ES2325376T3 - Derivados de piperidinalquilcarbamatos, su preparacion y su aplicacion como inhibidores de la enzima faah. - Google Patents

Derivados de piperidinalquilcarbamatos, su preparacion y su aplicacion como inhibidores de la enzima faah. Download PDF

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Ahmed Abouabdellah
Antonio Almario Garcia
Christian Hoornaert
Jean Jeunesse
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    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4

Abstract

Compuesto que responde a la fórmula (I) ** ver fórmula** en la que m representa un número entero que va de 1 a 4; n representa un número entero igual a 1, 2 ó 3; o representa un número entero igual a 1 ó 2; A se elige entre uno o varios grupos X, Y y/o Z; X representa un grupo metileno sustituido opcionalmente con uno o dos grupos alquilo-C 1-6, cicloalquilo-C 3-7 o cicloalquilo-C3-7-alquileno-C1-3; Y representa bien un grupo alquenileno-C2 sustituido opcionalmente con uno o dos grupos alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-7 o cicloalquilo-C3-7-alquileno -C1-3; o bien un grupo alquinileno C2; Z representa un grupo de fórmula: p representa un número entero que va de 1 a 5; q y r representan números enteros y se definen de forma que r+q sea un número que va de 1 a 5; B representa un enlace covalente o un grupo alquileno-C1-6; G representa un enlace covalente, un átomo de oxígeno o de azufre o un grupo -CH(OH)-, CO, SO o SO2; R1 representa un grupo R4 opcionalmente sustituido con uno o varios grupos R5 y/o R6; R4 representa un grupo elegido entre furanilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiadiazolilo, isotiadiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, fenilo, piridinilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, triacinilo, naftalenilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, ftalacinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo, imidazopirimidinilo, tienopirimidinilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo, dihidrofuropiridinilo, tienopiridinilo, dihidrotienopiridinilo, imidazopiridinilo, pirazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, isoxazolopiridinilo o tiazolopiridinilo; R 5 representa un átomo de halógeno, grupo ciano, nitro, hidroxilo, alquilo-C 1-6, alcoxi-C 1-6, tioalquilo-C 1-6, fluoroalquilo-C 1-6, fluoroalcoxi-C 1-6, fluorotioalquilo-C 1-6, cicloalquilo-C 3-7, cicloalquilo-C 3-7-alquileno-C 1-3, NR 7 R8, NR7COR8, NR7CO2R8, NR7SO2R8, COR7, CO2R7, CONR7R8, SO2R7, SO2NR7R8 u -O-(alquileno-C1-3)-O-; R6 representa un grupo fenilo, feniloxi, benciloxi, piridinilo, piracinilo, piridacinilo, pirimidinilo o pirimidiniloxi; pudiendo estar sustituidos el o los grupos R6 con uno o varios grupos R5 idénticos o diferentes el uno del otro; R7 y R8 representan de manera independiente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C1-6, o forman con el o los átomos que los contienen un ciclo elegido entre un ciclo azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, azepina o piperacina, estando este ciclo sustituido opcionalmente con un grupo alquilo- C 1-6 o bencilo; R 2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C 1-6; R 3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C 1-6, cicloalquilo-C 3-7 o cicloalquilo-C 3-7-alquileno- C 1-3; en forma de base, de sal de adición a un ácido, de hidrato o de solvato.

Description

Derivados de piperidinilalquilcarbamatos, su preparación y su aplicación como inhibidores de la enzima FAAH.
La invención tiene por objeto derivados de piperidinilalquilcarbamatos, su preparación y su aplicación en terapéutica.
Ya se conocen derivados de fenilalquilcarbamatos, de dioxan-2-alquilcarbamatos y de piperidinil- y piperazinil-alquilcarbamatos, descritos respectivamente en los documentos WO2004/067498 A, WO2004/020430 A y WO2004/
099176, inhibidores de la enzima FAAH (hidrolasa de amidas de los ácidos grasos, del inglés Fatty Acid Amido Hydrolase). Todavía existe una necesidad de encontrar y desarrollar productos inhibidores de la enzima FAAH. Los compuestos de la invención responden a este objetivo.
Los compuestos de la invención responden a la fórmula general (I):
1
en la que
\quad
m representa un número entero que va de 1 a 4;
\quad
n representa un número entero igual a 1, 2 ó 3;
\quad
o representa un número entero igual a 1 ó 2;
\quad
A se elige entre uno o varios grupos X, Y y/o Z;
\quad
X representa un grupo metileno sustituido opcionalmente con uno o dos grupos alquilo-C_{1-6}, cicloalquilo-C_{3-7} o cicloalquilo-C_{3-7}-alquileno-C_{1-3};
\quad
Y representa o bien un grupo alquenilo-C_{2} opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C_{1-6}, cicloalquilo-C_{3-7} o cicloalquil-C_{3-7}-alquileno-C_{1-3}, o bien un grupo alquinileno-C_{2};
\quad
Z representa un grupo de fórmula:
\quad
p representa un número entero que va de 1 a 5;
\quad
q y r representan números enteros y se definen de forma que r+q sea un número que va de 1 a 5;
\quad
B representa un enlace covalente o un grupo alquileno-C_{1-6};
\quad
G representa un enlace covalente, un átomo de oxígeno o de azufre o un grupo -CH(OH)-, CO, SO o SO_{2};
\quad
R_{1} representa un grupo R_{4} opcionalmente sustituido con uno o varios grupos R_{5} y/o R_{6};
\quad
R_{4} representa un grupo elegido entre furanilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiadiazolilo, isotiadiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, fenilo, piridinilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, triacinilo, naftalenilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, ftalacinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo, imidazopirimidinilo, tienopirimidinilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo, dihidrofuropiridinilo, tienopiridinilo, dihidrotienopiridinilo, imidazopiridinilo, pirazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, isoxazolopiridinilo o tiazolopiridinilo;
\quad
R_{5} representa un átomo de halógeno, grupo ciano, nitro, hidroxilo, alquilo-C_{1-6}, alcoxi-C_{1-6}, tioalquilo-C_{1-6}, fluoroalquilo-C_{1-6}, fluoroalcoxi-C_{1-6}, fluorotioalquilo-C_{1-6}, cicloalquilo-C_{3-7}, cicloalquilo-C_{3-7}-alquileno-C_{1-3}, NR_{7}R_{8}, NR_{7}COR_{8}, NR_{7}CO_{2}R_{8}, NR_{7}SO_{2}R_{8}, COR_{7}, CO_{2}R_{7}, CONR_{7}R_{8}, SO_{2}R_{7}, SO_{2}NR_{7}R_{8} u -O-(alquileno-C_{1-3})-O-;
\quad
R_{6} representa un grupo fenilo, feniloxi, benciloxi, piridinilo, piracinilo, piridacinilo, pirimidinilo o pirimidiniloxi; pudiendo estar sustituidos el o los grupos R_{6} con uno o varios grupos R_{5} idénticos o diferentes el uno del otro;
\newpage
\global\parskip0.990000\baselineskip
\quad
R_{7} y R_{8} representan de manera independiente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-6}, o forman con el o los átomos que los contienen un ciclo elegido entre un ciclo azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, azepina o piperacina, estando este ciclo sustituido opcionalmente con un grupo alquilo-C_{1-6} o bencilo;
\quad
R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6};
\quad
R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-6}, cicloalquilo-C_{2-7} o cicloalquilo-C_{3-7}-alquileno-C_{1-3};
\vskip1.000000\baselineskip
En el marco de la invención, los compuestos de fórmula general (I) pueden por lo tanto comprender varios grupos A idénticos o diferentes entre sí.
Entre los compuestos de fórmula general (I), un primer sub-grupo de compuestos está constituido por compuestos para los que:
\quad
m representa un número entero que va de 1 a 4;
\quad
n representa un número entero igual a 1 ó 2;
\quad
o representa un número entero igual a 1 ó 2;
\quad
A se elige entre uno o varios grupos X y/o Y;
\quad
X representa un grupo metileno sustituido opcionalmente con uno o dos grupos alquilo-C_{1-6}, más particularmente metilo;
\quad
Y representa un grupo alquinileno C_{2};
\quad
B representa un enlace covalente o un grupo alquileno-C_{1-6}, más particularmente metileno o etileno;
\quad
G representa un enlace covalente o un átomo de oxígeno;
\quad
R_{1} representa un grupo R_{4} sustituido opcionalmente con uno o varios grupos R_{5} y/o R_{6}, más particularmente con uno o dos grupos R_{5} y/o R_{6};
\quad
R_{4} representa un grupo elegido entre oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, fenilo, piridinilo, naftalenilo, quinolinilo o isoquinolinilo;
\quad
R_{5} representa un átomo de halógeno, más particularmente cloro, bromo o flúor, un grupo ciano, NR_{7}R_{8}, grupo alquilo-C_{1-6}, más particularmente metilo o isopropilo, alcoxi-C_{1-6}, más particularmente metoxi o etoxi, fluoroalquilo-C1-6, más particularmente trifluorometilo, o fluoroalcoxi-C_{1-6}, más particularmente trifluorometoxi;
\quad
R_{6} representa un grupo fenilo, feniloxi o pirimidiniloxi; pudiendo estar sustituidos el o los grupos R_{6} con uno o varios grupos R_{5} idénticos o diferentes el uno del otro;
\quad
R_{7} y R_{8} representan de manera independiente el uno del otro un grupo alquilo-C_{1-6}, más particularmente metilo;
\quad
R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6};
\quad
R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-6}, cicloalquilo-C_{3-7} o cicloalquilo-C_{3-7}-alquileno-C_{1-3};
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de fórmula general (I), y del primer subgrupo, un segundo subgrupo de compuestos está constituido por compuestos para los que:
\quad
n, o, A, B, G, R_{1}, R_{2} y R_{3} son tales como se han definido en la fórmula (I) o en el subgrupo anterior;
\quad
m representa un número entero igual a 1 ó 2, más particularmente igual a 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de fórmula general (I), y de los subgrupos anteriores, un tercer subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que:
\quad
m, A, B, G, R_{1}, R_{2} y R_{3} son tales como se han definido en la fórmula (I) o en los subgrupos anteriores;
\quad
n es igual a 2;
\quad
o es igual a 2;
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de fórmula general (I), y de los subgrupos anteriores, un cuarto subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que:
\quad
m, n, o, A, B, G, R_{2} y R_{3} son tales como se han definido en la fórmula (I) o en los subgrupos anteriores;
\quad
R_{1} representa un grupo R_{4} sustituido opcionalmente con uno o varios grupos R_{5} y/o R_{6}, más particularmente con uno o dos grupos R_{5} y/o R_{6};
\quad
R_{4} representa un grupo elegido entre oxazolilo, isoxazolilo, fenilo o naftalenilo;
\quad
R_{5} representa un átomo de halógeno, más particularmente cloro, bromo o flúor, un grupo ciano, NR_{7}R_{8}, grupo alquilo-C_{1-6}, más particularmente metilo o isopropilo, alcoxi-C_{1-6}, más particularmente metoxi o etoxi, fluoroalquilo-C1-6, más particularmente trifluorometilo, o fluoroalcoxi-C_{1-6}, más particularmente trifluorometoxi;
\quad
R_{6} representa un grupo fenilo, feniloxi o pirimidiniloxi; pudiendo estar sustituidos el o los grupos R_{6} con uno o varios grupos R_{5} idénticos o diferentes el uno del otro;
\quad
R_{7} y R_{8} representan de manera independiente el uno del otro un grupo alquilo-C_{1-6}, más particularmente metilo;
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de fórmula general (I), un quinto subgrupo de compuestos está constituido por compuestos para los que:
\quad
m, n, o, A, B, G y R_{1} son tales como se han definido en la fórmula (I) o en los subgrupos anteriores;
\quad
R_{2} representa un átomo de hidrógeno;
\quad
R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}, más particularmente un metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de fórmula general (I), se pueden citar los compuestos siguientes:
- {1-[(3,4'-difluorobifenil-4-il)metil]piperidin-4-il}metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- {1-[(3-cloro-4'-fluorobifenil-4-il)metil]piperidin-4-il}metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- {1-[3-(4-fluorofenoxi)bencil]piperidin-4-il}metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- {1-[4-(4-cloro-3-fluorofenoxi)bencil]piperidin-4-il}metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-{1-[3-(trifluorometoxi)bencil]piperidin-4-il}etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-{1-[4-(trifluorometoxi)bencil]piperidin-4-il}etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-[1-(3-terc-butoxibencil)piperidin-4-il]etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-[1-(3-terc-butoxibencil)piperidin-4-il]metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-[1-(2,4-diclorobencil)piperidin-4-il]etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-[1-(2,5-diclorobencil)piperidin-4-il]etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-[1-(3,5-diclorobencil)piperidin-4-il]etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-[1-(2-cloro-5-fluorobencil)piperidin-4-il]etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-[1-(3-cloro-2-fluorobencil)piperidin-4-il]etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-[1-(3-cloro-5-metilbencil)piperidin-4-il]etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-{1-[(3,4'-difluorobifenil-4-il)metil]piperidin-4-il}etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-{1-[(3-cloro-4'-fluorobifenil-4-il)metil]piperidin-4-il}etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-{1-[4-(4-cloro-3-fluorofenoxi)bencil]piperidin-4-il}etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- {1-[3-(4-fluorofenoxi)bencil]piperidin-4-il}carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- {1-[3-(trifluorometoxi)bencil]piperidin-4-il}metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- {1-[4-(trifluorometoxi)bencil]piperidin-4-il}metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- {1-[3-(pirimidin-2-iloxi)bencil]piperidin-4-il}metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-[1-(2-cloro-4-fluorobencil)piperidin-4-il]etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-[1-(3-cloro-4-fluorobencil)piperidin-4-il]etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-[1-(3-ciano-5-fluorobencil)piperidin-4-il]etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-{1-[3-(4-fluorofenoxi)bencil]piperidin-4-il}etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- (1-{[3-(4-clorofenil)isoxazol-5-il]metil}piperidin-4-il)metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- (1-{[5-(4-clorofenil)-1,3-oxazol-2-il]metil}piperidin-4-il)metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- [1-({4-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}metil)piperidin-4-il]metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-(1-{[3-(4-clorofenil)isoxazol-5-il]metil}piperidin-4-il)etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-(1-{[5-(4-clorofenil)-1,3-oxazol-2-il]metil}piperidin-4-il)etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-[1-({4-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}metil)piperidin-4-il]etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- (1-{2-[5-(4-clorofenil)isoxazol-3-il]etil}piperidin-4-il)metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-(1-{2-[3-(4-clorofenil)isoxazol-5-il]etil}piperidin-4-il)etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- (1-{2-[3-(4-clorofenil)isoxazol-5-il]etil}piperidin-4-il)metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- (1-{3-[3-(4-clorofenil)isoxazol-5-il]propil}piperidin-4-il)metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- (1-{3-[5-(4-clorofenil)isoxazol-3-il]propil}piperidin-4-il)metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- {1-[1-(2-cloro-4-fluorofenil)etil]piperidin-4-il}metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- (1-{1-[3-(4-clorofenoxi)fenil]etil}piperidin-4-il)metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- (1-{1-[2-cloro-3-(4-clorofenoxi)fenil]etil}piperidin-4-il)metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-(1-{1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}piperidin-4-il)etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-{1-[1-(2-cloro-4-fluorofenil)etil]piperidin-4-il}etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- {1-[4-(4-clorofenil)but-3-in-1-il]piperidin-4-il}carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- (1-[5-(4-clorofenil)pent-4-in-1-il]piperidin-4-il)carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- {1-[5-(2,5-diclorofenil)pent-4-in-1-il]piperidin-4-il}carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- {1-[4-(4-clorofenil)but-3-in-1-il]piperidin-4-il}metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- {1-[4-(4-cloro-2-fluorofenil)but-3-in-1-il]piperidin-4-il}metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- {1-[4-(2,5-diclorofenil)but-3-in-1-il]piperidin-4-il}metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de fórmula general (I), una subfamilia de compuestos está constituida por compuestos que responden a la fórmula general (I'):
2
en la que
\quad
m representa un número entero que va de 1 a 4;
\quad
n representa un número entero igual a 1, 2 ó 3;
\quad
o representa un número entero igual a 1 ó 2;
\quad
A se elige entre uno o varios grupos X, Y y/o Z;
\quad
X representa un grupo metileno sustituido opcionalmente con uno o dos grupos alquilo-C_{1-6}, cicloalquilo-C_{3-7} o cicloalquilo-C_{3-7}-alquileno-C_{1-3};
\quad
Y representa bien un grupo alquenileno-C_{2} sustituido opcionalmente con uno o dos grupos alquilo-C_{1-6}, cicloalquilo-C_{3-7} o cicloalquilo-C_{3-7}-alquileno -C_{1-3}; o bien un grupo alquinileno C_{2};
\quad
Z representa un grupo de fórmula:
3
\quad
p representa un número entero que va de 1 a 5;
\quad
q y r representan números enteros y se definen de forma que r+q sea un número que va de 1 a 5;
\quad
B representa un enlace covalente o un grupo alquileno-C_{1-6};
\quad
G representa un enlace covalente, un átomo de oxígeno o de azufre o un grupo -CH(OH)-, CO, SO o SO_{2};
\quad
R_{1} representa un grupo R_{4} opcionalmente sustituido con uno o varios grupos R_{5} y/o R_{6};
\quad
R_{4} representa un grupo elegido entre furanilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiadiazolilo, isotiadiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, fenilo, piridinilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, triacinilo, naftalenilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, ftalacinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo, imidazopirimidinilo, tienopirimidinilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo, dihidrofuropiridinilo, tienopiridinilo, dihidrotienopiridinilo, imidazopiridinilo, pirazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, isoxazolopiridinilo o tiazolopiridinilo;
\quad
R_{5} representa un átomo de halógeno, grupo ciano, nitro, hidroxilo, alquilo-C_{1-6}, alcoxi-C_{1-6}, tioalquilo-C_{1-6}, fluoroalquilo-C_{1-6}, fluoroalcoxi-C_{1-6}, fluorotioalquilo-C_{1-6}, cicloalquilo-C_{3-7}, cicloalquilo-C_{3-7}-alquileno-C_{1-3}, NR_{7}R_{8}, NR_{7}COR_{8}, NR_{7}CO_{2}R_{8}, NR_{7}SO_{2}R_{8}, COR_{7}, CO_{2}R_{7}, CONR_{7}R_{8}, SO_{2}R_{7}, SO_{2}NR_{7}R_{8} u -O-(alquileno-C_{1-3})-O-;
\quad
R_{6} representa un grupo fenilo, feniloxi, benciloxi, piridinilo, piracinilo, piridacinilo o pirimidinilo; pudiendo estar sustituidos el o los grupos R_{6} con uno o varios grupos R_{5} idénticos o diferentes el uno del otro;
\quad
R_{7} y R_{8} representan de manera independiente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-6}, o forman con el o los átomos que los contienen un ciclo elegido entre un ciclo azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, azepina o piperacina, estando este ciclo sustituido opcionalmente con un grupo alquilo-C_{1-6} o bencilo;
\quad
R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6};
\quad
R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-6}, cicloalquilo-C_{3-7} o cicloalquilo-C_{3-7}-alquileno-C_{1-3};
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de fórmula general (I), un primer sub-grupo de compuestos está constituido por compuestos para los que:
\quad
m representa un número entero que va de 1 a 3;
\quad
n representa un número entero igual a 1 ó 2;
\quad
o representa un número entero igual a 2;
\quad
A es un grupo metileno;
\quad
B representa un enlace covalente o un grupo alquileno-C_{1-6}, más particularmente metileno o etileno;
\quad
G representa un enlace covalente o un átomo de oxígeno;
\quad
R_{1} representa un grupo R_{4} sustituido opcionalmente con uno o varios grupos R_{5} y/o R_{6}, más particularmente con uno o dos grupos R_{5} y/o R_{6};
\quad
R_{4} representa un grupo elegido entre fenilo, piridinilo, naftalenilo o isoquinolinilo;
\quad
R_{5} representa un átomo de halógeno, más particularmente cloro, bromo o flúor, grupo ciano, grupo N,N-dimetilamino, grupo alquilo-C_{1-6}, más particularmente isopropilo, alcoxi-C_{1-6}, más particularmente metoxi o etoxi, fluoroalquilo-C_{1-6}, más particularmente trifluorometilo;
\quad
R_{6} representa un grupo fenilo;
\quad
R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6};
\quad
R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-6}, cicloalquilo-C_{3-7} o cicloalquilo-C_{3-7}-alquileno-C_{1-3};
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de fórmula general (I'), un segundo sub-grupo de compuestos está constituido por compuestos para los que:
\quad
m, n, o, A, B, G y R_{1} son tales como se han definido en el subgrupo 1;
\quad
R_{2} representa un átomo de hidrógeno;
\quad
R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}, más particularmente un metilo.
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Entre los compuestos de fórmula general (I'), se pueden citar los compuestos siguientes:
- {1-[(2-clorofenil)metil]piperidin-4-il}metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- {1-[(4-clorofenil)metil]piperidin-4-il}metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- {1-[(4-clorofenil)metil]piperidin-4-il}carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- (1-[4-(1-metiletil)fenil]metilpiperidin-4-il)metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- [1-(bifenil-4-ilmetil)piperidin-4-il]carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- [1-(bifenil-4-ilmetil)piperidin-4-il]metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-[1-(bifenil-4-ilmetil)piperidin-4-il]etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- [1-(2-bifenil-4-iletil)piperidin-4-il]carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- [1-(naftalen-2-ilmetil)piperidin-4-il]metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-{1-[(4-bromofenil)metil]piperidin-4-il}etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-(1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}piperidin-4-il)etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-(1-{[4-(trifluorometil)fenil]metil}piperidin-4-il)etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-{1-[(2,3-diclorofenil)metil]piperidin-4-il}etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-{1-[(3,4-diclorofenil)metil]piperidin-4-il}etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-[1-(naftalen-1-ilmetil)piperidin-4-il]etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-[1-(naftalen-2-ilmetil)piperidin-4-il]etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-[1-(piridin-2-ilmetil)piperidin-4-il]etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- (1-{2-[4-fluoro-2-(metiloxi)fenil]etil}piperidin-4-il)metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- (1-{2-[(4-fluorofenil)oxi]etil}piperidin-4-il)carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- (1-{2-[(4-clorofenil)oxi]etil}piperidin-4-il)carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- (1-{2-[(2,4-diclorofenil)oxi]etil}piperidin-4-il)carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- (1-{2-[(4-clorofenil)oxi]etil}piperidin-4-il)metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- (1-{2-[(2,4-diclorofenil)oxi]etil}piperidin-4-il)metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-(1-{2-[(4-fluorofenil)oxi]etil}piperidin-4-il)etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-(1-{2-[(4-clorofenil)oxi]etil}piperidin-4-il)etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- (1-{2-[(4-fluorofenil)oxi]etil}pirrolidin-3-il)metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- (1-{2-[(4-clorofenil)oxi]etil}pirrolidin-3-il)metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- (1-{2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}piperidin-4-il)carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- {1-[2-(4-clorofenil)etil]piperidin-4-il}carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- {1-[2-(4-cianofenil)etil]piperidin-4-il}carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- (1-{2-[(isoquinolin-5-il)oxi]etil}piperidin-4-il)carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- [1-(2-naftalen-1-iletil)piperidin-4-il]carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- [1-(2-naftalen-2-iletil)piperidin-4-il]carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- {1-[3-(4-clorofenil)propil]piperidin-4-il}carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- (1-{3-[4-(metiloxi)fenil]propil}piperidin-4-il)carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- {1-[2-(3-clorofenil)etil]piperidin-4-il}metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- (1-{2-[4-(etiloxi)fenil]etil}piperidin-4-il)metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- (1-{2-[4-(dimetilamino)fenil]etil}piperidin-4-il)metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- {1-[2-(2,4-diclorofenil)etil]piperidin-4-il}[metilcarbamato] de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- [1-(2-naftalen-1-iletil)piperidin-4-il]metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- [1-(2-naftalen-2-iletil)piperidin-4-il]metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- (1-{3-[4-(metiloxi)fenil]propil}piperidin-4-il)metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-{1-[2-(2-clorofenil)etil]piperidin-4-il}etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-{1-[2-(4-fluorofenil)etil]piperidin-4-il}etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
- 2-(1-{2-[4-(etiloxi)fenil]etil}piperidin-4-il)etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-{1-[2-(2-cloro-6-fluorofenil)etil]piperidin-4-il}etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-(1-{3-[4-(metiloxi)fenil]propil}piperidin-4-il)etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo.
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Los compuestos de fórmula general (I) pueden contener uno o varios carbonos asimétricos. Dichos compuestos pueden existir en forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Estos enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, forman parte de la invención.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en el estado de bases o de sales de adición de ácidos. Tales sales de adición forman parte de la invención.
Estas sales se preparan ventajosamente con ácidos farmacéuticamente aceptables, si bien las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo para la purificación o el aislamiento de los compuestos de fórmula (I), forman parte igualmente de la invención.
Los compuestos de la fórmula general (I) pueden encontrarse en forma de hidratos o de solvatos, es decir en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un disolvente. Tales hidratos y solvatos también forman parte de la invención.
En el ámbito de la invención, se entiende por:
-
C_{t-z} donde t y z pueden tener los valores de 1 a 7, una cadena carbonada que puede tener de t a z átomos de carbono, por ejemplo, C_{1-3} una cadena carbonada que puede tener de 1 a 3 átomos de carbono;
-
alquilo, un grupo alifático saturado, lineal o ramificado; por ejemplo, un grupo alquilo-C_{1-6} representa una cadena carbonada de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificada, más particularmente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tercbutilo, pentilo o hexilo;
-
alquileno, un grupo alquilo divalente saturado, lineal o ramificado, por ejemplo un grupo alquileno C_{1-3} representa una cadena carbonada divalente de 1 a 3 átomos de carbono, lineal o ramificada, más particularmente un metileno, etileno, 1-metiletileno o propileno;
-
cicloalquilo, un grupo alquilo cíclico, por ejemplo, un grupo cicloalquilo-C_{3-7} representa un grupo carbonado cíclico de 3 a 7 átomos de carbono, más particularmente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo;
-
alquenileno, un grupo alifático de 2 carbonos, insaturado divalente, más particularmente un etileno;
-
alquinileno-C_{2}, un grupo -C\equivC-;
-
alcoxi, un grupo -O-alquilo de cadena alifática saturada, lineal o ramificada;
-
tioalquilo, un grupo -S-alquilo de cadena alifática saturada, lineal o ramificada;
-
fluoroalquilo, un grupo alquilo en el que uno o varios átomos de hidrógeno han sido sustituidos con un átomo de flúor,
-
fluoroalcoxi, un grupo alcoxi en el que uno o varios átomos de hidrógeno han sido sustituidos con un átomo de flúor;
-
fluorotioalquilo, un grupo tioalquilo en el que uno o varios átomos de hidrógeno han sido sustituidos por un átomo de flúor
-
átomo de halógeno, un flúor, un cloro, un bromo o un yodo.
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En el texto que sigue, se entiende por grupo protector Pg un grupo que permite, por una parte, proteger una función reactiva tal como un hidroxi o una amina durante una síntesis y, por otra parte, regenerar la función reactiva intacta al final de la síntesis. Ejemplos de grupos protectores así como de métodos de protección y de desprotección se dan en "Protective Groups in Organic Synthesis", Green et al., 2ª Edición (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York).
Los compuestos de la invención pueden prepararse según diferentes métodos ilustrados por el esquema 1 siguiente.
Así, un primer método (esquema 1) consiste en hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (II), en la que B, R_{2}, n y o son tales como se han definido en la fórmula general (I), con un derivado de fórmula general (III) en la que W representa un grupo mesilato, tosilato, o un átomo de cloro, bromo o yodo y m, G, A y R_{1} son tales como se han definido en la fórmula general (I), en presencia de una base tal como trietilamina, hidruro de sodio, terc-butóxido de sodio o carbonato de sodio en un disolvente tal como tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilsulfóxido o dimetilformamida a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de reflujo del disolvente.
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Esquema 1
4
La oxazolidin-diona de fórmula general (IIa) obtenida de esta manera se transforma en un compuesto de fórmula general (I), por aminolisis mediante una amina de fórmula general R_{3}NH_{2} en la que R_{3} es tal como se ha definido en la fórmula general (I). La reacción de aminolisis puede realizarse en un disolvente tal como metanol o etanol o en una mezcla de disolventes tales como metanol y tetrahidrofurano o metanol y dioxano.
Una variante para la obtención de los compuestos de fórmula general (I) (esquema 1) consiste en transformar un compuesto de fórmula general (II) tal como se ha definido anteriormente por aminolisis, en las condiciones descritas anteriormente, mediante una amina de fórmula general R_{3}NH_{2} tal como se ha definido anteriormente para obtener un derivado carbamato-amida de fórmula general (Ia), en la que B, R_{2}, R_{3}, n y o son tales como se han definido en la fórmula general (I). El compuesto de fórmula general (I) se obtiene por reacción del compuesto (Ia) con un derivado de fórmula general (III) tal como se ha definido anteriormente, en las condiciones descritas anteriormente.
El derivado carbamato-amida de fórmula general (Ia) tal como se ha definido anteriormente también puede obtenerse a partir del carbamato-éster de fórmula general (Ib), en la que B, R_{2}, n y o son tales como se han definido en la fórmula general (I), PG representa un grupo protector tal como Boc (terc-butiloxicarbonilo) y R representa un grupo metilo o etilo, por aminolisis mediante una amina de fórmula general R_{3}NH_{2} tal como se ha definido anteriormente y en las condiciones descritas anteriormente, y desprotección posterior, por ejemplo, en presencia de una disolución de ácido clorhídrico (5N) en isopropanol.
Los carbamatos-ésteres (Ib) pueden prepararse según el método ilustrado por el esquema 2 siguiente.
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Esquema 2
5
Según el esquema 2, el carbamato-éster de fórmula general (Ib) se obtiene haciendo reaccionar una amina de fórmula general (IV), en la que B, n y o son tales como se han definido en la fórmula general (I) y PG representa un grupo protector tal como Boc, con un carbonato de fórmula general (V) en la que V representa un átomo de hidrógeno o un grupo nitro, R_{2} es tal como se ha definido en la fórmula general (I) y R representa un grupo metilo o etilo.
Cuando no se describe su modo de preparación, los compuestos de fórmula general (II), pueden prepararse según los métodos que están descritos en la bibliografía o según métodos análogos a los descritos o que son conocidos por el experto en la técnica.
Los carbonatos de fórmula general (V) pueden prepararse según cualquier método descrito en la bibliografía, por ejemplo, por reacción de un alcohol de fórmula general HOCHR_{2}COOR en la que R representa un grupo metilo o etilo con cloroformiato de fenilo o de 4-nitrofenilo, en presencia de una base tal como trietilamina o diisopropiletilamina.
Los compuestos de fórmulas generales (III), (IV) y las aminas de fórmula general R_{3}NH_{2} están disponibles comercialmente o se preparan según los métodos descritos en la bibliografía o que son conocidos por el experto en la técnica.
Los compuestos de fórmula general (Ia), en la que B, R_{2}, R_{3}, n y o son tales como se han definido en la fórmula general (I), son nuevos y también forman parte de la invención. Son útiles como intermedios de síntesis para la preparación de compuestos de fórmula general (I).
Los compuestos de fórmula general (IIa), en la que m, G, A, R_{1}, B, R_{2}, n y o son tales como se han definido en la fórmula general (I), excluyendo el compuesto 3-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-2,4-oxazolidindiona, son nuevos y también forman parte de la invención. Son útiles como intermedios de síntesis para la preparación de compuestos de fórmula general (I).
Los ejemplos que aparecen a continuación ilustran la preparación de algunos compuestos de la invención. Los microanálisis, los espectros de IR y de RMN y/o los análisis por CL-EM (cromatografía líquida acoplada con espectrometría de masas) confirman las estructuras y las purezas de los compuestos obtenidos.
PF(ºC) representa el punto de fusión en grados Celsius. Los números indicados entre paréntesis en los títulos de los ejemplos corresponden a los de la primera columna de la tabla que se da más adelante.
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Ejemplo 1 (compuesto Nº25)
2-[1-(bifenil-4-ilmetil)piperidin-4-il]etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
6 
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1.1. Hidrocloruro de 3-(2-piperidin-4-iletil)-1,3-oxazolidin-2,4-diona
A una disolución de 10 g (77,40 mmoles) de 2-piperidin-4-iletanol, de 22,33 g (85,14 mmoles) de trifenilfosfina y de 9,39 g (92,88 mmoles) de 1,3-oxazolidin-2,4-diona (J. Med. Chem. 1991, 34, 1538-1544) en 150 ml de tetrahidrofurano, enfriada a aproximadamente -10ºC, se añade, gota a gota, en atmósfera inerte, una disolución de 15,65 g (77,40 mmoles) de diisopropilazodicarboxilato (DIAD) en 25 ml de tetrahidrofurano manteniendo la temperatura del medio de reacción entre -10ºC y 0ºC. Se mantiene la agitación a 0ºC durante 1 hora y a 25ºC durante 22 horas. Se recoge el sólido formado por filtración, se lava varias veces con tetrahidrofurano y se seca en vacío a aproximadamente 70ºC. Se recoge este sólido con una disolución de ácido clorhídrico (5N) en isopropanol. Se recoge el sólido formado por filtración y se lava con acetato de etilo y éter.
Se obtienen, después de secar en vacío a aproximadamente 70ºC, 6,45 g de hidrocloruro en forma de un sólido blanco.
PF (ºC): 178ºC
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1.2. 3-{2-[1-(bifenil-4-ilmetil)piperidin-4-il]etil}-1,3-oxazolidin-2,4-diona
Se lleva a reflujo durante 17 horas una disolución de 0,40 g (1,61 mmoles) de hidrocloruro de 3-(2-piperidin-4-iletil)-1,3-oxazolidin-2,4-diona, preparada en la etapa 1.1., de 0,326 g (1,61 mmoles) de 4-(clorometil)bifenilo y de 0,51 g (4,82 mmoles) de carbonato de sodio, en 3 ml de acetonitrilo. Se deja que alcance la temperatura ambiente, se filtra y se concentra el filtrado bajo presión reducida. Se recoge el resto con diclorometano y agua, se separa la fase acuosa y se extrae dos veces con diclorometano. Se lavan las fases orgánicas juntas con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secan sobre sulfato de sodio. Después de evaporar el disolvente, se purifica el resto obtenido mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 97/3 y 95/5 de diclorometano y metanol.
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Se obtienen 0,46 g de producto en forma de un sólido beige.
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1.3. 2-[1-(bifenil-4-ilmetil)piperidin-4-il]etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
A una disolución de 0,45 g (1,19 mmoles) de 3-{2-[1-(bifenil-4-ilmetil)piperidin-4-il]etil}-1,3-oxazolidin-2,4-diona, obtenida en la etapa 1.2., en 5 ml de metanol, se añaden 3 ml (5,97 mmoles) de una disolución de metilamina (2M) en tetrahidrofurano. Se mantiene la agitación a temperatura ambiente durante 17 horas. Después de concentrar bajo presión reducida, se purifica el resto obtenido mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 95/5 y 90/10 de diclorometano y metanol. Se obtiene una pasta amarilla que se cristaliza en éter diisopropílico.
Se obtienen 0,40 g de producto en forma de un sólido amarillo. CL-EM: M+H = 410
PF(ºC): 106-110ºC
RMN^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,2-1,50 (banda ancha, 5H); 1,70 (m, 2H); 2,0 (t ancho, 2H); 2,90 (d, 3H); 3,0 (m, 2H); 3, 30 (q, 2H); 3,55 (s, 2H); 4,60 (s, 2H); 4,80 (s ancho, 1H). 6,15 (s ancho, 1H). 7,40 (m, 5H); 7,60 (m, 4H).
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Ejemplo 2 (compuesto Nº52)
(1-{2-[4-fluoro-2-(metoxi)fenil]etil}piperidin-4-il)metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
7
2.1. 4-{[(metilsulfonil)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
A una disolución de 10,08 g (46,81 mmoles) de 4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de 1,1-dimetil etilo y de 9,90 ml (70,21 mmoles) de trietilamina en 100 ml de diclorometano, enfriada a aproximadamente 0ºC, se añade, gota a gota, en atmósfera inerte, una disolución de 4 ml (51,49 mmoles) de cloruro de mesilo en 10 ml de diclorometano. Se quita el baño y se mantiene la agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añade agua al medio de reacción, se separa la fase acuosa, se extrae una vez con diclorometano, se lavan las fases orgánicas juntas con agua, se secan sobre sulfato de sodio y se concentra el filtrado bajo presión reducida.
Se obtienen de esta manera 13,7 g de producto en forma de aceite naranja que se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
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2.2. 4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-3-il)metil]piperidin-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
Se lleva a reflujo durante 24 horas una suspensión de 13,60 g (46,36 mmoles) de 4-{[(metilsulfonil)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo, preparado en la etapa 2.1., de 9,37 g (92,72 mmoles) de 1,3-oxazolidin-2,4-diona y de 16,02 g (139,08 mmoles) de 1,1,3,3-tetrametilguanidina, en una mezcla de 180 ml de tetrahidrofurano y de 30 ml de dimetilformamida. Se deja que alcance la temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida. Se recoge el resto con diclorometano y agua, se separa la fase acuosa y se extrae dos veces con diclorometano. Se lavan las fases orgánicas juntas con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secan sobre sulfato de sodio. Después de evaporar el disolvente, se purifica el resto obtenido mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 98/2 y 95/5 de diclorometano y metanol.
Se obtienen 12,53 g de producto en forma de sólido naranja pardo.
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2.3. Hidrocloruro de 3-(piperidin-4-ilmetil)-1,3-oxazolidin-2,4-diona
A una suspensión de 12,51 g (41,95 mmoles) de 4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-3-il)metil]piperidin-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo, obtenido en la etapa 2.2., en 65 ml de dioxano, se añaden 38,10 ml (209,75 mmoles) de una disolución de ácido clorhídrico (5N) en isopropanol. Se mantiene la agitación a aproximadamente 60ºC durante 17 horas. Se deja que alcance la temperatura ambiente. Se recoge el sólido formado por filtración, se lava varias veces con éter y se seca en vacío a aproximadamente 70ºC.
Se obtienen 8,41 g de producto en forma de un sólido blanco.
PF (ºC): 195-200ºC
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2.4. 3-[(1-{2-[4-fluoro-2-(metoxi)fenil]etil}piperidin-4-il)metil]-1,3-oxazolidin-2,4-diona
Se utiliza el método descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.2.). A partir de 0,40 g (1,70 mmoles) de hidrocloruro de 3-(piperidin-4-ilmetil)-1,3-oxazolidin-2,4-diona, preparada en la etapa 2.3., de 0,423 g (1,70 mmoles) de metanosulfonato de 2-[4-fluoro-2-(metiloxi)fenil]etilo (EP1340761) y de 0,54 g (5,11 mmoles) de carbonato de sodio, se obtienen después del tratamiento 0,590 g de producto en forma de un aceite amarillo viscoso, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
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2.5. (1-{2-[4-fluoro-2-(metoxi)fenil]etil}piperidin-4-il)metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
Se procede siguiendo el modo de operación descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.3.). A partir de 0,58 g (1,66 mmoles) de 3-[(1-{2-[4-fluoro-2-(metoxi)fenil]etil}piperidin-4-il)metil]-1,3-oxazolidin-2,4-diona, preparada en la etapa 2.4., y de 8,28 ml (16,55 mmoles) de una disolución de metilamina (2M) en tetrahidrofurano, y después de cromatografiar en gel de sílice eluyendo con una mezcla 95/5/0,5 de diclorometano, metanol y amoniaco al 28%, seguido de lavado con éter diisopropílico, se obtienen 0,315 g de producto en forma de un sólido blanco.
CL-EM: M+H = 382
PF(ºC): 126-128ºC
RMN^{1}H (DMSO) \delta (ppm): 1,10 (m, 2H); 1,35 (s ancho, 1H). 1,60 (d ancho, 2H); 1,85 (t ancho, 2H); 2,40 (m, 2H); 2,60 (m, 5H); 2,90 (m, 4H); 3,80 (s, 3H); 4,30 (s, 2H); 6,65 (td, 1H); 6,80 (dd, 1H); 7,1.5 (m, 2H); 7,70 (s ancho, 1H).
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Ejemplo 3 (compuesto Nº68)
(1-{2-[(2,4-diclorofenil)oxi]etil}piperidin-4-il)carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
8
3.1. 4-[({[2-(etiloxi)-2-oxoetil]oxi}carbonil)amino]piperidin-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
Se calienta a reflujo durante 30 horas una suspensión de 5,09 g (25,42 mmoles) de 4-aminopiperidin-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo y de 13,45 g (59,99 mmol) de [(feniloxicarbonil)oxi]acetato de etilo (J. Med. Chem., 1999, 42, 277-290) en 300 ml de tolueno.
Se deja que alcance la temperatura ambiente, se separa la parte insoluble mediante filtración y se concentra el filtrado bajo presión reducida. Se purifica el resto obtenido de esta manera mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 30/70 de acetato de etilo y ciclohexano.
Se obtienen de esta manera 6,62 g de producto en forma de aceite amarillo claro.
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3.2. 4-[({[2-(metilamino)-2-oxoetil]oxi}carbonil)amino]piperidin-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
Se opera como en el ejemplo 1 (etapa 1.3.). A partir de 6,33 g (19,16 mmoles) de 4-[({[2-(etiloxi)-2-oxoetil]oxi}carbonil)amino]piperidin-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo, preparado en la etapa 3.1., y de 47,90 ml (95,81 mmoles) de una disolución de metilamina (2M) en tetrahidrofurano, se obtienen 5,90 g de producto en forma de pasta amarilla pegajosa.
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3.3. Hidrocloruro de piperidin-4-ilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
Se utiliza el método descrito en el ejemplo 2 (etapa 2.3.). A partir de 5,90 g (18,71 mmoles) de 4-[({[2-(metilamino)-2-oxoetil]oxi}carbonil)amino]piperidin-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo, preparado en la etapa 3.2. y de 17 ml (93,53 mmoles) de una disolución de ácido clorhídrico (5N) en isopropanol, se obtienen 3,83 g de hidrocloruro en forma de un sólido blanco después de lavar con éter diisopropílico y de secar en vacío a aproximadamente 70ºC.
PF (ºC): 153ºC
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3.4. (1-{2-[(2,4-diclorofenil)oxi]etil}piperidin-4-il)carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
Se utiliza el método descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.2.). A partir de 0,51 g (1,89 mmoles) de hidrocloruro de piperidin-4-ilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo, preparado en la etapa 3.3., de 0,50 g (1,99 mmoles) de 1-[(2-bromoetil)oxi]-2,4-diclorobenceno y de 0,60 g (5,68 mmoles) de carbonato de sodio, y después de cromatografiar en gel de sílice eluyendo con una mezcla 94/6/0,6 y 95/5/0,5 de diclorometano, metanol y amoniaco al 28%, seguido de un lavado con éter diisopropílico, se obtienen 0,44 g de producto en forma de un sólido blanco. CL-EM: M+H = 404
PF(ºC): 115-119ºC
RMN^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,50 (m, 2H); 2,0 (d ancho, 2H); 2,35 (t ancho, 2H); 2,90 (d, 3H); 3,0 (m, 4H); 3,60 (m, 1H); 4,15 (t, 2H); 4,60 (s, 2H); 4,75 (d ancho, 1H); 6,15 (s ancho, 1H); 6,85 (d, 1H); 7,20 (dd, 1H); 7,40 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 (compuesto Nº4)
Hidrocloruro de {1-[(4-clorofenil)metil]piperidin-4-il}metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
9
4.1. Hidrocloruro de (piperidin-4-il)metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
Se agita a temperatura ambiente durante 15 horas una disolución de 0,50 g (2,13 mmoles) de hidrocloruro de 3-(piperidin-4-ilmetil)-1,3-oxazolidin-2,4-diona, obtenida en la etapa 2.3. y de 5,30 ml (10,65 mmoles) de una disolución de metilamina (2M) en tetrahidrofurano y 10 ml de metanol. Después de concentrar bajo presión reducida, se trata el resto obtenido con una disolución de ácido clorhídrico (5N) en isopropanol. Se recoge el hidrocloruro obtenido por filtración, se lava con éter diisopropílico y se seca en vacío a aproximadamente 70ºC. Se obtienen 0,49 g de polvo blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
4.2. Hidrocloruro de {1-[(4-clorofenil)metil]piperidin-4-il}metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
Se agita a temperatura ambiente una mezcla de 0,118 g (0,44 mmoles) de hidrocloruro de (piperidin-4-il)metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo, de 0,283 g (1,33 mmoles) de triacetoxiborohidruro de sodio y de 0,626 g (4,45 mmoles) de 4-clorobenzaldehido en 5 ml de una disolución de ácido acético al 1% en N,N'-dimetilformamida. Después de 24 horas de agitación, se añaden 2 g de resina ácida DOWEX 50WX2 (Fluka) y se mantiene la agitación a temperatura ambiente durante una hora. Se filtra y se lava la resina 3 veces con 5 ml de N,N'-dimetilformamida, 3 veces con 5 ml de diclorometano y 3 veces con 5 ml de metanol. Se trata la resina durante una hora a temperatura ambiente con 8 ml de una disolución (2M) de amoniaco en metanol. Se filtra y se concentra el filtrado en vacío. Se purifica el producto mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 94/6 de diclorometano y metanol que contiene 2% de una disolución acuosa de amoniaco al 28%. Se trata el resto aceitoso obtenido con 5 ml de una disolución de ácido clorhídrico (0,1N) en isopropanol. Se concentra y se obtienen 0,067 g de polvo blanco.
PF (ºC): 220-222ºC
CL-EM: M+H = 354
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}/D_{2}O) : \delta (ppm): 1,20 (m, 2H); 1,40 (m, 1H); 1,60 (m, 2H); 1,90 (t, 2H); 2,70 (s, 3H); 2, 75 (d, 2H); 2,90 (d, 2H); 3,40 (s, 2H); 4,30 (s, 2H); 7,95 (m, 4H).
La tabla 1 siguiente ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos según la invención.
En esta tabla:
-
en la columna "base o sal", "base" significa que el compuesto está en forma de base libre, mientras que "HCl" representa un compuesto en forma de hidrocloruro y la relación entre paréntesis es la relación (ácido:base),
-
t-BuO, Me, Et e i-Pr, representan respectivamente los grupos terc-butoxi, metilo, etilo e isopropilo, y
-
Ph representa un grupo fenilo.
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12
13
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15
16
17
Los compuestos de la invención han sido objeto de ensayos farmacológicos que permiten determinar su efecto inhibidor de la enzima FAAH (Amido-Hidrolasa de Ácidos Grasos, Fatty Acid Amido Hydrolase en inglés).
La actividad inhibidora se ha puesto de manifiesto en un ensayo radioenzimático basado en la medida del producto de hidrólisis (etanolamina [1-^{3}H]) de la anandamida [etanolamina 1-^{3}H] por la FAAH (Life Sciences (1995), 56, 1999-2005 y Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1997), 283, 729-734). Así, se extirpan los cerebros de ratón (menos el cerebelo) y se conservan a -80ºC. Los homogenados de membrana se preparan extemporáneamente por homogeneización de los tejidos con un Polytron en un tampón Tris-HCl 10 mM (pH 8,0) que contiene NaCl 150 mM y EDTA 1 mM. Se efectúa a continuación la reacción enzimática en 70 \muL de tampón que contiene albúmina de suero bovino sin ácidos grasos (1 mg/mL). Se añaden sucesivamente los compuestos ensayados en diferentes concentraciones, la anandamida [etanolamina 1-^{3}H] (actividad específica de 15-20 Ci/mmol) diluida a 10 \muM con la anandamida fría y la preparación de membrana (400 \mug de tejido congelado por ensayo). Después de 15 minutos a 25ºC, la reacción enzimática se detiene por adición de 140 \muL de cloroformo/metanol (2:1). La mezcla se agita 10 minutos y se centrifuga durante 15 minutos a 3.500g. Se efectúa el recuento por centelleo líquido en una porción alícuota (30 \muL) de la fase acuosa que contiene la etanolamina [1-^{3}H]. En estas condiciones, los compuestos más activos de la invención presentan valores de CI_{50} (concentración que inhibe 50% de la actividad enzimática control de la FAAH) comprendidos entre 0,001 y 1 \muM.
La tabla 2 siguiente presenta las CI_{50} de algunos compuestos según la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2
18
Parece, por lo tanto, que los compuestos según la invención poseen una actividad inhibidora de la enzima FAAH.
La actividad in vivo de los compuestos de la invención se ha evaluado en un ensayo de analgesia.
Así, la administración intraperitoneal (i.p.) de la PBQ (fenilbenzoquinona, 2 mg/kg en una disolución de cloruro de sodio al 0,9% que contiene 5% de etanol) a ratas macho OF1 de 25 à 30 g, provoca estiramientos abdominales, 30 torsiones o contracciones de media durante el periodo de 5 a 15 minutos después de la inyección. Los compuestos ensayados se administran por vía oral (p.o.) o por vía intraperitoneal (i.p.) en suspensión en Tween 80 al 0,5%, 60 minutos ó 120 minutos antes de la administración de PBQ. En estas condiciones, los compuestos más potentes de la invención reducen de 35% a 70% el número de estiramientos inducidos por PBQ, en un intervalo de dosis comprendido entre 1 y 30 mg/kg.
Por ejemplo, el compuesto nº 26 de la tabla reduce un 56% el número de estiramientos inducidos por PBQ, a la dosis 10 mg/kg p.o. a los 120 minutos.
La enzima FAAH (Chemistry and Physics of Lipids, (2000), 108, 107-121) cataliza la hidrólisis de los derivados endógenos de amidas y de ésteres de diferentes ácidos grasos tales como la N-araquidonoiletanolamina (anandamida), la N-palmitoiletanolamina, la N-oleoiletanolamina, la oleamida o el 2-araquidonoilglicerol. Estos derivados ejercen diferentes actividades farmacológicas interaccionando, entre otros, con los receptores cannabinoides y vanilloides.
Los compuestos de la invención bloquean esta vía de degradación y aumentan el nivel tisular de estas sustancias endógenas. Pueden utilizarse de este modo en la prevención y el tratamiento de las patologías en las están implicados los cannabinoides endógenos y/o cualquier otro substrato metabolizado por la enzima FAAH.
Se pueden citar por ejemplo las siguientes enfermedades y afecciones:
El dolor, principalmente los dolores agudos o crónicos de tipo neurógeno: migraña, dolores neuropáticos incluyendo las formas asociadas al virus del herpes y a la diabetes;
dolores agudos o crónicos asociados a enfermedades inflamatorias: artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis, gota, vascularitis, enfermedad de Crohn, síndrome del colon irritable;
dolores agudos o crónicos periféricos;
vértigos, vómitos, nauseas en particular las que son consecuencia de una quimioterapia;
trastornos del comportamiento alimentario en particular anorexias y caquexias de diferentes naturalezas;
las patologías neurológicas y psiquiátricas temblores, disquinesia, distonías, espasticidad, comportamientos compulsivos y obsesivos, síndrome de Tourette, todas las formas de depresión y ansiedad de cualquier naturaleza y origen, trastornos del humor, psicosis;
enfermedades neuro-degenerativas agudas y crónicas: enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, corea de Huntington, lesiones ligadas a isquemia cerebral y a traumatismos craneales y medulares;
epilepsia;
trastornos del sueño incluyendo las apneas del sueño;
enfermedades cardiovasculares en particular hipertensión, arritmias cardiacas, arteriosclerosis, crisis cardiaca, isquemias cardiacas;
isquemia renal;
los cánceres: tumores benignos de la piel, papilomas y tumores cerebrales, tumores de la próstata, tumores cerebrales (glioblastomas, meduloepiteliomas, meduloblastomas, neuroblastomas, tumores de origen embrionario, astrocitomas, astroblastomas, ependiomas, oligodendrogliomas, tumor del plexo, neuroepiteliomas, tumor de la epífisis, ependimoblastomas, meningiomas malignos, sarcomatosis, melanomas malignos, schwannomas);
trastornos del sistema inmunitario, principalmente las enfermedades auto-inmunes: psoriasis, lupus eritematoso, enfermedades del tejido conjuntivo o conectivitis, síndrome de Sjögren, espondilartritis anquilosante, espondilartritis indiferenciada, enfermedad de Behcet, anemias auto-inmunes hemolíticas, esclerosis en placas, esclerosis lateral amiotrófica, amilosis, rechazo de injertos, enfermedades que afectan a la línea plasmocitaria;
enfermedades alérgicas: hipersensibilidad inmediata o retardada, rinitis o conjuntivitis alérgicas, dermatitis de contacto;
enfermedades infecciosas parasitarias, virales o bacterianas : SIDA, meningitis; enfermedades inflamatorias, principalmente las enfermedades articulares: artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis, gota, vascularitis, enfermedad de Crohn, síndrome del colon irritable; osteoporosis; las afecciones oculares: hipertensión ocular, glaucoma;
afecciones pulmonares: enfermedades de las vías respiratorias, broncoespasmos, tos, asma, bronquitis crónica, obstrucción crónica de las vías respiratorias, enfisema;
enfermedades gastro-intestinales : síndrome del colon irritable, trastornos inflamatorios intestinales, úlceras,
diarreas;
incontinencia urinaria e inflamación vesical.
La utilización de un compuesto de fórmula (I), en forma de base, de sal, de hidrato o de solvato aceptable desde un punto de vista farmacéutico, para la preparación de un medicamento destinado a tratar las patologías mencionadas anteriormente forma parte integrante de la invención.
La invención también tiene como objetivo medicamentos que comprenden un compuesto de fórmula (I), o una sal, o también un hidrato o un solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I). Estos medicamentos encuentran aplicación en terapéutica, principalmente en el tratamiento de las patologías mencionadas anterior-
mente.
Según otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen, como principio activo, al menos un compuesto según la invención. Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de un compuesto según la invención, o de una sal, un hidrato, o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, y eventualmente uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.
Dichos excipientes se eligen según la forma farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los excipientes habituales que son conocidos por el experto en la técnica.
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para la administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratecal, intranasal, transdérmica, pulmonar, ocular o rectal, el principio activo de fórmula (I) anteriormente descrito, o su sal, solvato o hidrato opcional, puede administrarse en forma unitaria de administración, mezclado con excipientes farmacéuticos clásicos, a animales y a seres humanos, para la profilaxis o el tratamiento de los trastornos o las enfermedades anteriormente citados.
Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral, tales como comprimidos, cápsulas blandas o duras, polvos, gránulos, chicles y disoluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por inhalación, las formas de administración subcutánea, intramuscular o intravenosa, y las formas de administración rectal o vaginal. Para la aplicación tópica, se pueden utilizar los compuestos según la invención en cremas, pomadas o lociones.
A modo de ejemplo, una forma unitaria de administración de un compuesto según la invención en forma de comprimido puede comprender los componentes siguientes:
19
Dichas formas unitarias se dosifican para permitir una administración diaria de 0,01 a 20 mg de principio activo por kg de peso corporal, según la forma galénica.
Se pueden dar casos particulares en los que son apropiadas dosificaciones mayores o menores, perteneciendo también dichas dosificaciones a la invención. Según la práctica habitual, la dosificación apropiada para cada paciente es determinada por el médico según el modo de administración, el peso y la respuesta de dicho paciente.

Claims (15)

1. Compuesto que responde a la fórmula (I)
20
en la que
\quad
m representa un número entero que va de 1 a 4;
\quad
n representa un número entero igual a 1, 2 ó 3;
\quad
o representa un número entero igual a 1 ó 2;
\quad
A se elige entre uno o varios grupos X, Y y/o Z;
\quad
X representa un grupo metileno sustituido opcionalmente con uno o dos grupos alquilo-C_{1-6}, cicloalquilo-C_{3-7} o cicloalquilo-C_{3-7}-alquileno-C_{1-3};
\quad
Y representa bien un grupo alquenileno-C_{2} sustituido opcionalmente con uno o dos grupos alquilo-C_{1-6}, cicloalquilo-C_{3-7} o cicloalquilo-C_{3-7}-alquileno -C_{1-3}; o bien un grupo alquinileno C_{2};
\quad
Z representa un grupo de fórmula:
21
\quad
p representa un número entero que va de 1 a 5;
\quad
q y r representan números enteros y se definen de forma que r+q sea un número que va de 1 a 5;
\quad
B representa un enlace covalente o un grupo alquileno-C_{1-6};
\quad
G representa un enlace covalente, un átomo de oxígeno o de azufre o un grupo -CH(OH)-, CO, SO o SO_{2};
\quad
R_{1} representa un grupo R_{4} opcionalmente sustituido con uno o varios grupos R_{5} y/o R_{6};
\quad
R_{4} representa un grupo elegido entre furanilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiadiazolilo, isotiadiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, fenilo, piridinilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, triacinilo, naftalenilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, ftalacinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo, imidazopirimidinilo, tienopirimidinilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo, dihidrofuropiridinilo, tienopiridinilo, dihidrotienopiridinilo, imidazopiridinilo, pirazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, isoxazolopiridinilo o tiazolopiridinilo;
\quad
R_{5} representa un átomo de halógeno, grupo ciano, nitro, hidroxilo, alquilo-C_{1-6}, alcoxi-C_{1-6}, tioalquilo-C_{1-6}, fluoroalquilo-C_{1-6}, fluoroalcoxi-C_{1-6}, fluorotioalquilo-C_{1-6}, cicloalquilo-C_{3-7}, cicloalquilo-C_{3-7}-alquileno-C_{1-3}, NR_{7}R_{8}, NR_{7}COR_{8}, NR_{7}CO_{2}R_{8}, NR_{7}SO_{2}R_{8}, COR_{7}, CO_{2}R_{7}, CONR_{7}R_{8}, SO_{2}R_{7}, SO_{2}NR_{7}R_{8} u -O-(alquileno-C_{1-3})-O-;
\quad
R_{6} representa un grupo fenilo, feniloxi, benciloxi, piridinilo, piracinilo, piridacinilo, pirimidinilo o pirimidiniloxi; pudiendo estar sustituidos el o los grupos R_{6} con uno o varios grupos R_{5} idénticos o diferentes el uno del otro;
\quad
R_{7} y R_{8} representan de manera independiente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-6}, o forman con el o los átomos que los contienen un ciclo elegido entre un ciclo azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, azepina o piperacina, estando este ciclo sustituido opcionalmente con un grupo alquilo-C_{1-6} o bencilo;
\quad
R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6};
\quad
R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-6}, cicloalquilo-C_{3-7} o cicloalquilo-C_{3-7}-alquileno-C_{1-3};
\quad
en forma de base, de sal de adición a un ácido, de hidrato o de solvato.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque:
\quad
m representa un número entero que va de 1 a 4;
\quad
n representa un número entero igual a 1 ó 2;
\quad
o representa un número entero igual a 1 ó 2;
\quad
A se elige entre uno o varios grupos X y/o Y;
\quad
X representa un grupo metileno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C_{1-6};
\quad
Y representa un grupo alquinileno C_{2};
\quad
B representa un enlace covalente o un grupo alquileno-C_{1-6};
\quad
G representa un enlace covalente o un átomo de oxígeno;
\quad
R_{1} representa un grupo R_{4} opcionalmente sustituido con uno o varios grupos R_{5} y/o R_{6};
\quad
R_{4} representa un grupo elegido entre oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, fenilo, piridinilo, naftalenilo, quinolinilo o isoquinolinilo;
\quad
R_{5} representa un átomo de halógeno, grupo ciano, NR_{7}R_{8}, grupo alquilo-C_{1-6}, alcoxi-C_{1-6}, fluoroalquilo-C_{1-6} o fluoroalcoxi-C_{1-6};
\quad
R_{6} representa un grupo fenilo, feniloxi o pirimidiniloxi; pudiendo estar sustituidos el o los grupos R_{6} con uno o varios grupos R_{5} idénticos o diferentes el uno del otro;
\quad
R_{7} y R_{8} representan de manera independiente el uno del otro un grupo alquilo-C_{1-6};
\quad
R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6};
\quad
R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-6}, cicloalquilo-C_{3-7} o cicloalquilo-C_{3-7}-alquileno-C_{1-3};
\quad
en forma de base, de sal de adición a un ácido, de hidrato o de solvato.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque :
\quad
m representa un número entero igual a 1 ó 2;
\quad
en forma de base, de sal de adición a un ácido, de hidrato o de solvato.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque:
\quad
n es igual a 2;
\quad
o es igual a 2;
\quad
en forma de base, de sal de adición a un ácido, de hidrato o de solvato.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque:
\quad
R_{1} representa un grupo R_{4} opcionalmente sustituido con uno o varios grupos R_{5} y/o R_{6};
\quad
R_{4} representa un grupo elegido entre oxazolilo, isoxazolilo, fenilo o naftalenilo;
\quad
R_{5} representa un átomo de halógeno, grupo ciano, NR_{7}R_{8}, grupo alquilo-C_{1-6}, alcoxi-C_{1-6}, fluoroalquilo-C_{1-6} o fluoroalcoxi-C_{1-6};
\newpage
\quad
R_{6} representa un grupo fenilo, feniloxi o pirimidiniloxi; pudiendo estar sustituidos el o los grupos R_{6} con uno o varios grupos R_{5} idénticos o diferentes el uno del otro;
\quad
R_{7} y R_{8} representan de manera independiente el uno del otro un grupo alquilo-C_{1-6};
\quad
en forma de base, de sal de adición a un ácido, de hidrato o de solvato.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque:
\quad
R_{2} representa un átomo de hidrógeno;
\quad
R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-6};
\quad
en forma de base, de sal de adición a un ácido, de hidrato o de solvato.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Compuesto de fórmula (I), según la reivindicación 1, elegido entre los compuestos siguientes:
- {1-[(3,4'-difluorobifenil-4-il)metil]piperidin-4-il}metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- {1-[(3-cloro-4'-fluorobifenil-4-il)metil]piperidin-4-il}metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- {1-[3-(4-fluorofenoxi)bencil]piperidin-4-il}metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- {1-[4-(4-cloro-3-fluorofenoxi)bencil]piperidin-4-il}metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-{1-[3-(trifluorometoxi)bencil]piperidin-4-il}etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-{1-[4-(trifluorometoxi)bencil]piperidin-4-il}etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-[1-(3-terc-butoxibencil)piperidin-4-il]etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-[1-(3-terc-butoxibencil)piperidin-4-il]metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-[1-(2,4-diclorobencil)piperidin-4-il]etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-[1-(2,5-diclorobencil)piperidin-4-il]etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-[1-(3,5-diclorobencil)piperidin-4-il]etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-[1-(2-cloro-5-fluorobencil)piperidin-4-il]etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-[1-(3-cloro-2-fluorobencil)piperidin-4-il]etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-[1-(3-cloro-5-metilbencil)piperidin-4-il]etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-{1-[(3,4'-difluorobifenil-4-il)metil]piperidin-4-il}etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-{1-[(3-cloro-4'-fluorobifenil-4-il)metil]piperidin-4-il}etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-{1-[4-(4-cloro-3-fluorofenoxi)bencil]piperidin-4-il}etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- {1-[3-(4-fluorofenoxi)bencil]piperidin-4-il}carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- {1-[3-(trifluorometoxi)bencil]piperidin-4-il}metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- {1-[4-(trifluorometoxi)bencil]piperidin-4-il}metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- {1-[3-(pirimidin-2-iloxi)bencil]piperidin-4-il}metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-[1-(2-cloro-4-fluorobencil)piperidin-4-il]etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-[1-(3-cloro-4-fluorobencil)piperidin-4-il]etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-[1-(3-ciano-5-fluorobencil)piperidin-4-il]etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-{1-[3-(4-fluorofenoxi)bencil]piperidin-4-il}etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- (1-{[3-(4-clorofenil)isoxazol-5-il]metil}piperidin-4-il)metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- (1-{[5-(4-clorofenil)-1,3-oxazol-2-il]metil}piperidin-4-il)metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- [1-({9-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}metil)piperidin-4-il]metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-(1-{[3-(4-clorofenil)isoxazol-5-il]metil}piperidin-4-il)etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-(1-{[5-(4-clorofenil)-1,3-oxazol-2-il]metil}piperidin-4-il)etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-[1-({4-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}metil)piperidin-4-il]etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- (1-{2-[5-(4-clorofenil)isoxazol-3-il]etil}piperidin-4-il)metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-(1-{2-[3-(9-clorofenil)isoxazol-5-il]etil}piperidin-4-il)etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- (1-{2-[3-(4-clorofenil)isoxazol-5-il]etil}piperidin-4-il)metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- (1-{3-[3-(4-clorofenil)isoxazol-5-il]propil}piperidin-4-il)metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- (1-{3-[5-(4-clorofenil)isoxazol-3-il]propil}piperidin-4-il)metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- {1-[1-(2-cloro-4-fluorofenil)etil]piperidin-4-il}metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- (1-{1-[3-(4-clorofenoxi)fenil]etil}piperidin-4-il)metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- (1-{1-[2-cloro-3-(4-clorofenoxi)fenil]etil}piperidin-4-il)metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-(1-{1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}piperidin-4-il)etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-{1-{1-(2-cloro-4-fluorofenill)etil]piperidin-4-il}etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- {1-[4-(4-clorofenil)but-3-in-1-il]piperidin-4-il}carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- {1-[5-(4-clorofenil)pent-4-in-1-il]piperidin-4-il}carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- {1-[5-(2,5-diclorofenil)pent-4-in-1-il]piperidin-4-il}carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- {1-[4-(4-clorofenil)but-3-in-1-il]piperidin-4-il}metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- {1-[4-(4-cloro-2-fluorofenil)but-3-in-1-il]piperidin-4-il}metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- {1-[4-(2,5-diclorofenil)but-3-in-1-il]piperidin-4-il}metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Compuesto de fórmula (I'), según la reivindicación 1, elegido entre los compuestos siguientes:
- {1-[(2-clorofenil)metil]piperidin-4-il}metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- {1-[(4-clorofenil)metil]piperidin-4-il}metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- {1-[(4-clorofenil)metil]piperidin-4-il}carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- (1-[4-(1-metiletil)fenil]metilpiperidin-4-il)metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- [1-(bifenil-4-ilmetil)piperidin-4-il]carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- [1-(bifenil-4-ilmetil)piperidin-4-il]metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-[1-(bifenil-4-ilmetil)piperidin-4-il]etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- [1-(2-bifenil-4-iletil)piperidin-4-il]carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- [1-(naftalen-2-ilmetil)piperidin-4-il]metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-{1-[(4-bromofenil)metil]piperidin-4-il}etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-(1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}piperidin-4-il)etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-(1-{[4-(trifluorometil)fenil]metil}piperidin-4-il)etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-{1-[(2,3-diclorofenil)metil]piperidin-4-il}etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-{1-[(3,4-diclorofenil)metil]piperidin-4-il}etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-[1-(naftalen-1-ilmetil)piperidin-4-il]etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-[1-(naftalen-2-ilmetil)piperidin-4-il]etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-[1-(piridin-2-ilmetil)piperidin-4-il]etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- (1-{2-[4-fluoro-2-(metiloxi)fenil]etil}piperidin-4-il)metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- (1-{2-[(4-fluorofenil)oxi]etil}piperidin-4-il)carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- (1-{2-[(4-clorofenil)oxi]etil}piperidin-4-il)carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- (1-{2-[(2,4-diclorofenil)oxi]etil}piperidin-4-il)carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- (1-{2-[(4-clorofenil)oxi]etil}piperidin-4-il)metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- (1-{2-[(2,4-diclorofenil)oxi]etil}piperidin-4-il)metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-(1-{2-[(4-fluorofenil)oxi]etil}piperidin-4-il)etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-(1-{2-[(4-clorofenil)oxi]etil}piperidin-4-il)etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- (1-{2-[(4-fluorofenil)oxi]etil}pirrolidin-3-il)metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- (1-{2-[(4-clorofenil)oxi]etil}pirrolidin-3-il)metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- (1-{2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}piperidin-4-il)carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- {1-[2-(4-clorofenil)etil]piperidin-4-il}carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- {1-[2-(4-cianofenil)etil]piperidin-4-il}carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- (1-{2-[(isoquinolin-5-il)oxi]etil}piperidin-4-il)carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- [1-(2-naftalen-1-iletil)piperidin-4-il]carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- [1-(2-naftalen-2-iletil)piperidin-4-il]carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- {1-[3-(4-clorofenil)propil]piperidin-4-il}carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- (1-{3-[4-(metiloxi)fenil]propil}piperidin-4-il)carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- {1-[2-(3-clorofenil)etil]piperidin-4-il}metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- (1-{2-[4-(etiloxi)fenil]etil}piperidin-4-il)metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- (1-{2-[4-(dimetilamino)fenil]etil}piperidin-4-il)metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- {1-[2-(2,4-diclorofenil)etil]piperidin-4-il}metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- [1-(2-naftalen-1-iletil)piperidin-4-il]metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- [1-(2-naftalen-2-iletil)piperidin-4-il]metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- (1-{3-[4-(metiloxi)fenil]propil}piperidin-4-il)metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-{1-[2-(2-clorofenil)etil]piperidin-4-il}etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-{1-[2-(4-fluorofenil)etil]piperidin-4-il}etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-(1-{2-[4-(etiloxi)fenil]etil}piperidin-4-il)etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-{1-[2-(2-cloro-6-fluorofenil)etil]piperidin-4-il}etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
- 2-(1-{3-[4-(metiloxi)fenil]propil}piperidin-4-il)etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Proceso de preparación de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende la etapa que consiste en transformar la oxazolidin-diona de fórmula general (IIa)
\vskip1.000000\baselineskip
22 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A, B, G, R_{1}, R_{2}, m, n y o son tales como se han definido en la fórmula (I) según la reivindicación 1,
por aminolisis mediante una amina de fórmula general R_{3}NH_{2} en la que R_{3} es tal como se ha definido en la fórmula (I) según la reivindicación 1.
10. Proceso de preparación de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende la etapa que consiste en transformar el derivado carbamato-amida de fórmula general (Ia)
\vskip1.000000\baselineskip
23 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que B, R_{2}, R_{3}, n y o son tales como se han definido en la fórmula (I) según la reivindicación 1,
por reacción con un derivado de fórmula general (III)
24 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que W representa un grupo mesilato, tosilato o un átomo de cloro, bromo o yodo y m, G, A y R_{1} son tales como se han definido en la fórmula (I) según la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Compuesto que responde a la fórmula general (IIa),
25 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A, B, G, R_{1}, R_{2}, m, n y o son tales como se han definido en la fórmula (I) según la reivindicación 1,
estando excluido 3-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-2,4-oxazolidindiona.
\newpage
12. Compuesto de fórmula general (Ia):
26
en la que B, R_{2}, R_{3}, n y o son tales como se han definido en la fórmula (I) según la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en forma de base, de sal, de hidrato o de solvato farmacéuticamente aceptable y opcionalmente uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.
14. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en forma de base, de sal, de hidrato o de solvato aceptable desde un punto de vista farmacéutico, para su utilización como medicamento.
15. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en forma de base, de sal, de hidrato o de solvato farmacéuticamente aceptable, para la preparación de un medicamento destinado a prevenir o a tratar los dolores agudos o crónicos de tipo neurógeno, los dolores agudos o crónicos asociados a las enfermedades inflamatorias, los dolores agudos o crónicos peroféricos, los vértigos, los vómitos, las náuseas, los trastornos del comportamiento alimentario, las patologías neurológicas y psiquiátricas, las enfermedades neuro-degenerativas agudas o crónicas, la epilepsia, los trastornos del sueño, las enfermedades cardiovasculares, la isquemia renal, los cánceres, los trastornos del sistema inmunitario, las enfermedades alérgicas, las enfermedades infecciosas parasitarias, virales o bacterianas, las enfermedades inflamatorias, la osteoporosis, las afecciones oculares, las afecciones pulmonares, las enfermedades gastro-intestinales, la incontinencia urinaria o la inflamación vesical.
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