JP5560287B2 - アルキル−複素環のカルバメート誘導体、これらの調製およびこれらの使用 - Google Patents
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Description
R2は、水素もしくはフッ素原子、またはヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、C1―6−アルキル、C1―6−アルコキシもしくはNR8R9基を表し;
nは、1、2または3に等しい整数を表し、およびmは、1または2に等しい整数を表し;
Aは、共有結合または基C1―8−アルキレンを表し;
R1は、1つ以上の基R6および/またはR7で任意に置換されている基R5を表し;
R5は、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニルおよびナフチリジニルから選択される基を表し;
R6は、ハロゲン原子またはシアノ、−CH2CN、ニトロ、ヒドロキシル、C1―6−アルキル、C1―6−アルコキシ、C1―6−チオアルキル、C1―6−ハロアルキル、C1―6−ハロアルコキシ、C1―6−ハロチオアルキル、C3−7−シクロアルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−3−アルキレン、C3−7−シクロアルキル−C1−3−アルキレン−O−、NR8R9、NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、NR 8 SO2NR8R9、COR8、CO2R8、CONR8R9、SO2R8、SO2NR8R9もしくは−O−(C1−3−アルキレン)−O−基を表し;
R7は、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、チエノピリジル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、オキサゾロピリジル、イソオキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、フェニルオキシ、ベンジルオキシおよびピリミジンオキシ;または互いに同一であるもしくは異なる場合がある1つ以上の基R6で置換され得る基R7から選択される基を表し;
R3は、水素もしくはフッ素原子、基C1―6−アルキルまたはトリフルオロメチル基を表し;
R4は、フリル、ピロリル、チエニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される基を表し;
この基は、ハロゲン原子、基C1―6−アルキル、C1―6−ハロアルキル、C3−7−シクロアルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−3−アルキレン、C1―6−ハロアルコキシ、シアノ、NR8R9、NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、NR8SO2NR8R9、COR8、CO2R8、CONR8R9、CON(R8)(C1−3−アルキレン−NR10R11)、SO2R8、SO2NR8R9、−O−(C1−3−アルキレン)−O−、フェニル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニルまたはピリミジニルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており;フェニル、フェニルオキシ、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニルおよびピリミジニル基は、ハロゲン原子およびシアノ、ニトロ、C1―6−アルキル、C1―6−アルコキシ、C1―6−チオアルキル、C1―6−ハロアルキル、C1―6−ハロアルコキシ、C1―6−ハロチオアルキル、C3−7−シクロアルキルまたはC3−7−シクロアルキル−C1−3−アルキレン基から選択される1つ以上の置換基で置換され得るものであり;
R8、R9、R10およびR11は、互いに独立して、水素原子もしくは基C1―6−アルキルを表し、
またはこれらを有する原子と共に、
NR8R9の場合には、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼピン、オキサゼピンおよびピペラジン環から選択され、この環は、基C1―6−アルキルもしくはベンジルで任意に置換されており;
NR8COR9の場合には、ラクタム環を形成し;
NR8CO2R9の場合には、オキサゾリジノン、オキサジノンもしくはオキサゼピノン環を形成し;
NR8SO2R9の場合には、スルタム環を形成し;
NR8SO2NR8R9の場合には、チアゾリジンジオキシドもしくはチアジアジナンジオキシド環を形成する。)に対応する。
R1が、1つ以上の基R6および/またはR7で任意に置換されている基R5を表し;
R5が、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、フタラジニルまたはキノキサリニル基を表し;
R6が、ニトロ、C1―6−アルキル、C1―6−アルコキシ、C1―6−ハロアルキル、C1―6−ハロアルコキシもしくは−O−(C1−3−アルキレン)−O−基またはハロゲン原子、さらに特には塩素もしくはフッ素原子を表し;
R7が、互いに同一であるまたは異なることがある1つ以上の基R6で置換され得るフェニル基を表す
化合物から構成される。
R1が、1つ以上の基R6および/またはR7で任意に置換されている基R5を表し;
R5が、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、フタラジニルまたはキノキサリニル基を表し;
R6が、ニトロ、C1―6−アルキル、C1―6−アルコキシ、C1―6−ハロアルキル、C1―6−ハロアルコキシもしくは−O−(C1−3−アルキレン)−O−基またはハロゲン原子、さらに特には塩素もしくはフッ素原子を表し;
R7が、互いに同一であるまたは異なることがある1つ以上の基R6で置換され得るフェニル基を表す
化合物から構成される。
R1が、1つ以上の基R6および/またはR7で任意に置換されている基R5を表し;
R5が、フェニル、ピリジル、ピラジニルまたはキノリニル基を表し;
R6が、ハロゲン原子、さらに特には塩素またはフッ素原子を表し;
R7が、互いに同一であるまたは異なることがある1つ以上の基R6で置換され得るフェニル基を表す
化合物から構成される。
R4が、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびトリアゾリル基から選択される基を表し;
この基が、基C1―6−アルキル、さらに特には、メチル、エチル、イソプロピルもしくはt−ブチル、COOR8、CON(R8)(C1−3−アルキレン−NR10R11)、CONR8R9、フェニルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており;前記フェニル基は、ハロゲン原子、さらに特には塩素またはフッ素原子、基C1―6−アルコキシ、さらに特にはメトキシから選択される1つ以上の置換基で置換され得るものであり;
R8およびR9が、互いに独立して、水素原子または基C1―6−アルキル、さらに特にはメチルもしくはエチルを表し、またはこれらを有する原子と共に、ピペラジン環を形成し;
R10およびR11が、互いに独立して、水素原子または基C1―6−アルキルを表す
化合物から構成される。
R4が、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される基を表し;
この基が、基C1―6−アルキル、さらに特にはメチル、エチル、イソプロピルもしくはt−ブチル、COOR8、CON(R8)(C1−3−アルキレン−NR10R11)、CONR8R9またはフェニルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており;フェニル基が、ハロゲン原子、さらに特には塩素もしくはフッ素原子、または基C1―6−アルコキシ、さらに特にはメトキシから選択される1つ以上の置換基で置換され得るものであり;
R8およびR9が、互いに独立して、水素原子または基C1―6−アルキル、さらに特にはメチルもしくはエチルを表し、またはこれらを有する原子と共に、ピペラジン環を形成し;
R10およびR11が、互いに独立して、水素原子または基C1―6−アルキルを表す
化合物から構成される。
R4が、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルまたはトリアゾリルから選択される基を表し;この基が、基C1―6−アルキル、さらに特にはメチル、エチル、イソプロピルもしくはt−ブチル、CONR8R9、フェニルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており;フェニル基が、ハロゲン原子、さらに特には塩素またはフッ素原子、および基C1―6−アルコキシ、さらに特にはメトキシから選択される1つ以上の置換基で置換され得るものであり;
R8およびR9が、互いに独立して、水素原子または基C1―6−アルキル、さらに特にはメチルを表す
化合物から構成される。
R5が、フェニル、ピリジル、ピラジニルまたはキノリニル基を表し;R6が、ハロゲン原子、さらに特には塩素またはフッ素原子を表し;
R7が、互いに同一であるまたは異なることがある1つ以上の基R6で置換され得るフェニル基を表し;
R2およびR3が、水素原子を表し;R4が、3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イル基を表し;nが、2に等しい整数を表し、およびmが、2に等しい整数を表し;
Aが、アルキレン基を表す
化合物から構成される。
R5が、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、フタラジニルまたはキノキサリニル基を表し;
R6が、ニトロ、C1―6−アルキル、C1―6−アルコキシ、C1―6−ハロアルキル、C1―6−ハロアルコキシもしくは−O−(C1−3−アルキレン)−O−基またはハロゲン原子、さらに特には塩素もしくはフッ素原子を表し;
R7が、互いに同一であるまたは異なることがある1つ以上の基R6で置換され得るフェニル基を表し;
R2およびR3が、水素原子を表し;
R4が、CONR8R9で任意に置換されている、フリル、ピロリル、チエニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される基を表し、任意のR8およびR9は、互いに独立して、水素原子または基C1―6−アルキルを表し;
nが、2に等しい整数を表し、およびmが、2に等しい整数を表し;Aが、アルキレン基を表す
化合物から構成される。
1.2−[1−(6−クロロキノリン−2−イル)ピペリジン−4−イル]エチルカルバミン酸3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル
2.2−[1−(6−クロロキノリン−2−イル)ピペリジン−4−イル]エチルカルバミン酸2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル
3.2−[1−(6−クロロキノリン−2−イル)ピペリジン−4−イル]エチルカルバミン酸3−(4−クロロフェニル)イソオキサゾール−5−イルメチル
4.2−[1−(6−クロロキノリン−2−イル)ピペリジン−4−イル]エチルカルバミン酸3−(4−クロロフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル
5.2−[5’−(4−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル]エチルカルバミン酸3−エチル[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル
6.2−[1−(6−クロロキノリン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−エチルカルバミン酸5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イルメチル
7.2−[5’−(4−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル]エチルカルバミン酸3−イソプロピル[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル
8.2−[5’−(4−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル]エチルカルバミン酸1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルメチル
9.2−[5’−(4−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル]エチルカルバミン酸[1,2,3]チアジアゾール−4−イルメチル
10.2−[5’−(4−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル]エチルカルバミン酸5−t−ブチル[1,3,4]チアジアゾール−2−イルメチル
11.2−[5’−(4−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル]エチルカルバミン酸5−イソプロピル[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル
12.2−[1−(6−クロロキノリン−2−イル)ピペリジン−4−イル]エチルカルバミン酸5−(4−フルオロフェニル)[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル
13.2−[1−(6−クロロキノリン−2−イル)ピペリジン−4−イル]エチルカルバミン酸5−(4−クロロフェニル)[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル
14.2−[1−(6−クロロキノリン−2−イル)ピペリジン−4−イル]エチルカルバミン酸5−(4−メトキシフェニル)[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル
15.2−[1−(6−クロロキノリン−2−イル)ピペリジン−4−イル]エチルカルバミン酸3−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル
16.2−[1−(6−クロロキノリン−2−イル)ピペリジン−4−イル]エチルカルバミン酸3−(3−フルオロフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル
17.2−[1−(6−クロロキノリン−2−イル)ピペリジン−4−イル]エチルカルバミン酸5−(4−クロロフェニル)[1,2,4]チアジアゾール−3−イルメチル
18.2−[1−(6−クロロキノリン−2−イル)ピペリジン−4−イル]エチルカルバミン酸[1,2,3]チアジアゾール−4−イルメチル
19.2−[5’−(4−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル]エチルカルバミン酸3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル
20.2−[1−(6−クロロキノリン−2−イル)ピペリジン−4−イル]エチルカルバミン酸3−メチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル
21.2−[5’−(4−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル]エチルカルバミン酸4−カルバモイル−オキサゾール−2−イルメチル
22.2−[6’−(4−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル]エチルカルバミン酸3−メチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル
23.2−[1−(6−フルオロキノリン−2−イル)ピペリジン−4−イル]エチルカルバミン酸3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル
24.2−[6’−(4−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル]エチルカルバミン酸3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル
25.2−[1−(6−フルオロキノリン−2−イル)ピペリジン−4−イル]エチルカルバミン酸3−メチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル
26.2−[5’−(4−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル]エチルカルバミン酸3−メチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル
27.2−[6’−(4−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル]エチルカルバミン酸3−ジメチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル
28.2−[5’−(3−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル]エチルカルバミン酸3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル
29.2−[1−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)ピペリジン−4−イル]エチルカルバミン酸3−メチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル
30.2−[5’−(4−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル]エチルカルバミン酸3−ジメチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル
31.2−[1−(6−クロロキノリン−2−イル)ピペリジン−4−イル]エチルカルバミン酸3−ジメチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル
32.2−{1−[6−(4−フルオロフェニル)ピラジン−2−イル]ピペリジン−4−イル]エチルカルバミン酸3−メチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル
33.(2−{1−[6−(4−フルオロフェニル)ピラジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−エチルカルバミン酸3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル
34.(2−{1−[6−(4−フルオロフェニル)ピラジン−2−イル]ピペリジン−4−イル]エチルカルバミン酸3−ジメチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル
35.(2−{1−[5−(4−フルオロフェニル)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル]エチルカルバミン酸3−メチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル
36.(2−{1−[5−(4−フルオロフェニル)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル]エチルカルバミン酸3−ジメチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル
37.{2−[1−(4−トリフルオロメチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]エチルカルバミン酸3−メチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル
38.{2−[1−(4−トリフルオロメチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]エチルカルバミン酸3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル
39.(2−{1−[5−(4−フルオロフェニル)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル]エチルカルバミン酸3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル
40.{2−[1−(4−トリフルオロメチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]エチルカルバミン酸3−ジメチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル
41.(2−{1−[6−(4−フルオロフェニル)ピリダジン−3−イル]ピペリジン−4−イル]エチルカルバミン酸3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル
42.{2−[5’−(4−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル]エチルカルバミン酸3−(2−ジメチルアミノエチルカルバモイル)イソオキサゾール−5−イルメチル
43.[2−(5’−イソブチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル]エチルカルバミン酸3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル
44.{2−[5’−(2,2−ジメチルプロピル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル]エチルカルバミン酸3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル
45.[2−(5’−m−トリル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル]エチルカルバミン酸3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル
46.{2−[5’−(4−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル]エチルカルバミン酸3−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)イソオキサゾール−5−イルメチル
47.{2−[5’−(3−トリフルオロメトキシフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル]エチルカルバミン酸3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル
48.{2−[5’−(3−クロロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル]エチルカルバミン酸3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル
49.{2−[5’−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル]エチルカルバミン酸3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル
50.[2−(5’−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル]エチルカルバミン酸3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル
51.5−[4−フルオロ−1−(4−トリフルオロメチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イルメチルカルバモイルオキシメチル]イソオキサゾール−3−カルボン酸エチル
52.{3−[1−(4−トリフルオロメチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]プロピルカルバミン酸1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルメチル
53.5−{2−[1−(6−クロロキノリン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−エチルカルバモイルオキシメチル}イソオキサゾール−3−カルボン酸
54.[1−(6−クロロキノキサリン−2−イル)ピペリジン−4−イル]メチルカルバミン酸5−イソプロピル[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル
55.[1−(4−トリフルオロメチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]メチルカルバミン酸5−イソプロピル[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル
56.5−[1−(6−クロロキノリン−2−イル)−4−フルオロピペリジン−4−イルメチルカルバモイルオキシメチル]イソオキサゾール−3−カルボン酸エチル
57.[4−フルオロ−1−(4−トリフルオロメチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]メチルカルバミン酸3−メチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル
58.[1−(4−ニトロ−2−トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチルカルバミン酸5−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル
59.[1−(4−クロロフタラジン−1−イル)ピペリジン−4−イル]メチルカルバミン酸5−イソプロピル[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル
60.{2−[3−ジメチルアミノ−1−(4−トリフルオロメチルピリミジン−2−イル)アゼチジン−3−イル]エチルカルバミン酸3−メチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル
61.{2−[4−エチル−1−(4−トリフルオロメチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]エチルカルバミン酸3−メチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル
62.{2−[4−ヒドロキシ−1−(4−トリフルオロメチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]エチルカルバミン酸3−メチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル
63.{2−[1−(4−クロロフタラジン−1−イル)−3−ジメチルアミノアゼチジン−3−イル]−エチル}カルバミン酸2,2,2−トリフルオロ−1−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)エチル
64.{2−[1−(6−クロロキノキサリン−2−イル)−4−エチルピペリジン−4−イル]エチルカルバミン酸3−メチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル
65.{2−[1−(6−クロロキノキサリン−2−イル)−4−イソブチルピペリジン−4−イル]エチルカルバミン酸3−メチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル
66.{2−[4−イソブチル−1−(4−ニトロ−2−トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン−4−イル]エチル}カルバミン酸3−メチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル
67.(1−イソキノリン−1−イルピペリジン−4−イルメチル)カルバミン酸5−イソプロピル[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル
68.(2−{1−[5−(4−フルオロフェニル)ピラジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}エチル)カルバミン酸3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル
69.(2−{1−[5−(4−フルオロフェニル)ピラジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}エチル)カルバミン酸3−メチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル
70.[1−(4−トリフルオロメチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]カルバミン酸3−メチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル
71.5−{2−[1−(6−クロロキノリン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−エチルカルバモイルオキシメチル}イソオキサゾール−3−カルボン酸エチル
72.{2−[4−メチル−1−(4−トリフルオロメチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]エチル}カルバミン酸3−メチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル
73.{2−[1−(6−クロロキノリン−2−イル)ピペリジン−4−イル]エチル}カルバミン酸2,2,2−トリフルオロ−1−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)エチル
74.(±)[1−(4−トリフルオロメチルピリミジン−2−イル)アゼパン−4−イル]カルバミン酸3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル
75.[1−(4−クロロフタラジン−1−イル)ピペリジン−4−イル]カルバミン酸3−メチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル
76.[1−(4−ニトロ−2−トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン−4−イル]カルバミン酸3−メチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル
77.[1−(6−クロロキノキサリン−2−イル)ピペリジン−4−イル]カルバミン酸3−メチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル
78.{2−[1−(6−クロロキノキサリン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル]エチル}カルバミン酸3−メチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル
79.(±)[1−(4−クロロフタラジン−1−イル)ピロリジン−3−イルメチル]カルバミン酸3−メチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル
80.{2−[1−(6−クロロキノリン−2−イル)ピペリジン−4−イル]エチル}−カルバミン酸1−フラン−3−イル−3−メチルブチル
81.{2−[6’−(4−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル]エチル}カルバミン酸1−フラン−3−イル−3−メチルブチル
82.{2−[1−(4−トリフルオロメチルピリミジン−2−イル)アゼチジン−3−イル]エチル}カルバミン酸3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル
83.{2−[1−(4−トリフルオロメチルピリミジン−2−イル)アゼチジン−3−イル]エチル}カルバミン酸3−メチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル
84.(−)[1−(4−クロロピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イルメチル]カルバミン酸3−メチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル
85.(+)[1−(4−クロロピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イルメチル]カルバミン酸3−メチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル。
−Ct−z(この場合のtおよびzは、1から8の値をとることができる。)、tからz個の炭素原子を含有し得る炭素鎖、例えば、C1−3は、1から3個の炭素原子を含有することがある炭素鎖である;
−アルキル、直鎖または分岐、飽和脂肪族基;例えば、C1―6−アルキル基は、炭素原子数1から6の直鎖または分岐炭素鎖、さらに特には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチルまたはヘキシルを表す;
−アルキレン、直鎖または分岐、飽和二価アルキル基、例えば、C1−3−アルキレン基は、炭素原子数1から3の直鎖または分岐二価炭素鎖、さらに特には、メチレン、エチレン、1−メチル−エチレンまたはプロピレンを表す;
−シクロアルキル、環状アルキル基、例えば、C3−7−シクロアルキル基は、炭素原子数3から7の環状炭素に基づく基、さらに特にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表す;
−アルコキシ、直鎖または分岐、飽和脂肪族鎖を含有する基−O−アルキル;
−チオアルキル、直鎖または分岐、飽和脂肪族鎖を含有する基−S−アルキル;
−ハロアルキル、1個以上の水素原子がハロゲン原子で置換されているアルキル基;
−ハロアルコキシ、1個以上の水素原子がハロゲン原子で置換されているアルコキシ基;
−ハロチオアルキル、1個以上の水素原子がハロゲン原子で置換されているチオアルキル基;
−ハロゲン原子、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素。
−例えばアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールボロン酸を使用する、鈴木型反応により、または
−例えばアリールもしくはヘテロアリールトリアルキル第一スズ誘導体を使用する、スティル型反応に従って、または
−例えばハロゲン化アルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール亜鉛酸塩誘導体を使用する、根岸型反応により、
行うことに存する。
・ピロリジン−3−イルメチルカルバミン酸3−メチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル塩酸塩
融点(℃):187−189、LC−MS:M+H=283
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.70(bs,1H);8.00(m,2H);6.80(m,1H);5.25(s,2H);3.60(m,1H);3.45(m,1H);3.30(m,1H);3.10(m,1H);2.90(m,2H);2.80(s,3H);2.50(m,1H);2.05(m,1H);1.70(m,1H)
・[2−(4−メチル−ピペリジン−4−イル)エチル]カルバミン酸3−メチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル
融点(℃):188−190、LC−MS:M+H=361
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.70(broad s,1H);8.50(broad s,1H);7.45(broad s,1H);6.80(s,1H);5.20(s,2H);3.00(m,6H);2.75(d,3H);1.60−1.40(m,6H);0.95(m,3H)
・[2−(4−イソブチル−ピペリジン−4−イル)エチル]カルバミン酸3−メチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル
LC−MS:M+H=367
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.70(broad s,1H);8.50(broad s,1H);7.40(m,1H);6.80(s,1H);5.20(s,2H);3.00(m,6H);2.75(d,3H);1.70(m,1H);1.50(m,6H);1.30(m,2H);0.90(d,6H)
・[2−(4−エチル−ピペリジン−4−イル)エチル]カルバミン酸3−メチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル塩酸塩
融点(℃):222−224、LC−MS:M+H=339
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.70(broad s,2H);7.40(t,1H);6.80(s,1H);5.20(s,2H);2.95(m,6H);2.75(d,3H);1.55(q,2H);1.45(t,2H);1.35(m,4H);0.80(t,3H)。
LC−MS:M+H=283
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.80(bs,1H);8.70(m,1H);7.75(m,1H);6.80(s,1H);5.25(s,1H);3.65(m,1H);3.25(m,2H);3.00(m,2H);2.80(d,3H);1.95(m,2H);1.70(m,2H)。
LC−MS:M+H=282
1H NMR(DMSO)δ(ppm):7.25(bt,1H);4.90(s,2H);2.80(m,2H);2.70(m,2H);2.30(m,2H);1.40(m,2H);1.30(m,1H);1.10(d,6H);0.85(m,2H)。
1H NMR(DMSO)δ(ppm):12.50(broad s,1H);10.00(broad s,1H);9.20(broad s,1H);8.30(t,1H);7.60(s,1H);7.30(s,1H);6.80(m,1H);4.50(m,2H);4.10(m,2H);3.90(s,3H);3.40(m,2H);2.70(s,6H);2.15(m,2H)
・[2−(3−ジメチル−アミノアゼチジン−3−イル)エチル]カルバミン酸3−メチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル塩酸塩
融点(℃):210−212°C
1H NMR(DMSO)δ(ppm):12.50(broad s,1H);9.80(broad s,1H);9.20(broad s,1H);8.80(broad s,1H);7.80(broad s,1H);6.80(s,1H);5.20(s,2H);4.50(m,2H);4.10(m,2H);3.40(m,2H);2.80(s,3H);2.55(s,6H);2.10(t,2H)
・5−(4−フルオロピペリジン−4−イルメチルカルバモイルオキシメチル)イソオキサゾール−3−カルボン酸エチルトリフルオロ酢酸塩
・(3−ピペリジン−4−イル−プロピル)カルバミン酸1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルメチル
LC−MS:M+H=281
1H NMR(DMSO)δ(ppm):9.10(bs,1H);8.85(bs,1H);7.65(s,1H);7.15(bs,1H);6.20(s,1H);4.90(s,2H);3.80(s,3H);3.20(m,2H);3.00(m,2H);2.80(m,2H);1.80(m,2H);1.50−1.20(m,6H)。
・[1−(4−トリフルオロメチルピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イル]−メチルアミン
・4−(2−アミノエチル)−1−(4−トリフルオロメチルピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−オール
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8.40(d,1H);6.60(d,1H);4.50(m,2H);3.50−3.20(m,2H);3.20(m,2H);2.90−2.60(broad s,2H);1.70(m,2H);1.50−1.30(m,4H)。
・2−[1−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)ピペリジン−4−イル]エチルアミン
LC−MS:M+H=299
1H NMR(DMSO)δ(ppm):7.60(m,2H);7.50(d,2H);7.25(m,2H);7.00(d,2H);3.75(m,2H);2.85(m,2H);2.75(m,2H);1.70(m,2H)1.50(m,1H);1.35(m,2H);1.25(m,2H)
・2−(5’−イソブチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル)エチルアミン
LC−MS:M+H=262
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8.00(m,1H);7.30(m,1H);6.65(d,1H);4.25(m,2H);2.80(m,4H);2.35(d,2H);1.80(m,3H);1.60(m,1H);1.45(m,2H);1.30(m,4H);0.90(d,6H)
・2−{1−[6−(4−フルオロフェニル)ピリダジン−3−イル]ピペリジン−4−イル}エチルアミン
・2−[5’−(2,2−ジメチルプロピル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル]エチルアミン
・2−[1−(4−トリフルオロメチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−エチルアミン
・2−{1−[6−(4−フルオロフェニル)ピラジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}エチルアミン
・2−{1−[5−(4−フルオロフェニル)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}エチルアミン
・2−[1−(4−トリフルオロメチルピリミジン−2−イル)アゼチジン−3−イル]−エチルアミン
LC−MS:M+H=247
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8.50(d,1H);6.80(d,1H);4.30(m,2H);3.90(m,2H);2.85(m,1H);2.75(m,2H);1.85(m,2H);1.30(bs,2H)。
・4−(2−アミノエチル)−4−エチルピペリジン−1−カルボン酸t−ブチル
・4−(2−アミノエチル)−4−イソブチルピペリジン−1−カルボン酸t−ブチル
・3−(2−アミノエチル)−3−ジメチルアミノアゼチジン−1−カルボン酸t−ブチル。
・{2−[5’−(4−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル]エチル}カルバミン酸ニトロフェニル
・{2−[5’−(3−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル]エチル}カルバミン酸4−ニトロフェニル
・[2−(5’−ブロモ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル)エチル]カルバミン酸4−ニトロフェニル
・{2−[1−(4−トリフルオロメチルピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル]エチル}カルバミン酸4−ニトロフェニル
・(2−{1−[6−(4−フルオロフェニル)ピラジン−2−イル]−ピペリジン−4−イル}エチル)カルバミン酸4−ニトロフェニル
・(2−{1−[5−(4−フルオロフェニル)ピリミジン−2−イル]−ピペリジン−4−イル}エチル)カルバミン酸4−ニトロフェニル
・[2−(5’−ブロモ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル)エチルカルバミン酸4−ニトロフェニル
一般式(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)および(V)の他の化合物は、ならびに他の試薬も、市販されており、もしくは文献に記載されており、またはこの中に記載されているもしくは当業者に公知である方法に従って調製することができる。
2−[5’−(4−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル]エチルカルバミン酸[1,2,3]チアジアゾール−4−イルメチル
1.1. 2−(5’−ブロモ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル)エタノール
11.00g(46.43mmol)の2,5−ジブロモピリジン、6.00g(46.43mmol)のピペリジン−4−イルエタノールおよび6.74g(48.76mmol)の炭酸カリウムを8mLのDMSO中オートクレーブの中に置く。その後、この混合物を160℃で20時間加熱する。
不活性雰囲気下、工程1.1で調製した2−(5’−ブロモ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル)エタノール3.60g(12.62mmol)、3.53g(25.25mmol)の4−フルオロフェニルボロン酸、5.23g(37.87mmol)の炭酸カリウムおよび4.88g(15.15mmol)の臭化テトラブチルアンモニウムを、懸濁状態で20mLの水に導入する。その後、0.142g(0.63mmol)のPd(OAc)2を添加する。この反応混合物を24時間還流させる。
1.3. 2−{2−[5’−(4−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル]エチル}イソインドール−1,3−ジオン
工程1.2.で調製した2−[5’−(4−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル]エタノール2.00g(6.66mmol)、2.096g(7.99mmol)のトリフェニルホスフィンおよび約−2℃に冷却した、40mLのテトラヒドロフラン中の、1.077g(7.32mmol)のフタルイミドの溶液に、不活性雰囲気下で、反応系の温度を−2℃と0℃の間に維持しながら、4mLのテトラヒドロフラン中の1.61g(7.99mmol)のアゾジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD)の溶液を滴加する。0℃で1時間、その後、室温で12時間、攪拌を継続する。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタンおよび水に溶かす。水相を分離し、その後、ジクロロメタンで2回抽出する。有機相を合わせ、塩酸水溶液(1N)で、次に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および塩化ナトリウム飽和水溶液で、順次洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、この濾液を減圧下で濃縮する。このようにして得た残留物を、酢酸エチルとシクロヘキサンの20/80混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
工程1.3.で調製した2−{2−[5’−(4−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル]エチル}イソインドール−1,3−ジオンの1.3g(3.03mmol)の30mLのエタノール溶液に、室温で、0.485g(15.13mmol)のヒドラジン一水和物をゆっくりと添加する。その後、この反応混合物を3時間還流させる。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8.3(d,1H);7.55(dd,1H);7.35(m,2H);7.05(d,1H);7.1(d,IH);6.65(d,1H);4.25(broad d,2H);3.0−2.8(m,4H);1.8(m,2H);1.6−1.1(m,5H)。
工程1.4.で調製した2−[5’−(4−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル]エチルアミン5g(16.7mmol)、4.32g(33.40mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンおよび50mLのジクロロメタン中の0.10g(0.84mmol)のN,N−ジメチルアミノピリジンを0℃に冷却した溶液に、3.7g(18.37mmol)のクロロギ酸4−ニトロフェニルを少しずつ添加する。0℃で1時間、その後、室温で2時間、攪拌を継続する。
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.40(s,1H);8.30(d,2H);8.10(bt,1H);7.80(m,1H);7.70(m,2H);7.45(d,2H);7.25(m,2H);6.90(d,1H);4.35(m,2H);3.20(m,2H);2.80(m,2H);1.80(m,2H);1.65(m,1H);1.50(m,2H);1.20(m,2H)。
工程1.5.で調製した2−[5’−(4−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル]エチルカルバミン酸4−ニトロフェニル0.50g(0.50mmol)、0.128g(0.99mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミン、0.030g(0.25mmol)のN,N−ジメチルアミノピリジンおよび0.079g(0.5mmol)の[1,2,3]チアジアゾール−4−イルメタノール(Acta Pharmaceutica Suecica(1973),10(4),285−96)の5mLの1,2−ジクロロエタン溶液を、反応菅の中で12時間、80℃で加熱する。
1H NMR(DMSO)δ(ppm):9.15(s,1H);8.4(s,1H);7.8(d,1H);7.7(dd,2H);7.40(broad t,1H);7.25(t,2H);6.90(d,1H);5.5(s,2H);4.35(broad d,2H);3.1(m,2H);2.85(broad t,2H);1.75(broad d,2H);1.55(m,1H);1.4(m,2H);1.15(m,2H)。
2−[5’−(4−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル]エチルカルバミン酸3−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル
この方法は、実施例1(工程1.6.)において説明した手順に従って行う。実施例1(工程1.5.)において説明した2−[5’−(4−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル]エチルカルバミン酸4−ニトロフェニル0.23g(0.5mmol)、0.128g(0.99mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミン、0.030g(0.25mmol)のN,N−ジメチルアミノピリジン、および0.067g(0.50mmol)の3−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメタノールで出発し、ジクロロメタンとメタノールと28%アンモニア水の99/1/0.1混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーの後、0.138gの純粋な生成物を白色粉末の形態で得る。
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.40(s,1H);7.8(d,1H);7.7(dd,2H);7.65(broad t,1H);7.30(t,2H);6.90(d,1H);5.30(s,2H);4.35(broad d,2H);3.1(m,2H);2.85(broad t,2H);2.75(q,2H);1.75(broad d,2H);1.60(m,1H);1.45(m,2H);1.25(t,3H);1.15(m,2H)。
2−[5’−(4−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル]エチルカルバミン酸3−メチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル
この方法は、実施例1(工程1.6.)において説明した手順に従って行う。実施例1(工程1.5.)において説明した2−[5’−(4−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル]エチルカルバミン酸4−ニトロフェニル0.20g(0.43mmol)、0.122g(0.95mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミン、0.026g(0.22mmol)のN,N−ジメチルアミノピリジン、および0.074g(0.47mmol)の3−メチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメタノールで出発し、ジクロロメタンとメタノールと28%アンモニア水の98/2/0.2混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーの後、0.170gの純粋な生成物を白色粉末の形態で得る。
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.7(broad s,1H);8.40(s,1H);7.85(d,1H);7.65(dd,2H);7.45(broad t,1H);7.30(t,2H);6.90(d,1H);6.8(s,1H);5.20(s,2H);4.35(broad d,2H);3.10(m,2H);2.80(m,5H);1.75(broad d,2H);1.60(m,1H);1.40(m,2H);1.15(m,2H)。
2−[5’−(4−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル]エチルカルバミン酸3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル
工程1.5.において調製した2−[5’−(4−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル]エチルカルバミン酸4−ニトロフェニル0.25g(0.54mmol)、0.139g(1.08mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミン、0.033g(0.27mmol)のN,N−ジメチルアミノピリジンおよび0.084g(0.59mmol)の3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメタノールの5mLの1,2−ジクロロエタン溶液を、封菅の中で12時間、90℃で加熱する。
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.45(s,1H);8.15(broad s,1H);7.85(m,2H);7.70(dd,2H);7.45(broad t,1H);7.30(t,2H);6.90(d,1H);6.8(s,1H);5.20(s,2H);4.40(broad d,2H);3.10(m,2H);2.85(broad t,2H);1.80(broad d,2H);1.60(m,1H);1.40(m,2H);1.15(m,2H)。
2−[5’−(4−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル]エチルカルバミン酸4−カルバモイルオキサゾール−2−イルメチル
5.1. 2−アセトキシメチルオキサゾール−4−カルボン酸メチル
1.2g(4.20mmol)の2−ブロモメチル−オキサゾール−4−カルボン酸メチル(US 2005/215 577)の42mLのアセトニトリル溶液に、室温で、0.435g(4.62mmol)の酢酸カリウムを添加し、その後、室温で12時間、攪拌を継続する。
工程5.1.において調製した2−アセトキシメチルオキサゾール−4−カルボン酸メチル0.60g(3.01mmol)が入っている丸底フラスコに、20mL(352mL)の28%アンモニア水を添加し、その後、この反応系を24時間、室温で攪拌する。
5.3. 2−[5’−(4−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル]エチルカルバミン酸4−カルバモイルオキサゾール−2−イルメチル
この方法は、実施例4において説明した手順に従って行う。実施例1(工程1.5.)において説明した2−[5’−(4−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル]エチルカルバミン酸4−ニトロフェニル0.25g(0.54mmol)、0.139g(1.08mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミン、0.033g(0.27mmol)のN,N−ジメチルアミノピリジン、および工程5.2.において調製した4−カルバモイルイソオキサゾール−2−イルメタノール0.084g(0.59mmol)で出発して、0.162gの純粋な生成物を白色粉末の形態で得る。
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.60(s,1H);8.40(s,1H);7.80(dd,1H);7.65(m,3H);7.45(m,2H);7.25(t,2H);6.85(d,1H);5.10(s,2H);4.30(broad d,2H);3.10(m,2H);2.75(broad t,2H);1.75(broad d,2H);1.55(m,1H);1.35(m,2H);1.10(m,2H)。
2−[1−(6−クロロキノリン−2−イル)ピペリジン−4−イル]エチルカルバミン酸3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル
6.1. メタンスルホン酸2−[1−(6−クロロキノリン−2−イル)ピペリジン−4−イル]エチル
4.00g(13.76mmol)の2−[1−(6−クロロキノリン−2−イル)ピペリジン−4−イル]エタノール(WO 2004/099 176)、3.55g(27.51mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンおよび0.84g(6.88mmol)のN,N−ジメチルアミノピリジンの30mLのジクロロメタンを約0℃に冷却した溶液に、不活性雰囲気下で、3mLのジクロロメタン中の2.36g(20.63mmol)の塩化メチルの溶液を滴加する。0℃で2時間、その後、室温で1時間、攪拌を継続する。
工程6.1.において調製したメタンスルホン酸2−[1−(6−クロロキノリン−2−イル)ピペリジン−4−イル]エチル5g(13.55mmol)および1.76g(27.11mmol)のアジ化ナトリウムの30mLのN,N−ジメチルホルムアミド溶液を、不活性雰囲気下で4時間、還流させる。
工程6.2において得た2−[4−(2−アジドエチル)ピペリジン−1−イル]−6−クロロキノリン3.50g(11.08mmol)の100mLのTHF/水(1/1)溶液に、室温で、4.36g(16.62mmol)のトリフェニルホスフィンを少しずつ添加する。室温で10時間、攪拌を継続する。この混合物を減圧下で濃縮する。酢酸エチルを添加し、水相を分離し、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、この濾液を減圧下で濃縮する。ジクロロメタンとメタノールと28%アンモニア水の90/10/1混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーの後、1.77gの純粋な生成物を、室温で結晶化する油の形態で得る。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.70(d,1H);7.50(m,2H);7.35(m,1H);6.95(d,1H);4.45(broad d,2H);2.90(broad td,2H);2.70(t,2H);1.70(m,2H);1.60−1.10(m,5H)。
この方法は、実施例1(工程1.5.)において説明した方法に従って行う。工程6.3.において調製した2−[1−(6−クロロキノリン−2−イル)ピペリジン−4−イル]エチルアミン5.00g(17.25mmol)、3.825g(18.98mmol)のクロロギ酸4−ニトロフェニル、4.46g(34.51mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンおよび0.105g(0.86mmol)のN,N−ジメチルアミノピリジンで出発し、ジイソプロピルエーテルとヘキサンの混合物からの研和後、7.8gの純粋な生成物を白色粉末の形態で得る。
6.5. 2−[1−(6−クロロキノリン−2−イル)ピペリジン−4−イル]エチルカルバミン酸3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル
この方法は、実施例4において説明した手順に従って行う。工程6.4.において得た2−[1−(6−クロロキノリン−2−イル)ピペリジン−4−イル]エチルカルバミン酸4−ニトロフェニル0.50g(1.10mmol)、0.284g(2.2mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミン、0.067g(0.55mmol)のN,N−ジメチルアミノピリジンおよび0.156g(1.1mmol)の3−カルバモイル−イソオキサゾール−5−イルメタノールで出発し、0.250gの純粋な生成物を白色粉末の形態で得る。
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.15(broad s,1H);8.0(d,1H);7.85(broad s,1H);7.75(d,1H);7.50(q,2H);7.45(broad t,1H);7.30(d,1H);6.80(s,1H);5.20(s,2H);4.50(broad d,2H);3.10(m,2H);2.90(broad t,2H);1.80(broad d,2H);1.60(m,1H);1.40(m,2H);1.15(m,2H)。
2−[1−(6−クロロキノリン−2−イル)ピペリジン−4−イル]エチルカルバミン酸3−メチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル
7.1. 5−{2−[1−(6−クロロキノリン−2−イル)ピペリジン−4−イル−エチルカルバモイルオキシメチル}イソオキサゾール−3−カルボン酸エチル
この方法は、実施例1(工程1.7.)において説明した手順に従って行う。実施例6(工程6.4.)において説明した2−[1−(6−クロロキノリン−2−イル)ピペリジン−4−イル]エチルカルバミン酸4−ニトロフェニル0.5g(1.1mmol)、0.311g(2.2mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミン、0.067g(0.55mmol)のN,N−ジメチルアミノピリジンおよび0.188g(1.1mmol)の5−ヒドロキシメチルイソオキサゾール−3−カルボン酸エチルで出発し、ジクロロメタンとメタノールの98/2混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーの後、0.4gの純粋な生成物を白色粉末の形態で得る。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.70(d,1H);7.50(m,1H);7.45(m,1H);7.35(m,1H);6.90(d,1H);6.65(s,1H);5.20(s,2H);4.70(m,2H);4.50−4.30(m,5H);3.20(m,2H);2.90(broad t,2H);1.80(broad d,2H);1.60−1.20(m,6H)。
工程7.1.において調製した5−{2−[1−(6−クロロキノリン−2−イル)ピペリジン−4−イルエチルカルバモイルオキシメチル}イソオキサゾール−3−カルボン酸エチル0.17g(0.35mmol)のメタノールとジクロロメタンの5/1混合物5mL溶液に、室温で、テトラヒドロフラン中のメチルアミン(7M)の溶液1mL(6.98mmol)を添加する。
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.70(broad s,1H);8.0(d,1H);7.80(s,1H);7.55(q,2H);7.45(broad t,1H);7.30(d,1H);6.80(s,1H);5.20(s,2H);4.50(broad d,2H);3.10(m,2H);2.90(broad t,2H);2.80(d,3H);1.80(broad d,2H);1.60(m,1H);1.40(m,2H);1.15(m,2H)。
2−[1−(6−フルオロキノリン−2−イル)−ピペリジン−4−イル]エチルカルバミン酸3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル
8.1. 2−[1−(6−フルオロキノリン−2−イル)ピペリジン−4−イル]エチルカルバミン酸t−ブチル
2.18g(9.64mmol)の2−ブロモ−6−フルオロキノリン、2.00g(8.76mmol)の2−ピリジン−4−イルエチルカルバミン酸t−ブチル、2.08g(26.28mmol)のピリジンおよび15mLのアセトニトリルを封管に導入する。その後、この混合物を12時間、80℃で加熱する。
8.2. 2−[1−(6−フルオロキノリン−2−イル)ピペリジン−4−イル]エチルアミン塩酸塩
工程8.1.において得た2−[1−(6−フルオロキノリン−2−イル)ピペリジン−4−イル]エチルカルバミン酸t−ブチル1.9g(5.09mmol)の氷/水浴で冷却した、6mLのジクロロメタン溶液に、ジオキサン中の塩化水素の4N溶液10mL(40mmol)をゆっくりと添加する。室温で2時間、攪拌を継続する。
2.00g(14.07mmol)の3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメタノール、1.71mL(21.11mmol)のピリジンおよび0.172g(1.41mmol)のN,N−ジメチルアミノピリジンを15mLのジクロロメタン中で約0℃に冷却した溶液に、2.84g(14.07mmol)のクロロギ酸4−ニトロフェニルを少しずつ添加する。0℃で1時間、その後、室温で1時間、攪拌を継続する。
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.40(d,2H);8.25(broad s,1H);7.90(broad s,1H);7.65(d,2H);7.0(s,1H);5.50(s,2H)。
この方法は、実施例1において工程1.6で説明した手順に従って行う。工程8.2.で得た2−[1−(6−フルオロキノリン−2−イル)ピペリジン−4−イル]エチルアミン塩酸塩0.30g(0.87mmol)、工程8.3.において得た3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル4−ニトロフェニルカルボナート0.266g(0.87mmol)、0.367g(2.6mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンおよび0.053g(0.43mmol)のN,N−ジメチルアミノピリジンで出発し、0.026gの純粋な生成物を白色粉末の形態で得る。
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.15(broad s,1H);8.05(d,1H);7.80(broad s,1H);7.55(dd,1H);7.50(dd,1H);7.40(m,2H);7.30(d,1H);6.75(s,1H);5.20(s,2H);4.50(broad d,2H);3.10(m,2H);2.90(broad t,2H);1.75(broad d,2H);1.60(m,1H);1.40(m,2H);1.15(m,2H)。
2−[1−(6−フルオロキノリン−2−イル)ピペリジン−4−イル]エチルカルバミン酸3−メチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル
9.1. 3−メチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル4−ニトロフェニルカルボナート
この方法は、実施例8(段階8.3.)において説明した手順に従って行う。2g(12.81mmol)の3−メチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメタノール、2.58g(12.81mmol)のクロロギ酸4−ニトロフェニル、1.52g(19.21mmol)のピリジンおよび0.157g(1.28mmol)のN,N−ジメチルアミノピリジンで出発して、2.6gの純粋な生成物を白色粉末の形態で得る。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8.40(d,2H);7.50(d,2H);7.0(s,1H);6.90(broad s,1H);5.50(s,2H);3.10(d,3H)。
この方法は、実施例1(工程1.6.)において説明した手順に従って行う。工程8.2.において得た2−[1−(6−フルオロキノリン−2−イル)ピペリジン−4−イル]エチルアミン0.310g(1.13mmol)、工程9.1.において得た3−メチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル4−ニトロフェニルカルボナート0.383g(1.19mmol)、および0.32g(2.27mmol)N,N−ジイソプロピルエチルアミンで出発し、0.33gの純粋な生成物を白色粉末の形態で得る。
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.70(broad s,1H);8.0(d,1H);7.55(dd,1H);7.50(dd,1H);7.40(m,2H);7.30(d,1H);6.80(s,1H);5.20(s,2H);4.50(broad d,2H);3.10(m,2H);2.85(broad t,2H);2.75(d,3H);1.75(broad d,2H);1.60(m,1H);1.40(m,2H);1.15(m,2H)。
2−[5’−(3−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル]エチルカルバミン酸3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル
10.1. 2−(5’−ブロモ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル)エチルカルバミン酸t−ブチル
10.37g(43.80mmol)の2,5−ジブロモピリジン、10.00g(43.80mmol)の2−ピペリジン−4−イルエチルカルバミン酸t−ブチルおよび6.05g(43.80mmol)の炭酸カリウムをオートクレーブの中に置く。その後、この混合物を12時間、130℃で加熱する。
10.2. 2−(5’−ブロモ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル)エチルアミン
工程10.1.において得た2−(5’−ブロモ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル)エチルカルバミン酸t−ブチル6.90g(17.95mmol)の100mLのジクロロメタンを氷/水浴で冷却した溶液に、20.47g(179.54mmol)のトリフルオロ酢酸をゆっくりと添加する。室温で2時間、攪拌を継続する。この反応混合物を氷水と28%アンモニア水の混合物に注入する。沈降により相を分離し、水相をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、減圧下で濃縮する。
この方法は、実施例1(工程1.5.)において説明した方法に従って行う。工程10.2.において調製した2−(5’−ブロモ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル)エチルアミン3.00g(10.56mmol)、2.34g(11.61mmol)のクロロギ酸4−ニトロフェニル、3.41g(26.39mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンおよび0.129g(1.06mmol)のN,N−ジメチルアミノピリジンで出発し、ジイソプロピルエーテル中での研和後、3.27gの生成物を無定形固体の形態で得る。
この方法は、実施例4において説明した手順に従って行う。工程10.3.において得た2−[5’−ブロモ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル)エチルカルバミン酸4−ニトロフェニル1.00g(2.23mmol)、0.575g(4.45mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミン、0.136g(1.11mmol)のN,N−ジメチルアミノピリジンおよび0.381g(2.67mmol)の5−ヒドロキシメチルイソオキサゾール−3−カルボキサミドで出発し、エチルエーテルでの研和後、0.740gの純粋な生成物を白色粉末の形態で得る。
10.5. 2−[5’−(3−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル]エチルカルバミン酸カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル
工程10.4.において得た2−(5’−ブロモ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル)エチルカルバミン酸3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル0.735g(1.63mmol)、0.256g(1.83mmol)の3−フルオロフェニルボロン酸および1.493g(4.58mmol)の炭酸セシウムをテトラヒドロフランと水の9/1混合物8mLに懸濁させ、不活性雰囲気下に置く。その後、0.125g(0.15mmol)のPdCl2dppf・CH2Cl2を添加する。その後、この混合物を約80℃で18時間加熱する。この混合物を放置して室温に冷却し、Celiteでの濾過によって塩を分離し、その後、この濾液を酢酸エチルおよび水に溶かし、水相を分離し、酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させる。溶媒を蒸発させた後、得られた褐色ゴムをジイソプロピルエーテル中で研和する。得られた緑色固体を濾別し、真空下、約80℃で乾燥させる。
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.50(s,1H);8.15(broad s,1H);7.90(dd,1H);7.80(broad s,1H);7.70−7.40(m,4H);7.15(m,1H);6.90(d,1H);6.80(s,1H);5.20(s,2H);4.35(broad d,2H);3.10(m,2H);2.85(broad t,2H);1.80(broad d,2H);1.60(m,1H);1.40(m,2H);1.15(m,2H)。
2−[1−(6−クロロキノリン−2−イル)ピペリジン−4−イル]エチルカルバモイルオキシメチル}イソオキサゾール−3−カルボン酸
11.1 {2−[1−(6−クロロキノリン−2−イル)ピペリジン−4−イル]エチル}−カルバミン酸t−ブチル
2.00g(8.76mmol)の2−ピペリジン−4−イルエチル)カルバミン酸t−ブチル(市販)、1.73g(8.76mmol)の2,6−ジクロロキノリン(市販)および1.27g(36.79mmol)の炭酸カリウムを11mLのDMSO中で封管に導入する。その後、この混合物を130℃で12時間加熱する。この反応混合物を放置して室温に冷却し、その後、ジクロロメタンおよび水に溶かす。水相を分離し、ジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を塩化アンモニウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、この濾液を減圧下で濃縮する。溶媒を蒸発させた後、得られた残留物を、ジクロロメタンとメタノールと28%アンモニア水の98/2/0.2混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。3.40gの純粋な生成物を粉末の形態で得る。
融点(℃):120−122℃
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.80(d,1H);7.65(d,1H);7.60(s,1H);7.40(d,1H);7.00(d,1H);4.50(broad d,3H)3.25(m,2H);2.90(m,2H);1.90(d,2H);1.65(m,1H);1.45(m,HH);1.25(m,2H)。
工程11.1.において得た{2−[1−(6−クロロキノリン−2−イル)ピペリジン−4−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチル10.95g(28.08mmol)の氷/水浴で冷却した、10mLのジオキサン溶液に、ジオキサン中の塩化水素の4N溶液28mL(112.00mmol)をゆっくりと添加する。室温で3時間、攪拌を継続する。焼結式漏斗により濾過した後、生成物を塩酸塩形態で得、その後、35%水酸化ナトリウムでの処理により塩基性化する。ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水させ、蒸発乾固させた後、8.13gの白色粉末を得る。
融点(℃):118−120℃
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.80(d,1H);7.65(d,1H);7.60(s,1H);7.45(d,1H);7.00(d,1H);4.50(broad d,2H)3.00(m,2H);2.80(t,2H);1.85(d,2H);1.65(m,1H);1.50(m,2H);1.30−1.10(m,4H)。
3.54g(20.70mmol)の5−ヒドロキシメチルイソオキサゾール−3−カルボン酸エチル(市販)、7.88mL(41.41mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンおよび1.26g(10.35mmol)のN,N−ジメチルアミノピリジンの0℃に冷却した、120mLのジクロロメタン溶液に、4.17g(20.70mmol)のクロロギ酸p−ニトロフェニルを少しずつ添加する。この混合物を10℃で2時間攪拌し、その後、蒸発乾固させる。得られた残留物を120mLの1,2−ジクロロエタンに溶かし、その後、工程11.2.において得た2−[1−(6−クロロキノリン−2−イル)ピペリジン−4−イル]エチルアミン6.00g(20.70mmol)および5mL(26.27mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンを添加する。この混合物を70℃で12時間加熱する。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.70(d,1H);7.50(m,1H);7.45(m,1H);7.35(m,1H);6.90(d,1H);6.65(s,1H);5.20(s,2H);4.70(m,2H);4.50−4.30(m,5H);3.20(m,2H);2.90(broad t,2H);1.80(broad d,2H);1.60−1.20(m,6H)。
工程11.3.において得た5−{2−[1−(6−クロロキノリン−2−イル)ピペリジン−4−イル]エチルカルバモイルオキシメチル}イソオキサゾール−3−カルボン酸エチル1.00g(2.05mmol)の51mLのエタノール溶液に、10.27mL(10.27mmol)の水酸化ナトリウム水溶液(1N)を添加する。この混合物を室温で2時間攪拌する。蒸発乾固させた後、残留物を最少量の水に溶かし、その後、0℃で1N塩酸水溶液を添加してpH4−5にする。沈降により相を分離した後、得られた油をアセトン中で研和して、0.45gの予期した生成物を白色固体の形態で得る。
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.40(broad s,1H);8.00(broad s,2H);7.85(broad s,1H);7.75(d,1H);7.55(d,1H);6.85(s,1H);5.20(s,2H);4.50(broad d,2H);3.55(m,2H);3.10(m,2H);1.90(m,2H);1.70(m,1H);1.40(m,2H);1.25(m,2H)。
{2−[3−ジメチルアミノ−1−(4−トリフルオロメチルピリミジン−2−イル)アゼチジン−3−イル]エチル}カルバミン酸3−メチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル
12.1. 3−シアノメチル−3−ジメチルアミノアゼチジン−1−カルボン酸t−ブチル
12.0g(6.18mmol)の3−シアノメチレンアゼチジン−1−カルボン酸t−ブチル(WO 2009/064 835)を封管の中で15mLのメタノールに溶解する。メタノール中のジメチルアミンの溶液6.18mL(12.36mmol)を添加し、この反応系を80℃で3時間攪拌する。
1H NMR(DMSO)δ(ppm):3.75(m,4H);2.90(s,2H);2.15(s,6H);1.40(s,9H)。
前の工程で得た3−シアノメチル−3−ジメチルアミノアゼチジン−1−カルボン酸t−ブチル1.30g(5.43mmol)の27mLのメタノール溶液に、1.59g(27.16mmol)のラネーニッケルを添加する。この反応系を6時間、水素雰囲気(70psi)下、50℃のParrボンベの中に置く。得られた混合物をブフナー漏斗により濾過し、その後、濾液を減圧下で濃縮する。このようにして1.28gの予期した生成物を無色の油の形態で得る。
工程12.2.において得た3−(2−アミノエチル)−3−ジメチルアミノアゼチジン−1−カルボン酸t−ブチル0.60g(2.47mmol)、工程9.2.において得た4−ニトロフェニルカルボン酸3−(メチルカルバモイル)−イソオキサゾール−5−イルメチル0.87g(2.71mmol)、860μL(4.93mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンおよび0.15g(1.23mmol)のN,N−ジメチルアミノピリジンを含有する12mLの1,2−ジクロロエタン溶液を、80℃で3時間加熱する。
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.70(broad s,1H);7.40(broad s,1H);6.80(s,1H);5.20(s,2H);3.80(m,2H);3.60(m,2H);3.10(m,2H);2.80(s,3H);2.15(s,6H);1.80(m,2H);1.40(s,9H)。
この方法は、実施例11(工程11.2.)において説明した手順に従って行う。工程12.3.において得た3−ジメチルアミノ−3−[2−(3−メチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメトキシカルボニルアミノ)エチル]アゼチジン−1−カルボン酸t−ブチル0.58g(1.36mmol)、およびジオキサン中の塩化水素の4N溶液4mL(16mmol)で出発し、エーテルでの研和後、1.27gの予期した生成物を白色粉末の形態で得る。
1H NMR(DMSO)δ(ppm):12.50(broad s,1H);9.80(broad s,1H);9.20(broad s,1H);8.80(broad s,1H);7.80(broad s,1H);6.80(s,1H);5.20(s,2H);4.50(m,2H);4.10(m,2H);3.40(m,2H);2.80(s,3H);2.55(s,6H);2.10(t,2H)。
前の工程で調製した[2−(3−ジメチルアミノアゼチジン−3−イル)エチル]カルバミン酸3−メチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル塩酸塩(2:1)0.40g(1.00mmol)、0.20g(1.10mmol)の2−クロロ−4−トリフルオロメチルピリミジンおよび700μL(4.02mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンを、マイクロ波反応装置(Biotage Initiator(商標)2.0モデル)において5mLのアセトニトリルに溶解する。この反応系を10分間、130℃でのマイクロ波照射に付す。この混合物を放置して室温に冷却し、その後、この反応系に水を添加する。水相を分離し、ジクロロメタンで数回抽出し、合わせた有機相を塩化アンモニウム飽和水溶液で洗浄する。得られた溶液を硫酸ナトリウムで脱水させ、この濾液を減圧下で濃縮する。
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.70(broad s,2H);7.45(t,1H);7.10(m,1H);6.80(s,1H);5.20(s,2H);4.10(d,2H);3.80(d,2H);3.10(m,2H);2.80(s,3H);2.20(s,6H);1.90(m,2H)。
{2−[1−(4−クロロフタラジン−1−イル)−3−ジメチルアミノアゼチジン−3−イル]エチル}カルバミン酸2,2,2−トリフルオロ−1−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)エチル
13.1. 3−ジメチルアミノ−3−{2−[2,2,2−トリフルオロ−1−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)エトキシカルバモイルアミノ]エチル}アゼチジン−1−カルボン酸t−ブチル
工程12.2.において調製した3−(2−アミノエチル)−3−ジメチルアミノアゼチジン−1−カルボン酸t−ブチル0.60g(2.47mmol)、0.95g(7.40mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンおよび0.06g(0.49mmol)のN,N−ジメチルアミノピリジンを12mLの1,2−ジクロロエタン中で約0℃に冷却した溶液に、3mLの1,2−ジクロロエタンに溶解した0.497g(2.47mmol)のクロロギ酸4−ニトロフェニルを少しずつ添加する。室温で1時間、攪拌を継続する。その後、0.488g(2.71mmol)の2,2,2−トリフルオロ−1−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)エタノール(市販)および0.47g(3.70mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンを添加する。この混合物を80℃で12時間加熱する。
1H NMR(DMSO)δ(ppm):7.85(t,1H);7.25(s,1H);7.00(s,1H);6.45(m,1H);3.75(m,5H);3.50(m,2H);3.10(m,2H);2.15(s,6H);1.85(t,2H);1.40(s,9H)。
この方法は、実施例11(工程11.2.)において説明した手順に従って行う。工程13.1.において得た3−ジメチルアミノ−3−{2−[2,2,2−トリフルオロ−1−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)エトキシカルバモイルアミノ]エチル}アゼチジン−1−カルボン酸t−ブチル0.71g(1.58mmol)、およびジオキサン中の塩化水素の4N溶液3.90mL(15.75mmol)で出発し、エーテルで研和した後、0.84gの予期した生成物を無定形固体の形態で得る。
この方法は、実施例12(工程12.5.)において説明した手順に従って行う。前の工程13.2.において得た[2−(3−ジメチルアミノアゼチジン−3−イル)エチル]カルバミン酸2,2,2−トリフルオロ−1−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)エチル塩酸塩(2:1)0.50g(1.09mmol)、0.26g(1.31mmol)の1,4−ジクロロフタラジン(市販)、および0.70g(5.45mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンを、5.45mLのアセトニトリル中で出発して、0.185gの予期した生成物を粉末の形態で得る。
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.20(m,2H);8.05(m,1H);7.90(m,1H);7.80(broad s,1H);7.20(m,1H);6.90(s,1H);6.40(m,1H);4.40(broad s,2H);4.20(broad s,2H);3.70(s,3H);3.20(m,2H);2.30(m,6H);1.95(m,2H)。
5−[1−(6−クロロキノリン−2−イル)−4−フルオロピペリジン−4−イルメチルカルバモイルオキシメチル]イソオキサゾール−3−カルボン酸エチル
14.1. 5−(4−ニトロフェノキシカルボニルオキシメチル)イソオキサゾール−3−カルボン酸エチル
この方法は、実施例8(工程8.3.)において説明した手順に従って行う。3.00g(17.53mmol)の5−ヒドロキシエチルイソオキサゾール−3−カルボン酸エチル、3.71g(18.40mmol)のクロロギ酸4−ニトロフェニル、2.07g(26.29mmol)のピリジンおよび0.214g(1.75mmol)のN,N−ジメチルアミノピリジンで出発して、3.80gの予期した生成物を白色粉末の形態で得る。
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.40(d,2H);7.60(d,2H);7.10(s,1H);5.55(s,2H);4.40(q,2H);1.40(t,3H)。
この方法は、実施例1(工程1.6.)において説明した手順に従って行う。0.70g(3.01mmol)の4−アミノメチル−4−フルオロピペリジン−1−カルボン酸t−ブチル(市販)および工程14.1.において得た5−(4−ニトロフェノキシカルボニルオキシメチル)イソオキサゾール−3−カルボン酸エチル1.11g(3.31mmol)で出発して、0.33gの純粋な生成物をオレンジ色の油の形態で得る。
段階14.2.で得た4−[(3−エトキシカルボニルイソオキサゾール−5−イルメトキシカルボニルアミノ)メチル]−4−フルオロピペリジン−1−カルボン酸t−ブチル0.90g(2.10mmol)の氷/水浴で冷却した、10mLのジクロロメタン溶液を1.06mL(12.57mmol)のトリフルオロ酢酸溶液にゆっくりと添加する。3時間、室温で攪拌を継続する。
工程14.3.において得た5−(4−フルオロピペリジン−4−イルメチルカルバモイルオキシメチル)イソオキサゾール−3−カルボン酸エチルトリフルオロ酢酸塩0.465g(1.05mmol)、0.23g(1.15mmol)の2.6−ジクロロキノリンおよび730μL(4.20mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンを、5mLのアセトニトリル中で、封管に導入する。その後、この混合物を12時間、12℃で加熱する。この混合物を放置して室温に冷却し、その後、この反応系を酢酸エチルに溶かし、水相を分離し、酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相を塩化アンモニウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させる。溶媒を蒸発させた後、得られた残留物を、ジクロロメタンとメタノールの99/1混合物で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、このようにして0.07gの純粋な生成物を白色粉末の形態で得る。
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.05(d,1H);7.90−7.70(m,2H);7.60−7.50(m,2H);7.35(d,1H);6.90(s,1H);5.25(m,2H);4.45−4.30(m,4H);3.40−3.20(m,4H);1.90−1.60(m,4H);1.35(t,3H)。
[4−フルオロ−1−(4−トリフルオロメチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]メチルカルバミン酸3−メチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル
15.1. 5−[4−フルオロ−1−(4−トリフルオロメチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]メチルカルバモイルオキシメチル]イソオキサゾール−3−カルボン酸エチル
この方法は、実施例14(工程14.4.)において説明した手順に従って行う。工程14.3.において得た5−(4−フルオロピペリジン−4−イルメチルカルバモイルオキシメチル)イソオキサゾール−3−カルボン酸エチルトリフルオロ酢酸塩0.46g(1.05mmol)、0.21g(1.15mmol)の2−クロロ−4−トリフルオロメチルピリミジンおよび730μL(4.20mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンを、5mLのアセトニトリル中で出発して、0.22gの純粋な生成物をこのようにして白色粉末の形態で得る。
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.70(d,1H);7.75(t,1H);7.00(d,1H);6.90(s,1H);5.25(s,2H);4.50−4.30(m,4H);3.40−3.15(m,4H);1.90−1.50(m,4H);1.30(t,3H)。
工程15.1.において調製した5−[4−フルオロ−1−(4−トリフルオロメチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イルメチルカルバモイルオキシメチル]イソオキサゾール−3−カルボン酸エチル0.14g(0.29mmol)のエタノール中のメチルアミン1.10mL(8.83mmol)溶液を、封管の中で、1時間30分の間、室温で攪拌する。得られた混合物を蒸発乾固させる。得られた残留物をエーテル中で研和し、濾過する。真空下、約60℃で乾燥させた後、0.12gの純粋な生成物を白色粉末の形態で得る。
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.70(m,2H);7.75(m,1H);7.00(m,1H);6.80(s,1H);5.20(m,2H);4.45(m,2H);3.40−3.20(m,4H);2.80(m,3H);1.90−1.55(m,4H)。
[2−(5’−イソブチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル]エチルカルバミン酸3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル
16.1.[2−(5’−ブロモ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル)エチル]カルバミン酸エチル
この方法は、実施例1(工程1.5.)において説明した方法に従って行う。工程10.2.において調製した2−(5’−ブロモ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル)エチルアミン4.52g(15.90mmol)、1.89g(17.49mmol)のクロロギ酸エチル、5.13g(39.76mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミン、および0.19g(1.59mmol)のN,N−ジメチルアミノピリジンで出発し、ジクロロメタンとメタノールと28%アンモニア水の99/1/0.1混合物で溶離するシリカゲルカラムでの精製後、3.87gの予期した生成物を粉末の形態で得る。
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.00(m,1H);7.30(m,1H);6.40(d,1H);4.45(broad s,1H);4.15−3.90(m,4H);3.10(m,2H);2.60(m,2H);1.65(m,2H);1.55−1.25(m,3H);1.20−0.95(m,5H)。
この方法は、実施例10(工程10.5.)において説明した方法に従って行う。前の工程において調製した[2−(5’−ブロモ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル)エチル]カルバミン酸エチル1.00g(2.81mmol)、0.61g(3.37mmol)の2−メチル−1−プロペニルボロン酸ピナコール(市販)、2.74g(8.42mmol)の炭酸セシウムをテトラヒドロフランと水の9/1混合物18mLに懸濁させ、および0.23g(0.28mmol)のPdCl2dppf・CH2Cl2で出発し、ジクロロメタンとメタノールと28%アンモニア水の99/1/0.1混合物で溶離するシリカゲルカラムでの精製後、0.75gの予期した生成物をワックスの形態で得る。
前の工程で得られた{2−[5’−(2−メチルプロペニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル]エチル}カルバミン酸エチル0.74g(2.23mmol)の30mLのメタノール溶液に、0.10g(0.94mmol)のチャコール担持パラジウムを添加する。この反応系を1時間30分の間、水素雰囲気(10psi)下、室温のParrボンベの中に置く。得られた混合物をブフナー漏斗により濾過し、その後、濾液を減圧下で濃縮する。このようにして0.74gの予期した生成物を粉末の形態で得る。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8.00(m,1H);7.30(m,1H);6.65(d,1H);4.65(broad s,1H);4.35−4.05(m,4H);3.30(m,2H);2.80(m,2H);2.35(d,2H);1.90−1.75(m,2H);1.70−1.45(m,2H);1.35−1.20(m,3H);0.90(d,6H)。
工程16.3.において得た[2−(5’−イソブチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル)エチル]カルバミン酸エチル0.64g(1.93mmol)の9.70mLのエタノール/水(1/1)溶液に、室温下で、2.17g(38.68mmol)の水酸化カリウムを添加する。その後、この混合物を110℃で12時間加熱する。2.17g(38.68mmol)の水酸化カリウムおよびこの混合物を4時間攪拌しておく。この混合物を放置して室温に冷却し、減圧下で濃縮する。この反応系をジクロロメタンに溶かし、水相を分離し、ジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させる。減圧下で蒸発させた後、0.37gの予期した生成物を黄色のワックスの形態で得る。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8.00(m,1H);7.30(m,1H);6.65(d,1H);4.25(m,2H);2.80(m,4H);2.35(d,2H);1.80(m,3H);1.60(m,1H);1.45(m,2H);1.30(m,4H);0.90(d,6H)。
この方法は、実施例1における工程1.6.で説明した手順に従って行う。工程16.4.において得た2−(5’−イソブチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル)エチルアミン0.37g(1.42mmol)、工程8.3.において得た3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル4−ニトロフェニルカルボナート0.52g(1.70mmol)、0.62mL g(3.54mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンおよび0.087g(0.71mmol)のN,N−ジメチルアミノピリジンを、14mLの1,2−ジクロロエタンで出発して、0.42gの純粋な生成物を白色粉末の形態で得る。
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.10(m,1H);7.95−7.75(m,2H);7.50−7.25(m,2H);6.75(m,2H);5.20(m,2H);4.20(m,2H);3.10(m,2H);2.70(m,2H);2.30(d,2H);1.85−1.65(m,3H);1.60−1.30(m,3H);1.10(m,2H);0.85(m,6H)。
{2−[4−メチル−1−(4−トリフルオロメチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]エチル}カルバミン酸3−メチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル
17.1. 4−(2−アミノエチル)−4−メチルピペリジン−1−カルボン酸t−ブチル
この方法は、実施例12(工程12.2.)において説明した手順に従って行う。1.40g(5.87mmol)の4−シアノメチル−4−メチルピペリジン−1−カルボン酸t−ブチル(WO 2006/001 752)および1.72g(29.37mmol)のラネーニッケルを20mLのメタノール中で水素雰囲気(70psi)下、45℃で出発して、1.35gの予期した生成物をワックスの形態で得る。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):3.60−3.40(m,2H);3.30−3.10(m,2H);2.75(m,2H);1.50(s,9H);1.40−1.25(m,6H);0.95(s,3H)。
この方法は、実施例12(工程12.3.)において説明した手順に従って行う。0.54g(2.22mmol)の4−(2−アミノエチル)−4−メチルピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルおよび工程9.2.において得た3−(メチルカルバモイル)イソオキサゾール−5−イルメチル4−ニトロフェニルカルボナート0.78g(2.45mmol)、580μL(3.34mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンおよび0.13g(1.11mmol)のN,N−ジメチルアミノピリジンを、22mLの1,2−ジクロロエタン中で出発して、0.94gの予期した生成物をワックスの形態で得る。
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.70(broad s,1H);7.40(broad s,1H);6.75(s,1H);5.20(s,2H);3.40(m,2H);3.20(m,2H);3.05(m,2H);2.80(d,3H);1.40(m,11H);1.25(m,4H);0.95(s,3H)。
この方法は、実施例11(工程11.2.)において説明した手順に従って行う。工程17.2.において得た4−メチル−4−[2−(3−メチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメトキシカルボニルアミノ)エチル]ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチル0.97g(2.30mmol)、および塩化水素の4N溶液5.74mL(22.97mmol)をジオキサン中で出発し、エーテルで研和後、0.73gの予期した生成物を白色粉末の形態で得る。
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.70(broad s,1H);8.50(broad s,1H);7.45(broad s,1H);6.80(s,1H);5.20(s,2H);3.00(m,6H);2.75(d,3H);1.60−1.40(m,6H);0.95(m,3H)。
この方法は、実施例12(工程12.5.)において説明した手順に従って行う。[2−(4−メチルピペリジン−4−イル)エチル]カルバミン酸3−メチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル塩酸塩0.30g(0.83mmol)、0.23g(1.25mmol)の2−クロロ−4−トリフルオロメチルピリミジンおよび430μL(2.49mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンを2.77mLのアセトニトリルに溶解し出発して、0.29gの予期した生成物を粉末の形態で得る。
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.80−8.60(m,2H);7.45(m,1H);6.95(m,1H);6.80(s,1H);5.20(s,2H);3.95(m,2H);3.60(m,2H);3.10(m,2H);2.80(s,3H);1.50(m,2H);1.40(m,4H);1.00(s,3H)。
{2−[1−(6−クロロキノキサリン−2−イル)−4−エチルピペリジン−4−イル]エチルカルバミン酸3−メチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル
18.1. 4−(シアノエトキシカルボニルメチル)−4−エチルピペリジン−1−カルボン酸t−ブチル
4−(シアノ−エトキシカルボニルメチレン)ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチル2.00g(6.79mmol)(WO 2006/001 752)の33mLのテトラヒドロフラン溶液に、−5℃、アルゴン下で、エーテル中の臭化エチルマグネシウムの3M溶液4.53mL(13.59mmol)を滴加する。その後、この反応系を室温で12時間攪拌する。酢酸エチルを添加し、この媒質を氷/水の浴で冷却し、その後、塩化アンモニウム飽和溶液を添加する。水相を分離し、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、この濾液を減圧下で濃縮する。残留物を、シクロヘキサンと酢酸エチルの95/5混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、1.63gの純粋な生成物を白色粉末の形態で得る。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):4.25(s,1H);4.20(q,2H);3.50−3.15(t,4H);1.60(q,2H);2.50−1.55(t,2H);1.40(s,9H);1.20(t,3H);0.85(t,3H)。
前の工程で得た4−(シアノエトキシカルボニルメチル)−4−エチルピペリジン−1−カルボン酸t−ブチル1.30g(4.01mmol)の14mLのジメチルスルホキシド溶液に、0.09g(1.60mmol)の塩化ナトリウムおよび0.14g(8.01mmol)の水を添加する。この反応系を150℃で1時間攪拌する。ジエチルエーテルおよび水を添加する。水相を分離し、ジエチルエーテルで3回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、この濾液を減圧下で濃縮する。残留物を、シクロヘキサンと酢酸エチルの95/5混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、0.96gの純粋な生成物をワックスの形態で得る。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):3.30(t,4H);2.60(s,2H);1.45(q,2H);1.40(t,4H);1.35(s,9H);0.80(t,3H)。
この方法は、実施例12(工程12.2.)において説明した手順に従って行う。0.96g(3.83mmol)の4−シアノメチル−4−エチルピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルおよび1.12g(19.15mmol)のラネーニッケルを50mLメタノール中で水素雰囲気(70psi)下、50℃で出発し、ジクロロメタンとメタノールと28%アンモニア水の95/5/0.5混合物で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、0.71gの予期した生成物をワックスの形態で得る。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):3.30(m,4H);2.50(m,2H);1.35(t,2H);1.40(s,9H);1.30(q,2H);1.25(m,4H);0.80(t,3H)。
この方法は、実施例12(工程12.3.)において説明した手順に従って行う。0.71g(2.78mmol)の4−(2−アミノエチル)−4−エチルピペリジン−1−カルボン酸t−ブチル、工程9.1.において得た3−(メチルカルバモイル)イソオキサゾール−5−イルメチル4−ニトロフェニルカルボナート0.98g(3.06mmol)、730μL(4.17mmol)N,N−ジイソプロピルエチルアミンおよび0.17g(1.39mmol)のN,N−ジメチルアミノピリジンを27mLの1,2−ジクロロエタン中で出発し、0.94gの予期した生成物を粉末の形態で得る。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8.70(d,1H);7.40(t,1H);6.75(s,1H);5.20(s,2H);3.30(q,2H);3.25(m,4H);2.80(d,3H);1.50−1.20(m,8H);l.10(s,9H);0.80(t,3H)。
この方法は、実施例11(工程11.2.)において説明した手順に従って行う。工程18.4.において得た4−エチル−4−[2−(3−メチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメトキシカルボニルアミノ)エチル]ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチル0.94g(2.14mmol)、およびジオキサン中の塩化水素の4N溶液2.68mL(10.72mmol)で出発し、エーテル中で研和後、0.76gの予期した生成物を白色粉末の形態で得る。
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.70(broad s,2H);7.40(t,1H);6.80(s,1H);5.20(s,2H);2.95(m,6H);2.75(d,3H);1.55(q,2H);1.45(t,2H);1.35(m,4H);0.80(t,3H)。
この方法は、実施例12(工程12.5.)において説明した手順に従って行う。0.30g(0.89mmol)の[2−(4−エチルピペリジン−4−イル)エチル]カルバミン酸3−メチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イル塩酸塩、0.26g(1.33mmol)の2,6−ジクロロキノキサリンおよび460μL(2.66mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンを、3mLのアセトニトリルに溶解させて出発し、0.29gの予期した生成物を黄色粉末の形態で得る。
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.80(s,1H);8.70(m,1H);7.90(s,1H);7.60(s,2H);7.40(m,1H);6.80(s,1H);5.20(s,2H);3.90−3.60(m,4H);3.00(m,2H);2.80(m,3H);1.50−1.30(m,8H);0.80(t,3H)。
{2−[1−(6−クロロキノキサリン−2−イル)−4−イソブチルピペリジン−4−イル]エチル}カルバミン酸3−メチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル
19.1. 4−(シアノエトキシカルボニルメチル)−4−イソブチルピペリジン−1−カルボン酸t−ブチル
この方法は、実施例18(工程18.1.)において説明した手順に従って行う。5.00g(16.99mmol)の4−(シアノエトキシカルボニルメチレン)ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチル(WO 2006/001 752)を56mLのテトラヒドロフランに、および臭化イソブチルマグネシウムの2M溶液16.99mL(33.97mmol)をエーテル中で出発して、1.46gの純粋な生成物をワックスの形態で得る。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):4.25(q,2H);3.80(s,1H);3.45(m,2H);3.30(m,2H);1.75(m,5H);1.60(m,2H);1.40(s,9H);1.30(t,3H);0.90(d,6H)。
この方法は、実施例18(工程18.2.)において説明した手順に従って行う。前の工程で得た4−(シアノエトキシカルボニルメチル)−4−イソブチルピペリジン−1−カルボン酸t−ブチル1.46g(4.16mmol)を14mLのジメチルスルホキシド中、0.097g(1.66mmol)の塩化ナトリウムおよび0.15g(8.31mmol)の水で出発して、1.10gの純粋な生成物をワックスの形態で得る。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):3.50−3.30(m,4H);2.45(m,2H);2.40(s,2H);1.70(m,2H);1.60(m,3H);1.40(s,9H);0.90(d,6H)。
この方法は、実施例12(工程12.2.)において説明した手順に従って行う。1.10g(3.95mmol)の4−シアノメチル−4−イソブチルピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルおよび1.16g(19.75mmol)のラネーニッケルを13mLのメタノール中で、水素雰囲気(70pis)下、45℃で出発し、ジクロロメタンとメタノールと28%アンモニア水の96/4/0.4混合物で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、0.50gの予期した生成物を油の形態で得る。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):3.50−3.30(m,4H);2.45(m,2H);1.70(m,1H);1.60(m,4H);1.40(s,9H);1.35(m,4H);1.25(m,2H);0.90(d,6H)。
この方法は、実施例12(工程12.3.)において説明した手順に従って行う。0.49g(1.73mmol)の4−(2−アミノエチル)−4−イソブチルピペリジン−1−カルボン酸t−ブチル、工程9.2.において得た3−(メチルカルバモイル)イソオキサゾール−5−イルメチル4−ニトロフェニルカルボナート0.61g(1.91mmol)、450μL(2.60mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンおよび0.10g(0.87mmol)のN,N−ジメチルアミノピリジンを17mLの1,2−ジクロロエタン中で出発して、0.73gの予期した生成物をワックスの形態で得る。
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.70(broad s,1H);7.40(m,1H);6.80(s,1H);5.20(s,2H);3.40−3.15(m,4H);3.00(m,2H);2.80(d,3H);1.70(m,1H);1.50(m,2H);1.40(s,9H);1.30(m,4H);1.20(m,2H);0.90(d,6H)。
この方法は、実施例11(工程11.2.)において説明した手順に従って行う。工程19.4.において得た4−エチル−4−[2−(3−メチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメトキシカルボニルアミノ)イソブチル]ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチル0.71g(1.53mmol)、および塩化水素の4N溶液3.83mL(15.30mmol)をジオキサン中で出発し、エーテルでの研和後、0.60gの予期した生成物を油の形態で得る。
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.70(broad s,1H);8.50(broad s,1H);7.40(m,1H);6.80(s,1H);5.20(s,2H);3.00(m,6H);2.75(d,3H);1.70(m,1H);1.50(m,6H);1.30(m,2H);0.90(d,6H)。
この方法は、実施例12(工程12.5.)において説明した手順に従って行う。前の工程で得た[2−(4−エチルピペリジン−4−イル)イソブチル]カルバミン酸3−メチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル塩酸塩0.30g(0.74mmol)、0.22g(1.12mmol)の2,6−ジクロロキノキサリンおよび390μL(2.33mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンを、2.50mLのアセトニトリルに溶解させて出発し、0.29gの予期した生成物を黄色粉末の形態で得る。
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.80(s,1H);8.70(m,1H);7.90(s,1H);7.60(s,2H);7.40(m,1H).6.80(s,1H);5.20(s,2H);3.90(m,2H);3.70(m,2H);3.10(m,2H);2.80(m,3H);l.80(m,1H);1.60−1.40(m,6H);1.30(m,2H);0.90(d,6H)。
{2−[4−ヒドロキシ−1−(4−トリフルオロメチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]エチル}カルバミン酸3−メチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル
20.1. 4−エトキシカルボニルメチル−4−ヒドロキシピリジン−1−カルボン酸ベンジル
140mLのジエチルエーテル中の5.00g(56.75mmol)の酢酸エチルの溶液に、−78℃、アルゴン下で、28.38mL(56.75mmol)のリチウムジイソプロピルアミド(2N)の溶液を添加する。30分攪拌した後、140mLのジエチルエーテルに溶解した12.57g(53.91mmol)の4−オキソピペリジン−1−カルボン酸ベンジルを、−78℃、アルゴン下で滴加する。その後、この反応系を室温で2時間攪拌する。酢酸エチルを添加し、この系を氷/水の浴で冷却し、その後、塩化アンモニウム飽和溶液を添加する。水相を分離し、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、この濾液を減圧下で濃縮する。残留物を、シクロヘキサンと酢酸エチルの85/15混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、油の形態の13.00gの純粋な生成物を得る。
1H NMR(DMSO)δ(ppm):7.50−7.30(m,5H);5.10(s,2H);4.70(s,1H);4.10(q,2H);3.70(m,2H);3.20(broad s,2H);2.40(s,2H);1.60(m,4H);1.20(t,3H)。
前の工程において得た4−エトキシカルボニルメチル−4−ヒドロキシピリジン−1−カルボン酸ベンジル2.00g(6.22mmol)の氷/水浴で冷却した、31mLのジクロロメタン溶液に、酢酸中で臭化水素の5.7N溶液5.46mL(31.12mmol)をゆっくりと添加する。室温で2時間、攪拌を継続する。50mLのトルエンを添加し、得られた混合物を蒸発乾固させる。残留物をエーテル中で研和する。焼結式漏斗による濾過後、1.50gの予期した生成物を臭化水素酸塩の形態で得る。
この方法は、実施例12(工程12.5.)において説明した手順に従って行う。前の工程で得た(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)酢酸エチル臭化水素酸塩1.21g(4.51mmol)、0.90gの(4.96mmol)の2−クロロ−4−トリフルオロメチルピリミジンおよび1.65mL(9.48mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンを10mLのアセトニトリルに溶解させて出発し、ジクロロメタンとメタノールと28%アンモニア水の99/1/0.1混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、1.33gの予期した生成物をワックスの形態で得る。
前の工程で得た[4−ヒドロキシ−1−(4−トリフルオロメチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]酢酸エチル1.30gの39mLのテトラヒドロフラン溶液に、−10℃で、0.15gの水素化アルミニウムリチウムを少しずつ添加する。その後、この混合物を室温で1時間攪拌する。この反応系を約0℃に冷却し、その後、15mLの水酸化ナトリウム水溶液(1M)をゆっくりと添加する。得られた混合物を室温で30分間攪拌し、その後、湿った硫酸ナトリウムを少しずつ添加する。これらの塩をセライトによる濾過によって分離し、その後、沈降によって相を分離する。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、この濾液を減圧下で濃縮する。このようにして得た残留物を、ジクロロメタンとメタノールと28%アンモニア水の97/3/0.3混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。0.64gの予期した生成物をワックスの形態で得る。
この方法は、実施例1(工程1.3.)において説明した手順に従って行う。前の工程で得た4−(2−ヒドロキシエチル)−1−(4−トリフルオロメチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−オール0.63g(2.16mmol)、0.62g(2.38mmol)のトリフェニルホスフィン、0.69g(2.38mmol)の4,5,6,7−テトラクロロソインドール−1,3−ジオン(4,5,6,7−tetrachlorosoindole−1,3−dione)および0.41g(2.38mmol)のアゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)の10mLのテトラヒドロフラン溶液で出発して、0.38gの予期した生成物を得る。
この方法は、実施例1(工程1.4.)において説明した手順に従って行う。前の工程において得た4,5,6,7−テトラクロロ−2−{2−[4−ヒドロキシ−1−(4−トリフルオロメチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]エチル}イソインドール−1,3−ジオン0.38g(0.68mmol)をアセトニトリル/テトラヒドロフラン/水混合物(2/1/1)に溶解し、および0.18g(3.06mmol)のエチレンジアミンを4.50mLのエタノール中で出発し、ジクロロメタンとメタノールと28%アンモニア水の90/10/1混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーの後、0.15gの予期した生成物をワックスの形態で得る。
この方法は、実施例12(工程12.3.)において説明した手順に従って行う。前の工程で得た4−(2−アミノエチル)−1−(4−トリフルオロメチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−オール0.13g(0.45mmol)、工程9.1.において得た3−(メチルカルバモイル)イソオキサゾール−5−イルメチル4−ニトロフェニルカルボナート0.187g(0.58mmol)、200μL(1.12mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンおよび0.027g(0.22mmol)のN,N−ジメチルアミノピリジンを2.20mLの1,2−ジクロロエタン中で出発して、0.165gの予期した生成物を粉末の形態で得る。
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.70(m,2H);7.35(t,1H);6.95(m,1H);6.80(s,1H);5.20(m,2H);4.50(s,1H);4.30(m,2H);3.40(m,2H);3.20(m,2H);2.80(m,3H);1.90(m,4H);1.45(m,2H)。
{2−[1−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)ピペリジン−4−イル]エチル}カルバミン酸3−メチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル
21.1.{2−[1−(4−ブロモ−フェニル)ピペリジン−4−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチル
6.19g(21.90mmol)の1−ブロモ−4−ヨードベンゼン、5.00g(21.90mmol)の(2−ピペリジン−4−イルエチル)カルバミン酸t−ブチル、9.98g(60.66mmol)の炭酸セシウムおよび0.54g(0.88mmol)のBINAP(2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル)を100mLのトルエンに懸濁させて、不活性雰囲気下に置く。その後、0.098g(0.44mmol)の二酢酸パラジウムを添加する。その後、この反応混合物を6時間還流させる。0.045g(0.20mmol)の二酢酸パラジウムおよび0.25g(0.40mmol)のBINAPを添加し、この混合物を12時間、還流下で攪拌しておく。この反応系を放置して冷却し、酢酸エチルおよび水を添加する。水相を分離し、酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させる。溶媒を蒸発させた後、得られた残留物を、ジクロロメタンとメタノールと28%アンモニア水の98/2/0.2混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、1.66gの予期した生成物を白色固体の形態で得る。
1H NMR(DMSO)δ(ppm):7.30(d,2H);6.90(d,2H);6.70(broad s,1H);3.70(m,2H);2.95(m,2H);2.60(m,2H);1.70(m,2H);1.40(s,9H);1.35(m,3H);1.20(m,2H)。
この方法は、実施例10(工程10.5.)において説明した手順に従って行う。前の工程で得た{2−[1−(4−ブロモフェニル)ピペリジン−4−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチル1.50g(3.91mmol)、0.66g(4.70mmol)の4−フルオロフェニルボロン酸、3.82g(11.74mmol)の炭酸セシウムをテトラヒドロと水の9/1混合物40mL中で、0.32g(0.39mmol)のPdCl2dppf・CH2Cl2とで出発し、ジクロロメタンとメタノールと28%アンモニア水の98/2/0.2混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、1.23gの予期した生成物を白色固体の形態で得る。
1H NMR(DMSO)δ(ppm):7.60(m,2H);7.50(d,2H);7.20(m,2H);6.95(d,2H);6.75(broad s,1H);3.70(m,2H);2.95(m,2H);2.70(m,2H);1.70(m,2H);1.40(s,9H);1.35(m,3H);1.20(m,2H)。
この方法は、実施例14(工程14.3.)において説明した手順に従って行う。前の工程で得た{2−[1−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)ピペリジン−4−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチル1.10g(2.76mmol)、および2.11mL(25.09mmol)のトリフルオロ酢酸を20mLのジクロロメタン中で出発し、35%水酸化ナトリウムでの処理による塩基性化、ジクロロメタンでの抽出、硫酸ナトリウムでの脱水、および蒸発乾固の後、0.74gの予期した生成物をオレンジ色の無定形固体の形態で得る。
1H NMR(DMSO)δ(ppm):7.60(m,2H);7.50(d,2H);7.25(m,2H);7.00(d,2H);3.75(m,2H);2.85(m,2H);2.75(m,2H);1.70(m,2H);1.50(m,1H);1.35(m,2H);1.25(m,2H)。
この方法は、実施例12(工程12.3.)において説明した手順に従って行う。前の工程で得た2−[1−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)ピペリジン−4−イル]エチルアミン0.27g(0.90mmol)、工程9.1.において得た3−(メチルカルバモイル)イソオキサゾール−5−イルメチル4−ニトロカルボナート0.29g(0.90mmol)、および320μL(1.81mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンを10mLの1,2−ジクロロエタン中で出発し、エーテル中で研和後、0.26gの予期した生成物を白色粉末の形態で得る。
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.70(broad s,1H);7.60(m,2H);7.50(m,2H);7.45(broad s,1H);7.25(m,2H);7.00(m,2H);6.90(s,1H);5.20(s,2H);3.75(m,2H);3.10(m,2H);2.80(s,3H);2.70(m,2H);1.75(m,2H);1.45(m,3H);1.25(m,2H)。
(±)−[1−(4−クロロフタラジン−1−イル)ピロリジン−3−イルメチル]カルバミン酸3−メチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル
22.1.(±)−3−[(3−メチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメトキシカルボニルアミノ)メチル]ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチル
この方法は、実施例1(工程1.6.)において説明した手順に従って行う。(±)−1−Boc−3−(アミノメチル)ピロリジン(市販)2.00g(9.99mmol)、工程9.2.において得た3−(メチルカルバモイル)イソオキサゾール−5−イルメチル4−ニトロカルボナート3.52g(10.98mmol)、2.61mL(14.98mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンおよび0.61g(4.99mmol)のジメチルアミノピリジンを100mLの1,2−ジクロロエタン中で出発し、ジクロロメタンとメタノールと28%アンモニア水の100/0/0から98/2/0.2混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、1.32gの予期した生成物をワックスの形態で得る。
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.70(bs,1H);7.00(bs,1H);6.80(s,1H);5.25(s,2H);3.40(m,3H);3.00(m,3H);2.80(s,3H);2.20(m,1H);1.90(m,1H);1.60(m,1H);1.40(s,9H)。
この方法は、実施例11(工程11.2.)において説明した手順に従って行う。1.30g(3.40mmol)の3−[(3−メチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イル]メトキシカルボニルアミノ)メチル]ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルと、ジオキサン中で4N溶液としての4.25mLの塩化水素とで出発し、ジエチルエーテル中で研和の後、0.82gの白色粉末を得る。
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.70(bs,1H);8.00(m,2H);6.80(m,1H);5.25(s,2H);3.60(m,1H);3.45(m,1H);3.30(m,1H);3.10(m,1H);2.90(m,2H);2.80(s,3H);2.50(m,1H);2.05(m,1H);1.70(m,1H)。
この方法は、実施例12(工程12.5.)において説明した手順に従って行う。0.19g(0.60mmol)のピロリジン−3−イルメチルカルバミン酸3−メチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル塩酸塩、0.17g(0.89mmol)の1,4−ジクロロフタラジンおよび0.21mL(0.15mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミン(15分、150℃)で出発し、ジクロロメタンとメタノールと28%アンモニア水の100/0/0から98/2/0.2混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、0.09gの予期した生成物を白色粉末の形態で得る。
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.80(m,1H);8.40(m,1H);8.15(m,1H);8.05(m,2H);7.80(m,1H);6.80(s,1H);5.25(s,2H);3.65(m,1H);3.50(m,2H);3.30(m,1H);3.20(m,2H);2.80(m,4H);2.05(m,1H);1.70(m,1H)。
{2−[1−(4−トリフルオロメチルピリミジン−2−イル)アゼチジン−3−イル]エチル}カルバミン酸3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル
23.1.{2−[1−(4−トリフルオロメチルピリミジン−2−イル)アゼチジン−3−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチル
この方法は、実施例14(工程14.4.)において説明した手順に従って行う。3.00g(12.57mmol)の(2−アゼチジン−3−イルエチル)カルバミン酸t−ブチル(市販)、3.00g(16.47mmol)の2−クロロ−4−トリフルオロメチルピリミジンおよび7.73mL(44.35mmol)で出発して、ジクロロメタンとメタノールと28%アンモニア水の100/0/0から98/2/0.2混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、4.00gの生成物をオレンジ色の粉末の形態で得る。
23.2. 2−[1−(4−トリフルオロメチルピリミジン−2−イル)アゼチジン−3−イル]エチルアミン
この方法は、実施例11(工程11.2.)において説明した手順に従って行う。3.67g(10.60mmol)の{2−[1−(4−トリフルオロメチルピリミジン−2−イル)アゼチジン−3−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチルと、ジオキサン中の塩化水素の4N溶液10.60mL(42.38mmol)とで出発して、ジクロロメタンとメタノールと28%アンモニア水の100/0/0から90/10/1混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、1.75gの生成物を黄色油の形態で得る。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8.50(d,1H);6.80(d,1H);4.30(m,2H);3.90(m,2H);2.85(m,1H);2.75(m,2H);1.85(m,2H);1.30(bs,2H)。
この方法は、実施例1(工程1.6.)において説明した手順に従って行う。0.30g(1.22mmol)の2−[1−(4−トリフルオロメチルピリミジン−2−イル)アゼチジン−3−イル]エチルアミン、実施例8(工程8.3.)において説明した3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル4−ニトロフェニルカルボナート0.45g(1.46mmol)、0.53mL(3.05mmol)のジイソプロピルエチルアミン、および0.07g(0.61mmol)のジメチルアミノピリジンで出発して、ジクロロメタンとメタノールと28%アンモニア水の100/0/0から98/2/0.2混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、0.41gの生成物を白色粉末の形態で得る。
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.65(d,1H);8.15(bs,1H);7.85(bs,1H);7.50(bt,1H);7.05(d,1H);6.80(s,1H);5.20(s,2H);4.20(s,2H);3.70(m,2H);3.10(m,2H);2.75(m,1H);1.80(m,2H)。
(−)−[1−(4−クロロピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イルメチル]カルバミン酸3−メチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル
0.32gの(±)−[1−(4−クロロピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イルメチル]カルバミン酸3−メチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチルを、比率25/75でのプロパノール/n−ヘプタン混合物で溶離するキラルHPLC分取クロマトグラフィー(Chiralpak AD 20μm 50×220mm)によって分離して、塩基形態で得られる0.070gの生成物を得る。
融点(℃):114.4−118.3℃、LC−MS:M+H=429
[α]20℃−9.88(c=0.333、DMSO、589nm)
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.70(bs,1H);8.60(bs,1H);8.05(m,1H);7.00(m,1H);6.80(s,1H);5.25(s,2H);3.45(m,2H);3.30(m,3H);3.10(m,1H);2.80(m,3H);2.50(m,1H);2.00(m,1H);1.70(m,1H)。
(+)−[1−(4−クロロピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イルメチル]カルバミン酸3−メチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル
0.32gの(±)−[1−(4−クロロピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イルメチル]カルバミン酸3−メチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチルを、比率25/75でのプロパノール/n−ヘプタン混合物で溶離するキラルHPLC分取クロマトグラフィー(Chiralpak AD 20μm 50×220mm)によって分離して、塩基形態で得られる0.090gの生成物を得る。
融点(℃):114.4−118.3℃、LC−MS:M+H=429
[α]20℃+9.55(c=0.222、DMSO、589nm)
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.70(bs,1H);8.60(bs,1H);8.05(m,1H);7.00(m,1H);6.80(s,1H)5.25(s,2H);3.45(m,2H);3.30(m,3H);3.10(m,1H);2.80(m,3H);2.50(m,1H);2.00(m,1H);1.70(m,1H)。
−すべての化合物は、塩基形態である;
−「m.p.(℃)」列は、生成物の融点を摂氏度(℃)で与えるものである;
−用語「Rot.」は、この化合物の左旋性または右旋性を示す;
−点線「−−−−」は、この分子の残部にこの置換基を連結している結合を表す。
本発明に記載の化合物 50.0mg
マンニトール 223.75mg
クロスカルメロースナトリウム 6.0mg
トウモロコシデンプン 15.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.25mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
提示形態に依存して、体重1kgにつき0.01から20mgの活性成分の1日あたりの投与を可能にするように、前記単位形態を投薬する。
Claims (15)
- 塩基または酸付加塩の形態での、一般式(I)に対応する化合物:
R2は、水素もしくはフッ素原子、またはヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、C1―6−アルキル、C1―6−アルコキシもしくはNR8R9基を表し;
nは、1、2または3に等しい整数を表し、およびmは、1または2に等しい整数を表し;
Aは、共有結合または基C1―8−アルキレンを表し;
R1は、1つ以上の基R6および/またはR7で任意に置換されている基R5を表し;
R5は、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニルおよびナフチリジニルから選択される基を表し;
R6は、ハロゲン原子またはシアノ、−CH2CN、ニトロ、ヒドロキシル、C1―6−アルキル、C1―6−アルコキシ、C1―6−チオアルキル、C1―6−ハロアルキル、C1―6−ハロアルコキシ、C1―6−ハロチオアルキル、C3−7−シクロアルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−3−アルキレン、C3−7−シクロアルキル−C1−3−アルキレン−O−、NR8R9、NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、NR 8 SO2NR8R9、COR8、CO2R8、CONR8R9、SO2R8、SO2NR8R9もしくは−O−(C1−3−アルキレン)−O−基を表し;
R7は、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、チエノピリジル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、オキサゾロピリジル、イソオキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、フェニルオキシ、ベンジルオキシおよびピリミジンオキシ;または互いに同一であるもしくは異なる場合がある1つ以上の基R6で置換され得る基R7から選択される基を表し;
R3は、水素もしくはフッ素原子、基C1―6−アルキルまたはトリフルオロメチル基を表し;
R4は、フリル、ピロリル、チエニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される基を表し;
この基R 4 は、ハロゲン原子、基C1―6−アルキル、C1―6−ハロアルキル、C3−7−シクロアルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−3−アルキレン、C1―6−ハロアルコキシ、シアノ、NR8R9、NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、NR8SO2NR8R9、COR8、CO2R8、CONR8R9、CON(R8)(C1−3−アルキレン−NR10R11)、SO2R8、SO2NR8R9、−O−(C1−3−アルキレン)−O−、フェニル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニルまたはピリミジニルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており;フェニル、フェニルオキシ、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニルおよびピリミジニル基は、ハロゲン原子およびシアノ、ニトロ、C1―6−アルキル、C1―6−アルコキシ、C1―6−チオアルキル、C1―6−ハロアルキル、C1―6−ハロアルコキシ、C1―6−ハロチオアルキル、C3−7−シクロアルキルまたはC3−7−シクロアルキル−C1−3−アルキレン基から選択される1つ以上の置換基で置換され得るものであり;
R8、R9、R10およびR11は、互いに独立して、水素原子もしくは基C1―6−アルキルを表し、
またはこれらを有する原子と共に、
NR8R9の場合には、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼピン、オキサゼピンおよびピペラジン環から選択され、この環は、基C1―6−アルキルもしくはベンジルで任意に置換されており;
NR8COR9の場合には、ラクタム環を形成し;NR8CO2R9の場合には、オキサゾリジノン、オキサジノンもしくはオキサゼピノン環を形成し;NR8SO2R9の場合には、スルタム環を形成し;
NR8SO2NR8R9の場合には、チアゾリジンジオキシドもしくはチアジアジナンジオキシド環を形成する。)。 - R2が、水素もしくはフッ素原子またはヒドロキシル、C1―6−アルキルもしくはNR8R9基を表すことを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態での、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- nが、2に等しい整数を表し、およびmが、2に等しい整数を表すことを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態である、請求項1または2に記載の式(I)の化合物。
- Aが、C1―8−アルキレン基を表すことを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態である、請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- R1が、1つ以上の基R6および/またはR7で任意に置換されている基R5を表し;R5が、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、フタラジニルまたはキノキサリニル基を表し;R6が、ニトロ、C1―6−アルキル、C1―6−アルコキシ、C1―6−ハロアルキル、C1―6−ハロアルコキシ、−O−(C1−3−アルキレン)−O−またはハロゲン原子を表し;R7が、互いに同一であるまたは異なることがある1つ以上の基R6で置換され得るフェニル基を表すことを特徴とする、塩基のまたは酸付加塩の形態である、請求項1から4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- R3が、トリフルオロメチル、C1―6−アルキルまたは水素原子を表すことを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態である、請求項1から5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- R4が、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびトリアゾリル基を表し;この基が、基C1―6−アルキル、COOR8、CON(R8)(C1−3−アルキレン−NR10R11)、CONR8R9、フェニルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており;フェニル基が、ハロゲン原子および基C1―6−アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換され得るものであり;
R8およびR9が、互いに独立して、水素原子もしくは基C1―6−アルキルを表し、またはこれらを有する原子と一緒に、ピペラジン環を形成し;
R10およびR11が、互いに独立して、水素原子または基C1―6−アルキルを表す
ことを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態である、請求項1から6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。 - R1が、1つ以上の基R6および/またはR7で任意に置換されている基R5を表し;
R5が、フェニル、ピリジル、ピラジニルまたはキノリニル基を表し;R6が、ハロゲン原子を表し;
R7が、互いに同一であるまたは異なることがある1つ以上の基R6で置換され得るフェニル基を表し;
R2およびR3が、水素原子を表し;
R4が、3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イル基を表し;
nが、2に等しい整数を表し、およびmが、2に等しい整数を表し;
Aが、アルキレン基を表す
ことを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態である、請求項1から7のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。 - 一般式(II)のアミン:
とクロロギ酸フェニルまたはクロロギ酸4−ニトロフェニル
とを、塩基の存在下、溶媒中で、0℃と室温の間の温度で反応させて、
一般式(IV)のカルバメート誘導体:
を得ること;およびその後、
このようにして得られた一般式(IV)のカルバメート誘導体を、塩基の存在下、溶媒中で、室温と溶媒の還流点の間の温度で、一般式HOCHR3R4(IIIa)のアルコール(式中のR3およびR4は、請求項1に記載の一般式(I)に定義したとおりである。)の作用により、一般式(I)の化合物に転化させること
に存する工程を含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の式(I)の化合物を調製するための方法。 - 請求項1から8のいずれか一項に記載の式(I)の化合物であって、R1が、タイプC1―6−アルキル、C3−7−シクロアルキルまたはC3−7−シクロアルキル−C1−3−アルキレンの基R6でまたは一般式(I)に定義したとおりの基R7 で置換されている基R5を表す化合物を調製するための方法であって、
−アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールボロン酸による、鈴木型の反応、
−アリールまたはヘテロアリールトリアルキル第一スズ誘導体を使用する、スティル型の反応、
−ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール亜鉛酸塩誘導体を使用する、根岸型の反応
から選択される遷移金属によって触媒される反応を、一般式(Ia)の化合物:
を用いて行うことに存する工程を含む方法。 - 薬剤としてのこの使用のための、塩基または医薬的に許容される酸付加塩の形態である、請求項1から8のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- 塩基、または医薬的に許容される酸付加塩の形態である、請求項1から8のいずれか一項に記載の式(I)の少なくとも1つの化合物と任意に1つ以上の医薬的に許容される賦形剤とを含有する医薬組成物。
- 酵素FAAHによって代謝される内因性カンナビノイドおよび/または任意の他の基質が関与する病態を予防または治療するための薬剤の調製のための、塩基または医薬的に許容される酸付加塩の形態である、請求項1から8のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
- 急性または慢性疼痛、めまい、嘔吐、悪心、摂食障害、神経および精神病態、急性もしくは慢性神経変性疾患、癲癇、睡眠障害、心血管疾患、腎虚血、癌、免疫系障害、アレルギー性疾患、寄生虫、ウイルスもしくは細菌感染症、炎症性疾患、骨粗しょう症、眼の愁訴、肺の愁訴、胃腸疾患または尿失禁を予防または治療するための薬剤の調製のための、塩基または医薬的に許容される酸付加塩の形態である、請求項1から8のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
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