia caused by the application of hypoxic conditions under reduced pressure.

1群の 6匹の ddY系マ ウ スを用い、 本発明の供試化 合物（投与液量が 0。lmfi/10 g となるように、 1 %Tween 80を含む精製水に溶かした水溶液の形） を腹腔内投与 した。 投与 30分後に、 透明な密閉容器に 1匹ずつ入れ、 真空ポンプで 190nmHgに減圧した。 減圧開始時点から マウスが呼吸停止によ リ死亡するまでの時間（秒）を測 定し、 その測定時間を生存時間（秒）と した。  The test compound of the present invention (aqueous solution dissolved in purified water containing 1% Tween 80 so that the dose is 0. lmfi / 10 g) was prepared using 6 ddY mice in one group. Was administered intraperitoneally. Thirty minutes after administration, each animal was placed in a transparent sealed container, and the pressure was reduced to 190 nmHg by a vacuum pump. The time (seconds) from the start of decompression to the death of the mouse due to respiratory arrest was measured, and the measured time was defined as the survival time (seconds).

1 % の Tween80を含むが供試化合物を含まない精 製水を投与したマ ウ ス対照群を同様に試験した時の生 存時間に対する本発明化合物投与群の生存時間の比を 求め、 その比に 100をかけた値を表 3 に記載した。 The ratio of the survival time of the group to which the compound of the present invention was administered to the survival time when the mouse control group containing purified water containing 1% Tween 80 but not containing the test compound was similarly tested was determined. Table 3 shows the values obtained by multiplying by 100.

表 3 Table 3

表 3 (繞き）

Table 3 (surrounding)

〔 4〕 スナネズミ の脳の海馬部の細胞が虚血条件下で 起す障害から細胞を保護する作用の評価試験。 スナネ ズ ミ に 1 % T ween 80を含む精製水に溶解 し た供試化合物の溶液を腹腔内投与（i.P.)し、 30分後に ネズミ を無麻酔下で背位に固定して頸動脈を外科的に 露出させた。 両側の頸動脈の血流をク リ ップで 5分間 止めて脳を虚血条件下に置いた。 ク リ ップを外して血 流を再開通させた後、 傷口を接着性樹脂で急速に閉じ てネズミ をケージに静置した。

[4] An evaluation test of the action of cells in the hippocampus of the gerbil to protect cells from damage caused by ischemic conditions. A solution of the test compound dissolved in purified water containing 1% Tween 80 was intraperitoneally administered (iP) to gerbils, and 30 minutes later the rats were fixed in a dorsal position under anesthesia and the carotid artery was surgically treated. Exposure. The blood flow in both carotid arteries was stopped by clip for 5 minutes and the brain was placed under ischemic conditions. After removing the clip and allowing blood flow to resume, the wound was quickly closed with adhesive resin and the mouse was allowed to stand in a cage.

対照虚血試験群及び偽手術群には、 供試化合物を含 まず 1 % Tween80のみを含む精製水の 0.5mJ2ノ 100 g を 腹腔内投与した。 さ らに虚血群には供試薬物投与群と 同様に外科手術を施した。 偽手術群は、 頸動脈を露出 させる外科手術を施したのみで、 血流を止めないまま 5分間放置した後に接着性樹脂で傷口を閉 じて しま う ものと した。 供試化合物の投与後 4 日 目 に、 再度、 無 麻酔下で背位にネズミ を固定し、 左心室からゾンデに よ り生理食塩水約 30ηιβを注入した。 次いで 10%ホルマ リ ン緩衡液約 30m£を注入して致死させた。  The control ischemia test group and the sham operation group were intraperitoneally administered with 100 g of 0.5 mJ2 of purified water containing only 1% Tween80 without containing the test compound. In addition, surgery was performed in the ischemic group in the same manner as in the test substance administration group. In the sham operation group, only the surgical operation to expose the carotid artery was performed, and the wound was closed with an adhesive resin after leaving it for 5 minutes without stopping blood flow. Four days after the administration of the test compound, the mouse was again fixed in a dorsal position under no anesthesia, and about 30 ηιβ of physiological saline was injected from the left ventricle via a sonde. Then, about 30 mL of 10% formalin buffer was injected to kill.

その後、 全脳を摘出し 10%ホルマ リ ン緩衝液に浸し た。 ホルマ リ ン固定した脳をパラ フィ ン包埋後に厚さ 約 5卿の組織切片に切断し、 ニ ッ スル染色法によ り脳 細胞の染色を行なっ た。 こ の組織切片における海馬 CA1部位の一定面積内（250/αη^ζ) の神経錐体細胞数を数 え、 表 4 に記載した。 上記の処理を全く施さないネズ ミ正常群、 並びに対照虚血群のネズミ及び偽手術群の ネズミ の脳についても、 上記と同様に固定処理して、 夫々 の群のネズミ の脳の海馬 C A 1部位の一定面積内 ( 250輝² )の神経錐体細胞数を数えて表 4 に記載した。 Thereafter, the whole brain was removed and immersed in 10% formalin buffer. After formalin-fixed brain was embedded in paraffin, it was cut into tissue sections of about 5 layers in thickness, and brain cells were stained by Nissl staining. The number of neural pyramidal cells within a certain area (250 / αη ^ζ ) of the hippocampal CA1 site in this tissue section was counted and described in Table 4. Rats that do not perform the above processing at all The brains of the normal mouse group, the control ischemic group mouse and the sham operation group mouse brain were fixed in the same manner as described above, and within a certain area of the hippocampus CA1 site of the mouse brain of each group (250 bright spots). ^The number of neural pyramidal cells in ² ) was counted and shown in Table 4.

スナネズミ の脳の海馬部の脳細胞は虚血状態下に置 かれて酸素供給が不足する と、 敏感に反応して壞死し 易いので、 供試化合物が虚血条件下の脳細胞に対して 細胞保護作用を有意に有する時には、 上記のよう に測 定した神経錐体細胞数（即ち生存細胞数）は、 供試化合 物を投与しなかっ た対照虚血群のネズミ の脳について 測定した上記の細胞数に比べて高いこ と が認め られる When the gerbil brain cells in the hippocampus of the gerbil are placed under ischemic conditions and lack of oxygen supply, they react sensitively and are easily killed. When having a significant protective effect, the number of neural pyramidal cells (i.e., the number of viable cells) measured as described above was measured for the brains of rats in the control ischemic group to which the test compound was not administered. Higher than cell count

表 4 Table 4

上記の表 4 において、 比較化合物と して用いた KB 2796物質は次式

In Table 4 above, the KB 2796 substance used as a comparison compound was

- 2HC1-2HC1

で示された化合物であって、 特開昭 60-222472号公報 に記载される化合物である。

A compound represented by the formula: JP-A-60-222472 It is a compound described in.

〔 5〕 急性毒性の試験。 [5] Acute toxicity test.

マ ウス（ddY系、 体重 25 g、 1群 5匹） を用いて経口 投与によ り急性毒性を試験した。 この試験で、 後記の 実施例 4 の化合物及び実施例 8 の化合物の LD _S。値は 500 mg / kg以上である と認め られた。 Acute toxicity was tested by oral administration using mice (ddY strain, body weight 25 g, 5 animals per group). In this test, the compounds of the Examples below 4 and the compound of Example 8 LD _S. Values were found to be> 500 mg / kg.

このこ と よ り、 一般式（ I )の本発明化合物は哺乳動 物に対して急性毒性が少ないと認め られる。  This indicates that the compound of the present invention represented by the general formula (I) has low acute toxicity to mammals.

以上の評価試験の結果から明 ら かな如く 、 一般式 ( I )の本発明化合物は低毒性であ り、 しかも脳循環の 改善作用と、 脳細胞保護作用を有する化合物であるか ら、 脑機能障害改善剤と して有用であ り、 臨床に用い る と、 脳梗塞、 脳動脈硬化症、 頭部外傷及び多発性硬 化症等並びにそれら病気に基ずく精神の障害症状、 例 えば自発性低下、 感情障害、 問題行動、 知的機能障害 等を改善するのに有効である医療剤と して期待される それ故、 第 2の本発明によると、 一般式（ I )の化合 物を有効成分と して含有し且つ製薬学的に許容される 液体又は固体の担体を含有してなる脳機能障害改善剤 組成物が提供される。  As is evident from the results of the above evaluation tests, the compound of the formula (I) of the present invention has low toxicity, and furthermore has a function of improving cerebral circulation and a function of protecting brain cells. It is useful as a disorder improving agent, and when used clinically, cerebral infarction, cerebral atherosclerosis, head trauma, multiple sclerosis, etc., and mental disorders based on these diseases, for example, spontaneous It is expected as a medical agent that is effective for improving depression, emotional disorders, problematic behavior, intellectual dysfunction, etc. Therefore, according to the second invention, the compound of general formula (I) is effective A composition for improving cerebral dysfunction is provided, which is contained as a component and contains a pharmaceutically acceptable liquid or solid carrier.

本発明の一般式（ I )の化合物は経口或いは非経口 (筋肉内、 皮下、 静脈内等）的に投与される。 経口投与 用の該組成物の剤型と しては、 錠剤、 カプセル剤、 散 剤、 顆粒剤、 シロ ップ剤等があ り、 また、 非経口投与 用の該組成物の剤型と しては注射剤、 坐薬等がある。 これら組成物の調製には、 慣用の担体、 すなわち賦 形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤、 着色剤、 希釈剤など を配合し う る。 The compound of the general formula (I) of the present invention is administered orally or parenterally (intramuscularly, subcutaneously, intravenously, etc.). Examples of the dosage form of the composition for oral administration include tablets, capsules, powders, granules, and syrups, and the dosage form of the composition for parenteral administration. Injections and suppositories. For the preparation of these compositions, conventional carriers, that is, excipients, disintegrants, binders, lubricants, coloring agents, diluents and the like are incorporated.

担体、 すなわち賦形剤と しては、 例えば乳糖、 ブド ゥ糖、 コーンスタ ーチ、 ソルビッ ト、 結晶セルロース 等が、 崩壊剤と しては例えば、 デンプン、 アルギン酸 ナ ト リ ウム、 ゼラチン粉末、 炭酸カルシウム、 クェン 酸カルシ ウム、 デキス ト リ ン等が、 結合剤と しては例 えばジメチルセルロース、 ポリ ビニルアルコ ール、 ポ リ ビニルエーテル、 メチルセルロース、 ェチルセル口 —ス、 アラ ビアゴム、 ゼラチン、 ヒ ド ロ キシプロ ピル セルロース、 ポリ ビニルピロ リ ドン等が、 滑沢剤と し ては、 例えばタ ルク、 ステア リ ン酸マグネシ ウム、 ポ リエチ レングリ コール、 硬化植物油等が用い られる。 注射剤の調製にあたっては、 有効成分化合物に、 必 要によ リ緩衝剤、' PH調整剤、 安定化剤等が添加できる。  Carriers, that is, excipients, for example, lactose, bud sugar, corn starch, sorbite, crystalline cellulose, etc., and disintegrants, for example, starch, sodium alginate, gelatin powder, carbonate Calcium, calcium citrate, dextrin, etc. are used as binders, for example, dimethylcellulose, polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, methylcellulose, ethylcellulose, gum arabic, gelatin, hydroxypropyl. Pill cellulose, polyvinyl pyrrolidone and the like are used as lubricants, for example, talc, magnesium stearate, polyethylene glycol, hydrogenated vegetable oil and the like. When preparing an injection, a buffer, a pH adjuster, a stabilizer and the like can be added to the active ingredient compound, if necessary.

本発明による一般式（ I )の化合物の投与量は患者の 年令、 体重、 疾患の相違、 症状の程度によ リ異リ特に 限定されないが、 通常、 成人 1 日あた り 100〜 1500 mg 程度である。  The dose of the compound of the general formula (I) according to the present invention is not particularly limited depending on the age, weight, disease of the patient, and the degree of the symptoms of the patient, but is usually 100 to 1500 mg per adult per day. It is about.

次に本発明化合物の製造に必要な原料化合物の製造 を例示する参考例、 並びに本発明化合物の製造を示す 実施例及び本発明化合物を有効成分とする製剤の調製 例を示す。 参者例 Next, reference examples illustrating the production of the starting compounds required for producing the compound of the present invention, examples showing the production of the compound of the present invention, and preparation examples of a preparation containing the compound of the present invention as an active ingredient are shown. Participant example

(1) 1 - (2-ベンジルフエ ノ キシ） -2， 2-ジェ トギシエタ ンの製造  (1) Production of 1- (2-benzylphenoxy) -2,2-jetgishietane

ジメチルホルムアミ ド 50πιβに 2-ベンジルフエ ノー ル 7 · 37 g (40.0ミ リ モル）、 2-ブロモ - 1、 1-ジエ トキシ ェタ ン 10.2 _g (52,0ミ リモル）を溶解し、 その溶液に炭 酸カ リ ウム 11.4 g を加え 72時間 10CTCに加熱した。 そ の溶液を室温まで放冷後に水 200 で希釈し、 析出す る油状物を酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣 をシ リ カゲルカ ラムク ロマ 卜グラ フィ 一〔溶出溶媒 ： へキサン-酢酸ェチル（15： 1 )〕で精製し、 11.8 g (98 % )の無色油状物と して表題化合物を得た。 Dissolve 7-37 g (40.0 mmol) of 2-benzylphenol and 10.2 _g (52,0 mmol) of 2-bromo-1,1-diethoxyethane in 50πιβ of dimethylformamide To the mixture was added 11.4 g of calcium carbonate and heated to 10 CTC for 72 hours. The solution was allowed to cool to room temperature, diluted with water 200, and the precipitated oil was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (elution solvent: hexane-ethyl acetate (15: 1)) to give the title compound as a colorless oil (11.8 g, 98%).

NMR (CDC1₃ ) δ ； 1.21(t, 6H) , 4.59(dq, 2H) , _{NMR (CDC1 3) δ; 1.21} (t, 6H), 4.59 (dq, 2H),

4.63(d_P, 2H)， 3.98(s, 2H)， 4.00(d, 2H)， 4.78(t, 1H)， 6.75〜6.95(m， 2H)， _{4.63 (d P, 2H),} 3.98 (s, 2H), 4.00 (d, 2H), 4.78 (t, 1H), 6.75~6.95 (m, 2H),

6.95〜7.35(m， 7H)。  6.95 to 7.35 (m, 7H).

(2) 2-ベンジルフヱ ノ キシァセ 卜アルデヒ ドの製造  (2) Manufacture of 2-benzylphenol aldehyde

前項（1)の工程で得られた 1- (2-ベンジルフ ノ キシ） 1- (2-benzyloxy) obtained in step (1) above

- 2， 2-ジェ トキシエタ ン 12.0 g (40.0ミ リ モル） をテ ト ラ ヒ ド ロ フラン 60m£に溶解し、 その溶液に氷冷下 30% 過塩素酸 15mfiを加えた。 その混合液を、 永浴を取り去 つた後に室温下 48時間撹拌した。 得られた反応液を 1 し、 水洗、 乾燥後に減庄下濃縮した。 残渣をシ リ カゲ ルカ ラムク ロマ ト グラ フ ィ ー〔溶出溶媒 ： へキサン-ェ —テル（1 ： 1 )〕 で精製し、 8.32 _g (92%)の無色油状 物と して表題化合物を得た。 -12.0 g (40.0 mmol) of 2,2-ethoxyethoxyethane was dissolved in 60 mL of tetrahydrofuran, and 15 mL of 30% perchloric acid was added to the solution under ice-cooling. After removing the permanent bath, the mixture was stirred at room temperature for 48 hours. The reaction solution obtained is 1 After washing with water and drying, it was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography chromatography [elution solvent: hexane ether (1: 1)] to give the title compound as a colorless oil (8.32 _g, 92%). Was.

NMR (CDC1₃) δ ； 4.07(s, 2H)， 4.51 (s, 2H) , 6.72 _{NMR (CDC1 3) δ; 4.07} (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 6.72

(d， 1H) , 6.79(t， 1H)， 7.05〜7.35 ， 7H) , 9.75(s, 1H)。  (d, 1H), 6.79 (t, 1H), 7.05-7.35, 7H), 9.75 (s, 1H).

実施例 1  Example 1

1-〔 2- ( 2-ベンジルフエ ノ キシ）ェチル〕ピぺラジンの 合成（ A法による）

Synthesis of 1- [2- (2-benzylphenoxy) ethyl] pidazine (Method A)

(1) 1-ベンジル -4-〔2- (2-ベンジルフヱ ノ キシ）ェチル〕 ピぺラジンの製造  (1) Production of 1-benzyl-4- [2- (2-benzylphenoxy) ethyl] pidazine

参考例 1 ( 2 ), で得られた 2-ベンジルフエ ノ キシァセ ト アルデヒ ド 2.26 g (10.0ミ リ モル）をメ タ ノール 30DIJ2に 溶解し、 その溶液を - 10°Cに冷却した。 この冷却した 溶液へ 0.1N塩酸を加えて溶液の PHを 6.0に調整し、 こ こへ 1-ベンジルピペラジン 2 · 11 g ( 12 · 0ミ リ モル）を滴 下し、 10分間同温度で撹拌した。 得られた反応液にシ ァノ水素化ホウ素ナ ト リ ウム 756 mg (12.0ミ リモル） を 少しずつ加えた。 反応温度を徐々 に室温まで上げ、 反 応混合物を一夜撹拌した。 メ タ ノールを留去した後、 IN水酸化ナ ト リ ウム 20πιβを加え、 析出する油状物を ク ロ ロホルムで油出した。 抽出液を水洗、 乾燥後、 減圧 下濃縮し、 得られる残渣をシリ カゲルカラムク ロマ ト グラフィ ー（溶出溶媒 ： 酢酸ェチル）で精製し、 3.01 _g (78%)の無色油状物と して表題化合物を得た。 2.26 g (10.0 mmol) of 2-benzylphenoxyacetate aldehyde obtained in Reference Example 1 (2), was dissolved in methanol 30DIJ2, and the solution was cooled to -10 ° C. 0.1N hydrochloric acid was added to the cooled solution to adjust the pH of the solution to 6.0, and 2-11 g (12.0 mmol) of 1-benzylpiperazine was added dropwise and stirred at the same temperature for 10 minutes. did. To the resulting reaction solution, 756 mg (12.0 mmol) of sodium cyanoborohydride was added little by little. The reaction temperature was gradually raised to room temperature, and the reaction mixture was stirred overnight. After distilling off the methanol, IN sodium hydroxide 20πιβ is added, and the precipitated oil is removed. Oil was pumped out in Loloholm. The extract was washed with water, dried and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate) to give the title compound as a colorless oil (3.01 _g, 78%). Obtained.

爾 (CDC1₃) δ ； 2.46(br, 4H) , 2，55(br， 4H)， Er _{(CDC1 3) δ; 2.46 (} br, 4H), 2,55 (br, 4H),

2.78(t, 2H)， 3.50(s, 2H) , 3.96(s, 2H) , 4.07(t, 2H) , 6.84(d, 1H)， 6.88(t, 1H)， 7.06〜7.45(m， 7H)。  2.78 (t, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 4.07 (t, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.88 (t, 1H), 7.06-7.45 (m, 7H) .

(2) l-〔2-(2-ベンジルフヱ ノ キシ）ェチル〕ピぺラジン の製造 (2) Production of l- [2- (2-benzylphenyloxy) ethyl] pirazine

前記（1)の工程で得られた 1-ベンジル -4-〔2- (2-ベン ジルフ エ ノ キシ）ェチル〕ピぺラジン 1 , 78 g (4 · 60ミ リ モル） を酢酸 50mfiに溶解し、 その溶液へ 10%Pd-C 200· mgを加え、 常圧下に 18時間加水素分解した （1-ベンジ ル基の脱離）。 反応終了後、 反応液から触媒を濾別し、 瀘液をメタ ノールで洗浄した。 濾液と洗液を合わせ減 圧下に濃縮した。 残渣に水 20mfiを加え、 永冷下 1N水酸 化ナ ト リ ウムでアルカ リ性と し、 析出する油状物をク ロ ロホルム抽出した。 抽出液を乾燥、 濃縮後にシ リ カ ゲルカラムク ロマ トグラ フィー〔溶出溶媒 ： ク ロ ロホ ルム-メ タ ノール（ 5 ： 1 )〕で精製し、 966mg (71 % )の 油状物と して表題化合物を得た。  Dissolve 1,78 g (4.6 mimol) of 1-benzyl-4- [2- (2-benzyloxyenoxy) ethyl] pidazine obtained in the step (1) in 50 mfi of acetic acid. Then, 200 mg of 10% Pd-C was added to the solution, and hydrogenolysis was performed at normal pressure for 18 hours (elimination of 1-benzyl group). After completion of the reaction, the catalyst was filtered off from the reaction solution, and the filtrate was washed with methanol. The filtrate and washing were combined and concentrated under reduced pressure. 20 mfi of water was added to the residue, and the mixture was made alkaline with 1N sodium hydroxide under permanent cooling, and the precipitated oil was extracted with chloroform. The extract is dried and concentrated, and then purified by silica gel column chromatography [eluent: chloroform-methanol (5: 1)] to give the title compound as an oil (966 mg, 71%). Obtained.

醒 (CDC1₃) δ ； 2.08(brs, 1H) , 2.50(brs, 4Η)， Awakening: _{(CDC1 3) δ; 2.08 (} brs, 1H), 2.50 (brs, 4Η),

2.76(t, 2H)， 2.87(m, 4H) , 3.97(s, 2Η) , 4.08(t, 2Η)， 6.8-6.92(m, 2H)， 7.03〜7.30(m, 7H)。 2.76 (t, 2H), 2.87 (m, 4H), 3.97 (s, 2Η), 4.08 (t, 2Η), 6.8-6.92 (m, 2H), 7.03 to 7.30 (m, 7H).

El-Mass分析（M + ) ： 296  El-Mass analysis (M +): 296

実施例 1 の方法に従っ て以下の実施例 2 〜実施例 11 の化合物を合成した。  According to the method of Example 1, the following compounds of Examples 2 to 11 were synthesized.

実施例 2  Example 2

1-〔2- (2-ベンジル -4-フルオルフエ ノ キシ）ェチル〕 ピぺラジン  1- [2- (2-Benzyl-4-fluorooxy) ethyl] pidazine

NMR (CDC1₃) S ； 2.51(br, 4H)， 2.78(t， 2H)， 2.88 _{NMR (CDC1 3) S; 2.51} (br, 4H), 2.78 (t, 2H), 2.88

(m, 4H)， 3.92(s, 2H)， 4.07(t, 2H)， 6.70 (m, 1H)， 6.78(m, 2H) , 6.95〜 7 · 51 (m， 5H)。  (m, 4H), 3.92 (s, 2H), 4.07 (t, 2H), 6.70 (m, 1H), 6.78 (m, 2H), 6.95 to 7 · 51 (m, 5H).

実施例 3  Example 3

{2-〔2-(4-フルオルベンジル）フヱ ノ キシ〕ェチル } ピぺラジン  {2- [2- (4-fluorobenzyl) phenyl] ethyl} piperazine

NMR (CDC1₃) δ ； 1.70(br, 1H) , 2.43(br, 4Η)， _{NMR (CDC1 3) δ; 1.70} (br, 1H), 2.43 (br, 4Η),

2.56(br, 4H)， 2.79(t, 2H) , 3.96(s, 2H) , 4.08(t, 2H) , 6.77(d, 1H)， 6.89(dd, 1H)，  2.56 (br, 4H), 2.79 (t, 2H), 3.96 (s, 2H), 4.08 (t, 2H), 6.77 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H),

6.97(dd， 2H)， 7.09(d, 1H)， 7.12(dd, 1H)， 7.18(dd, 2H)。  6.97 (dd, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.18 (dd, 2H).

実施例 4 Example 4

1 - {2-〔2- (4-フルオルベンジル） -4-プ ロ 口 フヱ ノ キ シ〕ェチル }ピペラジン  1- {2- [2- (4-fluorobenzyl) -4-pro-mouth phenyl] ethyl} piperazine

NMR (CDC1₃ ) δ ； 1.65(br, 1H) , 2.42(br, 4Η) , _{NMR (CDC1 3) δ; 1.65} (br, 1H), 2.42 (br, 4Η),

2.56(br, 4Η) , 2.80(t, 2Η)， 3.90(s, 2H)，  2.56 (br, 4Η), 2.80 (t, 2Η), 3.90 (s, 2H),

4.05(t, 2H) , 6.77(dd, 1Η) , 6.78(dd, 1H) , 6.84(ddd, 1H) , 6.96(ddd, 1H) , 6.96(dd, 2H) , 7.16(dd, 2H)。 4.05 (t, 2H), 6.77 (dd, 1Η), 6.78 (dd, 1H), 6.84 (ddd, 1H), 6.96 (ddd, 1H), 6.96 (dd, 2H), 7.16 (dd, 2H).

実施例 5 Example 5

l-〔2-(2-フエ ニルフエ ノ キシ）ェチル〕ピぺラジン NMR (CDC1₃ ) δ ； 1.82(br_s 1H) , 2.41 (br, 4Η) , l- [2- (2-Hue Nirufue Roh carboxymethyl) Echiru] piperidines Rajin _{NMR (CDC1 3) δ; 1.82} (br s 1H), 2.41 (br, 4Η),

2.53(br, 4Η)， 2.83(t, 2Η)， 4.10(t, 2H)， 6.95(d， 1H) , 7.04(ddd, 1H) , 7·25〜7·45 (m， 5H)， 7.55(dd, 2H)。  2.53 (br, 4Η), 2.83 (t, 2Η), 4.10 (t, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.04 (ddd, 1H), 7 · 25 to 7 · 45 (m, 5H), 7.55 ( dd, 2H).

実施例 S Example S

l-〔2-(2-メ トキシフエ ノ キシ）ェチル〕ピぺラジン 匪 (CDCla) δ ； 1.73(br, 1H) , 2.69(br, 4Η) ,  l- [2- (2-Methoxyphenoxy) ethyl] pidazine Marauder (CDCla) δ; 1.73 (br, 1H), 2.69 (br, 4Η),

2.84(br, 4Η) , 2.89(t, 2Η)， 3.86(s, 3H) , 4.12(t, 2Η)， 6.82〜6.96(m, 4Η)。  2.84 (br, 4Η), 2.89 (t, 2Η), 3.86 (s, 3H), 4.12 (t, 2Η), 6.82 to 6.96 (m, 4Η).

実施例 7 Example 7

1-〔2- (2-メチルフエ ノ キシ）ェチル〕ピペラジン 醒 (CDCla) δ ； 1.80(br, 1H)， 1.82(s, 3H) ,  1- [2- (2-methylphenoxy) ethyl] piperazine awake (CDCla) δ; 1.80 (br, 1H), 1.82 (s, 3H),

2.56(br, 4Η)， 2.84(t, 2H) , 2.93(t, 4Η) , 4.16(t, 2Η) , 6.82(dd, 1Η)， 6.88(dd, 1H) , 7.20〜7.45(m， 2H)。  2.56 (br, 4Η), 2.84 (t, 2H), 2.93 (t, 4Η), 4.16 (t, 2Η), 6.82 (dd, 1Η), 6.88 (dd, 1H), 7.20 to 7.45 (m, 2H) .

実施例 8 Example 8

l-〔2-(l-ナフ トキシ）ェチル〕ピぺラジン  l- [2- (l-naphthoxy) ethyl] pidazine

NMR (CDCla) 5 ； 1.62(br, 1H) , 2.56(br, 4Η) , 2.76 NMR (CDCla) 5; 1.62 (br, 1H), 2.56 (br, 4Η), 2.76

(t， 2Η) , 2.85(t, 4Η) , 4.10(t, 2Η)， 6.84 (d， 1H)， 7.37(dd, 1H)， 7.43(d, 1H) , 7.45- 7.52(m, 2H) , 7.79(m, 1H)， 8.24(m, 1H)。 実施例 9 1-〔2-(2-ナフ トキシ）ェチル〕 ピペラジン (t, 2Η), 2.85 (t, 4Η), 4.10 (t, 2Η), 6.84 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.45-7.52 (m, 2H), 7.79 (m, 1H), 8.24 (m, 1H). Example 9 1- [2- (2-naphthoxy) ethyl] piperazine

NMR (CDC1₃) δ ； 2.3〜2.9(br， 8H)， 2.91(t, 2H) , _{NMR (CDC1 3) δ; 2.3~2.9} (br, 8H), 2.91 (t, 2H),

4.20(t, 2H) , 7.14(d, 1H)， 7.16(dd, 1H)， 4.20 (t, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H),

7.34(ddd, 1H)， 7.44(ddd, 1H)， 7.34 (ddd, 1H), 7.44 (ddd, 1H),

7.68〜7.78(m, 3H)。  7.68 to 7.78 (m, 3H).

実施例 10  Example 10

1-〔2- (2-ベンジルフエノキシ）ェチル〕ホモピぺラジン NMR (CDC1₃ ) 5 ； 1.99(quin, 2H)， 2.79(t, 2H) , 1- [2- (2-benzyl-phenoxyethanol) Echiru] Homopi Bae Rajin _{NMR (CDC1 3) 5; 1.99} (quin, 2H), 2.79 (t, 2H),

2.94(t, 2H) , 3.13(t, 2H) , 3.25(t, 2H) , 3.96(s, 2H) , 4.03(t, 2H) , 6.84(d, 1H) 6.92(t， 1H)， 7.10〜7.40(ra， 7H)。  2.94 (t, 2H), 3.13 (t, 2H), 3.25 (t, 2H), 3.96 (s, 2H), 4.03 (t, 2H), 6.84 (d, 1H) 6.92 (t, 1H), 7.10 ~ 7.40 (ra, 7H).

実施例 11  Example 11

1-〔 2- (4-ベンジルフエ ノ キシ）ェチル〕ピぺラジン 隠 (CDC1₃ ) 6 ； 2.85(t, 2H) , 2.90(br, 4H) , 1- [2- (4-Benjirufue Bruno carboxymethyl) Echiru] hidden piperidines Rajin _{(CDC1 3) 6; 2.85 (} t, 2H), 2.90 (br, 4H),

3.23(br, 4H)， 3.92(s, 2H) , 4.06(t, 2H) , 6.80(d, 2H)， 7.09(d, 2H)， 7.13〜7.22(m， 3H) , 7.24〜7.32(m, 2H)。  3.23 (br, 4H), 3.92 (s, 2H), 4.06 (t, 2H), 6.80 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 7.13-7.22 (m, 3H), 7.24-7.32 (m, 2H).

参考例 2 Reference example 2

( 1 ) 3 - ( 2-ベンジルフエ ノ キシ） - 1-プロパノールの製 造  (1) Production of 3- (2-benzylphenoxy) -1-propanol

2-ベンジルフエ ノール 2 · 73 g ( 15 · 0ミ リ モノレ）と 3-ブ ロモプロノヽ。ノール 2.78 g ( 20.0ミ リ モル）をジメ チルホ ル厶ア ミ ド 30m£に溶解 し、 その溶液に炭酸カ リ ウム 4.14 g (30.0ミ リモル）を加え 100°Cで 4 日間加熱した。 冷却後、 反応液を水 lOOmfiで希釈し酢酸ェチルで抽出 した。 抽出液を水洗、 乾燥後、 減圧留去した。 残渣を シ リ カゲルカ ラムク ロマ ト グラ フィ ー 〔溶出溶媒 ： 酢 酸ェチル -へキサン （ 1 ： 4 )〕で精製し、 2.43 g (67%) の無色油状物と して表題化合物を得た。 2-benzylphenol 2 · 73 g (1 · 5.0 millimono) and 3-bromoprono ヽ. 2.78 g (20.0 mmol) of phenol was dissolved in 30 mL of dimethylformamide, and 4.14 g (30.0 mmol) of potassium carbonate was added to the solution, followed by heating at 100 ° C. for 4 days. After cooling, dilute the reaction solution with water 100mfi and extract with ethyl acetate did. The extract was washed with water, dried and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography [elution solvent: ethyl acetate-hexane (1: 4)] to give 2.43 g (67%) of the title compound as a colorless oil.

NMR (CDC1₃) δ ； 1.98(quin, 2H)， 3.71(t, 2H) , _{NMR (CDC1 3) δ; 1.98} (quin, 2H), 3.71 (t, 2H),

3.98(s, 2H) , 4.07(t, 2H)， 6.8〜6.95(m, 2H) , 3.98 (s, 2H), 4.07 (t, 2H), 6.8 ~ 6.95 (m, 2H),

7.0〜7.3(m， 7H)。 7.0-7.3 (m, 7H).

(2) 1 - ブロモ -3- (2-ベンジルフエ ノ キシ）プロ ノ ンの 前項（1)の工程で得られた 3-(2-ベンジルフヱ ノ キシ） - 1-プロノヽ⁰ノール 1 · 30 g (5.37ミ リ モル） と ト リ フエ二 ルホスブイ ン 1.83 g (6· 93ミ リモル）をァセ トニ ト リル 40πιβに溶解し、 その溶液に氷冷下に四臭化炭素 2.68 g (8.06ミ リモル）を少しずつ加えた。 永冷下に 1時間、 室温で 2時間撹拌した後、 反応液から溶媒を減圧留去 し た。 残渣を シ リ カゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー 〔溶出溶媒 ： 酢酸ェチル -へキサン（ 1 : 10)〕 で精製し、 1.31 _g (80%)の無色油状物と して表題化合物を得た。 (2) 1 - bromo-3- (2-Benjirufue Bruno carboxymethyl) pro Bruno down in the preceding paragraph (1) Step 3- (2-Benjirufuwe Bruno carboxymethyl) obtained in the - 1-Puronoヽ⁰ Nord 1 · 30 g (5.37 mimol) and 1.83 g (6.93 mimol) of triphenylphosphine were dissolved in 40 πιβ of acetonitrile, and 2.68 g (8.06 mimol) of carbon tetrabromide was added to the solution under ice cooling. ) Was added little by little. After stirring for 1 hour under permanent cooling and for 2 hours at room temperature, the solvent was distilled off from the reaction solution under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (elution solvent: ethyl acetate-hexane (1:10)) to give the title compound as a colorless oil (1.31 _g, 80%). Was.

NMR (CDC1₃) δ 2.23(quin, 2H) , 3.41(t, 2H) , _{NMR (CDC1 3) δ 2.23 (} quin, 2H), 3.41 (t, 2H),

3.96(s， 2H)、 4.06(t, 2H) , 6.8〜6.95(m， 2H) , 3.96 (s, 2H), 4.06 (t, 2H), 6.8 to 6.95 (m, 2H),

7.00~7.40(m, 7H)。 7.00 to 7.40 (m, 7H).

実施例 12 Example 12

1-〔3- (2-ベンジルフエ ノ キシ）プロ ピル〕ピペラジン の合成 （ B法によ る）  Synthesis of 1- [3- (2-benzylphenoxy) propyl] piperazine (by Method B)

ジメ チルホルム ァ ミ ド 20 Omfiに ピペラ ジン 4.31 g (50.0ミ リモル）， 炭酸カ リ ウム 2.07 g ( 15.0ミ リモル） と参考例 2 (2)で得られた 1-ブロモ -3- (2-ベンジルフ エ ノ キシ）プロノ、⁰ン 3 · 81 g ( 12 · 5ミ リ モル） を加えてそ の溶液を室温下 16時間撹拌した。 反応液を水 500ηιβで 希釈し、 酢酸ェチルで抽出 した。 抽出液を水洗、 乾燥 後、 減圧下濃縮した。 残渣をシ リ カゲルカ ラムク ロマ 卜グラ フィ ー 〔溶出溶媒 ： ク ロ 口ホルム-メ タ ノール ( 1 ： 3 )) で精製し、 3.43 g (89% )の無色油状物と し て表題化合物を得た。 Dimethylformamide 20 Omfi in piperazine 4.31 g (50.0 mi Rimoru), resulting in carbonated Ca Li um 2.07 g (15.0 mi Rimoru) Reference Example 2 (2) 1-bromo-3- (2-Benjirufu d Roh carboxymethyl) Purono, ⁰ down 3 · 81 g (12.5 mmol) was added and the solution was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction solution was diluted with 500 ηιβ of water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography [eluent: chloroform-methanol (1: 3)] to give the title compound as a colorless oil (3.43 g, 89%). Was.

隱 (CDC1₃ ) δ ； 1.87(br, 2H) , 2.43(m, 2H) , Hidden (CDC1 ₃ ) δ; 1.87 (br, 2H), 2.43 (m, 2H),

2.67(br, 4H) , 3.17(br, 4H)， 3.96(s, 2H) , 3.98(t, 2H)， 6.83(d, 1H) , 6.90(t, 1H)，  2.67 (br, 4H), 3.17 (br, 4H), 3.96 (s, 2H), 3.98 (t, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.90 (t, 1H),

7.05〜7.40(m， 7H)。  7.05 to 7.40 (m, 7H).

実施例 12の方法に従って以下の実施例 13〜 16の化合 物を合成した。  According to the method of Example 12, the following compounds of Examples 13 to 16 were synthesized.

実施例 13 Example 13

1-〔ビス（4-フルオノレフェ ニル）メチル〕ピぺラジン NMR (CDC1₃) S ； 2.2〜2.70(br, 8H) , 4.21(s, 1H) , 1- [bis (4-Furuonorefe) methyl] piperidines Rajin _{NMR (CDC1 3) S; 2.2~2.70} (br, 8H), 4.21 (s, 1H),

6.94(dd, 2Η)， 7.32(dd, 2H)。  6.94 (dd, 2Η), 7.32 (dd, 2H).

実施例 14 Example 14

1-〔ビス（4-フルオルフエニル）メチル〕ホモ ピペラジ ン  1- [bis (4-fluorophenyl) methyl] homopiperazine

NMR (CDC1₃ ) 5 ； 2.70(m, 2H)， 1.97(br， 1H)， _{NMR (CDC1 3) 5; 2.70} (m, 2H), 1.97 (br, 1H),

2.61 (m, 4H)， 2.83(m， 2H)， 2.98(t, 2H)，  2.61 (m, 4H), 2.83 (m, 2H), 2.98 (t, 2H),

4.61 (s, 1H)， 6.86(dd, 4H) , 7.35(m， 4H) _c 実施例 15 4.61 (s, 1H), 6.86 (dd, 4H), 7.35 (m, 4H) _c Example 15

1-〔4， 4-ビス（4-フノレオルフエニル）ブチル〕ピペラジ ン  1- [4,4-bis (4-phenolylphenyl) butyl] piperazine

NHR (CDC1₃) 6 ； 1.41(m, 2H)， 1.99(m, 2H) , NHR (CDC1 ₃ ) 6; 1.41 (m, 2H), 1.99 (m, 2H),

2.34(m, 2H) , 2.2〜2.6(m， 8H) , 3.84(s, 1H) , 6.93(dd, 4H)， 7.17(dd, 4H)。  2.34 (m, 2H), 2.2 to 2.6 (m, 8H), 3.84 (s, 1H), 6.93 (dd, 4H), 7.17 (dd, 4H).

実施例 16 Example 16

l-〔3-(2-ベンジルフエ ノ キシ）プロ ピル〕 -4-〔（2 - ォ キソ ピロ リ ジン- 1-ィル）ァセチル〕 ピぺラジンの合成 ( B法による）  Synthesis of l- [3- (2-benzylphenoxy) propyl] -4-[(2-oxopyrrolidine-1-yl) acetyl] pidazine (Method B)

セチル〕ピペラ ジン酢酸塩 （特開昭 62-185068号公報に記載） 407mg (1.50ミ リモル）と 1-ブロモ -3- (2-ベンジルフエ ノ キシ） プロパン 305 rag (1.00ミ リ モル） をジメチルホルムア ミ ド 4 πιβに溶解し、 その溶液に炭酸カ リ ウム 276mg (2.00 ミ リモル）を加え 14時間室温で撹拌した。 反応液を水 20m£で希釈し、 酢酸ェチルで抽出する。 油出液を水洗、 乾燥後、 濃縮し残渣をシリ カゲルカラムク ロマ トグラ フィ ー〔溶出溶媒 ： ク ロ 口ホルム-メ タ ノール（50： 1 )〕 精製し、 374mg(86% ) の無色油状物と して表題化合物 を得た。

Cetyl] piperazine acetate (described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 62-185068) 407 mg (1.50 mmol) and 1-bromo-3- (2-benzylphenoxy) propane 305 rag (1.00 mmol) in dimethylforma The solution was dissolved in 4πιβ, and 276 mg (2.00 mmol) of potassium carbonate was added to the solution, followed by stirring at room temperature for 14 hours. Dilute the reaction with 20 mL of water and extract with ethyl acetate. The oil effluent is washed with water, dried and concentrated. The residue is purified by silica gel column chromatography [eluent: chloroform-methanol (50: 1)] to give 374 mg (86%) of a colorless oil. This gave the title compound.

隱 (CDC1₃) 5 ； 1.91 (m, 2H) , 2.07(quin, 2H) , 2.2〜2.5(m， 8H) , 3.44(br, 2H)， 3.51(t, 2H)， 3.58(br, 2H)， 3.96(s, 2H)， 3.98(t， 2H)， 4.10(s, 2H) , 6.84(d, 1H) , 6.89(t, 2H) , 7.0〜7.4(m, 7H)。 Oki (CDC1 ₃ ) 5; 1.91 (m, 2H), 2.07 (quin, 2H), 2.2 to 2.5 (m, 8H), 3.44 (br, 2H), 3.51 (t, 2H), 3.58 (br, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.98 (t, 2H), 4.10 (s, 2H) , 6.84 (d, 1H), 6.89 (t, 2H), 7.0-7.4 (m, 7H).

実施例 17  Example 17

1 - 〔2- (2-ベンジルフエ ノ キシ）ェチル〕-4-〔（ 2-ォキ ソ ピロ リ ジン- 1-ィル）カルボニルメチル〕 ピぺラジン の合成（B法による）

Synthesis of 1- [2- (2-benzylphenoxy) ethyl] -4-[(2-oxopyrrolidin-1-yl) carbonylmethyl] pidazine (Method B)

1 - ク 口 ロ アセチル -2-ォキソ ピロ リ ジン 646 mg (4.00 ミ リモル）と 1 - 〔 2- ( 2-ベンジルフエ ノ キシ）ェチル〕ピ ペラジン 1 · 18 g (4.00ミ リ モル）をジメチルホルムァ ミ ド 15mJBに溶解し、 その溶液に炭酸力 リ ゥム 828 mg (6.00 ミ リモル） を加え室温で 5時間撹拌した。 反応液を水 50mfiで希釈し、 酢酸ェチルで抽出する。 抽出液を水洗、 乾燥後、 減圧下濃縮し、 残渣をシ リ カゲルカラムク ロ マ トグラ フィ 一〔溶出溶媒 ： ク ロ 口ホルム-メ タ ノール (50： 1 )〕 で精製し、 1.36 g (81%)の無色油状物と し て表題化合物を得た。  646 mg (4.00 mimol) of 1-coupling acetyl-2-oxopyrrolidine and 1 · 18 g (4.00 mimol) of 1- [2- (2-benzylphenoxy) ethyl] piperazine were added to dimethylform. The solution was dissolved in 15 mJB of amide, and 828 mg (6.00 mimol) of carbon dioxide was added to the solution, followed by stirring at room temperature for 5 hours. Dilute the reaction mixture with 50mfi of water and extract with ethyl acetate. The extract is washed with water, dried and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography [eluent: chloroform-methanol (50: 1)] to give 1.36 g (81% ) To give the title compound as a colorless oil.

NMR (CDC1₃) S ; 2.07(quin, 2H)， 2·35〜2·75 _{NMR (CDC1 3) S; 2.07} (quin, 2H), 2 · 35~2 · 75

(m, 10H) , 2.79(t， 2H)， 3.76(s, 2H)， 3.82 (t, 2H) , 3.97(s， 2H) , 4.09(t, 2H) , 6.85 (d， 1H)， 6.88(t, 1H) , 7,05〜7.40(m， 7H)。 実施例 18 (m, 10H), 2.79 (t, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.97 (s, 2H), 4.09 (t, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.88 ( t, 1H), 7,05-7.40 (m, 7H). Example 18

1 - 〔4，4-ビス（4-フルオルフエ二ル）ブチル〕-4-〔（2- ォキソ ピロ リ ジン- 1-ィル）ァセチル〕 ピぺラジンの合 成（H法による）  Synthesis of 1- [4,4-bis (4-fluorophenyl) butyl] -4-[(2-oxopyrrolidin-1-yl) acetyl] pidazine (by Method H)

(2-ォキソ ピロ リ ジン- 1-ィル酢酸 143 mg (1.00ミ リモ ル）、 ジシク ロへキシルカルポジイ ミ ド 208 og ( 1 · 01ミ リ モル） と 1 - ヒ ド ロ キシベンゾ ト リ アゾール 141 rag (1 , 04ミ リモル）をジメチルホルムア ミ ド 3 ίΐ に溶解し てその溶液を室温で 0.5時間撹拌した。 その反応液へ 1-〔4,4-ビス（4-フルオノレフェニル）ブチル〕ピぺラジン 332 mg (1.00ミ リモル） を加え 18時間撹拌した。 得られ た反応液を水 20m£で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗、 乾燥後に減圧下濃縮した。 残渣をシ リ 力ゲルク ロマ ト グラ フィ ー〔溶出溶媒 ： ク ロ 口ホルム- メ タ ノール（100 : 1 )〕 で精製し、 426mg(96%)の無色 油状物と して表題化合物を得た。  (2-oxopyrrolidin-1-ylacetic acid 143 mg (1.00 mimol), dicyclohexylcarpoimid 208 og (1,01 mimol) and 1-hydroxybenzotriazole 141 rag (1,04 mmol) was dissolved in 3 ジ メ チ ル of dimethylformamide, and the solution was stirred at room temperature for 0.5 hour. 1- [4,4-Bis (4-fluorenolephenyl) butyl] pi was added to the reaction mixture. The reaction mixture was diluted with 20 ml of water, extracted with ethyl acetate, washed with water, dried and concentrated under reduced pressure. Purification by force gel chromatography [elution solvent: chloroform-methanol (100: 1)] gave 426 mg (96%) of the title compound as a colorless oil.

NMR(CDC1₃) δ ； 2.00(m, 2H) , 2.07(quin, 2H) , _{NMR (CDC1 3) δ; 2.00} (m, 2H), 2.07 (quin, 2H),

2.35(br, 4H) , 2.44 (t, 2H) , 3，43(br， 2H)， 3.51(t, 2H)， 3.56(br, 2H) , 3.86(t, 1H)， 4.09(s, 2H)， 6.97(m， 4H) , 7.16(ra, 4H)。  2.35 (br, 4H), 2.44 (t, 2H), 3, 43 (br, 2H), 3.51 (t, 2H), 3.56 (br, 2H), 3.86 (t, 1H), 4.09 (s, 2H) , 6.97 (m, 4H), 7.16 (ra, 4H).

実施例 19 Example 19

1 - 〔2- (2-ベンジルフヱ ノ キシ）ェチル〕-4-〔2- (3,4- ジメ トキシ フエ 二ル） - 2-ヒ ドロ キシェチル〕 ピぺラジ ンの合成（B法及び F法の組合せによる）

Synthesis of 1- [2- (2-benzylphenyloxy) ethyl] -4- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-hydroxyhexyl] piperazine (Methods B and F) Depending on the combination of

1-〔2- (2-ベンジルフエ ノ キシ）ェチル〕ピぺラジン 14 8mg (0.50ミ リモル） と 3, 4-ジメ ト キシ フエナシルプロ マイ ド 130 mg (0.50ミ リモル） を塩化メチ レ ン 2 mfiに溶 解し、 その溶液に炭酸カ リ ウム 138rag (1.00ミ リモル） を加えて室温で 6時間撹拌した。 反応液から固体を濾 別 し た後、 濾液を減圧下濃縮した。 得られる残渣は 1 - 〔2- (2-ベンジルフ I ノ キシ）ェチル〕 -4-〔（3，4-ジメ トキシフエ 二ル）カルボニルメチル〕ピぺラ ジン を主体 とするものであ り 、 この残渣を直ちにメ タ ノール lOmfi に溶かし、 その溶液に永冷下に水素化ホウ素ナ ト リ ウ ム 38mg (1.00ミ リモル）を加えた。 氷冷下に 4時間溶液 を撹拌して還元反応を行っ た。 反応液からメ タ ノール を減圧下留去し、 残渣に水 20ιηβを加え、 析出する油状 物を酢酸ェチルで抽出した。 乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラ フィ ー 〔溶出溶 媒 ： ク ロ 口ホルム-メ タ ノール（100 : 1 )〕で精製し 205 me (86% ) の無色油状物と して表題化合物を得た。  1- [2- (2-Benzylphenoxy) ethyl] pidazine 148 mg (0.50 mimol) and 3,4-dimethoxyphenacyl bromide 130 mg (0.50 mimol) in methylene chloride 2 mfi The solution was dissolved, and 138 rag (1.00 mmol) of potassium carbonate was added to the solution, followed by stirring at room temperature for 6 hours. After the solid was separated from the reaction solution by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue is mainly composed of 1- [2- (2-benzylphenyloxy) ethyl] -4-[(3,4-dimethoxyphenyl) carbonylmethyl] pirazine. The residue was immediately dissolved in methanol lOmfi, and 38 mg (1.00 mmol) of sodium borohydride was added to the solution under permanent cooling. The solution was stirred for 4 hours under ice cooling to perform a reduction reaction. Methanol was distilled off from the reaction solution under reduced pressure, water 20ιηβ was added to the residue, and the precipitated oil was extracted with ethyl acetate. After drying, the solvent is distilled off and the residue is purified by silica gel column chromatography [eluent: chloroform-methanol (100: 1)] to give 205 me (86%) of a colorless oil. The title compound was obtained as a product.

NMR(CDC1₃) δ ； 1.60(br, 1H)， 2.49(t, 2H) , _{NMR (CDC1 3) δ; 1.60} (br, 1H), 2.49 (t, 2H),

2.3~2.85(m, 12H) , 2.80(t, 2H) , 3.88(s, 3H)， 3.91 (s, 3H) , 4.04(t, 2H) , 4.67(m, 1H) , 6.75〜7.40(m， 9H)。 E: [- Mass分析（Mつ ： 476 2.3 ~ 2.85 (m, 12H), 2.80 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.04 (t, 2H), 4.67 (m, 1H), 6.75 ~ 7.40 (m, 9H). E: [-Mass analysis (M: 476

実施例 20 Example 20

1 - 〔2- (2-ベンジルフエ ノ キシ）ェチル〕-4-〔3-(3，4- ジメ トキシフエ 二ル） -3-ヒ ド ロ キシプロ ピル〕 ピペラ ジンの合成（ E法による）  Synthesis of 1- [2- (2-benzylphenoxy) ethyl] -4- [3- (3,4-dimethoxyphenyl) -3-hydroxypropyl] piperazine (by Method E)

1-〔2-(2-ベンジルフエ ノ キシ）ェチル〕ピぺラジン塩 酸塩 736 mg (2· 00ミ リモル） と 3，4-ジメ トキシァセ ト フ ェ ノ ン 432 mg (2.40ミ リモル） をェタ ノール 10m£に溶解 し、 ホルマ リ ン 0.2mfiを加え 18時間還流した。 冷後 1N- 水酸化ナ ト リ ウムでアルカ リ性と し、 析出する油状物 を酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗、 乾燥後に減 圧下濃縮した。 残渣をエタ ノール ΙΟπιβに溶解し氷冷下 水素化ホウ素ナ ト リ ウム 114 mg (3.00ミ リモル） を加え 18時間撹拌して還元反応を行っ た。 反応液から溶媒を 留去後、 残渣に水 20πιβを加え、 酢酸ェチルにて抽出す る。 水洗、 乾燥後に溶媒を留去し、 残渣をカラムク ロ マ トグラ フィ ー〔溶出溶媒 ： ク ロ 口ホルム-メタ ノール (200： 1 )〕で精製し、 559mg(57% ) の無色油状物と し て表題化合物を得た。  1- [2- (2-benzylphenoxy) ethyl] pidazine hydrochloride 736 mg (2,000 mmol) and 3,4-dimethoxyacetatephenone 432 mg (2.40 mmol) It was dissolved in 10 ml of ethanol, 0.2 mfi of formalin was added, and the mixture was refluxed for 18 hours. After cooling, the mixture was made alkaline with 1N-sodium hydroxide, and the precipitated oil was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethanol ΙΟπιβ, and sodium borohydride (114 mg, 3.00 mmol) was added under ice-cooling, followed by stirring for 18 hours to perform a reduction reaction. After evaporating the solvent from the reaction mixture, add 20πιβ to the residue and extract with ethyl acetate. After washing with water and drying, the solvent is distilled off, and the residue is purified by column chromatography [eluent: chloroform-formanol (200: 1)] to give 559 mg (57%) of a colorless oil. To give the title compound.

画（CDC1₃) S ； 1.86(m, 2H)， 2.4〜2.86(m, 10H), Image _{(CDC1 3) S; 1.86 (} m, 2H), 2.4~2.86 (m, 10H),

2.79(t, 2H) , 3.88(s, 3H) , 3.90(s, 3H) , 3.97(s， 2H) , 4.09(t, 2H)， 4.88(dd, 1H) , 7.8i〜7.92(m， 4H) , 7.96(d， 1H)， 7.08〜7.29 2.79 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.97 (s, 2H), 4.09 (t, 2H), 4.88 (dd, 1H), 7.8i to 7.92 (m, 4H ), 7.96 (d, 1H), 7.08 to 7.29

(m, 7H)。 (m, 7H).

更に、 本発明の一般式（ I )の化合物の製造法につい て、 前述した如き A法〜 H法を利用 し且つ前記の実施 例 1 、 12、 16、 17、 18、 19、 及び 20の方法に準じて、 以下の実施例 21〜実施例 69の各化合物 （殆んどすベて は油状物であるが、 若干の化合物は結晶性である） を も合成した。 これら実施例で製造された各化合物は、 それら化合物の同定のため、 一般式（ I )に示した基 z 及び基 Yの種類を特定的に参照して、 NMRデータ と共 に後記の表 5乃至表 9 に記载する。 Further, the process for producing the compound of the general formula (I) of the present invention will be described. Using the methods A to H as described above and according to the methods of Examples 1, 12, 16, 17, 18, 19 and 20 described above, the respective compounds of Examples 21 to 69 below (Almost all are oily, but some compounds are crystalline). Each of the compounds produced in these Examples was identified with reference to the types of the groups z and Y shown in the general formula (I) and NMR data together with NMR data for identification of the compounds. And Table 9 below.

ts3 ts3

O CJ1  O CJ1

表 5  Table 5

Z-N ノ N-Y Z-N NO N-Y

実施例 No. Example No.

(化合物 No.) Z Y NMR (CDC1₃), δ (Compound _{No.) ZY NMR (CDC1 3)} , δ

(2-ォキソピロリジ 2.06(m, 2H), 2，45(br, 4H), 2.58(t, 2H),(2-oxopyrrolidine 2.06 (m, 2H), 2, 45 (br, 4H), 2.58 (t, 2H),

21 ン -1-ィル）力ルボ 2.65(br, 4H), 3.77(m, 2H), 3.80(t, 2H), 21--1-yl) force robot 2.65 (br, 4H), 3.77 (m, 2H), 3.80 (t, 2H),

ニルメチル 4.23(s, 1H), 6.95(m, 4H), 7.32(m, 4H) Nylmethyl 4.23 (s, 1H), 6.95 (m, 4H), 7.32 (m, 4H)

F ノ F no

(2-才キソピロリジ 2.06(quin， 2H), 2.35(m, 4H), 2.43(t， 2H)，(2-year-old xopyrrolidinium 2.06 (quin, 2H), 2.35 (m, 4H), 2.43 (t, 2H),

22 ン -1-ィル）ァセチ 3.43(t, 2H), 3.37(m, 4H), 22 n-1-yl) acetyl 3.43 (t, 2H), 3.37 (m, 4H),

ル 3.50(t, 2H)， 3.59(m, 2H), 4.06(s, 2H),  3.50 (t, 2H), 3.59 (m, 2H), 4.06 (s, 2H),

4.25(s, 1H)， 6.99(m, 4H), 7.33(m, 4H) 4.25 (s, 1H), 6.99 (m, 4H), 7.33 (m, 4H)

m m

表 5(続き） 列 η  Table 5 (continued) Column η

(化合物 No.) Z Y NMR (CDC1₃), δ (Compound _{No.) ZY NMR (CDC1 3)} , δ

(2-才キソピロ リジ 2.00(m, 2H), 2.06(quin, 2H), 2.39(br, 2H),(2-year-old xopyrrolidine 2.00 (m, 2H), 2.06 (quin, 2H), 2.39 (br, 2H),

23 ン -1-ィ ル）力 ル ボ 2.51(br, 4H), 2.59(t, 2H), 23 -1-yl) force robot 2.51 (br, 4H), 2.59 (t, 2H),

ニルメチル 2.65(br, 4H)， 3.74(s, 2H), 3.81(t, 2H),

3.87(t, 1H)， 6.96(m, 4H), 7.15(m, 4H) 2_ォキソピ口リ ジ 2.07(quin, 2H), 2.3〜2.55(m, 6H), Nylmethyl 2.65 (br, 4H), 3.74 (s, 2H), 3.81 (t, 2H),

3.87 (t, 1H), 6.96 (m, 4H), 7.15 (m, 4H) 2_Oxopi Rigid 2.07 (quin, 2H), 2.3 ~ 2.55 (m, 6H),

2.76(t, 2H), 3.36(m, 2H),  2.76 (t, 2H), 3.36 (m, 2H),

24 ο )²· ( 24 ο) ²

ン _1_ィ ル）ァ セチ  _1_il) a seti

3.4~3.6(m, 4H), 3.97(s, 2H)， 4.06(s, 2H), ル 4.07(t, 2H), 6.84(d, IH), 6.91(t， 1H)，  3.4 ~ 3.6 (m, 4H), 3.97 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), le 4.07 (t, 2H), 6.84 (d, IH), 6.91 (t, 1H),

7.05~7.4(m, 7H)  7.05 ~ 7.4 (m, 7H)

(2-ォキソピ口 リジ 1.94(m, 2H)， 2.07(m, 2H)， (2-oxopig ligi 1.94 (m, 2H), 2.07 (m, 2H),

25 ン -1-ィ ル）力 ルボ 2.25〜2.85(m， 12H), 3.77(s, 2H),  25 N-1-yl) Force Rubo 2.25 to 2.85 (m, 12H), 3.77 (s, 2H),

ニルメチル 3.83(t, 2H), 3.95(s, 2H), 3.98(t， 2H),  Nilmethyl 3.83 (t, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.98 (t, 2H),

6.7~6.9(m, 2H), 6.95~7.4(m, 7H) 6.7 ~ 6.9 (m, 2H), 6.95 ~ 7.4 (m, 7H)

n O n 表 5(続き） 実施例 No. n O n Table 5 (continued) Example No.

(化合物 No.) Z Y NMR (CDC1₃), δ (Compound _{No.) ZY NMR (CDC1 3)} , δ

(2-ォキソピロ リ ジ 1.8~1.9(m, 2H), 2.08(quin, 2H), (2-oxopyrrolidine 1.8-1.9 (m, 2H), 2.08 (quin, 2H),

^)H 2.60(t, 2H), 2.6〜2.8(m, 10H),  ^) H 2.60 (t, 2H), 2.6-2.8 (m, 10H),

26 ン -1-ィ ル）力 ル ボ  26 N-1-yl) Force

H₃CO nH-(CH₂)₂- 3.77(s, 2H), 3.82(t, 2H), 3.87(s, 3H), _{H 3 CO nH- (CH 2)} 2 - 3.77 (s, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.87 (s, 3H),

ニルメチル 3.90(s, 3H), 4.88(q, IH), 6.83(d, 1H)， Nylmethyl 3.90 (s, 3H), 4.88 (q, IH), 6.83 (d, 1H),

H₃co XJ 6.87(dd, IH), 6.96(d, IH) H ₃ co XJ 6.87 (dd, IH), 6.96 (d, IH)

(2-ォキソピ口 リ ジ 1.8~1.97(m, 2H), 2.08(quin, 2H)， (2-oxopigage 1.8 to 1.97 (m, 2H), 2.08 (quin, 2H),

2.44(t, 2H), 2.49(quin, 2H),  2.44 (t, 2H), 2.49 (quin, 2H),

27 ン  27

H3CO CH-(CH₂)₂ - -1_ィ ル）ァ セ チ 2.53~2.78(m, 4H), 3.51(t, 2H)， _{H3CO CH- (CH 2) 2 -} -1_ I le) § Se Chi 2.53 ~ 2.78 (m, 4H) , 3.51 (t, 2H),

3.5~3.6(br, 2H), 3.6〜3.7(br, 2H),  3.5 ~ 3.6 (br, 2H), 3.6 ~ 3.7 (br, 2H),

ル  Le

3.88(s, 3H)， 3.90(s, 3H)， 4.11(s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.11 (s, 3H),

H3C0 4.88(dd, 1H)， 6.84(d， 1H)， 6.88(dd, IH), H3C0 4.88 (dd, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.88 (dd, IH),

6.94(d, IH) 6.94 (d, IH)

£ssoo/06df/JDd

£ ssoo / 06df / JDd

£si/06¾/JDd 63£S OAV一 £ si / 06¾ / JDd 63 £ S OAV

( ) 9 () 9

; ;

£ssoo/oe/lf.G<I £ ssoo / oe / lf.G <I

t Z 1 表 6(糸冗さ

t Z 1 Table 6

(H9 Ζ,-Τ'Ζ, '(HX 'V VL '(HI 'PP)Z,8'9 z S '(ΙΠ 'P)I8'9 RZ ' 80·， RZ 's)ム 6'S '(HS ( )09'S  (H9 Ζ, -Τ'Ζ, '(HX' V VL '(HI' PP) Z, 8'9 z S '(ΙΠ' P) I8'9 RZ '80 ·, RZ 's) HS () 09'S

'(IK )6/S '(HOT '^jq)s s〜s's '(IK) 6 / S' (HOT ' ^j q) ss〜s's

1 1

[018： (+H)^ssBj¾-ia]  [018: (+ H) ^ ssBj¾-ia]

1  1

(H9 ^YL-VL '(HI 'ΡΡ)60·ム z ff (H9 ^ YL-VL '(HI' ΡΡ) 60m z ff

'(HX 'PP)L8"9 '(HI 'P)W9 '(Η3 ¾60· '(Η3 's) 6'S '(HX' PP) L8 "9 '(HI' P) W9 '(Η3 ¾60 ·' (Η3 's) 6'S

'(HZ ¹%) 1'Z

'(HT 's)8S'S '(HZ ¹ %) 1'Z

'(HT' s) 8S'S

S '(^εΙθαθ)ΗΜΝ u A ('⁰N呦 3» S '( ^ε Ιθαθ) ΗΜΝ u A (' ⁰ N 呦 3 »

o n o o n o

7(続き）  7 (continued)

es es

t t

o n  o n

表 7【続き） Table 7 [continued]

(化合物 No.) Y n NMR (CDC1₃), δ (Compound _{No.) Y n NMR (CDC1 3} ), δ

1.63(br， IH), 2.45(br, 2H)， 2.44(dd, 1H)， 2.58(br, 4H),1.63 (br, IH), 2.45 (br, 2H), 2.44 (dd, 1H), 2.58 (br, 4H),

52 g 2.73(br, 2H), 2.78(t, 2H), 3.78(s, 6H), 3.98(s, 2H), 52 g 2.73 (br, 2H), 2.78 (t, 2H), 3.78 (s, 6H), 3.98 (s, 2H),

。 ^ffi 2 . ^ffi 2

4.09(t, 2H), 4.65(dd, 1H)， 6.37(t, IH), 6.54(d, IH), \ / o― 6 85(d IH) 6 88(dt IH) 7 llidd IH) 7 13im 6H) 、 "。。 ϋ O一—  4.09 (t, 2H), 4.65 (dd, 1H), 6.37 (t, IH), 6.54 (d, IH), \ / o-685 (d IH) 6 88 (dt IH) 7 llidd IH) 7 13im 6H), ".

0.77(d, 3H), 2.3〜2.9(m， 9H), 2.81(t, 2H)， 0.77 (d, 3H), 2.3 to 2.9 (m, 9H), 2.81 (t, 2H),

53 3.88(s, 3H), 3.90(s， 3H), 3.99(s, 2H)， 4.11(t, 2H),  53 3.88 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 4.11 (t, 2H),

2  Two

4.19(d, IH), 6.7~6.95(m, 5H), 7.0~7.4(m， 7H)  4.19 (d, IH), 6.7 ~ 6.95 (m, 5H), 7.0 ~ 7.4 (m, 7H)

2.42(dd, 1H)， 2.45(br， 4H)， 2.54(dd, IH), 2.42 (dd, 1H), 2.45 (br, 4H), 2.54 (dd, IH),

2.58(br, 4H), 2.89(t, 2H), 3.85(s, 3H), 3,86(s, 3H), 2.58 (br, 4H), 2.89 (t, 2H), 3.85 (s, 3H), 3,86 (s, 3H),

54 54

2 3.90(s， 3H), 3.98(s, 2H), 4.09(t, 2H), 4.99(dd, 1H)，  2 3.90 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 4.09 (t, 2H), 4.99 (dd, 1H),

6.69(d, 1H)， 6.85(d, IH), 6.88(dt, 1H)， 7.11(dd, IH), 7.12〜7.29(m, 7H)  6.69 (d, 1H), 6.85 (d, IH), 6.88 (dt, 1H), 7.11 (dd, IH), 7.12 to 7.29 (m, 7H)

[El-mass分析 (M+): 506] [El-mass analysis (M +): 506]

7(続き） 7 (continued)

ο ο ο ο

_ 売き）

_ Sold)

実施例 61 Example 61

1-〔ビス（4-フルオルフエ ニル）メチル〕-4 - 〔2-〔（3，4 -ジメ ト キシ フエ ニル）カルボニル〕ェチル〕 ピぺラジン の合成

Synthesis of 1- [bis (4-fluorophenyl) methyl] -4- [2-[(3,4-dimethoxyphenyl) carbonyl] ethyl] pidazine

実施例 13で得られた 1-〔ビス（4-フルオルフ：！：ニル） メチル〕 ピぺラ ジンに、 実施例 19の方法と 同様に して (3 , 4-ジメ トキシ フエ 二ル）カノレボニルェチルブロマイ ドを反応させ、 これによ り 、 無色油状物と して表題化 合物を得た。 The 1- [bis (4-fluoro:!: Nyl) methyl] piperazine obtained in Example 13 was added to the (3,4-dimethoxyphenyl) cano in the same manner as in Example 19. Levonylethyl bromide was reacted to give the title compound as a colorless oil.

MR(CDC1₃) 6 ； 2.3〜2.7(br， 8H) , 2.78(t, 2H) , MR (CDC1 ₃ ) 6; 2.3 to 2.7 (br, 8H), 2.78 (t, 2H),

2.79(t, 2H) , 3.87(s, 3H)， 3.91 (s, 3H) , 4.69(s, 1H) , 6.65〜6.90(m， 3H)， 6.97(m, 4H) , 7.36(m, 4H)。  2.79 (t, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.69 (s, 1H), 6.65 to 6.90 (m, 3H), 6.97 (m, 4H), 7.36 (m, 4H) .

実施例 62 Example 62

l-〔2-(2-ベンジルフエ ノ キシ）ェチル〕-4-〔3-ヒ ド ロ キシ - 3- ( 2， 3， 4- ト リ メ ト キシ フ X ニル）プチル〕ピペラ ジンの合成 （ G法によ る）  Synthesis of l- [2- (2-benzylphenoxy) ethyl] -4- [3-hydroxy-3- (2,3,4-trimethoxyxynyl) butyl] piperazine ( (Based on the G method)

l-〔2-(2-ベンジルフヱ ノ キシ）ェチル〕-4-〔2-(2，3，4- ト リ メ ト キシフエ 二ルカルボニル）ェチル〕ピぺラジン の（1.037 g ) を トルエン （ 5m£) に溶かし、 メチルマ グネシ ゥムブロマイ ド（0.94 M， THF溶液 21.3m£)を氷 冷下に滴加した。 永冷下で 1 時間、 室温で 1 晚撹拌し てグリ ニャール反応を行った。 永冷下に水（ 5 m£)を加 えた後、 セライ トを用いて反応液を瀘過した。 濾液を 濃縮し、 残渣をシ リ カゲルカ ラムク ロマ ト （ 1 %メ タ ノ ール含有ク ロ 口 ホルム） にて精製し、 標題化合物 1.064 g (74.0% ) を油状物と して得た。 l- [2- (2-benzylphenyloxy) ethyl] -4- [2- (2,3,4- (Trimethoxyphenylcarbonyl) ethyl] pirazine (1.037 g) was dissolved in toluene (5 ml), and methylmagnesium bromide (0.94 M, 21.3 ml in THF solution) was added dropwise under ice-cooling. . The mixture was stirred at room temperature for 1 hour under permanent cooling for 1 hour to perform a Grignard reaction. After adding water (5 ml) under permanent cooling, the reaction solution was filtered using celite. The filtrate was concentrated, and the residue was purified by silica gel chromatography (chloroform containing 1% methanol) to obtain 1.064 g (74.0%) of the title compound as an oil.

NMR(CDC1₃) δ ； 1.52(s, 3H)， 1.9〜2.7(m, 12H)， _{NMR (CDC1 3) δ; 1.52} (s, 3H), 1.9~2.7 (m, 12H),

2.76(t, 2H)， 3.84(s, 3H) , 3.86(s, 3H) , 3.89(s,3H) , 3.97(s, 2H) , 4.06(t, 2H) , 6.66(d, 1H) , 6.83(d, 1H)， 6.89(dt, 1H)， 7.09〜7.27(m， 7H) , 7.40(d, 1H)。  2.76 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.97 (s, 2H), 4.06 (t, 2H), 6.66 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.89 (dt, 1H), 7.09 to 7.27 (m, 7H), 7.40 (d, 1H).

実施例 62の方法と同様にして下記の実施例 63及び 64 の化合物を合成した。  The following compounds of Examples 63 and 64 were synthesized in the same manner as in the method of Example 62.

実施例 63 Example 63

1-〔2-(2-ベンジルフエ ノ キシ）ェチル〕-4-〔2-ヒ ド ロ キシ - 2- (2， 3 , 4-ト リ メ トキシ フエ 二ル）ブチル〕ピペラ ジン  1- [2- (2-benzylphenoxy) ethyl] -4- [2-hydroxy-2- (2,3,4-trimethoxyphenyl) butyl] piperazine

NMR(CDC1₃) δ ； 0.70(t, 3H) , 1.62(dq, 1H) 2.03 (dq, 1H)， 2.15〜2.5 (br， 8H)， _{NMR (CDC1 3) δ; 0.70} (t, 3H), 1.62 (dq, 1H) 2.03 (dq, 1H), 2.15 to 2.5 (br, 8H),

2.54(d, lH) , 2.70 (t , 2H) , 3.07 (d, 1H)， 3.82(s， 3H)， 3.85 (s, 3H)， 3.91 (s, 3H) , 3.93 (s, 2H)， 4.02 (t, 2H) , 7.62 (d, 1H)， - 7.81 (d, 1H)， 7.87(dt , 1H) ,  2.54 (d, lH), 2.70 (t, 2H), 3.07 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 4.02 (t, 2H), 7.62 (d, 1H),-7.81 (d, 1H), 7.87 (dt, 1H),

7.06〜7.33 (m， 8H)。  7.06-7.33 (m, 8H).

実施例 64 Example 64

1-〔2- (2-ベンジルフエ ノ キシ）ェチル〕- 4-〔3-ヒ ド ロ キシ -3- (2, 3，4- ト リ メ ト キシ フエ ニル）ペンチル〕 ピぺ ラジン  1- [2- (2-Benzylphenoxy) ethyl] -4- [3-hydroxy-3- (2,3,4-trimethoxyphenyl) pentyl] pirazine

隱（CDC1₃ ) S ； 0.72(t , 3H) , 1 · 35〜 1 · 85 (br， 2H) Hide _{(CDC1 3) S; 0.72 (} t, 3H), 1 · 35~ 1 · 85 (br, 2H)

1.76 (dq, 2H) , 1.95〜2.07 (m， 2H) ,  1.76 (dq, 2H), 1.95 to 2.07 (m, 2H),

2· 07〜 2.37(br, 4H) , 2.37〜2.7 (br， 4H) , 2.76(t, 2H) ,3.82(s, 3H) , 3.86 (s, 6H) , 3.97(s， 2H) , 4.08 (t , 2H) , 6.66 (d， 1H) , 6.83(d, 1H)， 6.89 (dt , 1H)，  2 07 to 2.37 (br, 4H), 2.37 to 2.7 (br, 4H), 2.76 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.86 (s, 6H), 3.97 (s, 2H), 4.08 ( t, 2H), 6.66 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.89 (dt, 1H),

7.08〜7.28(m, 7H) , 7.37 (d, 1H)。

7.08 to 7.28 (m, 7H), 7.37 (d, 1H).

8 挲  8 挲

t t

V) V)

Tiiベ ^ C 、： Π暂 ？,99 ^ ?99呦 : I 卜 Tii Be ^ C ,: Π 暂? , 99 ^? 99 呦: I

οο  οο

( )  ()

(H9 '^！ ム〜^!：'ム '(HX WLO'L (H9 '^! Mu ~ ^ !:' mu '(HX WLO'L

\ΐ19 ' 6'9~08'9 '(Ηΐ ^lVV)L -f ΉΖ 'き' ΉΖ ^)9Q'£ 30 HO\ ΐ19 '6'9 ~ 08'9' (Ηΐ ^l VV) L -f ΉΖ 'ki' ΉΖ ^) 9Q '£ 30 HO

m 's)68"8 '(Η8 ^<s)98"8 '(HT ^V)L0' 'ίΉΖ ^G^Z-LfZ ^εΗ00- V-HO-²HO- 99 m 's) 68 "8' (Η8 ^<s ) 98" 8 '(HT ^ V) L0''ίΉΖ ^ G ^ Z-LfZ ^ε Η00- V-HO- ² HO- 99

'(m '∞)Li*s~s9'z '(in '^) d'z m '?v)f 'z  '(m' ∞) Li * s ~ s9'z '(in' ^) d'z m '? v) f' z

'(HI'PP S'S '(HI 'ΡΡ)εδ"δ '(HS 'Ρ)60'Τ R£ 'Pi O'I  '(HI'PP S'S' (HI 'ΡΡ) εδ "δ' (HS 'Ρ) 60'Τ R £' Pi O'I

S '(^εΙθαθ) HHN A S '( ^ε Ιθαθ) HHN A

d o £SS00/06d7JiOd 6ε do £ SS00 / 06d7JiOd 6ε

o o

A-N N-ZA-N N-Z

、^ε(^ζΗ0) , ^Ε ( ^ζ Η0)

6

6

表 9(続き) 実施例 No. Table 9 (continued) Example No.

(化合物 No.) Z Y NMR (CDCI3), δ (Compound No.) Z Y NMR (CDCI3), δ

1.82(m， 2H), 1.92(quin, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.92 (quin, 2H),

/0-(CH₂)₂- 2.75~2.87(m, 6H), 2.94(t， 2H), 2.99(t, 2H), _{/ 0- (CH 2) 2 -} 2.75 ~ 2.87 (m, 6H), 2.94 (t, 2H), 2.99 (t, 2H),

69 3.13(t, 2H), 3.87(s, 3H)， 3.89(s, 3H), 69 3.13 (t, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.89 (s, 3H),

4.26(t, 2H)， 4.91(t, IH), 6.81~6.90(m, 3H),

6.96(d, 1H)， 7.37(t, IH), 7,42~7.51(m, 3H), 4.26 (t, 2H), 4.91 (t, IH), 6.81 ~ 6.90 (m, 3H),

6.96 (d, 1H), 7.37 (t, IH), 7,42 ~ 7.51 (m, 3H),

7.78~7.81(dd, IH), 8.23~8.26(dd, IH) 7.78 ~ 7.81 (dd, IH), 8.23 ~ 8.26 (dd, IH)

製剤例 1 Formulation Example 1

実施例 Πの化合物 1重量部、 乳糖 2. 7重量部、 コ一 ンスタ ーチ 0 . 8重量部、 ポリ ビニルピロ リ ドン 0 . 05重 量部を混合し、 その混合物にエタ ノールを加えてから 常法で造粒し、 さ らに乾燥、 整粒した。 得られた顆粒 に 0 · 5 % (重量） のステア リ ン酸マグネシウムを加えて 混合後、 常法によ り圧縮成形して 1錠 l O O mgの錠剤と した。  1 part by weight of the compound of Example I, 2.7 parts by weight of lactose, 0.8 parts by weight of Constarch, and 0.05 parts by weight of polyvinylpyrrolidone were mixed, and ethanol was added to the mixture. It was granulated by a conventional method, and further dried and sized. To the obtained granules, 0.5% (by weight) of magnesium stearate was added and mixed, followed by compression molding according to a conventional method to obtain one tablet of lOOmg.

産業上の利用可能性  Industrial applicability

以上のよう に、 本発明による式（ I )の化合物は、 そ れの急性毒性が低く、 しかも前記の試験例から明らか なよう に、 哺乳動物の脳の神経細胞内へのカルシウム イオンの取込みを抑制する活性をもつので虚血状態下 の脳細胞を保護して脳虚血部の細胞壊死を抑制する作 用を有する。 また脳血管の収縮を抑制する活性をもつ ので脳循環障害を改善する作用を示す。  As described above, the compound of the formula (I) according to the present invention has low acute toxicity and, as is clear from the above test examples, inhibits the uptake of calcium ions into nerve cells of the mammalian brain. Since it has inhibitory activity, it has the effect of protecting brain cells under ischemic conditions and suppressing cell necrosis in the cerebral ischemic area. In addition, it has the activity of suppressing cerebral vasoconstriction, and thus has the effect of improving cerebral circulation disorders.

更には、 本発明による式（ I )の化合物は前記の試験 例から明らかなよう に、 低圧下の酸素不足の条件を負 荷するこ とで惹起された脳ァノ キシァ状態の哺乳動物 の生存時間を延長する こと から、 脳ァノキシァから、 動物の生命を保護する作用を有するものであ り、 そ し てこのことから、 本発明化合物は脳への酸素の烘給を 促進し、 脳の無駄な酸素や A TP消費の減少あるいは脳 のエネルギー代謝や循環を改善している こ とが考えら れる。 それ故、 本発明によれば.、 脳機能の障害を受け た患者に投与する時には、 脳機能の障害を改善する医 療剤と して有用である と期待される化合物を提供でき る。 Furthermore, the compound of formula (I) according to the present invention, as evident from the above-mentioned test examples, shows that the survival of mammals in the brain anoxic state caused by the loading of oxygen-deficient conditions under low pressure. The compound of the present invention promotes the supply of oxygen to the brain and prolongs the waste of the brain by prolonging the time, thereby protecting the animal's life from brain anoxia. It may be that the consumption of oxygen and ATP is decreased or the energy metabolism and circulation of the brain are improved. Therefore, according to the present invention, it is When administered to a patient, the compound can provide a compound expected to be useful as a medicament for improving impaired brain function.

Claims

の 範 囲 Range of

般式（ I ) General formula (I)

(CH₂)_m、 R^a (CH ₂ ) _m , R ^a

Z-N N-Y ( I )  Z-N N-Y (I)

ノ  No

請  Contract

〔式中、 mは 2又は求 3 の整数であ り、 R^a及び R^bは互い に同じかまたは異なってもよ く、 夫々 に水素原子又は 炭素数 1〜 6の直鎖状あるいは分枝状のアルキル基で あ り、 Z と Yは互いに同一ではなく、 Zは次式 Wherein, m is Ri integer der 2 or determined 3, R ^a and R ^b are rather good be the same or different from each other, respectively a linear or branched hydrogen atom or a carbon number from 1 to 6 Z and Y are not the same as each other, and Z is

(式中、 n は 2〜 4の整数であ り、 R¹はべンジル基、 ハロゲン置換されたべンジル基、 フヱニル基、 炭素数 1〜 6 の直鎖状あるいは分枝状のアルキル基又は炭素 数 1〜 6 のアルコキシ基であ り、 R²及び R³は互いに同 じかまたは異なってもよ く、 夫々 に水素原子又はハロ ゲン原子である） で示される置換されたフヱ ノキシァ ルキル基又は次式 (In the formula, n is an integer of 2 to 4, and R ^{1 is a} benzyl group, a halogen-substituted benzyl group, a phenyl group, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a carbon atom. R ² and R ³ may be the same or different from each other, and are each a hydrogen atom or a halogen atom, respectively. Or

(式中、 P は 0 〜 3の整数であ り、 2つの R⁷は互いに 同じかまたは異なってもよ く 、 夫々 に水素原子又はハ ロゲン原子である） で示される ω , ω -ジフエニルアル キル基又は次式

(Wherein, P is an integer of 0 to 3, and two R ^{7 s} may be the same or different and are each a hydrogen atom or a halogen atom.) Ω, ω-diphenylalkyl Group or the following formula

(式中、 n は 2〜 4の整数であ り、 2つの R^sは互いに 同 じかまたは異なってもよ く 、 夫々 に水素原子、 ノヽロ ゲン原子、 ヒ ドロ キシ基又は炭素数 1 〜 S の直鎖状あ るいは分枝状のアルキル基又は炭素数 1 〜 6 のアルコ キシ基である）で示される ω -ナフチルォキシアルキル 基又は次式 (Wherein, n Ri integer der of 2-4, two R ^s is rather good even same or different from one another, each represent a hydrogen atom, Nono b Gen atoms, hydroxycarboxylic group or a C 1 - S is a straight-chain or branched alkyl group or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms), or an ω-naphthyloxyalkyl group represented by the following formula:

(式中、 t は 1 〜 4の整数であ り、 、 R²及び R³は夫 々 に前記と同じ意味をもつ）で示される ω -ヒ ドロ キシ - ω -フエニルアルキル基であ り ； さ らに Υは水素原子 又は（Ci〜C₈)アルキル基又はヒ ドロ キシ（(^〜C₆)ァル キル基又は（ 〜 C₆ )アルコ キシカルボニル（ 〜 ）ァ ルキル基又は次式

の 2-ォキソピロ リ ジノ - 1-ァセチル基又は次式 (Wherein, t is an integer of 1 to 4, and R ² and R ³ have the same meanings as described above, respectively), and are ω-hydroxy-ω-phenylalkyl groups. ; is et al Υ is a hydrogen atom or a (Ci～C ₈₎ alkyl group or a hydroxycarboxylic ((^ -C ₆₎ § Le kill group or (~ C ₆₎ alkoxycarbonyl (~) § alkyl group or the formula

2-oxopyrrolidino-1-acetyl group of the formula

の 2-ォキソ ピロ リ ジノ - 1 -カルボニルメチル基又は次 式

2-oxopyrrolidino-1-carbonylmethyl group of the formula

(式中、 R⁴、 R^s及び R⁶は互いに同じでも異なってもよ く 、 夫々に水素原子又は（(^〜 ）アルコキシ基である が但し R⁴、 R ^s、 はすべて同時に水素である こと がな い）の置換されたベンジル基又は次式 (In the formula, R ⁴ , R ^s and R ⁶ may be the same or different from each other, and are each a hydrogen atom or an ((^ 〜) alkoxy group, provided that R ⁴ , R ^s , and ) Substituted benzyl group or the following formula

(式中、 qは 1〜 2の整数であ り、 R⁴、 R^s及び R^sは前 記と同じ意味をもつ）で示される ω -ヒ ドロキシ- ω -フ ェニルアルキル基又は次式

(Wherein q is an integer of 1 to 2, and R ⁴ , R ^s and R ^s have the same meaning as described above) or a ω-hydroxy-ω-phenylalkyl group represented by the following formula:

(式中、 P は 0〜 3 の整数であ り、 R⁷は水素原子又は ハロゲン原子である） で示される ω， ω -ジフエニルァ ルキル基又は次式 (Wherein, P is an integer of 0 to 3, and R ⁷ is a hydrogen atom or a halogen atom) or a ω-ω-diphenylalkyl group represented by the following formula:

(式中、 r は 0〜 2 の整数であ り、 R⁴、 R^s及び ^は前 記と同じ意味をもつ） で示される置換されたべンゾィ ル基あるいは置換されたベンゾィルアルキル基又は次 式 一(In the formula, r is an integer of 0 to 2, and R ⁴ , R ^s and ^ have the same meanings as described above), or a substituted benzoyl group or a substituted benzoyl alkyl group Next formula

(式中、 rは 0〜 2 の整数であ り、 R^c、 R^d及び R^eは夫 々 に水素原子又は 〜 C_s )アルコ キシ基又はハロゲン 原子であ り、 R^f は水素原子又は（(^〜 ）アルキル基で あ り、 但し R^f がアルキル基の時には r はゼロであるが しかし r が 1 〜 2 の整数である時には R^c、 R^d及び R^eの う ちの何れか 2つ又は 3つが同時に 〜 ）アルコ キ シ基である こ と がない） で示される ω -ヒ ドロ キシ - ω -置換フヱニルアルキル基又は次式 (In the formula, r is an integer of 0 to 2, R ^c , R ^d and R ^e are each a hydrogen atom or ~ C _s ) an alkoxy group or a halogen atom, and R ^f is a hydrogen atom or ((^-) Alkyl group, provided that when R ^f is an alkyl group, r is zero, but when r is an integer of 1-2, any one of R ^c , R ^d and R ^e is 2 Or three at the same time are not necessarily ~) alkoxy groups) ω-hydroxy-ω -Substituted phenylalkyl group or the following formula

(式中、 qは 1 〜 2の整数であ り、 R*、 R^h、 及び R^jは 夫々 に水素原子、 ヒ ドロキシ基、 アルキル基 又は（ 〜 ）アルコキシ基であるが、 伹し qが 1であ る時には R^£、 R^h及び R^jのう ちの少な く とも 1つはヒ ド 口キシ基又はアルキル基である）で示される置換ベン ジル基又は置換フヱネチル基又は次式 (In the formula, q is an integer of 1-2, and R *, R ^h , and R ^j are each a hydrogen atom, a hydroxy group, an alkyl group, or a (-) alkoxy group. When it is 1, at least one of R ^£ , R ^h, and R ^j is a hydroxy or alkyl group), or a substituted benzyl or substituted phenyl group represented by the following formula:

(式中、 q は 1〜 2の整数であ り、 R⁴、 R^s及び R^sは夫 々 に前記と同じ意味をもち、 R^kは（ 〜 ）アルキル基 である）で示される ω -ヒ ドロキシ - ω -アルキル- ω -フ ェニルアルキル基である〕 で表おされる Μ-置換ピペラ ジン誘導体、 またはそれの酸付加塩。 (Wherein q is an integer of 1 to 2, R ⁴ , R ^s and R ^s each have the same meaning as described above, and R ^k is a () alkyl group). A hydroxy-ω-alkyl-ω-phenylalkyl group], or an acid addition salt thereof.

2. 次式

〔式中、 n は 2 〜 4 の整数であ り、 R¹はべンジル基で あ り、 R²及び R³は水素原子であって且つ Y¹は水素原子 2-ォキソ ピロ リ ジノ -1-ァセチル基又は 2-ォキソ ピロ リ ジノ - 1-カルボニルメチル基である〕で示される請求 項 1記載の N-置換ピぺラジン誘導体。 2. Next equation

Wherein n is an integer of 2 to 4, R ^{1 is a} benzyl group, R ² and R ³ are hydrogen atoms and Y ¹ is a hydrogen atom 2-oxopyrrolidino-1 -Acetyl group or 2-oxopyrrolidino-1-carbonylmethyl group]. The N-substituted piperazine derivative according to claim 1, wherein

3. 次式

3. Next formula

〔式中、 η は 2 〜 4 の整数であ り、 R¹はべンジル基で あ り、 R²及び R³は水素原子であって且つ Υ²は次式

[Wherein, η is an integer of 2 to 4, R ^{1 is a} benzyl group, R ² and R ³ are hydrogen atoms, and Υ ² is

(式中、 R⁴、 R^s及び R^sは互いに同じかまたは異なって もよ く 、 水素原子又はメ トキシ基である）の基である〕 で示される請求項 1記載の N-置換ピぺラジン誘導体。 (Wherein, R ⁴ , R ^s and R ^s may be the same or different and are each a hydrogen atom or a methoxy group). Razine derivatives.

4. 次式

4. Next equation

〔式中、 nは 2 〜 4の整数であ り、 R¹はべンジル基で あ り 、 R²及び R³は水素原子であって且つ Y³は次式

Wherein n is an integer of 2 to 4, R ^{1 is a} benzyl group, R ² and R ³ are hydrogen atoms, and Y ³ is

(式中、 R⁴、 R^s及び R^eは同じでも異なってもよ く 、 水 素原子又はメ トキシ基である）の基である〕で示される 請求項 1記載の N-置換ピぺラジン誘導体。 (Wherein, R ⁴ , R ^s and R ^e may be the same or different and are each a hydrogen atom or a methoxy group). Derivatives.

5 . 次式 ( 1 -4)

5. Next equation (1 -4)

〔式中、 Pは 0〜 3の整数、 R⁷は水素原子又はハロゲ ン原子であ り且つ Y⁴は水素原子又は 2-ォキゾ ピロ リ ジ ノ - 1-ァセチル基又は 2-ォキソ ピロ リ ジノ - 1 -カルボ二 ルメチル基である〕 で示される請求項 1記載の N-置換 ピペラジン誘導体。 Wherein P is an integer of 0 to 3, R ⁷ is a hydrogen atom or a halogen atom, and Y ⁴ is a hydrogen atom or a 2-oxopyrrolidino-1-acetyl group or a 2-oxopyrrolidino group. -1-carboxymethyl group]. The N-substituted piperazine derivative according to claim 1, wherein

6 . 次式

6. Next equation

〔式中、 nは 2〜 4の整数であ り、 R¹はベンジル基又 はハロゲン置換されたべンジル基であって， R²及び R³ は夫々 に水素原子又はハロゲン原子である力、、 若し く は R¹はフエニル基であ り、 また R²及び R³は夫々に水素 原子である〕 で示される請求項 1記載の N-置換ピペラ ジン誘導体。 Wherein n is an integer of 2 to 4, R ¹ is a benzyl group or a halogen-substituted benzyl group, and R ² and R ³ are each a hydrogen atom or a halogen atom; Or R ¹ is a phenyl group, and R ² and R ³ are each a hydrogen atom.) Gin derivatives.

7. 次式

7. Next equation

〔式中、 n は 2〜 4 の整数であ り、 R¹はべンジル基で あ り 、 R²及び R³は夫々 に水素原子であっ て且つ Y^sは ( 〜 C_s )アルキル基、 ヒ ドロ キシ 〜 C_s )アルキル基 又は 〜C₆ )アルコ キシカルボ二ル（ 〜C_S )アルキル 基である〕 で示される請求項 1記載の N-置換ピぺラジ ン誘導体。 (In the formula, n is an integer of 2 to 4, R ^{1 is a} benzyl group, R ² and R ³ are each a hydrogen atom, and Y ^s is a (〜C _s ) alkyl group, hydroxycarboxylic ~ C _s) alkyl group, or -C ₆₎ alkoxycarbonyl Kishikarubo sulfonyl (-C _S) N-substituted piperidines radio emissions derivative according to claim 1, wherein represented by the alkyl group is].

8. 次式

8. Next equation

〔式中、 n は 2〜 4 の整数であ り、 R¹はベンジル基又 はハロゲン置換ベンジル基又はフエニル基であ り、 R² 及び R³は夫々 に水素原子又はハロゲン原子であって且 つ Y^sは次式

[In the formula, n is an integer of 2 to 4, R ¹ is a benzyl group or a halogen-substituted benzyl group or a phenyl group, R ² and R ³ are each a hydrogen atom or a halogen atom, and Y ^s is

(式中、 q は ：！ 〜 2 の整数であ り、 R⁴、 R^s及び R⁶は夫 々 に水素原子又はメ ト キシ基である）の基である〕で示 される請求項 1記載の N-置換ピぺラジン誘導体。 (Wherein q is an integer from: to 2 and R ⁴ , R ^s and R ⁶ are each a hydrogen atom or a methoxy group). The N-substituted piperazine derivative described.

9 . 次式

9. Next equation

〔式中、 nは 2 〜 4の整数であ り、 R¹はアルキル基又 はアルコキシ基又はべンジル基であ リ、 R²及び R³は夫 々 に水素原子であって且つ Y⁷は水素原子又は次式 Wherein n is an integer of 2 to 4, R ¹ is an alkyl group or an alkoxy group or a benzyl group, R ² and R ³ are each a hydrogen atom, and Y ⁷ is Hydrogen atom or the following formula

(式中、 qは 1 〜 2の整数であ り、 R⁴、 R^s及び R^sは夫 々 に水素原子又はメ トキシ基である） の基であるが伹 し R¹がべンジル基の時には Y⁷は水素原子であることが ない〕で示される請求項 1記載の N-置換ピぺラジン誘 導体。 Wherein q is an integer of 1 to 2, and R ⁴ , R ^s and R ^s are each a hydrogen atom or a methoxy group, but R ^{1 is a} benzyl group. Sometimes, Y ⁷ is not a hydrogen atom]. The N-substituted piperazine derivative according to claim 1, wherein

10 . 次式

10. Next equation

〔式中、 mは 2又は 3の整数であ り、 nは 2〜 4の整 数であ り、 2つの R⁸は夫々 に水素原子又はハロゲン原 子であって且つ Y⁷は水素原子又は次式 -(CH₂ [Wherein, m is an integer of 2 or 3, n is an integer of 2 to 4, two R ⁸ are each a hydrogen atom or a halogen atom, and Y ⁷ is a hydrogen atom or Next formula -(CH ₂

(式中、 qは 1〜 2の整数であ り、 R⁴、 R^s及び R⁶は夫 々 に水素原子又はメ トキシ基である）の基である〕で示 される請求項 1記載の N-置換ピぺラジン誘導体。 (Wherein q is an integer of 1 to 2, and R ⁴ , R ^s and R ⁶ are each a hydrogen atom or a methoxy group). N-substituted piperazine derivatives.

11. 次式  11. Next equation

〔式中、 n は 2〜 4の整数であ り、 R¹はベンジル基又 はハロゲン置換されたべンジル基であ り、 R²及び R³は 夫々 に水素原子であ り且つ Y⁸は次式

Wherein n is an integer of 2 to 4, R ¹ is a benzyl group or a halogen-substituted benzyl group, R ² and R ³ are each a hydrogen atom, and Y ⁸ is formula

(式中、 P は 0〜 3 の整数であ り、 R⁷は水素原子又は ハロゲン原子である）の基である〕で示される請求項 1 記載の N-置換ピぺラジン誘導体。 (Wherein, P is an integer of 0 to 3, and R ⁷ is a hydrogen atom or a halogen atom).] The N-substituted piperazine derivative according to claim 1, wherein

12. 次式 12. Next equation

( I -11)

〔式中、 mは 3 の整数であ り、 p は 0〜 3 の整数であ リ、 R⁷は水素原子又はハロゲン原子であ り且つ Y³は水 素原子であるか又は次式

(I -11)

Wherein m is an integer of 3, p is an integer of 0 to 3, R ⁷ is a hydrogen atom or a halogen atom, and Y ³ is a hydrogen atom or

(式中、 R⁴、 R^s及び R^sは夫々 に水素原子又はメ トキシ 基である）の基である〕で示される請求項 1記載の N-置 換ピペラジン誘導体。 (Wherein R ⁴ , R ^s and R ^s are each a hydrogen atom or a methoxy group). The N-substituted piperazine derivative according to claim 1, wherein

13. 次式 ( 1 -12)

13. Next equation (1 -12)

〔式中、 mは 3の整数でぁ リ、 nは 2 ~ 4の整数であ リ、 R¹はべンジル基であ り 、 R²及び R³は水素原子であ リ且つ Y⁷は水素原子又は次式

Wherein m is an integer of 3; n is an integer of 2 to 4; R ^{1 is a} benzyl group; R ² and R ³ are hydrogen atoms; and Y ⁷ is hydrogen Atom or

(式中、 qは 1 ~ 2の整数であ り、 R⁴、 R^s及び R^sは夫 々 に水素原子又はメ 卜キシ基である）の基である〕で示 される請求項 1記載の N-置換ピぺラジン誘導体。 (Wherein q is an integer of 1-2, and R ⁴ , R ^s and R ^s are each a hydrogen atom or a methoxy group). N-substituted piperazine derivatives.

14. 次

14. Next

〔式中、 tは 1〜4の整数であり、 R¹. R²及び R³は同じでも 異なっていてもよく、 水素原子又はメ トキシ基であり且つ Y¹は水素原子、 2-ォキソピロ リジノ - 1-ァセチル基又 は 2-ォキソ ピロ リ ジノ - 1-カルボニルメチル基である〕 で示される請求項 1記載の N-置換ピぺラジン誘導体。 Wherein t is an integer of 1 to 4, R ^1, R ² and R ³ may be the same or different, are a hydrogen atom or a methoxy group, and Y ¹ is a hydrogen atom, 2-oxopyrrolidino A 1-acetyl group or a 2-oxopyrrolidino-1-carbonylmethyl group].

15. 次式  15. Next equation

〔式中、 p は 0〜 3 の整数であ り、 q は 1〜 2 の整数 であ り、 R⁴、 R^s及び R⁶は同じでも異なってもよ く 、 水 素原子又はメ 卜キシ基であ り、 R⁷は水素原子又はハロ ゲン原子を示す〕 で示される請求項 1 記載の N-置換ピ ペラジン誘導体。 [In the formula, p is an integer of 0 to 3, q is an integer of 1 to 2, R ⁴ , R ^s and R ⁶ may be the same or different and each is hydrogen atom or methoxy. R ⁷ represents a hydrogen atom or a halogen atom]. The N-substituted piperazine derivative according to claim 1, wherein

16. 次式

16. Next equation

〔式中、 n は 2〜 4 の整数であ り、 R¹はべンジル基で あ り、 R²及び R³は夫々 に水素原子であ り且つ Y^1Qは次 式 Wherein n is an integer of 2 to 4, R ^{1 is a} benzyl group, R ² and R ³ are each a hydrogen atom, and Y ^1Q is

(式中、 r は 0〜 2の整数であ り、 R⁴、 R^s及び R^sは水 素原子又は（ 〜(：₆)アルコキシ基である） の基、 ある いは Υ^ιηは次式 (In the formula, r is an integer of 0 to 2, R ⁴ , R ^s and R ^s are a ^hydrogen atom or a group of (〜 (: ₆ ) alkoxy)), or ^Υιη is

(式中、 r は 0〜 2の整数であ り、 R R^d及び R^eは夫 々 に水素原子又は（(^~ )アルコキシ基、 特にメ トキ シ基又はハロゲン原子であ り、 R^£は水素原子又は （ 〜(： _ε )アルキル基であ リ、 但し R^f がアルキル基の時に は rはゼロである）の基であるか又は Y¹。は次式 (Wherein, r represents Ri integer der of 0-2, Ri Oh in RR ^d and R ^e are respectively hydrogen atom or a ((^ ~) alkoxy group, Tokunime butoxy group or a halogen atom, R ^£ is A hydrogen atom or a group of (to (: _ε ) alkyl group, where r is zero when R ^f is an alkyl group) or Y ¹ is represented by the following formula:

(式中、 gは 1〜 2の整数であ り、 R^£、 R^h及び R^jは夫 々 に水素原子、 ヒ ドロキシ基又は（Ci〜 ）アルキル 基又は 〜 ）アルコキシ基、 特にメ トキシ基であ る） の基である〕 で示される請求項 1記載の N-置換ピ ペラジン誘導体。 (In the formula, g is an integer of 1-2, and R ^£ , R ^h, and R ^j are each a hydrogen atom, a hydroxy group or a (Ci-) alkyl group or) alkoxy group, particularly a methoxy group The N-substituted piperazine derivative according to claim 1, which is a group represented by the formula:

17. 次式 17. Next equation

〔式中、 η は 2〜 4の整数であ り、 R^a及び R^bは夫々 に (C_x〜 C_s )アルキル基であ り、 R¹はベンジル基であ リ、 R²及び R³は夫々 に水素原子であ り、 且つ Y⁷は水素原子 又は次式 [Wherein, η is an integer of 2 to 4, R ^a and R ^b are each a (C _x to C _s ) alkyl group, R ¹ is a benzyl group, R ² and R ³ Is a hydrogen atom, and Y ⁷ is a hydrogen atom or

(式中、 q は 1 〜 2の整数であ り、 R⁴、 R^s及び R^sは夫 々 に水素原子又はメ トキシ基である）の基である〕で示 される請求項 1記載の N-置換ピぺラジン誘導体。 (Wherein q is an integer of 1-2, and R ⁴ , R ^s and R ^s are each a hydrogen atom or a methoxy group). N-substituted piperazine derivatives.

18. 次式 18. Next equation

〔式中、 n は 2〜 4の整数であ り、 R¹はべンジル基で あ り、 R²及び R³は夫々 に水素原子であ り、 Y¹¹は次式

Wherein n is an integer of 2 to 4, R ^{1 is a} benzyl group, R ² and R ³ are each a hydrogen atom, and Y ¹¹ is

(式中、 qは 1 〜 2の整数でぁ リ、 R⁴、 R^s及び R^sは水 素原子又は（ 〜 C_E )アルコキシ基、 特にメ トキシ基で あ り、 R^kは（Ci〜 C_s )アルキル基である）の基である〕で 示される請求項 1記載の N-置換ピぺラジン誘導体。 (In the formula, q is an integer of 1 to 2, R ⁴ , R ^s and R ^s are a hydrogen atom or an (C _E ) alkoxy group, particularly a methoxy group, and R ^k is (Ci〜 C _s ) an alkyl group).] The N-substituted piperazine derivative according to claim 1, wherein

19. 次式

19. Next equation

〔式中、 P は 0〜 3 の整数であ り、 R⁷は水素原子又は ハロゲン原子であ り且つ Y¹²は次式Wherein P is an integer of 0 to 3, R ⁷ is a hydrogen atom or a halogen atom, and Y ¹² is

5 Five

(式中、 rは 0 〜 2の整数であり、 R⁴、 R^s及び R^eは水 素原子又は（ 〜^)アルコキシ基、 特にメ トキシ基で ある）の基である〕で示される請求項 1記載の Ν'-置換ピ ペラジン誘導体。 Wherein r is an integer of 0 to 2, and R ⁴ , R ^s and R ^e are a hydrogen atom or a (^) alkoxy group, particularly a methoxy group. Item 4. The Ν′-substituted piperazine derivative according to item 1.

20. 次式 20. Next equation

( I -19)

(I -19)

〔式中、 n は 2〜 4 の整数であ り且つ Y^aは水素原子又 は（ 〜 C₄ )アルキル基又は次式 Wherein, n represents 2 to integer der four Ri and Y ^a is also hydrogen (~ C ₄₎ alkyl group or the formula

(式中、 qは 1 〜 2の整数であ り、 ITは水素原子又は 〜C₄)アルコ キシ基でぁ リ且つ 及び R^w は夫々 に ( 〜 ）アルコ キシ基である） の ω -〔3,4-ジ 〜C₄) アルコ キシ-又は 2， 3， 4-ト リ（ 〜 C₄ )アルコ キシ-フエ ニル〕 - ω -ヒ ドロ キジ-アルキル基である〕 で示される 〔（2-ベンジルフエ ノ キシ）アルキル〕 -4-Ν-置換 又は非置換ピぺラジンである請求項 1記載の化合物。 (Where q is an integer of 1-2, IT is a hydrogen atom or C ₄ ) alkoxy group, and and R ^w are each a () alkoxy group. 3,4-di-C ₄ ) alkoxy- or 2,3,4-tri (-C ₄ ) -alkoxy-phenyl] -ω-hydroxydi-alkyl group] -Benzylphenoxy) alkyl] -4-Ν-substituted or unsubstituted piperazine.

21. 請求項 1記載の一般式（ I )の化合物を有効成分と して含有する脳機能障害改善剤。 21. An agent for improving cerebral dysfunction, comprising the compound of the general formula (I) according to claim 1 as an active ingredient.