PT2344486E - Derivados de carbamatos de alquiltiazoles, sua preparação e sua utilização como inibidores da enzima faah - Google Patents

Derivados de carbamatos de alquiltiazoles, sua preparação e sua utilização como inibidores da enzima faah Download PDF

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PT2344486E
PT2344486E PT97370985T PT09737098T PT2344486E PT 2344486 E PT2344486 E PT 2344486E PT 97370985 T PT97370985 T PT 97370985T PT 09737098 T PT09737098 T PT 09737098T PT 2344486 E PT2344486 E PT 2344486E
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phenyl
tetrahydro
base
Prior art date
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PT97370985T
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Ahmed Abouabdellah
Jochen Goerlitzer
Peter Hamley
Antoine Ravet
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Sanofi Sa
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Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE CARBAMATOS DE ALQUILTIAZOLES, SUA PREPARAÇÃO E SUA UTILIZAÇÃO COMO INIBIDORES DA ENZIMA FAAH" A invenção tem como objecto derivados de carbamatos de alquiltiazoles, sua preparação e sua aplicação em terapia.
Existe desde sempre uma necessidade de encontrar e desenvolver produtos inibidores da enzima FAAH. Os compostos da invenção respondem a este objectivo.
Os compostos da invenção correspondem à fórmula geral (I):
na qual R2 representa um átomo de hidrogénio, flúor ou um grupo hidroxilo, ciano, trif luorometilo, alquilo-Ci-6, alcoxilo-Ci-6, NRsRg; n representa um número inteiro igual a 1, 2 ou 3 e m representa um número inteiro igual a 1 ou 2; 1 A representa uma ligação covalente ou um grupo alquileno-Ci_8;
Rx representa um grupo R5 eventualmente substituído com um ou mais grupos Rê e/ou R7; R5 representa um grupo seleccionado de fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, naftalenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo;
Rg representa um átomo de halogéneo, um grupo dano, -CH2CN, nitro, hidroxilo, alquilo-Ci-6, alcoxilo-Ci-6, tioalquilo-Ci-6, haloalquilo-Ci-6, haloalcoxilo-Ci-6, halot ioalquilo-Ci-6, cicloalquilo-C3-7, cicloalquil-C3-7-alquileno-Ci_3, cicloalquil-C3-7-alquileno-Ci_3-0-, NR8Rg, NR8COR9, NR8CO2R9, NR8S02R9, NR8S02NR8R9, COR8, C02R8, CONR8R9, S02R8, S02NR8Rg ou -0- (alquileno-Ci-3) -0-; R7 representa um grupo seleccionado de furanilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazole, tiadiazole, fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazina, naftalenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo, imidazopirimidinilo, tienopirimidinilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo, tienopiridinilo, imidazopiridinilo, pirazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, isoxazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, feniloxilo, benziloxilo, pirimidinoxilo; podendo o ou os 2 grupos R7 serem substituídos com um ou mais grupos R6 idênticos ou diferentes um do outro; R3 representa um átomo de hidrogénio, flúor, um grupo alquilo-Ci_6 ou um grupo trifluorometilo; R4 representa um tiazole eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo alquilo-Ci-6, haloalquilo-Ci-6, cicloalquilo-C3_7, cicloalquil-C3^7-alquileno-Ci-3, haloalcoxilo-Ci-6, ciano, NRgRg, NRgCORg, NR8C02R9, NRgSOgRg, NRgSOgNRgRg, CORg, COgRg, CONRgRg, S02Rg, S02NR8Rg, -0-(alquileno-Ci-3)-0-, fenilo, feniloxilo, benziloxilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo ou pirimidinilo; os grupos de fenilo, feniloxilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo e pirimidinilo podendo ser substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo ciano, nitro, alquilo-Ci-6, alcoxilo-C2-6, tioalquilo-Ci_6, haloalquilo-Ci-6, haloalcoxilo-Ci-6, halotioalquilo-Ci-6, cicloalquil-C3-7, cicloalquilo-C3_7-alquileno-Ci_3: R8 e R9 representam independentemente um do outro um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-6 ou formam com os átomos que os contêm, no caso de NR8R9, um anel seleccionado de anéis azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, azepina, oxazepina ou piperazina, estando este anel eventualmente substituído com um grupo alquilo-Ci_6 ou benzilo; no caso de NR8COR9, um anel lactama; no caso de NR8C02R9, um anel oxazolidinona, oxazinona ou oxazepinona; no caso de NR8S02R9, um 3 anel sultama; no caso de NR8S02NR8R9, um anel dióxido de tiazolidina ou dióxido de tiadiazinano.
Os compostos seguintes, descritos no documento EP1780210, são excluídos da fórmula geral (I): 2—(3—{[2-(4-clorofenil)-4-metiltiazol-5-il] metoxicarbonilamino}piperidin-l-il)benzoato de metilo ; ácido 2-(3 —{[2-(4-clorofenil)-4-metiltiazol-5-il] metoxicarbonilamino)piperidin-l-il)benzóico; 3 —(3 —{[2-(4-clorofenil)-4-metiltiazol-5-il] metoxicarbonilamino}piperidin-l-il)benzoato de metilo ; ácido 3-(3-{[2-(4-clorofenil)-4-metiltiazol-5-il] metoxicarbonilamino}piperidin-l-il)benzóico. São conhecidos do documento FR 2854633 derivados de alquilcarbonatos de piperidinilo e piperazinilo que apresentam uma actividade inibidora da enzima FAAH.
De entre os compostos de fórmula geral (I), um primeiro sub-grupo de compostos é constituído pelos compostos em que R2 representa um átomo de hidrogénio.
De entre os compostos de fórmula geral (I), um segundo sub-grupo de compostos é constituído pelos compostos em que n representa um número inteiro igual a 1 ou 2 e m representa um número inteiro igual a 2. 4
De entre os compostos de fórmula geral (I), um terceiro sub-grupo de compostos é constituído pelos compostos em que A representa um grupo alquileno-Ci_8, mais particularmente um grupo metileno ou etileno.
De entre os compostos de fórmula geral (I), um quarto sub-grupo de compostos é constituído pelos compostos em que Ri representa um grupo R5 eventualmente substituído com um ou mais grupos R6 e/ou R7;
Rs representa um grupo piridinilo ou quinolinilo; R6 representa um átomo de halogéneo, mais particularmente um átomo de flúor ou de cloro, um grupo ciano, -CH2CN, alquilo-Ci-6, mais particularmente metilo, isopropilo, isobutilo, alcoxilo-Ci-6, mais particularmente metoxilo, etoxilo, haloalquilo-Ci-6, mais particularmente trif luorometilo, cicloalquilo-C3_7, mais particularmente ciclo-hexilo, cicloalquil-C3-7-alquileno-Ci-3-0-, mais particularmente ciclopropil-CH2-0-, NRgRg, NRgCORg, NRgCCbRg, NRgSCbRg, CONRgRg, SO2R8 ou SCbNRgRg/ r7 representa um grupo seleccionado de tienilo, isoxazolilo, pirazolilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, naftalenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, podendo o ou os grupos R7 serem substituídos com um ou mais grupos R6 idênticos ou diferentes u do outro; R8 e Rg representam independentemente um do outro um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci_6, mais particularmente metilo, etilo, propilo, terc-butilo ou formam com os átomos que os 5 contêm um anel seleccionado de anéis pirrolidina, piperidina, morfolina.
De entre os compostos de fórmula geral (I), um quinto sub-grupo de compostos é constituído pelos compostos em que R3 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo-Ci_6A mais particularmente metilo ou um grupo trifluorometilo.
De entre os compostos de fórmula geral (I), um sexto sub-grupo de compostos é constituído pelos compostos em que R4 representa um tiazole eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de um átomo de halogéneo, mais particularmente cloro, um grupo alquilo-Ci-6, mais particularmente metilo, haloalquilo-Ci^6, mais particularmente trifluorometilo, piridinilo, CONR8R9; Rs e R9 representam independentemente um do outro um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-6, mais particularmente metilo.
De entre os compostos de fórmula geral (I), um sétimo sub-grupo de compostos é constituído pelos compostos de fórmula geral (I) em que simultaneamente Ri e/ou R2 e/ou R3 e/ou R4 e/ou n e/ou m e/ou A são tal como definidos nos grupos acima.
De entre os compostos de fórmula geral (I), podem ser referidos os compostos seguintes (nomenclatura IUPAC gerada pelo programa informático AutoNom): 1. 6'-[Tiofen-3-il-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il]-metilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 2. 2-[(6'—Tiofen—3-Í1-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2'] bipiridinil-4-il]-etilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 6 3. 6'-[(4-Metil-tiofen-3-il)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bipiridinil-4-il]-metilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 4. 2-[6'-(4-Metil-tiofen-3-il)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,2']bipiridinil-4-il]-etilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 5. 2-[6'-(5-Ciano-tiofen-2-il)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,2']bipiridinil-4-il]-etilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 6. 2-[6'-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[ 1,2']bipiridinil-4-il]-etilcarbamato de tiazol-2-ilmetilo 7. 6'-[2-Metil-2H-pirazol-3-il)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,2']bipiridinil-4-il]-metilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 8. 2-[6'-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il]-etilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 9. 2-[6'-(l-Metil-lH-pirazol-4-il)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il]-etilcarbamato de tiazol-2-ilmetilo 10. 2-[6'-(l-Metil-lH-pirazol-4-il)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il]-etilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 11. 2-[5'-(l-Metil-lH-pirazol-4-il)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il]-etilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 12. 2-[5'-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il]-etilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 13. 2-[6'-(l-Isobutil-lH-pirazol-4-il)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il]-etilcarbamato de tiazol-2-ilmetilo 7 14. 6'-[(l-lsobutil-lH-pirazol-4-il)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il]-metilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 15. 2-[6'-(1-Isobutil-lH-pirazol-4-il)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il]-etilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 16. 2-[5'-(1-Isobutil-lH-pirazol-4-il)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il]-etilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 17. 6'-[(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il]-metilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 18. 2-[6'-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il]-etilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 19. (4''-Metoxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2';6',3'']-terpiridin-4-il)-metilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 20 . 2- ( 4 ' ' -Metoxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[l,2,;6,,3'''']-terpiridin-4-il)-etilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 21. 2-(5 ' '-Fluoro-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2';6',3'']-terpiridin-4-il)-etilcarbamato de tiazol-2-ilmetilo 22. 2-(5 ' '-Fluoro-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2' terpiridin-4-il)-etilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 23 . 2-(5 ' '-Fluoro-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2';5 f, 3 " ]-terpiridin-4-il)-etilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 24 . 2-(6 ' '-Etoxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2f;6',3 " ]-terpiridin-4-il)-etilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 8 25 . (6'-Pirimidin-5-il-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2 ' ] ~ bipiridinil-4-il)-metilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 26. {1-[ 5-(4-Fluoro-fenil)-piridin-2-il]-pirrolidin-3-il) }-metilcarbamato de tiazol-2-ilmetilo 27. {1- [5-(4-Fluoro-fenil)-piridin-2-il]-pirrolidin-3-il}-metilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 28. {2-[5' -(4-Fluoro-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bipiridinil-4-il]}-etilcarbamato de tiazol-2-ilmetilo 29. (+/-)-{2-[5'-(4-Fluoro-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [ 1,2']bipiridinil-4-il] }-etilcarbamato de 2,2,2-trifluoro-l-tiazol-2-il-etilo 30. {2-[5'-(4-Fluoro-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']— bipiridinil-4-il]}-etilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 31. ( + /-)-{2-[5' -(4-Fluoro-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [ 1,2']bipiridinil-4-il]}-etilcarbamato de 2,2,2-trifluoro-l-tiazol-4-il-etilo 32. {2-[5,-(4-Fluoro-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[l,2'']-bipiridinil-4-il]}-etilcarbamato de 2-metil-tiazol-4-ilmetilo 33. {2-[5,-(4-Fluoro-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[l,2'']-bipiridinil-4-il]}-etilcarbamato de tiazol-5-ilmetilo 34. (+/-)-{2-[5'-(4-Fluoro-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,2']bipiridinil-4-il]}-etilcarbamato de 2,2,2-trifluoro-l-tiazol-5-il-etilo 9 35. {2-[5'-(4-Cloro-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bipiridinil-4-il]}-etilcarbamato de tiazol-2-ilmetilo 36. {2-[5'-(4-Ciano-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bipiridinil-4-il]}-etilcarbamato de tiazol-2-ilmetilo 37. {2-[5'-(4-Ciano-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bipiridinil-4-il][-etilcarbamato de tiazol-5-ilmetilo 38. {2-[5'-(4-Etoxi-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']— bipiridinil—4—il]}—etilcarbamato de tiazol-2-ilmetilo 39. {2-[5'-(4-Etoxi-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']— bipiridinil-4-il]}-etilcarbamato de tiazol-4-ilmetil 40 . {2- [5'-(4-Etoxi-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bipiridinil-4-il]}-etilcarbamato de tiazol-5-ilmetilo 41. {2 —[5'—(3-Ciano-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2'] — bipiridinil-4-il]}-etilcarbamato de tiazol-2-ilmetilo 42. {2 —[5' — (3-Cloro-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2'] — bipiridinil-4-il]}-etilcarbamato de tiazol-2-ilmetilo 43. {2 —[5'—(3-Carbamoil-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2'] — bipiridinil-4-il][-etilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 44. {2 —[5 ' —(3-Fluoro-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2'] — bipiridinil-4-il][-etilcarbamato de tiazol-2-ilmetilo 45. [6'—(3-Trifluorometil-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,2']bipiridinil-4-il]-metilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 10 46 . {2-[6(3-Trifluorometil-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il]}-etilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 47. [6'-(4-Cloro-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bipiridinil-4-il]-metilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 48. {2-[6'-(4-Cloro-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bipiridinil-4-il]}-etilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 49. {2 - [ 6'-(4-Fluoro-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bipiridinil-4-il]}-etilcarbamato de tiazol-2-ilmetilo 50. (+/-)-{2-[6'-(4-Fluoro-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,2']bipiridinil-4-il]}-etilcarbamato de 2,2,2-trifluoro-l-tiazol-2-il-etilo 51. {2 - [6 '-(4-Fluoro-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bipiridinil-4-il]}-etilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 52. (+/-)-{2-[6'-(4-Fluoro-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,2']bipiridinil-4-il]}-etilcarbamato de 2,2,2-trifluoro-l-tiazol-4-il-etilo 53. {2-[6,-(4-Fluoro-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[l,2,]-bipiridinil-4-il]}-etilcarbamato de 2-metil-tiazol-4-ilmetilo 54. {2-[6,-(4-Fluoro-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[l,2,]~ bipiridinil-4-il]}-etilcarbamato de tiazol-5-ilmetilo 55. (+/-)-{2-[6'-(4-Fluoro-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,2']bipiridinil-4-il]}-etilcarbamato de 2,2,2-trifluoro-l-tiazol-5-il-etilo 11 56. [6'-(4-Metoxi-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bipiridinil-4-il]-metilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 57. {2-[6'-(4-Metoxi-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bipiridinil-4-il]}-etilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 58. [6'-(3-Acetilamino-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']— bipiridinil-4-il]-metilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 59. {2-[6'-(3-Acetilamino-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [ 1,2']bipiridinil-4-il]}-etilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 60. [6'-(3-Cloro-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']— bipiridinil-4-il]-metilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 61. {2-[6'-(3-Cloro-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']— bipiridinil-4-il]}-etilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 62. (6'-m-Tolil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il) metilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 63. [2-(6'-o-Tolil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bipiridinil-4 il)]-etilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 64. [6'-(2-Cloro-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']— bipiridinil-4-il]-metilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 65 . [6 '-(3,5-Difluoro-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']- bipiridinil-4-il]-metilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 66 . {2 - [6'-(3,5-Difluoro-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [ 1,2']bipiridinil-4-il]}-etilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 12 67 . [6'-(3,4,5-Trimetoxi-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,2']bipiridinil-4-il]-metilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 68. {2-[6'-(2, 4-Dimetoxi-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il]}-etilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 69 . [ 6 ' -(4-Isopropil-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']- bipiridinil-4-il]-metilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 70. {2-[6'-(4-Isopropil-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,2']bipiridinil-4-il]}-etilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 71. [6 (3-1sopropil-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2'] -bipiridinil-4-il]-metilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 72 . {2 - [6(3-1sopropil-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[ 1,2']bipiridinil-4-il]}-etilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 73. [6 '-(4-Ciclo-hexil-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bipiridinil-4-il]-metilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 74. {2-[6'-(4-Ciclo-hexil-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,2']bipiridinil-4-il]}-etilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 75. [6'-(3-Dimetilcarbamoil-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il]-metilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 76. {2-[6'-(3-Dimetilcarbamoil-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il]}-etilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 77. {2-[6'-(4-Sulfamoil-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,2']bipiridinil-4-il]}-etilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 13 78. [6(4-Carbamoil-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bipiridinil-4-il]-metilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 79. {2-[6'-(4-Carbamoil-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,2']bipiridinil-4-il]}-etilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 80. [6(3-Carbamoil-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bipiridinil-4-il]-metilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 81. {2-[6'-(3-Carbamoil-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [ 1,2']bipiridinil-4-il]}-etilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 82. [6'-(3-Etilcarbamoil-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2']bipiridinil-4-il]-metilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 83. {2-[6'-(3-Etilcarbamoil-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,2']bipiridinil-4-il]}-etilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 84. [6 '-(3-Propilcarbamoil-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,2']bipiridinil-4-il]-metilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 85. {2-[6'-(4-Metanosulfonilamino-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il]}-etilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 86. 4 —{4 —[(Tiazol-4-ilmetoxicarbonilamino)-metil]-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-6'-il}-fenilcarbamato de metilo 87. 4—{4—[2—(Tiazol-4-ilmetoxicarbonilamino)-etil]-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-6'-il}-fenilcarbamato de metilo 88 . {2- [6 ' -(3-Pyrrolidin-l-il-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [ 1,2']bipiridinil-4-il]}-etilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 14 89. 16'-(2-Morfolin-4-il-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,2']bipiridinil-4-il]-metilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 90. {2-[6'-(2-Morfolin-4-il-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,2']bipiridinil-4-il]}-etilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 91. {2-[6'-(3-Etoxi-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']— bipiridinil-4-il]}-etilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 92. {2-[6'-(4-Ciclopropilmetoxi-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il]}-etilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 93. [6'-(3-Ciclopropilmetoxi-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il]-metilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 94. {2-[6'-(3-Ciclopropilmetoxi-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[ 1,2']bipiridinil-4-il] }-etilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 95. [6'-(4-Cianometil-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bipiridinil-4-il]-metilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 96. [6'-(3-Cianometil-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']— bipiridinil-4-il]-metilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 9 7. {6'—[4 —(Piperidina-l-sulfonil)-fenil]-3,4,5,6-tetra-hidro- 2H-[1,2']bipiridinil-4-il]}-metilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 98. (2—{6'—[4—(Piperidina-l-sulfonil)-fenil]-3,4,5, 6-tetra- hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il})-etilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 15 99 . [6'-(4-Acetilamino-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']- bipiridinil-4-il]-metilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 100. {2-[6'-(4-Acetilamino-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,2']bipiridinil-4-il]}-etilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 101. {2-[6(3-Metanosulfonil-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il][-etilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 102. [6 '-(3-Etanossulfonil-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,2']bipiridinil-4-il]-metilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 103. {2-[6'-(3-Etanossulfonil-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il]}-etilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 104. {2-[1-(6-Cloro-quinolin-2-il)-piperidin-4-il] }-etilcarbamato de tiazol-2-ilmetilo 105. {2-[1-(6-Cloro-quinolin-2-il)-piperidin-4-il]}-etilcarbamato de 4-trifluorometil-tiazol-2-ilmetilo 106. (+/-)-{2-[1-(6-Cloro-quinolin-2-il)-piperidin-4-il]}-etilcarbamato de 2,2,2-trifluoro-l-tiazol-2-il-etilo 107. (+/-)-{2-[1-(6-Cloro-quinolin-2-il)-piperidin-4-il]}-etilcarbamato de l-tiazol-4-il-etilo 108. (+/-)-{2-[1-(6-Cloro-quinolin-2-il)-piperidin-4-il]}-etilcarbamato de 2,2,2-trifluoro-l-tiazol-4-il-etilo 109. {2-[1-(6-Cloro-quinolin-2-il)-piperidin-4-il]}-etilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 16 110. {2-[1-(6-Cloro-quinolin-2-il)-piperidin-4-il]}-etilcarbamato de 2-metil-tiazol-4-ilmetilo 111. {2-[ 1-(6-Cloro-quinolin-2-il)-piperidin-4-il] }-etilcarbamato de 2-trifluorometil-tiazol-4-ilmetilo 112. {2-[1-(6-Cloro-quinolin-2-il)-piperidin-4-il] }-etilcarbamato de 2-cloro-tiazol-4-ilmetilo 113. {2-[1-(6-Cloro-quinolin-2-il)-piperidin-4-il]}-etilcarbamato de 2-piridin-3-il-tiazol-4-ilmetilo 114. {2-[1-(6-Cloro-quinolin-2-il)-piperidin-4-il]}-etilcarbamato de 2-piridin-4-il-tiazol-5-ilmetilo 115. {2-[1-(6-Cloro-quinolin-2-il)-piperidin-4-il]}-etilcarbamato de tiazol-5-ilmetilo 116. (+/-)-{2-[1-(6-Cloro-quinolin-2-il)-piperidin-4-il]}-etilcarbamato de 2,2,2-trifluoro-l-tiazol-5-il-etilo 117. {2-[1-(6-Fluoro-quinolin-2-il)-piperidin-4-il]}-etilcarbamato de tiazol-5-ilmetilo 118. {2-[1-(7-Fluoro-quinolin-2-il)-piperidin-4-il] }-etilcarbamato de tiazol-5-ilmetilo 119. (6'-Naftalen-l-il-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']— bipiridinil-4-il)-metilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 120. [2-(6'-Naftalen-l-il-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']— bipiridinil-4-il)]-etilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 17 121. (6'-Naftalen-2-il-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bipiridinil-4-il)-metilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 122. (6'-Naftalen-2-il-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bipiridinil-4-il)-etilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 123. (6 '-Quinolin-4-il-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bipiridinil-4-il)-metilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 124. [2-(6,-Quinolin-4-il-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[l,2']“ bipiridinil-4-il)]-etilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 125. (6'-Quinolin-6-il-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bipiridinil-4-il)-metilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 126. [2-(6'-Quinolin-6-il-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[l,2']-bipiridinil-4-il)]-etilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 127. (6,-Isoquinolin-4-il-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bipiridinil-4-il)-metilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 128. [2-(6,-Isoquinolin-4-il-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bipiridinil-4-il)]-etilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 129. (6'-Isoquinolin-5-il-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bipiridinil-4-il)-metilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 130. (6'-Isoquinolin-5-il-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bipiridinil-4-il)-etilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo 18 131. 2 - [5'-(4-Fluoro-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,2']bipiridinil-4-il]-etilcarbamato de 2-carbamoil-tiazol-4-ilmetilo 132. 2-[5'-(4-Fluoro-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bipiridinil-4-il]-etilcarbamato de 2-metilcarbamoil-tiazol-4-ilmetilo 133. 2-[5'-(4-Fluoro-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bipiridinil-4-il]-etilcarbamato de 4-carbamoil-tiazol-2-ilmetilo 134. 2-[5'-(4-Fluoro-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']— bipiridinil-4-il]-etilcarbamato de 4-metilcarbamoil-tiazol-2-ilmetilo no estado de base ou de sal de adição a um ácido.
Os compostos de fórmula geral (I) podem compreender um ou mais carbonos assimétricos. Estes podem existir sob a forma de enantiómeros ou de diastereoisómeros. Os compostos de fórmula geral (I) podem igualmente existir sob a forma de estereoisómeros eis (Z) ou trans (E) . Estes estereoisómeros, enantiómeros e diastereoisómeros, assim como as suas misturas, incluindo as misturas racémicas, fazem parte da invenção.
Os compostos de fórmula (I) podem existir no estado de bases ou sais de adição a ácidos. Esses sais de adição fazem parte da invenção.
Estes sais são vantajosamente preparados com ácidos farmaceuticamente aceitáveis, mas os sais de outros ácidos 19 úteis, por exemplo, para a purificação ou o isolamento dos compostos de fórmula (I) fazem igualmente parte da invenção.
Dentro do âmbito da invenção, entende-se por:
Ct-z em que tez podem tomar os valores de 1 a 8, uma cadeia carbonada podendo ter t a z átomos de carbono, por exemplo Ci_3 é uma cadeia carbonada que pode ter 1 a 3 átomos de carbono; alquilo, um grupo alifático saturado, linear ou ramificado; por exemplo, um grupo alquilo-Ci-6 representa uma cadeia carbonada com 1 a 6 átomos de carbono, linear ou ramificada, mais particularmente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, hexilo; alquileno, um grupo alquilo divalente saturado, linear ou ramificado, por exemplo, um grupo alquileno-Ci-3 representa uma cadeia carbonada divalente com 1 a 3 átomos de carbono, linear ou ramificada, mais particularmente metileno, etileno, 1-metiletileno, propileno; - cicloalquilo, um grupo alquilo cíclico, por exemplo um grupo cicloalquilo-C3_7 representa um grupo carbonado cíclico com 3 a 7 átomos de carbono, mais particularmente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo; alcoxilo, um grupo -O-alquilo com cadeia alifática saturada, linear ou ramificada; 20 tioalquilo, um grupo -S-alquilo com cadeia alifática saturada, linear ou ramificada; haloalquilo, um grupo alquilo em que um ou mais átomos de hidrogénio foram substituídos com um átomo de halogéneo; haloalcoxilo, um grupo alcoxilo em que um ou mais átomos de hidrogénio foram substituídos com um átomo de halogéneo; - halotioalquilo, um grupo tioalquilo em que um ou mais átomos de hidrogénio foram substituídos com um átomo de halogéneo; átomo de halogéneo, flúor, cloro, bromo ou iodo; "(+/-)" indica um composto sob a forma de mistura racémica.
Os compostos da invenção podem ser preparados de acordo com diferentes métodos, ilustrados pelos esquemas que se seguem.
Deste modo um primeiro método (esquema 1) consiste em fazer reagir uma amina de fórmula geral (II), em que A, Rlr R2, m e n são tais como definidos na fórmula geral (I) definida acima, com um carbonato de fórmula geral (III) em que Z representa um átomo de hidrogénio ou um grupo nitro, R3 e R4 são tais como definidos na fórmula geral (I) definida acima, na presença de uma base tal como triet ilamina, piridina, N, IV-dimetilaminopiridina ou diisopropiletilamina, num solvente, tais como tolueno ou dicloroetano, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente. 21
Uma variante para a obtenção de compostos de fórmula geral (I) (esquema 1) consiste em fazer reagir uma amina de fórmula geral (II), tal como definida acima, com cloroformato de fenilo ou 4-nitro-f enilo, na presença de uma base tal como trietilamina ou diisopropiletilamina, num solvente, tais como diclorometano ou tetra-hidrofurano, a uma temperatura compreendida entre 0 °C e a temperatura ambiente, para originar o derivado carbamato de fórmula geral (IV), em que A, Ri, R2, m e n são tais como definidos na fórmula geral (I) definida acima e Z representa um átomo de hidrogénio ou um grupo nitro. 0 derivado carbamato de fórmula geral (IV) obtido deste modo é, em seguida, transformado em composto de fórmula geral (I), por acção de um álcool de fórmula geral HOCHR3R4 (Illa), em que R3 e R4 são tais como definidos na fórmula geral (I) definida acima, na presença de uma base, tais como trietilamina, piridina, N, IV-dimetilaminopiridina ou diisopropiletilamina, num solvente, tais como tolueno ou dicloroetano, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente. 22
Esquema 1
Um segundo método (esquema 2) consiste em fazer reagir inicialmente uma amina de fórmula geral (lia), em que A, R2, m e n são tais como definidos na fórmula geral (I) definida acima e PG representa um grupo protector, tais como Boc (terc-butiloxicarbonilo), Cbz (benziloxicarbonilo), benzilo ou um benzidrilo, com um carbonato de fórmula geral (III) tal como definida acima, nas condições descritas acima durante a reacção da amina de fórmula geral (II) com o carbonato de fórmula geral (III), seguido por uma reacção de desprotecção, por exemplo na presença de solução de ácido clorídrico (5 N) em isopropanol ou dioxano, para obter o intermediário de fórmula geral (Ia), em que A, R2, R3, R4, m e n são tais como definidos na fórmula geral (I).
Uma variante para a obtenção dos intermediários de fórmula geral (Ia) (esquema 2) consiste em fazer reagir uma amina de fórmula geral (lia), tal como definida acima, com cloroformato de fenilo ou 4-nitro-fenilo, na presença de uma base, tais como 23 trietilamina ou diisopropiletilamina, num solvente, tais como diclorometano ou tetra-hidrofurano, a uma temperatura compreendida entre 0 °C e a temperatura ambiente, para originar o derivado carbamato de fórmula geral (IVa), em que A, R2, m e n são, tais como definidos na fórmula geral (I) definida acima, PG é tal como definido acima e Z representa um átomo de hidrogénio ou um grupo nitro. 0 derivado carbamato de fórmula geral (IVa) obtido deste modo é, em seguida, transformado em composto de fórmula geral (Ia), por acção de um álcool de fórmula geral HOCHR3R4 (Illa), tal como definida acima, na presença de uma base, tais como trietilamina, piridina, N, N-dimetilaminopiridina ou diisopropiletilamina, num solvente, tais como tolueno ou dicloroetano, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente, seguido por uma reacção de desprotecção, por exemplo na presença de solução de ácido clorídrico (5 N) em isopropanol ou dioxano. 0 composto de fórmula geral (I) é, em seguida, obtido por reacção do composto de fórmula geral (Ia) com um derivado de fórmula geral (V) , em que Ri é tal como definido na fórmula geral (I) e Ui representa um átomo de halogéneo ou um grupo O-triflato, utilizando as condições de reacções da substituição nucleofilica aromática ou hetroaromática, por exemplo, utilizando uma base tal como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina ou N, iV-dimetilaminopiridina num solvente, tais como diclorometano, dicloroetano, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, dioxano ou tetra-hidrofurano, a uma temperatura compreendida entre 0 °C e a temperatura de refluxo do solvente. Esta transformação pode ser igualmente realizada utilizando as condições de iV-arilação ou de IV-heteroarilação de Buchwald, por exemplo, utilizando um catalisador de Paládio ou de Cobre. 24
De acordo com o esquema 2, os compostos de fórmula geral (I), em que R7 representa um grupo R5 substituído nomeadamente por um grupo 1¾ do tipo alquilo-Ci^6 r cicloalquilo-C3_7 ou cicloalquil-C3_7-alquileno-Ci-3 ou por um grupo R7 tal como definido na fórmula geral (I) definida acima, podem ser igualmente preparados de acordo com uma reacção de ligação, catalisada utilizando um metal de transição, por exemplo Paládio (0), realizada sobre o composto de fórmula geral (Ib), em que A, R2, R3, R4, R5, m e n são tais como definidos na fórmula geral (I) e U2 representa um átomo de cloro, bromo, iodo ou um grupo triflato, estando U2 na posição em que se pretende introduzir o grupo R6 ou R7 (esquema 2): seja por uma reacção do tipo Suzuki, por exemplo, utilizando um ácido borónico de alquilo, cicloalquilo, arilo ou heteroarilo, seja de acordo com uma reacção do tipo Stille, por exemplo utilizando um derivado tri-alquilestanhoso de arilo ou de heteroarilo ou por uma reacção do tipo Négishi, por exemplo utilizando um derivado zincado de halogeneto de alquilo, cicloalquilo, arilo ou heteroarilo. O intermediário de fórmula geral (Ib) tal como definido acima é obtido previamente fazendo reagir uma amina de fórmula geral (Ia) tal como definida acima com um derivado de fórmula geral (Va) em que R5, U7 e U2 são, tais como definidos acima utilizando as reacções de substituição nucleofílica aromática, hetroaromática ou de N-arilação, N-heteroarilação de Buchwald, por exemplo, utilizando um catalisador de Paládio ou de Cobre.
Uma variante para a obtenção dos intermediários de fórmula geral (Ib) (esquema 2) consiste em fazer reagir inicialmente uma 25 amina de fórmula geral (Ilb), em que A, R5, R2, m e n são tais como definidos na fórmula geral (I) definida acima e U2 é tal como definido acima, com um carbonato de fórmula geral (III) tal como definida acima, nas condições descritas acima durante a reacção da amina de fórmula geral (II) com o carbonato de fórmula geral (III), para obter o intermediário de fórmula geral (Ib), em que A, R5, R2, R3, R4, m e n são tais como definidos na fórmula geral (I) e U2 é tal como definido acima.
Esquema 2
Os compostos de fórmulas gerais (II), (Ila), (Ilb), (III), (Illa), (V) e (Va), assim como outros reagentes estão disponíveis comercialmente ou descritos na literatura ou então podem ser preparados de acordo com métodos que aí são descritos ou que são conhecidos pelo especialista na técnica. Nomeadmente o carbonato de fórmula geral (III) pode ser preparado de acordo 26 com qualquer método descrito na literatura, por exemplo por reacção de um álcool de fórmula geral HOCHR3R4 (Illa), em que R3 e R4 são tais como definidos na fórmula geral (I) tal como definida acima, com cloroformato de fenilo ou 4-nitrofenilo, na presença de uma base, tais como trietilamina, iV-metilmorfolina ou diisopropiletilamina, num solvente tal como diclorometano ou tetra-hidrofurano, a uma temperatura compreendida entre 0 °C e a temperatura ambiente.
Os exemplos que se seguem ilustram a preparação de alguns compostos da invenção. Estes exemplos ilustram apenas a invenção. As microanálises, os espectros I. V. e R. Μ. N. e/ou a LC-MS (Cromatografia Liquida ligada a Espectroscopia de Massa) confirmam as estruturas e a pureza dos compostos obtidos. PF (°C) representa o ponto de fusão em graus Celsius. Os números indicados entre parênteses nos títulos dos exemplos correspondem aos da Ia coluna da tabela abaixo.
Foi utilizada a Nomenclatura UICPA (União Internacional de Química Pura e Aplicada - IUPAC) para a denominação de compostos nos exemplos abaixo. 27
Exemplo 1 (Composto N° 30) 2-[5'-(4-Fluoro-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2'] -bipiridinil-4-il]-etilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo
1.1. 2-(5'-Bromo-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-etanol
Introduzem-se num autoclave 11 g (46,43 mmoles) de 2,5-dibromopiridina, 6 g (46,43 mmoles) de piperidin-4-il-etanol e 6,74 g (48, 76 mmoles) de carbonato de potássio em 8 mL de DMSO. Aquece-se em seguida a 160 °C durante 20 horas.
Deixa-se regressar à temperatura ambiente depois retoma-se a mistura de reacção com acetato de etilo e água. Separa-se a fase aquosa, extrai-se duas vezes com acetato de etilo, lavam-se as fases orgânicas reunidas com uma solução aquosa saturada em cloreto de sódio, secam-se sobre sulfato de sódio e concentra-se o filtrado sob pressão reduzida.
Obtêm-se deste modo 11 g do produto sob a forma de óleo, utilizado como tal no passo seguinte. 28 1.2. 2-[5'-(4-Fluoro-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bipiridinil-4-il]-etanol
Introduzem-se, sob atmosfera inerte, 3,6 g (12,62 mmoles) de 2-(5'-Bromo-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-etanol, preparado no passo 1.1., 3,53 g (25,25 mmoles) de ácido 4-fluorofenilborónico, 5,23 g (37,87 mmoles) de carbonato de potássio e 4,88 g (15,15 mmoles) de brometo de tetrabutilamónio em suspensão em 20 mL de água. Adicionam-se em seguida 0,142 g (0,63 mmole) de Pd(OAc)2· Leva-se em seguida a mistura de reacção a refluxo durante 24 horas.
Deixa-se regressar à temperatura ambiente, separam-se os sais por filtração em celite, depois retoma-se o filtrado com acetato de etilo, separa-se a fase aquosa, extrai-se duas vezes com acetato de etilo, lavam-se as fases orgânicas reunidas com uma solução aquosa saturada em cloreto de sódio e secam-se sobre sulfato de sódio. Após evaporação do solvente, o resíduo obtido é purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura 50/50 de acetato de etilo e ciclo-hexano.
Obtêm-se deste modo 1,6 g de produto sob a forma de pó branco.
PF (°C) = 118-120 °C 1.3. 2—{2—[5'—(4-Fluoro-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il]-etil}-isoindole-1,3-diona
Adiciona-se gota a gota, sob atmosfera inerte, uma solução de 1,61 g (7,99 mmoles) de azodicarboxilato de diisopropilo 29 (DIAD) em 4 mL de tetra-hidrofurano, a uma solução de 2 g (6,66 mmoles) de 2-[5'-(4-Fluorofenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il]-etanol, preparado no passo 1.2., 2,096 g (7,99 mmoles) de trifenilfosfina e 1,077 g (7,32 mmoles) de ftalimida em 40 mL de tetra-hidrofurano, arrefecida a aproximadamente -2 °C, mantendo a temperatura do meio de reacção entre -2 °C e 0 °C. A agitação continua a 0 °C durante 1 hora, depois à temperatura ambiente durante 12 horas.
Concentra-se sob pressão reduzida, retoma-se o residuo com diclorometano e água. Separa-se a fase aquosa depois extrai-se 2 vezes com diclorometano. As fases orgânicas são reunidas e lava-se sucessivamente com uma solução aquosa de ácido clorídrico (1 N) , depois com uma solução aquosa saturada com hidrogenocarbonato de sódio e uma solução aquosa saturada em cloreto de sódio. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e concentra-se o filtrado sob pressão reduzida. Purifica-se o residuo obtido deste modo por cromatografia em silica gel eluindo com uma mistura 20/80 de acetato de etilo e ciclo-hexano.
Obtêm-se deste modo 2,1 g do produto esperado sob a forma de pó branco.
PF (°C) = 180-182 °C 1.4. 2-[5'-(4-Fluoro-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bipiridinil-4-il]-etilamina
Adicionam-se lentamente à temperatura ambiente 0,485 g (15,13 mmoles) de mono-hidrato de hidrazina, a uma solução de 30 1,3 g (3,03 mmoles) de 2-{2-[5'-(4-Fluorofenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il]-etil}-isoindole-1,3-diona, preparada no passo 1.3., em 30 mL de etanol. Leva-se em seguida a mistura de reacção a refluxo durante três horas.
Deixa-se regressar à temperatura ambiente, separa-se o insolúvel por filtração e concentra-se o filtrado sob pressão reduzida. Retoma-se o resíduo com 20 mL do éter e deixa-se sob agitação à temperatura ambiente durante uma hora. separa-se novamente o insolúvel e concentra-se o filtrado sob pressão reduzida.
Obtêm-se deste modo 0,70 g do produto esperado sob a forma de pó branco.
PF (°C) = 88-94 °C RMN de (CDC13) δ (ppm) : 8,3 (d, 1H) ; 7,55 (dd, 1H) ; 7,35 (m, 2H) ; 7,05 (d, 1H) ; 7,1 (d, 1H) ; 6,65 (d, 1H) ; 4,25 (largo d, 2H); 3,0-2,8 (m, 4H); 1,8 (m, 2H); 1,6-1,1 (m, 5H). 1.5. 2-[5,-(4-Fluoro-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[l,2,]_ bipiridinil-4-il]-etilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo
Aquece-se a 70 °C durante 12 horas, uma solução de 0,3 g (1,07 mmoles) de 2-[5 '-(4-fluoro-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il]-etilamina, preparada no passo 1.4., 0,35 g (1,18 mmoles) de (4-nitro-fenil)-carbonato de tiazol-4-ilmetilo (documento W02008/013834) e 0,21 g (1,61 mmoles) de N, IV-diisopropiletilamina em 5 mL de 1,2-dicloroetano. 31
Deixa-se regressar à temperatura ambiente, separa-se o insolúvel por filtração e concentra-se o filtrado sob pressão reduzida. Retoma-se o resíduo com diclorometano e água, separa-se a fase aquosa, extrai-se três vezes com diclorometano, lavam-se as fases orgânicas reunidas com uma solução aquosa saturada em cloreto de sódio e secam-se sobre sulfato de sódio. Após evaporação do solvente, purifica-se o resíduo obtido por cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura 95/5 de diclorometano e metanol.
Obtêm-se deste modo 0,3 g de produto puro, sob a forma de pó branco. LC-MS: M+H = 441 PF ( °C) : 130-132 °C RMN de 1 H (DMSO) δ (ppm) : 9,1 (s , 1H) ; 8,45 (s, 1H) ; 7, 85 (d, 1H) ; 7, 7 (m, 4H) ; 7 , 3 (m, 2H) ; 6, 95 (d, 1H); 5,15 (s, 2H) ; 4, 30 (largo d , 2H); 3 , 1 (m, 2H) ; 2, . 8 (m, 2H) ; 1,8 (m, 2H) ; ι,β (m, 1H) ; 1, 4 (m, 2H) ; 1, 1 (m, 2H). 32
Exemplo 2 (Composto N° 28) 2-[5'-(4-Fluoro-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bipiridinil-4-il]-etilcarbamato de tiazol-2-ilmetilo
Procede-se de acordo com o processo descrito no exemplo 1 (passo 1.4.) . Obtêm-se 0,25 g de produto puro, sob a forma de pó branco, a partir de 0,3 g (1,07 mmoles) de 2-[5'-(4-fluoro-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il]-etilamina, descrita no exemplo 1 (passo 1.3.), 0,35 g (1,18 mmoles) de ( 4-nitro-fenil)-carbonato de tiazol-2-ilmetilo (documento EP486948A2) e após cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura 98/2 de diclorometano e metanol. LC-MS: M+H = 441
PF (°C): 131-133 °C RMN de ΤΗ (DMSO) δ (ppm) : 8,45 (s, 1H) ; 7,80 (m, 3H) ; 7,65 (dd, 2H) ; 7,45 (m, 1H) ; 7,25 (dd, 2H) ; 6,9 (d, 1H) ; 5,30 (s, 2H) ; 4,3 0 (largo d, 2H); 3,1 (m, 2H); 2,8 (m, 2H); 1,75 (m, 2H) ; 1,6 (m, 1H); 1,4 (m, 2H); 1,1 (m, 2H). 33
Exemplo 3 (Composto N° 33) 2-[5'-(4-Fluoro-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bipiridinil-4-il]-etilcarbamato de tiazol-5-ilmetilo
Procede-se de acordo com o processo descrito no exemplo 1 (passo 1.4.). Obtêm-se 0,180 g de produto puro, sob a forma de pó branco, a partir de 0,16 g (0,53 mmole) de 2-[5'-(4-fluoro-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il]-etilamina, descrita no exemplo 1 (passo 1.3.), 0,22 g (0,8 mmole) de (4-nitro-fenil)-carbonato de tiazol-5-ilmetilo e após cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura 40/60 de ciclo-hexano e acetato de etilo. LC- MS : M+H = 441 PF (°C) : 100-102 ° C RMN de ΤΗ (DMSO) δ (ppm): 9,1 (s, 1H ) ; 8,4 (largo S , 1H); 7,9 (s, 1H) ; 7, 8 (dd, 1H) ; 7,60 (dd, 2H) r 7,2 0 (m, 3H) ; 6,90 (d, 1H) ; 5,2 (s, 2H); 4,30 (largo d, 2H) ; 3 (m, 2H); 2,75 (m, 2H); 1,8- 1,1 (m, 7H) . 34
Exemplo 4 (Composto N° 50) (+/-)-2-[6'-(4-Fluoro-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[l,2']-bipiridinil-4-il]-etilcarbamato de 2,2,2-trifluoro-l-tiazol-2-iletilo
4.1. 2-[6'-(4-fluoro-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bipiridinil-4-il]-etanol
Introduzem-se, sob atmosfera inerte, 3,6 g (12,62 mmoles) de 2-(6'-bromo-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-etanol (documento W02004/099176 ) , 3,53 g (25,25 mmoles) de ácido 4-fluorofenilborónico, 5,23 g (37,87 mmoles) de carbonato de potássio e 4,88 g (15,15 mmoles) de brometo de tetrabutilamónio em suspensão em 20 mL de água. Adicionam-se em seguida 0,142 g (0,63 mmole) de Pd(0Ac)2. Leva-se em seguida a mistura de reacção a refluxo durante 24 horas.
Deixa-se regressar à temperatura ambiente, separam-se os sais por filtração em celite, depois retoma-se o filtrado com acetato de etilo, separa-se a fase aquosa, extrai-se duas vezes com acetato de etilo, lavam-se as fases orgânicas reunidas com uma solução aquosa saturada em cloreto de sódio e secam-se sobre sulfato de sódio. Após evaporação do solvente, o resíduo obtido é purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura 99/1 de diclorometano e metanol. 35
Obtêm-se 3,6 g de produto sob a forma de pó branco.
PF (°C) = 96-100 °C 4.2. 2-{2-[6'-(4-Fluoro-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[l,2']bipiridinil-4-il]-etil}-isoindole-1,3-diona
Procede-se de acordo com o processo descrito no exemplo 1 (passo 1.2.) . Obtêm-se 1,4 g de produto puro, sob a forma de pó branco, a partir de 2 g (6,66 mmoles) de 2-[6'-(4-fluoro-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il]-etanol, preparado no passo 4.1., 2,096 g (7,99 mmomles) de trifenilfosfina, 1,077 g (7,32 mmoles) de ftalimida, 1,61 g (7,99 mmoles) de azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) e após cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura 15/85 de ciclo-hexano e acetato de etilo.
PF (°C) = 112-114 °C 4.3. 2-[6'-(4-Fluoro-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']— bipiridinil-4-il]-etilamina
Procede-se de acordo com o processo descrito no exemplo 1 (passo 1.3.). Obtêm-se 0,8 g de produto sob a forma de um liquido incolor utilizado como tal no passo seguinte, a partir de 1,3 g (3,03 mmoles) de 2-{2-[6'-(4-fluoro-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[l,2']bipiridinil-4-il]-etil}-isoindole-1,3-diona, preparada no passo 4.2. e 0,485 g (15,13 mmoles) de mono-hidrato de hidrazina. 36 RMN de ΧΗ (CDC13) δ (ppm) : 8,2 (d, 1H) ; 8,15 (d, 1H) ; 7,75 (dd, 1H) ; 7,35 (largo t, 2H) ; 7,2 (d, 1H) ; 6,75 (d, 1H) ; 4,75 (largo d, 2H); 3,2-3,0 (m, 4H); 2,15 (m, 2H); 1,8-1,3 (m, 5H) . 4.4. 2-[6'-(4-Fluoro-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bipiridinil-4-il]-etilcarbamato de 4-nitro-fenilo
Adicionam-se em pequenas porções 3,7 g (18,37 mmoles) de cloroformato de 4-nitrofenilo a uma solução de 5 g (16,7 mmoles) de 2-[6'-(4-fluorofenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[l,2'] bipiridinil-4-il]-etilamina, preparada no passo 4.3., 4,32 g
(33,40 mmoles) de N, iV-diisopropiletilamina e 0,10 g (0,84 mmole de IV, IV-dimetilaminopiridina em 80 mL de diclorometano, arrefecido a aproximadamente 0 °C. A agitação continua a 0 °C durante 1 hora depois à temperatura ambiente durante 2 horas.
Adiciona-se água ao meio de reacção, separa-se a fase aquosa, extrai-se várias vezes com diclorometano, lavam-se as fases orgânicas reunidas com uma solução aquosa saturada em cloreto de sódio, secam-se sobre sulfato de sódio e concentra-se o filtrado sob pressão reduzida.
Após cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura 98/2 de diclorometano e metanol, obtêm-se 4,6 g de produto puro, sob a forma de pó branco.
PF (°C): 138-142 °C 37 4.5. 2,2,2-Trifluoro-l-tiazol-2-il-etanol
Adicionam-se lentamente a aproximadamente 0 0 (banho de gelo) 2,7 g (19,44 mmoles) de trifluorometiltrimetilsilano (TMS-CF3) , a uma solução de 2 g (17,68 mmoles) de tiazole-2-carboxaldeído, 0,88 mL (0,88 mmole) de solução 1 M de fluoreto de tetrabutilamónio em THF, em 88 mL de THF. A agitação continua à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionam-se ao meio de reacção 25 mL de uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N e acetato de etilo. Separa-se a fase aquosa, extrai-se duas vezes com acetato de etilo, lavam-se sucessivamente as fases orgânicas reunidas com uma solução aquosa saturada com bicarbonato de sódio, depois com uma solução aquosa saturada em cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de sódio. Após evaporação do solvente, o resíduo obtido é purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura 98/2 de diclorometano e metanol.
Obtêm-se 2,33 g de produto sob a forma de sólido bege.
PF (°C): 90-92 °C 4.6. (+/-)-2-[6'-(4-Fluoro-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,2']bipiridinil-4-il]-etilcarbamato de 2,2,2-trifluoro-l-t iazol-2-iletilo
Aquece-se a 80 °C durante 12 horas, uma solução de 0,465 g (1 mmole) de 2-[6'-(4-fluoro-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,2']bipiridinil-4-il]-etilcarbamato de 4-nitro-fenilo, preparado no passo 4.4., 0,19 g (1,5 mmoles) de N, iV-diisopropiletilamina, 0, 006 g (0,05 mmole) de 38 Ν,Ν-dimetilaminopiridina e 0,20 g (1,1 mmole) de 2,2,2-trifluoro-l-tiazol-2-il-etanol, obtido no passo 4.5., em 5 mL de 1,2-dicloroetano.
Deixa-se regressar à temperatura ambiente, separa-se o insolúvel por filtração e concentra-se o filtrado sob pressão reduzida. Retoma-se o residuo com diclorometano e água, separa-se a fase aquosa, extrai-se duas vezes com diclorometano, lavam-se sucessivamente as fases orgânicas reunidas com uma solução aquosa de carbonato de sódio 1 N depois com uma solução aquosa saturada em cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de sódio. Após evaporação do solvente, purifica-se o residuo obtido por cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura 98/2 de diclorometano e metanol.
Obtêm-se deste modo 0,23 g de produto puro, sob a forma de pó branco. LC-MS: M+H = 509
PF (°C): 121-123 °C RMN de ΤΗ (DMSO) δ (ppm): : 8,1 (m, 3H) ; 7,95 (m, 2H) ; 7,6 (t, 1H) ; 7,3 (t, 2H) ; 7,20 (d, 1H) ; 6,80 (d, 1H); 6,60 (m, 1H); 4, 40 (largo d, , 2H) ; 3,1 (m, 2H) ; 2,8 (m, 2H); 1, 75 (largo d, 2H) ; 1,55 (m, 1H); 1,4 (m, 2H; ); 1,1 (m, 2H) . 39
Exemplo 5 (Composto N° 52) (+/-)-2-[6'-(4-Fluoro-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bipiridinil-4-il]-etilcarbamato de 2,2,2-trifluoro-l-tiazol-4-iletilo
5.1. 2,2,2-Trifluoro-l-tiazol-4-il-etanol
Procede-se de acordo com o método descrito no exemplo 4 (passo 4.5.). Obtêm-se 0,54 g de produto puro, sob a forma de óleo incolor, a partir de 1 g (8,84 mmoles) de tiazole-4-carboxaldeido, 0,10 mL (0,10 mmole) de uma solução de fluoreto de tetrabutilamónio 1 M em THF, 1,38 g (9,72 mmoles) de trifluorometiltrimetilsilano (TMS-CF3) e após cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura 98/2 de diclorometano e metanol. 5.2. (+/-)-2-[6'-(4-Fluoro-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,2']bipiridinil-4-il]-etilcarbamato de 2,2,2-trifluoro-l-tiazol-4-iletilo
Procede-se de acordo com o processo descrito no exemplo 4 (passo 4.6.). Obtêm-se 0,240 g de produto puro, sob a forma de pó branco, a partir de 0,183 g (1 mmole) de 2-[6'-(4-fluoro-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il]-etilcarbamato de 4-nitro-fenilo, descrito no exemplo 4 (passo 40 4.4.), 0,19 g (1,5 mmoles) de N,N-diisopropiletilamina, 0, 006 g (0,05 mmole) de N,N-dimetilaminopiridina, 0,51 g (1,1 mmoles) de 2,2,2-trifluoro-l-tiazol-4-il-etanol, obtido no passo 5.1. e após cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura 40/60 de acetato de etilo e ciclo-hexano, seguida por uma cristalização numa mistura de éter dietílico e hexano. LC-MS: M+H = 509
PF (°C): 79-83 °C RMN de XH (DMSO) δ (ppm) : 9,2 (s, 1H); 8,1 (dd, 2H); 8 (s, 1H) ; 7, 85 (largo t, 1H) ; 7,6 (dd, 1H) ; 7,35 (t, 2H); 7,15 (d, 1H) ; 6, 80 (d, 1H) ; 6,45 (m, 1H) ; 4, 40 (largo d, 2H); 3,15 (m, 2H) ; 2, 8 (m, 2H); 1,75 (largo d, 2H); 1,55 (m, 1H) ; 1,4 (m, 2H) ; 1,1 (m, 2H) .
Exemplo 6 (Composto N° 55) (+/-)-2-[6'-(4-Fluoro-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2'] -bipiridinil-4-il]-etilcarbamato de 2,2,2-trifluoro-l-tiazol-5-iletilo
6.1. 2,2,2-Trifluoro-l-tiazol-5-il-etanol
Procede-se de acordo com o método descrito no exemplo 4 (passo 4.5.) . Obtêm-se 2,23 g de produto puro, sob a forma de 41 óleo incolor, a partir de 2 g (17,68 mmoles) de tiazole-5-carboxaldeido, 0,88 mL (0,88 mmole) de uma solução de fluoreto de tetrabutilamónio 1 M em THF, 2,765 g (19,44 mmoles) de trifluorometiltrimetilsilano (TMS-CF3) e após cromatografia em silica gel eluindo com uma mistura 98/2 de diclorometano e metanol. 6.2. (+/-)-2-[6'-(4-Fluoro-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,2']bipiridinil-4-il]-etilcarbamato de 2,2,2-trifluoro-l-tiazol-5-iletilo
Procede-se de acordo com o processo descrito no exemplo 4 (passo 4.6.). Obtêm-se 0,240 g de produto puro, sob a forma de goma, a partir de 0,464 g (1 mmole) de 2-[6(4—fluoro-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il]-etilcarbamato de 4-nitro-fenilo, descrito no exemplo 4 (passo 4.4.), 0,19 g (1,5 mmoles) de iV, IV-diisopropiletilamina, 0,006 g (0,05 mmole) de N,N- dimetilaminopiridina, 0,201 g (1,1 mmoles) de 2,2,2-trifluoro-l-tiazol-5-il-etanol, obtido no passo 6.1. e após cromatografia em silica gel eluindo com uma mistura 98/2 de diclorometano e metanol. LC-MS: M+H = 509 RMN de ΧΗ (DMSO) δ (ppm): 9,3 (s, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,1 (dd, 2H); 7,85 (largo t, 1H); 7,6 (dd, 1H); 7,25 (dd, 2H); 7,15 (d, 1H) ; 6,90 (m, 1H) ; 6,80 (d, 1H) ; 4,40 (largo d, 2H); 3,15 (m, 2H) ; 2,8 (m, 2H) ; 1,75 (largo d, 2H); 1,55 (m, 1H' ); 1,4 (m, 2 H) ; 1,1 (m, 2H) . 42
Exemplo 7 (Composto N° 106) (+/-)-2-[1-(6-Cloro-quinolin-2-il)-piperidin-4-il]-etilcarbamato de 2,2,2-trifluoro-l-tiazol-2-iletilo
O CF H 7.1. Metanossulfonato de 2-[ 1-(6-cloro-quinolin-2-il)-piperidin-4-il]-etilo
Adiciona-se gota a gota, sob atmosfera inerte, uma solução de 2,36 g (20,63 mmoles) de cloreto de mesilo em 3 mL de diclorometano, a uma solução de 4 g (13,76 mmoles) de 2-[l-(6-Cloroquinolin-2-il)-piperidin-4-il]-etano1 (documento W02004/099176), 3,55 g (27,51 mmoles) de diisopropiletilamina e 0,84 g (6,88 mmoles) de N, IV-dimetilaminopiridina em 30 mL de diclorometano, arrefecido a aproximadamente 0 °C. A agitação continua a 0 °C durante duas horas depois à temperatura ambiente durante uma hora.
Adiciona-se água ao meio de reacção, separa-se a fase aquosa, extrai-se várias vezes com diclorometano, lavam-se as fases orgânicas reunidas com uma solução aquosa saturada em cloreto de sódio, secam-se sobre sulfato de sódio e concentra-se o filtrado sob pressão reduzida.
Obtêm-se deste modo 5,1 g do produto sob a forma de óleo, utilizado como tal no passo seguinte. 43 7.2. 2-[4-(2-Azido-etil)-piperidin-l-il]-6-cloro-quinolina
Leva-se a refluxo durante 4 horas, sob atmosfera inerte, uma solução de 5 g (13,55 mmoles) de metanossulfonato de 2-[l-(6-cloro-quinolin-2-il)-piperidin-4-il]-etilo, preparado no passo 7.1. e 1,76 g (27,11 mmoles) de azida de sódio em 30 mL de N, iV-dimetilf ormamida.
Deixa-se regressar à temperatura ambiente depois concentra-se sob pressão reduzida. Retoma-se o resíduo com diclorometano e água, separa-se a fase aquosa, extrai-se duas vezes com diclorometano, lavam-se as fases orgânicas reunidas com uma solução aquosa saturada em cloreto de sódio e secam-se sobre sulfato de sódio. Após evaporação do solvente, obtêm-se 3,8 g do produto sob a forma de óleo, utilizado como tal no passo seguinte. 7.3. 2-[l-(6-Cloro-quinolin-2-il)-piperidin-4-il]-etilamina
Adicionam-se em pequenas porções, à temperatura ambiente, 4,36 g (16,62 mmoles) de trifenilfosfina, a uma solução de 3,5 g (11,08 mmoles) de 2-[ 4-(2-azido-etil)-piperidin-l-il]-6-cloro-quinolina, obtida no passo 7.2. em 100 mL de THF/Água (1/1). A agitação continua à temperatura ambiente durante dez horas.
Concentra-se sob pressão reduzida. Adiciona-se acetato de etilo, separa-se a fase aquosa, extrai-se três vezes com acetato de etilo, lavam-se as fases orgânicas reunidas com uma solução aquosa saturada em cloreto de sódio, secam-se sobre sulfato de sódio e concentra-se o filtrado sob pressão reduzida. Obtêm-se 1, 77 g de produto puro, sob a forma de óleo que cristaliza à 44 temperatura ambiente após cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura 90/10/1 de diclorometano, metanol e amónia a 28%.
PF (°C): 68-70 °C RMN de ΤΗ (CDC13) δ (ppm) : 7,7 (d, 1H) ; 7,5 (m, 2H) ; 7,35 (m, 1H) ; 6,95 (d, 1H) ; 4,45 (largo d, 2H) ; 2,9 (largo td, 2H) ; 2,7 (t, 2H); 1,7 (m, 2H); 1,6-1,1 (m, 5H). 7.4. 2-[l-(6-Cloro-quinolin-2-il)-piperidin-4-il]-etil}-carbamato de 4-nitro-fenilo
Procede-se de acordo com o método descrito no exemplo 4 (passo 4.4.). Obtêm-se 7,8 g de produto puro, sob a forma de pó branco, a partir de 5 g (17,25 mmoles) de 2-[1-(6-cloroquinolin-2-il)-piperidin-4-il]-etilamina, preparada no passo 7.3., 3,825 g (18,98 mmoles) de cloroformato de 4-nitrofenilo, 4,46 g (34,51 mmoles) de N,N~diisopropiletilamina, 0,105 g (0,86 mmole) de N, IV-dimetilaminopiridina e após trituração numa mistura de éter di-isopropílico e hexano.
PF (°C): 80-84 °C 7.5. (+/-)-2-[l-(6-Cloro-quinolin-2-il)-piperidin-4-il]- etilcarbamato de 2,2,2-trifluoro-l-tiazol-2-iletilo
Procede-se de acordo com o processo descrito no exemplo 4 (passo 4.6.) . Obtêm-se 0,3 g de produto puro, sob a forma de pó branco, a partir de 0,455 g (1 mmole) de 2-[1-(6-cloroquinolin- 45 2-il)-piperidin-4-il]-etil}-carbamato de 4-nitrofenilo, obtido no passo 7.4., 0,19 g (1,5 mmoles) de N, IV-diisopropilet ilamina, 0, 006 g (0,05 mmole) de N, IV-dimetilaminopiridina, 0,201 g (1,1 mmoles) de 2,2,2-trifluoro-l-tiazol-2-il-etanol, descrito no exemplo 5 (passo 5.5.) e após cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura 98/2 de diclorometano e metanol, seguida por uma cristalização numa mistura de éter dietílico e hexano. LC-MS: M+H = 499
PF (°C): 114-116 °C RMN de 1 H (DMSO) δ (ppm): 8,1 (t, 1H) ; 8 (m, 2H ); 7,8 (s, 1H) ; 7,5 (m, 3H) ; 7,30 (d, 1H) ; 6,60 (m, 1H) ; 4,55 (largo d, 2H) ; 3,15 (m, 2H) ; 2,9 (m, 2H); 1,8 (largo d, 2H); 1, 55 (m, 1H) ; 1,4 (m, 2H) ; 1,1 (m, 2H). 46
Exemplo 8 (Composto N° 38) 2-[5'-(4-Etoxi-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']— bipiridinil-4-il]-etilcarbamato de tiazol-2-ilmetilo
8.1. 2-(5'-Bromo-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-etilcarbamato de terc-butilo
Introduzem-se num autoclave 10,37 g (43,80 mmoles) de 2,5-dibromopiridina, 10 g (43,80 mmoles) de 2-piperidin-4-il-etilcarbamato de terc-butilo e 6,05 g (43,8 mmoles) de carbonato de potássio. Aquece-se em seguida a 130 °C durante 12 horas.
Deixa-se regressar à temperatura ambiente, depois retoma-se a mistura de reacção com clorofórmio e uma solução aquosa saturada com hidrogenocarbonato de sódio. Separa-se a fase aquosa, extrai-se duas vezes com clorofórmio, lavam-se as fases orgânicas reunidas com uma solução aquosa saturada em cloreto de sódio, secam-se sobre sulfato de sódio e concentra-se o filtrado sob pressão reduzida. Após cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura 95/5 de diclorometano e metanol, obtêm-se 6,9 g de produto puro, sob a forma de pó branco.
PF (°C): 108-110 °C 47 8.2. 2-(5'-Bromo-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-etilamina
Adicionam-se lentamente 20,47 g (179,54 mmoles) de ácido trifluoroacético a uma solução de 6,9 g (17,95 mmoles) de 2-(5'-bromo-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-etilcarbamato de terc-butilo, obtido no passo 8.1., em 100 mL de diclorometano, arrefecido com um banho de gelo/água. A agitação continua à temperatura ambiente durante 2 horas, verte-se a mistura de reacção numa mistura de água gelada e amónia a 28%. Decanta-se, extrai-se duas vezes a fase aquosa com diclorometano, lavam-se as fases orgânicas reunidas com uma solução aquosa saturada em cloreto de sódio, secam-se sobre sulfato de sódio e concentra-se sob pressão reduzida.
Obtêm-se 4,9 g do produto sob a forma de óleo, utilizado como tal no passo seguinte. 8.3. 2 - (5'-Bromo-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-etilcarbamato de tiazol-2-ilmetilo
Procede-se de acordo com o processo descrito no exemplo 1 (passo 1.4.) . Obtêm-se 2,6 g de produto puro, sob a forma de pó branco, a partir de 4,3 g (15,13 mmoles) de 2-(5'-bromo-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-etilamina, obtida no passo 8.2., 4,66 g (16,64 mmoles) de (4-nitrofenil)-carbonato de tiazol-2-ilmetilo (documento EP486948A2), 2,93 g (22,70 mmoles) de N,N~diisopropiletilamina, 0,09 g (0,76 mmole) de N, IV-dimetilaminopiridina e após cromatograf ia em sílica gel eluindo com uma mistura 20/80 de ciclo-hexano e acetato de etilo. 48 8.4 . 2-[5'-(4-Etoxi-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2'] bipiridinil-4-il]-etilcarbamato de tiazol-2-ilmetilo
Introduzem-se, sob atmosfera inerte, 0,425 g (1 mmole) de 2-(5'-bromo-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-etilcarbamato de tiazol-2-ilmetilo, obtido no passo 8.3., 0,2 g (1,2 mmoles) de ácido-etoxifenilborónico, 0,977 g (3 mmoles) de carbonato de césio em suspensão em 5 mL de uma mistura 9/1 de tetra-hidrofurano e água. Adicionam-se em seguida 0,082 g (0,1 mole) de PdCl2dppf. CH2CI2. Aquece-se em seguida a aproximadamente 75 °C durante 12 horas.
Deixa-se regressar à temperatura ambiente, separam-se os sais por filtração em celite, depois retoma-se o filtrado com acetato de etilo e água, separa-se a fase aquosa, extrai-se duas vezes com acetato de etilo, lavam-se as fases orgânicas reunidas com uma solução aquosa saturada em cloreto de sódio e secam-se sobre sulfato de sódio. Após evaporação do solvente, o resíduo obtido é purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura 98/2 de diclorometano e metanol. O sólido obtido é então recristalizado em isopropanol.
Obtêm-se 0,39 g de produto sob a forma de pó branco.
LC-MS: M+H =467 PF (°C): 157-159 °C RMN de 2Η (DMSO) δ (ppm) : 8,40 (s, 1H) ; 7,85 (d, 1H) ; 7,75 (m, 2H) ; 7,55 (d, 2H); 7,45 (t, 1H) ; 7 (d, 2H) ; 6,9 (d, 1H) ; 5,30 (s, 2H) ; 4,30 (largo d, 2H) ; 4,1 (q, 2H) ; 3,1 (m, 2H) ; 2,8 (t, 49 2Η); 1,8 (d, 2H); 1,7 (m, 1H); 1,4 (m, 2H); 1,3 (t, 3H); 1,1 (m, 2H) .
Exemplo 9 (Composto N° 117) 2-[l-(6-Fluoro-quinolin-2-il)-piperidin-4-il]-etilcarbamato de tiazol-5-ilmetilo
9.1. 4-[2-(4-Nitro-fenoxicarbonilamino)-etil]-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Procede-se de acordo com o processo descrito no exemplo 1 (passo 1.4.) . Obtêm-se 8,6 g do produto sob a forma de óleo, utilizado como tal no passo seguinte, a partir de 5 g (21,90 mmoles) de 4-(2-amino-etil)-piperidina-l-carboxilato de terc-butilo, 4,63 g (23 mmoles) de cloroformato de 4-nitro-fenilo, 5,66 g (43,80 mmoles) de diisopropiletilamina e 0,134 g (1,09 mmoles) de N, IV-dimetilaminopiridina . 50 9.2. 4- [2-(Tiazol-5-ilmetoxicarbonilamino)-etil] piperidina-l-carboxilato de terc-butilo
Procede-se de acordo com o processo descrito no exemplo 4 (passo 4.6.). Obtêm-se 3,6 g do produto sob a forma de óleo, utilizado como tal no passo seguinte a partir de 8,6 g (21,86 mmoles) de 4-[2-(4-nitro-fenoxicarbonilamino)-etil]- piperidin-l-carboxilato de terc-butilo, obtido no passo 9.1., 2,77 g (24,04 mmoles) de tiazol-2-il-metanol, 5,65 g (43,72 mmoles) de IV, IV-diisopropiletilamina e 0,134 g (1,09 mmole) de IV, IV-dimetilaminopiridina . 9.3. Cloridrato de 2-piperidin-4-il-etilcarbamato de tiazol-5-ilmetilo
Adicionam-se lentamente 40 mL (160 mmoles) de solução de ácido clorídrico 4 N em dioxano, a uma solução de 3,6 g (9,74 mmoles) de 4-[2-(tiazol-5-ilmetoxicarbonilamino)-etil]-piperidina-l-carboxilato de terc-butilo, obtido no passo 9.2., em 97 mL de éter dietílico, arrefecido com um banho de gelo/água. A agitação continua à temperatura ambiente durante 12 horas.
Após evaporação sob pressão reduzida, obtêm-se 2,4 g de produto sob a forma de cloridrato utilizado como tal no passo seguinte. 51 9.4. 2-[1-(6-Fluoro-quinolin-2-il)-piperidin-4-il]-etilcarbamato de tiazol-5-ilmetilo
Introduzem-se, num tubo selado, 0,09 g (0,39 mmole) de 2-bromo-6-fluoro-quinolina, 0,1 g (0,33 mmoles) de cloridrato de 2-piperidin-4-il-etilcarbamato de tiazol-5-ilmetilo, obtido no passo 9.3. e 0,2 mL (1,14 mmoles) de N,N- diisopropilet ilamina. Aquece-se em seguida a 100 °C durante 12 horas.
Deixa-se regressar à temperatura ambiente depois retoma-se a mistura de reacção com diclorometano e uma solução aquosa saturada em cloreto de amónio. Separa-se a fase aquosa, extrai-se duas vezes com diclorometano, lavam-se as fases orgânicas reunidas com uma solução aquosa saturada em cloreto de sódio, secam-se sobre sulfato de sódio e concentra-se o filtrado sob pressão reduzida. Obtêm-se 0,039 g de produto puro, sob a forma de pó branco, após cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura 95/5 de diclorometano e metanol. LC-MS: M+H = 415
PF (°C): 100-102 °C RMN de ΧΗ (DMSO) δ (ppm) : 9,1 (s, 1H) ; 8 (d, 1H) ; 7,9 (s, 1H) ; 7,7 (m, 1H); 7,60 (dd, 1H) ; 7,5 (m, 1H) ; 7,30 (m, 2H) ; 5,3 (s, 2H); 4,50 (largo d, 2H); 3,10 (m, 2H); 2,85 (t, 2H); 1,9 (largo d, 2H); 1,60 (m, 1H); 1,4 (m, 2H); 1,1 (m, 2H). A tabela 1 que se segue ilustra as estruturas químicas e as propriedades físicas de alguns compostos de acordo com a invenção. Nesta tabela: 52 na coluna "base ou sal", "base" representa um composto na forma de base livre, "CF3COOH" representa um composto sob a forma de trifluoroacetato, "HC1" representa um composto sob a forma de cloridrato; na coluna "A", "1" corresponde a -CH2-, "2" corresponde a -CH2-CH2-; todos os compostos contendo um carbono assimétrico estão sob a forma de mistura racémica.
Tabela 1
N° Ri m n A r2 r3 r4 base ou sal PF (°C) ou M+H 1 . fjH' ' 2 2 1 H H tiazol-4-ilo CF3COOH 415 2 . 2 2 2 H H tiazol-4-ilo CF3COOH 429 3. h,c rfb fj N ' 2 2 1 H H tiazol-4-ilo CF3COOH 429 4 . 2 2 2 H H tiazol-4-ilo CF3COOH 443 5. NCdjT^' 2 2 2 H H tiazol-4-ilo CF3COOH 454 53 (continuação) N° Ri m n A r2 r3 r4 base ou sal PF (°C) ou M+H 6 . H»9 0 NJf N 2 2 2 H H tiazol-2-ilo HC1 125-127 °C 7. 2 2 1 H H tiazol-4-ilo CF3COOH 413 8 . 2 2 2 H H tiazol-4-ilo base 1 Cn 0 O 9 . 2 2 2 H H tiazol-2-ilo base 90 °C (dec.) 10 . H3C-N/:^:f N 2 2 2 H H tiazol-4-ilo base 117-119 °C 11. H,C N-, N 2 2 2 H H tiazol-4-ilo base 153-155 °C 12 . Kl CH3 n~n 3 N ' 2 2 2 H H tiazol-4-ilo base 107-109 °C 13 . 2 2 2 H H tiazol-2-ilo base 132-134 °C 14 . N^lí N " H3C /N 3>_V h3c 2 2 1 H H tiazol-4-ilo CF3COOH 455 15. 2 2 2 H H tiazol-4-ilo CF3COOH 469 16 . H,C ^ CH3 N-, Nao N '' 2 2 2 H H tiazol-4-ilo base 132-134 °C 17 . 2 2 1 H H tiazol-4-ilo CF3COOH 428 54 (continuação)
N° Ri m n A r2 r3 r4 base ou sal PF (°C) ou M+H 18 . H,c N ch3 2 2 2 H H tiazol-4-ilo CF3COOH 442 19 . 2 2 1 H H tiazol-4-ilo cf3cooh 413 20 . 3 o fi ήι n ' N 2 2 2 H H tiazol-4-ilo cf3cooh 454 21. 2 2 2 H H tiazol-2-ilo base 124-126 °C 22 . 2 2 2 H H tiazol-4-ilo base 123-125 °C 23 . N ' 2 2 2 H H tiazol-4-ilo base 133-135 °C 24. , r/> h3c xo n 2 2 2 H H tiazol-4-ilo CF3COOH 468 25. V 2 2 1 H H tiazol-4-ilo cf3cooh 411 26 . 2 1 1 H H tiazol-2-ilo base 96-98 °C 27. 2 1 1 H H tiazol-4-ilo base 106-108 °C CO 2 2 2 H H tiazol-2-ilo base 131-133 °C 29. 2 2 2 H cf3 tiazol-2-ilo base 132-134 °C 30 . 2 2 2 H H tiazol-4-ilo base 130-132 °C 31. 2 2 2 H cf3 tiazol-4-ilo base 120-122 °C 55 (continuação) N° Ri m n A r2 r3 r4 base ou sal PF (°C) ou M+H 32 . 2 2 2 H H 2-CH3- tiazol-4-ilo base 149-151 °C 33 . 2 2 2 H H tiazol-5-ilo base 100-102 °C 34. 2 2 2 H cf3 tiazol-5-ilo base 165-167 °C 35. 2 2 2 H H tiazol-2-ilo base 145-149 °C 36 . N '' 2 2 2 H H tiazol-2-ilo base 189-191 °C 37. 2 2 2 H H tiazol-5-ilo base 147-149 °C 38 . h3c^o ^ 2 2 2 H H tiazol-2-ilo base 157-159 °C 39 . 2 2 2 H H tiazol-4-ilo base 160-162 °C 40. 2 2 2 H H tiazol-5-ilo base 170-172 °C 41. JXfi Sr '' 2 2 2 H H tiazol-2-ilo base 114-116 °C 42 . 2 2 2 H H tiazol-2-ilo base 101-103 °C 43. H2NNJ^5;Jk_x^. 0 2 2 2 H H tiazol-4-ilo base 195-197 °C 44. 2 2 2 H H tiazol-2-ilo base 101-103 °C 45. 2 2 1 H H tiazol-4-ilo CF3COOH 477 56 (continuação) N° Ri m n A r2 r3 r4 base ou sal PF (°C) ou M+H 46 . 2 2 2 H H tiazol-4-ilo CF3COOH 491 47. 2 2 1 H H tiazol-4-ilo cf3cooh 443 48 . 2 2 2 H H tiazol-4-ilo cf3cooh 457 49 . 2 2 2 H H tiazol-2-ilo base 95-97 °C 50 . 2 2 2 H cf3 tiazol-2-ilo base 121-123 °C 51. 2 2 2 H H tiazol-4-ilo base 118-120 °C 52 . 2 2 2 H cf3 tiazol-4-ilo base 79-83 °C 53. 2 2 2 H H 2-CH3- tiazol-4-ilo base 127-129 °C 54. 2 2 2 H H tiazol-5-ilo base 78-82 °C 55. 2 2 2 H cf3 tiazol-5-ilo base 509 56. jf5]'" '' h3c,0A^ 2 2 1 H H tiazol-4-ilo CF3COOH 439 57. 2 2 2 H H tiazol-4-ilo cf3cooh 453 58. η n H3V^V- 2 2 1 H H tiazol-4-ilo cf3cooh 466 59 . 2 2 2 H H tiazol-4-ilo cf3cooh 480 60. 2 2 1 H H tiazol-4-ilo cf3cooh 443 61. 2 2 2 H H tiazol-4-ilo cf3cooh 457 62. H>c^yO-· 2 2 1 H H tiazol-4-ilo cf3cooh 423 57 (continuação) N° Ri m n A r2 r3 r4 base ou sal PF (°C) ou M+H 63 . CH, ^ 2 2 2 H H tiazol-4-ilo CF3COOH 437 64. ci n 2 2 1 H H tiazol-4-ilo CF3COOH 443 65. F^jO y N ' F 2 2 1 H H tiazol-4-ilo CF3COOH 445 66 . 2 2 2 H H tiazol-4-ilo CF3COOH 459 67. Me°Tj 1 MeO OMe 2 2 1 H H tiazol-4-ilo CF3COOH 499 05 CO OMerj^y 2 2 2 H H tiazol-4-ilo CF3COOH 483 69 . N ' ch3 2 2 1 H H tiazol-4-ilo CF3COOH 451 70 . 2 2 2 H H tiazol-4-ilo CF3COOH 465 71. ch3 Ν' 2 2 1 H H tiazol-4-ilo CF3COOH 451 72 . 2 2 2 H H tiazol-4-ilo CF3COOH 465 73 . yu " 2 2 1 H H tiazol-4-ilo CF3COOH 491 74. 2 2 2 H H tiazol-4-ilo CF3COOH 505 75. 0 n "•syyv- 2 2 1 H H tiazol-4-ilo CF3COOH 480 76. 2 2 2 H H tiazol-4-ilo CF3COOH 494 58 (continuação) N° Ri m n A r2 r3 r4 base ou sal PF (°C) ou M+H 77 . 0' O 2 2 2 H H tiazol-4-ilo CF3COOH 502 -J co jPt N"' 0 2 2 1 H H tiazol-4-ilo CF3COOH 452 79 . 2 2 2 H H tiazol-4-ilo CF3COOH 466 CO o 2 2 1 H H tiazol-4-ilo CF3COOH 452 81. 2 2 2 H H tiazol-4-ilo CF3COOH 466 CO Λ ϊ ^ jQ M UJ 2 2 1 H H tiazol-4-ilo CF3COOH 480 83. 2 2 2 H H tiazol-4-ilo CF3COOH 494 CO 2 2 1 H H tiazol-4-ilo CF3COOH 494 85. °.,° 1. N ' HX N 3 H 2 2 2 H H tiazol-4-ilo CF3COOH 516 CO 05 n 0 fOV^N" ' h3c.qAnÃJ H 2 2 1 H H tiazol-4-ilo CF3COOH 482 CO -J 2 2 2 H H tiazol-4-ilo CF3COOH 496 CO CO <^ΧΧ 2 2 2 H H tiazol-4-ilo CF3COOH 492 05 CO on U N ' 2 2 1 H H tiazol-4-ilo CF3COOH 494 90 . 2 2 2 H H tiazol-4-ilo CF3COOH 508 91. 2 2 2 H H tiazol-4-ilo CF3COOH 467 59 (continuação)
N° Ri m n A r2 r3 r4 base ou sal PF (°C) ou M+H 92 . ^ fXN" Vo' 2 2 2 H H tiazol-4-ilo CF3COOH 493 93. Δ-°τγΟ-. 2 2 1 H H tiazol-4-ilo cf3cooh 479 94. 2 2 2 H H tiazol-4-ilo cf3cooh 493 95. rvÇ·· 2 2 1 H H tiazol-4-ilo cf3cooh 448 96 . 2 2 1 H H tiazol-4-ilo cf3cooh 448 97. . ^jO fi ll^l N ' o o 2 2 1 H H tiazol-4-ilo cf3cooh 556 co 2 2 2 H H tiazol-4-ilo cf3cooh 570 99. o 3 H 2 2 1 H H tiazol-4-ilo cf3cooh 466 100 2 2 2 H H tiazol-4-ilo cf3cooh 479 101 o.-P Π 2 2 2 H H tiazol-4-ilo cf3cooh 501 102 o p ífA 2 2 1 H H tiazol-4-ilo cf3cooh 501 103 2 2 2 H H tiazol-4-ilo cf3cooh 515 104 2 2 2 H H tiazol-2-ilo base 121-123 °C 105 2 2 2 H H 4-CF 3- tiazol-2-ilo base 128-129 °C 106 2 2 2 H cf3 tiazol-2-ilo base 114-116 °C 107 2 2 2 H ch3 tiazol-4-ilo base 142-144 °C 108 2 2 2 H cf3 tiazol-4-ilo base 111-113 °C 60 (continuação) N° Ri m n A r2 r3 r4 base ou sal PF (°C) ou M+H 109 2 2 2 H H tiazol-4-ilo base 126-128 °C 110 2 2 2 H H 2-CH3- tiazol-4-ilo base 142-144 °C 111 2 2 2 H H 2-CF3- tiazol-4-ilo base 148-150 °C 112 2 2 2 H H 2-Cl-tiazol- 4-ilo base 130-132 °C 113 2 2 2 H H 2-(piridin-3ilo)- tiazol-4-ilo base 152-154 °C 114 2 2 2 H H 2-(piridin-4-ilo)-tiazol-5-ilo base 155-157 °C 115 2 2 2 H H tiazol-5-ilo base 132-134 °C 116 2 2 2 H cf3 tiazol-5-ilo base 131-133 °C 117 ργγ\ 2 2 2 H H tiazol-5-ilo base 100-102 °C 118 2 2 2 H H tiazol-5-ilo base 115-117 °C 119 2 2 1 H H tiazol-4-ilo CF3COOH 459 120 2 2 2 H H tiazol-4-ilo CF3COOH 473 121 2 2 1 H H tiazol-4-ilo CF3COOH 459 122 2 2 2 H H tiazol-4-ilo CF3COOH 473 123 YTN^ * 2 2 1 H H tiazol-4-ilo CF3COOH 460 124 2 2 2 H H tiazol-4-ilo CF3COOH 474 61 (continuação)
N° Ri m n A r2 r3 r4 base ou sal PF (°C) ou M+H 125 na·- 2 2 1 H H tiazol-4-ilo CF3COOH 460 126 2 2 2 H H tiazol-4-ilo CF3COOH 474 127 2 2 1 H H tiazol-4-ilo CF3COOH 460 128 2 2 2 H H tiazol-4-ilo CF3COOH 474 129 2 2 1 H H tiazol-4-ilo CF3COOH 460 130 2 2 2 H H tiazol-4-ilo CF3COOH 474 131 2 2 2 H H 2-C0NH2- tiazol-4-ilo base 230-232 °C 132 2 2 2 H H 2-CONHCH3- tiazol-4-ilo base 184-186 °C 133 2 2 2 H H 4-CONH2- tiazol-2-ilo base 199-201 °C 134 2 2 2 H H 4-CONHCH3- tiazol-2-ilo base 177-178 °C Métodos LC-MS (M+H):
Acetonitrilo + ácido trifluroacético a 0,5%/H2O + ácido trifluroacético 0, 05%
Colunas: Waters Xbridge C18 4 ou YMC Jsfere 33*2 Fluxo: 1 mL/min
Os compostos da invenção foram o objecto de ensaios farmacológicos permitindo determinar o seu efeito inibidor da enzima FAAH (Fatty Acid Amido Hidrolase). A actividade inibidora foi detectada num teste radioenzimático baseado na medição do produto da hidrólise da anandamida [etanolamina 1-3H] pela FAAH (Life Sciences (1995), 56, 1999-2005 e Journal of Biochemical and Biophysical Metods 62 (2004), 60(2), 171-177). Deste modo, são recolhidos cérebros de murganho (excepto o cerebelo) e conservados a -80 °C. São preparados extemporaneamente homogeneizados membranares por homogenização de tecidos utilizando um equipamento Precellys® em tampão de reacção (Tris-HCl 10 mM pH = 8, NaCl 150 mM e ácido etilenodiaminatetraacético (EDTA) 1 mM) . A reacção enzimática é realizada em placas de filtração Multiscreen de 96 poços num volume final de 70 pL. É utilizado tampão de reacção suplementado com albumina do soro bovino sem ácidos gordos (BSA, 1 mg/mL) para a reacção enzimática, a diluição de compostos e da anandamida [etanolamina 1-3H] . São adicionados sucessivamente aos poços, tampão de reacção contendo BSA (43 pL/poço), os compostos diluídos testados em diferentes concentrações (7 pL/poço contendo DMSO a 1%) e a preparação membranar (10 pL/poço sejam 200 pg de tecido por ensaio) . Após 20 minutos de pré-incubação dos compostos com a enzima com 25 °C, a reacção é iniciada por adição de anandamida [etanolamina 1-3H] (actividade específica de 15-20 Ci/mmol) diluída com anandamida fria (10 pL/poço, concentração final de 10 pM, 0,01 pCi por ensaio). Após 20 minutos de incubação a 25 °C, a reacção enzimática é inactivada por adição de solução 5 M de carvão activado preparada num tampão NaCl 1,5 M e HC1 0,5 M (50 pL/poço). A mistura é agitada durante 10 minutos depois a fase aquosa contendo a etanolamina [ 1—3H] é recuperada por filtração sob vácuo e contada por cintilação líquida.
Nestas condições, os compostos mais activos da invenção apresentam IC50 (concentração que inibe 50% da actividade enzimática controlo da FAAH) compreendidas entre 0,001 e 1 pM, por exemplo os compostos n°28 e 30 têm lC5o respectivas de 0,003 e 0,007 pM. 63
Deste modo é aparente que os compostos de acordo com a invenção têm uma actividade inibidora sobre a enzima FAAH. A actividade in vivo dos compostos da invenção foi avaliada num teste de analgesia.
Deste modo, a administração intraperitoneal (i. p.) PBQ (fenilbenzoquinona, 2 mg/kg numa solução de cloreto de sódio a 0,9% contendo etanol a 5%) em murganhos OF1 do sexo masculino com 25 a 30 g, origina estiramentos abdominais, em média 30 contorções ou contracções durante o período de 5 a 15 minutos após injecção. Os compostos testados são administrados por via oral (p. o.) ou por via intraperitoneal (i. p.) em suspensão em Tween 80 a 0,5%, 60 minutos ou 120 minutos antes da administração de PBQ. Nestas condições, os compostos mais potentes da invenção reduzem de 35 a 80% o número de estiramentos induzidos pela PBQ, numa gama de doses compreendida entre 1 e 30 mg/kg. Por exemplo, os compostos n ° 28 e n ° 30 da tabela reduzem, respectivamente, 33% e 80% o número de estiramentos induzidos pela PBQ, na dose de 30 mg/kg p. o. em 120 minutos. A enzima FAAH (Chemistry and Physics of Lipids, (2000), 108, 107-121) catalisa a hidrólise de derivados endógenos de amidas e de ésteres de diferentes ácidos gordos tais como IV-araquidonoiletanolamina (anandamida) , IV-palmitoil-etanolamina, IV-oleoiletanolamina, oleamida ou 2-araquidonoilglicerol. Estes derivados exercem diferentes actividades farmacológicas interagindo, entre outros, com os receptores canabinóides e vanilóides. Os compostos da invenção bloqueiam esta via da degradação e aumentam a proporção tecidular destas substâncias endógenas. Estas podem ser utilizadas a esse título na prevenção e no tratamento de patologias em que estão envolvidos os 64 outros canabinóides endógenos e/ou quaisquer outros substratos metabolizados pela enzima FAAH. Podem-se por exemplo referir as doenças e afecções seguintes: dor, nomeadamente dores agudas ou crónicas do tipo neurogénico: enxaqueca, dores neuropáticas incluindo as formas associadas ao virus do herpes e à diabetes e à quimioterapia, dores agudas ou crónicas associadas às doenças inflamatórias: artrite, artrite reumatóide, osteoartrite, espondilite, gota, vascularite, doença de Crohn, síndrome do cólon irritável, dores agudas ou crónicas periféricas, vertigens, vómitos, náuseas nomeadamente as posteriores a uma quimioterapia, distúrbios do comportamento alimentar em particular anorexias e cachexias de várias naturezas, patologias neurológicas e psiquiátricas: tremores, discinesias, distonias, espasticidade, comportamentos compulsivos e obsessivos, síndrome de Tourette, todas as formas de depressão e ansiedade de qualquer natureza e origem, distúrbios do humor, psicoses, doenças neuro-degenerativas agudas e crónicas: doença de Parkinson, doença de Alzheimer, demência senil, coreia de Huntington, lesões relacionadas com a isquemia cerebral e os traumatismos cranianos e medulares, epilepsia, distúrbios do sono incluindo apneia do sono, doenças cardiovasculares em particular hipertensão, arritmias cardíacas, arteriosclerose, insufuiciência cardíaca, isquemias cardíacas, isquemia renal, cancros: tumores benignos da pele, papilomas e tumores cerebrais, tumores da próstata, tumores cerebrais (glioblastomas, medulo-epiteliomas, meduloblastomas, neuroblastomas, tumores de origem embrionária, astrocitomas, astroblastomas, ependiomas, oligodendrogliomas, tumor do plexo, neuroepiteliomas, tumor da epifíse ependimoblastomas, meningiomas malignos, sarcomatoses, melanomas malignos, schwennomas), distúrbios do sistema imunitário, nomeadamente doenças auto-imunes: psoríase, lupus eritematoso, doenças de tecido conjuntivo ou conectivites, síndrome de Sjõgrer, 65 espondilartrite anquilosante, espondilartrite indiferenciada, doença de Behcet, anemias autoimunitárias hemolíticas, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, amiloses, rejeição de enxertos, doenças afectando a linha plasmocitária, doenças alérgicas: hipersensibilidade imediata ou retardada, rinites ou conjuntivites alérgicas, dermatites de contacto, doenças infecciosas parasitárias, virais ou bacterianas: SIDA, meningites, doenças inflamatórias, nomeadamente doenças articulares: artrite, artrite reumatóide, osteoartrite, espondilite, gota, vascularite, doença de Crohn, sindrome do cólon irritável, osteoporose, afecções oculares: hipertensão ocular, glaucoma, doenças pulmonares: doenças dos tractos respiratórios, broncoespasmos, tosse, asma, bronquite crónica, obstrução crónica das vias respiratórias, enfisema, doenças gastrointestinais: sindrome do cólon irritável, perturbações inflamatórias intestinais, úlceras, diarreias, incontinência urinária e inflamação vesical. A utilização dos compostos de acordo com a invenção, num estado de base, sal de adição a um ácido, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável, para a preparação de um medicamento destinado a tratar as patologias referidas acima, fazem parte integrante da invenção. A invenção tem igualmente como objecto medicamentos que compreendem um composto de fórmula (I) ou um sal de adição a um ácido ou ainda um hidrato ou um solvato farmaceuticamente aceitável do composto de fórmula (I) . Estes medicamentos encontram a sua utilização em terapia, nomeadamente no tratamento das patologias referidas acima.
De acordo com outros dos seus aspectos, a presente invenção refere-se a composições farmacêuticas contendo como um princípio 66 activo, pelo menos um composto de acordo com a invenção. Estas composições farmacêuticas contêm uma dose eficaz de um composto de acordo com a invenção ou um sal de adição a um ácido ou um hidrato ou um solvato farmaceuticamente aceitável do referido composto e, eventualmente, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Os referidos excipientes são seleccionados, de excipientes comuns que são conhecidos do especialista na técnica de acordo com a forma farmacêutica e a forma de administração pretendida.
Nas composições farmacêuticas da presente invenção para administração oral, sublingual, subcutânea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratecal, intranasal, transdérmica, pulmonar, ocular ou rectal, o principio activo de fórmula (I) acima ou o seu eventual sal de adição a um ácido, solvato ou hidratos, pode ser administrado sob forma unitária de administração, em mistura com excipientes farmacêuticos convencionais, a animais e a seres humanos para a profilaxia ou o tratamento dos distúrbios ou das doenças acima.
As formas unitárias de administração adequadas compreendem as formas por via oral, tais como os comprimidos, cápsulas moles ou rígidas, pós, grânulos, gomas de mascar e soluções ou suspensões orais, formas da administração sublingual, oral, intratraqueal, intraocular, intranasal, por inalação, formas de administração subcutânea, intramuscular ou intravenosa e formas da administração rectal ou vaginal. Para a aplicação tópica, podem-se utilizar os compostos de acordo com a invenção em cremes, pomadas ou loções. A título de exemplo, uma forma unitária de administração de um composto de acordo com a invenção sob a forma de comprimido, pode compreender os componentes seguintes: 67 50,0 mg 223,75 mg 6.0 mg 15,0 mg 2,25 mg 3.0 mg
Composto de acordo com a invenção Manitol
Croscaramelose sódica
Amido de milho
Hidroxipropilmetilcelulose Estearato de magnésio
As referidas formas unitárias são doseadas para permitir uma administração diária de 0,01 a 20 mg de principio activo por kg de peso corporal, de acordo com a forma galénica.
Podem-se verificar casos particulares em que são adequadas dosagens mais elevadas ou mais baixas, essas dosagens pertencem igualmente à invenção. De acordo com a prática habitual, a dosagem adequada a cada doente é determinada pelo médico de acordo com o modo de administração, peso e resposta do referido doente.
Lisboa, 19 de Junho de 2013 68

Claims (13)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto correspondente à fórmula (I) t
    4 N ✓ 1
    R (I) na qual R2 representa um átomo de hidrogénio, flúor ou um grupo hidroxilo, ciano, trif luorometilo, alquilo-Ci_6, alcoxilo-Ci-6f NR8R9; n representa um número inteiro igual a 1, 2 ou 3 e m representa um número inteiro igual a 1 ou 2; A representa uma ligação covalente ou um grupo alquileno-Ci-g; Ri representa um grupo R5 eventualmente substituído com um ou mais grupos R6 e/ou R7; R5 representa um grupo seleccionado de entre fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, naftalenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1 ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo; R6 representa um átomo de halogéneo, um grupo ciano, -CH2CN, nitro, hidroxilo, alquilo-Ci_6, alcoxilo-Ci_6, tioalquilo-Ci_6, haloalquilo-Ci-6»· haloalcoxilo-Ci_6, halotioalquilo-Ci^6, cicloalquilo-C3-7, cicloalquil-C3-7-alquileno-Ci_3, cicloalquilo-C3-7-alquileno-Ci_3-0-, NR8R9, NRsCORg, NR8CO2R9, NR8SO2R9, NR8SO2NR8R9, COR8, CO2R8Í CONRsRg, SO2R8, SO2NR8R9 ou -0- (alquileno-Ci-3) -0-; R7 representa um grupo seleccionado de furanilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, - tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazole, tiadiazole, fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazina, naftalenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo, imidazopirimidinilo, tienopirimidinilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo, tienopiridinilo, imidazopiridinilo, pirazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, isoxazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, feniloxilo, benziloxilo, pirimidinoxilo; podendo o ou os grupos R7 serem substituídos com um ou mais grupos Rê idênticos ou diferentes um do outro; R3 representa um átomo de hidrogénio, flúor, um grupo alquilo-Ci_6 ou um grupo trifluorometilo; 2 R4 representa um tiazole eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo alquilo-Ci_6, haloalquilo-Ci_6, cicloalquilo-C3_7, cicloalquil-C3_7alquileno--Ci_3, haloalcoxilo-Ci_6, ciano, NRgRg, NRgCORg, NR8C02R9, NRgSOgRg, NR8S02NR8R9, CORg, C02R8, CONRgRg, S02R8, S02NR8R9, -0-(alquileno-Ci-3)-0-, fenilo, feniloxilo, benziloxilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo ou pirimidinilo; os grupos de fenilo, feniloxilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo e pirimidinilo podendo ser substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo ciano, nitro, alquilo-Ci-6, alcoxilo-Ci-6, tioalquilo-Ci-6, haloalquilo-Ci-6, haloalcoxilo-Ci-6, halotioalquilo-Ci-6, cicloalquilo-C3-7, cicloalquilo-C3_7-alquileno-Ci-3; Rg e Rg representam independentemente um do outro um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-6, ou formam com os átomos que os contêm, no caso de NRSR9, um anel seleccionado de anéis azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, azepina, oxazepina ou piperazina, estando este anel eventualmente substituído com um grupo alquilo-Ci_6 ou benzilo; no caso de NR6COR9, um anel lactama; no caso de NR8C02R9, um anel oxazolidinona, oxazinona ou oxazepinona; no caso de NR8S02R9, um anel sultama; no caso de NR8S02NR8R9, um anel dióxido de tiazolidina ou dióxido de tiadiazinano; 3 no estado de base ou de sal de adição a um ácido; estando excluídos compostos seguintes: 2 —(3 —{ [2-(4-clorofenil)-4-metiltiazol-5-il]-metoxicarbonilamino}piperidin-l-il)benzoato de metilo; ácido 2-(3-{[2-(4-clorofenil)-4-metiltiazol-5-il]-metoxicarbonilamino}piperidin-il)benzóico; 3 —(3 —{ [2-(4-clorofenil)-4-metiltiazol-5-il]-metoxicarbonilamino}piperidin-l-il)benzoato de metilo; - ácido 3-(3-{[ 2-(4-clorofenil)-4-metiltiazol-5-il]-metoxicarbonilamino}piperidin-il)benzóico.
  2. 2. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por R2 representar um átomo de hidrogénio; no estado de base ou de sal de adição a um ácido.
  3. 3. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou 2 caracterizado por n representar um número inteiro igual a 1 ou 2 e m representar um número inteiro igual a 2; no estado de base ou de sal de adição a um ácido.
  4. 4. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 caracterizado por A representar um grupo alquileno-Ci-8; no estado de base ou de sal de adição a um ácido. 4
  5. 5. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 caracterizado por Ri representar um grupo R5 eventualmente substituído com um ou mais grupos R6 e/ou R7; R5 representar um grupo piridinilo ou quinolinilo; Rg representar um átomo de halogéneo, um grupo ciano, -CH2CN, alquilo-Ci-6, alcoxilo-Ci-6, haloalquilo-Ci-6, cicloalquilo-C3-7, cicloalquilo-C3-7alquileno—C1-3 -0-, NR8R9, NRsCORg, NR8C02Rg, NR8S02Rg, CONR8R9, S02R8ou S02NR8R9; R7 representar um grupo seleccionado de tienilo, isoxazolilo, pirazolilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, naftalenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, podendo o ou os grupos R7 serem substituídos com um ou mais grupos Rê idênticos ou diferentes um do outro; R8 e R9 representarem independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-6 ou formarem com os átomos que os contêm um anel seleccionado de anéis pirrolidina, piperidina, morfolina; no estado de base ou de sal de adição a um ácido.
  6. 6. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 caracterizado por R3 representar um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo-Ci_6 ou um grupo trifluorometilo; no estado de base ou de sal de adição a um ácido. 5
  7. 7. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 caracterizado por R4 representar um tiazole eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de átomo de halogéneo, um grupo alquilo-Ci-6, haloalquilo-Ci_6, piridinilo, CONRsR9; Rg e Rg representam independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-6; no estado de base ou de sal de adição a um ácido.
  8. 8. Processo de preparação de um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, compreendendo o passo consistindo em fazer reagir uma amina de fórmula geral (II),
    (II) na qual A, Ra, R2, m e n sao tais como definidos na fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, com um carbonato de fórmula geral (III)
    6 (III) na qual Z representa um átomo de hidrogénio ou um grupo nitro, R3 e R4 são tais como definidos na fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, na presença de uma base, num solvente a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente.
  9. 9. Processo de preparação de um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, compreendendo o passo consistindo em fazer reagir uma amina de fórmula geral (II),
    (II) na qual A, Rlf R2, m e n são tais como definidos na fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, com cloroformato de fenilo ou 4-nitro-fenilo, na presença de uma base, num solvente a uma temperatura compreendida entre 0 °C e a temperatura ambiente, para originar o derivado carbamato de fórmula geral (IV), 7
    na qual A, Ri, R2, m e n são tais como definidos na fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 e Z representa um átomo de hidrogénio ou um grupo nitro; depois transformar o derivado carbamato de fórmula geral (IV) obtido deste modo em compostos de fórmula geral (I), por acção de um álcool de fórmula geral HOCHR3R4 (Illa), na qual R3 e R4 são tais como definidos na fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, na presença de uma base, num solvente a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente.
  10. 10. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, no estado de base ou de sal de adição a um ácido farmaceuticamente aceitável, para a sua utilização como medicamento.
  11. 11. Composição farmacêutica contendo, pelo menos, um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, no estado de base ou de sal de adição a um ácido farmaceuticamente aceitável e eventualmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. 8
  12. 12. Utilização de um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, no estado de base ou de sal de adição a um ácido farmaceuticamente aceitável, para a preparação de um medicamento destinado a prevenir ou a tratar uma patologia em que estão envolvidos canabinóides endógenos.
  13. 13. Utilização de um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 no estado de base ou de sal de adição a um ácido farmaceuticamente aceitável, para a preparação de um medicamento destinado a prevenir ou a tratar as dores agudas ou crónicas, vertigens, vómitos, náuseas, distúrbios do comportamento alimentar, patologias neurológicas e psiquiátricas, doenças neuro-degenerativas agudas ou crónicas, epilepsia, distúrbios do sono, doenças cardiovasculares, isquemia renal, cancros, distúrbios do sistema imunitário, doenças alérgicas, doenças infecciosas parasitárias, virais ou bacterianas, doenças inflamatórias, afecções oculares, doenças pulmonares, doenças gastrointestinais ou incontinência urinária. Lisboa, 19 de Junho de 2013 9
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