BR102012019586A2 - derivados de carbamato alquil-heterociclo,sua preparação e sua aplicação terapêutica - Google Patents

Abstract

derivados de carbamato de alquilheterociclo, sua preparação e sua aplicação terapêutica.a invenção refere-se aos compostos correspondendo à fórmula geral (1): em que r2 representa um hidrogênio, flúor, hidroxila, dano, trifluorometila, ci4-alquila, c14-alcóxi ou -nr8r9; n e m representam, independentemente um do outro, um número inteiro igual a 1, 2 ou 3, sendo entendido que a soma m+n é no máximo igual a 5; a representa uma ligação covalente, um oxigênio, um c14-alquileno ou -o-c1.6-alquileno; ri representa uma fenila ou um heterociclo que é opcionalmente substituido; r3 representa um hidrogênio, flúor, c14-alquila ou trifluorometila; r4 representa um heterociclo de 5 membros opcionalmente substituído; na forma da base ou de um sal de adição com um ácido; com a exclusão de 4-hidrôxi-4-(4-dlorofenil)piperidifla-1 -carboxilato de 5-metilisoxazol-3-ilmetila. a invenção também refere-se a um processo para a preparação dos compostos de fórmula (1), às composições compreendendo-os e a sua aplicação terapêutica.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE CARBAMATO DE ALQUIL-HETEROCICLO, SUA PREPARAÇÃO E SUA APLICAÇÃO TERAPÊUTICA".

Uma matéria objeto da invenção é derivados de carbamato de alquil-heterociclo, sua preparação e sua aplicação terapêutica.

Nexte contexto existe ainda uma necessidade de descobrir e desenvolver produtos que são inibidores da enzima FAAH (Amida de Ácido Graxo Hidrolase). Os compostos da invenção alcançam este objetivo.

Além disso, estes compostos têm de exibir propriedades meta-bólicas e farmacocinéticas e um índice de segurança que os permitem ser usados como medicamentos.

Os compostos da invenção correspondem à fórmula geral (I): em qiiv,. - R2 representa um átomo de hidrogênio ou flúor ou um grupo hidroxila, ciano, trifluorometila, C-i_6-alquila, Ci_6-alcóxi ou -NReRg; -nem representam, independentemente um do outro, um número inteiro igual a 1, 2 ou 3, sendo entendido que a soma m+n é no máximo igual a 5; - A representa uma ligação covalente, um átomo de oxigênio, um grupo Ci-6-alquileno ou um grupo -0-Ci.6-alquileno em que a extremidade representada por um átomo de oxigênio é ligada ao grupo R-i; - Ri representa um grupo R5 opcionalmente substituído por um ou mais grupos R6 e/ou R7; R5 representando um grupo escolhido de fenila, piridinila, pirida-zinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, naftila, quinolinila, isoquinolinila, ftala-zinila, quinazolinila, quinoxalinila, cinolinila, naftiridinila, benzotiazolila, benzi-sotiazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzimidazolila, isobenzofuranila, benzofuranila, benzotiofenila, benzotiadiazolila, benzoxadiazolila, indazolila, indolizinila, indolila, isoindolila, imidazopiridinila, imidazopirimidinila, imidazo-pirazinila, imidazopiridazinila, triazolopiridinila, pirrolopiridinila, pirrolopirimidi-nila, pirrolopirazinila, pirrolopiridazinila, pirrolotriazinila, pirazolopiridinila, pi-razolopirimidinila, pirazolopirazinila, pirazolopiridazinila, furopiridinila, furopi-rimidinila, furopirazinila, furopiridazinila, furotriazinila, oxazolopiridinila, oxa-zolopirimidinila, oxazolopirazinila, oxazolopiridazinila, isoxazolopiridinila, iso-xazolopirimidinila, isoxazolopirazinila, isoxazolopiridazinila, oxadiazolopiridi-nila, tienopiridinila, tienopirimidinila, tienopirazinila, tienopiridazinila, tienotria-zinila, tiazolopiridinila, tiazolopirimidinila, tiazolopirazinila, tiazolopiridazinila, isotiazolopiridinila, isotiazolopirimidinila, isotiazolopirazinila, isotiazolopirida-zinila ou tiadiazolopiridinila;

Re representando um átomo de halogênio ou um grupo ciano, -CH2CN, nitro, hidroxila, Ci-8-alquila, Ci-e-alcóxi, Ci^-tioalquila, Ci-e-haloalquila, Ci-e-haloalcóxi, Ci-e-halotioalquila, C3-7-cicloalquila, C3_7-cicloalquil-Ci-3-alquileno, C3-7-cicloalquil-Ci-3-alquileno-0-, -(CH2)P-NR8R9, -NReCORg, -NR8C02R9i -NR8S02R9j -NR8S02NR8R9, -COR8i -C02Rs, -(CH2)p-CONR8R9, -S02R8i -S02NR8R9 ou -CHC^-alquilenoJ-O-; R7 representando um grupo escolhido de fenila, fenil-Ci^-alquileno-, fenil-(CH2)p-0-, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazi-nila, furanila, tienila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, pirrolila, pirazolila, te-trazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, imidazopirimidinila, tienopirimidinila, benzofuranila, benzotienila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazolila, benzisotiazolila, indolila, isoindolila, indazoli-la, pirrolopiridinila, furopiridinila, tienopiridinila, imidazopiridinila, pirazolopiridinila, oxazolopiridinila, isoxazolopiridinila ou tiazolopiridinila; sendo possível para o grupo ou grupos R7 serem substituídos por um ou mais grupos R6 que são idênticos a ou diferentes um do outro; p representando um número que pode ter o valor 0, 1, 2 ou 3; - R3 representa um átomo de hidrogênio ou flúor, um grupo Ci.6-alquila ou um grupo trifluorometila; - R4 representa um heterociclo de 5 membros escolhido de furanila, pirrolila, tienila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, pirazolila, o- xadiazolila, tiadiazolila, imidazolila, triazolila ou tetrazolila; este heterociclo opcionalmente sendo substituído por um ou mais substituintes escolhidos de um átomo de halogênio ou um grupo C1-6-alquila, C-i_6-haloalquila, C3-7-cicloalquila, C3-7-cicloalquil-Ci_3-alquileno, C1.6-haloalcóxi, ciano, -NR8R9, -NR8C(0)R9, -NR8C02R9, -NR8S02R9, - NR8S02NR8R9, -C(0)R8j -C02R8i -C(0)NR8R9j -C(0)N(R8)(Ci-3-alquileno-NR10R11), -S02R8, -S02NR8R9 ou -0-(Ci_3-alquileno)-0-; R8 e Rg representando, independentemente um do outro, um á-tomo de hidrogênio ou um grupo Ci_6-alquila, ou formando, com o átomo ou átomos de nitrogênio que os transportam, no caso de NR8Rg, um anel escolhido dos anéis azetidina, pirro-lidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, azepina, oxazepina ou piperazina, este anel opcionalmente sendo substituído por um grupo Ci-S-alquila ou ben-zila; no caso de NR8CORg, um anel lactam; no caso de NR8C02R9, um anel oxazolidinona, oxazinona ou o- xazepinona; no caso de NR8S02Rg, um anel sultam; no caso de NR8S02NR8R9, um anel dióxido de tiazolidina ou dióxido de tiadiazinano; R10 e Rn representando, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio ou um grupo Ci-6-alquila; com a exclusão do seguinte composto: 4-hidróxi-4-(4-clorofenil)-*piperidina-1-carboxilato de 5-metilisoxazol-3-ilmetila.

Entre os compostos da fórmula geral (I), um primeiro subgrupo de compostos é constituído dos compostos para os quais R2 representa um átomo de hidrogênio.

Entre os compostos da fórmula geral (I), um segundo subgrupo de compostos é constituído dos compostos para os quais m e n representam, independentemente um do outro, o valor 1 ou 2.

Entre os compostos da fórmula geral (I), um terceiro subgrupo de compostos é constituído dos compostos para os quais m e n cada qual representa o valor 2.

Entre os compostos da fórmula geral (I), um quarto subgrupo de compostos é constituído dos compostos para os quais A representa um grupo -0-Ci-6-alquileno em que a extremidade representada por um átomo de oxigênio é ligada ao grupo Ri, em particular um grupo -0-(CH2)2-, também conhecido como um grupo etilenoóxi.

Entre os compostos da fórmula geral (I), um quinto subgrupo de compostos é constituído dos compostos para os quais A representa um grupo -O-Ci-e-alquileno em que a extremidade representada por um átomo de oxigênio é ligada ao grupo Ri, em particular um grupo -O-CH2-, também conhecido como um grupo metilenoóxi.

Entre os compostos da fórmula geral (I), um sexto subgrupo de compostos é constituído dos compostos para os quais R1 representa um grupo R5 opcionalmente substituído por um ou mais grupos Re e/ou R7; R5 representando um grupo escolhido de fenila, piridinila, pirida-zinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, naftila, quinolinila, isoquinolinila, ftala-zinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinolinila, naftiridinila, benzotiazolila, benzi-sotiazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzimidazolila, isobenzofuranila, benzofuranila, benzotiofenila, indazolila, indolizinila, indolila, isoindolila, pirro-lopiridinila, furopiridiníla ou tienopiridinila; R6 representando um átomo de halogênio ou um grupo ciano, -CH2CN, nitro, hidroxila, Ci.8-alquila, Ci.6-alcóxi, Ci.6-tioalquila, C1-6-haloalquila, C-i-6-haloalcóxi, Ci-6-halotioalquila, C3-7-cicloalquiia, C3_7-cicloalquil-C-i-3-alquileno, C3-7-cicloalquil-Ci-3-alqui[eno-0-, -(CH2)P-NR8R9, -NRsCORg, -NR8C02R9, -NR8S02R9, -NR8S02NR8Rg, -COR8, -C02R8i -(CH2)p-CONR8R9, -SO2R8, -S02NR8R9 ou -0-(Ci.3-alquileno)-0-; R7 representando um grupo escolhido de fenila, fenil-Ci^-alquileno-, fenil-(CH2)p-0-, piridinila, piridazinila, isoxazolila, benzotiazolila, pirrolila, pirazolila, tetrazolila, pirimidinila, tiazolila, pirazinila, triazinila ou benzoxazolila; sendo possível para o grupo ou grupos R7 serem substituídos por um ou mais grupos R6, que são idênticos a ou diferentes um do outro, como definido acima; p representando um número que pode ter o valor 0, 1, 2 ou 3;

Rs e Rg representando, independentemente um do outro, um á-tomo de hidrogênio ou um grupo Ci.6-alquila; ou formando, com o(s) átomo(s) de nitrogênio que os transportam, no caso de NR8Rg, um anel escolhido dos anéis azetidina, pirro-lidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, azepina, oxazepina ou piperazina, este anel opcionalmente sendo substituído por um grupo Ci-e-alquila ou ben-zila; no caso de NR8COR9, um anel lactam; no caso de NR8C02R9, um anel oxazolidinona, oxazinona ou o- xazepinona; no caso de NR8S02R9, um anel sultam; no caso de NR8S02NR8R9, um anel dióxido de tiazolidina ou dióxido de tiadiazinano.

Entre os compostos da fórmula geral (I), um sétimo subgrupo de compostos é constituído dos compostos para os quais Ri representa um grupo Rg opcionalmente substituído por um ou mais grupos R8 e/ou R7; R5 representando um grupo escolhido de fenila, benzotiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, naftila, quinolinila, iso-quinolinila, ftalazinila, quinoxalinila, cinolinila, naftiridinila ou indolila; R6 representando um átomo de halogênio ou um grupo ciano, -CH2CN, nitro, hidroxila, Ci_8-alquila, Ci-6-alcóxi, Ci_6-tioalquila, C1-6-haloalquila, Ci-6-haloalcóxi, Ci-6-halotioalquila, C3.7-cicloalquila, C3.7-cicloalquil-Ci_3-alquileno, C3-7-cicloalquil-Ci.3-alquileno-0-, -(CH2)P-NR8R9, -NR8CORg, -NR8C02R9, -NR8S02Rg, -NR8S02NR8Rg, -COR8, -0O2R8, -(CH2)p-CONR8R9, -S02R8, -S02NR8R9 ou -0-(Ci-3-alquileno)-0-; R7 representando um grupo escolhido de fenila, fenil-Ci-4-alquileno-, fenil-(CH2)p-0-, piridinila, piridazinila, isoxazolila, benzotiazolila, pirrolila, pirazolila, tetrazolila, pirimidinila, tiazolila, pirazinila, triazinila ou benzoxazolila; sendo possível para o grupo ou grupos R7 serem substituídos por um ou mais grupos R6 que são idênticos a ou diferentes um do outro; p representando um número que pode ter o valor 0, 1, 2 ou 3; R8 e Rg representando, independentemente um do outro, um á-tomo de hidrogênio ou um grupo C^-alquila, ou formando, com o átomo de nitrogênio que os transporta, no caso de NRsR9, um anel escolhido dos anéis azetidina, pirro-lidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, azepina, oxazepina ou piperazina, este anel opcionalmente sendo substituído por um grupo Ci-6-alquila ou ben-zila; no caso de NRaCORg, um anel lactam; no caso de NR8CO2R9, um anel oxazolidinona, oxazinona ou o- xazepinona; no caso de NR8S02R9, um anel sultam; no caso de NRsSC^NRgRg, um anel dióxido de tiazolidina ou dióxido de tiadiazinano.

Entre os compostos da fórmula geral (I), um oitavo subgrupo de compostos é constituído dos compostos para os quais R1 representa um grupo escolhido de fenila, benzotiazolila, naftila, quinolinila, isoquinolinila ou indolila, opcionalmente substituído por um ou mais grupos Re e/ou R7;

Re representando um átomo de halogênio ou um grupo ciano, Ci_8-alquila, Ci-6-alcóxi, C^e-haloalquila, Ci_6-haloalcóxi, C3.7-cicloalquila, -(CH2)p-NR8R9, -NR8COR9i -C02R8, -(CH2)p-CONR8R9, -S02R8 ou -S02NR8Rg; R7 representando um grupo escolhido de fenila, fenil-Ci-4-alquileno-, fenil-(CH2)p-0-, isoxazolila, benzotiazolila, pirrolila, pirazolila, te-trazolila, tiazolila ou benzoxazolila; sendo possível para o grupo ou grupos R7 serem substituídos por um ou mais grupos R6, que são idênticos a ou diferentes um do outro, como definido acima; p representando um número que pode ter o valor 0 ou 1;

Rs e R9 representando, independentemente um do outro, um á-tomo de hidrogênio ou um grupo Ci-e-alquila; ou então R8 e R9 formando, com o átomo de nitrogênio que os transporta, no caso de -NR8Rg, um anel morfolina; no caso de -NR8CORg, um anel lactam.

Entre os compostos da fórmula geral (I), um nono subgrupo de compostos é constituído dos compostos para os quais R3 representa um á-tomo de hidrogênio.

Entre os compostos da fórmula geral (I), um décimo subgrupo de compostos é constituído dos compostos para os quais R4 representa um he-terociclo de 5 membros escolhido de pirazolila, imidazolila, tiazolila, isotiazo-lila, oxazoliia ou isoxazolila; este heterociclo opcionalmente sendo substituído por um ou mais substituintes de -C(0)NR8Rg em que Rs e Rg cada qual representa um átomo de hidrogênio.

Entre os compostos da fórmula geral (I), um décimo primeiro subgrupo de compostos é constituído dos compostos para os quais R4 representa um heterociclo de 5 membros escolhido de tiazolila ou isoxazolila; este heterociclo opcionalmente sendo substituído por um ou mais substituintes de -C(0)NR8R9 em que R8 e Rg cada qual representa um átomo de hidrogênio.

Entre os compostos da fórmula geral (I), menção pode ser feita a um décimo segundo subgrupo representado pelos compostos de fórmula (li): O R l /m 1 (li) em que Ri, A, R4, n e m são como definidos acima.

Outros subgrupos compostos dos compostos de fórmula (li) também entram na presente invenção.

Desse modo, entre os compostos de fórmula geral mencionada acima (li), um subgrupo de compostos é constituído dos compostos para os quais A representa um grupo -0-(CH2)2-· Entre os compostos de fórmula geral mencionada acima (li), um subgrupo de compostos é constituído dos compostos para os quais A representa um grupo -0-CH2-.

Entre os compostos da fórmula geral (I), menção pode ser feita a um décimo terceiro subgrupo representado pelos compostos de fórmula (lii): 1 (l'i) em que Ri,A,nem são como definidos acima.

Outros subgrupos constituídos dos compostos de fórmula (lii) também entram na presente invenção.

Desse modo, entre os compostos de fórmula geral mencionada acima (lii), um subgrupo de compostos é constituído dos compostos para os quais A representa um grupo -0-(CH2)2-.

Desse modo, entre os compostos de fórmula geral mencionada acima (lii), um subgrupo de compostos é constituído dos compostos para os quais A representa um grupo -0-CH2-.

Entre os compostos da fórmula geral (I), um décimo quarto subgrupo é constituído dos compostos da fórmula geral (I) em que: - R2 representa um átomo de hidrogênio; - m e n representam, independentemente um do outro, o valor 1 ou 2; - A representa um grupo -O-C^e-alquileno em que a extremidade representada por um átomo de oxigênio é ligada ao grupo R-ι, em particular um grupo etilenoóxi ou metilenoóxi; - Ri representa um grupo escolhido de fenila, benzotiazolila, naf-tila, quinolinila, isoquinolinila ou indolila, opcionalmente substituído por um ou mais grupos R6 e/ou R7; R6 representando: - um átomo de halogênio, em particular um cloro, flúor ou bromo; - um grupo ciano; - um grupo Ci-e-alquila, em particular metila, isopropila, 1,1,3,3- tetrametilbutila ou terc-butila; - um grupo Ci_6-alcóxi, em particular metóxi, hexilóxi, butóxi, etó-xi; - um grupo Ci_6-haloalquila, em particular trifluorometila, penta- fluoroetila; - um grupo Ci-6-haloalcóxi, em particular trifluorometóxi ou difluo- rometóxi; - um grupo C3.7-cicloalquila, em particular ciclopentila; - um grupo -(CH2)p-NR8R9, em que p tem o valor 0 ou 1; Rs e Rg cada qual representa um átomo de hidrogênio ou Rs e Rg cada qual representa metila, ou então Rs e Rg formam, com o átomo de nitrogênio que os transporta, um anel morfolina; - um grupo -NRsCORg, em que Rs representa um átomo de hidrogênio e Rg representa metila, ou então Rs e Rg formam, com o átomo de nitrogênio que os transporta, um anel lactam, em particular um anel β-lactam; - um grupo -CO2R8. em que Rs representa metila; - um grupo -(CH2)p-CONR8R9, em que p tem o valor 0 ou 1 e R8 e Rg cada qual representa um átomo de hidrogênio; - um grupo -SO2R8, em que R8 representa metila; - um grupo -S02NR8R9, em que R8 e Rg cada qual representa um átomo de hidrogênio; R7 representando um grupo escolhido de um grupo fenila; um grupo fenil-Ci-4-alquileno-, em particular 1,1-dimetil-1-fenilmetileno ou benzi-la; um grupo fenil-(CH2)p-0- em que p tem um valor de 0 ou 1; ou um grupo isoxazolila, benzotiazolila, pirrolila, pirazolila, tetrazolila, tiazolila ou benzoxa-zolila; sendo possível para o grupo ou grupos R7 serem substituídos por um ou mais grupos R6, que são idênticos a ou diferentes um do outro, como definido acima, tal como um átomo de halogênio ou um grupo ciano; - R3 representa um átomo de hidrogênio; - R4 representa um heterociclo de 5 membros escolhido de tiazolila ou isoxazolila; este heterociclo opcionalmente sendo substituído por um ou mais substituintes de -C(0)NR8R9 em que R8 e R9 cada qual representa um átomo de hidrogênio.

Entre os compostos da fórmula geral (I), um décimo quinto subgrupo de compostos é constituído dos compostos da fórmula geral (I) em que, simultaneamente, Ri e/ou R2 e/ou R3 e/ou R4 e/ou n e/ou m e/ou A são como definidos nos subgrupos acima.

Entre os compostos da fórmula geral (I), os seguintes compostos podem ser citados (nomenclatura IUPAC gerada pelo software AutoNom): 1. 4-[2-(4-cioronaft-1-ilóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de ti-azol-2-ilmetila 2. 4-[2-(4-fluorofenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol- 2-ilmetila 3. 4-[2-(4-fluorofenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol- 4-ilmetíla 4. 4-[2-(4-{trifluorometil}fenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-4-ilmetila 5. 4-[2-(4-clorofenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol- 4- ilmetila 6. 4-[2-(4-fluorofenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol- 5- ilmetila 7. 4-[2-(4-clorofenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol- 5-ilmetila 8. 4-[2-(4-{trifluorometil}fenóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-5-ilmetila 9. 4-[2-(7-metoxinaft-2-ilóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-4-ilmetila 10. 4-[2-(4-cianofenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol- 4-ilmetila 11. (+/-)-3-(6-metoxinaft-2-iloximetil)pirrolidina-1 -carboxilato de tiazol-4-ilmetila 12. (+/-)-3-(7-metoxinaft-2-iloximetil)pirrolidina-1-carboxilato de tiazol-4-ilmetila 13. (+/-)-3-(3,4-diclorofenoximetil)pirrolidina-1 -carboxilato de tiazol-4-ilmetila 14. 4-[2-(6-metoxinaft-2-ilóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-4-ilmetila 15. 4-[2-(naft-2-ilóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-4- ilmetila 16. (+/-)-3-(4-cloronaft-1-iloximetil)pirrolidina-1-carboxilato de tiazol-4-ilmetila 17. (+/-)-3-(naft-2-iloximetil)pirrolidina-1-carboxilato de tia-zol-4-ilmetila 18. 4-[2-(4'-fluorobifenil-4-ilóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-4-ilmetila 19. 4-[2-(quinolin-6-ilóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tia-zol-4-ilmetila e seu cloridrato 20. 4-[2-(isoquinolin-6-ilóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de ti-azol-4-ilmetila e seu cloridrato 21. (+/-)-3-(3'-cianobifenil-3-iloximetil)pirrolidina-1-carboxilato de tiazol-4-ilmetila 22. (+/-)-3-(4'-fluorobifenil-4-iloximetil)pirrolidina-1-carboxilato de tiazol-4-ilmetila 23. (+/-)-3-(5-cloronaft-2-iloximetil)pirrolidina-1-carboxilato de tiazol-4-ilmetila 24. (+/-)-3-(3-{trifluorometóxi}fenoximetil)pirrolidina-1 -carboxilato de tiazol-4-ilmetila 25. (+/-)-3-[4-(1-metil-1-feniletil)fenoximetil]pirrolidina-1-carboxilato de tiazol-4-ilmetila 26. (+/-)-3-(quinolin-3-iloximetil)pirrolidina-1-carboxilato de tiazol-4-ilmetila 27. (+/-)-3-(isoquinolin-6-iloximetil)pirrolidina-1-carboxilato de tiazol-4-ilmetila 28. (+/-)-3-(quinolin-7-iloximetil)pirrolidina-1 -carboxilato de tiazol-4-ilmetila 29. (+/-)-3-(isoquinolin-7-iloximetil)pirroíidina-1-carboxilato de tiazol-4-ilmetila 30. (+/-)-3-(4-cloro-3-{trifluorometil}fenoximetil)pirrolidina-1-carboxilato de tiazol-4-ilmetila 31. (+/-)-3-(5-fluoronaft-2-iloximetil)pirrolidina-1-carboxilato de tiazol-4-ilmetila 32. 4-[2-(2,4-dimetilfenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tia-zol-2-ilmetila 33. 4-[2-(2,3-diclorofenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tia-zol-2-ilmetila 34. 4-[2-(2,4-diclorofenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tia-zol-2-ilmetila 35. 4-[2-(2,5-diclorofenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tia-ζοΙ-2-ilmetila 36. 4-[2-(3,4-diclorofenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tia-zol-2-ilmetila 37. 4-[2-(3,5-diclorofenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tia-zol-2-ilmetila 38. 4-[2-(4-ciclopentilfenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de ti-azol-2-ilmetila 39. 4-[2-(2-{benzoxazoi-2-il}fenóxi)etil]piperidÍna-1 -carboxilato de tiazol-2-ilmetila 40. 4-[2-(4-{benzilóxi}fenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-2-ilmetila 41. 4-[2-(4-{carbamoilmetil}fenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-2-ilmetila 42. 4-[2-(quinolin-7-ilóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tia-zol-2-ilmetila e seu trifluoroacetato 43. 4-[2-(quinolin-6-ilóxi)etil3piperidina-1 -carboxilato de tia-zol-2-ilmetila e seu trifluoroacetato 44. 4-[2-(4-ciano-3-fluorofenóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-2-ilmetila 45. 4-[2-(bifenil-2-ϊlóxi)etiI]piperidina-1 -carboxilato de tiazoí- 2-ilmetila 46. 4-[2-(2-isopropil-5-metilfenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-2-ilmetila 47. 4-[2-(3-{trifluorometil}fenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-2-ilmetila 48. 4-{2-[4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenóxi]etil}piperidina-1-carboxilato de tiazol-2-ilmetila 49. 4-[2-(4-benzilfenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol- 2-ilmetila 50. 4-[2-(4-{p i rrol-1 -il}fenóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-2-ilmetila e seu trifluoroacetato 51. 4-[2-(4-carbamoilfenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato e tia-zol-2-ilmetila 52. 4-[2-(3-cianofenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol- 2-ilmetila 53. 4-[2-(3,5-di{terc-butil}fenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-2-ilmetila 54. 4-[2-(2-benzilfenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol- 2-ilmetila 55. 4-[2-(8-{acetilamino}naft-2-ilóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-2-ilmetila 56. 4-[2-(3-{metoxicarbonil}naft-2-ilóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-2-ilmetila 57. 4-[2-(3-fenoxifenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol- 2-ilmetila 58. 4-[2-(isoquinolin-7-ilóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de ti-azol-2-ilmetila e seu trifluoroacetato 59. 4-[2-(4-hexiloxifenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tia-zol-2-ilmetila 60. 4-[2-(3-butoxifenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol- 2-ilmetila 61. 4-[2-(quinolin-5-ilóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tia-zol-2-ilmetila e seu trifluoroacetato 62. 4-[2-(3-{pentafluoroetil}fenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazo!-2-ilmetila 63. 4-[2-(5-{acetilamino}naft-2-ilóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-2-ilmetiIa 64. 4-[2-(5-bromo-2-clorofenóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-2-ilmetila 65. 4-[2-(2-metilquinolin-6-ilóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-2-ilmetila e seu trifluoroacetato 66. 4-[2-(4'-cianobifenil-3-ilóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-2-ilmetila 67. 4-[2-(6-cianonaft-2-ilóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de ti-azol-2-ilmetila 68. 4-[2-(4-{tiazol-2-il}fenóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-2-ilmetila 69. 4-[2-(bifenil-3-ilóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol- 2-ilmetila 70. 4-[2-(bifenil-4-ilóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol- 2-ilmetila 71. 4-[2-(2-cianoquinolin-8-ilóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-2-ilmetila e seu trifluoroacetato 72. 4-[2-(4-cloro-2-cianofenóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-2-ilmetila e seu trifluoroacetato 73. 4-[2-(2-metilbenzotiazol-5-ilóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-2-ilmetila 74. 4-[2-(4'-cianobifenil-4-ilóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-2-ilmetila 75. 4-[2-(2-{morfolin-4-il}fenóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-2-ilmetila 76. 4-[2-(4-cloro-2-{isoxazol-5-il}fenóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-2-ilmetila 77. 4-[2-(2,4-dimetilfenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tia-zol-4-ifmetila 78. 4-[2-(2,3-diclorofenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tia-zol-4-ilmetila 79. 4-[2-(naft-1-ilóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-4- ilmetila 80. 4-[2-(3-{dimetilamino}fenóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-4-ilmetila e seu trifluoroacetato 81. 4-[2-(3-{trifluorometil}fenóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-4-ilmetila 82. 4-[2-(4-benzilfenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol- 4-ilmetila 83. 4-[2-(2-etoxifenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol- 4-ilmetila 84. 4-{2-[4-(1-metil-1-feniletil)fenóxi]etil}piperidina-1-carboxilato de tiazol-4-ilmetila 85. 4-[2-(4-fenoxifenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol- 4-ilmetila 86. 4-[2-(2-bromo-4-fluorofenóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-4-ilmetila 87. 4-[2-(2-benzilfenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol- 4-ilmetila 88. 4-[2-(3-fenoxifenóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol- 4-ilmetila 89. 4-[2-(4-{hexilóxi}fenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de ti-azol-4-ilmetila 90. 4-[2-(3-butoxifenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol- 4-ilmetila 91. 4-[2-(4-cloro-5-isopropil-2-metilfenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazoi-4-ilmetila 92. 4-[2-(3-{pentaf luoroeti l}fen óxi)eti Ijpiperid i na-1 -carboxi lato de tiazol-4-ilmetila 93. 4-[2-(5-{acetilamino}naft-2-ilóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-4-ilmetiIa 94. 4-[2-(5-bromo-2-clorofenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-4-ilmetila 95. 4-[2-(4'-cianobifenil-3-ilóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-4-ilmetila 96. 4-[2-(6-cianonaft-2-ilóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de ti-azol-4-ilmetila 97. 4-[2-(4-{tiazol-2-il}fenóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-4-ilmetila 98. 4-[2-(bifenil-3-ilóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol- 4-ilmetila 99. 4-[2-(bifenil-4-ilóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol- 4-ilmetila 100. 4-[2-(4-cloro-2-cianofenóxí)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-4-ilmetila 101. 4-[2-(2-metilbenzotiazol-5-ilóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-4-ilmetila 102. 4-[2-(4'-cianobifenil-4-ilóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-4-ílmetila 103. 4-[2-(2-{morfolin-4-ii}fenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-4-ilmetila e seu trifluoroacetato 104. 4-[2-(4-cloro-2-{isoxazol-5-il}fenóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-4-ilmetila 105. 4-[2-(4-{dimetilaminometil}fenóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-2-ilmetila e seu trifluoroacetato 106. 4-[2-(naft-2-ilóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-2- ilmetila 107. 4-[2-(naft-1-ilóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-2- ilmetila 108. 4-[2-(7-metoxinaft-2-ilóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-2-ilmetila 109. 4-[2-(2-ciclopentilfenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de ti-azol-4-ilmetila 110. 4-[2-(2-benziloxifenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tia-zol-4-ilmetila 111. 4-[2-(isoquinolin-7-ilóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de ti-azol-4-ilmetila e seu trifluoroacetato 112. 4-[2-(quinolin-5-ilóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tia-zol-4-ilmetila e seu trifluoroacetato 113. 4-[2-(2-metilquinolin-6-ilóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-4-ilmetila e seu trifluoroacetato 114. 4-[2-(2-cianoquinolin-8-ilóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-4-ilmetila e seu trifluoroacetato 115. 4-[2-(2,4-diclorofenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tia-zol-4-ilmetila 116. 4-[2-(4-ciclopentilfenóxi)etil]piperidina-1-carboxi[ato de ti-azol-4-ilmetila 117. 4-[2-(2-{benzoxazol-2-il}fenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-4-ilmetila 118. 4-[2-(4-ciano-3-fluorofenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-4-ilmetila 119. 4-{2-[4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenóxi]etil}piperidina-1 -carboxilato de tiazol-4-ilmetila 120. 4-[2-(4-{pirrol-1-il}fenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-4-ilmetila e seu trifluoroacetato 121. 4-[2-(3,5-di{terc-butil}fenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-4-ilmetila 122. 4-[2-(4-{dimetilaminometil}fenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-4-ilmetila e seu trifluoroacetato 123. 4-[2-(2-metilquinolin-8-ilóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-4-ilmetila e seu trifluoroacetato 124. 4-[2-(3-cianofenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol- 4-ilmetila 125. 4-(2-fenoxietil)piperidina-1 -carboxilato de tiazol-5-ilmetila 126. 4-[2-(bifenil-4-ilóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol- 5-ilmetila 127. 4-[2-(4-carbamoilfenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de ti-azol-5-ilmetila 128. 4-[2-(4-fluorofenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol- 5-ilmetila 129. 4-[2-(2,4-dimetilfenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tía-zol-5-ilmetila 130. 4-[2-(4-{dimetilaminometil}fenóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-5-ilmetila e seu trifluoroacetato 131. 4-[2-(2,3-diclorofenóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tia-zol-5-ilmetila 132. 4-[2-(2,4-diclorofenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tia-zol-5-ilmetila 133. 4-[2-(2,5-diclorofenóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tia-zol-5-ilmetila 134. 4-[2-(3,5-diclorofenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tia-zol-5-ilmetila 135. 4-[2-(4-ciclopentilfenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de ti-azol-5-ilmetila 136. 4-[2-(naft-2-ilóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-5- ilmetila 137. 4-[2-(naft-1-ilóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-5- ilmetila 138. 4-[2-(2-metilquinolin-8-ilóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-5-ilmetila 139. 4-[2-(2-{benzoxazol-2-il}fenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-5-ilmetila 140. 4-[2-(4-{benzilóxi}fenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-5-ilmetila 141. 4-[2-(4-sulfamoilfenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de ti- azol-5-ilmetila 142. 4-[2-(isoquinolin-5-ilóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de ti-azol-5-ilmetila 143. 4-[2-(4-{carbamoilmetil}fenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-5-ilmetila 144. 4-[2-(quinolin-7-ilóxi)etií]piperidina-1-carboxilato de tia- zol-5-ilmetila 145. 4-[2-(quinolin-6-ilóxi)eti[]piperidina-1-carboxilato de tia- zol-5-ilmetila 146. 4-[2-(quinolin-8-ilóxi)etil]piperidína-1-carboxilato de tia- zol-5-ilmetila 147. 4-[2-(3-{dímetilamino}fenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-5-ilmetila e seu trifluoroacetato 148. 4-[2-(4-ciano-3-fluorofenóxi)etil]piperidina-1-carboxílato de tiazol-5-ilmetila 149. 4-[2-(bifenil-2-ilóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol- 5-ifmetila 150. 4-[2-(bifenil-3-ilóxi)etil]piperÍdina-1-carboxilato de tiazol- 5-ifmetila 151. 4-[2-(3-{trifluorometiI}fenóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-5-ilmetila 152. 4-[2-(4-benzilfenóxi)etíl]piperidina-1 -carboxilato de tiazol- 5-ilmetila 153. 4-[2-(2-etoxifenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol- 5-ilmetila 154. 4-[2-(2-ciclopentilfenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de ti-azol-5-ilmetila 155. 4-{2-[4-(1 -metil-1 -feniletil)fenóxi]etil}piperidina-1 -carboxilato de tiazol-5-ilmetila 156. 4-[2-(4-fenoxifenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol- 5-ílmetila 157. 4-[2-(2-bromo-4-fluorofenóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-5-i!metila 158. 4-[2-(4-{pirrol-1-il}fenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-5-ilmetila 159. 4-í2-(3-cianofenóxi)etíl]piperidina-1-carboxilato de tiazol- 5-ilmetila 160. 4-(2-(3,5-di{terc-butil}fenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-5-ilmetila 161. 4-[2-(2-benzilfenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol- 5-ilmetila 162. 4-(2-(2-{benzilóxi}fenóxi)etii]piperidina-1-carboxilato de tiazol-5-ilmetila 163. 4-(2-(2-cianoquinolin-8-ilóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-5-ilmetila 164. 4-[2-(3-{metoxicarbonil}naft-2-ilóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-5-ilmetila 165. 4-[2-(3-fenoxifenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol- 5-ilmetila 166. 4-[2-(4-cloro-2-cianofenóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-5-ilmetila 167. 4-[2-(isoquinolin-7-ilóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de ti-azol-5-ilmetila 168. 4-[2-(4-{hexilóxi}fenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de ti-azol-5-ilmetila 169. 4-[2-(3-butoxifenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol- 5-ilmetila 170. 4-[2-(4-cloro-5-isopropil-2-metilfenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-5-ilmetila 171. 4-[2-(2-metilbenzotiazol-5-ilóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-5-ilmetila 172. 4-[2-(quinolin-5-ilóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tia-zol-5-ilmetila 173. 4-[2-(3-{pentafluoroetil}fenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-5-ilmetila 174. 4-[2-(5-bromo-2-clorofenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-5-ilmetila 175. 4-[2-(4-{difluorometóxi}fenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-5-ilmetila 176. 4-{2-(4'-cianobifenil-3-ilóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-5-ilmetila 177. 4~[2~(6-cianonaft-2-ilóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de ti-azol-5-ilmetila 178. 4-[2-(4-{tiazol-2-il}fenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-5-ilmetila 179. 4-[2-(7-metoxinaft-2-ilóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-5-ilmetila 180. 4-[2-(4-cloro-2-{isoxazol-5-il}fenóxi)etil]pipendina-1-carboxilato de tiazol-5-ilmetila 181. 4-[2-(2-carbamoil-4-clorofenóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-5-ilmetila 182. 4-I2-(5-{acetilamino}naft-2-ilóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-5-ilmetila 183. 4-[2-(4'-cianobifenil-4-ilóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-5-ilmetila 184. 4-[2-(4-{metanossulfonil}fenóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-5-ilmetila 185. 4-[2-(5-acetilamino-2-propilfenóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-5-ilmetila 186. 4-[2-(1H-indol-6-ilóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tia-zol-5-ilmetila 187. 4-{2-[4-fluoro-2-( 1 H-pirazol-3-il)fenóxi]etil}piperidina-1 -carboxilato de tiazol-5-ilmetila 188. 4-[2-(4-ciano-2-fluorofenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-5-ilmetila 189. 4-[2-(2-isopropil-5-metilfenóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-5-ilmetila 190. 4-[2-(2-{morfolin-4-il}fenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-5-ilmetila e seu trifluoroacetato 191. 4-[2-(2-metilquinolin-6-ilóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-5-ilmetila 192. 4-{2-[4-(2~oxopirrolidin-1-il)fenóxi]etil}piperidina-1-carboxilato de tiazol-5-iimetila 193. 4-[2-(3-{tetrazol-1 -il}fenóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-5~ilmetila 194. (R)-3-(naft-2-iloximetil)pirrolidina-1-carboxilato de tiazol-2-ilmetila (enantiômero I) 195. (S)-3-(naft-2-iloximetil)pirrolidina-1-carboxilato de tiazol-2-ilmetila (enantiômero II) 196. (+/-)-3-(5-cloronaft-2-iloximetil)pirrolidina-1 -carboxilato de tiazol-2-ilmetila 197. (+/-)-3-(4’-fluorobifenil-4-iloximetil)pirrolidína-1 -carboxilato de tiazol-2-ilmetila 198. 4-[2-(4-fluorofenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de 3-carbamoilisoxazol-5-ilmetíla 199. 4-[2-(4-{trifluorometóxi}fenóxi)etil]piperidina~1 -carboxilato de 3-carbamoilisoxazol-5-ilmetila 200. (-)-(R)-3-(naft-2-iloximetil)pirrolidina-1-carboxilato de 3-carbamoilisoxazol-5-ilmetila (enantiômero I) 201. (+/-)-3-(6-metoxinaft-2-iloximetil)pirrolidina-1-carboxilato de 3-carbamoilisoxazol-5-ilmetila 202. (+)-(S)-3-(naft-2-iloximetil)pirrolidina-1-carboxilato de 3-carbamoilisoxazol-5-ilmetila (enantiômero II).

Os compostos das fórmulas gerais (I), (li) e (lii) podem compreender um ou mais átomos de carbono assimétricos. Eles podem existir na forma de enantiômeros ou diastereoisômeros. Estes enantiômeros e diaste-reoisômeros e suas misturas, incluindo as misturas racêmicas, entram na invenção.

Os compostos das fórmulas (I), (li) e (lii) podem existir na forma de bases ou de sais de adição com ácidos. Tais sais de adição entram na invenção.

Estes sais são vantajosamente preparados com ácidos farma-ceuticamente aceitáveis, porém os sais de outros ácidos, por exemplo de uso na purificação ou no isolamento dos compostos das fórmulas (I), (li) e (lii), também entram na invenção.

Os compostos das fórmulas (I), (li) e (lii) e/ou sais dos mesmos podem formar solvatos ou hidratos e a invenção inclui todos tais solvatos e hid ratos.

Os termos « hidratos » e « solvatos » significam que os compostos das fórmulas (I), (li) e (lii) de acordo com a invenção podem ser combinados ou associados com uma ou mais moléculas de água ou solvente. Esta é apenas uma característica química de tais compostos, que podem ser aplicados para todos compostos orgânicos deste tipo.

No contexto da invenção: - Ct-z, onde tez podem tomar os valores de 1 a 8, é entendido significar uma cadeia compreendendo carbono que pode ter de t a z átomos de carbono, por exemplo C1-3 é entendido significar uma cadeia compreendendo carbono que pode ter de 1 a 3 átomos de carbono; - alquila é entendido significar um grupo alifático linear ou ramificado e saturado; por exemplo, um grupo Ci_6-alquila representa uma cadeia compreendendo carbono linear ou ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, mais particularmente metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, terc-butila, pentila ou hexila; - alquileno é entendido significar um grupo alquila divalente linear ou ramificado e saturado; por exemplo, um grupo Ci_3-alquileno representa uma cadeia compreendendo carbono divalente linear ou ramificada de 1 a 3 átomos de carbono, mais particularmente metileno, etileno, 1-metiletileno ou propileno; - cicloalquila é entendido significar um grupo alquila cíclico; por exemplo, um grupo C3.7-cicloalquila representa um grupo compreendendo carbono cíclico de 3 a 7 átomos de carbono, mais particularmente ciclopropi-la, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila ou cicloeptila; - alcóxi é entendido significar um grupo -O-alquila compreendendo uma cadeia alifática linear ou ramificada e saturada; -tioalquila é entendido significar um grupo -S-alquila compreendendo uma cadeia alifática linear ou ramificada e saturada; - haloalquila é entendido significar um grupo alquila, um ou mais átomos de hidrogênio os quais foram substituídos por um átomo de halogê-nio; - haloalcóxi é entendido significar um grupo alcóxi, um ou mais átomos de hidrogênio os quais foram substituídos por um átomo de halogê-nio; - halotioalquila é entendido significar um grupo tioalquila, um ou mais átomos de hidrogênio os quais foram substituídos por um átomo de halogênio; - átomo de halogênio é entendido significar um flúor, um cloro, um bromo ou um iodo; - TFA é entendido significar ácido trifluoroacético; - ACN é entendido significar acetonitrila.

Dentro do significado da presente invenção, deve ser observado que os termos "variando de ... a ..." e "entre ... e ..." significam que os limites são também considerados. O termo « prevenção », como usado aqui, significa reduzir o risco de início ou diminuir a ocorrência de um determinado fenômeno, isto é, na presente invenção, uma patologia em que canabinoides endógenos e/ou outros substratos metabolizados pela enzima FAAH estão envolvidos tais como as patologias como definido abaixo.

Outra matéria objeto da invenção é alvejada em um processo para a preparação dos compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção, compreendendo o estágio que consiste na reação de um derivado de amina, um composto da seguinte fórmula geral (II): (II) em que Ri, R2, A, n e m são como definidos na fórmula (I) definida acima, com um carbonato da seguinte fórmula geral (III): (Ui) em que Z representa um átomo de hidrogênio ou um grupo nitro e R3 e R4 são como definidos na fórmula geral (I) definida acima, na presença de uma base, tal como trietilamina, piridina, N,N-dimetilaminopiridina ou A/,A/-di-isopropiletilamina, em um solvente orgânico, tal como tolueno, acetonitrila ou dicloroetano, em uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente.

Além disso, os compostos da invenção podem ser preparados de acordo com diferentes métodos ilustrados pelos seguintes esquemas. Estes métodos e os compostos intermediários usados são também uma matéria objeto da presente invenção.

Se apropriado, um composto de fórmula (II) pode ser protegido, em particular em seu grupo funcional de amina, de acordo com os métodos bem conhecidos por uma pessoa versada na técnica.

Menção pode ser feita, como exemplos de grupos protetores e também de métodos de proteção e desproteção, ao trabalho "Protective Groups in Organic Synthesis", Green et al., 2a Edição (John Wiley & Sons, Inc., New York).

Um processo de preparação empregando um composto protegido de fórmula (II) é, por exemplo, descrito no seguinte esquema 1.

Quanto mais particularmente aos compostos da fórmula geral (I) em que A mais particularmente representa um átomo de oxigênio ou um grupo -0-Ci_6-alquileno, eles podem também ser preparados de acordo com o procedimento descrito no seguinte esquema 1.

Esquema 1 τ Este método de preparação (Esquema 1) consiste na reação, em uma primeira etapa, de um álcool da fórmula geral (lia), em que R2, m e n são como definidos na fórmula geral (I) como definido acima, G representa uma porção do grupo A como definido na fórmula geral (I), isto é, uma ligação covalente ou a porção Ci-e-alquileno do grupo -0-Ci-6-alquileno, e PG representa um grupo protetor, tal como um Boc (ferc-butiloxicarbonila), um Cbz (benziloxicarbonila), uma benzila ou uma benzidrila; - com um derivado de álcool da fórmula geral (IV), em que R1 é como definido acima, usando as condições de reação Mitsunobu (Synthesis, 1981, 1-28), - ou com um derivado halogenado da fórmula geral (IVa), em que R1 é como definido acima e X representa um átomo de flúor, cloro, bro-mo ou iodo, usando reações de substituição nucleofílicas aromáticas ou he-teroaromáticas ou reações de O-heteroarilação ou O-arilação de Buchwald, por exemplo usando um catalisador de paládio ou cobre; seguido por uma reação de desproteção, por exemplo na presença de ácido trifluoroacético ou de uma solução de ácido hidroclórico em isopropanol ou dioxano, para resultar na amina da fórmula geral (llb) em que G, R2, m e n são como definidos na amina de fórmula (lia) acima e R1 é como definido na fórmula geral (I) como definido acima. Uma alternativa à reação Mitsunobu consiste na reação de um derivado de álcool da fórmula geral (IV) com um composto referido ser da fórmula geral (lie) e derivação da ativação por um grupo tosilato do grupo funcional de álcool de um composto da fórmula geral (lia). O derivado da fórmula geral (llb) desse modo obtido é subsequentemente convertido no composto da fórmula geral (I) de acordo com uma reação de condensação com um carbonato da fórmula geral (III) como definido acima, sob as condições descritas acima.

Uma forma alternativa de produzir os compostos da fórmula geral (I) (Esquema 1) em que A mais particularmente representa um átomo de oxigênio ou um grupo -O-Ci-e-alquileno consiste na desproteção de um álcool da fórmula geral (lia) como definido acima, de acordo com uma reação de desproteção como definido acima, a fim de obter um aminoálcool da fórmula geral (llc), e em seguida na reação deste aminoálcool da fórmula geral (llc) em que R2, m e n são como definidos na fórmula geral (I) definida acima e G representa uma porção do grupo A como definido na fórmula geral (I), isto é, uma ligação covalente ou a porção Ci_6-alquileno do grupo -O-Ci-e-alquileno, com um carbonato da fórmula geral (III) como definido acima sob as condições descritas acima, para resultar no derivado de carbamato da fórmula geral (Ia) em que R2, R3, R4, m e n são como definidos na fórmula geral (I) definida acima e G representa uma porção do grupo A como definido na fórmula geral (I), isto é, uma ligação covalente ou a porção Ci-e-alquileno do grupo -O-Ci-6-alquileno. O derivado de carbamato (Ia) desse modo obtido é subsequentemente convertido no composto da fórmula geral (I) pela ação de um álcool da fórmula geral R-iOH (IV) como definido acima usando-se as condições de reação Mitsunobu ou pela ação de um derivado halogenado da fórmula geral R1X (IVa) como definido acima usando-se as reações de substituição nucleofílicas aromáticas ou heteroaromáticas ou reações de O-heteroarilação ou O-arilação de Buchwald, por exemplo usando um catalisador de paládio ou cobre.

Quanto mais particularmente aos compostos da fórmula geral (I) em que R1 representa um grupo R5 substituído em particular por um grupo R6 do tipo Ci-6-alquila, C3-7-cicloalquila ou Cs^-cicloalquil-C^s-alquileno ou por um grupo R7 como definido na fórmula geral (I) definida acima, eles po- dem também ser preparados de acordo com o procedimento descrito no seguinte esquema 2.

Esquema 2 Suzuki ou Stille ou Hegíshi (I) Desse modo, o primeiro estágio consiste na reação de uma ami-na da fórmula geral (lld), em que A, R2, Rs, m e n são como definidos na fórmula geral (I) definida acima e Ui representa um átomo de cloro, bromo ou iodo ou um grupo triflato, com um carbonato da fórmula geral (III) como definido acima sob as condições descritas acima, para resultar no derivado de carbamato da fórmula geral (Ib) em que A, R2, R3, R4, Rs, m e n são como definidos na fórmula geral (I) definida acima e Ui é como definido acima. A reação de acoplamento catalisada por meio de um metal de transição, tal como paládio(O), é subsequentemente realizada sobre o intermediário chave da fórmula geral (Ib) como definido acima, U1 estando na posição onde é desejado introduzir o grupo R6 ou R7 (Esquema 2): - por uma reação do tipo Suzuki, por exemplo usando um ácido alquil-, cicloalquil-, aril- ou heteroarilborônico, - ou de acordo com uma reação do tipo Stille, por exemplo u-sando um derivado de trialquilarilestanho ou trialquilheteroarilestanho, - ou por uma reação do tipo Negishi, por exemplo usando um derivado de haleto de alquil-, cicloalquil-, aril- ou heteroarilzinco.

Alternativamente, os outros compostos das fórmulas gerais (II), (Ha), (llb), (llc), (lld), (III), (IV) e (IVa) e os outros reagentes são comercialmente disponíveis ou são descritos na literatura ou então podem ser prepa- rados de acordo com os métodos que são descritos aqui ou que são conhecidos por uma pessoa versada na técnica.

Outra matéria objeto da presente invenção são os compostos da fórmula geral (Ia): em que R2, R3, R4, m e n são como definidos na fórmula geral (I) e G representa uma porção do grupo A como definido na fórmula geral (I), isto é, uma ligação covalente ou a porção Ci-e-alquileno do grupo -O-Ci-e-alquileno. Menção pode ser feita, entre estes compostos, a: • 4-(2-hidroxietil)piperidina-1-carboxilato de tiazol-2-ilmetila • 3-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de tiazol-4-ilmetila.

Outra matéria objeto da presente invenção são os compostos da fórmula geral (II): (II) em que A, R1, R2, m e n são como definidos na fórmula geral (I).

Menção pode ser feita, entre estes compostos, a: •4-[2-(4-cloronaft-1-ilóxi)etil]piperidina • 3-(6-metoxinaft-2-iloximetil)pirrolidina • 3'-(pirrolidin-3-ilmetóxi)bifenil-3-carbonitrila • 3-(5-cloronaft-2-iloximetil)pirrolidina • 3-(3-{trifluorometóxi}fenoximetil)pirrolidina • 3-[4-(1-metil-1-feniletil)fenoximetil]pirrolidina • 7-(pirrolidin-3-ilmetóxi)quinolina • 3-(pirrolidin-3-ilmetóxi)quinolina • 3-(4-cloro-3-{trifluorometil}fenoximetil)pirrolidina • 7-(pirrolidin-3-ilmetóxi)isoquinolina • 3-(5-fluoronaft-2-iloximetil)pirrolidina • 3-(4'-fluorobifenil-4-iloximetil)pirrolidina Os seguintes exemplos ilustram a preparação de alguns compostos da invenção. Estes exemplos não são limitantes e servem apenas para ilustrar a invenção. Os espectros de RMN e/ou a LC-MS (Cromatografia Líquida-Espectroscopia de Massa) confirmam as estruturas e as purezas dos compostos obtidos. P.f.(°C) representa o ponto de fusão em graus Celsius.

Rf indica o tempo de retenção obtido por análise de TLC (Cromatografia de Camada Fina).

Os números mostrados em parênteses nos títulos dos exemplos correspondem àqueles na 1a coluna das tabelas abaixo. A nomenclatura IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry) foi usada na designação dos compostos nos exemplos abaixo. Exemplo 1 (Composto No. 17) 3-(naft-2-iloximetil)pirrolidina-1 -carboxilato de tiazol-4-ilmetila 1.1 3-(hidroximetiDpirrolidina-1-carboxilato de tiazol-4-ilmetila Uma solução de 3,00 g (10,70 mmol) de carbonato de 4-nitrofenila de tiazof-4-ilmetila em 20 ml de diclorometano é adicionada em temperatura ambiente, por meio de um funil de gotejamento, a uma solução de 1,13 g (11,24 mmol) de pirrolidin-3-ilmetanol (comercial) em 20 ml de metanol. A solução é agitada durante 15 horas. Água é subsequentemente adicionada ao meio de reação. Após extração da fase aquosa com diclorometano, as fases orgânicas são sucessivamente lavadas com uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 1 M e em seguida com uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada. Após terem secado, as fases orgânicas sobre sulfato de sódio, a mistura é filtrada e o filtrado é evaporado até a secura. 0,56 g do produto desejado é desse modo obtido na forma de um óleo após purificação sobre uma coluna de sílica-gel, eluição sendo realizada com uma mistura de diclorometano/metanol (97/3 a 95/5). 1.2 3-(naft-2-iloximetil)pirrolidina-1-carboxilato de tiazol-4-ilmetila O, 25 g (1,03 mmol) de 3-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de tiazol-4-ilmetila é dissolvido em 8 ml de tolueno. 0,35 g (1,34 mmol) de trife-nilfosfina e 0,16 g (1,13 mmol) de naft-2-ol são adicionados e em seguida o meio é resfriado para 0°C durante a adição lenta de uma solução de 0,27 g (1,34 mmol) de azodicarboxilato de di-isopropila em 2 ml de tolueno. O meio é agitado em temperatura ambiente durante 14 horas. O resíduo obtido é apreendido em água e extraído duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são lavadas com uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica-gel, eluição sendo realizada com uma mistura de 99/1 a 98/2 de diclorometano e metanol. 0,15 g do produto esperado é obtido na forma de um pó. P. f.(°C): 90-92 LC-MS: M+H = 369 1H RMN (de-DMSO) δ (ppm): 9,10 (s, 1H); 7,85 (m, 3H); 7,70 (m, 1H); 7,50 (m, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,20 (m, 1H); 5,20 (s, 2H); 4,10 (m, 2H); 3,60 (m, 1H); 3,50 (m, 1H); 3,40 (m, 1H); 3,30 (m, 1H); 2,70 (m, 1H); 2,10 (m, 1H); 1,80 (m, 1H) Exemplo 2 (Composto No. 22) 3- (4'-fluorobifenil-4-iloximetil)pirrolidina-1-carboxilato de tiazol-4-ilmetila 2,1 S-^-fluorobifeniM-iloximetiPpirrolidina-l-carboxilato de terc-butila O procedimento é o mesmo como para o exemplo 1 (Estágio 1.2) partindo de 1,50 g (7,45 mmol) de 3-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (comercial), 2,15 g (11,18 mmol) de 4'-fluorobifenil- 4- ol, 2,93 g (11,18 mmol) de trifenilfosfina e 2,26 g (11,18 mmol) de azodicarboxilato de di-isopropila. Após purificação por cromatografia sobre uma coluna de sílica-gel, eluição sendo realizada com diclorometano, 1,55 g do produto esperado é obtido na forma de um óleo. 2.2 3-(4'-Fluorobifenil-4-iloximetil)pirrolidina 1,55 g (4,17 mmol) de 3-(4'-fluorobifenil-4-iloximetil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila é dissolvido em 40 ml de diclorometano e em seguida, a 0°C, 6,00 ml (80,77 mmol) de ácido trifluoroacético são subsequentemente adicionados. Após agitação em temperatura ambiente durante duas horas, a mistura é concentrada até a secura e em seguida o resíduo é apreendido em água e diclorometano. Uma solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada é adicionada e em seguida a fase aquosa é extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são lavadas com uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob vácuo. 0,98 g de produto é obtido na forma de um óleo, usado no estado em que se encontra no seguinte estágio. 2.3 3-(4'-fluorobifenil-4-iloximetil)pirrolidina-1-carboxilato de tia-zol-4-ilmetila O, 30 g (1,07 mmol) de carbonato de 4-nitrofenila de tiazol-4-ilmetila, 0,34 g (1,28 mmol) de 3-(4’-fluorobifenil-4-iloximetil)pirrolidina, 0,20 g (1,61 mmol) de Λ/,/V-di-isopropiletilamina e 0,01 g (0,11 mmol) de dimetilami-nopiridina são dissolvidos em 10 ml de 1,2-dicloroetano. A mistura é agitada a 70°C durante 4 horas. Após voltar para a temperatura ambiente, água é adicionada ao meio de reação. Após extração da fase aquosa com diclorometano, as fases orgânicas são sucessivamente lavadas três vezes com uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 1 M e em seguida duas vezes com uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada. Após terem secado as fases orgânicas sobre sulfato de sódio, elas são filtradas e o filtrado é evaporado até a secura. Após purificação por cromatografia sobre uma coluna de sílica-gel, eluição sendo realizada com diclorometano e metanol (98/2), 0,16 g do produto esperado é obtido na forma de um pó. P. f.(°C): 115-117 LC-MS: M+H = 413 1H RMN (de-DMSO) δ (ppm): 9,10 (s, 1H); 7,70 (m, 3H); 7,60 (d, 2H); 7,30 (m, 2H); 7,05 (m, 2H); 5,20 (s, 2H); 4,05 (m, 2H); 3,60 (m, 1H); 3,50 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 3,20 (m, 1H); 2,70 (m, 1H); 2,10 (m, 1H); 1,80 (m, 1H) Exemplo 3 (Composto No. 200) (-)-(R)-3-ínaft-2-iloximetil)pirrolidina-1 -carboxilato de 3-carbamoilisoxazol-5-ilmetila Quiral 3.1 fRV3-fnaft-2-iloxirnetihPirrolidina-1 -carboxilato de terc-butila O procedimento é o mesmo como para o exemplo 1 (Estágio 1.2) partindo de 2,00 g (9,94 mmol) de (R)-3-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (comercial), 2,00 g (13,91 mmol) de naft-2-ol, 3,90 g (14,91 mmol) de trifenilfosfina e 3,01 g (14,91 mmol) de azodicarboxilato de di-isopropila. 1,75 g de produto é obtido na forma de um óleo após purificação sobre uma coluna de sílica-gel, eluição sendo realizada com dicloro-metano. 3.2 (R)-3-(naft-2-iloximetibpirrolidina O procedimento é o mesmo como para o exemplo 2 (Estágio 2.2) partindo de 1,75 g (5,34 mmol) de (R)-3-(naft-2-iloximetil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila e 5,00 ml (67,31 mmol) de ácido trifluoroacético. 1,20 g de produto é obtido na forma de um óleo. 3.3 carbonato de 4-nitrofenila de 3-carbamoilisoxazol-5-ilmetila 2,84 g (14,07 mmol) de cloroformiato de 4-nitrofenila são adicionados em pequenas porções a uma solução, resfriada para aproximadamente 0°C, de 2,00 g (14,07 mmol) de 3-carbamoiiisoxazol-5-ilmetanol, 1,71 ml (21,11 mmol) de piridina e 0,17 g (1,41 mmol) de A/,/V-dimetilaminopiridina em 15 ml de diclorometano. O meio é mantido em agitação a 0°C durante 1 hora e em seguida em temperatura ambiente durante 1 hora. O precipitado formado é filtrado e em seguida copiosamente enxaguado com di-isopropil éter. Após secagem sob vácuo a aproximadamente 60°C, 3,12 g (72%) do produto esperado são obtidos na forma de um sólido branco usado no estado em que se encontra no seguinte estágio. P.f.(°C): 143-145 1H RMN (de-DMSO, 400 MHz) δ (ppm): 8,40 (d, 2H); 8,25 (s amplo, 1H); 7,90 (s amplo, 1H); 7,65 (d, 2H); 7,0 (s, 1H); 5,50 (s, 2H). 3.4 (-)-(R)-3-(naft-2-iloximetil)pirrolidina-1-carboxilato de 3-carbamoilisoxazol- 5-ilmetila O, 21 g (0,92 mmol) de (R)-3-(naft-2-iloximetil)pirrolidina é dissolvido em 3,80 ml de diclorometano e em seguida 0,31 g (1,01 mmol) de carbonato de 4-nitrofenila de 3-carbamoilisoxazol-5-ilmetila e 0,15 ml (1,38 mmol) de N-metilmorfolina são adicionados. A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 20 horas e em seguida água é adicionada ao meio de reação. Após extração da fase aquosa com diclorometano, as fases orgânicas são sucessivamente lavadas três vezes com uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 1 M e em seguida duas vezes com uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada. Após terem secado as fases orgânicas sobre sulfato de sódio, elas são filtradas e o filtrado é evaporado até a secura. 0,14 g do produto desejado é desse modo obtido na forma de um sólido branco após purificação sobre uma coluna de sílica-gel, eluição sendo realizada com uma mistura de diclorometano/metanol, e em seguida apreendido em isopropil éter. P. f.fC): 138-140 LC-MS: M+H = 396 1H RMN (de-DMSO) δ (ppm): 8,15 (s amplo, 1H); 7,80 (m, 4H); 7,50 (m, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,20 (m, 1H); 6,80 (s, 1H); 5,30 (s, 2H); 4,10 (m, 2H); 3,65 (m, 1H); 3,50 (m, 1H); 3,40 (m, 1H); 3,30 (m, 1H); 2,80 (m, 1H); 2,10 (m, 1H); 1,85 (m, 1H) [a]20 C -7,917° (c = 0,312; DMSO, 589 nm) Exemplo 4 (Composto No. 202) (+)-(S)-3-(naft-2-iÍoximetil)pirrolidina-1-carboxilato de 3-carbamoilisoxazol-5-ilmetila 4.1 (S)-3-(naft-2-iloximetil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila O procedimento é o mesmo como para o exemplo 1 (Estágio 1.2) partindo de 2,00 g (9,94 mmol) de (S)-3-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (comercial), 2,00 g (13,91 mmol) de naft-2-ol, 3,90 g (14,91 mmol) de trifenilfosfina e 3,01 g (14,91 mmol) de azodicarboxilato de di-isopropila. 2,80 g de produto são obtidos na forma de um óleo após purificação sobre uma coluna de sílica-gel, eluição sendo realizada com di-clorometano. 4.2 (S)-3-(Naft-2-iloximetil)pirrolidina O procedimento é o mesmo como para o exemplo 2 (Estágio 2.2) partindo de 1,75 g (5,34 mmol) de (S)-3-(naft-2-iloximetil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila e 5,00 ml (67,31 mmol) de ácido trifluoroacético. O produto é obtido na forma de um óleo após purificação sobre uma coluna de sílica-gel, eluição sendo realizada com uma mistura de diclorometa-no/metanol/amônia aquosa (90/9/1). 4.3 ______(+)-(S)-3-(naft-2-iloximeti0pirrolidina-1-carboxilato______de________3^ carbamoilisoxazol-5-ilmetila O procedimento é o mesmo como para o exemplo 3 (Estágio 3.4) partindo de 0,21 g (0,95 mmol) de (S)-3-(naft-2-iloximetil)pirrolidina, 0,32 g (1,04 mmol) de carbonato de 4-nitrofenila de 3-carbamoilisoxazol-5-ilmetila (Estágio 4.3) e 0,16 ml (1,42 mmol) de N-metilmorfolina. 0,21 g de um pó é obtido após purificação sobre uma coluna de sílica-gel, eluição sendo realizada com uma mistura de diclorometano/metanol, e trituração de isopropil éter. P.f.fC): 139-141 LC-MS: M+H = 396 1H RMN (d0-DMSO) δ (ppm): 8,15 (s amplo, 1H); 7,80 (m, 4H); 7,50 (m, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,20 (m, 1H); 6,80 (s, 1H); 5,30 (s, 2H); 4,10 (m, 2H); 3,65 (m, 1H); 3,50 (m, 1H); 3,40 (m, 1H); 3,30 (m, 1H); 2,80 (m, 1H); 2,10 (m, 1H); 1,85 (m, 1H) [a]20 C +9,944° (c = 0,036; DMSO, 589 nm) As estruturas químicas e as propriedades físicas de alguns com- postos de acordo com a invenção são ilustradas na seguinte tabela 1. Nesta tabela, os compostos são na forma de base livre ou sal. * A representa um grupo -0-Ci_6-alquileno em que a extremidade representada por um átomo de oxigênio é ligada ao grupo Ri.

Tabela 1 Os resultados das análises de 1H RMN e os pontos de fusão (P.f.) para os compostos na tabela 1 são fornecidos na seguinte tabela 2. Tabela 2_________________________________________________ Os resultados para as massas M+H medidas por LC-MS e os tempos de retenção para os compostos na tabela 1 são fornecidos na seguinte tabela 3.

Condições de LC-MS: Método A: HPLC/ZQ - Gradiente 10 min Fases móveis: Fase A: CH3COONH4 + 3% de ACN Fase B: ACN

Coluna/fase estacionária: coluna Kromasil C18 Dimensões: 50*2,1 mm; 3,5 pm Taxa de fluxo: D = 0,8 ml/min Temperatura da coluna: T = 40°C Volume de injeção: V = 5 pl Gradiente: T = 0 min: 100% de A, de T = 5,5 min a T = 7 min: 100% de B, de T = 7,1 min a T = 10 min: 100% de A. Método B: UPLC/TOF - Gradiente 3 min Fases móveis: Fase A: H20 + 0,05% de TFA Fase B: ACN + 0,035% de TFA

Coluna/fase estacionária: coluna Acquity BEH C18 Dimensões: 50*2,1 mm; 1,7 μιτι Taxa de fluxo: D = 1,0 ml/min Temperatura da coluna: T = 40°C

Volume de injeção: V = 2 pl Gradiente: T = 0 min: 98% de A e 2% de B, de T = 1,6 min a T = 2,1 min: 100% de B, de T = 2,5 min a T = 3 min: 98% de A e 2% de B. Método C: LC/TRAP - Gradiente 20 min Fases móveis: H20/CH3C00NH4/ACN

Coluna/fase estacionária: coluna Kromasil C18 Método D: LC/ZQ - Gradiente 20 min Fases móveis: TFA/ACN

Coluna/fase estacionária: coluna Kromasil C18 Método E: LC/TOF - Gradiente 20 min Fases móveis: H20/CH3C00NH4/ACN

Coluna/fase estacionária: coluna Kromasil C18 Método F: Coluna/fase estacionária: Jsphere Dimensões: 33*2 mm; 4 pm Gradiente: H20 + 0,05% de TFA:ACN + 0,05% de TFA; 2:98 (1 min) a 95:5 (5,0 min) a 95:5 (6,25 min). Método G: Coluna/fase estacionária: Waters XBridge C18 Dimensões: 4,6*50 mm; 2,5 pm Gradiente: H20 + 0,05% de TFA:ACN + 0,05% de TFA; 95:5 (0 min) a 95:5 (0,3 min) a 5:95 (3,5 min) a 5:95 (4 min). Método H: YMC

Coluna/fase estacionária: Jsphere Dimensões: 33*2 mm; 4 μιτ>

Gradiente: H20 + 0,1% de TFA:ACN + 0,08% de TFA; 95:5 (0 min) a 5:95 (2,5 min) a 5:95 (3 min).

Tabela 3______________________________________________________________ Os compostos da invenção formam a matéria de experiências farmacológicas que tornam possível determinar seu efeito inibitório sobre a enzima FAAH (Amida de Ácido Graxo Hidrolase). 1/Teste radioenzimático A atividade inibitória foi demonstrada em um teste radioenzimático baseado na medição do produto de hidrólise de anandamida [etanolamina 1 -3H] por FAAH (Life Sciences (1995), 56, 1999-2005 e Journal of Biochemi-cal and Biophysical Methods (2004), 60(2), 171-177). Desse modo, cérebros de camundongo (menos o cerebelo) são removidos e armazenados a -80°C. Os homogenados de membrana são preparados no momento de uso por homogenização dos tecidos usando um dispositivo Precellys® no tampão de reação (Tris-HC110 mM pH=8, NaCI 150 mM e ácido etilenodiaminatetraacé-tico (EDTA) 1 mM). A reação enzimática é realizada em placas de filtração MultiScreen de 96 cavidades em um volume final de 70 pl. O tampão de reação suplementado com albumina do soro bovino livre de ácidos graxos (BSA, 1 mg/ml) é usado para a reação enzimática, a diluição dos compostos e a diluição da anandamida [etanolamina 1-3H]. O tampão de reação compreendendo a BSA (43 pl/cavidade), os compostos testes diluídos em diferentes concentrações (7 μΙ/cavidade compreendendo 1% de DMSO) e a preparação de membrana (10 pl/cavidade, isto é, 200 pg de tecido por experiência) são sucessivamente adicionados às cavidades. Após pré-incubação dos compostos com a enzima a 25°C durante 20 minutos, a reação é iniciada pela adição de anandamida [etanolamina 1-3H] (atividade específica de 15-20 Ci/mmol) diluída com anandamida fria (10 pl/cavidade, concentração final de 10 pM, 0,01 pCi, por experiência). Após incubação a 25°C durante 20 minutos, a reação enzimática é interrompida por adição de uma solução de carvão vegetal ativo a 5 M preparada em um tampão de 1,5 M de NaCI e 0,5 M de HCI (50 pl/cavidade). A mistura é agitada durante 10 minutos e em seguida a fase aquosa compreendendo a [1-3H]etanolamina é recuperada por filtração sob vácuo e contada por cintilação líquida.

Sob estas condições, os compostos mais ativos da invenção e-xibem valores de Cl50 (concentração que inibe a atividade enzimática de controle de FAAH em 50%) entre 0,1 e 1000 nM, preferivelmente entre 0,1 e 500 nM, preferivelmente entre 0,2 e 100 nM, na verdade mesmo entre 0,2 e 50 nM. Por exemplo, os compostos No. 26, No. 38, No. 39, No. 49, No. 60, No. 90, No. 196, No. 199, No. 200 e No. 202 têm valores de CI50 respectivos de 86 nM, 14 nM, 13 nM, 19 nM, 95 nM, 92 nM, 252 nM, 350 nM, 122 nM e 8 nM. É desse modo evidente que os compostos de acordo com a invenção têm uma atividade inibitória sobre a enzima FAAH. A atividade in vivo dos compostos da invenção pode ser avaliada em um teste para analgesia. 2/Teste para analqesia A administração intraperitoneal (i.p.) de PBQ (fenilbenzoquinona, 2 mg/kg em uma solução de cloreto de sódio a 0,9% compreendendo 5% de etanol) a camundongos OF1 machos pesando 25 a 30 g causa trações abdominais, em média 30 movimentos de flexão ou contração durante o período de 5 a 15 minutos após a injeção. Os compostos testes são administrados, oralmente (p.o.) ou intraperitonealmente (i.p.) em suspensão em 0,5% de Tween 80, 60 minutos ou 120 minutos antes da administração de PBQ. Sob estas condições, os compostos mais poderosos reduzem em 30 a 80% o número de trações induzidas pela PBQ, dentro de uma faixa de doses entre 1 e 30 mg/kg. A enzima FAAH (Chemistry and Physics of Lipids, (2000), 108, 107-121) catalisa a hidrólise de derivados endógenos de amidas e ésteres de vários ácidos graxos, tais como N-araquidonoiletanolamina (anandami-da), /V-palmitoiletanolamina, /V-oleoiletanolamína, oleamida ou 2-araquidonoilglicerol. Estes derivados exercem várias atividades farmacológi-cas por interação, entre outras coisas, com os receptores canabinoides e vaniloides.

Os compostos da invenção bloqueiam esta trilha de decomposi- ção e aumentam o nível no tecido destas substâncias endógenas. Eles podem, portanto, ser usados na prevenção e tratamento de patologias em que canabinoides endógenos e/ou qualquer outro substrato metabolizado pela enzima FAAH estão envolvidos. Menção pode ser feita, por exemplo, às seguintes doenças e condições: dor, em particular dor aguda ou crônica do tipo neurogênica: enxaqueca, dor neuropática, incluindo formas associadas com o herpes vírus e com diabetes e com quimioterapia; dor aguda ou crônica associada com doenças inflamatórias: artrite, artrite reumatoide, osteoartrite, espondilite, gota, vasculite, doença de Crohn, síndrome do intestino irritável; dor periférica a-guda ou crônica; vertigem, vômito, náusea, em particular resultando de quimioterapia; distúrbios de alimentação, em particular anorexia e caquexia de várias naturezas; patologias neurológicas e psiquiátricas: tremores, discine-sias, distonias, espasticidade, comportamento obsessivo-compulsivo, síndrome de Tourette, todas formas de depressão e de ansiedade de qualquer natureza e origem, distúrbios de humor, psicoses; doenças neurodegenerati-vas agudas ou crônicas: doença de Parkinson, doença de Alzheimer, demência senil, coréia de Huntington, lesões relacionadas à isquemia cerebral e a trauma craniano e medular; epilepsia; distúrbios do sono, incluindo ap-neia do sono; doenças cardiovasculares, em particular hipertensão, arritmias cardíacas, arteriosclerose, ataque cardíaco, isquemia cardíaca; isquemia renal; cânceres: tumores da pele benignos, tumores do cérebro e papilomas, tumores de próstata, tumores cerebrais (glioblastomas, meduloepiteliomas, meduloblastomas, neuroblastomas, tumores de origem embriônica, astroci-tomas, astroblastomas, ependimomas, oligodendrogliomas, tumor de plexo, neuroepiteliomas, tumor epifisário, ependimoblastomas, meningiomas malignos, sarcomatose, melanomas malignos, schwannomas); distúrbios do sistema imune, em particular doenças autoimunes: psoríase, lúpus eritematoso, doenças do tecido conjuntivo ou doenças do colágeno, síndrome de Sjõgren, espondilite anquilosante, espondilite indiferenciada, doença de Behcet, anemia hemolítica autoimune, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, amiloidose, rejeição de enxerto, doenças que afetam a linhagem plasmocíti- ca; doenças alérgicas: hipersensibilidade imediata ou retardada, rinite alérgica ou conjuntivite, dermatite de contato; doenças infecciosas parasíticas, virais ou bacterianas: AIDS, meningite; doenças inflamatórias, em particular doenças articulares: artrite, artrite reumatoide, osteoartrite, espondilite, gota, vasculite, doença de Crohn, síndrome do intestino irritável; osteoporose; condições oculares: hipertensão ocular, glaucoma; condições pulmonares: doenças do trato respiratório, broncoespasmo, tosse, asma, bronquite crônica, obstrução crônica do trato respiratório, enfisema; doenças gastrointestinais: síndrome do intestino irritável, distúrbios intestinais inflamatórios, úlceras, diarréia; incontinência urinária e inflamação da bexiga. O uso dos compostos de acordo com a invenção, na forma da base, de um sal de adição com um ácido, de um hidrato ou de um solvato que é farmaceuticamente aceitável, na preparação de um medicamento destinado a tratar as patologias mencionadas acima forma uma parte integral da invenção.

Compostos de acordo com a invenção, na forma da base, de um sal de adição com um ácido, de um hidrato ou de um solvato que é farmaceuticamente aceitável, para seu uso na preparação de um medicamento destinado a tratar as patologias mencionadas acima formam uma parte integral da invenção.

Outra matéria objeto da invenção são medicamentos que compreendem um composto de fórmula (I), (li) ou (lii), ou um sal de adição com um ácido, ou um hidrato ou um solvato que é farmaceuticamente aceitável do composto de fórmula (I), (li) ou (lii). Estes medicamentos são usados te-rapeuticamente, em particular no tratamento das patologias mencionadas acima.

De acordo com outro de seus aspectos, a presente invenção refere-se às composições farmacêuticas incluindo, como princípio ativo, pelo menos um composto de acordo com a invenção. Estas composições farmacêuticas compreendem uma dose eficaz de um composto de acordo com a invenção, ou um sal de adição com um ácido, ou um hidrato, ou um solvato que é farmaceuticamente aceitável do referido composto, e opcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

Os referidos excipientes são escolhidos, dependendo da forma farmacêutica e do método de administração desejado, dos excipientes usuais que são conhecidos por uma pessoa versada na técnica.

Nas composições farmacêuticas da presente invenção para administração oral, sublingual, subcutânea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratecal, íntranasal, transdérmica, pulmonar, ocular ou retal, o princípio ativo de fórmula (I), (li) ou (lii) acima ou seu sal de adição opcional com um ácido, solvato ou hidrato pode ser administrado em uma forma de administração unitária, como uma mistura com excipientes farmacêuticos convencionais, a animais e ao homem para a profilaxia ou o tratamento dos distúrbios ou doenças acima.

Formas de administração unitárias apropriadas compreendem formas orais, tais como comprimidos, cápsulas de gelatina macias ou duras, pós, grânulos, gomas de mascar e soluções ou suspensões orais, forma para administração sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular ou íntranasal ou para administração por inalação, formas para administração subcutânea, intramuscular ou intravenosa e forma para administração retal ou vaginal. Para aplicação tópica, os compostos de acordo com a invenção podem ser usados em cremes, unguentos ou loções.

Por meio de exemplo, uma forma de administração unitária de um composto de acordo com a invenção na forma de um comprimido pode compreender os seguintes componentes: Composto de acordo com a invenção 50,0 mg Manitol 223,75 mg Croscarmelose sódica 6,0 mg Amido de milho 15,0 mg Hidroxipropilmetilcelulose 2,25 mg Estearato de magnésio 3,0 mg As referidas formas unitárias compreendem uma dose que torna possível uma administração diária de 0,01 a 20 mg de princípio ativo por kg de peso corporal, dependendo da forma de dosagem farmacêutica.

Podem existir casos específicos onde dosagens maiores ou menores são apropriadas; tais dosagens também entram na invenção. De acordo com a prática usual, a dosagem apropriada para cada paciente é determinada pelo doutor de acordo com o método de administração e o peso e a resposta do referido paciente.

De acordo com outro de seus aspectos, a invenção também refere-se a um método para o tratamento das patologias indicadas acima que compreende a administração de uma dose eficaz de um composto de acordo com a invenção, de um de seus sais de adição com um ácido farmaceutica-mente aceitável ou de um solvato ou de um hidrato do referido composto.

Claims (15)

1. Composto correspondendo à fórmula geral (I): ! (0 em que: - R2 representa um átomo de hidrogênio ou flúor ou um grupo hidroxila, ciano, trifluorometila, Ci_6-alquila, Ci_6-alcóxi ou -NRgRg; -nem representam, independentemente um do outro, um número inteiro igual a 1, 2 ou 3, sendo entendido que a soma m+n é no máximo igual a 5; - A representa uma ligação covalente, um átomo de oxigênio, um grupo Ci-e-alquileno ou um grupo -O-Ci-e-alquileno em que a extremidade representada por um átomo de oxigênio é ligada ao grupo Ri; - R-ι representa um grupo R5 opcionalmente substituído por um ou mais grupos Re e/ou R7; R5 representando um grupo escolhido de fenila, piridinila, pirida-zinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, naftila, quinolinila, isoquinolinila, ftala-zinila, quinazolinila, quinoxalinila, cinolinila, naftiridinila, benzotiazolila, benzi-sotiazoíila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzimidazolila, isobenzofuranila, benzofuranila, benzotiofenila, benzotiadiazolila, benzoxadiazolila, índazolila, indolizinila, indolila, isoindolila, imidazopiridinila, imidazopirimidinila, imidazo-pirazinila, imidazopiridazinila, triazolopiridinila, pirrolopiridinila, pirrolopirimidi-nila, pirrolopirazinila, pirrolopiridazinila, pirrolotriazinila, pirazolopiridinila, pi-razolopirimidinila, pirazolopirazinila, pirazolopiridazinila, furopiridinila, furopi-rimidinila, furopirazinila, furopiridazinila, furotriazinila, oxazolopiridinila, oxa-zolopirimidinila, oxazolopirazinila, oxazolopiridazinila, isoxazolopiridinila, iso-xazolopirimidinila, isoxazolopirazinila, isoxazolopiridazinila, oxadiazolopiridi-nila, tienopiridinila, tienopirimidinila, tienopirazinila, tienopiridazinila, tienotria-zinila, tiazolopiridinila, tiazolopirimidinila, tiazolopirazinila, tiazolopiridazinila, isotiazolopiridinila, isotiazolopirimidinila, isotiazolopirazinila, isotiazolopirida- zinila ou tiadiazolopiridinila; R6 representando um átomo de halogênio ou um grupo ciano, -CH2CN, nitro, hidroxila, Ci-8-alquila, Ci.6-alcóxi, Ci-6-tioalquila, Ci_6-haloalquila, Ci_6-haloalcóxi, Ci.6-halotioalquila, C3-7-cicloalquila, C3.7-cicloalquil-Ci.3-alquifeno, C3J7-cicloalquil-Ci.3-alquileno-0-, -(CH2)P-NR8R9, -NRgCORg, -NReC02R9, -NR8S02Rg, -NR8S02NR8Rg, -COR8, -G02R8, -(CH2)p-CONR8R9, -S02R8i -S02NR8R9 ou -0-(Ci_3-alquileno)-0-; R7 representando um grupo escolhido de fenila, fenil-C-1-4-alquileno-, fenil-(CH2)p-0-, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazi-nila, furanila, tienila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, pirrolila, pirazolila, te-trazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, imidazopirimidinila, tienopirimidinila, benzofuranila, benzotienila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazolila, benzísotiazolila, indolila, isoindolila, indazoli-la, pirrolopiridinila, furopiridinila, tienopiridinila, imidazopiridinila, pirazolopiri-dinila, oxazolopiridinila, isoxazolopiridinila ou tiazolopirídinila; sendo possível para o grupo ou grupos R7 serem substituídos por um ou mais grupos R6 que são idênticos a ou diferentes um do outro; p representando um número que pode ter o valor 0, 1, 2 ou 3; - R3 representa um átomo de hidrogênio ou flúor, um grupo Ci.8-alquila ou um grupo trifluorometila; - R4 representa um heterociclo de 5 membros escolhido de furanila, pirrolila, tienila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, pirazolila, o-xadiazolila, tiadiazolila, imidazolila, triazolila ou tetrazolila; este heterociclo opcionalmente sendo substituído por um ou mais substituintes escolhidos de um átomo de halogênio ou um grupo C1-6-alquila, Ci_6-haloalquila, C3-7-cicloalquila, C3-7-cicloalquil-Ci.3-alquileno, Ci-6-haloalcóxi, ciano, -NRsRg, -NR8C(0)R9, -NR8C02R9, -NR8S02R9, - NR8S02NR8R9, -C(0)Rs, -C02R8) -C(0)NR8R9, -CCOJNÍRsKC^a-alquileno-NR10Rn), -S02R8, -S02NR8R9 ou -O-ÍC^s-alquilenoJ-O-; R8 e R9 representando, independentemente um do outro, um á-tomo de hidrogênio ou um grupo C^-alquila, ou formando, com o átomo ou átomos de nitrogênio que os transportam, no caso de NReRg, um anel escolhido dos anéis azetidina, pirro-lidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, azepina, oxazepina ou piperazina, este anel opcionalmente sendo substituído por um grupo C-i-6-alquila ou ben-zila; no caso de NReCORg, um anel lactam; no caso de NR8CO2R9, um anel oxazolidinona, oxazinona ou o- xazepinona; no caso de NR8SO2R9, um anel sultam; no caso de NRaSC^NReRg, um anel dióxido de tiazolidina ou dióxido de tiadiazinano; R10 e Rn representando, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio ou um grupo Ci-S-alquila; com a exclusão do seguinte composto: 4-hidróxi-4-(4-clorofenil)piperidina-1-carboxílato de 5-metilisoxazol-3-ilmetila, na forma da base ou de um sal de adição com um ácido.

2. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 representa um átomo de hidrogênio; na forma da base ou de um sal de adição com um ácido.

3. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que m e n representam, independentemente um do outro, o valor 1 ou 2; na forma da base ou de um sal de adição com um ácido.

4. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que A representa um grupo -0-Ci_6-alquileno em que a extremidade representada por um átomo de oxigênio é ligada ao grupo R1; na forma da base ou de um sal de adição com um ácido.

5. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 representa um grupo R5 opcionalmente substituído por um ou mais grupos R6 e/ou R7; Rs representando um grupo escolhido de fenila, piridinila, pirida-zinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, naftila, quinolinila, isoquinolinila, ftala-ziniia, quinoxalinila, quinazolinila, cinolinila, naftiridinila, benzotiazolila, benzi-sotiazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzimidazolila, isobenzofuranila, benzofuranila, benzotiofenila, indazolila, indolizinila, indoiila, isoindolila, pirro-lopiridinila, furopiridinila ou tienopiridinila; Re representando um átomo de halogênio ou um grupo ciano, -CH2CN, nitro, hidroxila, Ci-8-alquila, Ci-e-alcóxi, Ci_6-tioalquila, C1-6-haloalquila, Ci.6-haloalcóxi, Ci-e-halotioalquila, C3-7-cicloalquila, C3-7-cicloalquil-Ci-3-alquileno, C3-7-cicloalquil-Ci-3-alquileno-0-, -(CH2)P-NR8R9, -NR8COR9, -NR8C02R9, -NR8S02R9, -NR8S02NR8R9, -CORa, -C02R8) -(CH2)p-CONRsR9, -S02R8, -S02NR8R9 ou -0-(C-i-3-alquileno)-0-; R7 representando um grupo escolhido de fenila, fenil-Ci^-alquileno-, fenil-(CH2)p-0-, piridinila, piridazinila, isoxazolila, benzotiazolila, pirrolila, pirazolila, tetrazolila, pirimidinila, tiazolila, pirazinila, triazinila ou benzoxazolila; sendo possível para o grupo ou grupos R7 serem substituídos por um ou mais grupos Re, que são idênticos a ou diferentes um do outro, como definido acima; p representando um número que pode ter o valor 0, 1, 2 ou 3; Rs e R9 representando, independentemente um do outro, um á~ tomo de hidrogênio ou um grupo Ci-e-alquila; ou formando, com o átomo ou átomos de nitrogênio que os transportam, no caso de NR8R9, um anel escolhido dos anéis azetidina, pirro-lidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, azepina, oxazepina ou piperazina, este anel opcionalmente sendo substituído por um grupo C-i-6-alquila ou ben-zila; no caso de NR8COR9, um anel lactam; no caso de NR8C02R9, um anel oxazolidinona, oxazinona ou o- xazepinona; no caso de NR8S02R9, um anel sultam; no caso de NR8S02NR8R9, um anel dióxido de tiazolidina ou dió- xido de tiadiazinano; na forma da base ou de um sal de adição com um ácido.

6. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R3 representa um átomo de hidrogênio; na forma da base ou de um sal de adição com um ácido.

7. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R4 representa um heterociclo de 5 membros escolhido de tiazolila ou isoxazolila; este heterociclo opcionalmente sendo substituído por um ou mais substituintes de -C(0)NR8R9 em que R8 e Rg cada qual representa um átomo de hidrogênio; na forma da base ou de um sal de adição com um ácido.

8. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 que é escolhido entre os seguintes compostos: 4-[2-(4-cloronaft-1-ilóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-2- ilmetila 4-[2-(4-fluorofenóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-2- ilmetila 4-[2-(4-fluorofenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-4- ilmetila 4-[2-(4-{trifluorometil}fenóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol- 4- ilmetila 4-[2-(4-clorofenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-4-ilmetila 4-[2-(4-fluorofenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-5- ilmetila 4-[2-(4-clorofenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-5-ilmetila 4-[2-(4-{trifluorometil}fenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol- 5- ilmetila 4-[2-(7-metoxinaft-2-ilóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-4- ilmetila 4-[2-(4-cianofenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-4- ilmetila (+/-)-3-(6-metoxinaft-2-iloximetil)pirrolidina-1-carboxilato de tia- zol-4-ilmetila (+/-)-3-(7-metoxinaft-2-iloximetil)pirrolidina-1 -carboxilato de tia- zol-4-ilmetila (+/-)-3-(3,4-diclorofenoximetil)pirrolidina-1-carboxilato de tiazol- 4-ilmetila 4-[2-(6-metoxinaft-2-ilóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-4- ilmetila 4-[2-(naft-2-ilóxi)etil]pÍperidina-1 -carboxilato de tiazol-4-ilmetila (+/-)-3-(4-cloronaft-1-iloximetil)pirrolidina-1-carboxilato de tiazol- 4-ilmetila (+/-)-3-(naft-2-iloximetil)pirrolidina-1 -carboxilato de tiazol-4- ilmetila 4-[2-(4’-fluorobifenil-4-ilóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol- 4-ilmetila 4-[2-(quinolin-6-ilóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-4- ilmetila e seu cloridrato 4-[2-(isoquinolin-6-ilóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-4-ilmetila e seu cloridrato (+/-)-3-(3'-cianobifenil-3-iloximetil)pirrolidina-1-carboxilato de tia- zol-4-ilmetila (+/-)-3-(4'-fluorobifenil-4-iloximetil)pirrolidina-1 -carboxilato de tia- zol-4-ilmetila (+/-)-3-(5-cloronaft-2-iloximetil)pirrolidina-1 -carboxilato de tiazol- 4-ilmetila (+/-)-3-(3-{trifluorometóxi}fenoximetil)pirrolidina-1-carboxilato de tiazol-4-ilmetila (+/-)-3-[4-(1-metil-1-feniletil)fenoximetil]pirrolidina-1-carboxilato de tiazol-4-ilmetila (+/-)-3-(quinolin-3-iloximetil)pirrolidina-1-carboxilato de tiazol-4- ilmetila (+/-)-3-(isoquinolin-6-iloximetil)pirrolidina-1-carboxilato de tiazol- 4-ilmetila (+/-)-3-(quinolin-7-iloximetil)pirrolidina-1-carboxilato de tiazol-4- ilmetila (+/-)-3-(isoquinolin-7-iloximetil)pirrolidina-1 -carboxilato de tiazol- 4-ilmetila (+/-)-3-(4-cloro-3-{trifluorometil}fenoximetil)pirrolidina-1-carboxilato de tiazol-4-ilmetila (+/-)-3-(5-fluoronaft-2-iloximetil)pirrolidina-1 -carboxilato de tiazol- 4-ilmetila 4-[2-(2,4-dimetilfenóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-2- ilmetila 4-(2-(2,3-diclorofenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-2- ilmetila 4-[2-(2,4-diclorofenóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-2- ilmetila 4-(2-(2,5-diclorofenóxí)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-2- ilmetila 4-(2-(3,4-diclorofenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-2- ilmetila 4-(2-(3,5-diclorofenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-2- iimetila 4-(2-(4-ciclopentilfenóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-2- ilmetila 4-[2-(2-{benzoxazol-2-il}fenóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tia-zol-2-ilmetila 4-[2-(4-{benzilóxi}fenóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-2- ilmetila 4-[2-(4-{carbamoilmetil}fenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tia-zol-2-ilmetila 4-(2-(quinolin-7-ilóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-2-ilmetila e seu trifluoroacetato 4-[2-(quinolin-6-ilóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-2-ilmetila e seu trifluoroacetato 4-[2-(4-ciano-3-fluorofenóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol- 2-ilmetila 4-[2-(bifenil-2-ilóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-2-ilmetila 4-[2-(2-isopropil-5-metilfenóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tia-zol-2-ilmetila 4-[2-(3-{trifluorometil}fenóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol- 2-ilmetila 4-{2-[4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenóxi]etil}piperidina-1 -carboxilato de tiazol-2-ilmetila 4_[2-(4-benzilfenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-2- íímetila 4-[2-(4-{pirrol-1-il}fenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-2-ilmetila e seu trifluoroacetato 4-[2-(4-carbamoilfenóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato e tiazol-2- ilmetila 4-[2-(3-cianofenóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-2- ilmetila 4-[2-(3,5-di{terc-butil}fenóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol- 2-ilmetila 4-[2-(2-benzilfenóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-2- ilmetila 4-[2-(8-{acetilamino}naft-2-ilóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de ti-azol-2-ilmetila 4-[2-(3-{metoxicarbonil}naft-2-ilóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-2-ilmetila 4-[2-(3-fenoxifenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-2- ilmetila 4-[2-(isoquinolin-7-ilóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-2-ilmetila e seu trifluoroacetato 4-[2-(4-hexiloxifenóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-2- ilmetila 4-[2-(3-butoxifenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-2- ilmetila 4-[2-(quinolin-5-ilóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-2- ilmetila e seu trifluoroacetato 4-[2-(3-{pentafluoroetil}fenóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tia-zol-2-ilmetila 4-[2-(5-{acetilamino}naft-2-ilóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de ti-azol-2-ilmetila 4-[2-(5-bromo-2-clorofenóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol- 2-ilmetila 4_[2-(2-metilquinolin-6-ilóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-2-ilmetila e seu trifluoroacetato 4-[2-(4,-cianobifenil-3-ilóxí)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-2- ilmetila 4-[2-(6-cianonaft-2-ilóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-2- ilmetila 4-[2-(4-{tiazo!-2-N}fenóxi)etil]piperidína-1 -carboxilato de tiazol-2- ilmetila 4-[2-(bifenil-3-ilóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-2-ilmetila 4-[2-(bifenil-4-ilóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-2-ilmetila 4-[2-(2-cianoquinolin-8-ilóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-2-ilmetila e seu trifluoroacetato 4-[2-(4-cloro-2-cianofenóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-2-ilmetila e seu trifluoroacetato 4-[2-(2-metilbenzotiazol-5-ilóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tia-zol-2-ilmetila 4-[2-(4'-cianobifenil-4-ilóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-2- ilmetila 4-[2-(2-{morfolin-4-il}fenóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol- 2-ilmetila 4-[2-(4-cloro-2-{isoxazol-5-il}fenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-2-ilmetila 4-[2-(2,4-dimetilfenóxi)etil]piperidina-1 -carboxiiato de tiazol-4- ilmetila 4-[2-(2,3-diclorofenóxi)etil]piperidina-1 -carboxiiato de tiazol-4- iimetila 4-[2-(naft-1 -ilóxi)etil]piperidina-1 -carboxiiato de tiazol-4-ilmetila 4-[2-(3-{dimetilamino}fenóxi)etil]piperidina-1 -carboxiiato de tiazol-4-ilmetila e seu trifluoroacetato 4-[2-(3-{trifluorometil}fenóxi)etif]piperidina-1-carboxiiato de tiazol- 4-ilmetila 4-[2-(4-benzilfenóxi)etil]piperidina-1 -carboxiiato de tiazol-4- ilmetila 4-[2-(2-etoxifenóxi)etil]piperidina-1-carboxiiato de tiazol-4-ilmetila 4-{2-[4-(1-metil-1-feniletil)fenóxi]etil}piperidina-1 -carboxiiato de tiazol-4-ilmetila 4-[2-(4-fenoxifenóxi)etil]piperidina-1 -carboxiiato de tiazol-4- ilmetila 4-[2-(2-bromo-4-fluorofenóxi)etil]piperidina-1-carboxiiato de tia-zol-4-ilmetila 4-[2-(2-benzilfenóxi)etil]piperidina-1-carboxiiato de tiazol-4- ilmetila 4-[2-(3-fenoxifenóxi)etil]piperidina-1 -carboxiiato de tiazol-4- ilmetila 4-[2-(4-{hexilóxi}fenóxi)etil]piperidina-1 -carboxiiato de tiazol-4- ilmetila 4-[2-(3-butoxifenóxi)etil]piperidina-1 -carboxiiato de tiazol-4- ilmetila 4-[2-(4-cloro-5-isopropil-2-metilfenóxi)etil]piperidina-1-carboxiiato de tiazol-4-ilmetila 4-[2-(3-{pentafluoroetil}fenóxi)etil]piperidina-1-carboxiiato de tia-zol-4-ilmetila 4-[2-(5-{acetilamino}naft-2-ilóxi)etil]piperidina-1 -carboxiiato de ti- azol-4-ilmetila 4-[2-(5-bromo-2-clorofenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol- 4-ilmetila 4-[2-(4'-cianobifenil-3-ilóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-4- ilmetila 4-[2-(6-cianonaft-2-ilóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-4- ilmetila 4-[2-(4-{tiazol-2-il}fenóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-4- ilmetila 4-[2-(bifenil-3-ilóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-4-ilmetila 4-[2-(bifenil-4-ilóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-4-ilmetila 4-[2-(4-cloro-2-cianofenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol- 4-ilmetila 4-[2-(2-metilbenzotíazol-5-ilóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tia-zol-4-ilmetila 4-[2-(4'-cianobifenil-4-ilóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-4- ilmetila 4-[2-(2-{morfolin-4-il}fenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-4-ilmetila e seu trifluoroacetato 4-[2-(4-cloro-2-{isoxazol-5-il}fenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-4-ilmetila 4-[2-(4-{dimetilaminometil}fenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-2-ilmetila e seu trifluoroacetato 4-[2-(naft-2-ilóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-2-ilmetila 4-[2-(naft-1-ilóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-2-ilmetila 4-[2-(7-metoxinaft-2-ilóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-2- ilmetila 4-[2-(2-cicloperttilfenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-4- ilmetila 4-[2-(2-benziloxifenóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-4- ilmetila 4-[2-(isoquinolin-7-ilóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-4- ilmetila e seu trifluoroacetato 4-[2-(quinolin-5-ilóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-4-ilmetila e seu trifluoroacetato 4-[2-(2-metilquinolin-6-ilóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-4-ilmetila e seu trifluoroacetato 4-[2-(2-cianoquinolin-8-ilóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-4-ilmetila e seu trifluoroacetato 4-[2-(2,4-diclorofenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-4- ilmetila 4-[2-(4-ciclopentilfenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-4- ilmetila 4-[2-(2-{benzoxazol-2-il}fenóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tia-zol-4-ilmetila 4-[2-(4-ciano-3-fluorofenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol- 4-ilmetila 4-{2-[4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenóxi]etil}piperidina-1 -carboxilato de tiazol-4-ilmetila 4-[2-(4-{pirrol-1 -il}fenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-4-ilmetila e seu trifluoroacetato 4-[2-(3,5-di{terc-butil}fenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol- 4-ilmetila 4-[2-(4-{dimetilaminometil}fenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-4-ilmetila e seu trifluoroacetato 4-[2-(2-metilquinolin-8-ilóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-4-ilmetila e seu trifluoroacetato 4-[2-(3-cianofenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-4- ilmetila 4-(2-fenoxietil)piperidina-1-carboxilato de tiazol-5-ilmetila 4-[2-(bifenil-4-ilóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-5-ilmetila 4-[2-(4-carbamoilfenóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-5- ilmetila 4-[2-(4-fluorofenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-5- ilmetila 4-[2-(2,4-dimetilfenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-5- ilmetila 4-[2-(4-{dimetilaminometil}fenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-5-ilmetila e seu trifluoroacetato 4-[2-(2,3-diclorofenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-5- ilmetila 4~[2-(2,4-diclorofenóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-5- ilmetila 4-[2-(2,5-diclorofenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-5- ilmetila 4-[2-(3,5-diclorofenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-5- ilmetila 4-[2-(4-ciclopentilfenóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-5- ilmetila 4-[2-(naft-2-ilóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-5-ilmetila 4-[2-(naft-1-ilóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-5-ilmetila 4-[2-(2-metilquinolin-8-ilóxi)etÍI]piperÍdina-1-carboxilato de tiazol- 5-ilmetila 4-[2-(2-{benzoxazol-2-il}fenóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tia-zol-5-ilmetila 4-[2-(4-{benzilóxi}fenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-5- ilmetila 4-[2-(4-sulfamoilfenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-5- ilmetila 4-[2-(isoquinolin-5-ilóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-5- ilmetila 4-[2-(4-{carbamoilmetil}fenóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tia-zol-5-ilmetila 4-[2-(quinolin-7-ilóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-5- ilmetila 4-[2-(quinolin-6-ilóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-5- ilmetila 4-[2-(quinolin-8-ilóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-5- ilmetila 4-[2-(3-{dimetilamino}fenóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-5-ilmetila e seu trifluoroacetato 4-[2-(4-ciano-3-fluorofenóxi)etii]piperidina-1-carboxilato de tiazol- 5-ilmetila 4-[2-(bifenil-2-ilóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-5-ilmetila 4-[2-(bifenil-3-ilóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-5-ilmetila 4-[2-(3-{trifluorometil}fenóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol- 5-ilmetila 4_[2_(4_benzilfenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-5- ilmetila 4-[2-(2-etoxifenóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-5-ilmetila 4-[2-(2-ciclopentilfenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-5- ilmetila 4-{2-[4-(1-metil-1-feniletil)fenóxi]etil}piperidina-1-carboxÍlato de tiazol-5-ilmetila 4-[2-(4-fenoxifenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-5- ilmetila 4-[2-(2-bromo-4-fluorofenóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tia-zol-5-ilmetila 4-[2-(4-{pirrol-1-il}fenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-5- ilmetila 4-[2-(3-cianofenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-5- ilmetila 4-[2-(3,5-di{terc-butil}fenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol- 5-ilmetila 4-[2-(2-benzilfenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-5- ilmetiia 4-[2-(2-{benzilóxi}fenóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-5- ilmetiia 4-[2-(2-cianoquinolin-8-ilóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol- 5-ilmetila 4-[2-(3-{metoxicarbonil}naft-2-ilóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-5-ilmetila 4-[2-(3-fenoxifenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-5- ilmetila 4-[2-(4-cloro-2-cianofenóxi)etíl]piperidina-1 -carboxilato de tiazol- 5-ilmetila 4-[2-(isoquinolin-7-ilóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-5- ilmetila 4-[2-(4-{hexilóxi}fenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-5- ilmetila 4-[2-(3-butoxifenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-5- ilmetila 4_[2-(4-cloro-5-isopropil-2-metílfenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-5-ilmetila 4-[2-(2-metilbenzotiazol-5-ilóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tia-zol-5-ilmetila 4-[2-(quinolin-5-ilóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-5- iimetila 4-[2-(3-{pentafluoroetil}fenóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tia-zol-5-ilmetíla 4-[2-(5-bromo-2-clorofenóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazoi- 5-ilmetila 4-[2-(4-{difluorometóxi}fenóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tia-zol-5-ilmetila 4-[2-(4'-cianobifenil-3-ilóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-5- ilmetila 4-[2-(6-cianonaft-2-ilóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-5- ilmetila 4-[2-(4-{tiazol-2-il}fenóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-5- ilmetila 4-[2-(7-metoxinaft-2-ilóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-5- ilmetila 4-[2-(4-cloro-2-{isoxazol-5-il}fenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-5-ilmetila 4-[2-(2-carbamoil-4-clorofenóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de ti-azol-5-ilmetila 4-[2-(5-{acetilamino}naft-2-ilóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de ti-azol-5-ilmetila 4-[2-(4’-cianobifenil-4-ilóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-5- ilmetila 4-[2-(4-{metanossulfonil}fenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de ti-azol-5-ilmetila 4~[2-(5-acetilamino-2-propilfenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-5-ümetila 4-[2-(1 H-indol-6-ilóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol-5- ilmetila 4-{2-[4-fluoro-2-(1H-pirazol-3-il)fenóxi]etil}piperidina-1-carboxilato de tiazol-5-ilmetila 4-[2-(4-ciano-2-fluorofenóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol- 5-ilmetila 4-[2-(2-isopropil-5-metilfenóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tia-zol-5-ilmetila 4-[2-(2-{morfolin-4-il}fenóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol-5-ilmetila e seu trifluoroacetato 4-[2-(2-metilquinolin-6-ilóxi)etil]piperidina-1 -carboxilato de tiazol- 5-ilmetila 4-{2-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenóxi]etil}piperidina-1-carboxilato de tiazol-5-ilmetila 4-[2-(3-{tetrazol-1 -il}fenóxi)etil]piperidina-1-carboxilato de tiazol- 5-ilmetila (R)-3-(naft-2-iloximetil)pirrolidina-1-carboxilato de tiazol-2-ilmetila (enantiômero I) (S)-3-(naft-2-iloximetil)pirrolidina-1-carboxilato de tiazol-2-ilmetila (enantiômero II) (+/-)-3-(5-cloronaft-2-iloximetil)pirrolidina-1-carboxilato de tiazol- 2-ilmetila (+/-)-3-(4'-fluorobifenil-4-iloximetil)pirrolidina-1 -carboxiíato de tia- zol-2-ilmetila 4-[2-(4-fluorofenóxi)etil]piperidina-1-carboxiíato de 3- carbamoilisoxazol-5-ilmetila 4-[2-(4-{trifluorometóxi}fenóxi)etil]piperidina-1 -carboxiíato de 3-carbamoilisoxazol-5-ilmetila (-)-(R)-3-(naft-2-iloximetil)pirrolidina-1 -carboxiíato de 3- carbamoilisoxazol-5-ilmetila (enantiômero I) (+/-)-3-(6-metoxinaft-2-iloximetil)pirrolidina-1 -carboxiíato de 3-carbamoilisoxazol-5-ilmetila (+)-(S)-3-(naft-2-iloximetil)pirrolidina-1-carboxiíato de 3- carbamoilisoxazol-5-ilmetila (enantiômero II).

9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto é de fórmula (li): (li) em que Ri, A, R4, n e m são como definidos em uma das reivindicações precedentes; na forma da base ou de um sal de adição com um ácido.

10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto é de fórmula (lii): (lii) em que Ri,A, nem são como definidos em uma das reivindicações 1 a 9; na forma da base ou de um sal de adição com um ácido.

11. Processo para a preparação de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, compreendendo o estágio que consiste na reação de um derivado de amina, um composto da seguinte fórmula geral (II): (li) em que R-ι, R2, A, n e m são como definidos em uma das reivindicações precedentes, com um carbonato da seguinte fórmula geral (III): (III) em que Z representa um átomo de hidrogênio ou um grupo nitro e R3 e R4 são como definidos em uma das reivindicações precedentes, na presença de uma base, tal como trietilamina, piridina, N,N-dimetilaminopiridina ou Λ/,/V-di-isopropiletilamina, em um solvente orgânico, tal como tolueno, acetonitrila ou dicloroetano, em uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente.

12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, na forma de uma base ou de um sal de adição com um ácido farma-ceuticamente aceitável, para o uso do mesmo como medicamento.

13. Composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, na forma da base ou de um sal de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável, e opcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 na forma da base ou de um sal de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável, para seu uso na preparação de um medicamento destinado a prevenir ou tratar uma patologia em que canabinoides endógenos e/ou qualquer outro substrato metabolizado pela enzima FAAH estão envolvidos.

15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, na forma da base ou de um sal de adição com um ácido farmaceutica-mente aceitável, para seu uso na preparação de um medicamento destinado a prevenir ou tratar dor aguda ou crônica do tipo neurogênica, dor aguda ou crônica associada com doenças inflamatórias, dor periférica aguda ou crônica, vertigem, vômito, náusea, distúrbios de alimentação, patologias neurológicas e psiquiátricas, doenças neurodegenerativas agudas ou crônicas, epilepsia, distúrbios do sono, doenças cardiovasculares, isquemia renal, cânce-res, distúrbios do sistema imune, doenças alérgicas, doenças infecciosas parasíticas, virais ou bacterianas, doenças inflamatórias, osteoporose, condições oculares, condições pulmonares, doenças gastrointestinais, inconti-nência urinária ou inflamação da bexiga.