WO2022107463A1 - ケトン誘導体の製造方法 - Google Patents

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WO2022107463A1
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mol
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雅彦 関
和志 真島
隼人 劒
大樹 加藤
智哉 村瀬
ジャリンダ バウサヘブ タルデ
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株式会社トクヤマ
国立大学法人大阪大学
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    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a ketone derivative.
  • SGLT2 inhibitors are useful as anti-diabetic agents.
  • SGLT2 means sodium-glucose cotransporter-2.
  • examples of the SGLT2 inhibitor include canagliflozin (1- ( ⁇ -D-glycopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene) and empagliflozin (1).
  • the protecting group of the 1- ( ⁇ -D-glycopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene precursor is deprotected. It has been proposed to synthesize canagliflozin (see Patent Document 1).
  • the 1- ( ⁇ -D-glycopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene precursor is also referred to as a C-arylhydroxyglycoxide derivative and is SGLT-2. It is attracting attention as an intermediate for producing an inhibitor (Patent Documents 1 and 2 and Non-Patent Documents 1 to 3).
  • Non-Patent Documents 1 and 3 a method in which an aryl lithium is allowed to act on a D-gluconolactone derivative at an ultra-low temperature of ⁇ 78 ° C. to cause an addition reaction (an aryl group).
  • an aryl group is added to a D-gluconolactone derivative by reacting a D-gluconolactone derivative with a turboglycar reagent such as ArMgBr / LiCl (Ar represents an aryl group) at a low temperature of -20 to -10 ° C.
  • Non-Patent Document 2 using a magnesium art complex obtained from lithiumtri n-butylmagnesate (nBu 3 MgLi), to a D-gluconolactone derivative under a temperature environment of about -15 ° C.
  • a method of adding an aryl group to an addition reaction Patent Document 2 and the like are known. It has also been reported that coupling occurs by reacting an organozinc reagent with a thioester derivative in the presence of a nickel catalyst to obtain a ketone derivative (Non-Patent Documents 4 and 5).
  • Remdesivir represented by the following formula (VI') is a compound that can be used as an antiviral drug.
  • Remdesivir exhibits antiviral activity against single-stranded RNA viruses such as respiratory syncytial virus and coronavirus.
  • Patent Document 3 discloses a method for producing remdesivir and its intermediate.
  • Patent Document 3 describes a lactone represented by the following formula (I') and a bromopyrazole represented by the following formula (Ar'') in the presence of chlorotrimethylsilane (TMSCl) and n-butyllithium. It is described that the hydroxynucleoside represented by the following formula (V') can be obtained by reacting at 78 ° C. This hydroxynucleoside can be used as an intermediate for remdesivir synthesis.
  • TMSCl chlorotrimethylsilane
  • V' chlorotrimethylsilane
  • One object of the present invention is to provide a new method for producing a ketone derivative.
  • W 1 and W 2 independently have an alkyl group which may have a substituent, an alkenyl group which may have a substituent, and a cyclo which may have a substituent.
  • W 1 has the same meaning as described above, and W 3 has an alkyl group which may have a substituent, an alkenyl group which may have a substituent, and a substituent. It has a good cycloalkyl group, a heterocycloalkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, a heteroaryl group which may have a substituent, and a substituent. Represents an arylalkyl group which may have a substituent or an arylalkenyl group which may have a substituent.
  • the Grignard reagent (III) and the copper salt are mixed to form an organic copper reagent, and then the thioester derivative (II) is mixed, and the organic copper reagent and the thioester derivative ( II)
  • the method according to [1] which is in contact with (1).
  • [3] The method according to [1] or [2], wherein the amount of the copper salt used is 0.1 mol or more and 1 mol or less with respect to 1 mol of the Grignard reagent (III).
  • the thioester derivative (II), the Grignard reagent (III) and the copper salt are mixed at a temperature within the range of 20 ° C.
  • W 4 represents a phenyl group which has a substituent at at least one ortho position and may have a substituent at the meta position and / or the para position
  • X 1 represents a halogen atom. .. ]
  • [6] The method according to [5], wherein the amount of the Grignard reagent (IV) used is 0.01 mol or more and 1 mol or less with respect to 1 mol of the Grignard reagent (III).
  • the Grignard reagent (III) and the copper salt are mixed, and then the Grignard reagent (IV) is mixed to form an organic copper reagent, and then the thioester derivative (II) is used.
  • a new method for producing a ketone derivative is provided.
  • the production method of the present invention enables inexpensive and efficient industrial production of ketone derivatives, and can significantly reduce equipment costs, running costs, and the like.
  • FIG. 1 shows the molecular structure of [Ph 2 Cu] [Mg 2 Br 3 (thf) 6 ] by a 50% thermal ellipsoid.
  • Halogen atom is selected from a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • the linear alkyl group usually has 1 to 20 carbon atoms, preferably 1 to 10 carbon atoms.
  • the number of carbon atoms of the linear alkyl group is, for example, 1 to 8, 1 to 6, 1 to 5, 1 to 4, 1 to 3 or 1 to 2.
  • the number of carbon atoms of the branched-chain alkyl group is usually 3 to 20, preferably 3 to 10.
  • the number of carbon atoms of the branched-chain alkyl group is, for example, 3 to 8, 3 to 6, 3 to 5 or 3 to 4.
  • the linear alkenyl group usually has 1 to 20 carbon atoms, preferably 1 to 10 carbon atoms.
  • the number of carbon atoms of the linear alkenyl group is, for example, 1 to 8, 1 to 6, 1 to 5, 1 to 4, 1 to 3 or 1 to 2.
  • the number of carbon atoms of the branched alkenyl group is usually 3 to 20, preferably 3 to 10.
  • the number of carbon atoms of the branched alkenyl group is, for example, 3 to 8, 3 to 6, 3 to 5 or 3 to 4.
  • Cycloalkyl Group The carbon number of the cycloalkyl group is usually 3 to 10, preferably 3 to 8, and more preferably 3 to 6.
  • Heterocycloalkyl groups include, for example, one or two heteroatoms independently selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen atoms.
  • the heterocycloalkyl group is, for example, a 4- to 7-membered ring heterocycloalkyl group.
  • the heterocycloalkyl group preferably contains an oxygen atom as a heteroatom.
  • Examples of the heterocycloalkyl group include a tetrahydrofuranyl group and a tetrahydropyranyl group.
  • the heterocycloalkyl group is preferably a tetrahydrofuranyl group.
  • the aryl group is, for example, a monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic hydrocarbon ring group having 4 to 14 carbon atoms, preferably 6 to 14 carbon atoms.
  • Examples of the aryl group include a phenyl group and a naphthyl group.
  • the aryl group is preferably a phenyl group.
  • alkylene group, an arylene group and a heteroarylene group The alkylene group, the arylene group and the heteroarylene group are divalent functional groups produced by removing one hydrogen atom from the alkyl group, the aryl group and the heteroaryl group, respectively.
  • the description of the alkyl group, the aryl group and the heteroaryl group is as described above.
  • Haloalkylene group, haloarylene group and haloheteroarylene group The haloalkylene group, haloarylene group and haloheteroarylene group are produced by removing one hydrogen atom from the haloalkyl group, haloaryl group and haloheteroaryl group, respectively.
  • the divalent functional group to be used, and the description of the haloalkyl group, the haloaryl group and the haloheteroaryl group is as described above.
  • the arylalkenyl group is an alkenyl group having one or more aryl groups, and the description of the alkenyl group and the aryl group is as described above.
  • the number of aryl groups contained in the arylalkenyl group is usually 1 to 3, preferably 1 or 2, and more preferably 1.
  • Alkylcarbonyl group and arylcarbonyl group are groups represented by the formula: -CO-alkyl group and the formula: -CO-aryl group, respectively, and the description of the alkyl group and the aryl group is described. As above.
  • alkyloxy group, haloalkyloxy group, heterocycloalkyloxy group and arylalkyloxy group alkyloxy group, haloalkyloxy group, heterocycloalkyloxy group and arylalkyloxy group are each represented by the formula: —O—alkyl group, formula: -O-Haloalkyl group, formula: -O-heterocycloalkyl group and formula: -O-arylalkyl group is a group represented by an alkyl group, a haloalkyl group, a heterocycloalkyl group and an arylalkyl group. As above.
  • alkylthio group, haloalkylthio group, heterocycloalkylthio group and arylalkylthio group alkylthio group, haloalkylthio group, heterocycloalkylthio group and arylalkylthio group are each represented by the formula: —S—alkyl group, formula: —S—haloalkyl group, respectively. It is a group represented by the formula: —S-heterocycloalkyl group and the formula: —S-arylalkyl group, and the description of the alkyl group, the haloalkyl group, the heterocycloalkyl group and the arylalkyl group is as described above.
  • alkyloxycarbonyl group is a group represented by the formula: -CO-O-alkyl group, and the description of the alkyl group is as described above.
  • the alkyl group contained in the alkyloxycarbonyl group preferably has 1 to 10, more preferably 1 to 8, still more preferably 1 to 6, and even more preferably 1 to 4.
  • the monoalkylamino group is of the formula: -NH (-Q 1 ) [in the formula, Q 1 represents an alkyl group. ], And the description of the alkyl group is as described above.
  • the number of carbon atoms of the alkyl group represented by Q1 is preferably 1 to 6, more preferably 1 to 4, still more preferably 1 to 3, and even more preferably 1 or 2.
  • Dialkylamino group has the formula: -N (-Q 2 ) (-Q 3 ) [In the formula, Q 2 and Q 3 each independently represent an alkyl group. ], And the description of the alkyl group is as described above.
  • the number of carbon atoms of the alkyl group represented by Q 2 or Q 3 is preferably 1 to 6, more preferably 1 to 4, still more preferably 1 to 3, and even more preferably 1 or 2.
  • the alicyclic amino group is, for example, a 5- or 6-membered alicyclic amino group, and the 5- or 6-membered alicyclic amino group is, for example, a morpholino group or a thiomorpholino group. , Pyrrolidine-1-yl group, pyrazolidine-1-yl group, imidazolidine-1-yl group, piperidin-1-yl group and the like.
  • the alicyclic amino group is a hetero atom independently selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom (for example, one hetero) in addition to the nitrogen atom having a bond of the alicyclic amino group. Atoms) may be included.
  • the alicyclic amino group is preferably a morpholino group.
  • Aminocarbonyl group, monoalkylaminocarbonyl group, dialkylaminocarbonyl group and alicyclic aminocarbonyl group have the formula: -CO, respectively.
  • the ketone derivative (I) is a compound represented by the following formula (I).
  • W 1 and W 2 are independent of each other.
  • An alkyl group which may have a substituent (2) An alkenyl group which may have a substituent, (3) A cycloalkyl group which may have a substituent, (4) A heterocycloalkyl group which may have a substituent, (5) Aryl group which may have a substituent, (6) A heteroaryl group which may have a substituent, (7) Represents an arylalkyl group which may have a substituent, or (8) an arylalkenyl group which may have a substituent.
  • Alkyl groups that may have substituents Alkyl groups are described above.
  • the alkyl group may have one or more substituents.
  • the number of substituents is preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2.
  • One or more substituents can be independently selected from the substituent groups ⁇ and ⁇ .
  • One or more substituents may be selected from the substituent group ⁇ , and one or more substituents may be selected from the substituent group ⁇ .
  • alkenyl group which may have a substituent
  • the description of the alkenyl group is as described above.
  • the alkenyl group may have one or more substituents.
  • the number of substituents is preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2.
  • One or more substituents can be independently selected from the substituent groups ⁇ and ⁇ .
  • One or more substituents may be selected from the substituent group ⁇ , and one or more substituents may be selected from the substituent group ⁇ .
  • Cycloalkyl Group May Have Substituent
  • the description of the cycloalkyl group is as described above.
  • the cycloalkyl group may have one or more substituents.
  • the number of substituents is preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2.
  • One or more substituents can be independently selected from the substituent groups ⁇ and ⁇ .
  • One or more substituents may be selected from the substituent group ⁇ , and one or more substituents may be selected from the substituent group ⁇ .
  • Heterocycloalkyl groups that may have substituents
  • the description of the heterocycloalkyl groups is as described above.
  • the heterocycloalkyl group may have one or more substituents.
  • the number of substituents is preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2.
  • One or more substituents can be independently selected from the substituent groups ⁇ and ⁇ .
  • One or more substituents may be selected from the substituent group ⁇ , and one or more substituents may be selected from the substituent group ⁇ .
  • Aryl Group May Have Substituents
  • the aryl group may have one or more substituents.
  • the number of substituents is preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2.
  • One or more substituents can be independently selected from the substituent groups ⁇ and ⁇ .
  • One or more substituents may be selected from the substituent group ⁇ , and one or more substituents may be selected from the substituent group ⁇ .
  • a carbon atom having a bond of the aryl group (a carbon atom bonded to W1 - CO- or W2 - CO- in the formula (I), a carbon bonded to Mg in the formula (IIIa) or (IIIb)). It is preferable that the carbon atoms located on both sides of the atom) do not have a substituent. The remaining carbon atoms may have substituents.
  • the heteroaryl group may have one or more substituents.
  • the number of substituents is preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2.
  • One or more substituents can be independently selected from the substituent groups ⁇ and ⁇ .
  • One or more substituents may be selected from the substituent group ⁇ , and one or more substituents may be selected from the substituent group ⁇ .
  • a carbon atom having a bond of the heteroaryl group (a carbon atom bonded to W1 - CO- or W2 - CO- in the formula (I), bonded to Mg in the formula (IIIa) or (IIIb)). It is preferable that the carbon atom or the hetero atom located on both sides of the carbon atom) has no substituent. The remaining carbon atom or heteroatom may have a substituent.
  • Arylalkyl groups that may have substituents A description of the arylalkyl groups is as described above.
  • the arylalkyl group may have one or more substituents.
  • the number of substituents is preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2.
  • One or more substituents can be independently selected from the substituent groups ⁇ and ⁇ .
  • One or more substituents may be selected from the substituent group ⁇ , and one or more substituents may be selected from the substituent group ⁇ .
  • Arylalkenyl Group May Have Substituents
  • the arylalkenyl group may have one or more substituents.
  • the number of substituents is preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2.
  • One or more substituents can be independently selected from the substituent groups ⁇ and ⁇ .
  • One or more substituents may be selected from the substituent group ⁇ , and one or more substituents may be selected from the substituent group ⁇ .
  • Substituent group ⁇ is composed of the following substituents.
  • Protective group may be protected Hydroxyl group ( ⁇ -16)
  • Protective group may be protected thio group
  • the number of carbon atoms of the alkyl group is preferably 1 to 10, more preferably 1 to 8, still more preferably 1 to 6, still more preferably 1 to 4, and more. It is more preferably 1 to 3, and even more preferably 1 to 2.
  • the number of halogen atoms contained in the alkyl group is preferably 1 to 3, more preferably 1 to 2, and even more preferably 1.
  • alkylcarbonyl-type protecting group examples include an alkylcarbonyl group having 1 to 10 carbon atoms which may have one or more substituents.
  • the substituent is, for example, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a phenyl group, 1 or more and 10 or less carbon atoms, preferably 1 or more and 8 or less carbon atoms, more preferably 1 or more and 6 or less carbon atoms, and even more preferably carbon number.
  • alkylcarbonyl group having 1 to 10 carbon atoms which may have one or more substituents include an acetyl group, a propanoyl group, a butanoyl group, an isopropanoyl group, a pivaloyl group and the like.
  • the alkylcarbonyl-type protecting group is preferably an alkylcarbonyl group having 1 to 5 carbon atoms, more preferably an acetyl group or a pivaloyl group, and even more preferably an acetyl group.
  • Examples of the arylcarbonyl-type protecting group include an arylcarbonyl group having 6 to 10 carbon atoms which may have one or more substituents. Specific examples of the substituent are the same as those of the alkylcarbonyl-type protecting group. Examples of the arylcarbonyl group having 6 to 10 carbon atoms which may have one or more substituents include a benzoyl group, a 4-nitrobenzoyl group, a 4-methyloxybenzoyl group, a 4-methylbenzoyl group, and 4-.
  • Examples thereof include a tert-butylbenzoyl group, a 4-fluorobenzoyl group, a 4-chlorobenzoyl group, a 4-bromobenzoyl group, a 4-phenylbenzoyl group, a 4-methyloxycarbonylbenzoyl group and the like.
  • Examples of the arylalkyl-type protecting group include an arylalkyl group having 7 to 11 carbon atoms which may have one or more substituents. Specific examples of the substituent are the same as those of the alkylcarbonyl-type protecting group. Examples of the arylalkyl group having 7 to 11 carbon atoms which may have one or more substituents include a benzyl group, a 1-phenylethyl group, a diphenylmethyl group, a 1,1-diphenylethyl group and a naphthylmethyl group. , Trityl group and the like.
  • the arylalkyl protecting group is preferably a benzyl group.
  • alkyl-type protecting group examples include an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may have one or more substituents. Specific examples of the substituent are the same as those of the alkylcarbonyl-type protecting group.
  • the alkyl-type protective group is preferably an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms which may have one or more substituents, and more preferably a methyl group, an ethyl group, a tert-butyl group, and more. More preferably, it is a methyl group.
  • arylalkyloxyalkyl type protective group for example, an arylalkyloxymethyl group having 7 to 11 carbon atoms which may have 1 or more substituents and a carbon number which may have 1 or more substituents.
  • examples thereof include an arylalkyloxyalkyl group having 7 to 11 arylalkyloxyethyl groups and an arylalkyloxypropyl group having 7 to 11 carbon atoms which may have one or more substituents.
  • substituent are the same as those of the alkylcarbonyl-type protecting group.
  • the arylalkyloxyalkyl type protective group is substituted with, for example, a benzyloxymethyl group which may have one or more substituents, preferably a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a methyl group or a methyloxy group. It may be a benzyloxymethyl group, more preferably a benzyloxymethyl group.
  • alkyloxyalkyl type protective group examples include an alkyloxymethyl group having 1 to 10 carbon atoms which may have 1 or more substituents and 1 to 1 to 10 carbon atoms which may have 1 or more substituents.
  • Specific examples of the substituent are the same as those of the alkylcarbonyl-type protecting group.
  • the alkyloxyalkyl-type protective group is preferably an alkyloxymethyl group having 1 to 10 carbon atoms which may have one or more substituents, and more preferably a halogen atom, a nitro group, a cyano group or a methyloxy group. Alternatively, it is an alkyloxymethyl group having 1 to 5 carbon atoms which may have an ethyloxy group, and more preferably a methyloxymethyl group.
  • silyl type protective group for example, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may have 1 or more substituents and an arylalkyl group having 7 to 10 carbon atoms which may have 1 or more substituents.
  • examples thereof include a silyl group having a functional group selected from an aryl group having 6 to 10 carbon atoms which may have a group and one or more substituents.
  • Specific examples of the substituent are the same as those of the alkylcarbonyl-type protecting group.
  • the silyl type protective group is preferably a silyl group having a functional group selected from an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms and an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, and more preferably an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms and an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms.
  • Examples of the oxycarbonyl-type protecting group include an alkyloxycarbonyl group having 1 to 10 carbon atoms which may have 1 or more substituents and 2 to 10 carbon atoms which may have 1 or more substituents. Examples thereof include an arylalkyloxycarbonyl group having 7 to 11 carbon atoms which may have one or more substituents. Specific examples of the substituent are the same as those of the alkylcarbonyl-type protecting group.
  • the oxycarbonyl-type protecting group is preferably an alkyloxycarbonyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkenyloxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms, and more preferably a methyloxymethyl group, an allyloxycarbonyl group or. It is a benzyloxycarbonyl group.
  • acetal-type protecting group examples include a tetrahydrofuranyl group and a tetrahydropyranyl group.
  • aryl-type protecting group examples include an aryl group such as a phenyl group.
  • the hydroxy group protected by the protecting group is preferably a group represented by the formula: —OR.
  • R represents an alkyl group, a haloalkyl group, an aryl group, a haloaryl group, a heterocycloalkyl group, an alkylcarbonyl group, an arylcarbonyl group or an arylalkyl group.
  • the number of carbon atoms of the group represented by the formula: —OR is preferably 1 to 10, and more preferably 1 to 8.
  • R is preferably an alkyl group, a heterocycloalkyl group, an alkylcarbonyl group or an arylalkyl group, and more preferably an ethyl group, a tetrahydrofuranyl group, an acetyl group or a benzyl group.
  • a thiol group that may be protected by a protecting group The thiol group protecting group can protect the thiol group when the desired reaction is carried out, and can be desorbed from the thiol group after the desired reaction is completed. It is preferable that it is a thing.
  • the thiol-type protecting group include an alkylcarbonyl-type protecting group, an arylcarbonyl-type protecting group, an arylalkyl-type protecting group, an alkyl-type protecting group, an arylalkyloxyalkyl-type protecting group, an alkyloxyalkyl-type protecting group, and a silyl-type protecting group.
  • Examples include a group, an oxycarbonyl-type protecting group, an acetal-type protecting group, an aryl-type protecting group and the like. These protecting groups may have one or more halogen atoms. The description of these protecting groups is as described above.
  • the thiol group protected by the protecting group is preferably a group represented by the formula: —SR.
  • the description of R is as described above.
  • R 11 , R 12 and R 13 each independently represent a hydroxy group which may be protected by an alkyl group, a haloalkyl group, an aryl group, a haloaryl group or a protecting group.
  • the hydroxy group which may be protected by a protecting group is preferably a group represented by the above formula: —OR. a is 0 or more and 3 or less.
  • V 10 represents an alkylene group, a haloalkylene group, an arylene group, a haloarylene group, a heteroarylene group, a haloheteroarylene group, an ester bond, an ether bond or a carbonyl group.
  • the carbon number of the alkylene group or the haloalkylene group is preferably 1 to 10, and more preferably 1 to 8.
  • the arylene group, haloarylene group, heteroarylene group or haloheteroarylene group preferably has 4 to 14 carbon atoms, more preferably 6 to 14 carbon atoms.
  • V 10 is preferably an alkylene group, more preferably a methylene group or an ethylene group.
  • b represents 0 or 1. b is preferably 1.
  • W 10 represents an alkylene group, a haloalkylene group, an arylene group, a haloarylene group, a heteroarylene group, a haloheteroarylene group, an ester bond, an ether bond or a carbonyl group.
  • W 10 is preferably a heteroarylene group, more preferably a 5-membered heteroarylene group containing a sulfur atom as a heteroatom.
  • c represents 0 or 1. c is preferably 1.
  • X 10 has a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, or a heteroaryl which may have a substituent. Represents a group.
  • the alkyl group, aryl group or heteroaryl group represented by X 10 may have one or more substituents, and the one or more substituents are independently selected from the substituent group ⁇ . Can be done.
  • One or more substituents shall be independently selected from a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, an alkyloxy group, a haloalkyloxy group, an alkylthio group, a haloalkylthio group, a heterocycloalkyloxy group and a heterocycloalkylthio group.
  • halogen atom an alkyloxy group having 1 to 3 carbon atoms and a heterocycloalkyloxy group, and even more preferably to select from a fluorine atom, an ethyloxy group and a tetrahydrofuranyloxy group.
  • X 10 is preferably an aryl group which may have a substituent or a heteroaryl group which may have a substituent, and contains a halogen atom, an alkyloxy group having 1 to 3 carbon atoms or an oxygen atom.
  • An aryl group having a heterocycloalkyloxy group contained as a hetero atom or an unsubstituted heteroaryl group is more preferable, and a phenyl group having a fluorine atom, an ethyloxy group or a tetrahydrofuranyloxy group, or an unsubstituted benzo. It is more preferably a thiophenyl group.
  • W 1 is preferably represented by the following formula (iii).
  • R 14 , R 15 and R 16 independently represent an alkyl group, a haloalkyl group, an aryl group, a haloaryl group, an alkylcarbonyl group, an arylcarbonyl group or an arylalkyl group, respectively.
  • R 14 and R 16 are preferably the same substituents, and R 15 is preferably a different type of substituent than R 14 and R 16 .
  • R 14 and R 16 are preferably an alkylcarbonyl group or an arylalkyl group, respectively, preferably an acetyl group or a benzyl group, and more preferably a benzyl group.
  • R15 is preferably an alkylcarbonyl group or an arylalkyl group, more preferably an acetyl group or a benzyl group, and even more preferably an acetyl group.
  • d is 1 or more and 5 or less. d is preferably 2 or 3.
  • W 2 is preferably represented by the following formula (iv).
  • Y 10 represents an alkylene group which may have a substituent, an arylene group which may have a substituent, or a heteroarylene group which may have a substituent. ..
  • the alkylene group preferably has 1 to 10 carbon atoms, and more preferably 1 to 8 carbon atoms.
  • the arylene group or the heteroarylene group preferably has 4 to 14 carbon atoms, more preferably 6 to 14 carbon atoms.
  • the alkylene group, arylene group or heteroarylene group represented by Y 10 may have one or more substituents, and the one or more substituents are independently selected from the substituent group ⁇ . Can be done.
  • the substituent of 1 or more is preferably independently selected from a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, an alkyloxy group, a haloalkyloxy group, an alkylthio group and a haloalkylthio group, and has a halogen atom and 1 to 3 carbon atoms. It is more preferable to select from the above alkyl groups and alkyloxy groups having 1 to 3 carbon atoms.
  • Y 10 is preferably an arylene group having a substituent, more preferably an arylene group having a halogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and a phenylene group having a fluorine atom, a chlorine atom or a methyl group. Is even more preferable.
  • Y 10 the carbon atoms located on both sides of the carbon atom bonded to W1 - CO- do not have a substituent, and the remaining carbon atoms may have a substituent or an arylene group or W 1 -
  • the carbon atom or heteroatom located on both sides of the carbon atom bonded to CO- may have no substituent, and the remaining carbon atom or heteroatom may be a heteroarylene group which may have a substituent.
  • Y 10 is a phenylene group which does not have a substituent at the ortho position and may have a substituent at the meta position and / or the para position with respect to the carbon atom bonded to W1 - CO-. Is more preferable.
  • V 10 , W 10 , X 10 , b and c are synonymous with the formula (ii), respectively.
  • W 2 is preferably represented by the following formula (vi).
  • R 41 and R 42 each independently represent a protecting group of a hydrogen atom or an amino group.
  • the protecting group for the amino group any protecting group such as carbamate-based, acyl-based, amide-based, sulfonamide-based, and phthaloyl group may be used.
  • the carbamate-based protecting group include a tert-butoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, a 9-fluorenylmethyloxycarbonyl group, a 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group, an allyloxycarbonyl group and the like. ..
  • Examples of the acyl-based protecting group include an acetyl group, a pivaloyl group, a benzoyl group and the like.
  • Examples of the amide-based protecting group include a trifluoroacetyl group and the like.
  • Examples of the sulfonamide-based protecting group include a p-toluenesulfonyl group and a 2-nitrobenzenesulfonyl group.
  • the amino-protecting group is preferably an acyl-based or amide-based protecting group.
  • the amino-protecting group is more preferably a pivaloyl group or a trifluoroacetyl group.
  • R 41 and R 42 may be bonded to each other to form a protecting group for an amino group such as a phthaloyl group.
  • Examples of the ketone derivative (I) according to one embodiment include compounds in which W 1 and W 2 each independently represent an aryl group which may have a substituent, and specific examples thereof include a compound. , The following compounds are mentioned.
  • W 1 and W 2 each represent an aryl group which may independently have a substituent
  • the following compounds can be mentioned.
  • Me represents a methyl group
  • Et represents an ethyl group
  • tBu represents a tert-butyl group
  • Ph represents a phenyl group
  • compounds I-1 to I-17 compounds I-1 to I-9, I-12 and I-13 are preferable.
  • Examples of the ketone derivative (I) according to another embodiment include the ketone derivative (Ia) represented by the following formula (Ia).
  • Ar may have an alkyl group which may have a substituent, an alkenyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, and a hetero which may have a substituent. It has a cycloalkyl group, an aryl group that may have a substituent, a heteroaryl group that may have a substituent, an arylalkyl group that may have a substituent, or a substituent. It may be an arylalkenyl group, preferably an aryl group which may have a substituent.
  • R 1 and R 2 independently represent a hydroxy group-protecting group or a hydrogen atom
  • R 3 and R 4 independently represent a hydroxy group-protecting group or a hydrogen atom
  • R 5 is a hydroxy group. It is preferable to represent a protective group
  • R 1 and R 2 each independently represent a hydroxy group protective group
  • R 3 and R 4 each independently represent a hydroxy group protective group or a hydrogen atom. 5 more preferably represents a hydroxy group protective group.
  • R 1 and R 2 may be hydrogen atoms, they are preferably hydroxy-protecting groups from the viewpoint of efficiently forming a 6-membered ring compound of the formula (IVa) described later.
  • R 1 and R 2 may be the same type of hydroxy-protecting group or different types of hydroxy-protecting group, but from the viewpoint of efficient introduction and removal of the hydroxy-protecting group, they may be used. It is preferably the same type of hydroxy protecting group.
  • R 3 and R 4 may be hydrogen atoms, they are preferably hydroxy-protecting groups from the viewpoint of efficiently forming a 6-membered ring compound of the formula (IVa) described later.
  • R 3 and R 4 may be the same type of hydroxy-protecting group or different types of hydroxy-protecting group, but from the viewpoint of efficient introduction and removal of the hydroxy-protecting group, they may be used. It is preferably the same type of hydroxy protecting group.
  • R 3 and R 4 may be the same type of hydroxy-protecting group as R 1 and R 2 , or may be a different type of hydroxy-protecting group from R 1 and R 2 , but they may be hydroxy groups. From the viewpoint of efficient introduction and removal of the protecting group, it is preferable that the hydroxy group protecting group is the same type as R 1 and R 2 .
  • R 5 is preferably a hydroxy group protecting group of a different type from R 1 and R 2 .
  • a hydroxy group is generated and reacts with a carbonyl group in the same molecule to form a ring of the formula (IVa) described later. Therefore, the hydroxy group represented by R 5 can be selectively removed while retaining the hydroxy protecting group represented by R 1 and R 2 . It is preferable to select the type of protecting group.
  • the hydroxy - protecting group represented by R5 is an acetyl group or a pivaloyl group, and the hydroxy-protecting group represented by R1 and the hydroxy-protecting group represented by R2 are independent of each other. Then, it is a methyl group, a benzyl group, a trimethylsilyl group, a tert-butyldimethylsilyl group or a tert-butyldiphenylsilyl group.
  • the hydroxy-protecting group represented by R 5 is a trimethylsilyl group, a tert-butyldimethylsilyl group or a tert-butyldiphenylsilyl group, a hydroxy-protecting group represented by R1 and R2 .
  • the hydroxy-protecting groups represented by are independently methyl groups, benzyl groups, acetyl groups or pivaloyl groups.
  • R 5 is preferably a hydroxy-protecting group different from R 1 , R 2 , R 3 and R 4 .
  • R 5 is preferably a hydroxy protecting group (for example, an acetyl group) other than the benzyl group. Since R 5 is a hydroxy-protecting group different from R 1 , R 2 , R 3 and R 4 , -OR 5 is maintained while maintaining -OR 1 , -OR 2 , -OR 3 and -OR 4 . It can be desorbed, and a 6-membered ring of the formula (IVa) described later can be efficiently formed.
  • the hydroxy group - protecting group represented by R5 is an acetyl group or a pivaloyl group
  • the hydroxy group-protecting groups represented by R1 , R2 , R3 and R4 are independent of each other.
  • the hydroxy - protecting group represented by R5 is a trimethylsilyl group, a tert-butyldimethylsilyl group or a tert-butyldiphenylsilyl group, represented by R1 , R2 , R3 and R4 .
  • the hydroxy-protecting groups to be formed are independently methyl groups, benzyl groups, acetyl groups or pivaloyl groups.
  • the ketone derivative (Ia) is, for example, a compound in which R 1 to R 5 each independently represent a hydroxy-protecting group, and Ar represents an aryl group which may have a substituent.
  • Examples of such a compound include the following compounds.
  • “Ac” represents an acetyl group
  • “Bn” represents a benzyl group (the same applies throughout the present specification).
  • the phenyl group corresponding to Ar may have one or more substituents.
  • the number of substituents is preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2.
  • One or more substituents can be independently selected from the substituent groups ⁇ and ⁇ .
  • One or more substituents may be selected from the substituent group ⁇ , and one or more substituents may be selected from the substituent group ⁇ .
  • Ar is the same as the functional group of the SGLT-2 inhibitor or the functional group of the SGLT-2 inhibitor from the viewpoint of using the ketone derivative (Ia) as a raw material for producing the SGLT-2 inhibitor or its derivative. It is preferable that the functional group is derivatized.
  • canagliflozin (1- ( ⁇ -D-glycopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene
  • empagliflozin (1S)-" 1,5-Anhydro-1-C- ⁇ 4-Chloro-3-[(also referred to as 4- ⁇ [(3S) -oxolan-3-yl] oxy ⁇ phenyl) methyl] phenyl ⁇ -D-glucitol ”
  • Iplugriflozin (“(1S) -1,5-anhydro-1-C- ⁇ 3-[(1-benzothiophen-2-yl) methyl] -4-fluorophenyl ⁇ -D-glucitol- (2S)) -Pyrrolidine-2-carboxylic acid ”)
  • dapagliflozin (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2-
  • Ar is preferably a functional group represented by the following formula (A).
  • n represents an integer of 0 to 4. n is preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2, and even more preferably 1. When n is 2 or more, the n Ras may be the same or different.
  • the n Ras can be independently selected from the substituent group ⁇ .
  • the n Ras are preferably independently selected from a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, an alkyloxy group, a haloalkyloxy group, an alkylthio and a haloalkylthio group, and have a halogen atom and 1 to 3 carbon atoms. It is more preferable to select from an alkyl group and an alkyloxy group having 1 to 3 carbon atoms.
  • Ar' is a group represented by the following formula (v).
  • W 10 , X 10 and c are synonymous with the formula (ii), respectively.
  • Ar' is preferably a group represented by the following formula (Ar'-1), (Ar'-2) or (Ar'-3).
  • p is an integer of 0 to 5.
  • p is preferably an integer of 0 to 3, more preferably an integer of 0 to 2, and even more preferably 0 or 1.
  • p R bs are independently selected from the substituent group ⁇ and the substituent group ⁇ , respectively. It can be selected from an aryl group which may have a substituent of the above and a heteroaryl group which may have one or more substituents selected from the substituent group ⁇ . It is preferable that the p R bs are independently selected from the substituent group ⁇ and the aryl group which may have one or more substituents selected from the substituent group ⁇ .
  • One or more substituents selected from the substituent group ⁇ are independently a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, an alkyloxy group, a haloalkyloxy group, an alkylthio group, a haloalkylthio group, a heterocycloalkyloxy group and It is preferable to select from a heterocycloalkylthio group, and more preferably to select from a halogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkyloxy group having 1 to 3 carbon atoms and a heterocycloalkyloxy group, and a fluorine atom and ethyloxy. It is even more preferred to choose from groups and tetrahydrofuranyloxy groups.
  • the p R bs may be the same or different.
  • R b is preferably a phenyl group which may have a substituent, and more preferably a phenyl group which has a halogen atom. Yes, and even more preferably, it is a phenyl group having a fluorine atom.
  • the position to which the unsubstituted or substituted phenyl group is attached is preferably the 2-position of the thiophene ring.
  • the position where the halogen atom is bonded is preferably the 4-position of the benzene ring.
  • p is preferably 0.
  • R b is preferably an alkyloxy group which may have a substituent or a heterocycloalkyl which may have a substituent. It is an oxy group.
  • the alkyloxy group which may have a substituent is preferably an alkyloxy group having 1 to 3 carbon atoms, and more preferably a methoxy group or an ethoxy group.
  • the heterocycloalkyloxy group which may have a substituent is preferably a tetrahydrofuranyloxy group.
  • the position to which the alkyloxy group which may have a substituent or the heterocycloalkyloxy group which may have a substituent is bonded is preferably the 4-position of the benzene ring.
  • Ar is preferably a group represented by the following formula (B).
  • Ra and Ar' are synonymous with formula (A).
  • Ar is preferably a group represented by the following formula (Ar-1), (Ar-2), (Ar-3) or (Ar-4).
  • “Et” represents an ethyl group.
  • the ketone derivative (Ia) is, for example, a compound in which R 1 to R 5 independently represent a hydroxy-protecting group, and Ar represents a group represented by the formula (Ar-1). Examples of such a compound include the following compounds. In addition, “Ac” represents an acetyl group, and “Bn” represents a benzyl group.
  • Examples of the ketone derivative (I) according to another embodiment include the ketone derivative (Ib) represented by the following formula (Ib).
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 5 and Ar are synonymous with the above, respectively.
  • the thioester derivative (II) is a compound represented by the following formula (II).
  • W 1 is synonymous with the above, and W 3 is Alkyl groups, which may have substituents, An alkenyl group which may have a substituent, Cycloalkyl groups, which may have substituents, Heterocycloalkyl groups, which may have substituents, Aryl groups, which may have substituents, Heteroaryl groups, which may have substituents, Arylalkyl groups that may have substituents, or Represents an arylalkenyl group which may have a substituent.
  • An aryl group which may have a substituent, a heteroaryl group which may have a substituent, an arylalkyl group which may have a substituent, and a substituent may be possessed.
  • the description of the arylalkenyl group is as described above.
  • W 3 may be the same as or different from W 1 and / or W 2 .
  • the thioester derivative (II) may be a commercially available product or may be produced according to a conventional method.
  • W 1 is an alkyl group which may have a substituent.
  • W 1 is preferably an alkyl group having a hydroxy group which may be protected by a protecting group, and an alkyl group having a hydroxy group which may be protected by a protecting group. Is more preferable.
  • Examples of the thioester derivative (II) according to this embodiment include a thioester derivative (IIa) represented by the following formula (IIa).
  • R 1 to R 5 and W 3 have the same meanings as described above.
  • W 3 is an alkyl group which may have a substituent.
  • W3 is more preferably an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms which may have a substituent, and an alkyl group having 1 to 16 carbon atoms which may have a substituent. It is more preferable that it is an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms which may have a substituent.
  • Examples of the thioester derivative (IIa) according to this embodiment include the following compounds.
  • “Ac” represents an acetyl group
  • Bn represents a benzyl group.
  • —C 10 H 21 corresponding to W 3 may have one or more substituents.
  • the number of substituents is preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2.
  • One or more substituents can be independently selected from the substituent groups ⁇ and ⁇ .
  • One or more substituents may be selected from the substituent group ⁇ , and one or more substituents may be selected from the substituent group ⁇ .
  • -C 10 H 21 corresponding to W 3 can be changed to another alkyl group.
  • examples of other alkyl groups include -C 12 H 25 and the like.
  • Other alkyl groups may have one or more substituents.
  • the number of substituents is preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2.
  • One or more substituents can be independently selected from the substituent groups ⁇ and ⁇ .
  • One or more substituents may be selected from the substituent group ⁇ , and one or more substituents may be selected from the substituent group ⁇ .
  • Examples of the thioester derivative (II) according to another embodiment include the thioester derivative (IIb) represented by the following formula (IIb).
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 5 and W 3 have the same meanings as above.
  • the thioester derivative (II) can be obtained, for example, by the following method.
  • R 1 , R 2 and R 3 are synonymous with the above.
  • e is 1 or more and 4 or less.
  • lactone derivative (V) As the lactone derivative (V), a commercially available one may be used, or one synthesized by a known method may be used.
  • W 3 has the same meaning as above.
  • thiol (1) a commercially available thiol may be used, or a thiol synthesized by a known method may be used.
  • the thiol (1) preferably contains at least one selected from the group consisting of 1-decanethiol and 1-dodecanethiol.
  • R 1 , R 2 , R 3 , W 3 and e are synonymous with the above.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 5 , W 3 and e are synonymous with the above.
  • the amount of thiol (1) is, for example, 0.5 mol or more and 10 mol or less, preferably 1 mol or more and 5 mol or less, and more preferably 1 mol or more and 2 mol or less with respect to 1 mol of the lactone derivative (V). be.
  • the amount of substance of the thiol (1) is preferably larger than the amount of substance of the lactone derivative (V).
  • Trialkylaluminum acts as a reactant.
  • the trialkylaluminum preferably contains at least one selected from the group consisting of trimethylaluminum, triethylaluminum and triproprualuminum, and more preferably contains trimethylaluminum.
  • the amount of trialkylaluminum is, for example, 1 mol or more and 10 mol or less, preferably 1 mol or more and 5 mol or less, and more preferably 1 mol or more and 3 mol or less with respect to 1 mol of the lactone derivative (V).
  • the amount of substance of trialkylaluminum is preferably larger than the amount of substance of the lactone derivative (V).
  • the amount of trialkylaluminum is, for example, 1 mol or more and 2 mol or less, preferably 1 mol or more and 1.5 mol or less, and more preferably 1 mol or more and 1.1 mol or less with respect to 1 mol of thiol (1). be.
  • the contact temperature is, for example, ⁇ 30 ° C. or higher and 80 ° C. or lower, preferably ⁇ 10 ° C. or higher and 40 ° C. or lower, more preferably ⁇ 10. ° C or higher and 10 ° C or lower.
  • the contact time is, for example, 30 minutes or more and 120 hours or less, preferably 1 hour or more and 100 hours or less, and more preferably 30 hours or more and 90 hours or less. It is preferable that the lactone derivative (V) and the thiol (1) are stirred while being maintained at the above contact temperature for the contact time. This reaction is preferably carried out in an inert atmosphere such as argon.
  • the contact between the lactone derivative (V) and the thiol (1) is preferably carried out in the presence of the first reaction solvent.
  • the first reaction solvent it is preferable to bring the lactone derivative (V) into contact with the thiol (1) by the following method.
  • the lactone derivative (V), the thiol (1) and the trialkylaluminum are mixed with the first reaction solvent, respectively, to prepare a lactone derivative solution, a thiol solution and a trialkylaluminum solution.
  • a trialkylaluminum solution is added to the thiol solution at a rate of, for example, 0.1 mL or more and 10 mL or less per minute, and the mixture is stirred for 1 minute or more and 1 hour or less.
  • a lactone derivative solution is added to the stirred mixture at a rate of 0.1 mL or more and 10 mL or less per minute, and the mixture is stirred for 20 minutes or more and 3 hours or less.
  • the amount of the first reaction solvent with respect to 1 g of the lactone derivative (V) is preferably 1 mL or more and 10 mL or less.
  • the amount of the first reaction solvent with respect to 1 g of thiol (1) is preferably 1 mL or more and 15 mL or less.
  • the concentration of the trialkylaluminum solution is preferably 0.1 mol / L or more and 5 mol / L or less.
  • the first reaction solvent examples include acetonitrile, propionitrile, tetrahydrofuran (THF), 2-methyl-tetrachloride, 1,4-dioxane, tert-butylmethyl ether, diisopropyl ether, dimethyloxyethane, diglime, acetone and methyl ethyl ketone. , Diethyl ketone, methyl acetate, ethyl acetate, butyl acetate, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, toluene, xylene, hexane and heptane.
  • methylene chloride, toluene, hexane or a mixed solvent thereof is preferably used, and more preferably methylene chloride is used.
  • the hydroxyl group-containing compound (II-i) obtained by the reaction of the lactone derivative (V) and the thiol (1) is preferably isolated by the following method.
  • a quenching solution such as ice-cold water is added to the reaction solution to stop the reaction.
  • Bronsted acid is added to the reaction solution after the quenching solution is added.
  • the hydroxyl group-containing compound (II-i) obtained by using a lactone derivative (V) having a ring number of 5 members or less as a substrate can be obtained by using a lactone derivative (V) having a ring number of 6 members or more as a substrate.
  • the present inventors have found that the structure of the substrate is more likely to change as compared with the hydroxyl group-containing compound. To solve such a problem, it was found that by making the pH of the reaction solution acidic, the cyclization of the hydroxyl group-containing compound (II-i) is suppressed and the yield thereof is increased.
  • the amount of Bronsted acid is, for example, 1 mol or more, preferably 3 mol or more, and more preferably 5 mol or more with respect to 1 mol of the lactone derivative (V). There is no particular upper limit to the amount of Bronsted acid, but according to one example, it is 30 mol or less.
  • Examples of the Bronsted acid include hydrogen halide, sulfuric acid (H2 SO 4 ) , carbonic acid, acetic acid, oxalic acid, citric acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and phosphorus. At least one selected from the group consisting of acids is used.
  • the hydrogen halide for example, hydrogen fluoride (HF), hydrogen chloride (HCl), hydrogen bromide (HBr) or hydrogen iodide (HI) is used.
  • the Bronsted acid it is preferable to use at least one selected from the group consisting of hydrogen chloride, hydrogen bromide and sulfuric acid.
  • An acidic solution in which Bronsted acid is dissolved in water may be used.
  • the amount thereof is preferably 10 mL or more and 30 mL or less with respect to 1 g of the lactone derivative (V).
  • the reaction solution containing Bronsted acid is stirred to separate it into an aqueous layer and an organic layer.
  • a solvent of the same type as the solvent mentioned in the first reaction solvent is added to the aqueous layer, and the organic layer and the aqueous layer are separated again.
  • the organic layer is extracted and combined with the previously extracted organic layer to obtain a total organic layer.
  • the total organic layer is washed with water, saline or the like and then dried over sodium sulfate or the like to obtain a residue containing the product of the hydroxyl group-containing compound (II-i).
  • the structure of the hydroxyl group-containing compound (II-i) can be confirmed by, for example, nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopic analysis.
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • the thioester derivative (II-ii) can be obtained.
  • the method for protecting the hydroxyl group is not particularly limited, and a known method can be used.
  • a method of reacting the hydroxyl-containing compound (II-i) with the protecting group - introducing reagent in the presence of an acid or a basic reagent in an inert solvent to introduce the protecting group R5 can be mentioned. This reaction is preferably carried out in an inert atmosphere such as argon.
  • the protecting group - introducing reagent can be appropriately determined according to the type of R5.
  • the protecting group-introducing reagent include an ester-type protecting group-introducing agent such as acetic anhydride, pivalic acid anhydride, acetyl chloride and pivaloyl chloride; an arylalkyl ether-type protecting group-introducing agent such as benzyl bromide; and an alkyl such as iodomethane.
  • Ester-type protecting group-introducing agent such as trimethylsilyl chloride, triisopropylsilyl chloride, tert-butyldimethylsilyl chloride, tert-butyldiphenylsilyl chloride; oxy such as bis (tert-butyloxycarbonyloxy) oxide
  • Examples thereof include a carbonyl-type protecting group-introducing agent, preferably an ester-type protecting group-introducing agent such as acetic acid anhydride, pivalic acid anhydride, acetyl chloride, and pivaloyl chloride, and more preferably acetic acid anhydride.
  • Examples of the acidic reagent include inorganic acids such as acetic acid and hydrogen bromide, and organic acids such as p-toluenesulfonic acid and phthalic acid.
  • Examples of the basic reagent include organic amines such as triethylamine, 4-dimethylaminopyridine (DMAP), diazabicycloundecene (DBU) and diethylaniline, and triethylamine and 4-dimethylaminopyridine (preferably). DMAP) or a mixture thereof.
  • the amount of the acidic reagent used is not particularly limited, but is, for example, 0.1 to 1000 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of the lactone derivative (V).
  • the amount of the basic reagent used is not particularly limited, but is, for example, 0.001 to 10 mol, preferably 0.01 to 2 mol, relative to 1 mol of the lactone derivative (V).
  • the solvent used is preferably an organic solvent, for example, acetonitrile, propionitrile, THF, 2-methyl-tetrachloride, 1,4-dioxane, tert-butylmethyl ether, diisopropyl ether, dimethyloxyethane, diglyme.
  • organic solvent for example, acetonitrile, propionitrile, THF, 2-methyl-tetrachloride, 1,4-dioxane, tert-butylmethyl ether, diisopropyl ether, dimethyloxyethane, diglyme.
  • the amount of the solvent used is not particularly limited, but is, for example, 1 to 1000 mL, preferably 1 to 100 mL with respect to 1 g of the lactone derivative (V).
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually ⁇ 30 to 100 ° C., preferably ⁇ 30 to 40 ° C., more preferably ⁇ 10 to 40 ° C., and even more preferably 0 to 30 ° C.
  • the thioester derivative (II-ii) obtained by introducing the hydroxyl protecting group R5 into the hydroxyl group - containing compound (II-i) is preferably isolated by the following method.
  • a quenching solution such as water is added to the reaction solution to stop the reaction.
  • the reaction solution to which the quenching solution is added is stirred to separate it into an aqueous layer and an organic layer.
  • a solvent of the same type as the solvent mentioned in the first reaction solvent is added to the aqueous layer, and the organic layer and the aqueous layer are separated again.
  • the organic layer is extracted and combined with the previously extracted organic layer to obtain a total organic layer.
  • the total organic layer is washed with water, saline or the like and then dried over sodium sulfate or the like to obtain a residue containing the product of the thioester derivative (II-ii).
  • the structure of the thioester derivative (II-ii) can be confirmed by, for example, nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopic analysis.
  • Grignard reagent (III) The following formula (IIIa): Grignard reagent (IIIa) represented by, and The following formula (IIIb): Grignard reagent (IIIb) represented by Is selected from.
  • W 2 is synonymous with the above, and X represents a halogen atom.
  • the halogen atom is preferably selected from a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • one of the Grignard reagent (IIIa) and the Grignard reagent (IIIb) may be selected, or both may be selected. When both are selected, a mixture of both may be added to the reaction system, or both may be added to the reaction system separately.
  • the Grignard reagent (IIIa) may be a commercially available product or may be produced according to a conventional method.
  • the Grignard reagent (III) preferably contains the Grignard reagent (IIIb) from the viewpoint of improving the reaction rate.
  • the Grignard reagent (IIIb) is called a turbo Grignard reagent.
  • the Grignard reagent (IIIb) may be a commercially available product or may be produced according to a conventional method.
  • the Grignard reagent (IIIb) is, for example, in a reaction vessel substituted with an inactivating gas (eg, nitrogen, argon, etc.) with magnesium in the presence of a lithium salt, in the formula: W 2 X [in formula, W 2 and X]. Is synonymous with the above. ] Can be produced by reacting with the halogen organic compound represented by the above in an organic solvent.
  • an inactivating gas eg, nitrogen, argon, etc.
  • the Grignard reagent (IIIb) is described in Angewandte Chemiet. Int. According to the known method described in Ed2006, 45, 2958 and the like, the formula: TMPMgX ⁇ LiY [in the formula, TMP represents 2,2,6,6-tetramethylpiperidine. ], It may be produced by reacting a Noschel-Hauser base represented by the formula: W2 - H with a compound represented by the formula: W2-H.
  • Copper salt examples include copper (I) chloride (CuCl), copper (II) chloride (CuCl 2 ), copper (I) bromide (CuBr), copper (II) bromide (CuBr 2 ), and copper cyanide.
  • the valence of the copper atom contained in the copper salt is usually monovalent or divalent, but preferably monovalent.
  • a copper salt having a monovalent copper atom has an excellent catalytic action.
  • CuCl, CuI or CuBr is particularly preferable.
  • CuCl, CuI and CuBr are particularly excellent in catalytic action.
  • Examples of the copper salt containing sulfur (S) include copper (I) thiophene-2-carboxylate. S has a high affinity with Cu, and in a copper salt, S is easy to coordinate with Cu. This coordination activates Cu and increases the yield.
  • the method for producing the ketone derivative (I) includes a step of mixing the thioester derivative (II), the Grignard reagent (III), and the copper salt to form the ketone derivative (I).
  • the ketone derivative (I) By mixing the thioester derivative (II), the Grignard reagent (III), and the copper salt, the ketone derivative (I) can be obtained in high yield.
  • the present inventors presume that the reason for this is that an anionic complex represented by the following formula (10) is formed. That is, it is considered that the oxidative addition of the carbon-sulfur bond of the thioester derivative (II) is promoted to the complex (10) which is anionic rather than neutral.
  • the Grinard reagent (III) and the copper salt are mixed to form an organic copper reagent, and then the thioester derivative (II) is used. It is preferable to mix and bring the organic copper reagent into contact with the thioester derivative (II). Thereby, the ketone derivative (I) can be obtained in a high yield.
  • the amount of copper salt used is preferably 0.1 mol or more and 1 mol or less with respect to 1 mol of Grignard reagent (III). By setting the amount of the copper salt used with respect to the Grignard reagent (III) within this range, the formation of the complex (10) tends to proceed smoothly.
  • the amount of the copper salt used is more preferably 0.3 mol or more and 0.9 mol or less, still more preferably 0.4 mol or more and 0.8 mol or less, based on 1 mol of the Grignard reagent (III). Is.
  • the amount of copper salt used is 0.5 mol or more and 0.9 mol or less according to one example, and 0.6 mol or more and 0.8 mol or less according to another example, with respect to 1 mol of Grignard reagent (III). It is as follows.
  • the amount of copper salt used is usually 0.1 mol or more and 1 mol or less, preferably 0.3 mol or more, with respect to 1 mol of the Grinard reagent (IIIb). It is 0.9 mol or less, more preferably 0.4 mol or more and 0.8 mol or less.
  • the amount of the copper salt used is 0.4 mol or more and 0.92 mol or less with respect to 1 mol of the Grinard reagent (IIIb). According to another example, it is 0.5 mol or more and 0.82 mol or less, and according to another example, it is 0.6 mol or more and 0.72 mol or less.
  • the amount of the copper salt used is usually 0.1 mol or more and 10 mol or less, preferably 0.5 mol or more and 5 mol or less, and more preferably 0.6 mol or more and 3 mol or less with respect to 1 mol of the thioester derivative (II). , More preferably 1 mol or more and 3 mol or less.
  • the amount of the Grinard reagent (III) used is usually 1 mol or more and 10 mol or less, preferably 1 mol or more and 5 mol or less, and more preferably 1.05 mol or more and 4 mol or less, based on 1 mol of the thioester derivative (II). Even more preferably, it is 1.5 mol or more and 4 mol or less.
  • the amount of Grignard reagent (III) used does not have to be in excess of the amount of thioester derivative (II) used.
  • the amount of the Grignard reagent (IIIb) is, for example, the total mass of the Grignard reagent (IIIa) and the Grignard reagent (IIIb). Is 10% by mass or more and 90% by mass or less based on the above.
  • Examples of the solvent used when mixing the thioester derivative (II), the Grignard reagent (III), and the copper salt include tetrahydrofuran (THF), 2-methyl-tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, and tert-. Examples thereof include butyl methyl ether, cyclopentyl methyl ether, dimethoxyethane, diglime, methylene chloride, toluene, xylene, hexane, heptane and the like.
  • the solvent one type may be used alone, or two or more types may be used in combination as a mixed solvent.
  • the solvent is preferably THF, toluene or a mixed solvent thereof.
  • the amount of the solvent used is usually 1 mL or more and 100 mL or less, preferably 2 mL or more and 50 mL or less, with respect to 1 g of the thioester derivative (II).
  • the temperature at which the thioester derivative (II), the Grignard reagent (III), and the copper salt are mixed is usually in the range of ⁇ 10 ° C. or higher and 100 ° C. or lower. According to the method according to one embodiment, since the Grignard reagent (III) is used, the ketone derivative (I) can be produced even under relatively high temperature conditions. This reduces equipment costs associated with temperature control and is a cheaper industrial case of the ketone derivative (I), as compared to methods that require ultra-low temperatures below -10 ° C for the conditions for synthesizing the ketone derivative (I). Production can be realized.
  • the temperature at the time of mixing is preferably in the range of 10 ° C. or higher and 80 ° C. or lower, more preferably 20 ° C. or higher and 60 ° C. or lower. Within this temperature range, the yield of the ketone derivative (I) tends to be higher.
  • the time for mixing the thioester derivative (II), the Grignard reagent (III), and the copper salt is usually 0.5 to 72 hours, preferably 1 to 48 hours.
  • One or both of the organozinc compounds (III-II) represented by the above may be used in combination with the Grignard reagent (III) and the copper salt.
  • the organozinc compound (III-I) and the organozinc compound (III-II) can be used as reagents for introducing the group W2 into the thioester derivative ( II ).
  • the total amount of the organozinc compound (III-I) and the organozinc compound (III-II) used is preferably 10% by mass or less, more preferably 5% by mass or less, based on the mass of the thioester derivative (II). More preferably, it is 1% by mass or less. The lower limit is zero.
  • organozinc compound (III-II) examples include diarylzinc (a compound in which W2 is an aryl group in the formula (III-II)) and dialkylzinc (in the formula (III - II ), W2 is an alkyl group). Compounds) and the like.
  • the organozinc compound (III-I) and the organozinc compound (III-II) may be commercially available products or may be produced according to a conventional method.
  • the organozinc compound (III-I) and / or the organozinc compound (III-II) may be used together with a lithium salt such as lithium chloride.
  • the organozinc compound (III-I) may form a complex with a lithium salt.
  • the complex of the organozinc compound (III-I) and the lithium salt can be represented by, for example, the following formula (III-Ia).
  • W 2 and X are synonymous with the above.
  • W 2 is a carbon atom having an aryl group bond (a carbon atom that binds to W1 - CO- or W2 - CO- in formula (I), and a carbon that binds to Mg in formula (IIIa) or (IIIb).
  • the carbon atoms located on both sides of the atom) do not have a substituent, and the remaining carbon atoms may have a substituent or a carbon atom having a bond of a heteroaryl group (formula (I).
  • the carbon atom bonded to W1 - CO- or W2 - CO-, the carbon atom bonded to Mg in the formula (IIIa) or (IIIb)), and the carbon atom or hetero atom located on both sides of the carbon atom has a substituent.
  • the remaining carbon atom or hetero atom is a heteroaryl group which may have a substituent
  • the following formula (IV): The Grignard reagent (IV) represented by may be used.
  • W 4 represents a phenyl group which has a substituent at at least one ortho position and may have a substituent at the meta position and / or the para position
  • X 1 represents a halogen. Represents an atom.
  • the Grignard reagent (IV) can be used with one or both of the Grignard reagents (IIIa) and (IIIb). In this case, a mixture of one or both Grignard reagents (IIIa) and (IIIb) and the Grignard reagent (IV) may be added to the reaction system, or with one or both of the Grignard reagents (IIIa) and (IIIb). The Grignard reagent (IV) may be added to the reaction system separately.
  • the total amount of Grignard reagent (III) and Grignard reagent (IV) may be 80% by mass or more based on the total mass of Grignard reagent (III), Grignard reagent (IV) and other Grignard reagents. Preferably, it may be 100% by mass.
  • the ketone derivative (I) can be formed by mixing the thioester derivative (II), the Grignard reagent (III), the copper salt, and the Grignard reagent (IV). can.
  • the Grignard reagent (III) and the copper salt are mixed, and then the Grignard reagent (IV) is added.
  • the thioester derivative (II) it is preferable to mix the thioester derivative (II) and bring the organic copper reagent and the thioester derivative (II) into contact with each other. Thereby, the ketone derivative (I) can be obtained in a high yield.
  • the carbon atoms in which W 2 is located on both sides of the carbon atom having an aryl group bond (carbon atom bonded to Mg) do not have a substituent and remain.
  • the carbon atom of is an aryl group which may have a substituent, or a carbon atom or a hetero atom located on both sides of a carbon atom having a bond of a heteroaryl group (a carbon atom bonded to Mg) has a substituent.
  • the remaining carbon atom or hetero atom is an example of the Grinard reagent (IIIa) or (IIIb) which is a heteroaryl group which may have a substituent.
  • the meta position for the carbon atom bonded to MgX has R 21 and R 23 .
  • the para position for the carbon atom bonded to MgX has R 22 .
  • R 21 , R 22 and R 23 are hydrogen atoms or substituents independently selected from the substituent groups ⁇ and ⁇ , respectively.
  • f is 0 or 1.
  • the compound represented by the following formula (IV') is an example of the Grignard reagent ( IV ), and the details of W4 will be described below.
  • R 31 , R 32 , R 33 , R 34 and R 35 each independently represent a hydrogen atom or a substituent. At least one of R 31 and R 35 bonded to the meta position with respect to the carbon atom bonded to MgX 1 is a substituent. It is preferred that both R 31 and R 35 are substituents.
  • the substituent is, for example, an alkyl group, an arylalkyl group, a halogen group, a nitrile group, a dialkylamino group, an alkyloxy group, an arylalkyloxy group, an alkylthio group or an arylalkylthio group.
  • the number of carbon atoms of the alkyl group, the alkyloxy group or the alkylthio group is preferably 1 to 10.
  • the number of carbon atoms of the dialkylamino group is preferably 2 to 10.
  • the arylalkyl group, arylalkyloxy group or arylalkylthio group preferably has 5 to 14 carbon atoms, more preferably 7 to 14 carbon atoms.
  • the substituent is preferably an alkyl group, more preferably a methyl group.
  • Preferred specific examples of W 4 include 2,4,6-trimethylphenyl group, 2,6-dimethylphenyl group and the like.
  • the yield of the ketone derivative (I) can be further increased.
  • the present inventors presume that the reason for this is as follows. First, in the Grignard reagents (IIIa) and (IIIb), W 2 is located on both sides of the carbon atom bonded to Mg, and the carbon atom is located on both sides of the aryl group having no substituent or the carbon atom bonded to Mg. It is a compound in which the carbon atom or the hetero atom is a heteroaryl group having no substituent.
  • the Grignard reagent ( IV ) is a phenyl group in which W4 has a substituent at least one of the carbon atoms located on both sides of the carbon atom bonded to Mg.
  • W4 has a substituent at least one of the carbon atoms located on both sides of the carbon atom bonded to Mg.
  • the yield of the ketone derivative (I) per Grignard reagent (IIIa) and (IIIb) used is higher than that when the complex (10) is used.
  • the substituent at the ortho position can enhance the reactivity of W 2 by the electron donating effect.
  • the amount of Grignard reagent that actually generates W 2 that reacts can be reduced.
  • the substitution reaction from -SW 3 to -W 2 in the thioester derivative (II) can be promoted, so that the amount of the copper salt and the Grignard reagent (III) can be adjusted. It can be relatively reduced.
  • the amount of the copper salt used is, for example, 0.1 mol or more and 10 mol or less, preferably 0.5 mol or more and 5 mol or less, and more preferably 0, with respect to 1 mol of the Grignard reagent (III). It is 5.5 mol or more and 2 mol or less.
  • the amount of the copper salt used is, for example, 0.1 mol or more and 10 mol or less, preferably 0.5 mol or more and 5 mol or less, and more preferably 0, with respect to 1 mol of the Grignard reagent (IV). It is 5.5 mol or more and 2 mol or less. According to another example, the amount of the copper salt used is 1 mol or more and 3 mol or less with respect to 1 mol of the Grignard reagent (IV).
  • the amount of the copper salt used is, for example, 0.1 mol or more and 10 mol or less, more preferably 0.5 mol or more and 5 mol or less, still more preferably, with respect to 1 mol of the thioester derivative (II). It is 0.5 mol or more and 1.4 mol or less.
  • the amount of Grignard reagent (III) used is, for example, 0.1 mol or more and 10 mol or less, preferably 0.5 mol or more and 5 mol or less, more preferably 0.5 mol, relative to 1 mol of the thioester derivative (II). It is 1.4 mol or less.
  • the amount of the Grignard reagent (IV) used is, for example, 0.01 mol or more and 1 mol or less, preferably 0.01 mol or more and 0.8 mol or less, more preferably 0, with respect to 1 mol of the Grignard reagent (III). It is 1 mol or more and 0.8 mol or less.
  • the amount of Grignard reagent (IV) used is, for example, 0.1 mol or more and 10 mol or less, preferably 0.1 mol or more and 5 mol or less, more preferably 0.1 mol, relative to 1 mol of the thioester derivative (II). More than 1.0 mol or less.
  • reaction solvent reaction conditions, etc. are the same as the above-mentioned method for producing the ketone derivative (I).
  • the ketone derivative (Ia) can be obtained by mixing the thioester derivative (IIa), the Grignard reagent (III), and the copper salt.
  • the reaction scheme is as follows.
  • the hydroxy - protecting group represented by R5 can be removed according to a conventional method, depending on the type thereof.
  • the ketone derivative ( Ia) can be reacted with an acidic reagent or a basic reagent in an inert solvent to remove the hydroxy protecting group represented by R5.
  • the acidic reagent include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, acetic acid and hydrogen bromide, and organic acids such as trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, formic acid and phthalic acid, which are basic.
  • reagent examples include tetra-n-butylammonium fluoride, ammonium fluoride, ammonium bifluoride, fluorides such as hydrofluoric acid, potassium carbonate, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, and sodium methoxy. Do, sodium ethoxydo, aqueous ammonia and the like can be mentioned.
  • a thioester derivative (IIa), a Grinard reagent (III), and a copper salt are mixed to form a ketone derivative (Ia), and then the ketone derivative (Ia) separated from the reaction system is reacted with an acidic reagent or a basic reagent.
  • the compound (IVa) may be obtained, or the thioester derivative (IIa), the Grinard reagent (III) and the copper salt are mixed to form a ketone derivative (Ia), and then the ketone derivative (Ia) is formed from the reaction system.
  • Compound (IVa) may be obtained by adding an acidic reagent or a basic reagent to the reaction system without separating the compound (IVa).
  • the solvent used when mixing the thioester derivative (IIa), the Grignard reagent (III) and the copper salt is preferably tetrahydrofuran (THF) or the like. It is preferable to use a basic reagent, and the basic reagent is preferably sodium methoxide, sodium methoxide, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, ammonia and the like.
  • the amount of the basic reagent used is usually 0.001 to 10 mol, preferably 0.01 to 8 mol, relative to 1 mol of the ketone derivative (Ia).
  • the amount of the solvent used is usually 1 to 500 mL or less, preferably 3 to 200 mL with respect to 1 g of the ketone derivative (Ia).
  • the temperature at which the ketone derivative (Ia) is reacted with the basic reagent is usually ⁇ 20 to 120 ° C., preferably ⁇ 10 to 100 ° C.
  • the time for reacting the ketone derivative (Ia) with the basic reagent is usually 0.1 to 48 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • the thioester derivative (IIa) may be a commercially available product or may be produced according to the following reaction scheme.
  • the thioester derivative (IIa) has the following formula (VI): Compound (VI) represented by The following formula (VII): By reacting with the compound (VII) represented by the following formula (VIII): After obtaining the compound (VIII) represented by It can be obtained by protecting the hydroxy group in compound ( VIII) with a hydroxy group protecting group represented by R5.
  • the compound (VI) and the compound (VII) may be commercially available products or may be produced according to a conventional method.
  • the introduction of the hydroxy-protecting group to the hydroxy group in the compound (VIII) can be carried out according to a conventional method depending on the type of the hydroxy-protecting group.
  • a hydroxy-protecting group can be introduced by reacting compound (VIII) with a protective group-introducing reagent in the presence of an acid or a basic reagent in an inert solvent.
  • the protecting group-introducing reagent include an ester-type protecting group-introducing agent such as acetic anhydride, pivalic acid anhydride, acetyl chloride and pivaloyl chloride; an arylalkyl ether-type protecting group-introducing agent such as benzyl bromide; and an alkyl such as iodomethane.
  • Ester-type protecting group-introducing agent Cyril-type protecting group-introducing agent bis (tert-butyloxycarbonyloxy) such as trimethylsilyl chloride, N-trimethylsilylimidazole, triisopropylsilyl chloride, tert-butyldimethylsilyl chloride, and tert-butyldiphenylsilyl chloride.
  • Examples thereof include an oxycarbonyl-protecting group such as oxide, and an ester-type protecting group-introducing agent such as acetic anhydride, pivalic acid anhydride, acetyl chloride, and pivaloyl chloride is preferable, and acetic acid anhydride is more preferable.
  • Examples of the acidic reagent include inorganic acids such as acetic acid and hydrogen bromide, and organic acids such as p-toluenesulfonic acid and phthalic acid.
  • Examples of the basic reagent include organic amines such as triethylamine, 4-dimethylaminopyridine (DMAP), diazabicycloundecene (DBU) and diethylaniline.
  • the reaction between the compound (VI) and the compound (VII) is preferably carried out in the presence of the compound (IX) represented by the following formula (IX).
  • the compound (IX) may be a commercially available aluminum catalyst or may be produced according to a conventional method.
  • R c and R d each independently contain a halogen atom, an alkyl group which may have a substituent, a heterocycloalkyl group which may have a substituent, and a substituent.
  • R c and R d are each independently an alkyl group, an aryl group or an arylalkyl group.
  • q represents an integer of 0 to 3
  • r represents an integer of 0 to 3.
  • q + r 3.
  • one of q or r represents 0 and the other represents 3.
  • the compound (IVa) can be used as a production raw material to produce a compound (XI) represented by the following formula (XI), that is, a ⁇ -C-arylglycoside derivative.
  • a known reduction reaction can be used as the reaction from compound (IVa) to compound (XI).
  • a reduction method for example, a method of reducing using triethylsilane in the presence of boron trifluoride diethyl ether complex (BF 3 , OEt 2 ), a silane compound such as triethylsilane, triisopropylsilane, or tetramethyldisiloxane. Examples thereof include a method of reacting with Lewis acids such as BF 3 ⁇ OEt 2 , boron trifluoride tetrahydrofuran (BF 3 ⁇ THF) and aluminum chloride.
  • Lewis acids such as BF 3 ⁇ OEt 2 , boron trifluoride tetrahydrofuran (BF 3 ⁇ THF) and aluminum chloride.
  • the obtained compound (XI) can be used as it is, or if R1 , R2 , R3 or R4 is a hydroxy-protecting group, it is optionally deprotected and used as a ⁇ -C-arylglycoside derivative. can do.
  • the yield was determined by the integral ratio (integral ratios) using triphenylmethane (manufactured by Aldrich, 25 g) as an internal standard substance. The results are shown in Table 4. The yield of compound 2 in Example 1 was 89%.
  • Example 2 The same operation as in Example 1 was performed except that CuI was changed to 0.25 equivalent. The results are shown in Table 4. The yield of compound 2 in Example 2 was 48%.
  • Example 3 The same operation as in Example 1 was performed except that CuI was changed to 0.50 equivalent. The results are shown in Table 4. The yield of compound 2 in Example 3 was 63%.
  • Example 4 The same operation as in Example 1 was performed except that CuI was changed to 1.0 equivalent. The results are shown in Table 4. The yield of compound 2 in Example 4 was 33%.
  • a methylene chloride suspension (20 mL) of p-toluic acid (1.43 g, 10.5 mmol) was prepared in an 80 mL Schlenk tube. After cooling the suspension to 0 ° C., 4-dimethylaminopyridine (122 mg, 1.00 mmol), 1-decanethiol (2.08 mL, 10.0 mmol), N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (2. 17 g, 10.5 mmol) was added. After stirring at 0 ° C. for 30 minutes, the temperature was raised to room temperature and the mixture was stirred overnight.
  • Example 5 The reaction represented by the following formula was carried out to produce compound 5 from compound 4.
  • Ac represents an acetyl group
  • Bn represents a benzyl group. The same applies hereinafter.
  • Example 8> The same operation as in Example 7 was performed except that the use of RMBr was omitted and the amount of CuCl used was changed to 0.75 equivalent. As a result, the yield of the ketone derivative (compound 7) was 44%.
  • Ketonization reaction CuCl (49.5 mg, 0.500 mmol, 2.0 eq) in dry THF (1.00 mL) suspension with 0.5 M ArMgBr ⁇ LiCl in THF solution (1.5 mL, 0.750 mmol, 3). 9.0 equivalent) was added dropwise over 5 minutes and stirred for 10 minutes.
  • a THF solution (1.5 mL) of compound 8 (196 mg, 0.250 mmol, 1.0 eq) was added dropwise to this solution over 5 minutes, followed by stirring at 80 ° C. for 20 hours. After completion of the reaction, quenching was performed with 1 M aqueous HCl solution (1 mL).
  • a THF solution of 0.25M ArMgBr ⁇ LiCl was prepared by the same method as described in Example 6.
  • a THF solution of 0.25M ArMgCl / LiCl (3.00 mL, 0.750 mmol, 3.0 equivalents) in a dry THF (2.00 mL) suspension of CuCl (49.5 mg, 0.500 mmol, 2.0 equivalents) ) was added dropwise over 5 minutes and stirred for 10 minutes.
  • a THF solution (3.00 mL) of compound 8 (196 mg, 0.250 mmol, 1.0 eq) was added dropwise to this solution over 5 minutes, and then the mixture was stirred at 40 ° C. for 20 hours.
  • a 2.5 mL 2M trimethylaluminum solution (trimethylaluminum: 5 mmol) was added dropwise to the 1-decanothiol solution cooled to 0 ° C. over 10 minutes, and the mixture was stirred for 20 minutes to obtain a mixed solution.
  • a lactone derivative (Ia) solution was slowly added to this mixture over 20 minutes, and the mixture was stirred for 2 hours to obtain a reaction solution. After adding 30 mL of dichloromethane to this reaction, it was slowly poured into a 500 mL beaker containing 20 mL of ice-cold water.
  • the reaction solution placed in the beaker was stirred, and 40 mL of 1N hydrochloric acid was slowly added thereto to quickly separate the reaction solution into an organic layer and an aqueous layer.
  • 30 mL of ice-cooled dichloromethane was added to the aqueous layer to separate the organic layer into the aqueous layer, and the organic layer was extracted. This operation was repeated two more times. All organic layers were mixed to give a total organic layer. The total organic layer was washed with water and saline in this order, and then dried over sodium sulfate to obtain a residue.
  • the total organic layer was washed with 30 mL of water and 30 mL of saline in this order, and then dried over sodium sulfate to obtain a residue.
  • This residue was purified by silica gel column chromatography to obtain a transparent liquid thioester derivative (II-ia).
  • the amount of the thioester derivative (II-ia) was 2.67 g, and the yield from the lactone derivative (I) was 84%.
  • the results of NMR spectroscopic analysis of the thioester derivative (II-ia) were as follows.
  • Ketonization reaction The reaction represented by the following formula was carried out to produce compound (9) from the thioester derivative (II-ia).
  • THF Solution of 0.25M ArMgBr ⁇ LiCl Add THF (0.750mL) to LiCl (21.2mg, 0.500 mmol, 1.00 equivalent) dried by vacuuming at 100 ° C. for 1 hour to make a solution. Then, while cooling at 0 ° C., a THF solution of 2.0 M iPrMgCl (0.250 mL, 0.500 mmol, 1.00 equivalent) was added.
  • iPr represents an isopropyl group.
  • Ketonization reaction CuCl (37.1 mg, 0.375 mmol, 1.5 eq) in a dry THF (1.50 mL) suspension with a THF solution of 0.25 M ArMgCl ⁇ LiCl (1.50 mL, 0.375 mmol, 1). (0.5 eq) was added dropwise over 5 minutes and stirred for 10 minutes to give a suspension.
  • a THF solution (0.188 mL) of 1.0 M RMgBr (2,6-dimethylphenylmagnesium bromide) (0.188 mmol, 0.75 eq) was added to this suspension, and the mixture was further stirred for 10 minutes to prepare an organic copper reagent. Obtained.
  • Example 14 Examples except that the amount of CuCl used was changed to 2.0 equivalents, the amount of ArMgBr / LiCl used was changed to 2.0 equivalents, and the amount of RMgBr used was changed to 1.0 equivalents. The same operation as in No. 13 was performed. As a result, the yield of the ketone derivative (Compound 7) was 91% (196 mg), and the yield of Compound 8 was 4% (8.6 mg).
  • THF Solution of 0.25M ArMgBr Activated by adding THF (1.00 mL) and 1,2-dibromoethane (0.05 mL) to magnesium (24.3 mg, 1.00 mmol, 2.00 equivalents). After that, a THF solution (1.00 mL) of BMB (2- (5-bromo-2-methylbenzyl) -5- (4-fluorophenyl) thiophene: 181 mg, 0.500 mmol, 1.00 equivalent) was added to this. Was slowly dropped. Then, the mixture was stirred at 80 ° C. for 3 hours to prepare a THF solution of 0.25M ArMgBr.
  • THF Solution of 0.25M MesMgBr Activate by adding THF (1.00 mL) and 1,2-dibromoethane (0.05 mL) to magnesium (24.3 mg, 1.00 mmol, 2.00 eq). After that, a THF solution (1.00 mL) of 2-bromomecitylene (99.5 mg, 0.500 mmol, 1.00 equivalent) was slowly added dropwise to this while paying attention to heat generation. Then, the mixture was stirred at room temperature for 3 hours to prepare a THF solution of 0.25M MesMgBr.
  • Compound 8 was dissolved in THF (1.50 mL), added dropwise to the prepared THF suspension of copper reagent at room temperature over 5 minutes, and then stirred at 40 ° C. for 20 hours. After allowing to cool to room temperature, a methanol solution (5.00 mL) of sodium methoxide (67.5 mg, 1.25 mmol, 5.0 equivalents) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 6 hours.
  • the reaction was stopped with a 1M HCl aqueous solution (1 mL), ethyl acetate (10 mL) was added, the mixture was washed with a 1M HCl aqueous solution (5 mL ⁇ 3) and a saline solution (5 mL ⁇ 1), and then the organic layer was dried with Na 2 SO 4 . rice field.
  • Lactol synthetic compound 8 was dissolved in THF (1.50 mL), added dropwise to the prepared THF suspension of the copper reagent at room temperature for 5 minutes, and then stirred at 40 ° C. for 20 hours. After allowing to cool to room temperature, a methanol solution (5.00 mL) of sodium methoxide (67.5 mg, 1.25 mmol, 5.0 equivalents) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 6 hours.
  • the reaction was stopped with a 1M HCl aqueous solution (1 mL), ethyl acetate (10 mL) was added, the cells were washed with a 1M HCl aqueous solution (5 mL ⁇ 3) and a saline solution (5 mL ⁇ 1), and then the organic layer was dried with Na 2 SO 4 . rice field.
  • Example 17 The reaction represented by the following formula was carried out to produce compound 12a from compound 11a. Similarly, compounds 12b to 12k were produced from compounds 11b to 11k, respectively.
  • 11 g of the compound was obtained as a white solid (0.702 g, 2.06 mmol, 69% yield).
  • Ketonization reaction production of compounds 12a-12k
  • a THF solution (0.325 mmol, 0.325 mmol, 0.52 M PhMgBr) of CuTC (copper (I) thiophen-2-carboxylate, 0.250 mmol, 47.7 mg, 1.0 equivalent) in a THF suspension (2 mL).
  • 0.625 mL (1.3 equivalents) was added dropwise over 5 minutes, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. At this stage, an organocopper reagent was produced.
  • the produced organic copper reagent was added dropwise to the THF solution (2 mL) of the thioester (0.250 mmol, 1.0 eq) obtained above over 5 minutes, and then the reaction mixture was stirred at 30 ° C. for 1 hour. After completion of the reaction, the reaction was stopped with a 1M aqueous HCl solution (1 mL), and the yield was calculated by the following method.
  • yield was calculated from the proton integral ratio of the internal standard substance (triphenylmethane) and the product.
  • the sample was prepared by adding triphenylmethane, which is an internal standard, removing the metal salt with short-pat silica (ethyl acetate), distilling off the solvent under reduced pressure, and dissolving it in deuterated chloroform.
  • Example 18a 1.3 equivalents of PhMgBr was used with respect to 1 equivalent of CuCl, and the reaction time was set to 3 hours. That is, the amount of CuCl per 1 mol of PhMgBr was set to 0.77 mol.
  • Example 18b 1.6 equivalents of PhMgBr was used with respect to 1 equivalent of CuCl, and the reaction time was set to 3 hours. That is, the amount of CuCl per 1 mol of PhMgBr was set to 0.63 mol.
  • Example 18c 1.3 equivalents of PhMgBr was used with respect to 1 equivalent of CuTC (copper (I) thiophen-2-carboxylate), and the reaction time was set to 3 hours.
  • Example 18d 1.3 equivalents of PhMgBr was used with respect to 1 equivalent of CuTC, and the reaction time was set to 1 hour.
  • the optimum equivalent ratio of the copper salt to the Grignard reagent (copper salt equivalent: Grignard reagent equivalent) was determined to be 1: 1.3. Further, CuTC showed higher activity than CuCl, and although by-production of compound 13 was observed, compound 12a was obtained in a higher yield. Furthermore, by shortening the reaction time from 3 hours to 1 hour, compound 12a was obtained in a higher yield.
  • FIG. 1 shows the molecular structure of [Ph 2 Cu] [Mg 2 Br 3 (thf) 6 ] by a 50% thermal ellipsoid.
  • the hydrogen atom is omitted for the sake of clarity in the figure.
  • Schemes (a) to (d) were operated with a J-young tube.
  • Scheme (e) was operated with a 20 mL J-young Schlenk tube.
  • the metal complex was removed by filtration through a silica gel pad eluted with ethyl acetate.
  • the yield of compound 18 was determined by gas chromatography analysis using triphenylethane (Ph 3 CH) as an internal standard substance and found to be 84%.

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Abstract

本発明は、ケトン誘導体の新規製造方法を提供することを一つの目的とし、式（Ｉ）で表されるケトン誘導体（Ｉ）を製造する方法であって、式（ＩＩ）で表されるチオエステル誘導体（ＩＩ）と、式（ＩＩＩ）で表されるグリニャール試薬（ＩＩＩ）と、銅塩とを混合して、ケトン誘導体（Ｉ）を形成する工程を含む、方法を提供する。

Description

ケトン誘導体の製造方法
　本発明は、ケトン誘導体の製造方法に関する。
　ＳＧＬＴ２阻害剤は、抗糖尿病薬として有用である。なお、「ＳＧＬＴ２」は、ナトリウム－グルコース共輸送担体－２を意味する。ＳＧＬＴ２阻害剤としては、例えば、カナグリフロジン（１－（β－Ｄ－グリコピラノシル）－４－メチル－３－［５－（４－フルオロフェニル）－２－チエニルメチル］ベンゼン）、エンパグリフロジン（（１Ｓ）－１，５－アンヒドロ－１－Ｃ－｛４－クロロ－３－［（４－｛［（３Ｓ）－オキソラン－３－イル］オキシ｝フェニル）メチル］フェニル｝－Ｄ－グルシトール）、イプラグリフロジン（（１Ｓ）－１，５－アンヒドロ－１－Ｃ－｛３－［（１－ベンゾチオフェン－２－イル）メチル］－４－フルオロフェニル｝－Ｄ－グルシトール－（２Ｓ）－ピロリジン－２－カルボン酸）、ダパグリフロジン（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［４－クロロ－３－（４－エチルオキシベンジル）フェニル］－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－チオール）等が知られている。
　ＳＧＬＴ２阻害剤の製造方法として、１－（β－Ｄ－グリコピラノシル）－４－メチル－３－［５－（４－フルオロフェニル）－２－チエニルメチル］ベンゼン前駆体の保護基を脱保護してカナグリフロジンを合成することが提案されている（特許文献１参照）。１－（β－Ｄ－グリコピラノシル）－４－メチル－３－［５－（４－フルオロフェニル）－２－チエニルメチル］ベンゼン前駆体は、Ｃ－アリールヒドロキシグリコキシド誘導体とも称され、ＳＧＬＴ－２阻害薬を製造するための中間体として注目されている（特許文献１～２及び非特許文献１～３）。
　Ｃ－アリールヒドロキシグリコキシド誘導体の製造方法として種々の提案がされており、例えば、－７８℃の超低温下において、Ｄ－グルコノラクトン誘導体にアリールリチウムを作用させてアリール基を付加反応させる方法（非特許文献１及び３）、－２０～－１０℃の低温下において、Ｄ－グルコノラクトン誘導体にＡｒＭｇＢｒ・ＬｉＣｌ（Ａｒはアリール基を表す）等のターボグリニャール試薬を作用させてアリール基を付加反応させる方法（非特許文献２）、リチウムトリｎ－ブチルマグネサート（ｎＢｕ３ＭｇＬｉ）から得られたマグネシウムアート錯体を使用して、－１５℃程度の温度環境下、Ｄ－グルコノラクトン誘導体にアリール基を付加反応させる方法（特許文献２）等が知られている。また、ニッケル触媒存在下でチオエステル誘導体に有機亜鉛試薬を反応させることによりカップリングが起こり、ケトン誘導体が得られることが報告されている（非特許文献４及び５）。
　また、下記式（ＶＩ’）に表されるレムデシビル（Ｒｅｍｄｅｓｉｖｉｒ）は、抗ウイルス薬として使用可能な化合物である。レムデシビルは、例えば、ＲＳウイルス、コロナウイルス等の一本鎖ＲＮＡウイルスに対して抗ウイルス活性を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　特許文献３には、レムデシビル及びその中間体の製造方法が開示されている。特許文献３には、クロロトリメチルシラン（ＴＭＳＣｌ）及びｎ－ブチルリチウム存在下、下記式（Ｉ’）で表されるラクトンと、下記式（Ａｒ’’）で表されるブロモピラゾールとを、－７８℃で反応させることにより、下記式（Ｖ’）で表されるヒドロキシヌクレオシドが得られることが記載されている。このヒドロキシヌクレオシドは、レムデシビル合成のための中間体として使用することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
ＷＯ２０１０／０４３６８２号公報 ＷＯ２０１５／０１２１１０号公報 ＷＯ２０１２／０１２７７６号公報
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，５１，１１４５－１１４９ Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１４，１６，４０９０－４０９３ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８９，５４，　６１０－６１２ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　２００２，４３，　１０３９－１０４２ Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２０１８，２４，８７７４－８７７８
　Ｃ－アリールヒドロキシグリコキシド誘導体又はレムデシビル若しくはその中間体の製造に従前使用されてきた手法はいずれも、厳しい低温条件下で高価な試薬を使用して実施する必要があり、設備コスト又はランニングコストが極めて高価となり、最終原薬を安価に量産することが困難である。このため、Ｃ－アリールヒドロキシグリコキシド誘導体又はレムデシビル若しくはその中間体を工業的に安価で効率的に製造することを可能とするケトン誘導体の製造方法が求められている。
　本発明は、ケトン誘導体の新規製造方法を提供することを一つの目的とする。
　本発明は、以下の発明を提供する。
［１］下記式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 ［式中、Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、又は、置換基を有していてもよいアリールアルケニル基を表す。］
で表されるケトン誘導体（Ｉ）を製造する方法であって、
　下記式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 ［式中、Ｗ１は、前記と同義であり、Ｗ３は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、又は、置換基を有していてもよいアリールアルケニル基を表す。］
で表されるチオエステル誘導体（ＩＩ）と、
　下記式（ＩＩＩａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 ［式中、Ｗ２は、前記と同義であり、Ｘは、ハロゲン原子を表す。］
で表されるグリニャール試薬（ＩＩＩａ）、及び、
　下記式（ＩＩＩｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 ［式中、Ｗ２及びＸは、前記と同義である。］
で表されるグリニャール試薬（ＩＩＩｂ）
から選択されるグリニャール試薬（ＩＩＩ）と、
　銅塩と、
を混合して、前記ケトン誘導体（Ｉ）を形成する工程
を含む、前記方法。
［２］前記工程において、前記グリニャール試薬（ＩＩＩ）と前記銅塩とを混合して有機銅試薬を形成させた後、前記チオエステル誘導体（ＩＩ）を混合し、前記有機銅試薬と前記チオエステル誘導体（ＩＩ）とを接触させる、［１］に記載の方法。
［３］前記銅塩の使用量が、前記グリニャール試薬（ＩＩＩ）　１モルに対して、０．１モル以上１モル以下である、［１］又は［２］に記載の方法。
［４］前記工程において、前記チオエステル誘導体（ＩＩ）、前記グリニャール試薬（ＩＩＩ）及び前記銅塩を、２０℃以上６０℃以下の範囲内の温度で混合する、［１］～［３］のいずれかに記載の方法。
［５］Ｗ２が、アリール基の結合手を有する炭素原子の両隣に位置する炭素原子は置換基を有さず、残りの炭素原子は置換基を有していてもよいアリール基、又は、ヘテロアリール基の結合手を有する炭素原子の両隣に位置する炭素原子若しくはヘテロ原子は置換基を有さず、残りの炭素原子若しくはヘテロ原子は置換基を有していてもよいヘテロアリール基であり、
　前記工程において、前記チオエステル誘導体（ＩＩ）と、前記グリニャール試薬（ＩＩＩ）と、前記銅塩と、下記式（ＩＶ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 ［式中、Ｗ４は、少なくとも一方のオルト位に置換基を有し、メタ位及び／又はパラ位に置換基を有していてもよいフェニル基を表し、Ｘ１は、ハロゲン原子を表す。］で表されるグリニャール試薬（ＩＶ）とを混合する、［１］～［４］のいずれかに記載の方法。
［６］前記グリニャール試薬（ＩＶ）の使用量が、前記グリニャール試薬（ＩＩＩ）　１モルに対して、０．０１モル以上１モル以下である、［５］に記載の方法。
［７］前記工程において、前記グリニャール試薬（ＩＩＩ）と前記銅塩とを混合し、次いで、前記グリニャール試薬（ＩＶ）を混合して有機銅試薬を形成させた後、前記チオエステル誘導体（ＩＩ）を混合し、前記有機銅試薬と前記チオエステル誘導体（ＩＩ）とを接触させる、［５］又は［６］に記載の方法。
　本発明によれば、ケトン誘導体の新規製造方法が提供される。本発明の製造方法は、安価で効率的なケトン誘導体の工業的製造を可能とし、設備コスト、ランニングコスト等を大幅に抑制し得る。
図１は、５０％熱振動楕円体（thermal ellipsoid）による［Ｐｈ２Ｃｕ］［Ｍｇ２Ｂｒ３（ｔｈｆ）６］の分子構造を示す。
　以下、本発明について説明する。
＜用語の説明＞
　以下、本明細書で用いられる用語について説明する。以下の説明は、別段規定される場合を除き、本明細書を通じて適用される。
ハロゲン原子
　ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子から選択される。
アルキル基
　直鎖状のアルキル基の炭素数は、通常１～２０、好ましくは１～１０である。直鎖状のアルキル基の炭素数は、例えば、１～８、１～６、１～５、１～４、１～３又は１～２である。分岐鎖状のアルキル基の炭素数は、通常３～２０、好ましくは３～１０である。分岐鎖状のアルキル基の炭素数は、例えば、３～８、３～６、３～５又は３～４である。
アルケニル基
　直鎖状のアルケニル基の炭素数は、通常１～２０、好ましくは１～１０である。直鎖状のアルケニル基の炭素数は、例えば、１～８、１～６、１～５、１～４、１～３又は１～２である。分岐鎖状のアルケニル基の炭素数は、通常３～２０、好ましくは３～１０である。分岐鎖状のアルケニル基の炭素数は、例えば、３～８、３～６、３～５又は３～４である。
シクロアルキル基
　シクロアルキル基の炭素数は、通常３～１０、好ましくは３～８、より好ましくは３～６である。
ヘテロシクロアルキル基
　ヘテロシクロアルキル基は、例えば、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群から独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む。ヘテロシクロアルキル基は、例えば、４～７員環のヘテロシクロアルキル基である。ヘテロシクロアルキル基は、酸素原子をヘテロ原子として含むことが好ましい。ヘテロシクロアルキル基としては、例えば、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基等が挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、好ましくは、テトラヒドロフラニル基である。
アリール基
　アリール基は、例えば、単環式、二環式又は三環式の炭素数４～１４、好ましくは６～１４の芳香族炭化水素環基である。アリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。アリール基は、好ましくは、フェニル基である。
ヘテロアリール基
　ヘテロアリール基は、例えば、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群から独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基は、例えば、単環式又は二環式の４～１０員、好ましくは５～１０員の芳香族複素環基である。ヘテロアリール基は、好ましくは、チエニル基、ベンゾチオフェニル基、フリル基、ピロリル基、イミダゾリル基又はピリジル基であり、より好ましくは、チエニル基又はベンゾチオフェニル基である。
ハロアルキル基、ハロアリール基及びハロヘテロアリール基
　ハロアルキル基、ハロアリール基及びハロヘテロアリール基は、それぞれ、１以上のハロゲン原子を有するアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基であり、アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基に関する説明は、上記の通りである。ハロアルキル基、ハロアリール基又はハロヘテロアリール基が有するハロゲン原子の数は、通常１～３、好ましくは１～２、より好ましくは１である。
アルキレン基、アリーレン基及びヘテロアリーレン基
　アルキレン基、アリーレン基及びヘテロアリーレン基は、それぞれ、アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基から１個の水素原子を除去することにより生成される２価の官能基であり、アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基に関する説明は、上記の通りである。
ハロアルキレン基、ハロアリーレン基及びハロヘテロアリーレン基
　ハロアルキレン基、ハロアリーレン基及びハロヘテロアリーレン基は、それぞれ、ハロアルキル基、ハロアリール基及びハロヘテロアリール基から１個の水素原子を除去することにより生成される２価の官能基であり、ハロアルキル基、ハロアリール基及びハロヘテロアリール基に関する説明は、上記の通りである。
アリールアルキル基
　アリールアルキル基は、１以上のアリール基を有するアルキル基であり、アルキル基及びアリール基に関する説明は、上記の通りである。アリールアルキル基が有するアリール基の数は、通常１～３、好ましくは１又は２、より好ましくは１である。
アリールアルケニル基
　アリールアルケニル基は、１以上のアリール基を有するアルケニル基であり、アルケニル基及びアリール基に関する説明は、上記の通りである。アリールアルケニル基が有するアリール基の数は、通常１～３、好ましくは１又は２、より好ましくは１である。
アルキルカルボニル基及びアリールカルボニル基
　アルキルカルボニル基及びアリールカルボニル基は、それぞれ、式：－ＣＯ－アルキル基及び式：－ＣＯ－アリール基で表される基であり、アルキル基及びアリール基に関する説明は、上記の通りである。
アルキルオキシ基、ハロアルキルオキシ基、ヘテロシクロアルキルオキシ基及びアリールアルキルオキシ基
　アルキルオキシ基、ハロアルキルオキシ基、ヘテロシクロアルキルオキシ基及びアリールアルキルオキシ基は、それぞれ、式：－Ｏ－アルキル基、式：－Ｏ－ハロアルキル基、式：－Ｏ－ヘテロシクロアルキル基及び式：－Ｏ－アリールアルキル基で表される基であり、アルキル基、ハロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基及びアリールアルキル基に関する説明は、上記の通りである。
アルキルチオ基、ハロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基及びアリールアルキルチオ基
　アルキルチオ基、ハロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基及びアリールアルキルチオ基は、それぞれ、式：－Ｓ－アルキル基、式：－Ｓ－ハロアルキル基、式：－Ｓ－ヘテロシクロアルキル基及び式：－Ｓ－アリールアルキル基で表される基であり、アルキル基、ハロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基及びアリールアルキル基に関する説明は、上記の通りである。
アルキルオキシカルボニル基
　アルキルオキシカルボニル基は、式：－ＣＯ－Ｏ－アルキル基で表される基であり、アルキル基に関する説明は、上記の通りである。アルキルオキシカルボニル基に含まれるアルキル基の炭素数は、好ましくは１～１０、より好ましくは１～８、より一層好ましくは１～６、より一層好ましくは１～４である。
モノアルキルアミノ基
　モノアルキルアミノ基は、式：－ＮＨ（－Ｑ１）［式中、Ｑ１は、アルキル基を表す。］で表される基であり、アルキル基に関する説明は、上記の通りである。Ｑ１で表されるアルキル基の炭素数は、好ましくは１～６、より好ましくは１～４、より一層好ましくは１～３、より一層好ましくは１又は２である。
ジアルキルアミノ基
　ジアルキルアミノ基は、式：－Ｎ（－Ｑ２）（－Ｑ３）［式中、Ｑ２及びＱ３は、それぞれ独立して、アルキル基を表す。］で表される基であり、アルキル基に関する説明は、上記の通りである。Ｑ２又はＱ３で表されるアルキル基の炭素数は、好ましくは１～６、より好ましくは１～４、より一層好ましくは１～３、より一層好ましくは１又は２である。
脂環式アミノ基
　脂環式アミノ基は、例えば、５又は６員環の脂環式アミノ基であり、５又は６員環の脂環式アミノ基としては、例えば、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピロリジン－１－イル基、ピラゾリジン－１－イル基、イミダゾリジン－１－イル基、ピペリジン－１－イル基等が挙げられる。脂環式アミノ基は、脂環式アミノ基の結合手を有する窒素原子に加えて、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子（例えば、１個のヘテロ原子）を含んでいてもよい。脂環式アミノ基は、好ましくは、モルホリノ基である。
アミノカルボニル基、モノアルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基及び脂環式アミノカルボニル基
　アミノカルボニル基、モノアルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基及び脂環式アミノカルボニル基は、それぞれ、式：－ＣＯ－アミノ基、式：－ＣＯ－モノアルキルアミノ基、式：－ＣＯ－ジアルキルアミノ基及び式：－ＣＯ－脂環式アミノ基で表される基であり、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基及び脂環式アミノ基に関する説明は、上記の通りである。
＜ケトン誘導体（Ｉ）＞
　ケトン誘導体（Ｉ）は、下記式（Ｉ）で表される化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　式（Ｉ）において、Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、
（１）置換基を有していてもよいアルキル基、
（２）置換基を有していてもよいアルケニル基、
（３）置換基を有していてもよいシクロアルキル基、
（４）置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、
（５）置換基を有していてもよいアリール基、
（６）置換基を有していてもよいヘテロアリール基、
（７）置換基を有していてもよいアリールアルキル基、又は
（８）置換基を有していてもよいアリールアルケニル基
を表す。
　以下、官能基（１）～（８）について説明する。
置換基を有していてもよいアルキル基
　アルキル基に関する説明は、上記の通りである。アルキル基は、１以上の置換基を有していてもよい。置換基の数は、好ましくは１～３、より好ましくは１又は２である。１以上の置換基は、それぞれ独立して、置換基群α及びβから選択することができる。置換基群αから１以上の置換基を選択するとともに、置換基群βから１以上の置換基を選択してもよい。
置換基を有していてもよいアルケニル基
　アルケニル基に関する説明は、上記の通りである。アルケニル基は、１以上の置換基を有していてもよい。置換基の数は、好ましくは１～３、より好ましくは１又は２である。１以上の置換基は、それぞれ独立して、置換基群α及びβから選択することができる。置換基群αから１以上の置換基を選択するとともに、置換基群βから１以上の置換基を選択してもよい。
置換基を有していてもよいシクロアルキル基
　シクロアルキル基に関する説明は、上記の通りである。シクロアルキル基は、１以上の置換基を有していてもよい。置換基の数は、好ましくは１～３、より好ましくは１又は２である。１以上の置換基は、それぞれ独立して、置換基群α及びβから選択することができる。置換基群αから１以上の置換基を選択するとともに、置換基群βから１以上の置換基を選択してもよい。
置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基
　ヘテロシクロアルキル基に関する説明は、上記の通りである。ヘテロシクロアルキル基は、１以上の置換基を有していてもよい。置換基の数は、好ましくは１～３、より好ましくは１又は２である。１以上の置換基は、それぞれ独立して、置換基群α及びβから選択することができる。置換基群αから１以上の置換基を選択するとともに、置換基群βから１以上の置換基を選択してもよい。
置換基を有していてもよいアリール基
　アリール基に関する説明は、上記の通りである。アリール基は、１以上の置換基を有していてもよい。置換基の数は、好ましくは１～３、より好ましくは１又は２である。１以上の置換基は、それぞれ独立して、置換基群α及びβから選択することができる。置換基群αから１以上の置換基を選択するとともに、置換基群βから１以上の置換基を選択してもよい。
　アリール基において、アリール基の結合手を有する炭素原子（式（Ｉ）においてＷ１－ＣＯ－又はＷ２－ＣＯ－と結合する炭素原子、式（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）においてＭｇと結合する炭素原子）の両隣に位置する炭素原子は、置換基を有さないことが好ましい。残りの炭素原子は、置換基を有していてもよい。
置換基を有していてもよいヘテロアリール基
　ヘテロアリール基に関する説明は、上記の通りである。ヘテロアリール基は、１以上の置換基を有していてもよい。置換基の数は、好ましくは１～３、より好ましくは１又は２である。１以上の置換基は、それぞれ独立して、置換基群α及びβから選択することができる。置換基群αから１以上の置換基を選択するとともに、置換基群βから１以上の置換基を選択してもよい。
　ヘテロアリール基において、ヘテロアリール基の結合手を有する炭素原子（式（Ｉ）においてＷ１－ＣＯ－又はＷ２－ＣＯ－と結合する炭素原子、式（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）においてＭｇと結合する炭素原子）の両隣に位置する炭素原子又はヘテロ原子は、置換基を有さないことが好ましい。残りの炭素原子又はヘテロ原子は置換基を有していてもよい。
置換基を有していてもよいアリールアルキル基
　アリールアルキル基に関する説明は、上記の通りである。アリールアルキル基は、１以上の置換基を有していてもよい。置換基の数は、好ましくは１～３、より好ましくは１又は２である。１以上の置換基は、それぞれ独立して、置換基群α及びβから選択することができる。置換基群αから１以上の置換基を選択するとともに、置換基群βから１以上の置換基を選択してもよい。
置換基を有していてもよいアリールアルケニル基
　アリールアルケニル基に関する説明は、上記の通りである。アリールアルケニル基は、１以上の置換基を有していてもよい。置換基の数は、好ましくは１～３、より好ましくは１又は２である。１以上の置換基は、それぞれ独立して、置換基群α及びβから選択することができる。置換基群αから１以上の置換基を選択するとともに、置換基群βから１以上の置換基を選択してもよい。
置換基群α
　置換基群αは、以下の置換基で構成される。
（α－１）ハロゲン原子
（α－２）ニトリル基
（α－３）ニトロ基
（α－４）アミノ基
（α－５）アルキル基
（α－６）ハロアルキル基
（α－７）モノアルキルアミノ基
（α－８）ジアルキルアミノ基
（α－９）脂環式アミノ基
（α－１０）アルキルオキシカルボニル基
（α－１１）アミノカルボニル基
（α－１２）モノアルキルアミノカルボニル基
（α－１３）ジアルキルアミノカルボニル基
（α－１４）脂環式アミノカルボニル基
（α－１５）保護基で保護されていてもよいヒドロキシ基
（α－１６）保護基で保護されていてもよいチオ基
置換基群β
　置換基群βは、以下の置換基で構成される。
（β－１）式（ｉ）で表される置換基
（β－２）式（ｉｉ）で表される置換基
　以下、置換基群α及びβについて説明する。
　（α－５）及び（α－６）において、アルキル基の炭素数は、好ましくは１～１０、より好ましくは１～８、より一層好ましくは１～６、より一層好ましくは１～４、より一層好ましくは１～３、より一層好ましくは１～２である。（α－６）において、アルキル基が有するハロゲン原子の数は、好ましくは１～３、より好ましくは１～２、より一層好ましくは１である。
保護基で保護されていてもよいヒドロキシ基
　ヒドロキシ基保護基は、目的の反応を行う際にはヒドロキシ基を保護することができ、目的の反応の終了後にはヒドロキシ基から脱離させることができるものであることが好ましい。ヒドロキシ基保護基としては、例えば、アルキルカルボニル型保護基、アリールカルボニル型保護基、アリールアルキル型保護基、アルキル型保護基、アリールアルキルオキシアルキル型保護基、アルキルオキシアルキル型保護基、シリル型保護基、オキシカルボニル型保護基、アセタール型保護基、アリール型保護基等が挙げられる。これらの保護基は、１以上のハロゲン原子を有していてもよい。
　アルキルカルボニル型保護基としては、例えば、１以上の置換基を有していてもよい炭素数１～１０のアルキルカルボニル基が挙げられる。置換基は、例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、フェニル基、炭素数１以上１０以下、好ましくは炭素数１以上８以下、より好ましくは炭素数１以上６以下、より一層好ましくは炭素数１以上４以下のアルキル基、炭素数１以上１０以下、好ましくは炭素数１以上８以下、より好ましくは炭素数１以上６以下、より一層好ましくは炭素数１以上４以下のアルキルオキシ基、炭素数２以上１１以下、好ましくは炭素数２以上９以下、より好ましくは炭素数２以上７以下、より一層好ましくは炭素数２以上５以下のアルキルオキシカルボニル基等から選択することができる。１以上の置換基を有していてもよい炭素数１～１０のアルキルカルボニル基としては、例えば、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、イソプロパノイル基、ピバロイル基等が挙げられる。アルキルカルボニル型保護基は、好ましくは、炭素数１～５のアルキルカルボニル基、より好ましくは、アセチル基又はピバロイル基であり、より一層好ましくは、アセチル基である。
　アリールカルボニル型保護基としては、例えば、１以上の置換基を有していてもよい炭素数６～１０のアリールカルボニル基等が挙げられる。置換基の具体例は、アルキルカルボニル型保護基と同様である。１以上の置換基を有していてもよい炭素数６～１０のアリールカルボニル基としては、例えば、ベンゾイル基、４－ニトロベンゾイル基、４－メチルオキシベンゾイル基、４－メチルベンゾイル基、４－ｔｅｒｔ－ブチルベンゾイル基、４－フルオロベンゾイル基、４－クロロベンゾイル基、４－ブロモベンゾイル基、４－フェニルベンゾイル基、４－メチルオキシカルボニルベンゾイル基等が挙げられる。
　アリールアルキル型保護基としては、例えば、１以上の置換基を有していてもよい炭素数７～１１のアリールアルキル基等が挙げられる。置換基の具体例は、アルキルカルボニル型保護基と同様である。１以上の置換基を有していてもよい炭素数７～１１のアリールアルキル基としては、例えば、ベンジル基、１－フェニルエチル基、ジフェニルメチル基、１，１－ジフェニルエチル基、ナフチルメチル基、トリチル基等が挙げられる。アリールアルキル型保護基は、好ましくは、ベンジル基である。
　アルキル型保護基としては、例えば、１以上の置換基を有していてもよい炭素数１～１０のアルキル基等が挙げられる。置換基の具体例は、アルキルカルボニル型保護基と同様である。アルキル型保護基は、好ましくは、１以上の置換基を有していてもよい炭素数１～５のアルキル基であり、より好ましくは、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基であり、より一層好ましくは、メチル基である。
　アリールアルキルオキシアルキル型保護基としては、例えば、１以上の置換基を有していてもよい炭素数７～１１のアリールアルキルオキシメチル基、１以上の置換基を有していてもよい炭素数７～１１のアリールアルキルオキシエチル基、１以上の置換基を有していてもよい炭素数７～１１のアリールアルキルオキシプロピル基等のアリールアルキルオキシアルキル基が挙げられる。置換基の具体例は、アルキルカルボニル型保護基と同様である。アリールアルキルオキシアルキル型保護基は、例えば、１以上の置換基を有していてもよいベンジルオキシメチル基、好ましくは、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、メチル基又はメチルオキシ基で置換されていてもよいベンジルオキシメチル基、より好ましくはベンジルオキシメチル基である。
　アルキルオキシアルキル型保護基としては、例えば、１以上の置換基を有していてもよい炭素数１～１０のアルキルオキシメチル基、１以上の置換基を有していてもよい炭素数１～１０のアルキルオキシエチル基、１以上の置換基を有していてもよい炭素数１～１０のアルキルオキシプロピル基等のアルキルオキシアルキル基が挙げられる。置換基の具体例は、アルキルカルボニル型保護基と同様である。アルキルオキシアルキル型保護基は、好ましくは、１以上の置換基を有していてもよい炭素数１～１０のアルキルオキシメチル基、より好ましくは、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、メチルオキシ基又はエチルオキシ基を有していてもよい炭素数１～５のアルキルオキシメチル基、より一層好ましくは、メチルオキシメチル基である。
　シリル型保護基としては、例えば、１以上の置換基を有していてもよい炭素数１～１０のアルキル基、１以上の置換基を有していてもよい炭素数７～１０のアリールアルキル基及び１以上の置換基を有していてもよい炭素数６～１０のアリール基から選択される官能基を有するシリル基が挙げられる。置換基の具体例は、アルキルカルボニル型保護基と同様である。シリル型保護基は、好ましくは、炭素数１～１０のアルキル基及び炭素数６～１０のアリール基から選択される官能基を有するシリル基、より好ましくは、炭素数１～５のアルキル基及びフェニル基から選択される官能基を有するシリル基、より一層好ましくは、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基又はｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基である。
　オキシカルボニル型保護基としては、例えば、１以上の置換基を有していてもよい炭素数１～１０のアルキルオキシカルボニル基、１以上の置換基を有していてもよい炭素数２～１０のアルケニルオキシカルボニル基、１以上の置換基を有していてもよい炭素数７～１１のアリールアルキルオキシカルボニル基等が挙げられる。置換基の具体例は、アルキルカルボニル型保護基と同様である。オキシカルボニル型保護基は、好ましくは、炭素数１～５のアルキルオキシカルボニル基、炭素数２～５のアルケニルオキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基、より好ましく、メチルオキシメチル基、アリルオキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基である。
　アセタール型保護基としては、例えば、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基等が挙げられる。
　アリール型保護基としては、例えば、フェニル基等のアリール基が挙げられる。
　保護基で保護されたヒドロキシ基は、式：－Ｏ－Ｒで表される基であることが好ましい。Ｒは、アルキル基、ハロアルキル基、アリール基、ハロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基又はアリールアルキル基を表す。式：－Ｏ－Ｒで表される基の炭素数は、好ましくは１～１０、より好ましくは１～８である。Ｒは、アルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルカルボニル基又はアリールアルキル基であることが好ましく、エチル基、テトラヒドロフラニル基、アセチル基又はベンジル基であることがより好ましい。
保護基で保護されていてもよいチオール基
　チオール基保護基は、目的の反応を行う際にはチオール基を保護することができ、目的の反応の終了後にはチオール基から脱離させることができるものであることが好ましい。チオール基保護基としては、例えば、アルキルカルボニル型保護基、アリールカルボニル型保護基、アリールアルキル型保護基、アルキル型保護基、アリールアルキルオキシアルキル型保護基、アルキルオキシアルキル型保護基、シリル型保護基、オキシカルボニル型保護基、アセタール型保護基、アリール型保護基等が挙げられる。これらの保護基は、１以上のハロゲン原子を有していてもよい。これらの保護基に関する説明は、上記の通りである。
　保護基で保護されたチオール基は、式：－Ｓ－Ｒで表される基であることが好ましい。Ｒに関する説明は、上記の通りである。
式（ｉ）で表される置換基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　上記式（ｉ）において、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、アルキル基、ハロアルキル基、アリール基、ハロアリール基又は保護基で保護されていてもよいヒドロキシ基を表す。保護基で保護されていてもよいヒドロキシ基は、上記式：－Ｏ－Ｒで表される基であることが好ましい。ａは、０以上３以下である。
式（ｉｉ）で表される置換基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　上記式（ｉｉ）において、Ｖ１０は、アルキレン基、ハロアルキレン基、アリーレン基、ハロアリーレン基、ヘテロアリーレン基、ハロヘテロアリーレン基、エステル結合、エーテル結合又はカルボニル基を表す。アルキレン基又はハロアルキレン基の炭素数は、１～１０であることが好ましく、１～８であることがより好ましい。アリーレン基、ハロアリーレン基、ヘテロアリーレン基又はハロヘテロアリーレン基の炭素数は、４～１４であることが好ましく、６～１４であることがより好ましい。Ｖ１０は、アルキレン基であることが好ましく、メチレン基又はエチレン基であることがより好ましい。
　上記式（ｉｉ）において、ｂは、０又は１を表す。ｂは、１であることが好ましい。
　上記式（ｉｉ）において、Ｗ１０は、アルキレン基、ハロアルキレン基、アリーレン基、ハロアリーレン基、ヘテロアリーレン基、ハロヘテロアリーレン基、エステル結合、エーテル結合又はカルボニル基を表す。Ｗ１０は、ヘテロアリーレン基であることが好ましく、硫黄原子をヘテロ原子として含む５員環のヘテロアリーレン基であることがより好ましい。
　上記式（ｉｉ）において、ｃは、０又は１を表す。ｃは、１であることが好ましい。
　上記式（ｉｉ）において、Ｘ１０は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表す。
　Ｘ１０で表されるアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基は、１以上の置換基を有していてもよく、１以上の置換基は、それぞれ独立して、置換基群αから選択することができる。１以上の置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルキルオキシ基、ハロアルキルオキシ基、アルキルチオ基、ハロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルオキシ基及びヘテロシクロアルキルチオ基から選択することが好ましく、ハロゲン原子、炭素数１～３のアルキルオキシ基及びヘテロシクロアルキルオキシ基から選択することがより好ましく、フッ素原子、エチルオキシ基及びテトラヒドロフラニルオキシ基から選択することがより一層好ましい。
　Ｘ１０は、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基であることが好ましく、ハロゲン原子、炭素数１～３のアルキルオキシ基又は酸素原子をヘテロ原子として含むヘテロシクロアルキルオキシ基を有するアリール基、或いは、非置換のヘテロアリール基であることがより好ましく、フッ素原子、エチルオキシ基又はテトラヒドロフラニルオキシ基を有するフェニル基、或いは、非置換のベンゾチオフェニル基であることがより好ましい。
　Ｗ１は、下記式（ｉｉｉ）で表されることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　上記式（ｉｉｉ）において、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立して、アルキル基、ハロアルキル基、アリール基、ハロアリール基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基又はアリールアルキル基を表す。Ｒ１４及びＲ１６は、互いに同一の置換基であることが好ましく、Ｒ１５は、Ｒ１４及びＲ１６とは異なる種類の置換基であることが好ましい。Ｒ１４及びＲ１６は、それぞれ、アルキルカルボニル基又はアリールアルキル基であることが好ましく、アセチル基又はベンジル基であることが好ましく、ベンジル基であることがより好ましい。Ｒ１５は、アルキルカルボニル基又はアリールアルキル基であることが好ましく、アセチル基又はベンジル基であることがより好ましく、アセチル基であることがより一層好ましい。
　上記式（ｉｉｉ）において、ｄは、１以上５以下である。ｄは、２又は３であることが好ましい。
　Ｗ２は、下記式（ｉｖ）で表されることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　上記式（ｉｖ）において、Ｙ１０は、置換基を有していてもよいアルキレン基、置換基を有していてもよいアリーレン基、又は置換基を有していてもよいヘテロアリーレン基を表す。アルキレン基の炭素数は、１～１０であることが好ましく、１～８であることがより好ましい。アリーレン基又はヘテロアリーレン基の炭素数は、４～１４であることが好ましく、６～１４であることがより好ましい。
　Ｙ１０で表されるアルキレン基、アリーレン基又はヘテロアリーレン基は、１以上の置換基を有していてもよく、１以上の置換基は、それぞれ独立して、置換基群αから選択することができる。１以上の置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルキルオキシ基、ハロアルキルオキシ基、アルキルチオ基及びハロアルキルチオ基から選択することが好ましく、ハロゲン原子、炭素数１～３のアルキル基及び炭素数１～３のアルキルオキシ基から選択することがより好ましい。
　Ｙ１０は、置換基を有するアリーレン基であることが好ましく、ハロゲン原子又は炭素数１～３のアルキル基を有するアリーレン基であることがより好ましく、フッ素原子、塩素原子又はメチル基を有するフェニレン基であることがより一層好ましい。
　Ｙ１０は、Ｗ１－ＣＯ－と結合する炭素原子の両隣に位置する炭素原子は置換基を有さず、残りの炭素原子は置換基を有していてもよいアリーレン基、又は、Ｗ１－ＣＯ－と結合する炭素原子の両隣に位置する炭素原子若しくはヘテロ原子は置換基を有さず、残りの炭素原子若しくはヘテロ原子は置換基を有していてもよいヘテロアリーレン基であることが好ましい。Ｙ１０は、Ｗ１－ＣＯ－と結合する炭素原子に対してオルト位には置換基を有さず、メタ位及び／又はパラ位には置換基を有していてもよいフェニレン基であることがより好ましい。
　上記式（ｉｖ）において、Ｖ１０、Ｗ１０、Ｘ１０、ｂ及びｃは、それぞれ、式（ｉｉ）と同義である。
　あるいは、Ｗ２は、下記式（ｖｉ）で表されることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　上記式（ｖｉ）において、Ｒ４１及びＲ４２は、それぞれ独立して、水素原子又はアミノ基の保護基を表す。アミノ基の保護基としては、カルバメート系、アシル系、アミド系、スルホンアミド系、フタロイル基等、いずれの保護基を用いてもよい。カルバメート系の保護基としては、例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基等が挙げられる。アシル系の保護基としては、例えば、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基等が挙げられる。アミド系の保護基としては、例えば、トリフルオロアセチル基等が挙げられる。スルホンアミド系の保護基としては、例えば、ｐ－トルエンスルホニル基、２－ニトロベンゼンスルホニル基等が挙げられる。アミノ基の保護基は、アシル系又はアミド系の保護基であることが好ましい。アミノ基の保護基は、ピバロイル基又はトリフルオロアセチル基であることがより好ましい。Ｒ４１及びＲ４２は、互いに結合してフタロイル基等のアミノ基の保護基を形成していてもよい。Ｗ２が式（ｖｉ）の構造を有していると、レムデシビルの中間体として好適に使用することができる。
　一実施形態に係るケトン誘導体（Ｉ）としては、例えば、Ｗ１及びＷ２が、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいアリール基を表す化合物が挙げられ、その具体例としては、以下の化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　Ｗ１及びＷ２が、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいアリール基を表す化合物の別の具体例としては、以下の化合物が挙げられる。なお、「Ｍｅ」はメチル基、「Ｅｔ」はエチル基、「ｔＢｕ」はｔｅｒｔ－ブチル基、「Ｐｈ」はフェニル基を表す（本明細書を通じて同様である）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
　化合物Ｉ－１～Ｉ－１７のうち、化合物Ｉ－１～Ｉ～９、Ｉ－１２及びＩ－１３が好ましい。
　別の実施形態に係るケトン誘導体（Ｉ）としては、例えば、下記式（Ｉａ）で表されるケトン誘導体（Ｉａ）が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　Ａｒは、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、又は、置換基を有していてもよいアリールアルケニル基であり、好ましくは、置換基を有していてもよいアリール基である。
　Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、ヒドロキシ基保護基又は水素原子を表し、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、ヒドロキシ基保護基又は水素原子を表し、Ｒ５は、ヒドロキシ基保護基を表すことが好ましく、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、ヒドロキシ基保護基を表し、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、ヒドロキシ基保護基又は水素原子を表し、Ｒ５は、ヒドロキシ基保護基を表すことがより好ましい。
　Ｒ１及びＲ２は、水素原子であってもよいが、後述する式（ＩＶａ）の６員環化合物を効率的に形成する観点から、ヒドロキシ基保護基であることが好ましい。Ｒ１及びＲ２は、同一種類のヒドロキシ基保護基であってもよいし、異なる種類のヒドロキシ基保護基であってもよいが、ヒドロキシ基保護基の効率的な導入及び除去の観点から、同一種類のヒドロキシ基保護基であることが好ましい。
　Ｒ３及びＲ４は、水素原子であってもよいが、後述する式（ＩＶａ）の６員環化合物を効率的に形成する観点から、ヒドロキシ基保護基であることが好ましい。Ｒ３及びＲ４は、同一種類のヒドロキシ基保護基であってもよいし、異なる種類のヒドロキシ基保護基であってもよいが、ヒドロキシ基保護基の効率的な導入及び除去の観点から、同一種類のヒドロキシ基保護基であることが好ましい。Ｒ３及びＲ４は、Ｒ１及びＲ２と同一種類のヒドロキシ基保護基であってもよいし、Ｒ１及びＲ２とは異なる種類のヒドロキシ基保護基であってもよいが、ヒドロキシ基保護基の効率的な導入及び除去の観点から、Ｒ１及びＲ２と同一種類のヒドロキシ基保護基であることが好ましい。
　Ｒ５は、Ｒ１及びＲ２とは異なる種類のヒドロキシ基保護基であることが好ましい。Ｒ５で表されるヒドロキシ基保護基が除去されると、ヒドロキシ基が生じ、同一分子内のカルボニル基と反応して、後述する式（ＩＶａ）の環が形成される。したがって、Ｒ１及びＲ２で表されるヒドロキシ基保護基を保持しつつ、Ｒ５で表されるヒドロキシ基保護基を選択的に除去することができるように、Ｒ５で表されるヒドロキシ基保護基の種類を選択することが好ましい。
　一実施形態において、Ｒ５で表されるヒドロキシ基保護基は、アセチル基又はピバロイル基であり、Ｒ１で表されるヒドロキシ基保護基及びＲ２で表されるヒドロキシ基保護基は、それぞれ独立して、メチル基、ベンジル基、トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基又はｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基である。
　別の実施形態において、Ｒ５で表されるヒドロキシ基保護基は、トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基又はｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基であり、Ｒ１で表されるヒドロキシ基保護基及びＲ２で表されるヒドロキシ基保護基は、それぞれ独立して、メチル基、ベンジル基、アセチル基又はピバロイル基である。
　Ｒ５は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４とは異なるヒドロキシ基保護基であることが好ましい。例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がベンジル基である場合、Ｒ５はベンジル基以外のヒドロキシ基保護基（例えば、アセチル基）であることが好ましい。Ｒ５がＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４とは異なるヒドロキシ基保護基であることにより、－ＯＲ１、－ＯＲ２、－ＯＲ３及び－ＯＲ４を維持しつつ、－ＯＲ５を脱離させることができ、後述する式（ＩＶａ）の６員環を効率的に形成することができる。
　一実施形態において、Ｒ５で表されるヒドロキシ基保護基は、アセチル基又はピバロイル基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４で表されるヒドロキシ基保護基は、それぞれ独立して、メチル基、ベンジル基、トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基又はｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基である。
　別の実施形態において、Ｒ５で表されるヒドロキシ基保護基は、トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基又はｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４で表されるヒドロキシ基保護基は、それぞれ独立して、メチル基、ベンジル基、アセチル基又はピバロイル基である。
　ケトン誘導体（Ｉａ）は、例えば、Ｒ１～Ｒ５が、それぞれ独立して、ヒドロキシ基保護基を表し、Ａｒが、置換基を有していてもよいアリール基を表す化合物である。このような化合物としては、例えば、以下の化合物が挙げられる。なお、「Ａｃ」はアセチル基を表し、「Ｂｎ」はベンジル基を表す（本明細書を通じて同様である）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　上記化合物において、Ａｒに対応するフェニル基は、１以上の置換基を有していてもよい。置換基の数は、好ましくは１～３、より好ましくは１又は２である。１以上の置換基は、それぞれ独立して、置換基群α及びβから選択することができる。置換基群αから１以上の置換基を選択するとともに、置換基群βから１以上の置換基を選択してもよい。
　Ａｒは、ケトン誘導体（Ｉａ）をＳＧＬＴ－２阻害薬又はその誘導体の製造原料として使用する観点から、ＳＧＬＴ－２阻害薬が有する官能基と同一であるか、ＳＧＬＴ－２阻害薬が有する官能基を誘導化した官能基であることが好ましい。
　ここで、カナグリフロジン（１－（β－Ｄ－グリコピラノシル）－４－メチル－３－［５－（４－フルオロフェニル）－２－チエニルメチル］ベンゼン）、エンパグリフロジン（「（１Ｓ）－１，５－アンヒドロ－１－Ｃ－｛４－クロロ－３－［（４－｛［（３Ｓ）－オキソラン－３－イル］オキシ｝フェニル）メチル］フェニル｝－Ｄ－グルシトール」ともいう。）、イプラグリフロジン（「（１Ｓ）－１，５－アンヒドロ－１－Ｃ－｛３－［（１－ベンゾチオフェン－２－イル）メチル］－４－フルオロフェニル｝－Ｄ－グルシトール－（２Ｓ）－ピロリジン－２－カルボン酸」ともいう。）及びダパグリフロジン（「（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［４－クロロ－３－（４－エチルオキシベンジル）フェニル］－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－チオール」ともいう）をはじめとするＳＧＬＴ－２阻害剤は、下記式（Ａ）で表される官能基を有する。
　したがって、Ａｒは、下記式（Ａ）で表される官能基であることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　式（Ａ）において、ｎは、０～４の整数を表す。ｎは、好ましくは１～３、より好ましくは１又は２であり、より一層好ましくは１である。ｎが２以上である場合、ｎ個のＲａは、同一であってもよいし、異なっていてもよい。
　式（Ａ）において、ｎ個のＲａは、それぞれ独立して、置換基群αから選択することができる。ｎ個のＲａは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルキルオキシ基、ハロアルキルオキシ基、アルキルチオ及びハロアルキルチオ基から選択することが好ましく、ハロゲン原子、炭素数１～３のアルキル基及び炭素数１～３のアルキルオキシ基から選択することがより好ましい。
　式（Ａ）において、Ａｒ’は、下記式（ｖ）で表される基である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　上記式（ｖ）において、Ｗ１０、Ｘ１０及びｃは、それぞれ、式（ｉｉ）と同義である。
　式（Ａ）において、Ａｒ’は、以下の式（Ａｒ’－１）、（Ａｒ’－２）又は（Ａｒ’－３）で表される基であることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　式（Ａｒ’－１）、（Ａｒ’－２）及び（Ａｒ’－３）において、ｐは、０～５の整数である。ｐは、好ましくは０～３の整数、より好ましくは０～２の整数、より一層好ましくは０又は１である。
　式（Ａｒ’－１）、（Ａｒ’－２）及び（Ａｒ’－３）において、ｐ個のＲｂは、それぞれ独立して、置換基群α、置換基群αから選択される１以上の置換基を有していてもよいアリール基、及び、置換基群αから選択される１以上の置換基を有していてもよいヘテロアリール基から選択することができる。ｐ個のＲｂは、それぞれ独立して、置換基群α、及び、置換基群αから選択される１以上の置換基を有していてもよいアリール基から選択することが好ましい。置換基群αから選択される１以上の置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルキルオキシ基、ハロアルキルオキシ基、アルキルチオ基、ハロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルオキシ基及びヘテロシクロアルキルチオ基から選択することが好ましく、ハロゲン原子、炭素数１～３のアルキル基、炭素数１～３のアルキルオキシ基及びヘテロシクロアルキルオキシ基から選択することがより好ましく、フッ素原子、エチルオキシ基及びテトラヒドロフラニルオキシ基から選択することがより一層好ましい。
　ｐが２以上である場合、ｐ個のＲｂは、同一であってもよいし、異なっていてもよい。
　式（Ａｒ’－１）において、ｐは、好ましくは１であり、Ｒｂは、好ましくは、置換基を有していてもよいフェニル基であり、より好ましくは、ハロゲン原子を有するフェニル基であり、より一層好ましくは、フッ素原子を有するフェニル基である。非置換又は置換のフェニル基が結合している位置は、好ましくは、チオフェン環の２位である。ハロゲン原子を有するフェニル基において、ハロゲン原子が結合している位置は、好ましくは、ベンゼン環の４位である。
　式（Ａｒ’－２）において、ｐは、好ましくは０である。
　式（Ａｒ’－３）において、ｐは、好ましくは１であり、Ｒｂは、好ましくは、置換基を有していてもよいアルキルオキシ基又は置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキルオキシ基である。置換基を有していてもよいアルキルオキシ基は、好ましくは、炭素数１～３のアルキルオキシ基であり、より好ましくは、メトキシ基又はエトキシ基である。置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキルオキシ基は、好ましくは、テトラヒドロフラニルオキシ基である。置換基を有していてもよいアルキルオキシ基又は置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキルオキシ基が結合している位置は、好ましくは、ベンゼン環の４位である。
　ｎが１である場合、Ａｒは、下記式（Ｂ）で表される基であることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　式（Ｂ）において、Ｒａ及びＡｒ’は、式（Ａ）と同義である。
　Ａｒは、下記式（Ａｒ－１）、（Ａｒ－２）、（Ａｒ－３）又は（Ａｒ－４）で表される基であることが好ましい。なお、「Ｅｔ」は、エチル基を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　ケトン誘導体（Ｉａ）は、例えば、Ｒ１～Ｒ５が、それぞれ独立して、ヒドロキシ基保護基を表し、Ａｒが、式（Ａｒ－１）で表される基を表す化合物である。このような化合物としては、例えば、以下の化合物が挙げられる。なお、「Ａｃ」はアセチル基を表し、「Ｂｎ」はベンジル基を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　別の実施形態に係るケトン誘導体（Ｉ）としては、例えば、下記式（Ｉｂ）で表されるケトン誘導体（Ｉｂ）が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　式（Ｉｂ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＡｒは、それぞれ、上記と同義である。
＜チオエステル誘導体（ＩＩ）＞
　チオエステル誘導体（ＩＩ）は、下記式（ＩＩ）で表される化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　式（ＩＩ）において、Ｗ１は、上記と同義であり、Ｗ３は、
　置換基を有していてもよいアルキル基、
　置換基を有していてもよいアルケニル基、
　置換基を有していてもよいシクロアルキル基、
　置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、
　置換基を有していてもよいアリール基、
　置換基を有していてもよいヘテロアリール基、
　置換基を有していてもよいアリールアルキル基、又は、
　置換基を有していてもよいアリールアルケニル基
を表す。置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、及び、置換基を有していてもよいアリールアルケニル基に関する説明は、上記の通りである。
　Ｗ３は、Ｗ１及び／又はＷ２と同一であってもよいし、異なっていてもよい。
　チオエステル誘導体（ＩＩ）は、市販品であってもよいし、常法に従って製造してもよい。
　一実施形態において、Ｗ１は、置換基を有していてもよいアルキル基である。この実施形態において、Ｗ１は、保護基で保護されていてもよいヒドロキシ基を有していてもよいアルキル基であることが好ましく、保護基で保護されていてもよいヒドロキシ基を有するアルキル基であることがより好ましい。この実施形態に係るチオエステル誘導体（ＩＩ）としては、例えば、下記式（ＩＩａ）で表されるチオエステル誘導体（ＩＩａ）が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　式（ＩＩａ）において、Ｒ１～Ｒ５及びＷ３は、上記と同義である。
　一実施形態において、Ｗ３は、置換基を有していてもよいアルキル基である。この実施形態において、Ｗ３は、置換基を有していてもよい炭素数１～２０のアルキル基であることがより好ましく、置換基を有していてもよい炭素数１～１６のアルキル基であることがより好ましく、置換基を有していてもよい炭素数１～１２のアルキル基であることがより好ましい。この実施形態に係るチオエステル誘導体（ＩＩａ）としては、例えば、以下の化合物が挙げられる。なお、「Ａｃ」はアセチル基を表し、「Ｂｎ」はベンジル基を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　上記化合物において、Ｗ３に対応する－Ｃ１０Ｈ２１は、１以上の置換基を有していてもよい。置換基の数は、好ましくは１～３、より好ましくは１又は２である。１以上の置換基は、それぞれ独立して、置換基群α及びβから選択することができる。置換基群αから１以上の置換基を選択するとともに、置換基群βから１以上の置換基を選択してもよい。
　上記化合物において、Ｗ３に対応する－Ｃ１０Ｈ２１は、他のアルキル基に変更可能である。他のアルキル基としては、例えば、－Ｃ１２Ｈ２５等が挙げられる。他のアルキル基は、１以上の置換基を有していてもよい。置換基の数は、好ましくは１～３、より好ましくは１又は２である。１以上の置換基は、それぞれ独立して、置換基群α及びβから選択することができる。置換基群αから１以上の置換基を選択するとともに、置換基群βから１以上の置換基を選択してもよい。
　別の実施形態に係るチオエステル誘導体（ＩＩ）としては、例えば、下記式（ＩＩｂ）で表されるチオエステル誘導体（ＩＩｂ）が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　上記式（ＩＩｂ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＷ３は、上記と同義である。
＜チオエステル誘導体の製造方法＞
　チオエステル誘導体（ＩＩ）は、例えば、以下の方法で得ることができる。
　下記式（Ｖ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 で表されるラクトン誘導体（Ｖ）と、下記式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 で表されるチオール（１）とを、トリアルキルアルミニウム存在下で接触させることにより、下記式（ＩＩ－ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 で表される水酸基含有化合物（ＩＩ－ｉ）を得ることができる。
　また、この水酸基含有化合物（ＩＩ－ｉ）の水酸基を保護することにより、下記式（ＩＩ－ｉｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 で表されるチオエステル誘導体（ＩＩ－ｉｉ）を得ることができる。
　式（Ｖ）において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記と同義である。ｅは、１以上４以下である。
　ラクトン誘導体（Ｖ）としては、市販のものを用いてもよく、公知の方法で合成したものを用いてもよい。
　式（１）において、Ｗ３は、上記と同義である。
　チオール（１）としては、市販のものを用いてもよく、公知の方法で合成したものを用いてもよい。チオール（１）は、１－デカンチオール及び１－ドデカンチオールからなる群より選ばれる少なくとも１種を含むことが好ましい。
　式（ＩＩ－ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ３及びｅは、上記と同義である。
　式（ＩＩ－ｉｉ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｗ３及びｅは、上記と同義である。
　チオール（１）の量は、例えば、１モルのラクトン誘導体（Ｖ）に対して、０．５モル以上１０モル以下、好ましくは１モル以上５モル以下、より好ましくは１モル以上２モル以下である。チオール（１）の物質量は、ラクトン誘導体（Ｖ）の物質量より多いことが好ましい。
　トリアルキルアルミニウムは、反応剤の役割を果たす。トリアルキルアルミニウムは、トリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウム及びトリプロプルアルミニウムからなる群より選ばれる少なくとも１種を含むことが好ましく、トリメチルアルミニウムを含むことがより好ましい。
　トリアルキルアルミニウムの量は、例えば、１モルのラクトン誘導体（Ｖ）に対して、１モル以上１０モル以下、好ましくは１モル以上５モル以下、より好ましくは１モル以上３モル以下である。トリアルキルアルミニウムの物質量は、ラクトン誘導体（Ｖ）の物質量より多いことが好ましい。
　トリアルキルアルミニウムの量は、例えば、１モルのチオール（１）に対して、１モル以上２モル以下、好ましくは１モル以上１．５モル以下、より好ましくは１モル以上１．１モル以下である。
　トリアルキルアルミニウム存在下でのラクトン誘導体（Ｖ）とチオール（１）との接触において、接触温度は、例えば－３０℃以上８０℃以下、好ましくは－１０℃以上４０℃以下、より好ましくは－１０℃以上１０℃以下である。接触時間は、例えば３０分以上１２０時間以下、好ましくは１時間以上１００時間以下、より好ましくは３０時間以上９０時間以下である。ラクトン誘導体（Ｖ）とチオール（１）とは、接触時間の間、上記の接触温度に保たれた状態で攪拌されることが好ましい。この反応は、アルゴン等の不活性雰囲気下で行われることが好ましい。
　ラクトン誘導体（Ｖ）とチオール（１）との接触は、第１反応溶媒存在下で行われることが好ましい。第１反応溶媒を用いる場合、以下の方法でラクトン誘導体（Ｖ）とチオール（１）とを接触させることが好ましい。先ず、ラクトン誘導体（Ｖ）、チオール（１）及びトリアルキルアルミニウムを第１反応溶媒とそれぞれ混合して、ラクトン誘導体溶液、チオール溶液及びトリアルキルアルミニウム溶液を調製する。次に、チオール溶液にトリアルキルアルミニウム溶液を、例えば、１分当たり０．１ｍＬ以上１０ｍＬ以下の速度で加え、１分以上１時間以下にわたって攪拌する。攪拌後の混合液に、ラクトン誘導体溶液を１分当たり０．１ｍＬ以上１０ｍＬ以下の速度で加え、２０分以上３時間以下にわたって攪拌する。
　ラクトン誘導体溶液において、１ｇのラクトン誘導体（Ｖ）に対する第１反応溶媒の量は、１ｍＬ以上１０ｍＬ以下であることが好ましい。チオール溶液において、１ｇのチオール（１）に対する第１反応溶媒の量は、１ｍＬ以上１５ｍＬ以下であることが好ましい。トリアルキルアルミニウム溶液の濃度は、０．１ｍｏｌ／Ｌ以上５ｍｏｌ／Ｌ以下であることが好ましい。
　第１反応溶媒としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチル－テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメチルオキシエタン、ジグライム、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン及びヘプタンからなる群より選ばれる少なくとも１種が用いられる。第１反応溶媒としては、好ましくは塩化メチレン、トルエン、ヘキサン又はそれらの混合溶媒、より好ましくは塩化メチレンが用いられる。
　ラクトン誘導体（Ｖ）とチオール（１）との反応により得られた水酸基含有化合物（ＩＩ－ｉ）は、以下の方法で単離されることが好ましい。
　先ず、反応液に氷冷水等のクエンチ液を加えて、反応を停止させる。次に、クエンチ液添加後の反応液に、ブレンステッド酸を加えることが好ましい。これにより、水酸基含有化合物（ＩＩ－ｉ）が、環化してラクトン誘導体（Ｖ）の構造へと変化することを抑制することができる。特に、５員環以下の環員数を有するラクトン誘導体（Ｖ）を基質として得られる水酸基含有化合物（ＩＩ－ｉ）は、６員環以上の環員数を有するラクトン誘導体（Ｖ）を基質として得られる水酸基含有化合物と比較して、基質の構造へと変化し易いことを、本発明者らは見出している。このような問題に対して、反応液のｐＨを酸性にすることにより、水酸基含有化合物（ＩＩ－ｉ）の環化を抑制し、その収率が高められるという知見を得た。
　ブレンステッド酸の量は、１モルのラクトン誘導体（Ｖ）に対して、例えば１モル以上、好ましくは３モル以上、より好ましくは５モル以上である。ブレンステッド酸の量に上限値は特にないが、一例によると、３０モル以下である。
　ブレンステッド酸としては、例えば、ハロゲン化水素、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、炭酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸及びリン酸からなる群より選ばれる少なくとも１種が用いられる。ハロゲン化水素としては、例えば、フッ化水素（ＨＦ）、塩化水素（ＨＣｌ）、臭化水素（ＨＢｒ）又はヨウ化水素（ＨＩ）が用いられる。ブレンステッド酸としては、塩化水素、臭化水素及び硫酸からなる群より選ばれる少なくとも１種が用いられることが好ましい。ブレンステッド酸を水に溶解させた酸性溶液を用いてもよい。
　ブレンステッド酸として１Ｎ塩酸を用いる場合、その量は、１ｇのラクトン誘導体（Ｖ）に対して、１０ｍＬ以上３０ｍＬ以下であることが好ましい。
　次に、ブレンステッド酸を加えた反応液を攪拌して、水層と有機層とに分離させる。有機層を抽出した後、水層に第１反応溶媒で挙げた溶媒と同様の種類の溶媒を加えて、有機層と水層とに再び分離させる。有機層を抽出し、先に抽出した有機層と合わせて総有機層を得る。総有機層を、水及び食塩水等で洗浄した後、硫酸ナトリウム等を用いて乾燥させて、水酸基含有化合物（ＩＩ－ｉ）の生成物を含む残渣を得る。
　水酸基含有化合物（ＩＩ－ｉ）の構造は、例えば、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光分析により確認することができる。
　次いで、このようにして得られた水酸基含有化合物（ＩＩ－ｉ）の水酸基を保護することにより、チオエステル誘導体（ＩＩ－ｉｉ）が得られる。水酸基を保護する方法は、特に限定されず、公知の方法を用い得る。例えば、水酸基含有化合物（ＩＩ－ｉ）と保護基導入試薬とを酸又は塩基性試薬の存在下、不活性溶媒中で反応させて水酸基保護基Ｒ５を導入する方法が挙げられる。この反応は、アルゴン等の不活性雰囲気下で行われることが好ましい。
　保護基導入試薬は、Ｒ５の種類に応じて適宜決定することができる。保護基導入試薬としては、例えば、無水酢酸、無水ピバリン酸、アセチルクロリド、ピバロイルクロリド等のエステル型保護基導入剤；臭化ベンジル等のアリールアルキルエーテル型保護基導入剤；ヨードメタン等のアルキルエーテル型保護基導入剤；トリメチルシリルクロリド、トリイソプロピルシリルクロリド、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルクロリド等のシリル型保護基導入剤；ビス（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルオキシ）オキシド等のオキシカルボニル型保護基導入剤等が挙げられるが、好ましくは無水酢酸、無水ピバリン酸、アセチルクロリド、ピバロイルクロリド等のエステル型保護基導入剤であり、より好ましくは無水酢酸である。
　酸性試薬としては、例えば、酢酸、臭化水素等の無機酸、ｐ－トルエンスルホン酸、フタル酸等の有機酸等が挙げられる。塩基性試薬としては、例えば、トリエチルアミン、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）及びジエチルアニリン等の有機アミン等が挙げられるが、好ましくはトリエチルアミン、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）又はそれらの混合物である。
　酸性試薬の使用量は、特に限定されないが、ラクトン誘導体（Ｖ）　１モルに対して、例えば、０．１～１０００モル、好ましくは１～５モルである。また、塩基性試薬の使用量は、特に限定されないが、ラクトン誘導体（Ｖ）１モルに対して、例えば、０．００１～１０モル、好ましくは０．０１～２モルである。
　使用される溶媒としては、好ましくは有機溶媒であり、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ＴＨＦ、２－メチル－テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメチルオキシエタン、ジグライム、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等の極性非プロトン性溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等の無極性溶媒又はそれらの組み合わせが挙げられるが、好ましくは塩化メチレン、トルエン又はそれらの混合溶媒である。
　使用される溶媒の量は、特に限定されないが、１ｇのラクトン誘導体（Ｖ）に対して、例えば１～１０００ｍＬ、好ましくは１～１００ｍＬである。
　反応温度は、特に限定されないが、通常－３０～１００℃、好ましくは－３０～４０℃、より好ましくは－１０～４０℃、より一層好ましくは０～３０℃である。
　水酸基含有化合物（ＩＩ－ｉ）への水酸基保護基Ｒ５の導入により得られたチオエステル誘導体（ＩＩ－ｉｉ）は、以下の方法で単離されることが好ましい。
　先ず、反応液に水等のクエンチ液を加えて、反応を停止させる。クエンチ液を加えた反応液を攪拌して、水層と有機層とに分離させる。有機層を抽出した後、水層に第１反応溶媒で挙げた溶媒と同様の種類の溶媒を加えて、有機層と水層とに再び分離させる。有機層を抽出し、先に抽出した有機層と合わせて総有機層を得る。総有機層を、水及び食塩水等で洗浄した後、硫酸ナトリウム等を用いて乾燥させて、チオエステル誘導体（ＩＩ－ｉｉ）の生成物を含む残渣を得る。
　チオエステル誘導体（ＩＩ－ｉｉ）の構造は、例えば、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光分析により確認することができる。
＜グリニャール試薬（ＩＩＩ）＞
　グリニャール試薬（ＩＩＩ）は、
　下記式（ＩＩＩａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 で表されるグリニャール試薬（ＩＩＩａ）、及び、
　下記式（ＩＩＩｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 で表されるグリニャール試薬（ＩＩＩｂ）
から選択される。
　式（ＩＩＩａ）及び（ＩＩＩｂ）において、Ｗ２は、上記と同義であり、Ｘは、ハロゲン原子を表す。ハロゲン原子は、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子から選択することが好ましい。
　グリニャール試薬（ＩＩＩ）として、グリニャール試薬（ＩＩＩａ）及びグリニャール試薬（ＩＩＩｂ）の一方を選択してもよいし、両方を選択してもよい。両方を選択する場合、両者の混合物を反応系に添加してもよいし、両者を別々に反応系に添加してもよい。
　グリニャール試薬（ＩＩＩａ）は、市販品であってもよいし、常法に従って製造してもよい。
　グリニャール試薬（ＩＩＩ）は、反応速度を向上させる観点から、グリニャール試薬（ＩＩＩｂ）を含むことが好ましい。なお、グリニャール試薬（ＩＩＩｂ）は、ターボグリニャール試薬と呼ばれる。
　グリニャール試薬（ＩＩＩｂ）は、市販品であってもよいし、常法に従って製造してもよい。グリニャール試薬（ＩＩＩｂ）は、例えば、不活性化ガス（例えば、窒素、アルゴン等）に置換した反応容器において、リチウム塩の存在下、マグネシウムと、式：Ｗ２Ｘ［式中、Ｗ２及びＸは、上記と同義である。］で表されるハロゲン有機化合物とを、有機溶媒中で反応させることにより製造することができる。
　また、グリニャール試薬（ＩＩＩｂ）は、Ａｎｇｅｗ　Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ２００６，４５，２９５８等に記載の公知の方法に従って、式：ＴＭＰＭｇＸ・ＬｉＹ［式中、ＴＭＰは、２，２，６，６－テトラメチルピペリジンを表す。］で表されるノッシェル・ハウザー塩基と、式：Ｗ２－Ｈで表される化合物とを反応させることにより製造してもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
＜銅塩＞
　銅塩としては、例えば、塩化銅（Ｉ）（ＣｕＣｌ）、塩化銅（ＩＩ）（ＣｕＣｌ２）、臭化銅（Ｉ）（ＣｕＢｒ）、臭化銅（ＩＩ）（ＣｕＢｒ２）、シアン化銅（Ｉ）（ＣｕＣＮ）、３－メチルサリチル酸銅（Ｉ）、メシチレン銅（Ｉ）（ＭｅｓＣｕ）、イソプロポキシ銅（Ｉ）（ｉＰｒＯＣｕ）、ヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）、ヨウ化銅（ＩＩ）（ＣｕＩ２）、酢酸銅（Ｉ）（ＣｕＯＡｃ）、酢酸銅（ＩＩ）（Ｃｕ（ＯＡｃ）２）、硫酸銅（ＩＩ）（ＣｕＳＯ４）、酸化銅（Ｉ）（Ｃｕ２Ｏ）、酸化銅（ＩＩ）（ＣｕＯ）、ピバル酸銅（Ｉ）（ＣｕＯＰｉｖ）、ピバル酸銅（ＩＩ）（Ｃｕ（ＯＰｉｖ）２）、硫黄（Ｓ）を含む銅塩等が挙げられる。銅塩に含まれる銅原子の価数は、通常、１価又は２価であるが、好ましくは、１価である。銅原子の価数が１価である銅塩は、触媒作用が優れている。銅原子の価数が１価である銅塩のうち、ＣｕＣｌ、ＣｕＩ又はＣｕＢｒが特に好ましい。ＣｕＣｌ、ＣｕＩ及びＣｕＢｒは、触媒作用が特に優れている。硫黄（Ｓ）を含む銅塩としては、例えば、銅（Ｉ）チオフェン－２－カルボン酸塩等が挙げられる。Ｓは、Ｃｕとの親和性が高く、銅塩において、ＳがＣｕに配位し易い。この配位により、Ｃｕが活性化され、収率が高まる。
＜ケトン誘導体（Ｉ）を製造する方法＞
　ケトン誘導体（Ｉ）を製造する方法は、チオエステル誘導体（ＩＩ）と、グリニャール試薬（ＩＩＩ）と、銅塩とを混合して、ケトン誘導体（Ｉ）を形成する工程を含む。
　チオエステル誘導体（ＩＩ）と、グリニャール試薬（ＩＩＩ）と、銅塩とを混合することにより、ケトン誘導体（Ｉ）を高収率で得ることができる。この理由を、下記式（１０）に表されるアニオン性錯体が形成されているためと本発明者らは推測している。すなわち、チオエステル誘導体（ＩＩ）の炭素－硫黄結合の酸化的付加が、中性ではなくアニオン性である錯体（１０）に対して促進されるためであると考えられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　チオエステル誘導体（ＩＩ）と、グリニャール試薬（ＩＩＩ）と、銅塩とを混合する際、グリニャール試薬（ＩＩＩ）と銅塩とを混合して有機銅試薬を形成させた後、チオエステル誘導体（ＩＩ）を混合し、有機銅試薬とチオエステル誘導体（ＩＩ）とを接触させることが好ましい。これにより、ケトン誘導体（Ｉ）を高収率で得ることができる。
　銅塩の使用量は、グリニャール試薬（ＩＩＩ）　１モルに対して、０．１モル以上１モル以下であることが好ましい。グリニャール試薬（ＩＩＩ）に対する銅塩の使用量をこの範囲にすることにより、上記錯体（１０）の形成が円滑に進行する傾向にある。銅塩の使用量は、グリニャール試薬（ＩＩＩ）　１モルに対して、より好ましくは、０．３モル以上０．９モル以下であり、より一層好ましくは、０．４モル以上０．８モル以下である。銅塩の使用量は、グリニャール試薬（ＩＩＩ）　１モルに対して、一例によると、０．５モル以上０．９モル以下であり、他の例によると、０．６モル以上０．８モル以下である。
　グリニャール試薬（ＩＩＩ）がグリニャール試薬（ＩＩＩｂ）を含む場合、銅塩の使用量は、グリニャール試薬（ＩＩＩｂ）　１モルに対して、通常０．１モル以上１モル以下、好ましくは０．３モル以上０．９モル以下、より好ましくは０．４モル以上０．８モル以下である。あるいは、グリニャール試薬（ＩＩＩ）がグリニャール試薬（ＩＩＩｂ）を含む場合、銅塩の使用量は、グリニャール試薬（ＩＩＩｂ）　１モルに対して、一例によると、０．４モル以上０．９２モル以下であり、他の例によると、０．５モル以上０．８２モル以下であり、更に他の例によると、０．６モル以上０．７２モル以下である。
　銅塩の使用量は、チオエステル誘導体（ＩＩ）　１モルに対して、通常０．１モル以上１０モル以下、好ましくは０．５モル以上５モル以下、より好ましくは０．６モル以上３モル以下、より一層好ましくは１モル以上３モル以下である。
　グリニャール試薬（ＩＩＩ）の使用量は、チオエステル誘導体（ＩＩ）　１モルに対して、通常１モル以上１０モル以下、好ましくは１モル以上５モル以下、より好ましくは１．０５モル以上４モル以下、より一層好ましくは１．５モル以上４モル以下である。グリニャール試薬（ＩＩＩ）の使用量は、チオエステル誘導体（ＩＩ）の使用量に対して過剰量である必要はない。
　グリニャール試薬（ＩＩＩ）として、グリニャール試薬（ＩＩＩａ）及びグリニャール試薬（ＩＩＩｂ）の両方を選択する場合、グリニャール試薬（ＩＩＩｂ）の量は、例えば、グリニャール試薬（ＩＩＩａ）及びグリニャール試薬（ＩＩＩｂ）の合計質量を基準として、１０質量％以上９０質量％以下である。
　チオエステル誘導体（ＩＩ）と、グリニャール試薬（ＩＩＩ）と、銅塩とを混合する際に使用される溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチル－テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム、塩化メチレン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等が挙げられる。溶媒は、１種を単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて混合溶媒として使用してもよい。溶媒は、好ましくは、ＴＨＦ、トルエン又はこれらの混合溶媒である。
　溶媒の使用量は、チオエステル誘導体（ＩＩ）　１ｇに対して、通常１ｍＬ以上１００ｍＬ以下、好ましくは２ｍＬ以上５０ｍＬ以下である。
　チオエステル誘導体（ＩＩ）と、グリニャール試薬（ＩＩＩ）と、銅塩とを混合する際の温度は、通常－１０℃以上１００℃以下の範囲内である。一実施形態に係る方法によると、グリニャール試薬（ＩＩＩ）を用いるため、比較的高い温度条件下でもケトン誘導体（Ｉ）を製造することができる。これにより、ケトン誘導体（Ｉ）の合成条件に－１０℃より低い超低温を必要とする方法と比較して、温度管理に関連した設備コストを抑制し、ケトン誘導体（Ｉ）のより安価な工業的生産を実現することができる。混合の際の温度は、好ましくは１０℃以上８０℃以下、より好ましくは２０℃以上６０℃以下の範囲内である。この温度範囲内であると、ケトン誘導体（Ｉ）の収率がより高まる傾向にある。
　チオエステル誘導体（ＩＩ）と、グリニャール試薬（ＩＩＩ）と、銅塩とを混合する際の時間は、通常０．５～７２時間、好ましくは１～４８時間である。
　チオエステル誘導体（ＩＩ）と、グリニャール試薬（ＩＩＩ）と、銅塩とを混合する際、下記式（ＩＩＩ－Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 ［式中、Ｗ２及びＸは、上記と同義である。］
で表される有機亜鉛化合物（ＩＩＩ－Ｉ）、及び、
　下記式（ＩＩＩ－ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 ［式中、Ｗ２は、上記と同義である。］
で表される有機亜鉛化合物（ＩＩＩ－ＩＩ）の一方又は両方を、グリニャール試薬（ＩＩＩ）及び銅塩と併用してもよい。有機亜鉛化合物（ＩＩＩ－Ｉ）及び有機亜鉛化合物（ＩＩＩ－ＩＩ）は、チオエステル誘導体（ＩＩ）に基Ｗ２を導入するための試薬として使用することができる。
　但し、チオエステル誘導体（ＩＩ）と、グリニャール試薬（ＩＩＩ）と、銅塩とを混合する際、有機亜鉛化合物（ＩＩＩ－Ｉ）及び有機亜鉛化合物（ＩＩＩ－ＩＩ）のいずれも、出来るだけ使用しないことが好ましい。有機亜鉛化合物（ＩＩＩ－Ｉ）及び有機亜鉛化合物（ＩＩＩ－ＩＩ）を含むと、ケトン誘導体（Ｉ）の収率が低下する傾向にある。有機亜鉛化合物（ＩＩＩ－Ｉ）及び有機亜鉛化合物（ＩＩＩ－ＩＩ）の合計使用量は、チオエステル誘導体（ＩＩ）の質量を基準として、好ましくは１０質量％以下、より好ましくは５質量％以下、より一層好ましくは１質量％以下である。下限値は、ゼロである。
　有機亜鉛化合物（ＩＩＩ－Ｉ）としては、例えば、アリール亜鉛ハライド（式（ＩＩＩ－Ｉ）において、Ｗ２がアリール基であり、Ｘがハロゲン原子、好ましくは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である化合物）、アルキル亜鉛ハライド（式（ＩＩＩ－Ｉ）において、Ｗ２がアルキル基であり、Ｘがハロゲン原子、好ましくは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である化合物）等が挙げられる。
　有機亜鉛化合物（ＩＩＩ－ＩＩ）としては、例えば、ジアリール亜鉛（式（ＩＩＩ－ＩＩ）において、Ｗ２がアリール基である化合物）、ジアルキル亜鉛（式（ＩＩＩ－ＩＩ）において、Ｗ２がアルキル基である化合物）等が挙げられる。
　有機亜鉛化合物（ＩＩＩ－Ｉ）及び有機亜鉛化合物（ＩＩＩ－ＩＩ）は、市販品であってもよいし、常法に従って製造してもよい。
　有機亜鉛化合物（ＩＩＩ－Ｉ）及び／又は有機亜鉛化合物（ＩＩＩ－ＩＩ）は、例えば、塩化リチウム等のリチウム塩とともに使用してもよい。有機亜鉛化合物（ＩＩＩ－Ｉ）は、リチウム塩と複合体を形成していてもよい。有機亜鉛化合物（ＩＩＩ－Ｉ）とリチウム塩との複合体は、例えば、下記式（ＩＩＩ－Ｉａ）で表すことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　式（ＩＩＩ－Ｉａ）において、Ｗ２及びＸは、上記と同義である。
＜グリニャール試薬（ＩＶ）＞
　Ｗ２が、アリール基の結合手を有する炭素原子（式（Ｉ）においてＷ１－ＣＯ－又はＷ２－ＣＯ－と結合する炭素原子、式（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）においてＭｇと結合する炭素原子）の両隣に位置する炭素原子は置換基を有さず、残りの炭素原子は置換基を有していてもよいアリール基、又は、ヘテロアリール基の結合手を有する炭素原子（式（Ｉ）においてＷ１－ＣＯ－又はＷ２－ＣＯ－と結合する炭素原子、式（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）においてＭｇと結合する炭素原子）の両隣に位置する炭素原子若しくはヘテロ原子は置換基を有さず、残りの炭素原子若しくはヘテロ原子は置換基を有していてもよいヘテロアリール基である場合、ケトン誘導体（Ｉ）を製造する方法において、下記式（ＩＶ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 で表されるグリニャール試薬（ＩＶ）を使用してもよい。
　上記式（ＩＶ）において、Ｗ４は、少なくとも一方のオルト位に置換基を有し、メタ位及び／又はパラ位に置換基を有していてもよいフェニル基を表し、Ｘ１は、ハロゲン原子を表す。
　グリニャール試薬（ＩＶ）は、グリニャール試薬（ＩＩＩａ）及び（ＩＩＩｂ）の一方又は両方とともに使用することができる。この場合、グリニャール試薬（ＩＩＩａ）及び（ＩＩＩｂ）の一方又は両方とグリニャール試薬（ＩＶ）との混合物を反応系に添加してもよいし、グリニャール試薬（ＩＩＩａ）及び（ＩＩＩｂ）の一方又は両方とグリニャール試薬（ＩＶ）とを別々に反応系に添加してもよい。
　グリニャール試薬（ＩＩＩ）及びグリニャール試薬（ＩＶ）に加えて、その他のグリニャール試薬を使用してもよい。この場合、グリニャール試薬（ＩＩＩ）及びグリニャール試薬（ＩＶ）の合計量は、グリニャール試薬（ＩＩＩ）、グリニャール試薬（ＩＶ）及びその他のグリニャール試薬の合計質量を基準として、８０質量％以上であることが好ましく、１００質量％であってもよい。
　グリニャール試薬（ＩＶ）を使用する場合、チオエステル誘導体（ＩＩ）と、グリニャール試薬（ＩＩＩ）と、銅塩と、グリニャール試薬（ＩＶ）とを混合することにより、ケトン誘導体（Ｉ）を形成することができる。
　チオエステル誘導体（ＩＩ）と、グリニャール試薬（ＩＩＩ）と、銅塩と、グリニャール試薬（ＩＶ）とを混合する際、グリニャール試薬（ＩＩＩ）と銅塩とを混合し、次いで、グリニャール試薬（ＩＶ）を混合して有機銅試薬を形成させた後、チオエステル誘導体（ＩＩ）を混合し、有機銅試薬とチオエステル誘導体（ＩＩ）とを接触させることが好ましい。これにより、ケトン誘導体（Ｉ）を高収率で得ることができる。
　下記式（ＩＩＩ’）で表される化合物は、Ｗ２が、アリール基の結合手を有する炭素原子（Ｍｇと結合する炭素原子）の両隣に位置する炭素原子は置換基を有さず、残りの炭素原子は置換基を有していてもよいアリール基、又は、ヘテロアリール基の結合手を有する炭素原子（Ｍｇと結合する炭素原子）の両隣に位置する炭素原子若しくはヘテロ原子は置換基を有さず、残りの炭素原子若しくはヘテロ原子は置換基を有していてもよいヘテロアリール基であるグリニャール試薬（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の一例である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　式（ＩＩＩ’）において、ＭｇＸと結合する炭素原子の両隣に位置する炭素原子、すなわち、オルト位は、置換基を有さない。ＭｇＸと結合する炭素原子に対するメタ位は、Ｒ２１及びＲ２３を有する。ＭｇＸと結合する炭素原子に対するパラ位は、Ｒ２２を有する。Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、それぞれ独立に、水素原子、又は、置換基群α及びβから選択される置換基である。ｆは、０又は１である。
　下記式（ＩＶ’）で表される化合物は、グリニャール試薬（ＩＶ）の一例であり、以下、Ｗ４の詳細を説明する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　式（ＩＶ’）において、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４及びＲ３５は、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を表す。ＭｇＸ１と結合する炭素原子に対するメタ位に結合するＲ３１及びＲ３５の少なくとも一方は、置換基である。Ｒ３１及びＲ３５の両方が置換基であることが好ましい。
　置換基は、例えば、アルキル基、アリールアルキル基、ハロゲン基、ニトリル基、ジアルキルアミノ基、アルキルオキシ基、アリールアルキルオキシ基、アルキルチオ基又はアリールアルキルチオ基である。アルキル基、アルキルオキシ基又はアルキルチオ基の炭素数は、１～１０であることが好ましい。ジアルキルアミノ基の炭素数は、２～１０であることが好ましい。アリールアルキル基、アリールアルキルオキシ基又はアリールアルキルチオ基の炭素数は、５～１４であることが好ましく、７～１４であることがより好ましい。
　置換基は、アルキル基であることが好ましく、メチル基であることがより好ましい。Ｗ４の好ましい具体例としては、２，４，６－トリメチルフェニル基、２，６－ジメチルフェニル基等が挙げられる。
　グリニャール試薬（ＩＶ）を使用する方法によると、ケトン誘導体（Ｉ）の収率をより高めることができる。この理由は、以下のとおりであると本発明者らは推定している。先ず、グリニャール試薬（ＩＩＩａ）及び（ＩＩＩｂ）は、Ｗ２が、Ｍｇと結合する炭素原子の両隣に位置する炭素原子が置換基を有さないアリール基又はＭｇと結合する炭素原子の両隣に位置する炭素原子若しくはヘテロ原子が置換基を有さないヘテロアリール基である化合物である。グリニャール試薬（ＩＶ）は、Ｗ４が、Ｍｇと結合する炭素原子の両隣に位置する炭素原子の少なくとも一方が置換基を有するフェニル基である。このようなグリニャール試薬（ＩＩＩａ）及び／又は（ＩＩＩｂ）と、グリニャール試薬（ＩＶ）とを使用すると、下記式（１１）に表されるアニオン性錯体が形成されると考えられる。このような錯体（１１）において、Ｗ４は少なくとも一方のオルト位に置換基を有しているため、立体障害が生じ、－ＳＷ３から－Ｗ４への置換反応が阻害される。これにより、－ＳＷ３から－Ｗ２への置換反応が促進される。その結果、上記錯体（１０）を用いた場合と比較して、使用するグリニャール試薬（ＩＩＩａ）及び（ＩＩＩｂ）あたりのケトン誘導体（Ｉ）の収率がより高まる。また、オルト位の置換基は電子供与効果によりＷ２の反応性を高めることができる。さらに、反応に供しないＷ４を反応剤（有機銅試薬）に導入することにより実際に反応するＷ２を発生させるグリニャール試薬の仕込み量を低減できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　また、グリニャール試薬（ＩＶ）を使用する方法では、チオエステル誘導体（ＩＩ）における－ＳＷ３から－Ｗ２への置換反応を促進することができるため、銅塩及びグリニャール試薬（ＩＩＩ）の量を、比較的低減することができる。
　銅塩の使用量は、グリニャール試薬（ＩＩＩ）　１モルに対して、例えば、０．１モル以上１０モル以下であり、好ましくは、０．５モル以上５モル以下であり、更に好ましくは、０．５モル以上２モル以下である。
　銅塩の使用量は、グリニャール試薬（ＩＶ）　１モルに対して、例えば、０．１モル以上１０モル以下であり、好ましくは、０．５モル以上５モル以下であり、更に好ましくは、０．５モル以上２モル以下である。銅塩の使用量は、グリニャール試薬（ＩＶ）　１モルに対して、他の例によると、１モル以上３モル以下である。
　銅塩の使用量は、チオエステル誘導体（ＩＩ）　１モルに対して、例えば、０．１モル以上１０モル以下であり、より好ましくは、０．５モル以上５モル以下であり、更に好ましくは、０．５モル以上１．４モル以下である。
　グリニャール試薬（ＩＩＩ）の使用量は、チオエステル誘導体（ＩＩ）　１モルに対して、例えば、０．１モル以上１０モル以下、好ましくは０．５モル以上５モル以下、より好ましくは０．５モル以上１．４モル以下である。
　グリニャール試薬（ＩＶ）の使用量は、グリニャール試薬（ＩＩＩ）　１モルに対して、例えば、０．０１モル以上１モル以下、好ましくは０．０１モル以上０．８モル以下、より好ましくは０．１モル以上０．８モル以下である。
　グリニャール試薬（ＩＶ）の使用量は、チオエステル誘導体（ＩＩ）　１モルに対して、例えば、０．１モル以上１０モル以下、好ましくは０．１モル以上５モル以下、より好ましくは０．１モル以上１．０モル以下である。
　反応溶媒や、反応条件等については、上述したケトン誘導体（Ｉ）の製造方法と同様である。
　以下、チオエステル誘導体（ＩＩ）としてチオエステル誘導体（ＩＩａ）を使用する場合について説明する。
　チオエステル誘導体（ＩＩ）としてチオエステル誘導体（ＩＩａ）を使用する場合、チオエステル誘導体（ＩＩａ）と、グリニャール試薬（ＩＩＩ）と、銅塩とを混合することにより、ケトン誘導体（Ｉａ）を得ることができる。反応スキームは、以下の通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　得られたケトン誘導体（Ｉａ）からＲ５で表されるヒドロキシ基保護基を除去することにより、下記式（ＩＶａ）で表される化合物（ＩＶａ）を得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　Ｒ５で表されるヒドロキシ基保護基は、その種類に応じて、常法に従って除去することができる。例えば、ケトン誘導体（Ｉａ）と酸性試薬又は塩基性試薬とを不活性溶媒中で反応させてＲ５で表されるヒドロキシ基保護基を除去することができる。酸性試薬としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、臭化水素等の無機酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ギ酸、フタル酸等の有機酸が挙げられ、塩基性試薬としては、例えば、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド、アンモニウムフルオリド、アンモニウムバイフルオリド、フッ化水素酸等のフッ化物、炭酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、アンモニア水等が挙げられる。
　チオエステル誘導体（ＩＩａ）とグリニャール試薬（ＩＩＩ）と銅塩とを混合してケトン誘導体（Ｉａ）を形成させた後、反応系から分離したケトン誘導体（Ｉａ）と酸性試薬又は塩基性試薬と反応させて化合物（ＩＶａ）を得てもよいし、チオエステル誘導体（ＩＩａ）とグリニャール試薬（ＩＩＩ）と銅塩とを混合してケトン誘導体（Ｉａ）を形成させた後、反応系からケトン誘導体（Ｉａ）を分離することなく、同反応系に酸性試薬又は塩基性試薬を添加して化合物（ＩＶａ）を得てもよい。後者の場合、反応系からケトン誘導体（Ｉａ）を分離する必要がないため、効率よく化合物（ＩＶａ）を得ることができる。以下、後者の場合の反応条件について説明する。チオエステル誘導体（ＩＩａ）とグリニャール試薬（ＩＩＩ）と銅塩とを混合する際に使用される溶媒は、好ましくは、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等である。塩基性試薬を使用することが好ましく、塩基性試薬は、好ましくは、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、アンモニア等である。塩基性試薬の使用量は、ケトン誘導体（Ｉａ）　１モルに対して、通常０．００１～１０モル、好ましくは０．０１～８モルである。溶媒の使用量は、ケトン誘導体（Ｉａ）　１ｇに対して、通常１～５００ｍＬ以下、好ましくは３～２００ｍＬである。ケトン誘導体（Ｉａ）と塩基性試薬とを反応させる際の温度は、通常－２０～１２０℃、好ましくは－１０～１００℃である。ケトン誘導体（Ｉａ）と塩基性試薬とを反応させる時間は、通常０．１～４８時間、好ましくは０．５～２４時間である。
　チオエステル誘導体（ＩＩａ）は、市販品であってもよいし、以下の反応スキームに従って製造してもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　チオエステル誘導体（ＩＩａ）は、下記式（ＶＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 で表される化合物（ＶＩ）と、
　下記式（ＶＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 で表される化合物（ＶＩＩ）とを反応させて、下記式（ＶＩＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 で表される化合物（ＶＩＩＩ）を得た後、
　化合物（ＶＩＩＩ）におけるヒドロキシ基を、Ｒ５で表されるヒドロキシ基保護基で保護することにより得ることができる。
　化合物（ＶＩ）及び化合物（ＶＩＩ）は、市販品であってもよいし、常法に従って製造してもよい。
　化合物（ＶＩＩＩ）におけるヒドロキシ基に対するヒドロキシ基保護基の導入は、ヒドロキシ基保護基の種類に応じて、常法に従って実施することができる。例えば、化合物（ＶＩＩＩ）と保護基導入試薬とを、酸又は塩基性試薬の存在下、不活性溶媒中で反応させることにより、ヒドロキシ基保護基を導入することができる。保護基導入試薬としては、例えば、無水酢酸、無水ピバリン酸、アセチルクロリド、ピバロイルクロリド等のエステル型保護基導入剤；臭化ベンジル等のアリールアルキルエーテル型保護基導入剤；ヨードメタン等のアルキルエーテル型保護基導入剤；トリメチルシリルクロリド、Ｎ－トリメチルシリルイミダゾール、トリイソプロピルシリルクロリド、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルクロリド等のシリル型保護基導入剤ビス（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルオキシ）オキシド等のオキシカルボニル型保護基等が挙げられるが、好ましくは無水酢酸、無水ピバリン酸、アセチルクロリド、ピバロイルクロリド等のエステル型保護基導入剤であり、より好ましくは無水酢酸である。酸性試薬としては、例えば、酢酸、臭化水素等の無機酸、ｐ－トルエンスルホン酸、フタル酸等の有機酸等が挙げられる。塩基性試薬としては、例えば、トリエチルアミン、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）及びジエチルアニリン等の有機アミン等が挙げられる。
　化合物（ＶＩ）と化合物（ＶＩＩ）との反応は、下記式（ＩＸ）で表される化合物（ＩＸ）の存在下で実施することが好ましい。化合物（ＩＸ）は、市販のアルミニウム触媒であってもよいし、常法に従って製造してもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　式（ＩＸ）において、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、又は、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を表す。Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、アルキル基、アリール基又はアリールアルキル基であることが好ましい。
　式（ＩＸ）において、ｑは０～３の整数を表し、ｒは０～３の整数を表す。ただし、ｑ＋ｒ＝３である。好ましい実施形態において、ｑ又はｒの一方は０を表し、他方は３を表す。
　化合物（ＩＶａ）を製造原料として使用して、下記式（ＸＩ）で表わされる化合物（ＸＩ）、すなわちβ－Ｃ－アリールグリコシド誘導体を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　化合物（ＩＶａ）から化合物（ＸＩ）への反応として、公知の還元反応を使用することができる。還元方法としては、例えば、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（ＢＦ３・ＯＥｔ２）の存在下でトリエチルシランを使用して還元する方法、トリエチルシラン、トリイソプロピルシラン、テトラメチルジシロキサン等のシラン化合物の存在下、ＢＦ３・ＯＥｔ２、三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン（ＢＦ３・ＴＨＦ）、塩化アルミニウム等のルイス酸と反応させる方法等が挙げられる。
　得られた化合物（ＸＩ）は、そのまま、或いは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４がヒドロキシ基保護基の場合には、所望により脱保護して、β－Ｃ－アリールグリコシド誘導体として使用することができる。
＜実施例１＞
　下記式で示される反応を行い、化合物１から化合物２を製造した。なお、「Ｐｈ」はフェニル基を表す。以下同様である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　ＣｕＩ（３５．８ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ，０．７５当量）の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）懸濁液に、ＰｈＭｇＢｒ（０．８５Ｍ　ＴＨＦ溶液）（０．３３０ｍＬ，０．２８１ｍｍｏｌ，１．１当量）を５分かけて滴下し、１０分間撹拌した。この段階で、有機銅試薬が生成した。生成した有機銅試薬に、Ｓ－デシル　４－メチルベンゾチオエート（７３．１ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ，１．０当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を５分かけて滴下した後、２５℃で１時間撹拌した。反応終了後、１Ｎ　ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）でクエンチした。反応混合物に一定量のトリフェニルメタン（内部標準物質）の酢酸エチル溶液（３ｍＬ）を加えて撹拌した後、ショートパッドシリカゲル濾過（酢酸エチル）によりガスクロマトグラフィー用サンプルを調製し、ガスクロマトグラフィー分析を行うことにより、収率を求めた。
　ガスクロマトグラフィー分析の条件は、以下の通りである。
・機器名：ＧＣ－２０１４（ＳＨＩＭＡＤＳＵ　ＧＡＳ　ＣＨＲＯＭＡＴＯＧＲＡＰＨ）・カラム：ＳＨ－Ｒｔｘ－５０（長さ：３０．０ｍ，内径：０．２５ｍｍ，フィルム厚：０．２５μｍ，ｍｅｄｉｕｍ　ｐｏｌａｒ　ｃｏｌｕｍｎ）
・分析条件
　インジェクション容量：１．０μＬ
　カラムオーブン温度プログラム（合計プログラム時間：１５分）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000059
　収率は、トリフェニルメタン（Ａｌｄｒｉｃｈ社製，２５ｇ）を内部標準物質として使用し、積分比（ｉｎｔｅｇｒａｌ　ｒａｔｉｏｓ）により求めた。結果を表４に示す。実施例１における化合物２の収率は８９％であった。
　化合物２の物性は、次の通りであった。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）　δ　７．８０－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．７３－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５９－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．２７（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。
１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）　δ　１９６．６，１４３．４，１３８．２，１３５．１，１３２．３，１３０．５，１３０．１，１２９．１，１２８．４，２１．８。
＜実施例２＞
　ＣｕＩを０．２５当量に変更した点を除き、実施例１と同様の操作を行った。結果を表４に示す。実施例２における化合物２の収率は４８％であった。
＜実施例３＞
　ＣｕＩを０．５０当量に変更した点を除き、実施例１と同様の操作を行った。結果を表４に示す。実施例３における化合物２の収率は６３％であった。
＜実施例４＞
　ＣｕＩを１．０当量に変更した点を除き、実施例１と同様の操作を行った。結果を表４に示す。実施例４における化合物２の収率は３３％であった。
＜比較例１＞
　ＣｕＩを使用しなかった点を除き、実施例１と同様の操作を行った。結果を表４に示す。比較例１におけるケトン誘導体（１）の収率は０％であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
＜参考例１（化合物１の製造）＞
　下記式で示される反応を行い、化合物１を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　８０ｍＬシュレンク管にｐ－トルイル酸（１．４３ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン懸濁液（２０ｍＬ）を調製した。懸濁液を０℃に冷却した後、４－ジメチルアミノピリジン（１２２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、１－デカンチオール（２．０８ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキルカルボジイミド（２．１７ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分間撹拌した後、室温に昇温し、一晩撹拌した。反応終了後、懸濁液をろ過し、ろ液を１Ｍ　ＨＣｌ水溶液、飽和重曹水及び飽和食塩水（各５０ｍＬ×１）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン、次いで、酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１：２０）で精製することにより、化合物１を得た（２．７３ｇ、９３％）。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）　δ　７．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３５－１．２６（ｍ，１２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）　δ　１９１．９，１７０．１，１４４．１，１３５．０，１２９．４，１２７．４，３２．０，２９．８，２９．７，２９．６６，２９．５，２９．３，２９．１，２２．８，２１．８，１４．２。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋　Ｃ１８Ｈ２９ＯＳ　計算値２９３．１９３４；実測値２９３．１９３８。
＜参考例２（アルコール体の合成）＞
　下記式で示される反応を行い、アルコール体を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　２０ｍＬシュレンク管に４－メチルベンゾフェノン（１９６ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４．０ｍＬ）を調製した。ＰｈＭｇＢｒ（０．８５Ｍ　ＴＨＦ溶液）（１．３ｍＬ，１．１１ｍｍｏｌ）を滴下した後、８０℃で１時間還流した。１Ｍ　ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）で反応を停止させ、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えた後、１Ｍ　ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ×２）と飽和食塩水（５ｍＬ×１）で有機層を洗浄した。洗浄後の有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、減圧濃縮した後、濃縮残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１：２０～１：１０）で精製することにより、アルコール体を得た（２４３ｍｇ，８９％）。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）　δ　７．３１－７．２３（ｍ，１０Ｈ），７．１２（ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，４Ｈ），２．７６（ｓ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。
１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）　δ　１４７．２，１４４．２，１３７．０，１２８．７，１２８．０，１２７．９９，１２７．３，８２．０，２１．１。
＜実施例５＞
　下記式で示される反応を行い、化合物４から化合物５を製造した。なお、「Ａｃ」はアセチル基を表し、「Ｂｎ」はベンジル基を表す。以下同様である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　ＣｕＩ（３５．８ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ，０．７５当量）の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）懸濁液に、ＰｈＭｇＢｒ（０．８５Ｍ　ＴＨＦ溶液）（０．３３０ｍＬ，０．２８１ｍｍｏｌ，１．１当量）を５分かけて滴下し、１０分間撹拌した。この段階で、有機銅試薬が生成した。この有機銅試薬にチオエステル誘導体（１８９ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ，１．０当量）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）を５分かけて滴下した後、室温で２０時間撹拌した。反応終了後、１Ｎ　ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）でクエンチした。反応液に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、１Ｎ　ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ×３）、飽和食塩水（５ｍＬ×１）で洗浄した。洗浄後の有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、減圧濃縮後、濃縮残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１：２０→１：５）で精製することにより、ケトン体（化合物５）（７１．８ｍｇ，４４％）を得るとともにチオエステル体（化合物４）（９９．４ｍｇ，５３％）を回収した。
　ケトン体（化合物５）の物性は、次の通りであった。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）　δ　７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４９－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．１４（ｍ，２０Ｈ），７．０５－７．０２（ｍ，２Ｈ），５．２８（ｄｔ，Ｊ＝５．４，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６７－４．４１（ｍ，７Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝６．９，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝６．９，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ）。
１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）　δ　１９９．０，１７０．１，１３８．５，１３８．０，１３７．９，１３７．２，１３６．２，１３３．２，１２９．１，１２８．９，１２８．６，１２８．５，１２８．４，１２８．３６，１２８．３，１２８．２，１２８．０，１２７．９，１２７．８，１２７．８１，１２７．６，１２７．５６，８２．８，８０．５，７９．７，７５．４，７４．７，７３．３，７３．２，７２．７，６８．０，２１．２。
　チオエステル体（化合物４）の物性は、次の通りであった。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）　δ　７．４２－７．２１（ｍ，２０Ｈ），５．１７－５．１４（ｍ，１Ｈ），４．８１－４．４２（ｍ，８Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３７－１．２６（ｍ，１４Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）　δ　２０２．０，１７０．１，１３８．６，１３８．２，１３８．１，１３７．２，１２８．７，１２８．６，１２８．５，１２８．４６，１２８．４３，１２８．３，１２８．２，１２８．１，１２８．０，１２７．９，１２７．８，１２７．７，１２７．６，１２６．７，８５．６，８０．４，７８．５，７５．８，７４．７，７４．６，７３．３，７３．０，６８．２，３２．０，２９．７，２９．６，２９．４，２９．３，２９．１，２８．５，２２．８，２１．２，１４．２。
＜実施例６＞
　下記式で示される反応を行い、化合物６から化合物７を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
０．２５Ｍ　ＡｒＭｇＢｒ・ＬｉＣｌのＴＨＦ溶液の調製
　１００℃で１時間真空引きすることにより乾燥させたＬｉＣｌ（３２．０ｍｇ，０．７５５ｍｍｏｌ，１．０１当量）にＴＨＦ（１．３ｍＬ）を加え、溶液とした後、０℃で冷却しながら２．０ＭのｉＰｒＭｇＣｌのＴＨＦ溶液（０．４ｍＬ，０．８ｍｍｏｌ，１．０７当量）を加えた。なお、「ｉＰｒ」はイソプロピル基を表す。次いで、ＡｒＩ（２－（５－ヨード－２－メチルベンジル）－５－（４－フルオロフェニル）チオフェン（３０６ｍｇ，０．７５０ｍｍｏｌ，１．０当量）のＴＨＦ（１．３ｍＬ）溶液を０℃でゆっくり滴下した後、室温で１時間撹拌した。ＴＬＣでＡｒＩが消費され、ＡｒＭｇＢｒ・ＬｉＣｌが生成していることを確認し、次の反応に用いた。
ケトン化反応
　ＣｕＩ（７１．４ｍｇ，０．３７５ｍｍｏｌ，１．５当量）の乾燥ＴＨＦ（０．５ｍＬ）懸濁液に、０．２５Ｍ　ＡｒＭｇＢｒ・ＬｉＣｌのＴＨＦ溶液（２．２５ｍＬ，０．５６３ｍｍｏｌ，２．３当量）を５分かけて滴下し、１０分間撹拌した。この溶液に化合物６（１８９ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ，１．０当量）のＴＨＦ溶液（１．５ｍＬ）を５分かけて滴下した後、４０℃で２０時間撹拌した。反応はＴＬＣ（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１：５）でモニターした。反応終了後、１Ｍ　ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）でクエンチした。クエンチ後の反応液に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、１Ｍ　ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ×３）、食塩水（５ｍＬ×１）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させた。シリカカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１：２０～１：５）で混合物を精製することにより、対応するケトン体（化合物７）を収率７６％（１６４ｍｇ，黄色油状物）、チオエステル体（化合物６）を回収率１９％（３５．２ｍｇ，黄色油状物）で得た。
　ケトン体（化合物７）の物性は、次の通りであった。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）　δ　７．８９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２７（ｍ，９Ｈ），７．２４－７．１１（ｍ，１１Ｈ），７．０７－７．０２（ｍ，３Ｈ），７．００－６．９４（ｍ，３Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｑ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７０－４．３５（ｍ，９Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝６．５，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－４．０２（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）　δ　１９８．５，１７０．１，１４２．７，１４２．６，１３８．６，１３８．１，１３８．０，１３７．４，１３４．６，１３０．７，１３０．３，１２８．８，１２８．６，１２８．４３，１２８．４，１２８．３，１２８．２，１２８．０，１２７．９，１２７．８，１２７．６，１２７．３，１２７．２，１２６．３，１２２．９，１１５．９，１１５．７，８３．０，８０．７，７９．５，７５．５，７４．７，７３．３，７３．２，７２．８，６８．１，３４．２，２１．２，１９．９。
＜実施例７＞
　下記式で示される反応を行い、化合物８から化合物７を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
　先ず、実施例６に記載したのと同様の方法で、０．２５Ｍ　ＡｒＭｇＢｒ・ＬｉＣｌのＴＨＦ溶液を準備した。ＣｕＣｌ（２７．２ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ，１．１当量）の乾燥ＴＨＦ（１．００ｍＬ）懸濁液に、０．２５Ｍ　ＡｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌのＴＨＦ溶液（１．１０ｍＬ、０．２７５ｍｍｏｌ、１．１当量）を５分かけて滴下し、１０分間撹拌して懸濁液を得た。この懸濁液に１．０Ｍ　ＲＭｇＢｒ（２、６－ジメチルフェニルマグネシウムブロミド）（０．１４０ｍｍｏｌ、０．５６当量）のＴＨＦ溶液（０．１４０ｍＬ）を加え、さらに１０分撹拌して有機銅試薬を得た。
　この有機銅試薬に化合物８（１９６ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ溶液（２．００ｍＬ）を５分かけて滴下した後、４０℃で２０時間撹拌した。反応終了後、１Ｍ　ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）でクエンチした。クエンチ後の反応液に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、１Ｍ　ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ×３）、塩水（５ｍＬ×１）で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４を用いて有機層を乾燥させた。シリカカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ－ヘキサン＝１：２０～１：５）で乾燥後の有機層を精製した。その結果、ケトン誘導体（化合物７）の収率は６６％（１４３ｍｇ）であり、化合物８の収率は３２％（６２．６ｍｇ）であった。なお、シリカカラムクロマトグラフィーにおいて、可能な限り分取したが、副生成物として生成しうる化合物９は確認されなかった。また、ＮＭＲスペクトル上においても、化合物９と考えられるシグナルは観察されなかった。
＜実施例８＞
　ＲＭｇＢｒの使用を省略したこと、及び、ＣｕＣｌの使用量を０．７５当量へ変更したこと以外は、実施例７と同様の操作を行った。その結果、ケトン誘導体（化合物７）の収率は４４％であった。
＜実施例９＞
　下記式で示される反応を行い、化合物８から化合物７を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
０．５Ｍ　ＡｒＭｇＢｒ・ＬｉＣｌのＴＨＦ溶液の調製
　１００℃で1時間真空引きすることにより乾燥させたＬｉＣｌ（４２．４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）にＴＨＦ(０．５００ｍＬ)を加え溶液とした後、０℃で冷却しながら２．０ＭのｉＰｒＭｇＣｌのＴＨＦ溶液（０．５００ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ)を加えた。次いで、ＡｒＩ（２－（５－ヨード－２－メチルベンジル）－５－（４－フルオロフェニル）チオフェン、４０８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ)のＴＨＦ（１．００ｍＬ）溶液を０℃でゆっくり滴下した後、室温で1時間撹拌した。
ケトン化反応
　ＣｕＣｌ（４９．５ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ，２．０当量）の乾燥ＴＨＦ（１．００ｍＬ）懸濁液に、０．５Ｍ　ＡｒＭｇＢｒ・ＬｉＣｌのＴＨＦ溶液（１．５ｍＬ，０．７５０ｍｍｏｌ，３．０当量）を５分かけて滴下し、１０分間撹拌した。この溶液に化合物８（１９６ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ，１．０当量）のＴＨＦ溶液（１．５ｍＬ）を５分かけて滴下した後、８０℃で２０時間撹拌した。反応終了後、１Ｍ　ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）でクエンチした。クエンチ後の反応液に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、１Ｍ　ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ×３）、食塩水（５ｍＬ×１）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させた。シリカカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１：２０～１：５）で混合物を精製することにより、対応するケトン体（化合物７）を収率５０％（１０９ｍｇ）、チオエステル体（化合物８）を回収率８％（１５．４ｍｇ）で得た。
＜実施例１０＞
　下記式で示される反応を行い、化合物８から化合物７を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
　先ず、実施例６に記載したのと同様の方法で、０．２５Ｍ　ＡｒＭｇＢｒ・ＬｉＣｌのＴＨＦ溶液を準備した。ＣｕＣｌ（４９．５ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ，２．０当量）の乾燥ＴＨＦ（２．００ｍＬ）懸濁液に、０．２５Ｍ　ＡｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌのＴＨＦ溶液（３．００ｍＬ、０．７５０ｍｍｏｌ、３．０当量）を５分かけて滴下し、１０分間撹拌した。この溶液に化合物８（１９６ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ，１．０当量）のＴＨＦ溶液（３．００ｍＬ）を５分かけて滴下した後、４０℃で２０時間撹拌した。反応終了後、１Ｍ　ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）でクエンチした。クエンチ後の反応液に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、１Ｍ　ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ×３）、塩水（５ｍＬ×１）で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４を用いて有機層を乾燥させた。シリカカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ－ヘキサン＝１：２０～１：５）で乾燥後の有機層を精製した。その結果、ケトン誘導体（化合物７）の収率は８８％（１９０ｍｇ）であり、化合物８の収率は６％（１１．３ｍｇ）であった。
＜実施例１１＞
　下記式で示される反応を行い、化合物８から化合物７を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
０．２５Ｍ　ＡｒＭｇＢｒのＴＨＦ溶液の調製
　Ｍｇ（１８．２ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ、２．０当量)にＴＨＦ（０．５００ｍＬ）、１，２－ジブロモエタン（０．０５ｍＬ）を加えて活性化させた後、発熱に気を付けながらＡｒＢｒ（２－（５－ブロモ－２－メチルベンジル）－５－（４－フルオロフェニル）チオフェン、１３５ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１．００ｍＬ）溶液をゆっくり滴下した後、室温で３時間撹拌した。
ケトン化反応
　ＣｕＣｌ（１８．６ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ，０．７５当量）の乾燥ＴＨＦ（１．００ｍＬ）懸濁液に、０．２５Ｍ　ＡｒＭｇＢｒのＴＨＦ溶液（１．１０ｍＬ，０．２７５ｍｍｏｌ，１．１当量）を５分かけて滴下し、１０分間撹拌した。この溶液に化合物８（１９６ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ，１．０当量）のＴＨＦ溶液（２．００ｍＬ）を５分かけて滴下した後、８０℃で２０時間撹拌した。反応終了後、１Ｍ　ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）でクエンチした。クエンチ後の反応液に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、１Ｍ　ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ×３）、食塩水（５ｍＬ×１）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させた。シリカカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１：２０～１：５）で混合物を精製することにより、対応するケトン体（化合物７）を収率４２％（９０．２ｍｇ）、チオエステル体（化合物８）を回収率５１％（１００ｍｇ）で得た。
＜実施例１２＞
チオエステル誘導体の製造
　下記式で示される反応を行い、下記ラクトン誘導体（Ｉａ）から、水酸基含有誘導体（ＩＩ－ｉａ）を経てチオエステル誘導体（ＩＩ－ｉｉａ）を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　２０ｍＬの無水ジクロロメタン中に、０．８９ｇ（５．１ｍｍｏｌ）の１－デカンチオールを加えて１－デカンチオール溶液を調製した。トリメチルアルミニウムをヘキサンに溶解させて、２Ｍトリメチルアルミニウム溶液を調製した。２．０９ｇ（５ｍｍｏｌ）のラクトン誘導体（Ｉａ）を１０ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解させてラクトン誘導体（Ｉａ）溶液を調製した。
　０℃に冷却した１－デカンチオール溶液に、２．５ｍＬの２Ｍトリメチルアルミニウム溶液（トリメチルアルミニウム：５ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下し、２０分間にわたって撹拌して混合液を得た。この混合液にラクトン誘導体（Ｉａ）溶液を２０分間かけてゆっくりと加え、２時間にわたって撹拌して反応液を得た。この反応液に３０ｍＬのジクロロメタンの加えた後、２０ｍＬの氷冷した水を収容した５００ｍＬビーカーにゆっくりと注ぎ入れた。ビーカーに入れた反応液を撹拌し、これに４０ｍＬの１Ｎ　塩酸をゆっくりと加えて、反応液を有機層と水層とに素早く分離させた。有機層を抽出した後、水層に氷冷した３０ｍＬのジクロロメタンを加えて有機層と水層とに分離させて、有機層を抽出した。この操作を更に２回繰り返した。すべての有機層を混合して総有機層を得た。総有機層を、水、食塩水の順で洗浄した後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させて、残渣を得た。
　この残渣に、上記式（ＩＩ－ｉａ）で表される水酸基含有化合物が含まれることを核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光分析で確認した。
　次に、３ｇ（５ｍｍｏｌ）のこの残渣を、３０ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解させて水酸基含有化合物（ＩＩ－ｉａ）溶液を調製した。アルゴン雰囲気下、０℃まで冷却したこの水酸基含有化合物（ＩＩ－ｉａ）溶液に、１．５ｍＬ（１５．９ｍｍｏｌ）の無水酢酸を加えた後、１３ｍｇ（２ｍｏｌ％）の４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を加えて、５分間にわたって撹拌した。撹拌後の溶液に２．２ｍＬ（１５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、アルゴン雰囲気下、室温で６時間にわたって撹拌して、反応液を得た。この反応液に３０ｍＬの水を加えて反応を停止させ、反応液を有機層と水層とに分離させた。有機層を抽出した後、水層に３０ｍＬのジクロロメタンを加えて有機層と水層とに分離させて、有機層を抽出した。この操作を更に２回繰り返した。すべての有機層を混合して総有機層を得た。総有機層を、３０ｍＬの水、３０ｍＬの食塩水の順で洗浄した後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させて、残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、透明液状のチオエステル誘導体（ＩＩ－ｉｉａ）を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいては、酢酸エチルとヘキサンとの混合溶媒を用いた。混合溶媒の体積比は、酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０～２：２０とした。
　チオエステル誘導体（ＩＩ－ｉｉａ）の量は２．６７ｇであり、ラクトン誘導体（Ｉ）からの収率は８４％であった。チオエステル誘導体（ＩＩ－ｉｉａ）のＮＭＲ分光分析結果は下記のとおりであった。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ＝７．３８－７．１８（ｍ，１５Ｈ），５．３１（ｄｔ，Ｊ＝６．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６５－４．５６（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９４－２．７９（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．６１－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．１９（ｍ，１４Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
１３Ｃ　ＮＭＲ　（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ＝２００．６６，１６９．８６，１３８．２７，１３７．８０，１３７．１４，１２８．５０，１２８．４５，１２８．４１，１２８．１６，１２８．０８，１２８．０４，１２７．８４，１２７．８４，１２７．７１，８３．９７，７９．２９，７３．９２，７３．５５，７３．２２，７１．４２，６８．４３，３２．０２，２９．６７，２９．６２，２９．５０，２９．４３，２９．２７，２９．１６，２８．４５，２２．８１，２１．３４，１４．２３。
ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋　Ｃ３８Ｈ５１Ｏ６Ｓ　計算値６３５．３４０６；実測値６３５．３４０３。
ケトン化反応
　下記式で示される反応を行い、チオエステル誘導体（ＩＩ－ｉｉａ）から化合物（９）を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　ＣｕＣｌ（１８．６ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ，０．７５当量）の乾燥ＴＨＦ（３．００ｍＬ）懸濁液に、０．８５Ｍ　ＰｈＭｇＢｒのＴＨＦ溶液（０．３３０ｍＬ，０．２８１ｍｍｏｌ，１．１当量）を５分かけて滴下し、１０分間撹拌した。この溶液にチオエステル誘導体（ＩＩ－ｉｉａ）（１６６ｍｇ，０．２６１ｍｍｏｌ，１．０当量）のＴＨＦ溶液（２．００ｍＬ）を５分かけて滴下した後、４０℃で２０時間撹拌した。反応終了後、１Ｍ　ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）でクエンチした。クエンチ後の反応液に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、１Ｍ　ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ×３）、食塩水（５ｍＬ×１）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させた。シリカカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１：２０～１：５）で混合物を精製することにより、対応するケトン体（化合物（９）を収率４３％（６０．４ｍｇ）、チオエステル誘導体（ＩＩ－ｉｉａ）を回収率５５％（９１．０ｍｇ）で得た。
　ケトン体（化合物（９））の物性は、次の通りであった。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）　δ　７．８７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．１５（ｍ，１５Ｈ），６．９９－６．９７（ｍ，２Ｈ），５．４９（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．３４（ｍ，５Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．７３（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例１３＞
　下記式で示される反応を行い、化合物８から化合物７を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
０．２５Ｍ　ＡｒＭｇＢｒ・ＬｉＣｌのＴＨＦ溶液の調製
　１００℃で１時間真空引きすることにより乾燥させたＬｉＣｌ（２１．２ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ，１．００当量）にＴＨＦ（０．７５０ｍＬ）を加え、溶液とした後、０℃で冷却しながら２．０ＭのｉＰｒＭｇＣｌのＴＨＦ溶液（０．２５０ｍＬ，０．５００ｍｍｏｌ，１．００当量）を加えた。なお、「ｉＰｒ」はイソプロピル基を表す。次いで、ＡｒＩ（２－（５－ヨード－２－メチルベンジル）－５－（４－フルオロフェニル）チオフェン（２０４ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ，１．００当量）のＴＨＦ（１．００ｍＬ）溶液を０℃でゆっくり滴下した後、室温で１時間撹拌した。ＴＬＣでＡｒＩが消費され、ＡｒＭｇＢｒ・ＬｉＣｌが生成していることを確認し、次の反応に用いた。
ケトン化反応
　ＣｕＣｌ（３７．１ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ，１．５当量）の乾燥ＴＨＦ（１．５０ｍＬ）懸濁液に、０．２５Ｍ　ＡｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌのＴＨＦ溶液（１．５０ｍＬ、０．３７５ｍｍｏｌ、１．５当量）を５分かけて滴下し、１０分間撹拌して懸濁液を得た。この懸濁液に１．０Ｍ　ＲＭｇＢｒ（２、６－ジメチルフェニルマグネシウムブロミド）（０．１８８ｍｍｏｌ、０．７５当量）のＴＨＦ溶液（０．１８８ｍＬ）を加え、さらに１０分撹拌して有機銅試薬を得た。
　この有機銅試薬に化合物８（１９６ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ溶液（１．００ｍＬ）を５分かけて滴下した後、４０℃で２０時間撹拌した。反応終了後、１Ｍ　ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）でクエンチした。クエンチ後の反応液に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、１Ｍ　ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ×３）、塩水（５ｍＬ×１）で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４を用いて有機層を乾燥させた。シリカカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ－ヘキサン＝１：２０～１：５）で乾燥後の有機層を精製した。その結果、ケトン誘導体（化合物７）の収率は９２％（１９８ｍｇ）であり、化合物８の収率は８％（１６．１ｍｇ）であった。
＜実施例１４＞
　ＣｕＣｌの使用量を２．０当量へ変更したこと、ＡｒＭｇＢｒ・ＬｉＣｌの使用量を２．０当量へ変更したこと、及び、ＲＭｇＢｒの使用量を１．０当量に変更したこと以外は、実施例１３と同様の操作を行った。その結果、ケトン誘導体（化合物７）の収率は９１％（１９６ｍｇ）であり、化合物８の収率は４％（８．６ｍｇ）であった。
＜実施例１５＞
　下記式で示される反応を行い、化合物８から化合物７を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
０．２５Ｍ　ＡｒＭｇＢｒのＴＨＦ溶液の調製
　マグネシウム（２４．３ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ，２．００当量）にＴＨＦ（１．００ｍＬ）、及び、１，２－ジブロモエタン（０．０５ｍＬ）を加えて活性化させた後、これにＢＭＢ（２－（５－ブロモ－２－メチルベンジル）－５－（４－フルオロフェニル）チオフェン：１８１ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ溶液（１．００ｍＬ）をゆっくりと滴下した。その後、８０℃で３時間撹拌して、０．２５Ｍ　ＡｒＭｇＢｒのＴＨＦ溶液を調製した。
０．２５Ｍ　ＭｅｓＭｇＢｒのＴＨＦ溶液の調製
　マグネシウム（２４．３ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ，２．００当量）にＴＨＦ（１．００ｍＬ）、及び、１，２－ジブロモエタン（０．０５ｍＬ）を加えて活性化させた後、これに２－ブロモメシチレン（９９．５ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ溶液（１．００ｍＬ）をゆっくりと発熱に注意しながら滴下した。その後、室温で３時間撹拌して、０．２５Ｍ　ＭｅｓＭｇＢｒのＴＨＦ溶液を調製した。
ケトン化反応
　ＣｕＣｌ（２７．２ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ，１．１当量）のＴＨＦ（１．５０ｍＬ）懸濁液に、０．２５Ｍ　ＡｒＭｇＣｌのＴＨＦ溶液（１．１０ｍＬ、０．２７５ｍｍｏｌ、１．１当量）を５分かけて滴下し、１０分間撹拌して懸濁液を得た。この懸濁液に０．２５Ｍ　ＭｅｓＭｇＢｒ（０．１３８ｍｍｏｌ、０．５５当量）のＴＨＦ溶液（０．５５０ｍＬ）を加え、さらに１０分撹拌して有機銅試薬を得た。
　この有機銅試薬に化合物８（１９６ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ溶液（１．００ｍＬ）を５分かけて滴下した後、４０℃で２０時間撹拌した。反応終了後、１Ｍ　ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）でクエンチした。クエンチ後の反応液に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、１Ｍ　ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ×３）、塩水（５ｍＬ×１）で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４を用いて有機層を乾燥させた。シリカカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ－ヘキサン＝１：２０～１：５）で乾燥後の有機層を精製した。その結果、ケトン誘導体（化合物７）の収率は５６％（１２０ｍｇ）であり、化合物８の収率は４３％（８５．０ｍｇ）であった。
＜実施例１６Ａ＞
　下記式で示される反応を行い、化合物８から化合物１０を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
０．２５Ｍ　ＡｒＭｇＢｒのＴＨＦ溶液の調製
　マグネシウム（４８．６ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ，２．０当量）にＴＨＦ（２．００ｍＬ）、１，２－ジブロモエタン（０．０５ｍＬ）を加えて活性化した後、ＢＭＢ（２－（５－ブロモ－２－メチルベンジル）－５－（４－フルオロフェニル）チオフェン，３６１ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ，１．００当量）のＴＨＦ溶液（２．００ｍＬ）をゆっくり滴下した。すべて加え終わった後、８０℃で３時間撹拌した。
０．２５Ｍ　ＭｅｓＭｇＢｒのＴＨＦ溶液の調製
　マグネシウム（４８．６ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ，２．０当量）にＴＨＦ（２．００ｍＬ）、１，２－ジブロモエタン（０．０５ｍＬ）を加えて活性化した後、発熱に気を付けながら２－ブロモメシチレン（２００ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ，１．００当量）のＴＨＦ溶液（２．００ｍＬ）をゆっくり滴下した。すべて加え終わった後、８０℃で３時間撹拌した。
銅試薬の調製
　ＣｕＣｌ（３７．１ｍｇ，０．３７５ｍｍｏｌ，１．５当量）のＴＨＦ懸濁液（１．２５ｍＬ）に、０．２５Ｍ　ＡｒＭｇＢｒのＴＨＦ溶液（１．５０ｍＬ，０．３７５ｍｍｏｌ，１．５当量）を５分かけて滴下し、１０分間撹拌した。０．２５Ｍ　２－メシチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（０．７５０ｍＬ，０．１８８ｍｍｏｌ，０．７５当量）を加え、さらに１０分間撹拌した。得られた銅試薬のＴＨＦ懸濁液の全量を反応に用いた。
　化合物８をＴＨＦ（１．５０ｍＬ）に溶解し、調製した銅試薬のＴＨＦ懸濁液に室温で５分かけて滴下した後、４０℃で２０時間撹拌した。室温へ放冷後、ナトリウムメトキシド（６７．５ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ，５．０当量）のメタノール溶液（５．００ｍＬ）を反応混合物に加えて、６０℃で６時間撹拌した。１Ｍ　ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）で反応を停止し、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、１Ｍ　ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ×３）、食塩水（５ｍＬ×１）で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ－ヘキサン＝１：１０～１：３）で混合物を精製することにより、化合物１０を収率６９％（１４１ｍｇ，黄色油状物）で得た。
＜実施例１６Ｂ＞
　下記式で示される反応を行い、化合物８から化合物１０を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
０．２５Ｍ　ＡｒＭｇＢｒのＴＨＦ溶液の調製
　マグネシウム（４８．６ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ，２．０当量）にＴＨＦ（２．００ｍＬ）、１，２－ジブロモエタン（０．０５ｍＬ）を加えて活性化した後、ＢＭＢ（２－（５－ブロモ－２－メチルベンジル）－５－（４－フルオロフェニル）チオフェン，３６１ｍｇ，１．００　ｍｍｏｌ，１．００当量）のＴＨＦ溶液（２．００ｍＬ）をゆっくり滴下した。すべて加え終わった後、８０℃で３時間撹拌した。
銅試薬の調製
　ＣｕＣｌ（３７．１ｍｇ，０．３７５ｍｍｏｌ，１．５当量）のＴＨＦ懸濁液（１．８１ｍＬ）に、０．２５Ｍ　ＡｒＭｇＢｒのＴＨＦ溶液（１．５０ｍＬ，０．３７５　ｍｍｏｌ，１．５当量）を５分かけて滴下し、１０分間撹拌した。１Ｍ　２，６－キシリルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ：４２５５０８－１００ＭＬ，０．１８８ｍＬ，０．１８８ｍｍｏｌ，０．７５当量）を加え、さらに１０分間撹拌した。得られた銅試薬のＴＨＦ懸濁液の全量を反応に用いた。
ラクトール合成
　化合物８をＴＨＦ（１．５０ｍＬ）に溶解し、調製した銅試薬のＴＨＦ懸濁液に室温下、５分で滴下した後、４０℃で２０時間撹拌した。室温へ放冷後、ナトリウムメトキシド（６７．５ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ，５．０当量）のメタノール溶液（５．００ｍＬ）を反応混合物に加えて、６０℃で６時間撹拌した。１Ｍ　ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）で反応を停止し、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、１Ｍ　ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ×３）、食塩水（５ｍＬ×１）で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ－ヘキサン＝１：１０～１：３）で混合物を精製することにより、化合物１０を収率７７％（１５７ｍｇ，黄色油状物）で得た。
　実施例１６Ａ及びＢで得られた化合物１０の１Ｈ　ＮＭＲデータは、次の通りであった。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）　δ　７．５２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２８（ｍ，１０Ｈ），７．２６－７．１５（ｍ，１１Ｈ），７．００－６．９４（ｍ，５Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８９－４．８６（ｍ，３Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－４．０３（ｍ，４Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）．
＜実施例１７＞
　下記式で示される反応を行い、化合物１１ａから、化合物１２ａを製造した。同様にして、化合物１１ｂ～１１ｋから、それぞれ、化合物１２ｂ～１２ｋを製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
チオエステル（化合物１１ａ～１１ｋ）の製造
　下記式で示される反応を行い、目的のチオエステルを製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
　目的のチオエステルに対応するカルボン酸（１．０５当量）、チオール（１．００当量）及び４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．１００当量）を含有するジクロロメタン（ＤＣＭ）懸濁液に、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（１．０５当量）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、室温（ｒｔ）で１５時間撹拌した。反応終了後、セライトろ過により沈殿を除き、ろ液を１Ｍ　ＨＣｌ水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去した後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１：３０→１：２）で精製することにより、目的のチオエステルを得た。
　化合物１１ａは、白色固体として得られた（３．０４ｇ，８．０３ｍｍｏｌ，収率７２％）。化合物１１ａの分析結果は、下記の通りであった。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）　δ　８．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３），３．０９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ，ＳＣＨ２），１．６９（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＳＣＨ２ＣＨ２），１．４３－１．２６（ｍ，２１Ｈ，ＳＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）９ＣＨ３＋ＯＣＨ２ＣＨ３），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ，Ｓ（ＣＨ２）１１ＣＨ３）。　１３Ｃ｛１Ｈ｝　ＮＭＲ　（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）　δ　１９１．７，１６５．８，１４０．６，１３４．５，１２９．９，１２７．２，６１．６，３２．０，２９．８，２９．７４，２９．６９，２９．６０，２９．５５，２９．５，２９．３，２９．１，２２．８，１４．４，１４．２。
　化合物１１ｂは、白色固体として得られた（１．４７ｇ，３．６２ｍｍｏｌ，収率８９％）。化合物１１ｂの分析結果は、下記の通りであった。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）　δ　８．０５－７．９７（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），３．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＳＣＨ２），１．６８（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＳＣＨ２ＣＨ２），１．６１（ｓ，９Ｈ，ｔＢｕ），１．４３（ｍ，２Ｈ，ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２），１．３０－１．２６（ｍ，１６Ｈ，ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）８ＣＨ３），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ，Ｓ（ＣＨ２）１１ＣＨ３）。
１３Ｃ｛１Ｈ｝　ＮＭＲ　（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）　δ　１９１．８，１６４．９，１４０．３，１３６．１，１２９．７，１２７．５，１２７．１，８１．９，３２．０，２９．７４，２９．６９，２９．６０，２９．５６，２９．４６，２９．４，２９．３，２９．１，２８．３，２２．８，１４．２。
ＩＲ　（ｎｅａｔ　ＫＢｒ，ν／ｃｍ－１）　２９５２，２９１５，２８７１，２８５０，１７２８，１６５７，１６０７，１５４２。
ＨＲＭＳ　（ＦＡＢ＋）　ｍ／ｚ　Ｃ４０Ｈ４９Ｏ３Ｓ　（［Ｍ＋Ｈ］＋）　計算値４０６．２５４２　実測値４０７．２６１６。
　融点：５０．８－５２．０℃。
　化合物１１ｃは、白色固体として得られた（６．２０ｇ，１７．０ｍｍｏｌ，収率８５％）。化合物１１ｃの分析結果は、下記の通りであった。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）　δ　８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），３．９４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．０９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ，ＳＣＨ２），１．６８（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ，ＳＣＨ２ＣＨ２），１．４１－１．４３（ｍ，２Ｈ，ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２），１．２６－１．３０（ｍ，１６Ｈ，ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）８ＣＨ３），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ，Ｓ（ＣＨ２）１１ＣＨ３）。１３Ｃ｛１Ｈ｝　ＮＭＲ　（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）　δ　１９１．７，１６６．３，１４０．７，１３４．２，１２９．９，１２７．２，６６．２，５６．１，５２．６，５２．２，３２．０，２９．７，２９．７，２９．６，２９．５，２９．５，２９．３，２９．０，２２．８，１４．２。
ＩＲ　（ｎｅａｔ　ＫＢｒ，ν／ｃｍ－１）　２９５２，２９１７，２８５０，１７１５，１６５６。
ＨＲＭＳ　（ＦＡＢ＋）　ｍ／ｚ　Ｃ２４Ｈ４９Ｏ３Ｓ　（［Ｍ＋Ｈ］＋）　計算値３６４．２０７２　実測値３６５．２１５１。
融点：６８．３－７０．７℃。
　化合物１１ｄは、白色固体として得られた（１．２５ｇ，２．９８ｍｍｏｌ，収率９２％）。化合物１１ｄの分析結果は、下記の通りであった。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）　δ　８．０１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），３．７７－３．４０（ｍ，８Ｈ，ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ），３．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ，ＳＣＨ２），１．６８（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ，ＳＣＨ２ＣＨ２），１．４３－１．４０（ｍ，２Ｈ，ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２），１．２６（ｍ，１６Ｈ，ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）８ＣＨ３），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ，Ｓ（ＣＨ２）１１ＣＨ３）。
１３Ｃ｛１Ｈ｝　ＮＭＲ　（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）　δ　１９１．５，１６９．３，１３９．９，１３８．４，１２７．６，１２７．４，６６．９，４８．２，４２．７，３２．０，２９．７３，２９．６９，２９．６０，２９．５７，２９．５，２９．４，２９．３，２９．０，２２．８，１４．２。
ＩＲ　（ｎｅａｔ　ＫＢｒ，ν／ｃｍ－１）　２９５１，２９１７，２８４９，１６６１，１９２０，１６０４。
ＨＲＭＳ　（ＦＡＢ＋）　ｍ／ｚ　Ｃ４０Ｈ４９ＮＯ３Ｓ　（［Ｍ＋Ｈ］＋）　計算値４１９．２４９４　実測値４２０．２５７１。
融点：７５．９－７７．１℃。
　化合物１１ｅは、白色固体として得られた（０．７９２ｇ，２．３９ｍｍｏｌ，収率８０％）。化合物１１ｅの分析結果は、下記の通りであった。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）　δ　８．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），３．１０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ，ＳＣＨ２），１．６９（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＳＣＨ２ＣＨ２），１．４３－１．４１（ｍ，２Ｈ，ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２），１．３２－１．２６（ｍ，１６Ｈ，ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）８ＣＨ３），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ，Ｓ（ＣＨ２）１１ＣＨ３）。１３Ｃ｛１Ｈ｝　ＮＭＲ　（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）　δ　１９０．９，１４０．５，１３２．６，１２７．８，１１８．０，１１６．６，３２．０，２９．７４，２９．６７，２９．６４，２９．５８，２９．５，２９．２，２９．０，２２．８，１４．２。
ＩＲ　（ｎｅａｔ　ＫＢｒ，ν／ｃｍ－１）　２９５２，２９１５，２８７０，２８５１，１６５８，１６２３，１５６０，１５４２。
ＨＲＭＳ　（ＦＡＢ＋）　ｍ／ｚ　Ｃ２４Ｈ４９ＮＯＳ　（［Ｍ＋Ｈ］＋）　計算値３３１．１９７０　実測値３３２．２０４７。
融点：５０．６－５３．１℃。
　化合物１１ｆは、白色固体として得られた（０．８８７ｇ，２．７３ｍｍｏｌ，収率９１％）。化合物１１ｆの分析結果は、下記の通りであった。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）　δ　８．０２－７．９８（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．１４－７．１０（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），３．０７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ，ＳＣＨ２），１．６７（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＳＣＨ２ＣＨ２），１．４３－１．２７（ｍ，１８Ｈ，ＳＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）９ＣＨ３），０．８９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ，Ｓ（ＣＨ２）１１ＣＨ３）。１３Ｃ｛１Ｈ｝　ＮＭＲ　（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）　δ　１９０．７，１６６．０（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２５３Ｈｚ），１３３．８，１２９．８（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝１０Ｈｚ），１１５．７（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２２Ｈｚ），３２．０，２９．７６，２９．７５，２９．７０，２９．６７，２９．６，２９．５，２９．３２，２９．２７，２９．１，２２．８，１４．２。
１９Ｆ｛１Ｈ｝　ＮＭＲ　（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）　δ　－１０５．２。
　化合物１１ｇは、白色固体として得られた（０．７０２ｇ，２．０６ｍｍｏｌ，収率６９％）。化合物１１ｇの分析結果は、下記の通りであった。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）　δ　７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），３．０７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，ＳＣＨ２），１．６７（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＳＣＨ２ＣＨ２），１．４３－１．２７（ｍ，１８Ｈ，ＳＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）９ＣＨ３），０．８９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ，Ｓ（ＣＨ２）１１ＣＨ３）。１３Ｃ｛１Ｈ｝　ＮＭＲ　（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）　δ　１９１．２，１３９．８，１３５．９，１２９．１，１２８．８，３２．２，２９．９１，２９．８５，２９．８，２９．６，２９．５，２９．４，２９．２，２３．０，１４．４。
　化合物１１ｈは、白色固体として得られた（０．９９６ｇ，２．５８ｍｍｏｌ，収率８７％）。化合物１１ｈの分析結果は、下記の通りであった。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）　δ　７．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），３．０７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ，ＳＣＨ２），１．６７（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＳＣＨ２ＣＨ２），１．４２－１．４０（ｍ，２Ｈ，ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２），１．２６（ｍ，１６Ｈ，ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）８ＣＨ３），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ，Ｓ（ＣＨ２）１１ＣＨ３）。
１３Ｃ｛１Ｈ｝　ＮＭＲ　（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）　δ　１９１．３，１３６．２，１３２．０，１２８．８，１２８．３，３２．０，２９．７４，２９．７３，２９．６８，２９．５９，２９．５８，２９．５，２９．３４，２９．２５，２９．０，２２．８，１４．２。
　化合物１１ｉは、白色固体として得られた（１．２３ｇ，２．８４ｍｍｏｌ，収率９５％）。化合物１１ｉの分析結果は、下記の通りであった。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）　δ　７．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），３．０７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ，ＳＣＨ２），１．６７（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＳＣＨ２ＣＨ２），１．４２－１．４０（ｍ，２Ｈ，ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２），１．２７（ｍ，１６Ｈ，ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）８ＣＨ３），０．８９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ，Ｓ（ＣＨ２）１１ＣＨ３）。
１３Ｃ｛１Ｈ｝　ＮＭＲ　（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）　δ　１９１．３，１３７．８，１３６．６，１２８．５，１００．７，３１．８，２９．６，２９．５４，２９．４９，２９．４１，２９．３８，２９．３，２９．１１，２９．０６，２８．８，２２．６，１４．０。
ＩＲ　（ｎｅａｔ　ＫＢｒ，ν／ｃｍ－１）　２９５２，２９１５，２８６９，２８４７，１６５１，１５７８，１５５９，１５４１，１５０８。
ＨＲＭＳ　（ＦＡＢ＋）　ｍ／ｚ　Ｃ２４Ｈ４９ＯＳＩ　（［Ｍ＋Ｈ］＋）　計算値４３２．０９８４　実測値４３３．１０５５。
融点：４７．６－４８．６℃。
　化合物１１ｊは、白色固体として得られた（０．９５５ｇ，収率５１％）。化合物１１ｊの分析結果は、下記の通りであった。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）　δ　７．８０（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ，ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ），７．６０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ，ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ），７．１０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ，ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ），３．０７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ，ＳＣＨ２），１．６７（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＳＣＨ２ＣＨ２），１．４２－１．４０（ｍ，２Ｈ，ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２），１．２７（ｍ，１６Ｈ，ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）８ＣＨ３），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ，Ｓ（ＣＨ２）１１ＣＨ３）。
１３Ｃ｛１Ｈ｝　ＮＭＲ　（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）　δ　１８４．３，１４２．６，１３２．４，１３０．９，１２７．９，３２．０，２９．７８，２９．７６，２９．７４，２９．７０，２９．６，２９．５，２９．４，２９．３，２９．０，２２．８，１４．２。
　化合物１１ｋは、無色液体として得られた（２．５５ｇ，収率８５％）。化合物１１ｋの分析結果は、下記の通りであった。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）　δ　７．３０－７．２５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．２１－７．１７（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＳＣＨ２），２．８９－２．８３（ｍ，４Ｈ，ＰｈＣＨ２ＣＨ２），１．５５（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＳＣＨ２ＣＨ２），１．２６（ｍ，１８Ｈ，ＳＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）９ＣＨ３），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，Ｓ（ＣＨ２）１１ＣＨ３）。
１３Ｃ｛１Ｈ｝　ＮＭＲ　（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）　δ　１９８．８，１４０．３，１２８．６，１２８．４，１２６．４，４５．７，３２．１，３１．６，２９．７８，２９．７６，２９．７１，２８．６７，２９．６，２９．５，２９．３，２９．１，２８．９，２２．８，１４．２。
ケトン化反応（化合物１２ａ～１２ｋの製造）
　ＣｕＴＣ（銅（Ｉ）チオフェン－２－カルボン酸塩，０．２５０ｍｍｏｌ，４７．７ｍｇ，１．０当量）のＴＨＦ懸濁液（２ｍＬ）に、０．５２ＭのＰｈＭｇＢｒのＴＨＦ溶液（０．３２５ｍｍｏｌ，０．６２５ｍＬ，１．３当量）を５分かけて滴下した後、室温で１０分間撹拌した。この段階で、有機銅試薬が生成した。生成した有機銅試薬を、上記で得られたチオエステル（０．２５０ｍｍｏｌ，１．０当量）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）に５分かけて滴下した後、反応混合物を３０℃で１時間撹拌した。反応終了後、１Ｍ　ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）で反応を停止し、下記の方法で収率を算出した。
［収率］
　内部標準物質（トリフェニルメタン）と生成物とのプロトン積分比から収率を算出した。サンプルは内部標準であるトリフェニルメタンを加えた後、ショートパットシリカ（酢酸エチル）により金属塩を除き、溶媒を減圧留去したものを重クロロホルムに溶解することで調製した。
　化合物１２ａは、無色油状物として得られた（５２．１ｍｇ，０．２０５ｍｍｏｌ，収率８２％）。化合物１２ａの分析結果は、下記の通りであった。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）　δ　８．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）。１３Ｃ｛１Ｈ｝　ＮＭＲ　（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）　δ　１９６．１，１６５．９，１４１．４，１３７．２，１３３．７，１３３．０，１３０．２，１２９．８，１２９．６，１２８．６，６１．５，１４．４。
　化合物１２ｂは、無色油状物として得られた（５６．７ｍｇ，０．２０１ｍｍｏｌ，収率８１％）。化合物１２ｂの分析結果は、下記の通りであった。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）　δ　８．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．７９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），１．６２（ｓ，９Ｈ，ＯｔＢｕ）。１３Ｃ｛１Ｈ｝　ＮＭＲ　（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）　δ　１９６．１，１６４．９，１４０．９，１３７．１，１３５．２，１３２．８，１３０．１，１２９．６，１２９．３，１２８．４，８１．８，２８．１。
　化合物１２ｃは、リサイクルＨＰＬＣにより白色固体として得られた（４９．３ｍｇ，純度９３％，０．１９０ｍｍｏｌ，収率７６％）。化合物１２ｃの分析結果は、下記の通りであった。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）　δ　８．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），３．９６（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ）。
１３Ｃ｛１Ｈ｝　ＮＭＲ　（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）　δ　１９６．０，１６６．３，１４１．３，１３７．０，１３２．９，１３０．１，１２９．７，１２９．５，１２８．４，５２．４。
　化合物１２ｄは、無色油状物として得られた（６２．３ｍｇ，０．２１１ｍｍｏｌ，収率８４％）。化合物１２ｄの分析結果は、下記の通りであった。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）　δ　７．８５－７．７９（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），７．６３－７．５９（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．５３－７．４７（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），３．７８－３．４５（ｍ，８Ｈ，ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ）。
１３Ｃ｛１Ｈ｝　ＮＭＲ　（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）　δ　１９６．０，１６９．５，１３９．１，１３９．０，１３７．２，１３３．０，１３０．３，１３０．２，１２８．６，１２７．１，６７．０，４８．１，４２．８。
　化合物１２ｅは、白色固体として得られた（４１．０ｍｇ，０．１９８ｍｍｏｌ，収率７９％）。化合物１２ｅの分析結果は、下記の通りであった。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）　δ　７．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．７９（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ）。
１３Ｃ｛１Ｈ｝　ＮＭＲ　（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）　δ　１９５．１，１４１．４，１３６．５，１３３．４，１３２．３，１３０．４，１３０．２，１２８．８，１１８．１，１１５．８。
　化合物１２ｆは、無色油状物として得られた（４１．８ｍｇ，０．２０９ｍｍｏｌ，収率８４％）。化合物１２ｆの分析結果は、下記の通りであった。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）　δ　７．８６－７．８３（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ）。
１３Ｃ｛１Ｈ｝　ＮＭＲ　（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）　δ　１９５．２，１６５．３（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２５２Ｈｚ），１３７．５，１３３．８（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝３Ｈｚ），１３２．６（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝９Ｈｚ），１３２．４，１２９．８，１２８．３，１１５．４（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２２Ｈｚ）。
１９Ｆ｛１Ｈ｝　ＮＭＲ　（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）　δ　－１０６．０。
　化合物１２ｇは、白色固体として得られた（４９．０ｍｇ，０．２２６ｍｍｏｌ，収率９１％）。化合物１２ｇの分析結果は、下記の通りであった。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）　δ　７．７８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ）。
１３Ｃ｛１Ｈ｝　ＮＭＲ　（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）　δ　１９５．４，１３８．９，１３７．３，１３５．９，１３２．６，１３１．４，１２９．９，１２８．６，１２８．４。
　化合物１２ｈは、白色固体として得られた（５７．２ｍｇ，０．２１９ｍｍｏｌ，収率８８％）。化合物１２ｈの分析結果は、下記の通りであった。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）　δ　７．７７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ）。
１３Ｃ｛１Ｈ｝　ＮＭＲ　（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）　δ　１９５．７，１３７．４，１３６．５，１３２．８，１３１．８，１３１．７，１３０．１，１２８．５，１２７．６。
　化合物１２ｉは、白色固体として得られた（５９．６ｍｇ，０．１９３ｍｍｏｌ，収率７７％）。化合物１２ｉの分析結果は、下記の通りであった。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）　δ　７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．５３－７．４７（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ）。
１３Ｃ｛１Ｈ｝　ＮＭＲ　（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）　δ　１９６．０，１３７．７，１３７．３，１３７．１，１３２．８，１３１．６，１３０．１，１２８．５，１００．２。
　化合物１２ｊは、黄色油状物として得られた（３４．３ｍｇ，０．１８２ｍｍｏｌ，収率７３％）。化合物１２ｊの分析結果は、下記の通りであった。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）　δ　７．８７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．７２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ，ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ），７．６６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ，ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．１６（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ，ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ）。
１３Ｃ｛１Ｈ｝　ＮＭＲ　（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）　δ　１８８．３，１４３．８，１３８．３，１３４．９，１３４．３，１３２．４，１２９．３，１２８．５，１２８．１。
　化合物１２ｋは、白色固体として得られた（３７．８ｍｇ，０．１８０ｍｍｏｌ，収率７２％）。化合物１２ｋの分析結果は、下記の通りであった。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）　δ　７．９５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．３１－７．２７（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．２１－７．１７（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），３．２９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ，ＰｈＣＨ２ＣＨ２），３．０７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ，ＰｈＣＨ２ＣＨ２）。１３Ｃ｛１Ｈ｝　ＮＭＲ　（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）　δ　１９９．３，１４１．４，１３７．０，１３３．２，１２８．７，１２８．６５，１２８．６，１２８．５５，１２８．４，１２８．２，１２６．３，４０．６，３０．３。
＜実施例１８＞
　下記式で示される反応の最適化を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
　実施例１８ａでは、１当量のＣｕＣｌに対して１．３当量のＰｈＭｇＢｒを使用し、反応時間を３時間とした。すなわち、１モルのＰｈＭｇＢｒに対するＣｕＣｌの量を、０．７７モルとした。実施例１８ｂでは、１当量のＣｕＣｌに対して１．６当量のＰｈＭｇＢｒとし、反応時間を３時間とした。すなわち、１モルのＰｈＭｇＢｒに対するＣｕＣｌの量を、０．６３モルとした。実施例１８ｃでは、１当量のＣｕＴＣ（銅（Ｉ）チオフェン－２－カルボン酸塩）に対して１．３当量のＰｈＭｇＢｒを使用し、反応時間を３時間とした。実施例１８ｄでは、１当量のＣｕＴＣに対して１．３当量のＰｈＭｇＢｒを使用し、反応時間を１時間とした。
　実施例１８ａ～１８ｄにおいて、化合物１２ａ及び１３の収率を、実施例１７に記載の収率と同様にして求めた。結果を表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000080
　表５に示す結果から、銅塩とグリニャール試薬との最適当量比（銅塩の当量：グリニャール試薬の当量）を１：１．３と決定した。また、ＣｕＣｌよりもＣｕＴＣの方が高い活性を示し、化合物１３の副生は観察されたものの、より高い収率で化合物１２ａが得られた。さらに、反応時間を３時間から１時間に短縮することで、より高収率で化合物１２ａが得られた。
＜実施例１９＞
［Ｐｈ ２ Ｃｕ］［Ｍｇ ２ Ｂｒ ３ （ｔｈｆ） ６ ］の調製
　下記式で示される反応を行い、［Ｐｈ２Ｃｕ］［Ｍｇ２Ｂｒ３（ｔｈｆ）６］を調製した。
　２ＣｕＣｌ＋３ＰｈＭｇＢｒ→［Ｐｈ２Ｃｕ］［Ｍｇ２Ｂｒ３（ｔｈｆ）６］＋ＰｈＣｕ＋ＭｇＣｌ２
　ＣｕＣｌ（２４８ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ，１．０当量）のＴＨＦ溶液（５．７３ｍＬ）に、０．９Ｍ　ＰｈＭｇＢｒのＴＨＦ溶液（４．１７ｍＬ，３．７５ｍｍｏｌ，１．５当量）を加えた。室温で１時間撹拌した後、黄緑色の懸濁液を得た。この懸濁液にトルエン（３０ｍＬ）を加え、混合物を１２０℃に加熱した。深緑色の溶液への変化後、ろ過により不溶物を除去した。次いで、ろ液を室温までゆっくりと冷却した。トルエン／ＴＨＦ＝３／１からの結晶化により得られた結晶をトルエン（１ｍＬ×３）及びＴＨＦ（１ｍＬ×３）で洗浄した後、［Ｐｈ２Ｃｕ］［Ｍｇ２Ｂｒ３（ｔｈｆ）６］を緑色の立方体結晶（green brock crystal）として収率５９％（６９３ｍｇ）で得た。得られた結晶は単結晶Ｘ線構造解析に適していた（図１）。図１は、５０％熱振動楕円体（thermal ellipsoid）による［Ｐｈ２Ｃｕ］［Ｍｇ２Ｂｒ３（ｔｈｆ）６］の分子構造を示す。なお、図１において、図の明瞭化のために、水素原子は省略されている。
＜実施例２０＞
［Ｐｈ ２ Ｃｕ］［Ｍｇ ２ Ｂｒ ３ （ｔｈｆ） ６ ］の反応性に関する比較実験
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
０．５Ｍ　ＣｕＰｈのＴＨＦ懸濁液の調製
　ＣｕＢｒ（１．４３ｇ，１０．０ｍｍｏｌ，１．００当量）のＴＨＦ溶液（２０．０ｍＬ）に、０．９Ｍ　ＰｈＭｇＢｒのＴＨＦ溶液（１１．１ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ，１．００当量）を０℃で滴下した。室温で２時間撹拌した後、ろ過により上澄みを除去した。残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ×３）で洗浄し、真空引きすることにより乾燥させた。ＴＨＦ（２０ｍＬ）を加えて、０．５Ｍ　ＣｕＰｈのＴＨＦ懸濁液を得た。
　スキーム（ａ）～（ｄ）は、Ｊ－ｙｏｕｎｇチューブで操作を行った。スキーム（ｅ）は、２０ｍＬ　Ｊ－ｙｏｕｎｇシュレンク管で操作を行った。
スキーム（ａ）
　［Ｐｈ２Ｃｕ］［Ｍｇ２Ｂｒ３（ｔｈｆ）６］（１１．７ｍｇ，１２．５μｍｏｌ，０．５００当量、又は、２３．５ｍｇ，２５．０μｍｏｌ，１．００当量）のＴＨＦ－ｄ８溶液（０．２５０ｍＬ）に、化合物１４（Ｓ－ブチルチオベンゾエート，４．６３μＬ，２５．０μｍｏｌ，１．００当量）のＴＨＦ－ｄ８溶液（０．２５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を３０℃で３時間加熱し、反応混合物の１Ｈ　ＮＭＲ分析を直接行った。化合物１５の収率を、Ｓ－ブチルチオベンゾエートとＣｕＳｎブチルとの－ＳＣＨ２－積分比により求めたところ、［Ｐｈ２Ｃｕ］［Ｍｇ２Ｂｒ３（ｔｈｆ）６］が０．５００当量である場合は、５０％、［Ｐｈ２Ｃｕ］［Ｍｇ２Ｂｒ３（ｔｈｆ）６］が１．００当量である場合は、ほぼ１００％（quant.）であった。
スキーム（ｂ）
　Ｊ－ｙｏｕｎｇチューブに０．５Ｍ　ＣｕＰｈのＴＨＦ懸濁液（５０．０μＬ，２５．０μｍｏｌ，１．００当量）を加え、真空引きすることによりＴＨＦを除去した。ＴＨＦ－ｄ８（０．２５０ｍＬ）を加えた後、化合物１４（Ｓ－ブチルチオベンゾエート，４．６３μＬ，２５．０μｍｏｌ，１．００当量）のＴＨＦ－ｄ８溶液（０．２５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を３０℃で３時間加熱し、反応混合物の１Ｈ　ＮＭＲ分析を直接行った。化合物１５の収率を、Ｓ－ブチルチオベンゾエートとＣｕＳｎブチルとの－ＳＣＨ２－積分比により求めたところ、痕跡量であった。
スキーム（ｃ）
　Ｊ－ｙｏｕｎｇチューブに０．５Ｍ　ＣｕＰｈのＴＨＦ懸濁液（２５．０μＬ，１２．５μｍｏｌ，０．５００当量）を加え、真空引きすることによりＴＨＦを除去した。［Ｐｈ２Ｃｕ］［Ｍｇ２Ｂｒ３（ｔｈｆ）６］（１１．７ｍｇ，１２．５μｍｏｌ，０．５００当量）のＴＨＦ－ｄ８溶液（０．２５０ｍＬ）を加えた後、化合物１４（Ｓ－ブチルチオベンゾエート，４．６３μＬ，２５．０μｍｏｌ，１．００当量）のＴＨＦ－ｄ８溶液（０．２５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を３０℃で３時間加熱し、反応混合物の１Ｈ　ＮＭＲ分析を直接行った。化合物１５の収率を、Ｓ－ブチルチオベンゾエートとＣｕＳｎブチルの－ＳＣＨ２－積分比により求めたところ、９０％であった。
スキーム（ｄ）
　Ｊ－ｙｏｕｎｇチューブに０．５Ｍ　ＣｕＰｈのＴＨＦ懸濁液（２５．０μＬ，１２．５μｍｏｌ，０．５００当量）を加え、真空引きすることによりＴＨＦを除去した。［Ｐｈ２Ｃｕ］［Ｍｇ２Ｂｒ３（ｔｈｆ）６］（１１．７ｍｇ，１２．５μｍｏｌ，０．５００当量）のＴＨＦ－ｄ８溶液（０．２５０ｍＬ）を加えた後、化合物１６（エチルベンゾエート，３．５８μＬ，２５．０μｍｏｌ，１．００当量）のＴＨＦ－ｄ８溶液（０．２５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を３０℃で３時間加熱し、反応混合物の１Ｈ　ＮＭＲ分析を直接行った。化合物１５は検出されなかった。
スキーム（ｅ）
　［Ｐｈ２Ｃｕ］［Ｍｇ２Ｂｒ３（ｔｈｆ）６］（７０．４ｍｇ，０．０７５０ｍｍｏｌ，３０．０ｍｏｌ％）のＴＨＦ溶液（３．１５ｍＬ）に、０．５Ｍ　ＣｕＰｈのＴＨＦ懸濁液（０．３５０ｍＬ，０．１７５ｍｍｏｌ，０．７００当量）を加え、次いで、化合物１７（９４．６ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ，１．００当量）のＴＨＦ溶液（１．５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を３０℃で３時間加熱した後、反応混合物に１Ｍ　ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。酢酸エチルによって溶出するシリカゲルパッドを通じたろ過により金属錯体を除去した。化合物１８の収率を、トリフェニルエタン（Ｐｈ３ＣＨ）を内部標準物質として使用したガスクロマトグラフィー分析により求めたところ、８４％であった。

Claims (7)

  1. 　下記式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、又は、置換基を有していてもよいアリールアルケニル基を表す。］
    で表されるケトン誘導体（Ｉ）を製造する方法であって、
    　下記式（ＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［式中、Ｗ１は、前記と同義であり、Ｗ３は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、又は、置換基を有していてもよいアリールアルケニル基を表す。］
    で表されるチオエステル誘導体（ＩＩ）と、
    　下記式（ＩＩＩａ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ［式中、Ｗ２は、前記と同義であり、Ｘは、ハロゲン原子を表す。］
    で表されるグリニャール試薬（ＩＩＩａ）、及び、
    　下記式（ＩＩＩｂ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     ［式中、Ｗ２及びＸは、前記と同義である。］
    で表されるグリニャール試薬（ＩＩＩｂ）
    から選択されるグリニャール試薬（ＩＩＩ）と、
    　銅塩と、
    を混合して、前記ケトン誘導体（Ｉ）を形成する工程
    を含む、前記方法。
  2. 　前記工程において、前記グリニャール試薬（ＩＩＩ）と前記銅塩とを混合して有機銅試薬を形成させた後、前記チオエステル誘導体（ＩＩ）を混合し、前記有機銅試薬と前記チオエステル誘導体（ＩＩ）とを接触させる、請求項１に記載の方法。
  3. 　前記銅塩の使用量が、前記グリニャール試薬（ＩＩＩ）　１モルに対して、０．１モル以上１モル以下である、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 　前記工程において、前記チオエステル誘導体（ＩＩ）、前記グリニャール試薬（ＩＩＩ）及び前記銅塩を、２０℃以上６０℃以下の範囲内の温度で混合する、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 　Ｗ２が、アリール基の結合手を有する炭素原子の両隣に位置する炭素原子は置換基を有さず、残りの炭素原子は置換基を有していてもよいアリール基、又は、ヘテロアリール基の結合手を有する炭素原子の両隣に位置する炭素原子若しくはヘテロ原子は置換基を有さず、残りの炭素原子若しくはヘテロ原子は置換基を有していてもよいヘテロアリール基であり、
    　前記工程において、前記チオエステル誘導体（ＩＩ）と、前記グリニャール試薬（ＩＩＩ）と、前記銅塩と、下記式（ＩＶ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     ［式中、Ｗ４は、少なくとも一方のオルト位に置換基を有し、メタ位及び／又はパラ位に置換基を有していてもよいフェニル基を表し、Ｘ１は、ハロゲン原子を表す。］で表されるグリニャール試薬（ＩＶ）とを混合する、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 　前記グリニャール試薬（ＩＶ）の使用量が、前記グリニャール試薬（ＩＩＩ）　１モルに対して、０．０１モル以上１モル以下である、請求項５に記載の方法。
  7. 　前記工程において、前記グリニャール試薬（ＩＩＩ）と前記銅塩とを混合し、次いで、前記グリニャール試薬（ＩＶ）を混合して有機銅試薬を形成させた後、前記チオエステル誘導体（ＩＩ）を混合し、前記有機銅試薬と前記チオエステル誘導体（ＩＩ）とを接触させる、請求項５又は６に記載の方法。
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