FI107383B

FI107383B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi

Info

Publication number: FI107383B
Application number: FI980471A
Authority: FI
Inventors: Lawrence David Wise; Bradley William Caprathe; Juan Carlos Jaen; Dennis Michael Downing; Stephen Joseph Johnson; Iii William John Smith; Jonathan Wright; David Juergen Wustrow
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 1991-11-20
Filing date: 1998-03-02
Publication date: 2001-07-31
Also published as: FI980471A0; ES2165360T3; CA2122911A1; US5314896A; JP3193718B2; CA2122911C; EP0613465B1; ATE206398T1; FI980471A; SK56994A3; EP0545095A1; HU218935B; DK0613465T3; EP0613465A1; PT613465E; AU664872B2; NO941884D0; US5409931A; CZ116194A3; RU2116297C1

Description

107383

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten piperat-siinijohdannaisten valmistamiseksi (Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 942310) 5 Tämä keksintö koskee menetelmää uusien substituoitujen piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia farmaseuttisina aineina. Keksinnön mukaisesti valmistetut uudet yhdisteet ovat keskushermostoon vaikuttavia aineita. Erityisesti keksinnön mukai-10 sesti valmistetut uudet yhdisteet ovat dopamiiniergisiä aineita.

US-patentissa 4,975,445 kuvataan joukko substituoituja syklohekseenejä, jotka ovat käyttökelpoisia dopamiinier-15 gisinä aineina ja joilla on kaava I

Φ 20 (CH2)„ R2 jossa R1 on aryyli, 2-, 3- tai 4-pyridinyyli tai alem-pialkyylillä, alempialkoksilla tai halogeenilla substi-25 tuoitu 2-, 3- tai 4-pyridinyyli, 2-, 4- tai 5-pyrimi- dinyyli tai alempialkyylillä, alempialkoksilla tai halo-:: geenillä substituoitu 2-, 4- tai 5-pyrimidinyyli, 2-py- ratsinyyli tai alempialkyylillä, alempialkoksilla tai halogeenilla substituoitu 2-pyratsinyyli, 2- tai 3-tie-30 nyyli tai alempialkyylillä tai halogeenilla substituoitu 2- tai 3-tienyyli, 2- tai 3-furanyyli tai alempialkyylillä tai halogeenilla substituoitu 2- tai 3-furanyyli, 2-, 4- tai 5-tiatsolyyli tai alempialkyylillä tai halo- • » geenillä substituoitu 2-, 4- tai 5-tiatsolyyli, 35 m on nolla tai kokonaisluku 1-2, R2 on 2 107383 — i/ iy~ R1 — t/ ^N-R1 tai — / R1 5 joissa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä, n on 0 tai kokonaisluku 1-4, ja niiden vastaavia optisia isomeerejä tai farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja.

10 EP-patenttihakemuksessa EP-345,808A kuvataan joukko 1-indolyylialkyyli-4-substituoituja pyridinyylipiperat-siineja tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja, jotka ovat käyttökelpoisia masennuksen, ahdistuneisuuden ja paniikkihäiriöiden hoidossa ja joil-15 la on kaava I

. R6 R3 A-N N-(f 0> r/ ».

R R1 jossa R1, R2 on H tai 1-4 C:n alkyyli, R3, R4, R8, R9 ovat H, alempialkyyli, alempialkoksi, kar-25 bamidi, halogeeni, CF3 tai tioalempialkyyli, edellyttäen, että R8 ja R9 eivät molemmat ole H, A on 5-7 C:n sykloalkyyli tai sykloalkenyyli tai -(CH2)n-CHR5-, n on 1, 2 tai 3, 3 0 R5 on R1, R6, R7 ovat H tai Me tai R4 + R7 on metyleenisilta.

Edellä mainituissa julkaisuissa kuvatut yhdisteet eivät kuitenkaan esitä seuraavassa kuvattavaa tämän keksinnön 35 mukaisesti valmistettujen yhdisteiden rakenteellisten variaatioiden yhdistelmää tai viittaa siihen.

3 107383

Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen, jolla on kaava I

/“Λ

Z-CH2- n N-r I

5 ''—^ jossa R on 2-, 3- tai 4-pyridinyyli ja Z on r· r; fv tal O- 10 >K2). K*j).

joissa kaavoissa R' on fenyyliryhmä tai fenyyliryhmä, joka on substituoitu 1-4 halogeenilla ja m on kokonaisluku 2, 15 ja sen vastaavien isomeerien tai farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että kaavan II mukainen yhdiste 20 ^ V /~~λ r 11

/ y—CH2—N N-R

(CH2)» N' 25 jossa R ja m tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa

R' - M III

30 jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä ja M on Mg Hai, missä Hai on halogeeni tai Li, liuottimessa, minkä jäl-·· keen seuraa reaktio hapon kanssa liuottimessa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, ja haluttaessa kaavan I mukainen yhdiste muutetaan tavanomaisilla menetelmillä 35 vastaavaksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoaddi-tiosuolaksi ja haluttaessa vastaava farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola muutetaan tavanomaisilla 4 107383 menetelmillä kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi.

Dopamiiniergisinä aineina kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia antipsykoottisina aineina psykoo-5 sien, kuten skitsofrenian, hoidossa. Ne ovat käyttökelpoisia myös verenpainelääkkeinä ja dopamiiniergiseen aktivaatioon reagoivien sairauksien hoidossa. Siten kaavan I mukaisella yhdisteellä voidaan hoitaa prolaktiinin lisääntyneeseen määrään veressä liittyviä tiloja, kuten 10 liiallista maidoneritystä, kuukautisten puuttumista, kuukautishäiriöitä ja seksuaalista toimintahäiriöitä ja useita keskushermoston sairauksa, kuten Parkinsonin tautia ja Huntingtonin koreaa.

15 Kaavan I mukaisissa yhdisteissä halogeeni on fluori, kloori, bromi tai jodi.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ovat suolat, jotka on saatu 20 myrkyttömistä epäorgaanisista hapoista, kuten suola-, typpi-, fosfori-, rikki-, hydrobromi-, hydrojodi-, fos-forihaposta ja vastaavista, samoin kuin suolat, jotka on saatu myrkyttömistä orgaanisista hapoista, kuten ali-faattisista mono- ja dikarboksyylihapoista, fenyylisubs-25 tituoiduista alkaanihapoista, hydroksialkaanihapoista, alkaanidihapoista, aromaattisista hapoista, alifaatti-sista ja aromaattisista sulfonihapoista jne. Tällaisia suoloja ovat siten sulfaatit, pyrosulfaatit, bisulfaa-tit, sulfiitit, bisulfiitit, nitraatit, fosfaatit, mono-30 vetyfosfaatit, divetyfosfaatit, metafosfaatit, pyrofos-faatit, kloridit, bromidit, jodidit, asetaatit, propio-• naatit, kaprylaatit, isobutyraatit, oksalaatit, malonaa- tit, sukkinaatit, suberaatit, sebakaatit, fumaraatit, maleaatit, mandelaatit, bentsoaatit, klooribentsoaatit, 35 metyylibentsoaatit, dinitrobentsoaatit, ftalaatit, bent-seenisulfonaatit, tolueenisulfonaatit, fenyyliasetaatit, sitraatit, laktaatit, maleaatit, tartraatit, metaanisul- 5 107383 fonaatit ja vastaavat. Mahdollisia ovat myös aminohappojen ja vastaavien suolat kuten arginaatti ja glukonaat-ti, galakturonaatti (ks. esimerkiksi Berge, S. M. et ai., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical 5 Science, voi. ££, sivut 1-19 (1977)).

Mainittujen emäksisten yhdisteiden happoadditiosuolat valmistetaan tavanomaisella tavalla saattamalla vapaa emäsmuoto kosketuksiin riittävän määrän kanssa haluttua 10 happoa suolan muodostamiseksi. Vapaa emäsmuoto voidaan saada uudestaan saattamalla suolamuoto reagoimaan emäksen kanssa ja erottamalla vapaa emäs tavanomaisella tavalla. Vapaat emäsmuodot eroavat jonkin verran vastaavista suolamuodoista tietyissä fysikaalisissa ominai-15 suuksissa, kuten liukoisuudessa polaarisiin liuottimiin, mutta muuten suolat ovat tämän keksinnön tarkoituksiin ekvivalenttisia vastaavan vapaan emäksen kanssa.

Tietyt keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet voivat 20 esiintyä sekä solvatoitumattomissa muodoissa seka solva-toituneissa muodoissa, mukaan lukien hydratoidut muodot. Yleisesti ottaen solvatoidut muodot, mukaan lukien hyd-ratut muodot, ovat ekvivalenttisia so1vatoitumattomien muotojen kanssa ja kuuluvat keksinnön suojapiiriin.

25 • »

Tietyissä keksinnön mukaisesti valmistetuissa yhdisteissä on asymmetrisiä hiiliatomeja (optisia keskuksia); keksinnön suojapiiriin kuuluvat sekä rasemaatit että yksittäiset enantiomeerit. Lisäksi tietyt keksinnön mu-30 kaisesti valmistetut yhdisteet voivat esiintyä cis- ja trans-isomeerien seoksena tai yksittäisinä cis- ja • trans-isomeereinä. Sekä isomeerien seos että yksittäiset isomeerit kuuluvat keksinnön suojapiiriin.

35 Erityisen edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat: (±)-l-[(3-fenyyli-3-sykloheksen-l-yyli)metyyli -4-(2-py-ridinyyli)piperatsiini; 6 107383 (±)-1-[(3-fenyyli-2-sykloheksen-l-yyli)metyyli -4-(2-py-ridinyyli)piperatsiini; (±)-l-[[3-(4-fluorifenyyli)-3-sykloheksen-l-yyli]metyy-li]-4-(2-pyridinyyli)piperatsiini; 5 (±)-l-[[3-(4-fluorifenyyli)-2-sykloheksen-l-yyli]metyy- li]-4-(2-pyridinyyli)piperatsiini; (R)-l-[(3-fenyyli-3-sykloheksen-l-yyli)metyyli]-4-(2-py-ridinyyli)piperatsiini; (±)-l-fenyyli-4-[(3-fenyyli-3-sykloheksen-l-yyli)metyy-10 li]piperatsiinin dihydrokloridi; (±)-2-[4-[(3-fenyyli-3-sykloheksen-l-yyli)metyyli]-1-pi-peratsinyyli]pyrimidiini ja (±)-l-[(3-fenyyli-3-syklopenten-l-yyli)metyyli]-4-(2-py-ridinyyli)piperatsiini, 15 tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoaddi-tiosuolat.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat arvokkaita dopamiinier-gisiä aineita. Tehdyt kokeet osoittavat, että kaavan I 20 mukaiset yhdisteet omaavat dopamiiniergistä aktiivisuutta. Niinpä kaavan I mukaisista yhdisteistä testattiin niiden kyky inhiboida lokomotorista aktiivisuutta hiirissä ja rotissa, mikä on mittana antipsykoottiselle aktiivisuudelle, menetelmän mukaan, jonka ovat kuvanneet 25 J. R. McLean et ai., Pharmacology, Biochemistry and Behavior, Voi. a, sivut 87-99 (1978), niiden kyky sitoutua dopamiinireseptoreihin, mitattuna niiden aiheuttamana [3H]spiroperidolin sitoutumisen inhibitiona reseptorimää-ritysmenetelmässä, jonka ovat kuvanneet D. Grigoriadis 30 ja P. Seeman, Journal of Neurochemistry, Voi. 44, sivut 1925-1935 (1985), ja niiden kyky tehostaa dopamiinisyn-** teesiä rotissa menetelmän mukaan, jonka ovat kuvanneet J. R. Walters ja R. H. Roth, Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology, Voi. 296, sivut 5-14 (1976).

35 Edellä mainitut koemenetelmät liitetään tähän viitteenä. Taulukon tulokset osoittavat edustavien kaavan I mukaisten yhdisteiden dopamiiniergisen aktiivisuuden.

107383 I , ο ,j I π

L 34J

m +>-H

0. 3Λ n O *H

-h'H c S

1. CD *H

s H <n <n co

m C C ‘ t- CM

™ -H a) S H H CM © M· m H W CJ - - *· - -

-**0·ΗΗ O O O O O

CM —"d g

tH

?

•H

co β

-- (0 I

•Ρ id I

to ο a a) op 3 poo) ns 3 Ό -p · r—I « to to β ftri t7> •Η 3 β >1 . CD Ai > -P 0) 10 ·Η 10 H 00 CO Γ" •H 3 -m-H Ai C> « in cm

•Η A< Ο β β O g I I I I

•Ρ -Η >·Η·Η β

>i (β ·Η ·Η ·Η β O

id > (ti g Μ (β Η β 0) β

•H I

θ' β β ·Η Ο 0) <ϋ -Η Ή 01 Ό Λ _ Ο ·Η 3 -S' •η ρ 3 o ft·* m

Λ O CD -H · ^- CO CM CM O' H

-p *H -P -H &* - - -

β O > -H 6 O H CM O' CM

(1) g -H Λ MO

<Ö 0·Η·Η 10 Ϊ •HAi-PÄtoS I I , * · <U O Ai β ·Η Q r—i*H i—ι-H I *H t—t

+J J CÖ -H P W | -H β I -rl β X p I -H -H

U) -H -H λΗ *H <~>H *rl 0) >i *H ι-H Ό

•H I β I β -H ^,-P -H >h-H Ä ft r-l >,-H

•rt OI -H O I Ή H >iB H >i» OI >1 >1 P

rj H ^-H iH -H >i+> -P >i-P -P Ή CM >i-P O

>, Ai I CO Ai I 10 >i <D Id >i <1) (0 Ai w β CD H

>i i—ι-P figp β g P >ι I <Dg*

c ήτΐ gj ή-H d cii—. (V o·— <D 10 -* *ι-ι»—» O

Q) I H P | H P 4-1-H ft <Η·Η ft I I -Η I -H p jj n > 0) CM >i 0) -ΗΗ·Η ·Η H *H fl >—>β Π Η Ό W I>iftl>iftp>iftp>iftl-H-H— >i>i •Η ·Η +)·Η -pH +) -pH O >i p— o >1« ·ΗΗ·Η ·—> >1Ä

* <rt O HtIDi H«ft 31-H 3 I -H r-l >, CO II -H

+J >i g >i g p—. H H i—I H Hrl >1 >i-P H Ό

s tn >,AUh IM | > «H I >i >i-P <d I I

g -H β -rl i—I fi ·Η ι—) I β >1 I β >1 β CD Ρ ·Ηββ Ό ®Η>ι ®Η>ι M1 dl C Μ1 01 β 0) Β ® Ηβ-Η η Λ <«>,>, ««>,>, —ιη·ρ —ιο -η ιμρ^Οι >ιη,fi >η I >ι β 1>ιβ I Ai Ό I Ai Ό I ·Η ·Η >ι Αί -Η e n I ·Η ro I ·Η η 0) ·Η η α) ·Η η ιΗ ft β a) -rl (0 — Η Ό — Η Ό —Λ Ρ — .β Ρ —>1— CD Λ 10 > I—1 I ·Η <—· I -ιΗ ·—< ο >-« ·—11 Ο >1 —11 >1-Η <Η Ο -Ρ ίϋ I β Ρ I β Ρ IHft IHft I Irl I <-j id (0 Η (ϋ >1 HQ)>1 H A I H Ai I Hrl > Η Ai Ρ « I to ft I to ft I >i CM I >1CM I I >i I >i a) ρ-^Αί I —a; i p-» to — p-* to — β β «-* to ft

-H CD cm -H a> cm -H I I -H I I Pi CD -H +) I -H

., — ja — —A —- — m — cm-«a· -tod —n ft

0 I

A A!

A Ρ O

5 CD P

1- g β

ί -H

ie to -H id <d

£-} W A! H H CM CM CO

m o m o m o m

H H CN CM Ο CO

107383 •il · ·°

u 3 4J S -P -H

|ga * I, 03 *H -3.

n 't O

C C ' m σι

“•H rt ° n H

.H 01 o

® O-H H o O

cg <—fi

OJ

?

•H

0) fi ^ ίβ i 4J rt i (0 O O. 0) <*> 3 3-1 O 0) rt 3 ¢+3 .H s οι οι fi an 03

•H 3 β X . 0) X

> +j o) οι ·η w ^ m -H 3 -r-v-H ,¾ θ' -ϋ·

-H X O fi fi O g I

-P ·Η > -H -H β

X rt ·Η ·Η ·Η β O

rt > rt g ui rt h β 0) β

•H I

03 fi fi -H

O Q) 0) -H

h ω Ό xi _ CO O -H 3 · Ö*

-H V] 3 O ftX

Λ o ω -h · ^ in t" +J -r+ +J -r+ 03 β O > ·Η g co nj dl g -H Λ :rt Ό O-H-H to '

•H X -P Λ 01 S I

dl O X β -H Q «dl 4J jtd-Hkw o ft 0] r-1 ·Η ·Η •H X ft I β

Ό >ι I O I -H

4¾ t/1 r-H '—I sf *H

>1 I t * I 01

ro >—|·Η >11—I+J

c I -H β 01 -H rt d) -H >—i ·Η I i—I +-| -p rH X-H Π >i 0) 03 >i XΌ I >ι Oi

-H >i -p -H -H +J -H

rtd) fiOJg HOlft X 4-> ffl g ·Η >i g « 3 01 tH ^ p X ,-*·Η g -H I -H >i fi -H r-l •O Π H ft d) H >1

H ,fi w Ί-Ι X X

X >- X-H I x β G l l h m I ·η

(0 *3* t-H X -HO

> —‘IX 1—1 I -H

rt i fi fi i β p

(0 (N ΰ) ·Η H d) X

Ui I 03 UI I -P ft P —Cl 41 rt rt 41 rt c+ ·· r- '-',β P w ftw

C I

* X

* PO

3 rt P

r- g fi

3 -H

rc 01 -H

H W X in io in o m o H H nj 9 107383

Tulokset taulukossa 2 esittävät vertailua 1,3-substitu-oitujen syklohekseeniyhdisteiden, kuten tämän hakemuksen mukaisten, ja 1,4-syklohekseeniyhdisteiden, kuten US-pa-tentin 4,975,445 mukaisten, aktiivisuuksien välillä.

5

Yhdisteet A, B ja C ovat l,4-syklohekseenejä, joilla on kaava 00—00 10 jossa p = 0, 1 tai 2 ja tulokset taulukossa 2 osoittavat niiden sitoutumisen ja lokomotorisen aktiivisuuden. Yhdisteet D, 1 ja E ovat tämän keksinnön piiriin kuulumattomia 1,3-substituoituja syklohekseeniyhdisteitä, joilla 15 on kaava 20 jossa p tarkoittaa samaa kuin edellä. Näiden yhdisteiden tulokset osoittavat odottamatonta suuntausta. 1,3-yhdisteet D ja E, jotka vastaavat 1,4-yhdisteitä A ja C joissa p = 0 tai 2, osoittavat samanlaista aktiivisuutta 25 kuin 1,4-yhdisteet. 1,3-syklohekseeniyhdiste 1, jossa on yksi metyleeniväliryhmä vastaten kaavaa, jossa m=l, on yllättäen sitoutumiseltaan ja lokomotoriselta aktiivisuudeltaan paljon aktiivisempi. Tärkein koe on lokomotorisen aktiivisuuden testi oraalisesti rotassa, koska se 30 tarkimmin vastaa antipsykoottisen yhdisteen annostusta ihmiselle oraalisesti. Tässä kokeessa yhdiste 1 on sel-* västi tehokkain, ollen 4,8 kertaa aktiivisempi kuin 1,4- yhdiste C.

35 Myös yhdisteet F, G ja H ovat 1,4-substituoituja syklo-hekseenejä, joilla on kaava 10 107383 —0(ch2)-0^3 5 jossa p = 0, 1 tai 2. Tulokset osoittavat selvästi, että yhdisteet F ja H ovat paljon aktiivisempia kuin yhdiste G.

Niinpä näistä tuloksista voidaan päätellä, että aktiivi-10 suus on optimaalinen, kun metyleenien lukumäärä väliket-jussa on 0 tai 2 (ts. p = 0 tai 2). Yhdisteet J ja 4 ovat 1,3-substituoituja syklohekseenejä, joilla on kaava jossa q = 0 tai 1. Yllättäen ja odottamatta näiden yh-20 disteiden tulokset osoittavat, että yhdiste J, jossa ei ole metyleeniväliryhmää (q = 0), on olennaisesti inaktiivinen, kun taas yhdiste 4, jossa on 1 metyleeniväli-ryhmä (q = l) , on erittäin tehokas. Tämä havainto on ristiriidassa 1,4-sarjasta aikaisemmin esitettyjen tie-25 tojen kanssa.

Niinpä tämän keksinnön mukaisesesti valmistetussa 1,3-syklohekseenisarjassa on 2 odottamatonta ominaisuutta verrattuna US-patentin 4,975,445 1,4-syklohekseenisar-30 jaan. Ensinnäkin 1,3-substituoitujen yhdisteiden aktii-. visuus on ylivertainen. Toiseksi 1,4-sarjan aktiivisuus * on paras, kun väliketjun metyleeniryhmien lukumäärä on 0 tai 2. 1,3-sarjassa aktiivisuutta on lähes yksinomaan yhdisteissä, joissa on 1 metyleeniväliryhmä.

35 107383 Λ. ° U 3 -Ρ m -Ρ ·Η ft 3 Λ

Ο Ο -H

°+>.c ^ .h*h C =4 Γιο-H o o o r- <m S * co o (N o h- hr G G £ o o o CN o “•rH o u «Η οι η η h co σι o <r o-η <—"0 ε

M* G G

o.. O <D

H 01 Ό 0

•H G -(0 G μ G 0 ftH

> O 01-H rH tjv

•Η -Ρ -H -p (Ö 0 rH OV

ui o>-H«ias

g-HÄlOiiÖ' O O 'J' O N

O -H -H -H O g CO CO H CO

G .* -Ρ X! -P C Λ Λ

rH 0¾ G O GO

•H t-3 (0 -H p (0 H

id •P P

0

> I G G-H

G Q) Q»-H

. O W Ό XJ _ !j -rH -H G · S' o " 10 p 0 0 ft0> CH 00 u> Ä O Id ·Η · ^ * * - *

G -Ρ -Η 4-> Ή Ο* ΓΗ co in O H

G 0 > Ή ε H H CO

10 β·ΗΛ:ιβ •H O-H-H 01 ‘

> ,* -p Xi 01 S

-H O X G -H Q «

-H iJ (d -H p W I O I

Jj I I—I I rH I—I

·Η I I I A4 "H

(0 I ^i*H I rH I Π ·Η I I rH

^ m G I >i h1 I h -a· oi -a* i >i G I I -H I CO >, I -H >i I I -H I CO >i a) Oco-rHOI+l OH >1 O co G O I +> •O Ρ I Ό P-H 0 P >i-P P I -H P-.H Ö) Ο ΌΗΗ ΌΗβ Ό >ι Ο Ό -Η -Η Ό H g -f-ι >i rH p >i >ir— >(0« >ιΗ Ό >i ^

p X3 >i >ι Χί >ι·Η X5 Q»-H A >s-H A SjrH

(0 (d >i ft id G <-H (d<HH I0l>ih «CH

- io ai p c ~ ρ a> >, ρ i >, ρ c >, ρ o >i 1 +J .p ® -H -p <W >< -P -d* >i +J 0 ft -P <H >i <<oi o) <w h a) I I a) — t ο)ή« hi i i

». -H -p I >1 ·Ρ d1 H -Ρ I H -P I ·<"Η -P co rH

ΗΌ I >1 I —' I I <N I I CO rH I'-'l

j3 vo ^ I vo <—< G vo <— G vo ^ >1 vo >—* G

a s* - I h » I ο »ιβ) *· i >, - I a)

•o (OH I ro H 0) -H COH01-H CO H I CO H 01 -H

- I G - I ^ C - I ϋ C - I rH »IMG

I N-H φ ΓΗ -H <D -Η Ν·Η ί)·Η Ν·Η I ΓΗ -rl <D -rl

M »H ΙΟ Ή X ·Η - rH XJ -H -rHG -H Ä-H

.. H >iA! H >i O Ό H >ιΟ Ό H >,41 H >, O Ό H I >, 0) I >ιΗ-Η I >ιΗ-Η I >i 10 I >ιΗ·Η

~CX3 U ~ G * P ~GM ~GMU

-H O O -Η«>ι>ι·Η®>ι>ι-Η®® -H ® >* >i . es —<H 01 O, '—«H 01 G, '—’Ή Xl W*H 01 ft

0 I

* M

A PO

p op

r- g G

P -H

ft 01 -rH _

E- W Αί < M U QH

107383 A. ·°

il O P S PH

ft 3 Λ O O -H

2 p λ a 'il to -h in σ o σ t" h S - co σ ί· o ·«#

In C G S id in cm -a* oo H

”-H O U - ►H pH «JHO O H o σ o

g* O-H H

—"O G

cm G G

<D <D

cm (0 Ό O -H G · G G p G O ftH

> O W H H O» O

•pH p -H p G O Ai l" ·>ί ID 0>·Η»®Ν g -H Ä ID Ä O' o o O ID o n O -H -H -H 0 S co co co co 3 Ai P Ä P G Λ Λ pH O X G O G o

•H G Ιβ ·Η ^1 Ιβ H

<d P P a)

> I G G-H

G 0) <D-H

„ <D in Ό Ä 2 h ή G «θ' h o in in p g o ft Ai σ o σ h cm co

Ai o tn -h · >- - ·» - * - * G-Ρ-ηρήΟ' o h m h oo o

G O > H S H CM CM

in g -H A :cd •H O H H in £

> x -p a in S

•H O M G -H P

•ιΗ μ) Ιβ ·Η p W

+J I ·Η ·ιΗ ·Η

Ai I i—> I G I G I G

(0 I CO H tl O l H O H I » O 1 H

M* I H O Ή rH M* "H '—I I -H O H pH M* *pI

g i h >, pH p Ai i tn Ai ">* in h p Ailin

a) O rH >1 Ai pH >0 r-. P >, I D Ai5o >1 P

-ro p>ip >ift ιηπιιΐ Μη»! in -h cd 0 Φ >i G M I H I H p I -H p mi -H IrHp -ro >tG ^ (CMC CO >1 O CO H G I CM g CO >1 0)

Vi A G H CO '-H I >1 ft I >1 ft co '-'•pH I >1 ft

·* Cd G P H I | -pH -H P -h -pH >1-pH I I -h -pH P -pH

• in Q) PI|5o Hau HOIft Hpft -naiD HdJft 1 p P CO >1 HIP SÖS—pHG—HIP >lS—'

<# in 0) — I >ip> (d >i—Ή >i—H >ipn G >i — H

- -pH p I h >i-pH p G -h h G -h pH >c-H p g -h H

Η 'O I CM I G H <D 0) H >i <DH>t G H <D <D H >c A ID —> G 0)>iftP>i>iP>i>i 0) >i ft P >t >i

G » - I G P >i-H I >i G I SH G P Sh-H I >i G

•ro co h tn -h lift i -pH *a* i -h i i ft co i -h

- I Ai G 'S* <H — '— H Ό H Ό ro H '—•HO

| CM -H G -pH '—* I -pH *—1 | -pH 1—1 I -pH '—- I -pH 1—* I -pH

CM 'HÄH I G H I G P I G P I G H IGP

' H >1 O Ό HG>iHG>iHG>|HG>iHG>i h i >iH-h ιιη>ι iinft iinft i in >1 i tn ft — G Ai P —X G — Ai I —.Ai I — Ai G —Ai I • +| G pH >o -H G H -H G cm -HGcm -HÖH -tf O cm . in '-'P M ft '—ÄO WÄ w —' Ä wÄ *0 w A w

C I

Ac X

X PO

P G P

<- g G

P H

CC G -pH ^ EH M Ai W IP O K b 13 107383

Edellä kuvattu reaktio kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi suoritetaan liuottimessa, kuten esimerkiksi tetrahydrofuraanissa tai vastaavassa, noin 0 °C:ssa noin 30 minuutin - noin 2 tunnin ajan, jonka jäl-5 keen seuraa reaktio hapon, kuten esimerkiksi trifluori-etikkahapon, kanssa liuottimessa, kuten esimerkiksi kloroformissa tai vastaavassa, noin huoneen lämpötilassa noin 2 - noin 24 tunnin ajan, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste. Mieluiten reaktio suoritetaan tetra-10 hydrofuraanissa noin 0 °C:ssa noin 1 tunnin ajan, jonka jälkeen seuraa reaktio trifluorietikkahapon kanssa kloroformissa noin huoneen lämpötilassa noin 18 tunnin ajan.

15 Kaavan II mukainen yhdiste o

CH2--n N-R II

(CH2) a / 20 jossa m ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, voidaan valmistaa kaavan V mukaisesta yhdisteestä ry ... 25 °7 \ /“Λ -*' C. / CK2— N N—R y lCH2)D N / jossa m ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saattamalla reagoimaan hapon, kuten esimerkiksi suolahapon tai vas-30 taavan, kanssa liuottimessa, kuten esimerkiksi asetonissa tai vastaavassa, jolloin saadaan kaavan II mukainen ** yhdiste. Mieluiten reaktio suoritetaan laimealla suola hapolla asetonissa.

35 Kaavan V mukainen yhdiste voidaan valmistaa kaavan VI mukaisesta yhdisteestä 14 107383 O’ 5 (CH2)D \—f jossa m ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, reaktiolla hydridireagenssin, kuten esimerkiksi alumiinihydridin tai vastaavan, kanssa liuottimessa, kuten esimerkiksi 10 tetrahydrofuraanissa tai vastaavassa, jolloin saadaan kaavan V mukainen yhdiste. Mieluiten reaktio suoritetaan alumiinihydridillä tetrahydrofuraanissa.

Vaihtoehtoisesti kaavan V mukainen yhdiste voidaan val-15 mistaa kaavan VII mukaisesta yhdisteestä o°

0 —f V VII

( )—ch2oh

20 <CH2U

jossa m tarkoittaa samaa kuin edellä, reaktiolla para-tolueenisulfonyylikloridin kanssa emäksen, kuten esimerkiksi pyridiinin tai vastaavan, läsnäollessa, ja saattamalla sen jälkeen reagoimaan kaavan VIII mukaisen yhdis-25 teen kanssa »

H—t/ \-R VIII

jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan 30 kaavan V mukainen yhdiste.

«

• Kaavan VI mukainen yhdiste voidaan valmistaa kaavan IX

mukaisesta yhdisteestä 35

C )-co2H

(C H 2) m 15 107383 reaktiolla tionyylikloridin tai etyylikloroformaatin tai isobutyylikloroformaatin kanssa, ja kaavan VIII mukainen yhdiste emäksen, kuten esimerkiksi trietyyliamiinin tai vastaavan, läsnäollessa liuottimessa, kuten esimerkiksi 5 dikloorimetaanissa tai vastaavassa, noin 0 - noin 30 °C:ssa noin 30 minuutin - noin 8 tunnin ajan, jolloin saadaan kaavan VI mukainen yhdiste. Mieluiten reaktio suoritetaan isobutyylikloroformaatilla, kun läsnä on trietyyliamiinia dikloorimetaanissa, noin 25 °C:ssa noin 10 4 tunnin ajan.

Kaavan VII mukainen yhdiste voidaan valmistaa kaavan IX mukaisesta yhdisteestä ja hydridireagenssista, kuten esimerkiksi litiumalumiinihydridistä tai vastaavasta, 15 liuottimessa, kuten esimerkiksi tetrahydrofuraanissa tai vastaavassa, jolloin saadaan kaavan VII mukainen yhdiste. Mieluiten reaktio suoritetaan litiumalumiinihydri-dillä tetrahydrofuraanissa.

20 Kaavan IX mukainen yhdiste voidaan valmistaa kaavan X mukaisesta yhdisteestä Ο-» .. 25 (CH2)a jossa m tarkoittaa samaa kuin edellä, saattamalla reagoimaan hapon, kuten esimerkiksi vesipitoisen suolahapon tai vastaavan, kanssa ja sen jälkeen etyleeniglykolin 30 kanssa hapon, kuten esimerkiksi para-tolueenisulfoniha-pon tai vastaavan, läsnäollessa liuottimessa, kuten esi-• merkiksi bentseenissä tai vastaavassa, jolloin saadaan kaavan IX mukainen yhdiste. Mieluiten reaktio suoritetaan 10 % suolahapon vesiliuoksella, jonka jälkeen saa-35 tetaan reagoimaan etyleeniglykolin kanssa para-tolu-eenisulfonihapon läsnäollessa bentseenissä.

16 107383

Kaavan X mukainen yhdiste voidaan valmistaa kaavan XII mukaisesta yhdisteestä 5 V} <CH2)a jossa m tarkoittaa samaa kuin edellä, reaktiolla kalium-syanidin kanssa hapon, kuten esimerkiksi rikkihapon tai 10 vastaavan, vesiliuoksen läsnäollessa, tai reaktiolla trimetyylisilyylisyanidin kanssa Lewis-hapon, kuten esimerkiksi sinkkikloridin tai vastaavan, läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan X mukainen yhdiste. Mieluiten reaktio suoritetaan trimetyylisilyylisyanidilla sinkki-15 kloridin läsnäollessa.

Kaavojen III, Vili ja XII mukaiset yhdisteet ovat joko tunnettuja tai ne voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä.

20

Kaavan I mukainen yhdiste, joka on raseeminen seos, voidaan edelleen jakaa enantiomeereikseen. Siten tämän keksinnön erään suoritusmuodon mukaan kaavan (±)I mukainen yhdiste voidaan jakaa enantiomeereikseen käyttäen tavan-25 omaisia menetelmiä, kuten esimerkiksi optisesti aktiivi- * · ' siä happoja. Niinpä saadut diastereomeerisuolat voidaan erottaa kiteyttämällä ja sitten muuttaa tavanomaisilla menetelmillä optisesti aktiiviseksi isomeeriksi (+)I tai (-)I. Esimerkiksi kaavan (±)I mukainen yhdiste käsitel-30 lään (RJ-i-J-^l'-binaftyl^^'-diyylivetyfosfaatilla .. liuottimessa, kuten esimerkiksi asetonitriilissä tai ** vastaavassa, jolloin saadaan diastereomeerisuola, joka saatetaan edelleen reagoimaan emäksen, kuten esimerkiksi alkalimetallihydroksidin, esimerkiksi natriumhydroksi-35 din, kanssa kaavan (+)I mukaisen yhdisteen saamiseksi. Kaavan (-)I mukainen yhdiste saadaan kaavan (±)I mukaisesta yhdisteestä korvaamalla (R)-(-)-l,l'-binaftyl- 17 107383 2,2'-diyylivetyfosfaatti (S)-(+)-1,1'-binaftyl-2,2'-di-yylivetyfosfaatilla ja käyttäen edellä kuvattua menetelmää .

5 Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet voidaan valmistaa ja annostaa useina erilaisina oraalisina ja pa-renteraalisina annosmuotoina. Alan ammattimiehelle on selvää, että seuraavat annosmuodot voivat sisältää ak-tiiviaineena joko kaavan I mukaista yhdistettä tai kaa-10 van I yhdisteen vastaavaa farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.

Farmaseuttisesti hyväksyttävät kantoaineet farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi keksinnön mukaisesti 15 valmistetuista yhdisteistä voivat olla joko kiinteitä tai nestemäisiä. Kiinteitä valmistemuotoja ovat jauheet, tabletit, pillerit, kapselit, kotelot, suppositoriot ja dispergoituvat granulat. Kiinteä kantoaine voi tarkoittaa yhtä tai useampaa ainetta, jotka voivat toimia myös 20 laimentimina, makua antavina aineina, liuottimina, voiteluaineina, suspendoivina aineina, sideaineina, säilöntäaineina, tabletin hajotusaineina, kaava XV, tai kapseloivana materiaalina.

25 Jauheissa kantoaine on hienojakoinen kiinteä aine, joka * on seoksena hienojakoisen aktiiviaineen kanssa.

Tableteissa aktiiviaine sekoitetaan tarpeelliset side-aineominaisuudet omaavan kantoaineen kanssa sopivissa 30 suhteissa ja puristetaan haluttuun muotoon ja kokoon.

' · ’ Jauheet ja tabletit sisältävät aktiiviainetta mieluiten 5-10 prosentista noin 70 prosenttiin. Sopivia kantoai-neita ovat magnesiumkarbonaatti, magnesiumstearaatti, 35 talkki, sokeri, laktoosi, pektiini, dekstriini, tärkkelys, gelatiini, tragantti, metyyliselluloosa, natrium-karboksimetyylisellulossa, alhaisissa lämpötiloissa su- 18 107383 lava vaha, kaakaovoi ja vastaavat. Käsitteellä "valmiste” tarkoitetaan myös aktiiviaineen formulaatiota, jossa kapseloiva materiaali toimii kantoaineena, jolloin saadaan kapseli, jossa aktiiviaine, ilman muita kantoainei-5 ta tai niiden kanssa, on kantoaineen ympäröimä, joka siten on liittyneenä siihen. Vastaavasti mukaan kuuluvat myös kotelot ja pastillit. Tabletteja, jauheita, kapseleita, pillereitä, koteloita ja pastilleja voidaan käyttää oraaliseen annostukseen soveltuvina annosmuotoina.

10

Suppositorioiden valmistamiseksi sulatetaan ensin alhaisessa lämpötilassa sulava vaha, kuten rasvahappoglyseri-dien seos tai kaakaovoi, ja aktiiviaine dispergoidaan siihen homogeenisesti esimerkiksi sekoittamalla. Sula 15 homogeeninen seos kaadetaan sitten sopivan kokoisiin muotteihin, annetaan jäähtyä ja samalla kiinteytyä.

Nestemäisiä valmistemuotoja ovat liuokset, suspensiot ja emulsiot, esimerkiksi vesi- tai vesi-propyleeniglykoli-20 liuokset. Parenteraalista injektiota varten nestemäiset valmisteet voidaan formuloida liuokseen polyetyleenigly-kolin vesiliuoksessa.

Oraaliseen käyttöön sopivat vesiliuokset voidaan valmis-25 taa liuottamalla aktiiviaine veteen ja lisäämällä haluttuja sopivia väriaineita, makuaineita, stabiloivia aineita ja paksunnosaineita.

Oraaliseen käyttöön sopivat vesisuspensiot voidaan val-30 mistaa dispergoimalla hienojakoinen aktiiviaine veteen viskoosin materiaalin, kuten luonnon tai synteettisten kumien, hartsien, metyyliselluloosan, natriumkarboksime-tyyliselluloosan tai muiden hyvin tunnettujen suspendoi-vien aineiden kanssa.

35

Keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistä voidaan valmistaa myös kiinteitä valmistemuotoja, jotka muute- 19 107383 taan juuri ennen käyttöä oraaliseen annostukseen soveltuviksi nestemäisiksi valmistemuodoiksi. Näistä nestemäisiä muotoja ovat liuokset, suspensiot ja emulsiot. Nämä valmisteet voivat aktiiviaineen lisäksi sisältää 5 väriaineita, makuaineita, stabiloivia aineita, puskureita, keinotekoisia tai luonnollisia makeutusaineita, dis-pergoivia aineita, paksunnosaineita, liuottavia aineita ja vastaavia.

10 Farmaseuttinen valmiste on mieluiten yksikköannosmuodos-sa. Tällaisessa muodossa valmiste on jaettu yksikköan-noksiksi, jotka sisältävät sopivat määrät aktiiviainet-ta. Yksikköannosmuoto voi olla pakattu valmiste, jossa pakkaus sisältää tarkat määrät valmistetta, kuten paka-15 tut tabletit, kapselit ja jauheet, pienpullot tai ampullit. Yksikköannosmuoto voi siis olla kapseli, tabletti, kotelo tai pastilli sellaisenaan tai se voi olla sopiva määrä mitä tahansa näistä pakatussa muodossa.

20 Aktiiviaineen määrä yksikköannosvalmisteessa voi vaihdella tai olla säädetty välille 1 mg - 1000 mg, mieluiten 10 mg - 100 mg, kunkin käyttösovelluksen tai aktii-viainekomponentin tehon mukaan. Koostumus voi haluttaessa sisältää myös muita yhteensopivia terapeuttisia ai-25 neita.

• I

Keksinnön mukaisesesti valmistettuja yhdisteitä annostetaan aluksi annoksella noin 1 mg - 50 mg kiloa kohti päivässä, kun niitä annetaan terapeuttisessa tarkoituk-30 sessa antipsykoottisina aineina. Päivittäinen annos voi edullisesti vaihdella noin 5 mgtsta noin 25 mg:aan kiloa ‘I kohti. Annokset voivat kuitenkin vaihdella riippuen po tilaan tarpeista, hoidettavan tilan vakavuudesta ja käytettävästä yhdisteestä. Alan ammattimies osaa määrittää 35 sopivan annoksen kuhunkin tilanteeseen. Yleensä hoito aloitetaan pienemmillä annoksilla, jotka ovat pienempiä kuin yhdisteen optimiannos. Tämän jälkeen annosta kasva- 20 107383 tetaan pienillä lisäyksillä, kunnes saadaan olosuhteisiin nähden optimaalinen vaikutus. Päivittäinen koko-naisannos voidaan mukavuussyistä haluttaessa jakaa ja annostaa osissa päivän aikana.

5

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksijöiden edullisina pitämiä menetelmiä yhdisteiden valmistamiseksi, mutta niitä ei ole tarkoitettu rajoittamaan keksintöä.

10 F.si markki 1 . (+) -l-[ (3-fenyyT i -^-sykl oheksen-1 -yyl i )me- tyyli ] -A- (2—pyri di nyyl i ) pi peratsi i rti ja

Esimerkki la. _(+) -l-[ (3-fenyyl i -2-syk1 oheksen-l-yyll) metyyli ]-4-(2-pyridinyyli)piperatsiini 15 Liuokseen, jossa on 5,14 g 3-[[4-(2-pyridinyyli)piperat-sinyyli]metyyli]sykloheksanonia (esimerkki B) 250 ml;ssa tetrahydrofuraania 0 °C:ssa typpiatmosfäärissä lisätään tipottain fenyylilitiumliuos (23,5 ml, 2,0 M syklohek-saani/dietyylieetterissä, 70/30). Liuosta sekoitetaan o 20 eC:ssa 1 tunnin ajan, reaktio sammutetaan lisäämällä tipoittaan 250 ml kylläistä kaliumfosfaatin yksiemäksistä liuosta. Liuotin haihdutetaan tyhjössä, jäännös tehdään emäksiseksi väkevällä ammoniumhydroksidilla pH-arvoon 9 ja uutetaan kloroformiin. Kloroformiuute kuivataan mag-25 nesiumsulfaatilla ja suodatetaan. Suodosliuosta 250 ‘ ml:ssa kloroformia, joka sisältää 14,5 ml trifluorietik- kahappoa, sekoitetaan huoneen lämpötilassa typpiatmosfäärissä 12 tunnin ajan. Liuotin haihdutetaan tyhjössä, jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin (250 ml) ja pestään 30 IN natriumhydroksidiliuoksella ja suolavedellä (250 ml .. kumpaakin). Etyyliasetaattiuute kuivataan magnesiumsul- *! faatilla, suodatetaan ja konsentroidaan. Raakatuote puh distetaan tavallisen paineen kromatografiällä (silika-geeli, 90 % heksaaneja - 10 % etyyliasetaattia), jolloin 35 saadaan (±)-l-[(3-fenyyli-3-sykloheksen-l-yyli)metyyli]-4—(2—pyridinyyli)piperatsiini (esimerkki 1) harmahtavana kiinteänä aineena, sp. 96-98 °C, ja (±)-l-[(3-fenyyli-2- 21 107383 sykloheksen-l-yyli)metyyli]-4-(2-pyridinyyli)piperatsii-ni (esimerkki la) harmahtavana kiinteänä aineena (sp. 78-82 °C.

5 Esimerkkien l ja la menetelmän mukaisesti käyttäen sopivia lähtöaineita valmistetaan vastaavat kaavan I mukaiset yhdisteet seuraavasti:

Esimerkki 2. ( + ) -l-[ [3-(4-f luorifenyyl i)-3-sykloheksen- 10 l-yyli]metyyli]-4-(2-pyridinyyli)piperatsiinl/ sp. 116-118 °C harmahtavana kiinteänä aineena, ja

Esimerkki 2a. ( + )-l-[[3-(4-fluorifenyyli)-2-sykloheksen- 1-yyli]metyy1i]-4-(2-pyridinyylj)piperatsiini f sp. 129-133 °C valkoisena kiinteänä aineena.

15

Esimerkki 3. (R) -l-[ (3-fenyyli-3-syk1ohekser>-1-yyli)me tyyli]-4-(2-pyridinyyli)piperatsiini

Disykloheksyylikarbodi-imidiä (0,506 g) dikloorime-20 taanissa (10 ml) lisätään (R)-3-fenyyli-3-syklohek- seenikarboksyylihapon (0,414 g, esimerkki D), 2-pyridyy-lipiperatsiinin (0,410 g) ja hydroksibentsotriatsolihyd-raatin (0,332 g) seokseen dikloorimetaanissa (40 ml) ja sekoitetaan yön yli. Seos suodatetaan ja haihdutetaan.

25 Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin, suodatetaan, pestään kylläisellä natriumbikarbonaatilla, 5 % sitruunahapolla, 2 N natriumkarbonaatilla, suolavedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan, jolloin jäljelle jää keltainen kiinteä aine. Tämä kiinteä 30 aine liuotetaan tetrahydrofuraaniin (5 ml) ja lisätään litiumalumiinihydridiiin (78 mg) tetrahydrofuraanissa (5 ml) esikäsiteltynä alumiinikloridilla (90 mg) eetterissä (5 ml) 0 °C:ssa ja sekoitetaan 2 tunnin ajan. Vettä (0,1 ml) ja 25 % natriumhydroksidia (0,4 ml) lisätään ja seos 35 suodatetaan, pestään suolavedellä, kuivataan magnesium-sulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan keltaiseksi öljyksi. Tämä öljy puhdistetaan tavallisen paineen nes- 22 107383 tekromatografiällä silikageelillä, eluoiden 50 % etyyliasetaatilla heksaanissa, jolloin saadaan 0,22 g (R)-l-[(3-fenyyli-3-sykloheksen-l-yyli)metyyli]-4-(2-pyri-dinyyli)piperatsiinia harmahtavana kiinteänä aineena, 5 sp. 106-108 °C.

Esimerkki 4. (+)-1-fenyyli-4-[(3-fenyyli-3-sykloheksen- 1-yyll)metyyli]piperatsiinin dihydrokloridi 10 Liuos, jossa on 3-fenyyli-3-sykloheksenyylikarboksyyli-happoa (0,75 g, esimerkki D), 1-fenyylipiperatsiinia (0,66 g), hydroksibentsotriatsolihydraattia (0,55 g) ja trietyyliamiinia (0,57 ml) dikloorimetaanissa (10 ml), jäähdytetään 0 °C:seen, käsitellään disykloheksyylikar-15 bodi-imidillä (0,84 g) ja sekoitetaan 1 tunnin ajan 0 °C:ssa ja sitten 25 °C:ssa yön yli. Seos suodatetaan, pestään 1 N suolahapolla (2 x 100 ml), kylläisellä nat-riumbikarbonaattiliuoksella (100 ml), kuivataan natrium-sulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan, jolloin jäl-20 jelle jää keltainen öljy. Tämä öljy puhdistetaan pylväs-kromatografisesti silikageelillä (230-400 mesh) eluoiden etyyliasetaatin ja kloroformin l:4-seoksella, jolloin saadaan 1,0 g amidia valkoisena kiinteänä aineena. Tämä kiinteä aine liuotetaan tetrahydrofuraaniin (5 ml) ja 25 lisätään litiumalumiinihydridiin (0,33 g) tetrahydrofu-* raanissa (20 ml) esikäsiteltynä alumiinikloridillä (0,33 g) eetterissä (20 ml) 0 °C:ssa ja reaktion annetaan lämmetä 25 °C:seen 3 tunnin kuluessa. Reaktio jäähdytetään jäähauteessa ja lisätään varovaisesti vettä (2 ml) ja 30 sen jälkeen 10 % natriumhydroksidia (4 ml), ja seosta sekoitetaan 25 °C:ssa 2 tunnin ajan. Seos suodatetaan piimään läpi ja haihdutetaan valkoiseksi kiinteäksi aineeksi. Tämä kiinteä aine liuotetaan eetteriin (30 ml), suodatetaan ja lisätään 1 M vetykloridia eetterissä (3 35 ml). Suola otetaan talteen, pestään eetterillä ja kuivataan 50 °C:ssa voimakkaassa alipaineessa, jolloin saadaan 0,88 g (±)-l-fenyyli-4-[(3-fenyyli-3-sykloheksen-l- 23 107383 yyli)metyyli]piperatsiinin dihydrokloridia harmahtavana kiinteänä aineena, sp. 212-214 eC.

Esimerkin 4 menetelmän mukaisesti käyttäen sopivia läh-5 töaineita valmistetaan vastaavat kaavan I mukaiset yhdisteet seuraavasti:

Esimerkki 5. (+)-2-[4-[ (3-fanyyli-3-syk1oheksen-1-yyli)- metyylij-l-piperatsinyyli]pyramidiini, sp. 68-70 °C val-10 koisena kiinteänä aineena.

Esimerkki 6. (+)-!-[ (3-fenyyli-3-syklopenten-1-yyl i Me tyyli.] -4_- (-2.-p.yridinyyli) piperatsiini 15 Tämä yhdiste valmistetaan käyttäen 3-fenyyli-3-syklopen-teenikarboksyylihappoa, joka valmistetaan esimerkissä E, jolloin saadaan (±)-l-[(3-fenyyli-3-syklopenten-i-yyli)-metyyli] -4- (2-pyridinyyli)piperatsiini valkoisena kiinteänä aineena, sp. 100-101 °C.

20

LÄHTÖAINEIDEN VALMISTUS

Esimerkki A. 3-[ (3r6-dihydro-4-fenyyli-1Γ2Η)-pyridinyy- lij metyyliIsykloheksanoni .. . 25 * Vaihe A: 1,4-dioksaspiro[4,5]dekaani-7-karboksyylihapon valmistus

Seosta, jossa on etyyli-3-oksosykloheksaanikarboksylaat-30 tia (Nallet, J-P., et ai., Bull. Soc. Chem. Fr., osa II, no 3-4, sivut 153-156 (1979)) (101,7 g), etyleeniglyko- * lia (38,9 g) ja paratolueenisulfonihappoa (5,5 g) 1000 ml:ssa bentseeniä, keitetään palautusjäähdyttäen Dean-Stark-laitteella 4 tunnin ajan. Liuos jäähdytetään, pes- 35 tään 1 N natriumhydroksidilla ja suolavedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 113,1 g vaaleaa öljyä, joka liuotetaan 1000 24 107383 ml:aan etanolia, käsitellään natriumhydroksidilla (25,3 g) 250 ml:ssa vettä ja keitetään palautusjäähdyttäen 2,5 tuntia. Seos konsentroidaan tyhjössä, jäähdytetään jää-hauteessa ja tehdään happamaksi jääkylmällä suolahapon l 5 N vesiliuoksella pH-arvoon 2. Otsikkoyhdiste uutetaan kloroformilla (2 x 500 ml), kuivataan magnesiumsulfaatilla ja konsentroidaan tyhjössä. Otsikkoyhdiste (99,3 g) saadaan kellertävänä öljynä, jonka määritetään kaasukromatografialla olevan 98 %:sen puhdasta ja joka käyte-10 tään edelleen ilman lisäpuhdistusta.

Vaihe B: 1-(1,4-dioksaspiro[4,5]dek-7-yylikarbonyyli)- 1.2.3.6- tetrahydro-4-fenyylipyridiinin valmistus 15 Liuos, jossa on 1,4-dioksaspiro[4,5]dekaani-7-karboksyy-lihappoa (vaihe A) (99,3 g) ja trietyyliamiinia (80,8 g) 1000 mlissa dikloorimetaania, jäähdytetään jäähauteessa ja käsitellää tipoittain isobutyyliklooriformaatilla (80,1 g) typpiatmosfäärissä. 30 minuutin kuluttua lisä-20 tään tipoittain 2 tunnin aikana liuos, jossa on 4-fenyy- li-1,2,3,6-tetrahydropyridiiniä (84,7 g) 500 ml:ssa dikloorimetaania. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa vielä 2 tunnin ajan. Liuotin poistetaan tyhjössä. Jäännös suspensoidaan 1000 ml:aan etyyliasetaattia, jäähdy-25 tetään 0 °C:seen ja pestään vuorotellen jääkylmällä suolahapon 1 N vesiliuoksella ja suolavedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Raaka-tuote puhdistetaan pikakromatografisesti (silika, hek-saanin ja etyyliasetaatin 3:l-seos), jolloin saadaan 30 107,1 g otsikkoyhdistettä keltaisena öljynä (silikagee- li, Rf = 0,4, 1 % metanolia, 99 % kloroformia), massaspektroskopia (elektroni-ionisaatio) (MS (EI)) 327 (M, 26,1 %), 141 (100 %).

35 VaihP. C: 1-(1,4-dioksaspiro[4,5]dek-7-yylimetyyli)- 1.2.3.6- tetrahydro-4-fenyylipyridiinin valmistus 25 107383

Liuos, jossa on alumiinikloridia (14,54 g) 500 ml:ssa vedetöntä dietyylieetteriä, lisätään tipoittain suspensioon, jossa on litiumalumiinihydridiä (12,41 g) 500 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seosta sekoitetaan huoneen 5 lämpötilassa 30 minuutin ajan. Lisätään tipoittain liuos, jossa on 1-(1,4-dioksaspiro[4,5]dek-7-yylikarbonyy-li)-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenyylipyridiiniä (vaihe B) 500 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa yön yli ja reaktio sammutetaan lisäämällä 10 varovasti 13 ml vettä ja sen jälkeen 59 ml 25 % natrium-hydroksidin vesiliuosta. Muodostunutta seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 2 tunnin ajan, suodatetaan piimään läpi ja konsentroidaan tyhjössä. Otsikkoyhdiste (90,40 g) saadaan vaaleankeltaisena öljynä (silikageeli, 15 Rf = 0,2, 1 % metanolia, 99 % kloroformia).

vaihe D; 3-[(3,6-dihydro-4-fenyyli-1(2H)-pyridinyyli)metyyli ]sykloheksanonin valmistus 20 Liuosta, jossa on 90,4 g l-(l,4-dioksaspiro[4,5]dek-7-yylimetyyli)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyylipyridiiniä (vaihe C) 500 ml:ssa asetonia ja 500 ml 10 % suolahapon vesiliuosta, keitetään palautusjäähdyttäen typpiatmos-fäärissä 3 tunnin ajan. Liuotin haihdutetaan tyhjössä ja 25 jaetaan etyyliasetaattiin ja laimeaan ammoniumhydroksi- * diliuokseen. Orgaaninen uute kuivataan magnesiumsulfaatilla ja konsentroidaan, jolloin jäljelle jää otsikkoyhdiste (68,9 g) vaaleanpunaisena kiinteänä aineena, sp. 56-59 °C. Massaspektroskopia (MS) elektroni-ionisaatio 30 (EI) 269 (m, 41 %), 172 (100 %).

• I

·· Esimerkki B. 3-[ [4 (2-pyridinyyli )piperatsinyyl i]metyy- 1i]sykloheksanoni 35 Vaihe A; l-(l,4-dioksaspiro[4,5)dek-7-yylikarbonyyli)-4-(2-pyridinyyli)piperatsiinin valmistus 26 107383 1,4-dioksaspiro[4,5]dekaani-7-karboksyylihaposta (esimerkki A, vaihe A) (10 g), trietyyliamiinistä (8 g), isobutyyliklooriformaatista (7,9 g) ja l-(2-pyridyy-li)piperatsiinista (8,3 g) saadaan käyttäen esimerkin A 5 vaiheen B menetelmää 9,8 g otsikkoyhdistettä öljynä.

Vaihe B: 1-(l,4-dioksaspiro[4,5]dek-7-yylimetyyli)-4-(2-pyridinyyli)piperatsiinin valmistus 10 Alumiinikloridistä (5,39 g), litiumalumiinihydridistä (4,61 g) ja l-(l,4-dioksaspiro[4,5)dek-7-yylikarbonyy-li)-4-(2-pyridinyyli)piperatsiinista (40,22 g) (vaihe A) saadaan käyttäen esimerkin A vaiheen C menetelmää 35,66 g otsikkoyhdistettä öljynä.

15

Vaihe C: 3-[[4(2-pyridinyyli)piperatsinyyli]metyyli]syk-loheksanonin valmistus 1-(1,4-dioksaspiro[4,5]dek-7-yylimetyyli)-4-(2-pyri-20 dinyyli)piperatsiinista (vaihe B, 8,4 g) ja 50 ml:sta 10 % suolahapon vesiliuosta saadaan käyttäen esimerkin A vaiheen D menetelmää 6,4 g otsikkoyhdistettä valkoisena kiinteänä aineena, sp. 86-90 °C.

25 Esimerkki C. (~R) -1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyyli-l-[ (3-ok-**' sosykl oheksaani) metyyli ]pyridiini

Disykloheksyylikarbodi-imidiä (41,53 g) dikloorime-taanissa (400 ml) lisätään seokseen, jossa on (R)-3-ok-30 sosykloheksaanikarboksyylihapon brusiinisuolaa (Numata, A. et ai., Yakugaku Zasshi, osa 2(1):1298-1305 (1968)) ·· (98,22 g), l,2,3,6-tetrahydro-4-fenyylipyridiinin hydro- kloridia (39,39 g), hydroksibentsotriatsolihydraattia (27,20 g) ja trietyyliamiinia (28,07 g) dikloorime-35 taanissa (1000 ml), ja sekoitetaan yön yli. Seos suodatetaan ja haihdutetaan ruskeaksi kiinteäksi aineeksi. Tämä kiinteä aine lietetään etyyliasetaattiin (1000 ml), 27 107383 suodatetaan, pestään 2 N suolahapolla (2 x 500 ml), 2 N natriumkarbonaatilla (500 ml), suolavedellä (500 ml), kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan, jolloin jäljelle jää 55,87 g öljyä. Tätä öljyä 5 sekoitetaan dikloorimetaanissa (150 ml) 2-metoksi-l,3-dioksolaanin (40 ml) ja metaanisulfonihapon (1 ml) kanssa huoneen lämpötilassa 3 päivää. Seos pestään 2 N natriumkarbonaatilla (150 ml), kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan, jolloin jäljelle jää 10 keltainen öljy. Tämä öljy liuotetaan tetrahydrofuraaniin (200 ml) ja lisätään litiumalumiinihydridiin (7,48 g) tetrahydrofuraanissa (200 ml) esikäsiteltynä alumiinit-rikloridilla (8,76 g) eetterissä (100 ml) 0 °C:ssa ja sekoitetaan 0 °C:ssa 2 tunnin ajan. Vettä (2 ml) ja 25% 15 natriumhydroksidia (10 ml) lisätään ja seos suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännöstä kuumennetaan palautusjäähdyttäen asetonissa (300 ml) ja 2 N suolahapossa (300 ml) 6 tunnin ajan. Suurin osa liuottimesta haihdutetaan ja jäännös käsitellään 2 N natriumkarbonaatilla (500 ml).

20 Seos uutetaan dikloorimetaanilla (3 x 300 ml), uutteet kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografisesti sili-kageelillä (250 g TLC-laatua) eluoiden 50 % etyyliasetaatin ja heksaanin seoksella, jolloin saadaan kel-25 täinen vaha (39,40 g). Kierto +15,2° (c = 1,00, me- ’ · · tanoli).

Esimerkki D. (R)-3-fenyyli-3-syklohekseenikarboksyyli-happo 30 vaihe A: Etyylitetrahydro-2-okso-2H-pyraani-3-karboksy- • · « laatin valmistus

Natriummetallia (3,0 g) liuotetaan absoluuttiseen etano-35 liin (60 ml) typpiatmosfäärissä ja liuos konsentroidaan tyhjössä. Kiinteään natriumetoksidiin lisätään dietyyli-. karbonaattia (50 ml) ja δ-valerolaktonia (11,5 g) ja 28 107383 liuosta kuumennetaan öljyhauteella 130 °C:ssa. Etanoli tislataan pois kahden kahden tuuman vigreux-kolonnin kautta 80-95 °C:ssa 30 minuutin aikana (15 ml saatiin talteen). Sitten öljyhauteen lämpötila nostetaan 150 5 °C:seen ja tislettä (11 ml) kerätään 120 °C:seen saakka. Tislauksen aikana muodostuu kiinteä aine. Reaktioseos jäähdytetään ja laimennetaan dietyylieetterillä (100 ml). Seos suodatetaan ja kiinteä jäännös pestään eetterillä. Kiinteää jäännöstä sekoitetaan veden (80 ml) ja 10 etikkahapon (8 ml) kanssa, ja seos uutetaan dietyylieetterillä (100 ml). Uute kuivataan magnesiumsulfaatilla ja konsentroidaan, jolloin saadaan Öljy (13,1 g). Lyhyen reitin tyhjötislaus tuottaa etyylitetrahydro-2-okso-2H-pyraani-3-karboksylaatin (9,1 g), kp. 115-118 °C (66,7 15 Pa (0,5 mm/Hg)).

vaihe B; 3-(bentsoyylimetyyli)tetrahydro-2H-pyran-2-onin valmistus 20 Etyylitetrahydro-2-okso-2H-pyran-3-karboksylaattia (4,32 g) tetrahydrofuraanissa (10 ml) lisätään tipoittain typ-piatmosfäärissä samalla sekoittaen tetrahydrofuraaniin (10 ml) suspensoituun natriumhydridiin (1,0 g 60 % dispersiota öljyssä, pesty heksaanilla). Seosta sekoitetaan 25 kunnes kaasun kehittyminen (melkein) lakkaa, sitten lisätään 2-bromiasetofenonia (4,98 g, tislattu kuulaput-kessa ennen käyttöä) tetrahydrofuraanissa (10 ml), ja seosta kuumennetaan öljyhauteella 65 °C:ssa 2,5 tunnin ajan. (HUOM. joillakin materiaaleilla tapahtuu eksoter-30 minen reaktio, jolloin lauhdutuspuolelle kiehuu materiaalia. Odota alkuperäisen reaktion laantumista ennen • · kuumennusta.) Jäähdytetty seos jaetaan dietyylieetteriin (150 ml) ja laimeaan kaliumkarbonaatin vesiliuokseen (100 ml, ~ 3 %). Eetterikerros pestään 10 % kaliumkar-35 bonaatin vesiliuoksella, vedellä, kylläisellä natrium-kloridin vesiliuoksella, ja kuivataan magnesiumsulfaa-. tiliä. Liuotin poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan 29 107383 oranssinpunainen öljy (6,58 g). Öljy (6,17 g) sekoitetaan tetrahydrofuraanin (50 ml) ja 1 M suolahapon (50 ml) kanssa ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen öljy-hauteella 79 eC:ssa 49 tunnin ajan. Tetrahydrofuraani 5 poistetaan tyhjössä ja jäännös uutetaan dikloorime- taanilla (2 x 50 ml). Uute kuivataan magnesiumsulfaatilla ja konsentroidaan tyhjössä, jolloin saadaan öljy (5,70 g), joka kiteytetään heksaanin ja etyyliasetaatin 1:l-seoksesta (30 ml). Kiteet suodatetaan pois, pestään 10 heksaanin ja etyyliasetaatin 1:1-seoksella ja heksaanil-la ja kuivataan tyhjössä, jolloin saadaan 2,59 g 3-(bentsoyylimetyyli)tetrahydro-2H-pyran-2-onia valkoisena kiinteänä aineena, sp. 93-94 °C.

15 Vaihe Ci 3-fenyyli-3-syklohekseenikarboksyylihapon valmistus 3-(bentsoyylimetyyli)tetrahydro-2H-pyran-2-oni (4,05 g) ja trifenyylifosfonihydrobromidi (6,38 g) sekoitetaan 20 hyvin ja kuumennetaan öljyhauteella 170 °C:ssa typpiat-mosfäärissä samalla sekoittaen 2 tunnin ajan. Jäähdytettäessä lasimainen kiinteä aine muuttuu jauhemaiseksi ja se liuotetaan kuivaan dimetyylisulfoksidiin (50 ml) ja lisätään kuivaa tetrahydrofuraania (30 ml). Liuos jääh-25 dytetään 10 °C:seen ja sitä sekoitetaan typpiatmosfää- rissä samalla kun lisätään tipoittain <18 °C:ssa dimsyy-linatriumia dimetyylisulfoksidissa (18,6 ml 2 molaaris-ta, valmistettu liuottamalla natriumhydridi dimetyylisulfoksidiin 80 °C:ssa 1-2 tunnin kuluessa). Liuosta 30 sekoitetaan 25 °C:ssa 2 tunnin ajan, sitten dimetyy- lisulfoksidi tislataan pois tyhjössä enintään 80 °C:ssa.

» · Jäännös jaetaan dikloorimetaaniin (100 ml) ja veteen (100 ml), joka sisältää kaliumkarbonaattia (2 g). Vesipitoinen kerros pestään dikloorimetaanilla (50 ml), teh-35 dään sitten happamaksi väkevällä suolahapolla ja uutetaan dikloorimetaanilla (2 x 70 ml). Uute kuivataan magnesiumsulfaatilla ja konsentroidaan tyhjössä, jolloin 30 107383 saadaan öljy (3,76 g), öljy pestään silikageelin (25 g) läpi kloroformin ja etyyliasetaatin 1:1-seoksella ja konsentroidaan, jolloin saadaan kiinteä aine (2,56 g). Tämän materiaalin triturointi mahdollisimman pienestä 5 määrästä tetrahydrofuraania lisäämällä heksaania (30 ml) tuotti 2,02 g 3-fenyyli-3-syklohekseenikarboksyylihappoa valkoisena kiinteänä aineena, sp. 111-112 °C. Lisää materiaalia (0,45 g, sp. 107-111 °C) saadaan konsentroimalla supernatanttiliuos 5 ml:ksi.

10

Vaihe D; 3-fenyyli-3-syklohekseenikarboksyylihapon resoluutio 3-fenyyli-3-syklohekseenikarboksyylihappo (8,1 g, vaihe 15 C) liuotetaan 2-butanoniin (20 ml) ja lisätään (S)-ec-me-tyylibentsyyliamiinia (4,85 g) 2-butanonissa (10 ml). Suola saostuu ja lisää 2-butanonia (200 ml) lisätään ja seosta kuumennetaan suolan liuottamiseksi. Suola kiteytyy uudelleen jäähdytettäessä 25 °C:seen ja se otetaan 20 talteen ja kuivataan, jolloin saadaan 10,02 g suolaa.

Suola kiteytetään 5 kertaa uudelleen 2-butanonista, jolloin saadaan 3,14 g valkoista jauhetta. Jauhe lietetään etyyliasetaattiin ja pestään 2 N suolahapolla. Etyy-liasetaattikerros kuivataan magnesiumsulfaatilla, suoda-25 tetaan ja haihdutetaan, jolloin saadaan (R)-3-fenyyli-3-syklohekseenikarboksyylihappo valkoisena jauheena, sp. 77-80 °C.

Esi merkki E. 3-f enyyli-3-sykT operitieenikarboksyyl ihappr» 30

Vaihe Ai 3-(bentsoyylimetyyli)-4,5-dihydro-2(3H)-furano-nin valmistus

Mandelonitriiliä (66,5 g) sekoitetaan 1 M suolahapon 35 (0,20 ml) kanssa 50 °C:ssa samalla kun etyylivinyylieet- teriä (55 ml) lisätään 2 tunnin aikana. Seosta kuumennetaan sitten 80 °C:ssa 2 tunnin ajan. Seos fraktiotisla- 31 107383 taan (kuulaputki) ja 100-120 °C:ssa 106,7 Pa:ssa (0,8 mmHg) talteen otettu fraktiotisle tuottaa 74,8 g väritöntä öljyä. Osa (10,5 g) sekoitetaan tetrahydrofu-raaniin (125 ml) ja jäähdytetään kuivassa jää/ase-5 tonihauteessa typpiatmosfäärissä. N-butyylilitiumia (33 ml 1,6 molaarista heksaaneissa) lisätään tipoittain, samalla kun sisälämpötila pidetään alle -65 °C. Seosta sekoitetaan 15 minuuttia ja lisätään a-metyleeni-y-buty-rolaktonia (5,08 g) tetrahydrofuraanissa (20 ml), pitäen 10 sisälämpötila alle -64 °C. Seosta sekoitetaan 30 minuuttia ja lämmitetään -50 °C:seen. Lisätään kylläistä am-moniumkloridin vesiliuosta (100 ml) ja seosta sekoitetaan 5 minuuttia. Seos uutetaan eetterillä (2 x 200 ml), uutteet kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja 15 haihdutetaan. Jäännös sekoitetaan etanolissa (45 ml) 5 % rikkihapon (12 ml) kanssa 20 minuuttia. Vettä (250 ml) lisätään ja seos uutetaan kloroformilla (3 x 100 ml), uutteet kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kuumennetaan 140 °C:seen 40 minuu-20 tin ajaksi ja tislataan kuulaputkessa 120-180 °C:ssa 133 Pa:ssa (1 mmHg), jolloin saadaan 8,61 g öljyä, joka seisotettaessa kiinteytyy. Tämä kiinteä aine kiteytetään uudelleen etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta, jolloin saadaan 6,27 g 3-(bentsoyylimetyyli)-4,5-dihydro-25 2(3H)-furanonia, sp. 77-79 eC.

«·*

Vaihe B; 3-fenyyli-3-syklopenteenikarboksyylihapon valmistus 30 3-(bentsoyylimetyyli)-4,5-dihydro-2(3H)-furanoni (5,00 g, vaihe A) ja trifenyylifosfiinihydrobromidi (8,41 g) sekoitetaan ja kuumennetaan 170 eC:seen öljyhauteessa typpiatmosfäärissä 1 tunnin ajan. Seos jäähdytetään ja murskataan. Jauhe liuotetaan dimetyylisulfoksidiin (50 35 ml) ja laimennetaan tetrahydrofuraanilla 830 ml). Liuosta sekoitetaan typpiatmosfäärissä ja jäähdytetään jää-hauteessa. Dimsyylinatriumia (25 ml 2 molaarista, ks.

Claims

32 107383 esimerkki D, vaihe C) lisätään tipoittain 20 minuutin kuluessa pitäen sisälämpötila alle 14 °C. Seosta sekoitetaan 25 °C:ssa 2 tunnin ajan liuottimet haihdutetaan. Jäännöstä käsitellään vedellä (80 ml), joka sisältää 5 kylläistä natriumbikarbonaatin vesiliuosta (10 ml), ja uutetaan dikloorimetaanilla (3 x 50 ml). Uutteet pestään laimealla natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Vesipitoiset kerrokset pestään dikloorimetaanilla (30 ml) ja tehdään happamaksi väkevällä suolahapolla. Vesipitoiset 10 kerrokset uutetaan dikloorimetaanilla (3 x 50 ml), uutteet kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan ruskeaksi öljyksi. Öljy pestään silikagee-lin (30 g) läpi kloroformin ja etyyliasetaatin 2:l-seok-sella, jolloin saadaan 3,1 g 3-fenyyli-3-syklopen-15 teenikarboksyylihappoa ruskeana kiinteänä aineena.

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen, jolla on kaava I /“Λ t Z—CH2- _^N-R 1 25 jossa R on 2-, 3- tai 4-pyridinyyli ja Z on r’ R' )7V- tai 30 (CH2)m lCH2) m 33 107383 siitä, että kaavan II mukainen yhdiste O. Ύ~λ /-\ 11 £ ) CH2—N N—R 5 {CH2),n ^^ jossa R ja m tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa

10 R' - M III jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä ja H on Mg Hai, missä Hai on halogeeni tai Li, liuottimessa, minkä jälkeen seuraa reaktio hapon kanssa liuottimessa, jolloin 15 saadaan kaavan I mukainen yhdiste, ja haluttaessa kaavan I mukainen yhdiste muutetaan tavanomaisilla menetelmillä vastaavaksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoaddi-tiosuolaksi ja haluttaessa vastaava farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola muutetaan tavanomaisilla 20 menetelmillä kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on (±)—1-[(3-fenyyli-3-sykloheksen-l-yyli)metyyli]-4-(2-py-25 ridinyyli)piperatsiini.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on (±)-1-[(3-fenyyli-2-sykloheksen-l-yyli)metyyli]-4-(2-py-30 ridinyyli)piperatsiini.

- 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on (±)-1—[[3-(4-fluorifenyyli)-3-sykloheksen-l-yyli]metyy-35 li]-4-(2-pyridinyyli)piperatsiini.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 5 107383 34 siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on (±)-l-[[3-(4-fluorifenyyli)-2-sykloheksen-l-yyli]metyy- li]-4-(2-pyridinyyli)piperatsiini.