HU218935B - Eljárás 1,3-szubsztituált cikloalkének és cikloalkánok tetrahidro-piridil-, és piperazinil származékai és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Eljárás 1,3-szubsztituált cikloalkének és cikloalkánok tetrahidro-piridil-, és piperazinil származékai és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU218935B
HU218935B HU9401468A HU9401468A HU218935B HU 218935 B HU218935 B HU 218935B HU 9401468 A HU9401468 A HU 9401468A HU 9401468 A HU9401468 A HU 9401468A HU 218935 B HU218935 B HU 218935B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phenyl
formula
methyl
cyclohexen
group
Prior art date
Application number
HU9401468A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9401468D0 (en
HUT70520A (en
Inventor
Bradley William Caprathe
Dennis Michael Downing
Juan Carlos Jaen
Stephen Joseph Johnson
William John Smith III
Lawrence David Wise
Jonathan Wright
David Juergen Wustrow
Original Assignee
Warner-Lambert Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner-Lambert Co. filed Critical Warner-Lambert Co.
Publication of HU9401468D0 publication Critical patent/HU9401468D0/hu
Publication of HUT70520A publication Critical patent/HUT70520A/hu
Publication of HU218935B publication Critical patent/HU218935B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/08—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Manufacture Of Tobacco Products (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Measurement And Recording Of Electrical Phenomena And Electrical Characteristics Of The Living Body (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

A találmány (I) általános képletű vegyületre – a képletben Z jelentéseegy (a) általános képletű csoport, ahol R jelentése fenilcsoport, aholm értéke 1 vagy 2, Y jelentése (e) általános képletű csoport, ahol Rjelentése fenilcsoport; vagy Z jelentése egy (b) általános képletűcsoport, ahol R jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport,tienil-, pirimidinil-, piridil-, indolil- vagy kinolinilcsoport, mértéke 1 vagy 2, Y jelentése (e) vagy (f) általános képletű csoport,ahol R jelentése fenilcsoport, tienil-, piridinil-,pirimidinilcsoport; vagy Z jelentése egy (c) általános képletűcsoport, ahol R jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport,tienil-, pirimidinil-, piridinil-, indolil- vagy kinolinilcsoport, mértéke 1 vagy 2, Y jelentése (e) vagy (f) általános képletű csoport,vagy Z jelentése egy (d) általános képletű csoport, ahol R jelentésefenilcsoport, m értéke 1 vagy 2, Y jelentése (e) általános képletűcsoport, ahol R jelentése fenilcsoport – valamint ennek a vegyületneka megfelelő izomereire vagy a vegyületnek egy gyógyászati szempontbólelfogadható savaddíciós sójára vonatkozik. Mint dopaminerg ágensek, atalálmány szerint előállított vegyületek alkalmazhatókantipszichotikus szerekként a pszichózisok kezelése során.Hasonlóképpen felhasználhatók például magas vérnyomás elleni szerekhatóanyagaként. A találmány kiterjed a vegyületeket hatóanyagkénttartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is. ŕ

Description

A találmány kiterjed a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is.
A találmány tárgya eljárás új, gyógyászati ágensként 15 felhasználható, 1,3-szubsztituált cikloalkének és cikloalkánok előállítására, és az említett vegyületeket és egy gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek 20 a központi idegrendszerre ható ágensek. Közelebbről a találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek dopaminerg ágensek.
A 4,975,445. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás olyan (1) általános képletű, dopami- 25 nerg ágensként alkalmazható helyettesített ciklohexéneket ismertet, illetve ezek megfelelő optikai izomerjeit, valamint a vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóit írja le, amelyek (1) általános képletében 30
R1 jelentése arilcsoport, 2-, 3- vagy 4-piridinilcsoport, alacsony szénatomszámú alkilcsoporttal, alacsony szénatomszámú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített 2-, 3- vagy 4-piridinilcsoport, 2-, 4- vagy 5-pirimidinilcsoport, ala- 35 csony szénatomszámú alkilcsoporttal, alacsony szénatomszámú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített 2-, 4- vagy 5-pirimidinilcsoport, 2-pirazinilcsoport, alacsony szénatomszámú alkilcsoporttal, alacsony szénatom- 40 számú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített 2-pirazinilcsoport, 2- vagy 3-tienilcsoport, alacsony szénatomszámú alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített 2- vagy 3tienilcsoport, 2- vagy 3-furanilcsoport, alacsony 45 szénatomszámú alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített 2- vagy 3-furanilcsoport, 2-, 4vagy 5-tiazolilcsoport vagy alacsony szénatomszámú alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített 2-, 4- vagy 5-tiazolilcsoport;
m értéke 0,1 vagy 2;
R2 jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, amelyben
R1 jelentése megegyezik a fentiekben megadottakkal; és n értéke 0,1,2, 3 vagy 4.
Az EP-A 345,808. számú európai szabadalmi bejelentés depresszió, szorongás és pánikbetegség kezelése során alkalmazható olyan (2) általános képletű l-(indolil-alkil)-4-(helyettesített)-piridinil-piperazin-származékokat ismertet, illetve ezeknek a vegyületeknek a gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóit írja le, amelyek (2) általános képletében
R1 és R2 jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport;
R3, R4, R8 és R9 jelentése hidrogénatom, alacsony szénatomszámú alkilcsoport, alacsony szénatomszámú alkoxicsoport, karbamidocsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport vagy alacsony szénatomszámú alkil-tio-csoport;
azzal a megkötéssel, hogy R8 és R9 jelentése egyidejűleg nem lehet hidrogénatom;
A jelentése 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport,
5-7 szénatomos cikloalkenilcsoport vagy -(CH2)n-CHR5- általános képletű csoport, amelyben n értéke 1,2 vagy 3;
R5 jelentése megegyezik R1 fentiekben megadott jelentésével;
R6 és R7 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; vagy
R4 és R7 együttesen egy metilénhidat alkot.
A fentiekben hivatkozott szabadalmi dokumentumokban ismertetett vegyületek azonban még utalás szintjén sem tesznek említést a vegyületek olyan szerkezeti változatairól, illetve az esetleges szerkezeti változatok olyan kombinációiról, amelyek érintenék a jelen találmány szerinti vegyületek körét.
A találmány szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására irányul, amelynek képletében
Z jelentése egy (a) általános képletű csoport, amelynek képletében
R jelentése fenilcsoport, m értéke 1 vagy 2,
Y jelentése (e) általános képletű csoport, ahol
R jelentése fenilcsoport;
vagy
Z jelentése egy (b) általános képletű csoport, amelynek képletében
R jelentése fenilcsoport, mely fenilcsoport adott esetben halogénatommal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal lehet szubsztituálva, 2- vagy 3-tienilcsoport, 2-, 4- vagy 5-pirimidinilcsoport, 2-, 3- vagy 4-piridilcsoport, 3-indolilcsoport vagy 2-, 3- vagy 4-kinolinilcsoport,
HU 218 935 Β m értéke 1 vagy 2,
Y jelentése (e) vagy (f) általános képletű csoport, ahol
R jelentése fenilcsoport, 2- vagy 3-tienilcsoport, 2-,
3- vagy 4-piridilcsoport, 2-, 4- vagy 5-pirimidinilcsoport;
vagy
Z jelentése egy (c) általános képletű csoport, amelynek képletében
R jelentése fenilcsoport, mely fenilcsoport adott esetben halogénatommal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal lehet szubsztituálva, 2- vagy 3- tienilcsoport, 2-, 4- vagy 5pirimidinilcsoport, 2-, 3- vagy 4-piridilcsoport, 3indolilcsoport vagy 2-, 3- vagy 4-kinolinilcsoport, m értéke 1 vagy 2,
Y jelentése (e) vagy (f) általános képletű csoport, ahol R jelentése fenilcsoport, 2- vagy 3-tienilcsoport, 2-, 3vagy 4-piridilcsoport, 2-, 4- vagy 5-pirimidinilcsoport;
vagy
Z jelentése egy (d) általános képletű csoport, amelynek képletében
R jelentése fenilcsoport,
Y jelentése (e) általános képletű csoport, ahol R jelentése fenilcsoport.
A vegyületek optikai és cisz-transz izomerjeinek és a vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóinak az előállítása is a találmány szerinti eljárás körébe tartozik.
Mint dopaminerg ágensek, a találmány szerinti vegyületek jól alkalmazhatók antipszichotikus szerekként a pszichózisok, így például a skizofrénia kezelése során. Hasonlóképpen jól felhasználhatók magas vérnyomás elleni (antihipertenzív) szerekként, valamint azoknak a rendellenességeknek a kezelésére, amelyek a dopaminerg aktivációra adott válaszként jelentkeznek.
Ennek megfelelően a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket olyan kezelési eljárásokban alkalmazhatjuk, amelyek a hyperprolactinaemiával összefüggésben álló állapotokra irányulnak, így például a galactorrhea, az amenorrhea, a menstruációs rendellenességek és a szexuális diszfünkció, valamint számos központi idegrendszeri rendellenesség, amilyen például a Parkinson-kór és a Huntington-chorea kezelési eljárása.
Ugyancsak a találmány részét képezi egy olyan gyógyászati készítmény előállítási eljárása, amely egy (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségének egységdózis formájában történő beadására szolgál az előbbiekben említett kezelések során.
Az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban hivatkozott „1-6 szénatomos alkilcsoport” kifejezés jelentése egy egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos szénhidrogéncsoport, amely magában foglalja például a következőket: metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, szeA-butil-, izobutil-, íerc-butil-, η-pentil-, nhexilcsoport stb.
A „halogénatom” meghatározás a fluoratomot, a klóratomot, a brómatomot, valamint a jódatomot foglalja magában.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói magukban foglalják azokat a sókat, amelyek nem toxikus szervetlen savakból, így például hidrogén-kloridból, salétromsavból, foszforsavból, kénsavból, hidrogén-bromidból, hidrogén-jodidból, foszforossavból stb. származnak, valamint azokat a sókat, amelyek nem toxikus szerves savakkal, így például alifás mono- és dikarbonsavakkal, fenilcsoporttal helyettesített alkánsavakkal, hidroxi-alkánsavakkal, alkándisavakkal, aromás karbonsavakkal, alifás és aromás szulfonsavakkal stb. képezhetők. Az ilyen sók közé tartoznak például a szulfátok, piroszulfátok, hidrogén-szulfátok, szulfitok, hidrogén-szulfitok, nitrátok, foszfátok, monohidrogén-foszfátok, dihidrogén-foszfátok, metafoszfátok, pirofoszfátok, kloridok, bromidok, jodidok, acetátok, propionátok, kaprilátok, izobutirátok, oxalátok, malonátok, szukcinátok, szuberátok, szebacátok, fümarátok, maleátok, fenilglikolátok, benzoátok, klór-benzoátok, metil-benzoátok, dinitro-benzoátok, ftalátok, benzolszulfonátok, toluolszulfonátok, fenil-acetátok, citrátok, laktátok, maleátok, tartarátok, metánszulfonátok és az ezekhez hasonló anionokat tartalmazó sók. Hasonlóképpen figyelemre méltóak az aminosavak sói, amilyen például az arginátok stb., továbbá az uronsavak sói, például a glükonátok és a galakturonátok [lásd például: Berge, S.
M. et al., „Pharmaceutical Salts”, Journal os Pharmaceutical Science, Vol. 66, pages 1-19 (1977)].
Az említett bázikus vegyületek savaddíciós sóit úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázis formájában lévő vegyületet a kívánt sav megfelelő mennyiségével szokásos módon érintkeztetjük. A szabad bázis formát úgy nyerhetjük vissza (regenerálhatjuk) a megfelelő savaddíciós sóból, hogy a sót egy bázissal reagáltatjuk, majd a szabad bázist hagyományos módon elkülönítjük. Noha a szabad bázis fonnák bizonyos fizikai tulajdonságaikat tekintve, például a poláros oldószerekben való oldékonyságuk vonatkozásában különböznek a savaddíciós sóiktól, azonban a találmány szerinti célkitűzések szempontjából a savaddíciós sók egyenértékűek a szabad bázisokkal.
Bizonyos (I) általános képletű vegyületek létezhetnek szolvatálatlan formákban éppúgy, mint szolvatált, köztük hidratált formákban is. Általában a szolvatált formák, köztük a hidratált formák egyenértékűek a szolvatálatlan formákkal.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül néhány aszimmetriás szénatomokkal (optikai centrumokkal) rendelkezik.
Ezen túlmenően bizonyos találmány szerinti vegyületek cisz- és transz-izomerek keverékei formájában, illetve az egyedi cisz- és transz-izomerek formájában is lehetnek. Az izomerkeverékek, valamint az egyedi izomerek előállítása a találmány oltalmi körébe esik.
Előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyület körébe tartozó (la) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Za (b) vagy (c) általános képletű csoport, ahol
R jelentése fenilcsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal
HU 218 935 Β vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, 2- vagy 3-piridilcsoport, 2- vagy 3tienilcsoport, 2-, 3- vagy 5-pirimidinilcsoport, 2-, 3- vagy 4-kinolinilcsoport vagy 3indolilcsoport;
m értéke 1 vagy 2; és
Y jelentése egy (e) általános képletű csoport, amelyben
R jelentése a fentiekben meghatározott.
Az (I) általános képletű vegyületek egy másik előnyös csoportját azok az (la) általános képletű származékok alkotják, amelyek képletében Za jelentése (c) általános képletű csoport, ahol
R jelentése fenilcsoport, para-halogén-atommal, /?ara-metoxi-csoporttal, orto- vagy para-Q-6 szénatomos alkil)-csoporttal helyettesített fenilcsoport, 2- vagy 3-piridilcsoport, 2- vagy 3-tienilcsoport, 5-pirimidinilcsoport, 3-kinolinilcsoport vagy 3-indolilcsoport;
m értéke 2; és
Y jelentése egy (e) általános képletű csoport, amelyben
R jelentése a fentiekben meghatározott.
Az (I) általános képletű vegyületek egy további előnyös csoportját azok a származékok alkotják, amelyek képletében Za (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol
R jelentése fenilcsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal helyettesített fenilcsoport, 2- vagy 3-piridilcsoport, 2- vagy 3tienilcsoport, 2-, 3- vagy 5-pirimidinilcsoport, 2-, 3- vagy 4-kinolinilcsoport vagy 3indolilcsoport;
m értéke 1 vagy 2; és
Y jelentése egy (f) általános képletű csoport, amelyben
R jelentése a fentiekben meghatározott. Ugyancsak az (I) általános képletű vegyületek előnyös példái közé tartoznak azok az (la) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Za jelentése (c) általános képletű csoport, ahol
R jelentése fenilcsoport, para-halogén-atommal, para-metoxi-csoporttal, orto- vagy para-(l-(> szénatomos alkil)-csoporttal helyettesített fenilcsoport, 2- vagy 3-piridilcsoport, 2- vagy 3-tienilcsoport, 5-pirimidinilcsoport, 3-kinolinilcsoport vagy 3-indolilcsoport;
m értéke 2; és
Y jelentése egy (f) általános képletű csoport, amelyben
R jelentése a fentiekben meghatározott.
Az (I) általános képletű vegyületek különösen értékes képviselői közé tartoznak a következő származékok: (±)-l,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-l-[(3-fenil-3-ciklohexén-1 -il)-metil] -piridin;
(±)-1,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-1 - [(3-fenil-2-ciklohexén-1 -il)-metil]-piridin;
(±)-l ,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-l - {[3-(2-tienil)-3ciklohexén-1 -il]-metil} -piridin;
(±)-l,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-l-{[3-(2-tienil)-2ciklohexén-1 -il]-metil} -piridin;
(±)-1 - {[3-(4-fluor-fenil)-3-ciklohexén-1 -il]-metil} l,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-piridin;
(±)-1 - {[3-(4-fluor-fenil)-2-ciklohexén-1 -11 ]-metil} 1.2.3.6- tetrahidro-4-fenil-piridin; (±)-l-[(3-fenil-3-ciklohexén-l-il)-metil]-4-(2piridil)-piperazin;
(±)-l-[(3-fenil-2-ciklohexén-l-il)-metil]-4-(2piridil)-piperazin;
(±)-1- {[3-(4-fluor-fenil)-3-ciklohexén-l-il]-metil} 4-(2-piridil)-piperazin;
(±)-1 - {[3-(4-fluor-fenil)-2-ciklohexén-1 - il]-meti 1} 4-(2-piridil)-piperazin;
(+)-1,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-l-[(3-fenil-3-ciklohexén-l-il)-metil]-piridin; és (-)-1,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-l-[(3-fenil-3-ciklohexén-l-il)-metil]-piridin;
(7?)-l-{[3-(4-klór-fenil)-3-ciklohexén-l-il]-metil}1.2.3.6- tetrahidro-4-fenil-piridin-monohidroklorid; (72)-1-{[3-(4-klór-fenil)-2-ciklohexén-l-il]-metil}1.2.3.6- tetrahidro-4-fenil-piridin; (72)-l-{[3-(4-klór-fenil)-3-ciklohexén-l-il]-metil}1,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-piridin;
(72)-l,2,3,6-tetrahidro-{[3-(4-metil-fenil)-3-ciklohexén-l-il]-metil}-4-fenil-piridin;
(72)-l,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-l-{[3-(2-tienil)-3ciklohexén-1 -il]-metil} -piridin-monohidroklorid; (72)-l,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-l-{[3-(2-tienil)-2-ciklohexén-1 -il] -metil} -piridin-monohidroklorid;
(R)-1,2,3,6-tetrahidro-l- {[3-(4-metoxi-fenil)-3-ciklohexén-1 -il]-metil} -4-fenil-piridin-monohidroklorid; (72)-3-{5-[(3,6-dihidro-4-fenil-l(27/)-piridil)-metil]1 -ciklohexén-1 -il} -piridin-monohidroklorid;
(72)-3- {3-[(3,6-dihidro-4-fenil-1 (277)-piridil)-meti 1] 1 -ciklohexén-1 -il} -plridin-dihidroklorid;
(R)-1,2,3,6-tetrahidro-1 - {[3-(2-metil-fenil)-2-ciklohexén-1 -il]-metil} -4-fenil-piridin;
(72)-l,2,3,6-tetrahidro-l-{[3-(2-metil-fenil)-3-ciklohexén-l-il]-metil}-4-fenil-piridin;
(72)-5- {5 - [(3,6-dlhidro-4-fenil-1 (277)-piridil)-metil]1 -ciklohexén-1 -il} -pirimidin-monohidroklorid;
(R)-5-{3-[(3,6-dihidro-4-fenil-1 (277)-piridil)-metil]1 -ciklohexén-1 -il} -pirimidin-dihidroklorid;
(7?)-1,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-1 - {[3-(3-tlenil)-2-ciklohexén-1 -il]-metil} -piridin;
(72)-3-{5-[(3,6-dihldro-4-fenil-l(277)-piridil-metil]1 -ciklohexén-1 -il} -kinolin;
(R)-3-{3-[(3,6-dihidro-4-fenil-l(2f/)-piridil-metil]1 -ciklohexén-1 -il} -kinolin;
(lS-criz)-N-{3-[(3,6-dihidro-4-fenil-l(2H)-piridil)metil]-ciklohexil} -benzamid;
(l/2-czsz)-l,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-l-[(3-fenil-ciklohexil)-metil]-piridin-monohidroklorid;
(lR-transz)-l ,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-1 -[(3-fenilciklohexil)-metil]-piridin-monohidroklorid;
(R)-1 -[(3-fenil-3-ciklohexén-1 -il)-metil]-4-(2-piridil)-piperazin;
HU 218 935 Β (±)-l -fenil-4-[(3-fenil-3-ciklohexén-1 - i 1)-meti 1] piperazin-dihidroklorid;
(±)-2-{4-[(3-fenil-3-ciklohexén-l-il)-metil)-lpiperazinilj-pirimidin;
(±)-1,2,3,6-tetrahidro-1 - [(3 -fenil-3-ciklohexén-1 il)-metil]-4-(2-tienil)-piridin-monohidroklorid;
(±)-1 -[(3-fenil-3-ciklopentén-1 -il)-metil]-4-(2-piridil)-piperazin; és (± )-3 - {5- [(3,6-dihidro-4-fenil-1 (277)-piridil)-metil]-1 -ciklohexén-1 -il} - l//-indol; vagy a vegyületeknek egy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sója.
Az (I) általános képletű vegyületek legértékesebb képviselője a következő vegyület:
(+)-1,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-1 - [(3 -fenil-3 -ciklo- 15 hexén-1 -il)-meti 1] -piridin.
Az (I) általános képletű vegyületek értékes dopaminerg ágensek. Az alkalmazott vizsgálatok azt jelzik, hogy az (I) általános képletű vegyületek dopaminerg aktivitással rendelkeznek. Az (I) általános képletű vegyü- 20 letek vizsgálatai a következő területekre terjedtek ki: egerekben és patkányokban teszteltük a vegyületeknek a lokomotoros aktivitást gátló képességét, azaz az antipszichotikus aktivitást, annak megfelelően, ahogyan az a következő szakirodalmi helyen korábban ismertetésre került: J. R. McLean et al., Pharmacology, Bioche5 mistry and Behavior, Vol. 8, pages 97-99 (1979); megvizsgáltuk, hogy a vegyületek milyen mértékben képesek a dopaminreceptorokhoz kötődni, amelynek során azt mértük, hogy mennyire gátolják a vegyületek a [3//]spiroperidol kötődését egy receptorban [az alkalma10 zott vizsgálati módszert a következő szakirodalmi helyen írták le: D. Grigoriadis and P. Seeman, Journal of Neurochemistry, Vol. 44, pages 1925-1935 (1985)]; valamint patkányokban teszteltük a vegyületeknek a dopaminszintézisre gyakorolt hatását annak a vizsgálati előírásnak megfelelően, ami a következő szakirodalmi helyen került ismertetésre: J. R. Walters and R. H. Roth, Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology, Vol. 296, pages 5-19 (1976).
Az (I) általános képletű vegyületek reprezentatív képviselőinek dopaminerg aktivitását az 1. táblázatban mutatjuk be.
1. táblázat
Az (I) általános képletű vegyületek biológiai aktivitása
A példa száma Vegyület A lokomotoros aktivitás gátlása egerekben ED50, mg/kg, IP %-os hatás az agyi dopaminszintézisre patkányokban 10 mg/kg-nál, IP A [3H]spiroperidolkötődés gátlása IC50, μΜ
1. (+)-1,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-1 -[(3 -fenil3-ciklohexén-l-il)-metil]-piridin 1,6 -86 0,152
la. (+)-1,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-1 -[(3 -fenil2-ciklohexén-l-il)-metil]-piridin 2,5 -34 0,420
2. (+)-1,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-l-{[3-(2tienil)-3-ciklohexén- l-il]-metil} -piridin 1,8 -9 0,202
2a. (+)-1,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-1 - {[3 -(2tienil)-2-ciklohexén-l-il]-metil)-piridin 2,3 0,400
3. (±)-1 - {[3 -(4-fluor-fenil)-3-ciklohexén-1 - il]-metil}-l,2,3,6-tetrahidro-4-fenil- piridin 4,2 -86 0,090
3a. (±)-1 - {[3 -(4-fluor-fenil)-3-ciklohexén-1 il]-metil}-l,2,3,6-tetrahidro-4-fenilpiridin 2,9 -41 1,073
4. (±)-1 -[(3 -fenil-3-ciklohexén-1 -il)-metil]4-(2-piridinil)-piperazin 0,85 -61 0,141
4a. (±)-l-[(3-fenil-2-ciklohexén-l-il)-metil]- 4-(2-piridinil)-piperazin
5. (±)-l-{[3-(4-fluor-feníl)-3-ciklohexén-l- il]-metil}-4-(2-piridinil)-piperazin 1,2 -58 0,143
5a. (±)-1 - {[3-(4-fluor-fenil)-2-ciklohexén-1 il]-metil}-4-(2-piridinil)-piperazin 2,2 -48 0,279
6. (+)-1,2,3,6-tetrahidro-4-fenil- l-[(3-fenil3-ciklohexén-1 -il)-metil ] -piridin 1,0 +50 0,227
6a. (-)-1,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-1 - [(3 -fenil3-ciklohexén-l-il)-metil]-piridin 5,6 -34 0,420
HU 218 935 Β
1. táblázat (folytatás)
A példa száma Vegyület A lokomotoros aktivitás gátlása egerekben ED50, mg/kg, IP %-os hatás az agyi dopaminszintézisre patkányokban 10 mg/kg-nál, IP A f3H]spiropcridolkötődés gátlása IC50, μΜ
7. (A)-1 - {[3 -(4-klór-fenil)-3-ciklohexén-1 - il]-metil}-l,2,3,6-tetrahidro-4-fenil- piridin 4,4 -18 4,634
7a. (A)-1 - {[3 -(4-klór-fenil)-2-ciklohexén-1 - il]-metil}-l,2,3,6-tetrahidro-4-fenil- piridin 7,5 2,321
8. (A)-1 - {[3 -(4-fluor-fenil)-3-ciklohexén-1 i 1]-metil} -1,2,3,6-tetrahidro-4-fenilpiridin 4,0 -74 0,076
9. (A)-1,2,3,6-tetrahidro-1 - {[3 -(4-metil- fenil)-3-ciklohexén-l-il]-metil}-4-fenil- piridin 0,8 -42 0,184
10. (A)-l,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-l-{[3-(2tienil)-3-ciklohexén-1 -í 1 ]-metí 1} -piridinmonohidroklorid 1,6 -54 0,079
10a. (A)-1,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-1 - {[3-(2tienil)-2-ciklohexén-1 -il ] -metil} -piridinmonohidroklorid 1,5 -58 0,110
11. (A)-1,2,3,6-tetrahidro-1 - {[3-(4-metoxifenil)-3 -ciklohexén-1 -i 1] -meti 1} -4-fenilpiridin-monohidroklorid
12. (A)-3-{5-[(3,6-dihidro-4-fenil-l(2tf)piridinil)-metil]-1 -ciklohexén-1-il} piridin-monohidroklorid 0,01 -85 0,082
12a. (A)-3- {3-[(3,6-dihidro-4-fenil-1 (2/7)piridinil)-metil]-1 -ciklohexén- 1-il} piridin-dihidroklorid 0,07 -97 0,087
13. (Λ)-1,2,3,6-tetrahidro-l- {[3-(2-metilfenil)-2-ciklohexén-l-il]-metil}-4-fenilpiridin-monohidroklorid és (A)-1,2,3,6tetrahidro-l-{[3-(2-metil-fenil)-3-ciklohexén-1 -il]-metil} -4-fenil-piridin keveréke 2,3
14. (A)-5-{5-[(3,6-dihidro-4-fenil- 1(2/7)piridinil)-metil]-1 -ciklohexén-1 -il} pirimidin-nionohidroklorid 0,4 0,438
14a. (A)-5-{3-[(3,6-dihidro-4-fenil-l(2fí)piridinil)-metil]-1 -ciklohexén- 1-il} pirimidin-monohidroklorid 0,07
15. (A)-1,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-1-{[3-(3tienil)-2-ciklohexén-1 -il]-metil} -piridin 1,3 0,251
16. (A)-4-{5-[(3,6-dihidro-4-fenil-l(2//)piridinil)-metil]-1 -ciklohexén-1 -il} -N, Ndimetil-anilin 0,2 -76 0,053
16a. (7?)-4-{3-[(3,6-dihidro-4-fcnil-l(2/7)- piridinil)-metil]-l-ciklohexén-l-il}-N,/V- dimetil-anilin 0,7 0,660
17. (A)-3-(5-[(3,6-dihidro-4-fenil-l(2//)- piridinil)-metil]-l-ciklohexén-l-il}- kinoiin 0,23 -21 0,076
HU 218 935 Β
1. táblázat (folytatás)
A példa száma Vegyület A lokomotoros aktivitás gátlása egerekben ED50, mg/kg, IP %-os hatás az agyi dopaminszintézisre patkányokban 10 mg/kg-nál, IP A [3H]spiroperidolkötődés gátlása IC50, μΜ
17a. (/?)-3-{3-[(3,6-dihidro-4-fenil-l(27/)- piridinil)-metil]-l-ciklohexén-l-il}- kinolin 1,7 1,108
18. (R)-l-{[3-(l,3-benzodioxol-5-il)-3ciklohexén-1 -il] -metil} -1,2,3,5tetrahidro-4-fenil-piridinmonohidroklorid 0,8 0,432
19. (lS-ráz)-V-{3-[(3,6-dihidro-4-fenill(2fí)-piridinil)-metil]-ciklohexil} benzamid 0,15 -95 0,034
20. (l/?-cwz)-1,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-1-((3- fenil-ciklohexil)-metil]-piridin- monohidroklorid 0,7 -100 0,071
20a. ( \R-transz)-1,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-1 - [(3-fenil-ciklohexil)-metil]-piridin- monohidroklorid 0,5 0,874
21. (/?)-1 -[(3 -fenil-3-ciklohexén-1 -il)-metil] 4-(2-piridinil)-piperazin 9,9 -27 0,076
22. (±)-l-fenil-4-[(3-fenil-3-ciklohexén-l-il)- metilj-piperazin-dihidroklorid 2,1 0,424
23. (±)-2- {4-[(3-fenil-3-ciklohexén-l - il)metil]-1 -piperazinil} -pirimidin 8,5 0,354
24. (±)-1,2,3,6-tetrahidro-1 -[(-3 -fenil-3- ciklohexén-l-il)-metil]-4-(2-tienil)- piridin-monohidroklorid 1,5 0,170
25. (± )-1-((3 -fenil-3-ciklopentén-1 -il)-metil]4-(2-piridinil)-piperazin 2,7 -45 0,190
26. (±)-3-{5-[(3,6-dihidro-4-fenil-l(2//)piridinil)-metil]-1 -ciklohexén-1 -il} - 1Hindol 2,0 -23 0,288
A 2. táblázat olyan összehasonlító hatástani vizsgálati adatokat mutat be, amelyeket egyrészt a jelen találmány szerinti 1,3-diszubsztituált ciklohexénszármazékok, másrészt a 4,975,445. számú amerikai egyesült ál- 45 lamokbeli szabadalmi leírásban ismertetett 1,4-diszubsztituált ciklohexénvegyületek biológiai aktivitásának tesztelése során nyertünk.
Az A., B. és C, jelzésű, 1,4-diszubsztituált ciklohexénvegyületek egy olyan (3) általános képlettel irha- 50 tők le, amely képletben p értéke - az előbbi sorrendnek megfelelően - 0,1 vagy 2. A 2. táblázatban láthatók a vegyületek kötődési és lokomotoros aktivitási adatai.
A D., 1. és E. jelzésű, 1,3-diszubsztituált ciklohexénvegyületek egy olyan (4) általános képlettel irha- 55 tók le, amely képletben p értéke - az előbbi sorrendnek megfelelően - 0,1 vagy 2.
Ezeknek a vegyületeknek az esetében a hatástani adatok nem várt trendet mutatnak. Az olyan (3), illetve (4) általános képletű vegyületek, amelyekben p értéke 60 vagy 2, azaz a D. és E. 1,3-diszubsztituált vegyületek, valamint az előbbieknek megfelelő A. és C. 1,4-diszubsztituált származékok hasonló aktivitással rendelkeznek. A kötődési és a lokomotoros aktivitás vonatkozásában az egyetlen metiléncsoportból álló híddal (spacerrel) rendelkező 1,3-diszubsztituált ciklohexénszármazék, azaz az 1. jelzésű vegyület meglepő módon lényegesen hatásosabb, mint a többi származék. A legfontosabb teszt az orálisan kezelt patkány esetén mért lokomotoros aktivitásgátlás, mivel ez áll a legközelebb a humán szervezetnek egy antipszichotikus vegyülettel orális úton végzett kezeléséhez. Ennek a vizsgálatnak a során egyértelműen az 1. jelzésű vegyület bizonyult a leghatékonyabbnak; az 1. jelzésű, 1,3-diszubsztituált származék
4,8-szor aktívabb, mint a megfelelő C. jelzésű, 1,4-diszubsztituált ciklohexénvegyület.
Vizsgálatnak vetettük alá az F., G. és H. jelzéssel ellátott, 1,4-diszubsztituált ciklohexénszármazékokat is; ezeket a vegyületeket az olyan (5) általános képlet úja
HU 218 935 Β le, amelyben p értéke - az előbbi sorrendnek megfelelően 0,1 vagy 2. A 2. táblázatban feltüntetett adatok egyértelműen azt mutatják, hogy az F. és H. jelzésű vegyületek lényegesen aktívabbak, mint a G. jelzésű származék.
Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az optimális 5 aktivitások azokban az esetekben érhetők el, amikor a hídban lévő metiléncsoportok száma 0 vagy 2 (p értéke 0 vagy 2).
A J. és 4. jelzésű vegyületek olyan (6) általános képletű származékok, amelyek képletében q értéke 0 vagy 1. Meglepő és nem várt módon ezeknek a vegyületeknek az esetében azt találtuk, hogy a vizsgálati adatok alapján a metilénhíddal nem rendelkező (q értéke 0) J. jelzésű származék tulajdonképpen inaktív, míg ugyanakkor az egy metiléncsoportból álló híddal ellátott (q értéke 1)4. jelzésű vegyület nagyon potens. Ez a felismerés ellentétes az előbbiekben ismertetett, az 1,4-diszubsztituált sorozat esetében talált eredményekkel.
Az előzők értelmében a 4,975,445. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett 1,4-diszubsztituált származékokkal összehasonlítva, a találmány szerinti 1,3-diszubsztituált ciklohexénvegyületek esetében két nem várt jellemzőt találtunk. Egyrészt az 1,3-diszubsztituált ciklohexénszármazékokkal nagyobb aktivitások érhetők el. Másrészt míg az 1,410 diszubsztituált ciklohexénvegyületek esetén a legjobb aktivitások azokban az esetekben érhetők el, ahol a hídban lévő metilénegységek száma 0 vagy 2, ugyanakkor az 1,3-diszubsztituált ciklohexénszármazékoknál az aktivitás csaknem kizárólag az olyan vegyületek15 hez köthető, amelyekben a híd egyetlen metiléncsoportból áll.
2. táblázat
Összehasonlítás az 1,3- és az 1,4-diszubsztituált ciklohexénszármazékok aktivitása között
A példa száma Vegyület A lokomotoros aktivitás gátlása egerekben EDSI), mg/kg, IP A lokomotoros aktivitás gátlása patkányokban 10 mg/kg, PO A pHJspiroperidol kötődés gátlása lf-50,
A. (±)-1,2,3,6-tetrahidro-4-fenil- l-(4-fenil-3ciklohexén-1 -il)-piridin 12,9 >30 1,080
B. (±)-1,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-1 -[(4-fenil-3 ciklohexén-l-il)-metil]-piridin 13,2 30 1,000
C. (+)-1,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-1 -[(4-fenil-3 ciklohexén-l-il)-etil]-piridin 5,80 14,1 8,020
D. (± )-l ,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-l -(3-fenil-3ciklohexén-1 -il)-piridin 1,6 2,9 0,072
1. (+)-1,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-l-[(3-fenil-3ciklohexén-l-il)-metil]-piridin 1,6 2,9 0,072
E. (+)-1,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-l-[(3-fenil-3ciklohexén-l-il)-etil]-piridin 10,9 >30 0,635
F. (±)-1 -(4-fenil-3-ciklohexén-1 -il)-4-(2piridinilj-piperazin 1,01 >30 0,599
G. (±)-2-[(4-fenil-3-ciklohexén-l-il)-metil]-4- (2-piridinil)-piperazin 25,9 30 11,240
H. (±)-2-[(4-fenil-3-ciklohexén-1 - il )-etí l]-4(2-piridinil)-piperazin 1,10 6,7 0,409
J. (±)-1 -(3-fenil-3-ciklohexén-1 -il)-4-(2piridinilj-piperazin 28,2 30 9,847
4. (±) -2- [(3-fenil-3-ciklohexén-l-il)-metil]4-(2-piridinil)-piperazm 0,85 3,40 0,141
A találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy
a) egy, az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (Id) általános képletű vegyület előállítására - a képletben Zb jelentése egy (a) általános képletű csoport, a képletben R jelentése fenilcsoport, m értéke 1 vagy 2, Y jelentése egy (e) általános képletű csoport, amelynek képletében R jelentése fenilcsoport, egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R és Y jelentése, valamint m értéke a fentiekben meghatározott - egy redukáló reagenssel reagáltatunk, vagy
b) valamely, az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (la) általános képletű vegyület előállítására, ahol Za jelentése egy (b) vagy (c) általános képletű csoport, amelynek képletében R jelentése fenilcsoport, amely fenilcsoport adott esetben halogénatommal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal lehet szubsztituálva, 2- vagy 3-tienilcsoport, 2-, 4- vagy 5-pirimidinilcsoport, 2-, 3- vagy 4piridilcsoport, 3-indolilcsoport vagy 2-, 3- vagy 4-kinolinilcsoport, m értéke 1 vagy 2, Y jelentése (e) vagy (f) általános képletű csoport, ahol
HU 218 935 Β
R jelentése fenilcsoport, 2- vagy 3-tienilcsoport, 2-, 3vagy 4-piridinilcsoport, 2- 4- vagy 5-pirimidinilcsoport, egy (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Y jelentése és m értéke a fenti, oldószerben egy (III) általános képletű vegyülettel, ahol R jelentése a fenti és M jelentése MgHal általános képletű csoport, amelyben Hal jelentése halogénatom vagy M másik jelentése lítiumatom, majd ezt követően oldószerben egy savval reagáltatunk, és kívánt esetben a Z jelentésében (b), illetve (c) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületeket elválasztjuk, vagy
c) egy, az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (le) általános képletű vegyület előállítására, ahol R fenilcsoport, Y jelentése (e) általános képletű csoport, ahol R jelentése fenilcsoport, egy (XIII) és (XIV) általános képletű vegyületet - a helyettesítők a megadott jelentésűek - oldószerben, bázis jelenlétében reagáltatunk, és kívánt esetben bármely, az a)-c) eljárások bármelyikével kapott vegyületet ismert módon sóvá alakítjuk, vagy a só formában lévő vegyületet felszabadítjuk, vagy egy kapott izomerelegyet cisz- és transz-izomerekké szétválasztunk.
Az (la) vegyületeket a b) eljárással tehát úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet amelynek képletében Y jelentése és m értéke a már megadott - egy (III) általános képletű vegyülettel amelynek képletében M jelentése MgHal általános képletű csoport, amelyben Hal jelentése halogénatom, vagy M másik jelentése lítiumatom - oldószerben, így például tetrahidrofüránban vagy más, hasonló oldószerben körülbelül 0 °C hőmérsékleten körülbelül 30 perc és körülbelül 2 óra közötti reakcióidő mellett reagáltatunk, majd ezt követően egy oldószerben, így például kloroformban vagy más, hasonló oldószerben egy savval, például trifluor-ecetsawal körülbelül szobahőmérsékleten körülbelül 2 óra és körülbelül 24 óra közötti reakcióidő mellett végzett reakcióval nyerjük az (la) általános képletű vegyületeket. Előnyösen a reakciót tetrahidrofüránban, körülbelül 0 °C hőmérsékleten körülbelül 1 órás reakcióidő mellett végezzük, majd ezt követően körülbelül szobahőmérsékleten és körülbelül 18 órán keresztül hajtjuk végre a kloroformban oldott trifluor-ecetsawal történő reakciót.
Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó (Id) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R és Y jelentése, valamint m értéke a fentiekben meghatározott - egy redukálószenei, például trietilszilánnal trifluor-ecetsavban vagy egy ehhez hasonló közegben reagáltatunk. Az (Id) általános képletű vegyületek előállítását előnyösen trietil-szilánnal és trifluorecetsavban végezzük.
A (IV) általános képletű vegyületek előállítását úgy végezhetjük, hogy egy (II) általános képletű vegyületet oldószerben, például tetrahidrofüránban vagy más, ehhez hasonló oldószerben körülbelül 0 °C hőmérsékleten körülbelül 30 perc és körülbelül 2 óra közötti reakcióidő mellett egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A reakciót előnyösen tetrahidrofüránban körülbelül 0 °C hőmérsékleten és körülbelül 1 órás reakcióidő mellett végezzük.
A (II) általános képletű vegyületeket - amelyek képletében
Y jelentése a fentiekben meghatározott és m értéke a fentiekben meghatározott úgy állíthatjuk elő, hogy egy (V) általános képletű vegyületet - amelynek képletében Y jelentése és m értéke a fentiekben meghatározott - oldószerben, például acetonban vagy más, ehhez hasonló oldószerben sawal, így például hidrogén-kloriddal reagáltatunk. A reakciót előnyösen híg sósawal acetonban végezzük.
Az (V) általános képletű vegyületeket (VI) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő oly módon, hogy a kiindulási anyagot oldószerben, például tetrahidrofüránban vagy más, hasonló oldószerben egy hidridreagenssel, például alumínium-hidriddel és más, hasonló reagenssel reagáltatjuk. A reakciót előnyösen alumínium-hidriddel tetrahidrofüránban hajtjuk végre.
Alternatív módon az (V) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet - amelynek képletében m értéke a fentiekben meghatározott - egy bázis, például piridin jelenlétében para-toluolszulfonil-kloriddal reagáltatunk, majd ezt követően az így nyert köztiterméket egy (VIII) általános képletű vegyülettel - amelynek képletében Y jelentése a fentiekben meghatározott - reagáltatjuk.
A (VI) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet oldószerben, például metilén-kloridban vagy más, ehhez hasonló oldószerben bázis, például trietil-amin jelenlétében tionil-kloriddal vagy etil-(klór-formiát)-tal, illetve izobutil-(klór-formiát)-tal és egy (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk körülbelül 0 °C és körülbelül 30 °C közötti hőmérsékleten és körülbelül 30 perc és körülbelül 8 óra közötti reakcióidő mellett. A reakciót előnyösen trietil-amin jelenlétében izobutil(klór-formiát)-tal, metilén-kloridban körülbelül 25 °C hőmérsékleten és körülbelül 4 órás reakcióidő mellett végezzük.
A (VII) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet oldószerben, például tetrahidrofüránban vagy más, ehhez hasonló oldószerben egy hidridreagenssel, például lítium-alumínium-hidriddel reagáltatunk. A reakciót előnyösen tetrahidrofüránban lítium-alumínium-hidriddel hajtjuk végre.
A (IX) általános képletű vegyületeket (X) általános képletű vegyületekből - amelyek képletében m értéke a fentiekben meghatározott - állíthatjuk elő oly módon, hogy a kiindulási anyagot előbb egy sawal, például vizes hidrogén-klorid-oldattal vagy más, ehhez hasonló sawal reagáltatjuk, majd ezt követően a kapott köztiterméket oldószerben, például benzolban vagy más, ehhez hasonló oldószerben sav, például para-toluolszulfonsav vagy más, ehhez hasonló sav jelenlétében etilénglikollal reagáltatjuk. A reakciót előnyösen 10 tömeg%-os vizes hidrogén-klorid-oldattal, majd a második reakciólépésben benzolban, para-toluolszulfonsav jelenlétében etilénglikollal valósítjuk meg.
HU 218 935 Β
A (IV) általános képletű vegyületeket alternatív módon előállíthatjuk egy (XI) általános képletű vegyületből - amelynek képletében R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és m értéke a fentiekben meghatározott - is, amelynek során a kiindulási anyagot előbb egy bázissal, például egy alkálifém-hidroxiddal, így nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal reagáltatjuk, majd az így nyert köztiterméket oldószerben, például benzolban vagy más, ehhez hasonló oldószerben para-toluolszulfonsav jelenlétében etilénglikollal reagáltatjuk. A reakciót előnyösen nátrium-hidroxiddal, majd a második reakciólépésben benzolban és paratoluolszulfonsav jelenlétében végezzük.
A (X) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XII) általános képletű vegyületet vízben kálium-cianiddal reagáltatunk egy sav, például kénsav vagy más, ehhez hasonló sav jelenlétében, vagy pedig egy (XII) általános képletű vegyületet Lewis-sav, például cink-klorid és más, ehhez hasonló Lewis-sav jelenlétében trimetil-szilil-cianiddal reagáltatunk, s így nyerjük a kívánt, (X) általános képletű vegyületeket. A reakciót előnyösen cink-klorid Lewis-sav jelenlétében trimetil-szilil-cianiddal végezzük.
Az (le) általános képletű vegyületek - amelyek képletében
R és Y jelentése a fentiekben meghatározott előállítását a d) eljárással oly módon végezhetjük, hogy egy (XIII) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R jelentése a fentiekben meghatározott - oldószerben, például metilén-kloridban vagy más, ehhez hasonló oldószerben és bázis, például trietil-amin vagy más, ehhez hasonló bázis jelenlétében 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten 1 óra és 72 óra közötti reakcióidő mellett egy (XIV) általános képletű vegyülettel - amelynek képletében Y jelentése a fentiekben meghatározott - reagáltatunk. A reakciót előnyösen metilén-kloridban trietil-aminnal körülbelül 25 °C hőmérsékleten és körülbelül 24 órás reakcióidő mellett hajtjuk végre.
A (XIV) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet oldószerben, például egy alkoholban vagy más, hasonló oldószerben, ammónium-acetát jelenlétében 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten 1-72 órás reakcióidő mellett egy redukálószerrel reagáltatunk. A reakciót előnyösen metanolban, ammónium-acetát jelenlétében, körülbelül 25 °C hőmérsékleten és körülbelül 4 órás reakcióidő mellett nátrium-ciano-bór-hidriddel {nátrium-[cianotrihidrido-borát](l-); Na[BH3CN]} hajtjuk végre.
A (III) általános képletű vegyületek, a (VIII) általános képletű vegyületek, a (XI) általános képletű vegyületek, a (XII) általános képletű vegyületek, valamint a (XIII) általános képletű vegyületek ismertek, illetve a szakterületen általánosan ismert eljárások segítségével előállíthatok.
A racém keverék formájában lévő (I) általános képletű vegyületek enantiomereikké rezolválhatók. Az (I) általános képletű vegyületek (±)-enantiomerkeverékei hagyományos módszerekkel, például optikailag aktív savakkal enantiomereikké rezolválhatók, azaz szétválaszthatok. A szokásos módszerek szerint nyert diasztereomer sókat kristályosítással szétválaszthatjuk, majd ugyancsak ismert módszerek segítségével optikailag aktív enantiomerekké, azaz az (I) általános képletű vegyületek (+)- és (-)-enantiomeqeivé alakíthatjuk át. Például egy (I) általános képletű vegyület (±)-enantiomerkeverékét oldószerben, például acetonitrilben vagy más, ehhez hasonló oldószerben (/?)-(—)-1,1 ’-binaftil-2,2’diil-hidrogén-foszfáttal reagáltatjuk, s az így nyert diasztereomer sót ezt követően bázissal, például egy alkálifém-hidroxiddal, így nátrium-hidroxiddal reagáltatva az (I) általános képletű vegyület (+)-enantiomeqét nyeljük. Egy (I) általános képletű vegyület (-)-enantiomerjét az előbbi módszer alkalmazásával úgy nyerhetjük ki egy (I) általános képletű vegyület (±)-enantiomerkeverékéből, hogy az (7?)-(-)-l,l’-binaítil-2,2’-diil-hidrogén-foszfátot (5)-(+)-1,1 ’-binaftil-2,2’-diil-hidrogénfoszfáttal helyettesítjük.
A beadás során felhasználandó találmány szerinti vegyületeket igen sokféle orális és parenterális dózisformává formálhatjuk. A szakterületen jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy a következőkben ismertetendő készítményformák egyaránt tartalmazhatják hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületeket, illetve az (I) általános képletű vegyületek megfelelő, gyógyászati szempontból elfogadható sóit.
A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása során alkalmazandó hordozóanyagok szilárd vagy folyadék halmazállapotúak lehetnek. A szilárd készítményformák magukban foglalják a porokat, tablettákat, pirulákat, kapszulákat, ostyákat, kúpokat, valamint a diszpergálható granuláltak A szilárd hordozó egy vagy több olyan anyag lehet, amely egyidejűleg hígítószerként, ízesítőanyagként, kötőanyagként, szolubilizálószerként, lubrikánsként, szuszpendálószerként, tartósítószerként, tablettaszétesést elősegítő szerként, illetve kapszulázóanyagként funkcionál.
A porkészítményekben a hordozó olyan, finoman eloszlatott szilárd anyag, amelyet alaposan összekevertünk a finoman eloszlatott hatóanyaggal.
A tabletták esetében a hatóanyag megfelelő mennyiségei össze vannak keverve a megfelelő kötési jellemzőkkel rendelkező hordozóval, majd a tabletták a kívánt alakban és méretben kerülnek kiszerelésre.
A porok és a tabletták a hatóanyagot 5 vagy 10 tömegártól 70 tömeg%-ig terjedő mennyiségben tartalmazzák. Ezekben az esetekben az alkalmas hordozóanyagok például a következők lehetnek: magnéziumkarbonát, magnézium-sztearát, talkum, szacharóz, laktóz, pektin, dextrin, keményítő, zselatin, tragakant, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, alacsony olvadáspontú viasz, kakaóvaj és más, ezekhez hasonló anyagok. A „készítmény” definícióba beleértjük a hatóanyagnak egy kapszulázóanyaggal mint hordozóval készült formáját is. Az ennek megfelelő kapszulában a hatóanyag önmagában vagy más hordozóanyagokkal együtt a kapszulázóanyaggal (hordozóanyaggal) van körülvéve. Hasonlóképpen ebbe a körbe tartoznak az ostyák és a rombusztabletták (lozengek). A tablettákat, porokat, kapszulákat, pirulákat, ostyákat és rombusztablet10
HU 218 935 Β tákat orális beadásra alkalmas szilárd dózisformákként használhatjuk fel.
A kúpok előállítása során először megolvasztunk egy alacsony olvadáspontú viaszt, például egy zsírsavglicerid keveréket vagy kakaóvajat, majd kevertetés közben a hatóanyagot diszpergáljuk az olvadt viaszban, végül a teljes homogenitás eléréséig továbbkevertetjük a keveréket. A homogén olvadékkeveréket ezt követően hagyományos méretű formákba öntjük, és hagyjuk lehűlni, miáltal az anyag megszilárdul.
A folyadék formájú készítmények magukban foglalják az oldatokat, szuszpenziókat és emulziókat, például a vizes vagy vizes propilénglikolos oldatokat. A parenterális injekciók céljára szolgáló folyékony készítményeket vizes polietilénglikol-oldatban történő oldással formálhatjuk.
Az orális beadás céljaira szolgáló vizes oldatokat úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot feloldjuk vízben, majd az oldathoz a kívánt mennyiségben megfelelő színezőanyagot, ízesítőanyagot, stabilizálószert és sűrítőszert adunk.
Az orális beadás céljaira szolgáló vizes szuszpenziókat úgy állíthatjuk elő, hogy a finoman eloszlatott hatóanyagot vízben szuszpendáljuk valamely szuszpendálószer, azaz olyan viszkózus anyag jelenlétében, amilyenek például a természetes vagy szintetikus gumik, gyanták, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz és más, jól ismert szuszpendálószerek.
Ugyancsak a találmány szerinti gyógyászati készítmények körébe tartoznak azok a szilárd formák is, amelyeket olyan céllal állítunk elő, hogy a felhasználást közvetlenül megelőzően egy orális felhasználásra alkalmas folyadék formájú készítménnyé alakítsunk át. Az ilyen folyadék formájú készítmények oldatok, szuszpenziók és emulziók is lehetnek. Ezek a készítmények - a hatóanyag mellett - színezőanyagokat, ízesítőanyagokat, stabilizálószereket, puffereket, mesterséges és természetes édesítőszereket, diszpergálószereket, sűrítőszereket, szolubilizálószereket és más, hasonló adalékanyagokat is tartalmazhatnak.
A gyógyászati készítmények előnyösen egységdózis formájában vannak. Ebben a formában a készítmény a hatóanyag megfelelő mennyiségeit tartalmazó egységdózisokra van osztva. Az egységdózis forma lehet egy olyan csomagolt készítmény, amely a készítmény diszkrét mennyiségeit tartalmazza, például csomagolt tabletták, kapszulák és fiolákban vagy ampullákban lévő porok formájában. Tehát az egységdózis forma lehet önmagában egy kapszula, tabletta, ostya vagy rombusztabletta, illetve ezeknek egy megfelelő számú mennyiségét tartalmazó csomagolt forma.
Az egységdózis formában lévő hatóanyag mennyisége az adott alkalmazásnak és a hatóanyag erősségének megfelelően 1 mg és 1000 mg, előnyösen 10 mg és 100 mg között változhat, illetve változtatható. Adott esetben a készítmény további más, kompatibilis terápiás ágenseket is tartalmazhat.
Az antipszichotikus ágensekként történő terápiás felhasználás során a találmány szerinti gyógyászati eljárásban alkalmazott vegyületeket napi körülbelül 1 mg/kilogramm és körülbelül 50 mg/kg kezdeti dózisban alkalmazzuk. A napi dózis előnyösen a körülbelül 5 mg/kg és 25 mg/kg közötti tartományban van. A dózisok ugyanakkor a beteg szükségletei szerint, a kezelendő állapot súlyosságának megfelelően és az alkalmazott vegyület tulajdonságainak függvényében változtathatók. Az egyedi esetekben alkalmazandó javasolt dózis meghatározása a szakterületen jártas szakember számára ismert módszerekkel történhet. Általában a kezelést a vegyület optimális dózisánál kisebb mennyiségekkel kezdjük. Ezt követően a dózist kis mennyiségekkel fokozatosan növeljük mindaddig, amíg eléijük az adott körülmények közötti optimális hatást. Célszerűségi okokból a napi összdózist több részre oszthatjuk, és kívánság szerint a nap folyamán részletekben is beadhatjuk.
A következő - nem korlátozó jellegű - példák a találmány szerinti vegyületek előállításának általunk előnyösnek tartott eljárásait hivatottak illusztrálni.
1. példa (±)-1,2,3,6-Tetrahidro-4-fenil-l-[(3-fenil-3-ciklohexén-l-il)-metil]-piridin és la. példa (±)-l,2,3,6-Tetrahidro-4-fenil-l-[(3-fenil-2-ciklohexén-l-il)-metil]-piridin
3-[(3,6-Dihidro-4-fenil-1 (27/)-piridinil)-metil]-ciklohexanon (A. példa) (5,9 g) 900 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához nitrogénatmoszféra alatt 0 °C hőmérsékleten cseppenként fenil-magnézium-bromid-oldatot (9,13 ml, 3,0 M dietil-éterben) adunk. A keveréket szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, majd jégfiirdőben lehűtjük, és 250 ml 10 tömeg%-os vizes hidrogén-klorid-oldat hozzáadásával leállítjuk a reakciót. Az oldószert vákuum alatt eltávolítjuk, és a maradékot megosztjuk kloroform és 5 tömeg%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat között. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szűrletet trifluor-ecetsavval (4,2 ml) reagáltatjuk, és egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuum alatt eltávolítjuk, és a maradékot megosztjuk etil-acetát és 5 tömeg%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat között. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. A nyersterméket közepes nyomású kromatográfia segítségével tisztítjuk, s így szürkésfehér, szilárd anyag formájában és 3,9 g mennyiségben nyerjük a (±)-1,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-1 -[(3-fenil-3-ciklohexénl-il)-metil]-piridint (1. példa).
Olvadáspont: 90-95 °C.
A kromatográfiás tisztítás eredményeképpen sárgásbarna, szilárd anyag formájában és 2,7 g mennyiségben (±)-l,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-l-[(3-fenil-2-ciklohexénl-il)-metil]-piridint (la. példa) is kapunk.
Olvadáspont: 124-126 °C.
Az 1. és az la. példával analóg módon, a megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával a következő, (I) általános képletű vegyületeket is előállítottuk.
HU 218 935 Β
2. példa (±)-l,2,3,6-Tetrahidro-4-fenil-l-{[3-(2-tieml)-3ciklohexén-l-il]-metil}-piridin
Sárgásbarna, szilárd anyag.
Olvadáspont: 97-99 °C.
2a. példa (±)-l,2,3,6-Tetrahidro-4-fenil-l-{[3-(2-tienil)-2ciklohexén-l-il]-metil}-piridin
Szürkésfehér, szilárd anyag.
Olvadáspont: 123-127 °C.
3. példa (±)-l-{[3-(4-Fluor-fenil)-3-ciklohexén-l-il]-metil)-1,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-piridin Szürkésfehér, szilárd anyag.
Olvadáspont: 116-120 °C.
3a. példa (±)-l-{[3-(4-Fluor-fenil)-2-ciklohexén-l-il]-metil}-l, 2,3,6-tetrahidro-4-fenil-piridin Világossárga, szilárd anyag.
Olvadáspont: 159-162 °C.
4. példa (±)-l-[(3-Fenil-3-ciklohexén-l-il)-metil]-4-(2-piridil)-piperazin és
4a. példa (±)-l-[(3-Fenil-2-ciklohexén-l-il)-metil]-4-(2-piridil)-piperazin
5,14 g 3-{[4-(2-piridil)-piperazinil]-metil}-ciklohexanon (B. példa) 250 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához nitrogénatmoszféra alatt 0 °C hőmérsékleten cseppenként fenil-lítium-oldatot (23,5 ml, 2,0 M 70/30 térfogatarányú ciklohexán/dietil-éter oldószerelegyben) adunk. Az oldatot 1 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd kálium-monohidrogénfoszfát-oldat 250 ml-ének cseppenkénti hozzáadásával leállítjuk a reakciót. Az oldószert vákuum alatt eltávolítjuk, és a maradékot koncentrált ammónium-hidroxid-oldattal pH 9 értékre lúgosítjuk, és kloroformba extraháljuk. A kloroformos oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és szüljük. A szűrletet nitrogénatmoszféra alatt 14,5 ml trifluor-ecetsavat tartalmazó, 450 ml térfogatú kloroformmal szobahőmérsékleten 12 órán keresztül keverjük. Az oldószert vákuum alatt eltávolítjuk, a maradékot feloldjuk etil-acetátban (250 ml), majd az oldatot előbb 1 N nátrium-hidroxid-oldattal (250 ml) és ezt követően telített, vizes sóoldattal (250 ml) mossuk. Az etil-acetátos fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük, majd vákuum alatt bepároljuk. A nyersterméket közepes nyomású kromatográfia (szilikagél, 90 térfogat% hexánkeverék és 10 térfogat% etil-acetát eluenselegy) segítségével tisztítjuk, s ennek eredményeképpen szürkésfehér, szilárd anyag formájában nyerjük a (±)-l-[(3fenil-3-cÍklohexén-l-il)-metil]-4-(2-piridil)-piperazint (4. példa).
Olvadáspont: 96-98 °C.
A kromatográfiás tisztítás másik terméke az ugyancsak szürkésfehér színű, szilárd (±)-l-[(3-fenil-2-ciklohexén-l-il)-metil]-4-(2-piridil)-piperazin (4a. Példa).
Olvadáspont: 78-82 °C.
A 4. és a 4a. példával analóg módon, a megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával a következő, (I) általános képletű vegyületeket is előállítottuk.
5. példa (±)-l-{[3-(4-Fluor-fenil)-3-ciklohexén-l-il]-metil}4-(2-piridil)-piperazin
Szürkésfehér, szilárd anyag.
Olvadáspont: 116-118 °C.
a. példa (±)-l-{[3-(4-Fluor-fenil)-2-ciklohexén-l-il]-metil}4-(2-piridil)-piperazin
Fehér, szilárd anyag.
Olvadáspont: 129-133 °C.
6. példa (+)-l,2,3,6-Tetrahidro-4-fenil-l-[(3-fenil-3-ciklohexén-1 -il)-metil(-piridin (±)-l,2,3,6-T etrahidro-4-fenil-1 -[(3-fenil-3-ciklohexén-l-il)-metil]-piridin (1. példa) (5,31 g) acetonitrillel (50 ml) készült oldatát (/?)-(—)-l,l’-binaftil2,2’-diil-hidrogén-foszfát (4,21 g, Aldrich) etanollal (50 ml) készült oldatával reagáltatjuk. Gőzfürdőn történő forralással az oldat térfogatát körülbelül 50 ml-re csökkentjük. A lehűlés során egy szürkésfehér, szilárd anyag képződik. A sót 95 térfogat%-os etil-alkoholból két alkalommal átkristályosítjuk, s így 5,11 g mennyiségben egy fehér, szilárd anyagot nyerünk, amelynek olvadáspontja 227-234 °C. A sót megosztjuk kloroform és 10 tömeg%-os nátrium-hidroxidoldat között. A keveréket átszűrjük egy diatómafÖld (Celite) rétegen, majd a fázisokat elválasztjuk. A szerves réteget vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és vákuum alatt bepároljuk. Ennek eredményeképpen szürkésfehér, szilárd anyag formájában nyerjük a kívánt terméket, azaz a (+)-1,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-1 -[(3-fenil-3-ciklohexén-l -il)-metil]-piridint.
Olvadáspont: 94-96 °C.
[a]D+60,4° (c=l,12, kloroform).
6a. példa (-)-1,2,3,6-Tetrahidro-4-fenil-l-[(3-fenil-3-ciklohexén-1 -il)-metil]-piridin
A 6. példa szerinti eljárással analóg módon, azonban az (7?)-(-)-l,l’-binaftil-2,2’-diil-hidrogénfoszfátot (5)-( + )-1,1 ’-binaftil-2,2’-diil-hidrogénfoszfáttal helyettesítve nyerjük szürkésfehér, szilárd anyag formájában a címvegyületet.
Olvadáspont: 94-100 °C.
[a]D-63,7° (c=1,095, kloroform).
7. példa (R)-l-{[3-(4-Klór-fenil)-3-ciklohexén-l-il]-metil}l,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-piridin és
HU 218 935 Β
7a. példa (R)-l-{[3-(4-Klór-fenil)-2-ciklohexén-l-il]-metil}1,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-piridin (7?)-l,2,3,6-Tetrahidro-4-fenil-l-[(3-oxo-ciklohexán)-metil]-piridin (C. példa) (1,50 g) tetrahidrofuránnal (40 ml) készült oldatát 0 °C hőmérsékleten nitrogénatmoszféra alatt cseppenként hozzáadjuk 4-klór-fenilmagnézium-bromid (11,1 ml, 1,0 M dietil-éterben) dietil-éterrel (30 ml) meghígított oldatához, majd a reakcióelegyet 1 órán keresztül keverjük. A keverékhez telített, vizes ammónium-klorid-oldatot (100 ml) adunk, majd a szerves fázist telített, vizes nátrium-klorid-oldattal (100 ml) mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szűrlet vákuum alatti bepárlását követően 2,41 g mennyiségben egy sárga habot kapunk. A habot feloldjuk 1,2-diklór-etánban (100 ml), trifluor-ecetsavat (2,14 ml) adunk az oldathoz, majd a keveréket a visszafolyatás közbeni forralás (reflux) hőmérsékletén egy órán keresztül keveijük. Az oldószert vákuum alatt eltávolítjuk, majd a maradékot 2 N nátrium-karbonát-oldattal (100 ml) reagáltatjuk. A keveréket metilén-kloriddal (2x75 ml) extraháljuk, a szerves extraktumot telített, vizes nátrium-klorid-oldattal (75 ml) mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szüljük. A szűrletet vákuum alatt bepárolva fehér, szilárd anyagot nyerünk. A szilárd anyagot szilikagélen oszlopkromatografálva tisztítjuk, amelynek során az elúciót előbb 5:95 térfogatarányú, majd 7:93 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószereleggyel végezzük. Ennek egyik eredményeképpen szürkésfehér, szilárd anyag formájában és 0,875 g mennyiségben nyerjük az (7?)-l-{[3-(4-klór-fenil)-2-ciklohexén-l-il]-metil} -1,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-piridint.
Olvadáspont: 157-161 °C.
Az oszlopkromatográfiás tisztítás másik termékeként szürkésfehér, szilárd anyag formájában és 0,875 g mennyiségben az (7?)-l-{[3-(4-klór-fenil)-3-ciklohexén1 -il]-metil} -1,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-piridint kapjuk. Olvadáspont: 138-191 °C.
A 7. és a 7a. példával analóg módon, a megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával a következő, (I) általános képletű vegyületeket is előállítottuk
8. példa (R)-l-{[3-(4-Fluor-fenil)-3-ciklohexén-l-il/-metil}1,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-piridin
Fehér, szilárd anyag.
Olvadáspont: 130-132 °C.
9. példa (R)-l,2,3,6-Tetrahidro-{[3-(4-metil-fenil)-3-ciklohexén-l-il]-metil}-4-fenil-piridin
Fehér, szilárd anyag.
Olvadáspont: 101,5-103,5 °C.
10. példa (R)-l,2,3,6-Tetrahidro-4-fenil-l-{[3-(2-tienil)-3ciklohexén-l-il]-metil}-piridin-monohidroklorid Fehér, szilárd anyag.
Olvadáspont: 223-225 °C.
10a. példa (R)-l,2,3,6-Tetrahidro-4-fenil-l-{[3-(2-tienil)-2ciklohexén-1 -il]-metil}-piridin-monohidroklorid Fehér, szilárd anyag.
Olvadáspont: 227-230 °C.
11. példa (R)-l,2,3,6-Tetrahidro-l-{[3-(4-metoxi-fenil)-3-ciklohexén-l-il]-metil}-4-fenil-piridin-monohidroklorid
Fehér, szilárd anyag.
Olvadáspont: 201-205 °C.
12. példa (R)-3-{5-[(3,6-Dihidro-4-fenil-l(2H)-piridil)-metil]-l-ciklohexén-l-il}-piridin-monohidroklorid Fehér, szilárd anyag.
Olvadáspont: 135-140 °C.
12a. példa (R)-3-{3-[(3,6-Dihidro-4-fenil-l(2H)-piridil)-metil]-l-ciklohexén-l-il}-piridin-monohidroklorid Fehér, szilárd anyag.
Olvadáspont: 249-253 °C.
13. példa (R)-l,2,3,6-Tetrahidro-l-{[3-(2-metil-fenil)-2-ciklohexán-l-il]-metil}-4-fenil-piridin-monohidroklorid és (R)-l,2,3,6-Tetrahidro-l-{[3-(2-metil-fenil)-3-ciklohexán-1 -il/-metil}-4-fenil-piridin-monohidroklorid 2:1 arányú keveréke
Fehér, szilárd anyag.
Olvadáspont: 213-215 °C.
14. példa (R)-5-{5-[(3,6-Dihidro-4-fenil-l(2H)-piridil)-metil]-l-ciklohexén-l-il}-pirimidin-monohidroklorid
Fehér, szilárd anyag.
Olvadáspont: 192-199 °C.
14a. példa (R)-5-{3-[(3,6-Dihidro-4-fenil-l(2H)-piridil)-metil]-l-ciklohexén-l-il}-pirimidin-monohidroklorid Fehér, szilárd anyag.
Olvadáspont: >220 °C.
75. példa (R)-l,2,3,6-Tetrahidro-4-fenil-l-{[3-(3-tienil)-2ciklohexén-1 -il]-metil}-piridin Fehér, szilárd anyag.
Olvadáspont: 126-128 °C.
76. példa (R)-3- {5-[(3,6-Dihidro-4-fenil-l (2H)-piridil)-metil]-l-ciklohexén-l-il}-kinolin
Fehér, szilárd anyag.
Olvadáspont: 120-123 °C.
HU 218 935 Β
17. példa (R)-3-{3-[(3,6-Dihidro-4-fenil-l(2H)-piridil)-metil]-l-ciklohexén-l-il}-kinolin Fehér, szilárd anyag.
Olvadáspont: 134-136 °C.
18. példa (lS-cisz)-N-{3-[(3,6-Dihidro-4-fenil-l(2H)-piridil)-metil]-ciklohexil}-benzamid (Λ)-1,2,3,6-T etrahidro-4-fenil-1 - [(3 -oxo-ciklohexán)-metil]-piridin (C. példa) (2,00 g), ammónium-acetát (5,72 g) és metil-alkoholban (40 ml) lévő nátrium[ciano-trihidrido-borát](l-) (nátrium-ciano-bór-hidrid) (0,311 g) keverékét 25 °C hőmérsékleten 2 órán keresztül keveijük. Az oldószert vákuum alatt eltávolítjuk, és a maradékot 2 M nátrium-karbonát-oldattal (100 ml) reagáltatjuk, s ezt követően a keveréket metilén-kloriddal (3 x 100 ml) extraháljuk. A szerves fázisokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal (200 ml) mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szüljük. A szűrlet vákuum alatt végzett bepárlása után sárga olaj marad vissza. Ezt az olajat közepes nyomású folyadékkromatográfiás módszerrel szilikagélen tisztítjuk, amelynek során eluensként 40:8:1 térfogatarányú metilén-klorid/etil-alkohol/ammónium-hidroxid elegyet alkalmazunk. A kromatográfiás tisztítás eredményeképpen sárga olajat kapunk. Az így nyert olaj, trietil-amin (0,753 ml), benzoil-klorid (0,684 ml) és 4-(A,A-dimetil-amino)-piridin (50 mg) metilén-kloriddal (100 ml) készült keverékét 25 °C hőmérsékleten 3 órán keresztül kevertettük. Nátrium-karbonát-oldatot (2 M, 100 ml) adunk hozzá, majd a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. A vákuum alatt végzett bepárlást követően egy sárga, szilárd anyag marad vissza. A szilárd anyagot közepes nyomású kromatográfia segítségével szilikagélen tisztítjuk, amelynek során eluensként 3:97 térfogatarányú metanol/metilén-klorid oldószerelegyet alkalmazunk. A kromatográfiás tisztítás eredményeképpen fehér, szilárd anyag formájában és 0,62 g mennyiségben nyeljük a kívánt terméket, azaz az (lS-crsz)-JV-{3-[(3,6-dihidro-4fenil-1 (27/)-piridil)-metil]-ciklohexil} -benzamidot. Olvadáspont: 200-209 °C.
19. példa (lR-cisz)-l,2,3,6-Tetrahidro-4-fenil-l-[(3-fenilciklohexil)-metil)-piridin-monohidroklorid és
20. példa (lR-transz)-l,2,3,6-Tetrahidro-4-fenil-l-[(3-fenilciklohexil)-metil)-piridin-monohidroklorid (7?)-3-Fenil-3-ciklohexén-karbonsavat (D. példa) (0,75 g) izopropil-alkoholban (75 ml) 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátor (0,1 g) jelenlétében 24 órán keresztül 345 kPa (50 psi) nyomás alatt hidrogénezünk. A keveréket szüljük, majd a szűrletet bepároljuk, s így egy színtelen olajat nyerünk. Ennek az olajnak 1,2,3,6tetrahidro-4-fenil-piridin-hidrokloridnak (0,796 g), hidroxi-benzotriazol-hidrátnak (0,549 g) és trietil-aminnak metilén-kloriddal (20 ml) készült keverékéhez diciklohexil-karbodiimid (0,839 g) metilén-kloriddal (10 ml) készült oldatát adjuk, majd az így nyert keveréket egy éjszakán keresztül keveijük. A keveréket szűqük, majd a szűrletet sorrendben mossuk 2 M hidrogén-klorid-oldattal (2 x 100 ml), 2 M nátrium-karbonát-oldattal (100 ml), telített vizes nátrium-klorid-oldattal (100 ml), ezt követően vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szűqük. A szűrlet vákuum alatt végzett bepárlása után sárga olaj marad vissza. Ezt az olajat oszlopkromatográfia segítségével (vékonyréteg-kromatográfiás minőségű) szilikagélen, eluensként 60-100 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazva tisztítjuk. A kromatográfiás elválasztás eredményeképpen az egyik izomert színtelen olaj formájában és 0,325 g mennyiségben, míg a másik izomert viaszos, szilárd anyag formájában és 0,692 g mennyiségben nyerjük.
A szilárd anyagot feloldjuk tetrahidrofuránban (5 ml), majd az oldatot 0 °C hőmérsékleten hozzáadjuk lítium-alumínium-hidrid (75 mg) tetrahidrofuránnal (2 ml) készült olyan oldatához, amelyet előzetesen alumínium-klorid (87 mg) dietil-éterrel (2 ml) készült oldatával reagáltattunk. Ezt követően a keveréket 1 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten keveijük, majd vizet (90 pl) és 25 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldatot (0,38 ml) adunk a reakciókeverékhez, az így nyert keveréket szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Sárga olajat nyerünk, amelyet közepes nyomású folyadékkromatográfia segítségével szilikagélen tisztítunk; a kromatográfiás eljárás során eluensként 10: 90 térfogatarányú etilacetát/hexán oldószerelegyet alkalmazunk. A kromatográfiás tisztítás eredményeképpen egy sárga olajat nyerünk, Ezt az olajat feloldjuk dietil-éter (10 ml) és etilalkohol (2 ml) elegyében, majd az így nyert oldathoz hidrogén-klorid dietil-éterrel készült 2 M oldatát (1,46 ml) adjuk. A sót kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk, majd nagyvákuum alatt 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. Ily módon szürkésfehér, szilárd anyag formájában és 0,498 g mennyiségben nyerjük az egyik izomert, nevezetesen az (17?-cz5z)-l,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-l-[(3-fenil-ciklohexil)-metil]-piridin-monohidrokloridot. Olvadáspont: 200-202 °C.
Hasonló módon alakítjuk át a másik izomert, amelynek eredményeképpen fehér, szilárd anyag formájában és 0,152 g mennyiségben kapjuk az (\.R-transz)-\,2,3,6tetrahidro-4-fenil-l-[(3-fenil-ciklohexil)-metil]-piridinmonohidrokloridot.
Olvadáspont: 231-235 °C.
21. példa (R)-l-[(3-Fenil-3-ciklohexén-l-il)-metil]-4-(2piridil)-piperazin (/í)-3-Fenil-3-ciklohexén-karbonsav (D. példa) (0,414 g), 2-piridil-piperazin (0,410 g) és hidroxi-benzotriazol-hidrát (0,332 g) metilén-kloriddal (40 ml) készült oldatához diciklohexil-karbodiimid (0,506 g) metilén-kloriddal (10 ml) készült oldatát adjuk, majd a reakciókeveréket egy éjszakán keresztül keverjük. A keveréket szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot feloldjuk etil-acetátban, szűrjük, a szűrletet mossuk sorrendben telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat14
HU 218 935 Β tál, 5 tömeg%-os citromsawal, 2 M nátrium-karbonátoldattal, valamint telített vizes nátrium-klorid-oldattal, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szüljük. A szűrletet bepároljuk, s maradékként egy sárga, szilárd anyagot nyerünk. Ezt a szilárd anyagot feloldjuk tetrahidrofúránban (5 ml), majd az oldatot 0 °C hőmérsékleten hozzáadjuk lítium-alumínium-hidrid (78 mg) tetrahidrofuránnal (5 ml) készült olyan oldatához, amelyet előzetesen alumínium-klorid (90 mg) dietil-éterrel (5 ml) készült oldatával reagáltattunk. Ezt követően a keveréket 2 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten keveijük, majd vizet (0,1 ml) és 25 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldatot (0,4 ml) adunk a reakciókeverékhez, az így nyert keveréket szüljük, a szűrletet telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szüljük. Ezt követően a szűrletet bepároljuk. Sárga olajat nyerünk, amelyet közepes nyomású folyadékkromatográfia segítségével szilikagélen tisztítunk; a kromatográfiás eljárás során eluensként 50:50 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmazunk. Az oszlopkromatográfiás tisztítás eredményeképpen szürkésfehér, szilárd anyag formájában és 0,22 g mennyiségben nyeljük a kívánt címvegyületet, azaz az (f?)-l-[(3-fenil-3-ciklohexén-lil)-metil]-4-(2-piridil)-piperazint.
Olvadáspont: 106-108 °C.
22. példa (±)-l-Fenil-4-[(3-fenil-3-ciklohexén-l-il)-metil]piperazin-dihidroklorid
3-Fenil-3-ciklohexenil-karbonsav (D. példa) (0,75 g), 1-fenil-piperazin (0,66 g), hidroxi-benzotriazol-hidrát (0,55 g) és trietil-amin (0,57 ml) metilénkloriddal (10 ml) készült oldatát 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd az oldatot diciklohexil-karbodiimiddel (0,84 g) reagáltatjuk. A reakciókeveréket egy órán keresztül 0 °C hőmérsékleten, majd egy éjszakán keresztül 25 °C-on keveijük, s ezt követően szűrjük, és a szűrletet mossuk sorrendben 1 M hidrogén-klorid-oldattal (2x100 ml), valamint telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal (100 ml), vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szüljük. A szűrletet bepárolva maradékként sárga olajat nyerünk. Ezt az olajat oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen (0,06-0,02 mm, azaz 230-400 mesh), amelynek során eluensként 1:4 térfogatarányú etil-acetát/kloroform oldószerelegyet alkalmazunk. Az oszlopkromatográfiás tisztítás eredményeképpen az amidot 1,0 g mennyiségben és fehér, szilárd anyag formájában nyeljük. Ezt a szilárd anyagot feloldjuk tetrahidrofúránban (5 ml), majd az oldatot 0 °C hőmérsékleten hozzáadjuk lítium-alumínium-hidrid (0,33 g) tetrahidrofuránnal (20 ml) készült olyan oldatához, amelyet előzetesen alumínium-klorid (0,33 g) dietil-éterrel (20 ml) készült oldatával reagáltattunk. Ezt követően a reakciókeveréket körülbelül 3 óra alatt hagyjuk 25 °C hőmérsékletre melegedni, majd jégfürdőben ismét visszahűtjük. A lehűtés után igen óvatosan vizet (2 ml) és utána 10 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldatot (4 ml) adunk a keverékhez, végül 25 °C hőmérsékleten további 2 órán keresztül folytatjuk a keverést. Az így nyert keveréket átszűijük egy Celiterétegen és a szűrletet vákuum alatt bepároljuk. A bepárlás maradékaként fehér, szilárd anyagot nyerünk. Ezt a szilárd anyagot feloldjuk dietil-éterben (30 ml), az oldatot szüljük, majd a szűrlethez dietil-éterrel készült 1 M hidrogén-klorid-oldatot (3 ml) adunk. A sót kiszűijük, dietil-éterrel mossuk, majd ezt követően nagyvákuum alatt 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. Ily módon szürkésfehér, szilárd anyag formájában és 0,88 g mennyiségben nyeljük a kívánt terméket, azaz a (±)-l-fenil-4-[(3fenil-3 -ciklohexén-1 -il)-metil]-piperazin-dihidrokloridot.
Olvadáspont: 212-214 °C.
A 22. példával analóg módon a megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával a következő, (I) általános képletű vegyületeket is előállítottuk.
23. példa (± )-2- {4-[(3-Fenil-3-ciklohexén-l-il)-metil]-l-piperazinil}-pirimidin Fehér, szilárd anyag.
Olvadáspont: 68-70 °C.
24. példa (±)-l,2,3,6-Tetrahidro-l-[(3-fenil-3-ciklohexén-lil)-metil-4-(2-tienil)-piridin-monohidroklorid A vegyületet az EP-A1 175 541. számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetett 1,2,3,6-tetrahidro-4-(2-tienil)-piridin felhasználásával állítjuk elő. Fehér, szilárd anyag.
Olvadáspont: 238-240 °C.
25. példa (±)-l-[(3-Fenil-3-ciklopentén-l-il)-metil)-4-(2piridil)-piperazin
Az E. példa szerint előállított 3-fenil-3-ciklopenténkarbonsav felhasználásával fehér, szilárd anyag formájában állítjuk elő a kívánt (±)-l-[(3-fenil-3-ciklopentén-1 -i 1 )-metil]-4-(2-piridinil)-piperazint.
Olvadáspont: 100-101 °C.
26. példa (±)-3-{5-[(3,6-Dihidro-4-fenil-l(2H)-piridil)-metil]-l-ciklohexén-l-il}-lH-indol 3-Fenil-3-ciklohexénkarbonsav (D. példa) (1,00 g), indol (0,48 g) és nátrium-metilát (NaOCH3) (1,20 g) metanollal (10 ml) készült keverékét nitrogénatmoszféra alatt 60 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. Ezt követően a reakciókeveréket az eredeti térfogatának felére töményítjük be. A kapott szuszpenziót szűrjük, a kiszűrt szilárd anyagot feloldjuk kloroformban, majd közepes nyomású folyadékkromatográfia segítségével tisztítjuk, amelynek során eluensként 95:5:0,1 térfogatarányú kloroform/metil-alkohol/ammóniumhidroxid elegyet alkalmazunk. A tisztítás eredményeképpen szürkésfehér, szilárd anyag formájában és 0,21 g mennyiségben nyerjük a kívánt terméket, azaz a (± )-3- {5-[(3,6-dihidro-4-fenil- l(2//)-piridil)-metil]-1 ciklohexén-1 -il} -1 //-indolt.
Olvadáspont: 174 °C.
HU 218 935 Β
A KIINDULÁSI ANYAGOK ELŐÁLLÍTÁSA
A. példa
3-[(3,6-Dihidro-4-fenil-l(2H)-piridil)-metil]-ciklohexanon
A. lépés: Az 1,4-dioxa-spiro [4.5] dekán-7-karbonsav előállítása
Etil-3-oxo-ciklohexán-karboxilát [Nallet, J-P. et al., Bull. Soc. Chem. Fr., Part II, No. 3-4, pages 153-156 (1979)] (101,7 g), etilénglikol (38,9 g) és para-toluolszulfonsav (5,5 g) benzollal (1000 ml) készült keverékét egy Dean-Stark-csapda alkalmazásával 4 órán keresztül visszafolyatás mellett forralunk. Az oldatot lehűtjük, 1 N nátrium-hidroxid-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szűqük. A szűrletet vákuum alatt bepárolva maradékként 113,1 g menynyiségben egy könnyen folyó olajat nyerünk, amelyet feloldunk etil-alkoholban (1000 ml), majd az így kapott oldatot nátrium-hidroxid (25,3 g) vízzel (250 ml) készült oldatával reagáltatjuk, miközben a reakciókeveréket 2,5 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. A keveréket vákuum alatt betöményítjük, a maradékot jégfürdőben lehűtjük, s ezt követően jéghideg 1 N vizes hidrogén-klorid-oldattal pH 2 értékre savanyítjuk. A címvegyületet kloroformmal (2 χ 500 ml) kirázzuk, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szűrletet vákuum alatt betöményítjük. A kívánt címvegyületet sárgás olaj formájában és 99,3 g mennyiségben nyerjük. A gázkromatográfiás vizsgálat alapján a termék tisztasága 98%-os. A vegyületet további tisztítás nélkül használjuk fel a további reakciók során.
B. lépés: Az l-(l,4-dioxa-spiro[4.5]dec-7-il-karbonil)l,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-piridin előállítása l,4-Dioxa-spiro[4.5]dekán-7-karbonsav (A. lépés) (99,3 g) és trietil-amin (80,8 g) metilén-kloriddal (1000 ml) készült oldatát jégfürdőben lehűtjük, majd nitrogénatmoszféra alatt cseppenként izobutil-(klórformiát)-ot (80,1 g) adunk hozzá. Harminc perc elteltével az előbbi keverékhez cseppenként körülbelül 2 órás időtartam alatt 4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridin (84,7 g) metilén-kloriddal (500 ml) készült oldatát adjuk. Az így nyert keveréket szobahőmérsékleten további két órán keresztül keverjük. Az oldószert vákuum alatt eltávolítjuk. A maradékot etil-acetátban (1000 ml) szuszpendáljuk, lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, majd ezt követően mossuk jéghideg 1 N vizes hidrogén-klorid-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szűqük. A szűrletet vákuum alatt bepároljuk. A nyersterméket gyorskromatográfia (flash-chromatography) segítségével szilikagélen tisztítjuk, amelynek során eluensként 3:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmazunk. A tisztítás eredményeképpen sárga olaj formájában és 107,1 g mennyiségben nyerjük a címvegyületet. Vékonyréteg-kromatográfia: Rf=0,4 (szilikagél; 1:99 térfogatarányú metil-alkohol/kloroform oldószerelegy).
Tömegspektrometria (elektronionizáció) [MS (El)]: 327 (m, 26,1%), 141 (100%).
C. lépés: Az 1-(1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-7-il-metil)l,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-piridin előállítása Lítium-alumínium-hidrid (12,41 g) tetrahidrofüránnal (500 ml) készült szuszpenziójához alumíniumklorid (14,54 g) vízmentes dietil-éterrel (500 ml) készült oldatát adjuk cseppenként. A keveréket szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük. Ezt követően a keverékhez az előbbiekben előállított 1-(1,4dioxa-spiro[4.5]dec-7-il-karbonil)-l,2,3,6-tetrahidro-4fenil-piridin (B. lépés) tetrahidrofuránnal (500 ml) készült oldatát adjuk hozzá cseppenként. Az így nyert keveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd víz (13 ml) és 25 tömeg%-os nátriumhidroxid-oldat igen óvatos hozzáadásával leállítjuk a reakciót. A kapott keveréket szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, Celite-rétegen átszűrjük, és a szűrletet vákuum alatt betöményítjük. A címvegyületet világossárga olaj formájában és 90,40 g mennyiségben nyeq'ük.
Vékonyréteg-kromatográfia: Rf=0,2 (szilikagél; 1:99 térfogatarányú metil-alkohol/kloroform oldószerelegy).
D. lépés: A 3-[(3,6-dihidro-4-fenil-l(2H)-piridinil)-metil]-ciklohexanon előállítása
1-(1,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-7-il-metil)-1,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-piridin (C. lépés) (90,4 g) acetonnal (500 ml) és 10 tömeg%-os vizes hidrogén-klorid-oldattal készült oldatát nitrogénatmoszféra alatt 3 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. Az oldószert vákuum alatt eltávolítjuk, és a maradékot megosztjuk etil-acetát és híg ammónium-hidroxid-oldat között. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szűrletet vákuum alatt betöményítjük. Ennek eredményeképpen a címvegyületet halványrózsaszín, szilárd anyag formájában és 68,9 g mennyiségben nyerjük. Olvadáspont: 56-59 °C.
Tömegspektrometria (elektronionizáció) [MS (El)]: 269 (m, 91%), 172 (100%).
B. példa
3-{[4-(2-Piridinil)-piperazinil]-metil}-ciklohexanon
A. lépés: Az l-(l,4-dioxa-spiro[4.5Jdec-7-il-karbonil)4-(2-piridinil)-piperazin előállítása Az A. példa B. lépése szerinti eljárás alkalmazásával l,4-dioxa-spiro[4.5]dekán-7-karbonsavból (A. példa A. lépés) (10 g), trietil-aminból (8 g), izobutil-(klórformiát)-ból és l-(2-piridinil)-piperazinból (8,3 g) olaj formájában és 9,8 g mennyiségben tudjuk előállítani a címvegyületet.
B. lépés: Az l-(1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-7-il-metil)-4(2-piridinil)-piperazin előállítása Az A. példa C. lépése szerinti eljárás alkalmazásával alumínium-kloridból (5,39 g), lítium-alumíniumhidridből (4,61 g) és l-(l,4-dioxa-spiro[4.5]dec-7-il-karbonil)-4-(2-piridinil)-piperazinból (A. lépés) (40,22 g) olaj formájában és 35,66 g mennyiségben tudjuk előállítani a címvegyületet.
C. lépés: A 3-{[4-(2-piridil)-piperazinil]-metil-ciklohexanon előállítása
HU 218 935 Β
Az A. példa D. lépése szerinti eljárás alkalmazásával l-(l,4-dioxa-spiro[4.5]dec-7-il-metil)-9-(2-piridinil)-piperazinból (B. lépés) (8,9 g) és 10 tömeg%-os vizes hidrogén-klorid-oldatból (50 ml) fehér, szilárd anyag formájában és 6,4 g mennyiségben tudjuk előállítani a címvegyületet.
Olvadáspont: 86-90 °C.
C. példa (R)-l,2,3,6-Tetrahidro-4-fenil-l-[(3-oxo-ciklohexán)-metil]-piridin (J?)-3-Oxo-ciklohexánkarbonsav-brucin-só [Numata, A. et al., Yakugaku Zasshi, Part 2(1): 1298-1305 (1968)] (98,22 g), l,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-piridinhidroklorid (39,39 g), hidroxi-benzotriazol-hidrát (27,20 g) és trietil-amin (28,07 g) metilén-kloriddal (1000 ml) készült keverékéhez diciklohexil-karbodiimid (41,53 g) metilén-kloriddal (400 ml) készült oldatát adjuk, majd az így nyert keveréket egy éjszakán keresztül keverjük. Ezt követően a keveréket szűrjük, és a szűrletet vákuum alatt bepároljuk. Maradékként egy barna, szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot etilacetátban (1000 ml) felszuszpendáljuk, szűrjük, az így kapott szűrletet mossuk sorrendben 2 N hidrogén-klorid-oldattal (2x500 ml), 2 N nátrium-karbonát-oldattal (500 ml) és telített vizes nátrium-klorid-oldattal (500 ml), majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szűrletet vákuum alatt bepárolva 55,87 g olajat kapunk. Az így nyert olajat metilén-kloridban (150 ml) 2-metoxi-l,3-dioxolánnal (40 ml) és metánszulfonsawal (1 ml) szobahőmérsékleten 3 napon keresztül keverjük. A keveréket mossuk 2 N nátrium-karbonát-oldattal (150 ml), a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szűrletet vákuum alatt bepároljuk, s így maradékként sárga olajat kapunk. Az olajat feloldjuk tetrahidrofuránban (200 ml), majd az oldatot 0 °C hőmérsékleten hozzáadjuk lítiumalumínium-hidrid (7,48 g) tetrahidrofuránnal (200 ml) készült olyan oldatához, amelyet előzetesen alumínium-klorid (8,76 g) dietil-éterrel (100 ml) készült oldatával reagáltatunk. Ezt követően a keveréket 2 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd vizet (2 ml) és 25 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldatot (10 ml) adunk a reakciókeverékhez, az így nyert keveréket szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot aceton (300 ml) és 2 N hidrogén-klorid-oldat (300 ml) elegyében 6 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. Az oldószert csaknem teljesen eltávolítjuk, és a maradékot 2 N nátrium-karbonát-oldattal (500 ml) reagáltatjuk. A keveréket metilén-kloriddal (3x300 ml) extraháljuk, az extraktumokat vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szűrletet vákuum alatt bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével vékonyréteg-kromatográfiás minőségű szilikagélen (250 g) tisztítjuk, amelynek során eluensként 50:50 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmazunk. A tisztítási lépés eredményeképpen sárga viasz formájában és 39,40 g mennyiségben nyerjük a kívánt címvegyületet.
[a]D+15,2° (c=l,00, metilanol).
D. példa (R)-3-Fenil-3-ciklohexénkarbonsav
A. lépés: Az etil-tetrahidro-2-oxo-2H-pirán-3-karboxilát előállítása
Nitrogénatmoszféra alatt fémnátriumot (3,0 g) oldunk abszolút etil-alkoholban (60 ml), majd az oldatot vákuum alatt betöményítjük. A szilárd nátrium-etiláthoz (C2H5ONa) dietil-karbonátot (50 ml) és Ő-valerolaktont (11,5 g) adunk, és az oldatot olajfürdőn 130 °C hőmérsékletre melegítjük. Az etil-alkohol 80-95 °C hőmérséklet-tartományban körülbelül 30 perc alatt kidesztillál egy 5 cm-es (2 inch) Vigreux-kolonnán keresztül (15 ml térfogatú etil-alkoholt szedünk). Ezt követően az olajfürdő hőmérsékletét 150 °C-ra emeljük, és 120 °C-os szedési hőmérsékletig újabb desztillátumot (15 ml) szedünk. A desztilláció ideje alatt egy szilárd anyag képződik. A reakciókeveréket lehűtjük, majd dietil-éterrel (100 ml) meghígítjuk. A keveréket szűrjük, és a kiszűrt szilárd anyagot víz (80 ml) és ecetsav (8 ml) elegyével keverjük, majd a keveréket dietiléterrel (100 ml) extraháljuk. A szerves extraktumot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szüljük. A szűrlet bepárlását követően maradékként 13,1 g mennyiségben egy olajat kapunk. Ennek az olajnak a rövid oszlopos vákuumdesztillációja 9,1 g mennyiségben eredményezi az etil-tetrahidro-2-oxo-2/7-pirán-3-karboxilátot.
Forráspont: 115-118 °C (66,7 Pa; 0,5 mmHg).
B. lépés: A 3-(benzoil-metil)-tetrahidro-2H-pirán-2on előállítása
Etil-tetrahidro-2-oxo-2//-pirán-3-karboxilát (4,32 g) tetrahidrofuránnal (10 ml) készült oldatát nitrogénatmoszféra alatt és keverés közben cseppenként hozzáadjuk tetrahidrofüránban (10 ml) szuszpendált nátriumhidridhez (60%-os olajos diszperzió 1 grammja hexánnal mosva). A keveréket a gázfejlődés befejeződéséig keverjük, majd ezt követően 2-bróm-acetofenon [4,98 g; felhasználás előtt golyós feltéten (kugelrohr) átdesztillálva] tetrahidrofuránnal (10 ml) készített oldatát adjuk hozzá. Az így nyert keveréket olajfürdőn 65 °C hőmérsékleten 2,5 órán keresztül melegítjük. (MEGJEGYZÉS : bizonyos anyagok esetén az exoterm reakció miatt a keverék felhabzik a hűtőben. A kezdeti reakció lelassulásáig várni kell, a melegítést csak ezt követően lehet megkezdeni.) A lehűtött keveréket megosztjuk dietil-éter (150 ml) és híg, vizes kálium-karbonátoldat (100 ml, ~3 tömeg%) között. A dietil-éteres fázist mossuk 10 tömeg%-os vizes kálium-karbonát-oldattal, vízzel, telített vizes nátrium-klorid-oldattal, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. Az oldószert vákuum alatt eltávolítjuk, s így maradékként 6,58 g mennyiségben egy narancsvörös olajat kapunk. Az olajnak egy részét (6,17 g) tetrahidrofurán (50 ml) és 1 M hidrogén-klorid-oldat (50 ml) elegyével keverjük, majd a keveréket olajfürdőn 79 °C-on 49 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. A tetrahidrofüránt vákuum alatt eltávolítjuk, és a maradékot metilén-kloriddal (2 χ 50 ml) extraháljuk. A szerves extraktumot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szűrletet vákuum alatt betöményítjük, s így
HU 218 935 Β
5,70 g mennyiségben egy olajat nyerünk, amelyet 1:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyből kristályosítunk. A kristályokat kiszűqük, 1:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószereleggyel, majd hexánnal mossuk, s ezt követően vákuum alatt szárítjuk. Ennek eredményeképpen fehér, szilárd anyag formájában és 2,59 g mennyiségben nyerjük a kívánt 3-(benzoilmetil)-tetrahidro-2//-pirán-2-ont.
Olvadáspont: 93-94 °C.
C. lépés: A 3-fenil-3-ciklohexénkarbonsav előállítása
3-(Benzoil-metil)-tetrahidro-27/-pirán-2-ont (4,05 g) és trifenil-foszfónium-hidrobromidot (6,38 g) igen alaposan összekeverünk, majd a keveréket nitrogénatmoszféra alatt olajfürdőn 170 °C hőmérsékleten keveqük. Lehűlés után az üvegszerű szilárd anyagot elporítjuk, és feloldjuk száraz dimetil-szulfoxidban (50 ml), majd az oldathoz száraz tetrahidrofuránt (30 ml) adunk. Az így nyert oldatot 10 °C hőmérsékletre hűtjük, és nitrogénatmoszféra alatt keveqük, miközben Dimsyl-nátriumot, azaz dimetil-szulfoxidban lévő nátriumot (2 M oldat
18,6 ml-e; nátrium-hidridnek dimetil-szulfoxidban 80 °C hőmérsékleten 1-2 óra alatt végzett oldásával előállítva) adunk hozzá cseppenként, miközben a hőmérsékletet 18 °C alatt tartjuk. Az oldatot 25 °C hőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, majd ezt követően a dimetilszulfoxidot vákuum alatt legfeljebb 80 °C hőmérsékletig kidesztilláljuk. A maradékot megosztjuk metilénkloridot (100 ml) és kálium-karbonátot (2 g) tartalmazó víz (100 ml) között. A vizes réteget mossuk metilénkloriddal (50 ml), majd koncentrált hidrogén-kloridoldattal megsavanyítjuk, és metilén-kloriddal (2 χ 70 ml) extraháljuk. A szerves extraktumot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szűrletet vákuum alatt betöményítjük, s ennek eredményeképpen 3,76 g mennyiségben egy olajat nyerünk. Az így nyert olajat 1: 1 térfogatarányú kloroform/etil-acetát oldószerelegy segítségével átmossuk egy szilikagélrétegen (25 g), majd vákuum alatt betöményítve 2,56 g mennyiségben egy szilárd anyagot kapunk. Ezt az anyagot minimális mennyiségű tetrahidrofüránban feloldjuk, majd hexánt (30 ml) adunk az oldathoz. Ennek eredményeképpen fehér, szilárd anyag formájában és 2,02 g mennyiségben kapjuk a 3-fenil-3-ciklohexénkarbonsavat.
Olvadáspont: 111 -112 °C.
A felülúszó oldat 5 ml térfogatra történő betöményítésével további 0,45 g mennyiségben tudjuk a terméket kinyerni.
Olvadáspont: 107-111 °C.
D. lépés: A 3-fenil-3-ciklohexénkarbonsav rezolválása A C. lépés szerint nyert 3-fenil-3-ciklohexénkarbonsavat (8,1 g) feloldjuk 2-butanonban (20 ml), és (5)a-metil-benzil-amin (4,85 g) 2-butanonnal (10 ml) készült oldatát adjuk az előbbi oldathoz. A só kicsapódik, további 2-butanont (200 ml) adunk hozzá, és a keveréket addig melegítjük, amíg a só feloldódik. A sót 25 °C hőmérsékletre történő lehűtéssel kristályosítjuk, a szilárd anyagot kiszűrjük és szárítjuk. Ennek eredményeképpen a sót 10,02 g mennyiségben nyerjük. Az így kapott sót öt alkalommal átkristályosítjuk 2-butanonból, s így 3,14 g mennyiségben egy fehér port nyerünk. A port elszuszpendáljuk etil-acetátban, majd 2 N hidrogén-klorid-oldattal mossuk a szuszpenziót. Az etil-acetátos réteget vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szűrlet vákuum alatt végzett bepárlásával fehér por formájában nyerjük az (£)-3-fenil-3-ciklohexénkarbonsavat.
Olvadáspont: 77-80 °C.
E. példa
3-Fenil-3-ciklopenténkarbonsav
A. lépés: A 3-(benzoíl-metil)-4,5-dihidro-2(3H)-furanon előállítása
Mandulasavnitrilt (66,5 g) 1 M hidrogén-kloridoldattal (0,20 ml) keverünk 50 °C hőmérsékleten, miközben körülbelül 2 óra alatt etil-vinil-étert (55 ml) adagolunk a keverékhez. A beadagolás befejezése után a keveréket 2 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezt követően a keveréket frakcionált desztillációnak (kugelrohr) vetjük alá, és 106,65 Pa (0,8 mmHg) nyomás mellett 100-120 °C hőmérséklet-tartományban szedjük a kívánt frakciót. Színtelen olaj formájában 74,8 g mennyiségben kapjuk az anyagot. Ennek egy részletét (10,5 g) tetrahidrofüránban (125 ml) keverjük, majd nitrogénatmoszféra alatt szárazjég/aceton hűtőkeverékben lehűtjük. Cseppenként «-butil-lítiumot (33 ml; 1,6 M hexánkeverékes oldat) adunk az előbbi keverékhez, miközben a belső hőmérsékletet -65 °C alatt tartjuk. Az így nyert keveréket 15 percen keresztül keveqük, majd a-metilén-y-butirolakton (5,08 g) tetrahidrofuránnal (20 ml) készült oldatát adjuk hozzá, miközben a belső hőmérsékletet -64 °C alatt tartjuk. A keverést 30 percen keresztül az előbbi hőmérsékleten folytatjuk, majd a keveréket -50 °C-ra hagyjuk melegedni. Telített vizes ammónium-klorid-oldatot (100 ml) adunk hozzá, és az így nyert keveréket 5 percen keresztül keverjük. A keveréket dietil-éterrel (2 χ 200 ml) extraháljuk, a szerves extraktumot vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szűrletet vákuum alatt bepároljuk. A maradékot 5 tömeg%-os kénsavoldatot (12 ml) tartalmazó etil-alkohollal (45 ml) 20 percen keresztül keveqük. Vizet (250 ml) adunk hozzá, majd kloroformmal (3x100 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szűrletet vákuum alatt bepároljuk. A maradékot 40 percen keresztül 140 °C hőmérsékleten melegítjük, majd 133,3 Pa (1 mmHg) nyomáson frakcionált desztillációt végzünk, és a 120-180 °C hőmérséklet-tartományban külön frakciót szedünk. így
8,61 g mennyiségben egy olyan olajat nyerünk, amely állás közben megszilárdul. A szilárd anyagot etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk. Ennek eredményeképpen 6,27 g mennyiségben nyerjük a kívánt 3-(benzoil-metil)-4,5-dihidro-2(3//)-füranont. Olvadáspont: 77-79 °C.
B. lépés: A 3-fenil-3-ciklopenténkarbonsav előállítása
3-(Benzoil-metil)-4,5-dihidro-2(3//)-fúranózt (A. lépés) (5,00 g) összekeverünk trifenil-foszfin-hidrobromiddal (8,41 g), majd a keveréket nitrogénatmoszféra alatt 1 órán keresztül olajfürdőn, 170 °C hőmérsékleten
HU 218 935 Β melegítjük. A keveréket lehűtjük és elporítjuk. Az így nyert port feloldjuk dimetil-szulfoxidban (50 ml) és meghígítjuk tetrahidrofuránnal (30 ml). Az oldatot nitrogénatmoszféra alatt keverjük, és jégfíirdőben lehűtjük. A belső hőmérsékletet 14 °C alatti értéken tartva körülbelül 20 perc alatt Dimsyl-nátriumot (25 ml, 2 M, lásd a D. példa C. lépését) adunk cseppenként az előbbi keverékhez. A keveréket 25 °C hőmérsékleten 2 órán keresztül keveijük, majd az oldószert vákuum alatt eltávolítjuk. A maradékot telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatot (10 ml) tartalmazó vízzel (80 ml) kezeljük, majd metilén-kloriddal (3 χ 50 ml) extraháljuk. Az egyesített extraktumokat híg, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Az egyesített vizes rétegeket metilén-kloriddal (30 ml) mossuk, majd koncentrált hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítjuk. A vizes rétegeket metilén-kloriddal (3 χ 50 ml) extraháljuk, az egyesített extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szűrletet bepárolva maradékként barna olajat nyerünk. Az így kapott olajat 2:1 térfogatarányú kloroform/etil-acetát oldószerelegy segítségé vei szilikagél rétegen (30 g) mossuk keresztül, majd bepárlást követően barna, szilárd anyag formájában és
3,1 g mennyiségben nyeljük a kívánt terméket, azaz a
3-fenil-3-ciklopenténkarbonsavat.

Claims (21)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - a képletben
    Z jelentése egy (a) általános képletű csoport, amelynek képletében
    R jelentése fenilcsoport, m értéke 1 vagy 2,
    Y jelentése (e) általános képletű csoport, ahol R jelentése fenilcsoport;
    vagy
    Z jelentése egy (b) általános képletű csoport, amelynek képletében
    R jelentése fenilcsoport, mely fenilcsoport adott esetben halogénatommal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal lehet szubsztituálva, 2- vagy 3-tienilcsoport, 2-, 4- vagy 5-pírimidinilcsoport, 2-, 3- vagy 4-piridilcsoport, 3-indolilcsoport vagy 2-, 3- vagy 4-kinolinilcsoport, m értéke 1 vagy 2,
    Y jelentése (e) vagy (f) általános képletű csoport, ahol R jelentése fenilcsoport, 2- vagy 3-tienilcsoport, 2-,
    3- vagy 4-piridilcsoport, 2-, 4- vagy 5-pirimidinilcsoport;
    vagy
    Z jelentése egy (c) általános képletű csoport, amelynek képletében
    R jelentése fenilcsoport, mely fenilcsoport adott esetben halogénatommal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal lehet szubsztituálva, 2- vagy 3-tienilcsoport, 2-, 4- vagy 5-pirimidinilcsoport, 2-, 3- vagy 4-piridilcsoport, 3-indolilcsoport vagy 2-, 3- vagy 4-kinolinilcsoport, m értéke 1 vagy 2,
    Y jelentése (e) vagy (f) általános képletű csoport, ahol R jelentése fenilcsoport, 2- vagy 3-tienilcsoport, 2-, 3vagy 4-piridilcsoport, 2-, 4- vagy 5-pirimidinilcsoport;
    vagy Z jelentése egy (d) általános képletű csoport, amelynek képletében R jelentése fenilcsoport,
    Y jelentése (e) általános képletű csoport, ahol R jelentése fenilcsoport, és e vegyületek sói, valamint optikailag aktív, cisz- és transz-izomerjei előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy, az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (Id) általános képletű vegyület előállítására - a képletben Zb jelentése egy (a) általános képletű csoport, a képletben R jelentése fenilcsoport, m értéke 1 vagy 2, Y jelentése egy (e) általános képletű csoport, amelynek képletében R jelentése fenilcsoport, egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R és Y jelentése, valamint m értéke a fentiekben meghatározott - egy redukáló reagenssel reagáltatunk, vagy
    b) valamely, az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (la) általános képletű vegyület előállítására, ahol Za jelentése egy (b) vagy (c) általános képletű csoport, amelynek képletében R jelentése fenilcsoport, amely fenilcsoport adott esetben halogénatommal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal lehet szubsztituálva, 2- vagy 3-tienilcsoport, 2-, 4- vagy 5-pirimidinilcsoport, 2-, 3- vagy 4piridilcsoport, 3-indolilcsoport vagy 2-, 3- vagy 4kinolinilcsoport, m értéke 1 vagy 2, Y jelentése (e) vagy (í) általános képletű csoport, ahol
    R jelentése fenilcsoport, 2- vagy 3-tienilcsoport, 2-, 3vagy 4-piridilcsoport, 2-, 4- vagy 5-pirimidinilcsoport, egy (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Y jelentése és m értéke a fenti, oldószerben egy (III) általános képletű vegyülettel, ahol R jelentése a fenti és M jelentése MgHal általános képletű csoport, amelyben Hal jelentése halogénatom vagy M másik jelentése lítiumatom, majd ezt követően oldószerben egy savval reagáltatunk, és kívánt esetben a Z jelentésében (b), illetve (c) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületeket elválasztjuk, vagy
    c) egy, az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (le) általános képletű vegyület előállítására, ahol R jelentése fenilcsoport, Y jelentése (e) általános képletű csoport, ahol R jelentése fenilcsoport, egy (XIII) és (XIV) általános képletű vegyületet - a helyettesítők a megadott jelentésűek - oldószerben, bázis jelenlétében reagáltatunk, és kívánt esetben bármely, az a)-c) eljárások bármelyikével kapott vegyületet ismert módon sóvá alakítjuk, vagy a só formában lévő vegyületet felszabadítjuk, vagy egy kapott izomerelegyet cisz- és íra«íz-izomerekké szétválasztunk.
    (Elsőbbsége: 1992. 10. 15.)
  2. 2. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - a képletben
    Z jelentése egy (a) általános képletű csoport, amelynek képletében
    HU 218 935 Β
    R jelentése fenilcsoport, m értéke 1 vagy 2,
    Y jelentése (e) általános képletű csoport, ahol R jelentése fenilcsoport;
    vagy
    Z jelentése egy (b) általános képletű csoport, amelynek képletében
    R jelentése fenilcsoport, mely fenilcsoport adott esetben halogénatommal, 1 -6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal lehet szubsztituálva, 2- vagy 3-tienilcsoport, 2-, 4- vagy 5-pirimidinilcsoport, 2-, 3- vagy 4- piridilcsoport.
    m értéke 1 vagy 2,
    Y jelentése (e) vagy (f) általános képletű csoport, ahol R jelentése fenilcsoport, 2- vagy 3-tienilcsoport, 2-,
  3. 3- vagy 4-piridilcsoport, 2-, 4- vagy 5-pirimidinilcsoport;
    vagy
    Z jelentése egy (c) általános képletű csoport, amelynek képletében
    R jelentése fenilcsoport, mely fenilcsoport adott esetben halogénatommal, 1 -6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal lehet szubsztituálva, 2- vagy 3-tienilcsoport, 2-, 4- vagy 5-pirimidinilcsoport, 2-, 3- vagy 4-piridilcsoport, m értéke 1 vagy 2,
    Y jelentése (e) vagy (f) általános képletű csoport, ahol R jelentése fenilcsoport, 2- vagy 3-tienilcsoport, 2-, 3vagy 4-piridilcsoport, 2-, 4- vagy 5-pirimidinilcsoport;
    és e vegyületek sói, valamint optikailag aktív, cisz- és fransz-izomeijei előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy, az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (ld) általános képletű vegyület előállítására - a képletben Zb jelentése egy (a) általános képletű csoport - a képletben R jelentése fenilcsoport, m értéke 1 vagy 2, Y jelentése egy (e) általános képletű csoport, amelynek képletében R jelentése fenilcsoport, egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R és Y jelentése, valamint m értéke a fentiekben meghatározott - egy redukáló reagenssel reagáltatunk, vagy
    b) valamely, az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (la) általános képletű vegyület előállítására, ahol Za jelentése egy (b) vagy (c) általános képletű csoport, amelynek képletében R jelentése fenilcsoport, amely fenilcsoport adott esetben halogénatommal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal lehet szubsztituálva, 2- vagy 3-tienilcsoport, 2-, 4- vagy 5-pirimidinilcsoport, 2-, 3- vagy 4piridilcsoport, m értéke 1 vagy 2, Y jelentése (e) vagy (f) általános képletű csoport, ahol
    R jelentése fenilcsoport, 2- vagy 3-tienilcsoport, 2-, 3vagy 4-piridilcsoport, 2-, 4- vagy 5-pirimidinilcsoport, egy (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Y jelentése és m értéke a fenti, oldószerben egy (III) általános képletű vegyülettel, ahol R jelentése a fenti és M jelentése MgHal általános képletű csoport, amelyben Hal jelentése halogénatom vagy M másik jelentése lítiumatom, majd ezt követően oldószerben egy savval reagáltatunk, és kívánt esetben a Z jelentésében (b), illetve (c) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületeket elválasztjuk, és kívánt esetben bármely, az a) vagy b) eljárások bármelyikével kapott vegyületet ismert módon sóvá alakítjuk, vagy a só formában lévő vegyületet felszabadítjuk, vagy egy kapott izomerelegyet cisz- és íransz-izomerekké szétválasztunk.
    (Elsőbbsége: 1991. 11.20.)
    3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás olyan, az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (la) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    Za jelentése egy (b) vagy (c) általános képletű csoport, ahol
    R jelentése fenilcsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, helyettesített fenilcsoport, 2- vagy 3-piridilcsoport, 2- vagy 3-tienilcsoport, 2-, 3- vagy 5-pirimidinilcsoport,
    2-, 3- vagy 4-kinolinilcsoport vagy 3-indolilcsoport;
    m értéke 1 vagy 2; és
    Y jelentése egy (e) általános képletű csoport, amelyben
    R jelentése az 1. igénypontban meghatározott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1992.10.15.)
  4. 4. A 2. igénypont szerinti b) eljárás, olyan, az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (la) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    Za jelentése egy (b) vagy (c) általános képletű csoport, ahol
    R jelentése fenilcsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal helyettesített fenilcsoport, 2- vagy 3-piridilcsoport, 2- vagy 3-tienilcsoport, m értéke 1 vagy 2; és
    Y jelentése egy (e) általános képletű csoport, amelyben
    R jelentése a 2. igénypontban meghatározott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1991.11. 20.)
  5. 5. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (la) általános képletű vegyület előállítására, amelynek általános képletében
    Za jelentése (c) általános képletű csoport, ahol R jelentése fenilcsoport, para-halogénatommal, para-metoxicsoporttal, orto- vagy para-().-(> szénatomos alkil)-csoporttal helyettesített fenilcsoport, 2- vagy 3-piridilcsoport, 2- vagy 3-tienilcsoport, 5-pirimidinilcsoport, 3-kinolinilcsoport vagy 3-indolilcsoport; m értéke 2; és
    Y jelentése egy (e) általános képletű csoport, amelyben
    R jelentése az 1. igénypontban meghatározott,
    HU 218 935 Β azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1992. 10. 15.)
  6. 6. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (la) általános képletű vegyület előállítására, amelynek (la) általános képletében
    Za jelentése egy (b) vagy (c) képletű csoport, ahol
    R jelentése fenilcsoport, para-halogénatommal helyettesített fenilcsoport, 2- vagy 3-piridilcsoport, 2- vagy 3-tienilcsoport;
    m értéke 2; és
    Y jelentése egy (e) általános képletű csoport, amelyben
    R jelentése a 2. igénypontban meghatározott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1991.11. 20.)
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, a következő vegyületek csoportjából kiválasztott vegyület előállítására:
    (±)-l,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-l-[(3-fenil-3-ciklohexén-1 -il)-metil]-piridin;
    (±)-1,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-1 -[(3-fenil-2-ciklohexén-1 -il)-metil]-piridin;
    (+)-1,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-1 - {[3 - (2-tienil)-3 -ciklohexén-l-il]-metil}-piridin;
    (+)-1,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-l - {[3-(2-tienil)-2-ciklohexén-l-il]-metil}-piridin;
    (± )-l - {[3-(4-fluor-fenil)-3-ciklohexén-1 -il]-metil} 1,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-piridin;
    (±)-1 - {[3-(4-fluor-fenil)-2-ciklohexén-1 -il] -metil} 1.2.3.6- tetrahidro-4-fenil-piridin;
    (+)-1,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-1 - [(3 -fenil-3 -ciklohexén-1 -il)-metil]-piridin;
    (-)-1,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-1 -[(3-fenil-3-ciklohexén-1 -il)-metil]-piridin;
    (/?)-1 - {[3-(4-klór-fenil)-3-ciklohexén-1 -il]-metil} 1.2.3.6- tetrahidro-4-fenil-piridin;
    (/?)-1 - {[3-(4-klór-fenil)-2-ciklohexén-1 -il]-metil} l,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-piridin;
    (/?)-!,2,3,6-tetrahidro-{[3-(4-metil-fenil)-3-ciklohexén-1 -il]-metil} -4-fenil-piridin;
    (7?)-l,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-l-{[3-(2-tienil)-3ciklohexén-1 -il] -metil} -piridin-monohidroklorid;
    (Á)-l,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-l-{[3-(2-tienil)-2-ciklohexén-l-il]-metil}-piridin-monohidroklorid;
    (Λ)-1,2,3,6-tetrahidro-1 - {[3-(4-metoxi-fenil)-3-ciklohexén-1 -il]-metil} -4-fenil-piridin-monohidroklorid;
    (/?)-3-{5-[(3,6-dihidro-4-fenil-l(2//)-piridil)-metil] -1 -ciklohexén-1 -il} -piridin-monohidroklorid;
    (/?)-3-{3-[(3,6-dihidro-4-fenil-l(2//)-piridil)-metil] -1 -ciklohexén-1 -il} -piridin-dihidroklorid;
    (/?)-1,2,3,6-tetrahidro-1 - {[3-(2-metil-fenil)-2-ciklohexén-l-il]-metil}-4-fenil-piridin;
    (7?)-l,2,3,6-tetrahidro-l-{[3-(2-metil-fenil)-3-ciklohexén-1 -il]-metil} -4-fenil-piridin;
    (R)-5-{5-[(3,6-dihidro-4-fenil-l(2//)-piridil)-metil ]-1 -ciklohexén-1 -il} -pirimidin-monohidroklorid;
    (7?)-5-{3-[(3,6-dihidro-4-fenil-l(2//)-piridil)-metil]1 -ciklohexén-1 -il} -pirimidin-dihidroklorid;
    (R)-1,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-1 - {[3-(3-tienil)-2-ciklohexén-l-il]-metil}-piridin;
    (7?)-3-{5-[(3,6-dihidro-4-fenil-l(2//)-piridil)-metil]1 -ciklohexén-1 -il} -kinolin;
    (R)-3- {3- [(3,6-dihidro-4-fenil-1 (2Z/)-piri dil)-met il] l-ciklohexén-l-il}-kinolin;
    (15-cisz)-A- {3- [(3,6-dihidro-4-fenil-1 (2//)-piridil)metil]-ciklohexil} -benzamid;
    (lR-cisz)-1,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-1 -[(3-fenilciklohexil)-metil]-piridin-monohidroklorid;
    (U?-íran5z)-l,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-l-[(3-fenilciklohexil)-metil]-piridin-monohidroklorid;
    (+)-1,2,3,6-tetrahidro-l-[(3-fenil-3-ciklohexén-lil)-metil]-4-(2-tienil)-piridin-monohidroklorid; és (±)-3-{5-[(3,6-dihidro-4-fenil-l(2//)-piridil)metil]-1 -ciklohexén-1 -il} - 177-indol, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1992.10.15.)
  8. 8. A 6. igénypont szerinti eljárás a következő vegyületek csoportjából kiválasztott vegyület előállítására:
    (+)-1,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-1 -[(3-fenil-3-ciklohexén-l-il)-metil]-piridin;
    (+)-1,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-1 -[(3-fenil-2-ciklohexén-1 - il)-metil] -piridin;
    (±)-1,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-1 - {[ 3 - (2-tieni 1)-3 ciklohexén-1 -il]-metil} -piridin;
    (± )-l ,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-l - {[3-(2-tienil)-2ciklohexén-1 -il]-metil} -piridin;
    (±)-1 - {[3-(4-fluor-fenil)-3-ciklohexén-1 -il]-metil} l,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-piridin;
    (±)-1 - {[3-(4-fluor-fenil)-2-ciklohexén-1 -il ]-metil} l,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-piridin;
    (+)-1,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-l-[(3-fenil-3-ciklohexén-1 -il)-metil]-piridin;
    (-)-l,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-l-[(3-fenil-3-ciklohexén-1 -il)-metil] -piridin, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1991. 11.20.)
  9. 9. A 6. igénypont szerinti eljárás (+)-1,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-l-[(3-fenil-3-ciklohexén-l-il)-metil]-piridin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1992.10.15.)
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás olyan, az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (la) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    Za jelentése egy (b) vagy (c) általános képletű csoport, ahol
    R jelentése fenilcsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal helyettesített fenilcsoport, 2- vagy 3-piridilcsoport, 2- vagy 3tienilcsoport, 2-, 3- vagy 5-pirimidinilcsoport, 2-, 3- vagy 4-kinolinilcsoport vagy 3indolilcsoport;
    m értéke 1 vagy 2; és
    HU 218 935 Β
    Y jelentése egy (f) általános képletű csoport, amelyben
    R jelentése az 1. igénypontban meghatározott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1992. 10. 15.)
  11. 11. A 2. igénypont szerinti b) eljárás, olyan, az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (la) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    Za jelentése egy (b) vagy (c) általános képletű csoport, ahol
    R jelentése fenilcsoport, 1 -6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal helyettesített fenilcsoport, 2- vagy 3-piridilcsoport, 2- vagy 3tienilcsoport;
    m értéke 1 vagy 2; és
    Y jelentése egy (f) általános képletű csoport, amelyben
    R jelentése a 2. igénypontban meghatározott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1991.11. 20.)
  12. 12. A 10. igénypont szerinti eljárás olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    Za jelentése egy (b) vagy (c) képletű csoport, ahol
    R jelentése fenilcsoport, para-halogénatommal, para-metoxicsoporttal, orto- vagy para(1-6 szénatomos alkil)-csoporttal helyettesített fenilcsoport, 2- vagy 3-piridilcsoport, 2vagy 3-tienilcsoport, 5-pirimidinilcsoport, 3kinolinilcsoport vagy 3-indolilcsoport;
    m értéke 2; és
    Y jelentése egy (f) általános képletű csoport, amelyben
    R jelentése az 1. igénypontban meghatározott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1992.10.15.)
  13. 13. A 11. igénypont szerinti eljárás olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    Za jelentése egy (b) vagy (c) képletű csoport, ahol
    R jelentése fenilcsoport, para-halogénatommal helyettesített fenilcsoport, 2- vagy 3-piridilcsoport, 2- vagy 3-tienilcsoport;
    m értéke 2; és
    Y jelentése egy (í) általános képletű csoport, amelyben
    R jelentése a 2. igénypontban meghatározott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1991. 11. 20.)
  14. 14. A 10. igénypont szerinti eljárás a következő vegyületek csoportjából kiválasztott vegyület előállítására:
    (±)-1 - [(3 - feni 1-3 -ciklohexén-1 -il)-metil]-4-(2-piridil)-piperazin;
    (±)-1 -[(3-fenil-2-ciklohexén-1 - i l)-metil]-4-(2-piridil)-piperazin;
    (±)-1 - {[3-(4-fluor-fenil)-3-ciklohexén-1 - il] -meti 1} 4-(2-piridil)-piperazin;
    (±)-1 - {[3-(4-fluor-fenil)-2-ciklohexén-1 -il]-metil} 4-(2-piridil)-piperazin;
    (R)-1 -[(3-fenil-3-cíklohexén-l -il)-metil]-4-(2-piridil)-piperazin;
    (±)-1 -fenil-4-[(3-fenil-3-ciklohexén-1 -i 1)-metil] piperazin-dihidroklorid;
    (±)-2-{4-[(3-fenil-3-ciklohexén-l-il)-metil]-l-piperazinilj-pirimidin; és (±)-1 -[(3-fenil-3-ciklopentén-1 -il)-metil]-4-(2-piridil)-piperazin, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1992.10.15.)
  15. 15. A 13. igénypont szerinti eljárás a következő vegyületek csoportjából kiválasztott vegyület előállítására:
    (±)-l-[(3-fenil-3-ciklohexén-l-il)-metil]-4-(2-piridil)-piperazin;
    (± )-1 - [(3 -fenil-2-ciklohexén-1 -il)-metil] -4-(2-piridil)-piperazin;
    (±)-1 - {[3-(4-fluor-fenil)-3-ciklohexén-1 -il]-metil} 4-(2-piridil)-piperazin;
    (±)-1 - {[3-(4-fluor-fenil)-2-ciklohexén-1 -il]-metil} 4-(2-piridil)-piperazin, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1991.11.20.)
  16. 16. Eljárás pszichózisok, magas vérnyomás, galactorrhea, amenorrhea, menstruációs rendellenességek, szexuális diszfünkció, Parkinson-kór vagy Huntingtonchorea kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet önmagában ismert hordozó- és/vagy segédanyagokkal gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
    (Elsőbbsége: 1992.10. 15.)
  17. 17. Eljárás pszichózisok, magas vérnyomás, galactorrhea, amenorrhea, menstruációs rendellenességek, szexuális diszfünkció, Parkinson-kór vagy Huntingtonchorea kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet önmagában ismert hordozó- és/vagy segédanyagokkal gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
    (Elsőbbsége: 1991.11.20.)
  18. 18. A16. igénypont szerinti eljárás skizofrénia kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet önmagában ismert hordozó- és/vagy segédanyagokkal gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
    (Elsőbbsége: 1992.10.15.)
  19. 19. A 17. igénypont szerinti eljárás skizofrénia kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet önmagában ismert hordozó- és/vagy segédanyagokkal gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
    (Elsőbbsége: 1991.11.20.)
    HU 218 935 Β
  20. 20. A 16. igénypont szerinti eljárás dopaminerg, antipszotikus vagy antihipertenzív hatású gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyület gyógyászati szempontból hatásos mennyiségét egy gyógyászati szempontból elfogadható töltőanyaggal, hígítóanyaggal vagy hordozóanyaggal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
    (Elsőbbsége: 1992. 10. 15.)
  21. 21. A 17. igénypont szerinti eljárás dopaminerg, antipszotikus vagy antihipertenzív hatású gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyü5 let gyógyászati szempontból hatásos mennyiségét egy gyógyászati szempontból elfogadható töltőanyaggal, hígítóanyaggal vagy hordozóanyaggal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
    (Elsőbbsége: 1991.11.20.)
HU9401468A 1991-11-20 1992-11-05 Eljárás 1,3-szubsztituált cikloalkének és cikloalkánok tetrahidro-piridil-, és piperazinil származékai és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására HU218935B (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US79520791A 1991-11-20 1991-11-20
US07/957,277 US5314896A (en) 1991-11-20 1992-10-15 1,3-substituted cycloalkenes and cycloalkanes as central nervous system agents
PCT/US1992/009583 WO1993010092A1 (en) 1991-11-20 1992-11-05 1,3-substituted cycloalkenes and cycloalkanes as central nervous system agents

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9401468D0 HU9401468D0 (en) 1994-08-29
HUT70520A HUT70520A (en) 1995-10-30
HU218935B true HU218935B (hu) 2001-01-29

Family

ID=27121601

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9401468A HU218935B (hu) 1991-11-20 1992-11-05 Eljárás 1,3-szubsztituált cikloalkének és cikloalkánok tetrahidro-piridil-, és piperazinil származékai és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

Country Status (20)

Country Link
US (2) US5314896A (hu)
EP (2) EP0613465B1 (hu)
JP (1) JP3193718B2 (hu)
KR (1) KR100234600B1 (hu)
AT (1) ATE206398T1 (hu)
AU (1) AU664872B2 (hu)
CA (1) CA2122911C (hu)
CZ (1) CZ284181B6 (hu)
DE (1) DE69232099T2 (hu)
DK (1) DK0613465T3 (hu)
ES (1) ES2165360T3 (hu)
FI (2) FI106259B (hu)
HU (1) HU218935B (hu)
NO (1) NO180632C (hu)
NZ (1) NZ245174A (hu)
PT (1) PT613465E (hu)
RU (1) RU2116297C1 (hu)
SG (1) SG46641A1 (hu)
SK (1) SK280812B6 (hu)
WO (1) WO1993010092A1 (hu)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6958396B2 (en) 2001-02-21 2005-10-25 Solvay Pharmaceuticals B.V. 8-{4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-YL)-Propyl]-Piperazin-1-YL}-2-methyl-4H-Benzo[1,4]oxazin-3-one mesylate with high affinity for the dopamine D2 receptor and the serotonin reuptake site
US7067513B1 (en) 1999-08-23 2006-06-27 Solvay Pharmaceuticals B.V. Phenylpiperazines

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5401692A (en) * 1993-06-15 1995-03-28 Texas Instruments Incorporated Method for minimizing particle generation on a wafer surface during high pressure oxidation of silicon
US5468768A (en) * 1994-01-06 1995-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Antimigraine derivatives of indolylcycloalkanylamines
US5468767A (en) * 1994-01-06 1995-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Antidepressant 3-(aminocycloalkenyl)-indole-5-nitrile derivatives
US5710277A (en) * 1994-09-12 1998-01-20 Warner-Lambert Company Process for R (+) 1,2,3,6-tetrahydro-4-phenyl-1- (3-phenyl-3-cyclohexen-1-yl)methyl!pyridine, a central nervous system agent
US5773616A (en) * 1995-02-15 1998-06-30 Neurogen Corporation Certain bridged 4-phenyl-2-aminomethylimidazoles; new dopamine receptor subtype specific ligands
WO1996025411A1 (en) * 1995-02-15 1996-08-22 Neurogen Corporation Certain bridged 4-phenyl-2-aminomethylimidazoles; new dopamine receptor subtype specific ligands
EP0816362A4 (en) * 1995-03-22 1998-07-08 Taisho Pharmaceutical Co Ltd THIAZOLE DERIVATIVES
US6245768B1 (en) 1995-06-05 2001-06-12 Neurogen Corporation 1-(N′-(arylalkylaminoalkyl)) aminoisoindoles; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
US5602168A (en) * 1995-07-10 1997-02-11 Neurogen Corporation 1-(N'-(arylalkylaminoalkyl)) aminoisoindoles; dopamine receptor subtype specific ligands
US5656632A (en) * 1995-06-05 1997-08-12 Neurogen Corporation 1-(N'-(arylalkylaminoalkyl)) aminoisoindoles; dopamine receptor subtype specific ligands
US5633724A (en) * 1995-08-29 1997-05-27 Hewlett-Packard Company Evanescent scanning of biochemical array
GB9523462D0 (en) * 1995-11-16 1996-01-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
CN1160332C (zh) * 1998-04-08 2004-08-04 惠氏公司 用于治疗抑郁症的n-芳氧基乙基胺衍生物
WO2000040579A1 (en) * 1999-01-07 2000-07-13 American Home Products Corporation New 1,4-disubstituted cyclohexane derivatives for the treatment of depression
US6313126B1 (en) 1999-01-07 2001-11-06 American Home Products Corp Arylpiperazinyl-cyclohexyl indole derivatives for the treatment of depression
US6200994B1 (en) 1999-01-07 2001-03-13 American Home Products Corp 1,4-Disubstituted cyclohexane derivatives for the treatment of depression
US6245780B1 (en) * 1999-04-22 2001-06-12 American Home Products Corp Tetrahydroisoquinolinyl-indole derivatives for the treatment of depression
US6780305B2 (en) * 2001-02-20 2004-08-24 Fuji Photo Film Co., Ltd. Method for producing support for planographic printing plate, support for planographic printing plate, and planographic printing plate precursor
US20040197284A1 (en) 2003-04-04 2004-10-07 Frederic Auguste Cosmetic composition comprising a volatile fatty phase
AR047759A1 (es) 2003-09-26 2006-02-22 Vertex Pharma Derivados de fenil - piperazina como moduladores de receptores muscarnicos
WO2008079382A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Abbott Laboratories Sphingosine-1 -phosphate receptor agonist and antagonist compounds
US8217027B2 (en) 2006-12-21 2012-07-10 Abbott Laboratories Sphingosine-1-phosphate receptor agonist and antagonist compounds
EP2102145A4 (en) 2006-12-21 2014-06-18 Abbott Lab PROCESS FOR THE PREPARATION AND ISOLATION OF INDIVIDUAL STEREOISOMERS OF 1-AMINO, 3-SUBSTITUTED PHENYLCYCLOPENTAN CARBOXYLATES

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4597921A (en) * 1984-07-26 1986-07-01 Northern Telecom Limited Provision of plastic insulation upon an electrical conductor
US4954502A (en) * 1988-06-10 1990-09-04 Bristol-Myers Squibb Company 1-indolyalkyl-4-(substituted-pyridinyl)piperazines
US4975445A (en) * 1989-12-06 1990-12-04 Warner-Lambert Company Substituted cyclohexenes as central nervous system agents
US4957921A (en) * 1989-12-06 1990-09-18 Warner-Lambert Company Substituted cyclohexanols as central nervous system agents
US5124332A (en) * 1991-01-28 1992-06-23 Warner-Lambert Company Substituted indoles as central nervous system agents

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7067513B1 (en) 1999-08-23 2006-06-27 Solvay Pharmaceuticals B.V. Phenylpiperazines
US6958396B2 (en) 2001-02-21 2005-10-25 Solvay Pharmaceuticals B.V. 8-{4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-YL)-Propyl]-Piperazin-1-YL}-2-methyl-4H-Benzo[1,4]oxazin-3-one mesylate with high affinity for the dopamine D2 receptor and the serotonin reuptake site
US8106044B2 (en) 2001-02-21 2012-01-31 Solvay Pharmaceuticals B.V. 8-{4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-yl)-propyl]-piperazin-1-yl}-2-methyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one mesylate with high affinity for the dopamine D2 receptor and the serotonin reuptake site

Also Published As

Publication number Publication date
FI980471A0 (fi) 1998-03-02
ES2165360T3 (es) 2002-03-16
CA2122911A1 (en) 1993-05-27
US5314896A (en) 1994-05-24
FI107383B (fi) 2001-07-31
JP3193718B2 (ja) 2001-07-30
CA2122911C (en) 2003-10-14
EP0613465B1 (en) 2001-10-04
ATE206398T1 (de) 2001-10-15
FI980471A (fi) 1998-03-02
SK56994A3 (en) 1995-02-08
EP0545095A1 (en) 1993-06-09
DK0613465T3 (da) 2002-02-04
EP0613465A1 (en) 1994-09-07
PT613465E (pt) 2002-03-28
AU664872B2 (en) 1995-12-07
NO941884D0 (no) 1994-05-19
US5409931A (en) 1995-04-25
CZ116194A3 (en) 1994-11-16
RU2116297C1 (ru) 1998-07-27
DE69232099T2 (de) 2002-06-06
HU9401468D0 (en) 1994-08-29
KR100234600B1 (ko) 1999-12-15
NO180632B (no) 1997-02-10
CZ284181B6 (cs) 1998-09-16
NO941884L (no) 1994-05-19
HUT70520A (en) 1995-10-30
JPH07501075A (ja) 1995-02-02
WO1993010092A1 (en) 1993-05-27
FI942310A (fi) 1994-07-15
FI106259B (fi) 2000-12-29
AU3129193A (en) 1993-06-15
DE69232099D1 (de) 2001-11-08
RU94028888A (ru) 1997-02-20
SK280812B6 (sk) 2000-08-14
NO180632C (no) 1997-05-21
SG46641A1 (en) 1998-02-20
FI942310A0 (fi) 1994-05-18
NZ245174A (en) 1995-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU218935B (hu) Eljárás 1,3-szubsztituált cikloalkének és cikloalkánok tetrahidro-piridil-, és piperazinil származékai és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
JP2786480B2 (ja) １―インドリルアルキル―４―（置換ピリジニル）ピペラジン
JP3147906B2 (ja) 神経栄養活性および神経保護活性を有する４−アリール−１−フェニルアルキル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
DE69918687T2 (de) 4-Phenylpiperidine zur Behandlung von pruritischen Hauterkrankungen
HU221193B1 (en) Neuroprotective indole, qinoline and benzoxazolone derivatives, pharmaceutical compositions comprising such compounds and process for producing them
CN1395575A (zh) 新的哌啶化合物及其药物
KR20070091038A (ko) Ｇ-단백질 결합 수용체(ｇｐｒ116) 효능제 및 비만 및당뇨병을 치료하기 위한 이의 용도
JPS59219260A (ja) 新規なナフタレン−およびアザナフタレン−カルボキサミド誘導体、それを含有する製薬学的組成物、並びにそれらの製造法
EP0734383A1 (en) Cyclic amide derivatives as neurokinin a antagonists
JP3044790B2 (ja) 中枢神経系薬剤としての置換シクロヘキセン
AU622178B2 (en) Azacyclic carboxylic acid derivatives, their preparation and use
DE60112725T2 (de) Phenoxyalkylaminderivate als agonisten des opioid-delta rezeptors
WO1992012977A1 (en) Substituted indoles as central nervous system agents
US5089497A (en) Substituted piperazines as central nervous system agents
HU188590B (en) Process for producing 1-phenyl-indazol-3-one derivatives
WO1997017337A1 (en) Substituted 1-indolylpropyl-4-benzyl-tetrahydropyridine derivatives
JPH09291090A (ja) ピペリジノンおよびホモピペリジノン誘導体
WO1991000275A1 (en) Butane compounds or salts thereof and their medical uses
HU210073A9 (hu) Új, N-(hidroxi-alkil)-csoporttal szubsztituált 1,2,3,6-tetrahidropiridin- és piperidin-származékok. Az átmeneti oltalom az 1-7.. igénypontra vonatkozik.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees