JP5452594B2 - アルキルチアゾールカルバメート誘導体、この調製、およびｆａａｈ酵素阻害剤としてのこの使用 - Google Patents

アルキルチアゾールカルバメート誘導体、この調製、およびｆａａｈ酵素阻害剤としてのこの使用 Download PDF

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Description

本発明は、アルキルチアゾールカルバメート誘導体、この調製およびこの治療用途に関する。
依然としてＦＡＡＨ酵素のインヒビタである生成物を見出し、開発する必要性がある。本発明の化合物はこの目的に適う。
本発明の化合物は一般式（Ｉ）：
Figure 0005452594
 （式中、Ｒ２は水素もしくはフッ素原子、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルコキシ基またはＮＲ８Ｒ９基を表す；
ｎは整数１、２または３を表し、ｍは整数１または２を表す；
Ａは共有結合またはＣ１−８アルキレン基を表す；
Ｒ１は場合により１つ以上のＲ６および／またはＲ７基により置換されるＲ５基を表す；
Ｒ５はフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ナフタレニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニルまたはナフチリジニルから選択される基を表す；
Ｒ６はハロゲン原子、シアノ、−ＣＨ２ＣＮ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６チオアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロチオアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレンもしくはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−基またはＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＲ９、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＲ８、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９もしくは−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−基を表す；
Ｒ７はフラニル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾール、チアジアゾール、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジン、ナフタレニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イソオキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、フェニルオキシ、ベンジルオキシまたはピリミジンオキシから選択される基を表し、Ｒ７基は同一のまたは互いに異なる１つ以上のＲ６基により置換されることができる；
Ｒ３は水素またはフッ素原子、Ｃ１−６アルキル基またはトリフルオロメチル基を表す；
Ｒ４は場合によりハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、シアノ、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＲ９、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＲ８、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−、フェニル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニルまたはピリミジニル基から選択される１つ以上の置換基により置換されるチアゾールを表し、フェニル、フェニルオキシ、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニルおよびピリミジニル基が、ハロゲン原子およびシアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６チオアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロチオアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン基から選択される１つ以上の置換基により置換されることが可能である；
Ｒ８およびＲ９は互いに独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基を表し、
またはこれらを有する原子により、
ＮＲ８Ｒ９の場合、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼピン、オキサゼピンまたはピペラジン環から選択される環（この環は場合によりＣ１−６アルキルまたはベンジル基により置換される。）；
ＮＲ８ＣＯＲ９の場合、ラクタム環；ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９の場合、オキサゾリジノン、オキサジノンまたはオキサゼピノン環；ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９の場合、スルタム環；ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９の場合、二酸化チアゾリジンまたは二酸化チアジアジナン環を形成する。）
である。
ＥＰ１７８０２１０に記載されている以下の化合物は一般式（Ｉ）から除外される。
メチル２−（３−｛［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］メトキシカルボニルアミノ｝ピペリジン−１−イル）ベンゾアート
２−（３−｛［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］メトキシカルボニルアミノ｝ピペリジン−１−イル）安息香酸
メチル３−（３−｛［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］メトキシカルボニルアミノ｝ピペリジン−１−イル）ベンゾアート
３−（３−｛［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］メトキシカルボニルアミノ｝ピペリジン−１−イル）安息香酸
一般式（Ｉ）の化合物の中で化合物の第一のサブグループは、Ｒ２が水素原子を表す化合物から成る。
一般式（Ｉ）の化合物の中で化合物の第二のサブグループは、ｎが整数１または２を表し、ｍが整数２を表す化合物から成る。
一般式（Ｉ）の化合物の中で化合物の第三のサブグループは、ＡがＣ１−８アルキレン基、より詳細にはメチレンまたはエチレン基を表す化合物から成る。
一般式（Ｉ）の化合物の中で化合物の第四のサブグループは、Ｒ１が場合により１つ以上のＲ６および／またはＲ７基により置換されるＲ５基を表す化合物から成る。
Ｒ５はピリジニルまたはキノリニル基を表す；
Ｒ６はハロゲン原子、より詳細にはクロリンもしくはフッ素原子、シアノ、−ＣＨ２ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、より詳細にはメチル、イソプロピルもしくはイソブチル、Ｃ１−６アルコキシ、より詳細にはメトキシもしくはエトキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、より詳細にはトリフルオロメチル、Ｃ３−７シクロアルキル、より詳細にはシクロヘキシルもしくはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−、より詳細にはシクロプロピル−ＣＨ２−Ｏ−基またはＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＲ９、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８もしくはＳＯ２ＮＲ８Ｒ９基を表す；
Ｒ７はチエニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ナフタレニル、キノリニルまたはイソキノリニルから選択される基を表し、Ｒ７基は同一のまたは互いに異なる１つ以上のＲ６基により置換されることができる；
Ｒ８およびＲ９は互いに独立して水素原子またはＣ１−６アルキル、より詳細にはメチル、エチル、プロピルもしくはｔｅｒｔ−ブチル基を表し、またはこれらを有する原子により、ピロリジン、ピペリジンおよびモルホリン環から選択される環を形成する。
一般式（Ｉ）の化合物の中で化合物の第五のサブグループは、Ｒ３が水素原子、Ｃ１−６アルキル基、より詳細にはメチルまたはトリフルオロメチル基を表す化合物から成る。
一般式（Ｉ）の化合物の中で化合物の第六のサブグループは、Ｒ４が、場合によりハロゲン原子、より詳細にはクロリン、Ｃ１−６アルキル基、より詳細にはメチル、Ｃ１−６ハロアルキル基、より詳細にはトリフルオロメチル、ピリジニル基またはＣＯＮＲ８Ｒ９から選択される１つ以上の置換基により置換されるチアゾールを表す化合物から成る；
Ｒ８およびＲ９は互いに独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基、より詳細にはメチルを表す。
一般式（Ｉ）の中で化合物の第七のサブグループは、同時にＲ１および／またはＲ２および／またはＲ４および／またはｎおよび／またはｍおよび／またはＡが上記グループにおいて定義される通りである一般式（Ｉ）の化合物から成る。
一般式（Ｉ）の化合物は塩基または酸付加塩形態にて以下の化合物を含む（ＡｕｔｏＮｏｍソフトウェアによって生じるＩＵＰＡＣ命名法）。
１．チアゾール−４−イルメチル６’−［チオフェン−３−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルカルバメート
２．チアゾール−４−イルメチル２−［（６’−チオフェン−３−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）メチルカルバメート
３．チアゾール−４−イルメチル６’−［（４−メチルチオフェン−３−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］メチルカルバメート
４．チアゾール−４−イルメチル２−［６’−（４−メチルチオフェン−３−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルカルバメート
５．チアゾール−４−イルメチル２−［６’−（５−シアノチオフェン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルカルバメート
６．チアゾール−２−イルメチル２−［６’−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルカルバメート
７．チアゾール−４−イルメチル６’−［２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］メチルカルバメート
８．チアゾール−４−イルメチル２−［６’−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルカルバメート
９．チアゾール−２−イルメチル２−［６’−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルカルバメート
１０．チアゾール−４−イルメチル２−［６’−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルカルバメート
１１．チアゾール−４−イルメチル２−［５’−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルカルバメート
１２．チアゾール−４−イルメチル２−［５’−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルカルバメート
１３．チアゾール−２−イルメチル２−［６’−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルカルバメート
１４．チアゾール−４−イルメチル６’−［（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］メチルカルバメート
１５．チアゾール−４−イルメチル２−［６’（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルカルバメート
１６．チアゾール−４−イルメチル２−［５’（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルカルバメート
１７．チアゾール−４−イルメチル６’−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］メチルカルバメート
１８．チアゾール−４−イルメチル２−［６’−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルカルバメート
１９．チアゾール−４−イルメチル（４’’−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’；６’，３’’］テルピリジン−４−イル）メチルカルバメート
２０．チアゾール−４−イルメチル２−（４’’−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’；６’，３’’］テルピリジン−４−イル）エチルカルバメート
２１．チアゾール−２−イルメチル２−（５’’−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’；６’，３’’］テルピリジン−４−イル）エチルカルバメート
２２．チアゾール−４−イルメチル２−（５’’−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’；６’，３’’］テルピリジン−４−イル）エチルカルバメート
２３．チアゾール−４−イルメチル２−（５’’−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’；５’，３’’］テルピリジン−４−イル）エチルカルバメート
２４．チアゾール−４−イルメチル２−（６’’−エトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’；６’，３’’］テルピリジン−４−イル）エチルカルバメート
２５．チアゾール−４−イルメチル（６’−ピリミジン−５−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）メチルカルバメート
２６．チアゾール−２−イルメチル｛１−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝｝メチルカルバメート
２７．チアゾール−４−イルメチル｛１−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メチルカルバメート
２８．チアゾール−２−イルメチル｛２−［５’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］｝エチルカルバメート
２９．２，２，２−トリフルオロ−１−チアゾール−２−イルエチル（＋／−）−｛２−［５’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］｝エチルカルバメート
３０．チアゾール−４−イルメチル｛２−［５’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］｝エチルカルバメート
３１．２，２，２−トリフルオロ−１−チアゾール−４−イルエチル（＋／−）−｛２−［５’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］｝エチルカルバメート
３２．２−メチルチアゾール−４−イルメチル｛２−［５’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］｝エチルカルバメート
３３．チアゾール−５−イルメチル｛２−［５’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］｝エチルカルバメート
３４．２，２，２−トリフルオロ−１−チアゾール−５−イルエチル（＋／−）−｛２−［５’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］｝エチルカルバメート
３５．チアゾール−２−イルメチル｛２−［５’−（４−クロロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］｝エチルカルバメート
３６．チアゾール−２−イルメチル｛２−［５’−（４−シアノフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］｝エチルカルバメート
３７．チアゾール−５−イルメチル｛２−［５’−（４−シアノフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］｝エチルカルバメート
３８．チアゾール−２−イルメチル｛２−［５’−（４−エトキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］｝エチルカルバメート
３９．チアゾール−４−イルメチル｛２−［５’−（４−エトキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］｝エチルカルバメート
４０．チアゾール−５−イルメチル｛２−［５’−（４−エトキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］｝エチルカルバメート
４１．チアゾール−２−イルメチル｛２−［５’−（３−シアノフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］｝エチルカルバメート
４２．チアゾール−２−イルメチル｛２−［５’−（３−クロロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］｝エチルカルバメート
４３．チアゾール−４−イルメチル｛２−［５’−（３−カルバモイルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］｝エチルカルバメート
４４．チアゾール−２−イルメチル｛２−［５’−（３−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］｝エチルカルバメート
４５．チアゾール−４−イルメチル［６’−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］メチルカルバメート
４６．チアゾール−４−イルメチル｛２−［６’−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］｝エチルカルバメート
４７．チアゾール−４−イルメチル［６’−（４−クロロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］メチルカルバメート
４８．チアゾール−４−イルメチル｛２−［６’−（４−クロロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］｝エチルカルバメート
４９．チアゾール−２−イルメチル｛２−［６’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］｝エチルカルバメート
５０．２，２，２−トリフルオロ−１−チアゾール−２−イルエチル（＋／−）−｛２−［６’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］｝エチルカルバメート
５１．チアゾール−４−イルメチル｛２−［６’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］｝エチルカルバメート
５２．２，２，２−トリフルオロ−１−チアゾール−４−イルエチル（＋／−）−｛２−［６’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］｝エチルカルバメート
５３．２−メチルチアゾール−４−イルエチル｛２−［６’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］｝エチルカルバメート
５４．チアゾール−５−イルメチル｛２−［６’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］｝エチルカルバメート
５５．２，２，２−トリフルオロ−１−チアゾール−５−イルエチル（＋／−）−｛２−［６’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］｝エチルカルバメート
５６．チアゾール−４−イルメチル［６’−（４−メトキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］メチルカルバメート
５７．チアゾール−４−イルメチル｛２−［６’−（４−メトキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］｝エチルカルバメート
５８．チアゾール−４−イルメチル［６’−（３−アセチルアミノフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］メチルカルバメート
５９．チアゾール−４−イルメチル｛２−［６’−（３−アセチルアミノフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］｝エチルカルバメート
６０．チアゾール−４−イルメチル［６’−（３−クロロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］メチルカルバメート
６１．チアゾール−４−イルメチル｛２−［６’−（３−クロロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］｝エチルカルバメート
６２．チアゾール−４−イルメチル（６’−ｍ−トリル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）メチルカルバメート
６３．チアゾール−４−イルメチル［２−（６’−ｏ−トリル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）］エチルカルバメート
６４．チアゾール−４−イルメチル［６’−（２−クロロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］メチルカルバメート
６５．チアゾール−４−イルメチル［６’−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］メチルカルバメート
６６．チアゾール−４−イルメチル｛２−［６’−３，５−ジフルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］｝エチルカルバメート
６７．チアゾール−４−イルメチル［６’−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］メチルカルバメート
６８．チアゾール−４−イルメチル｛２−［６’−（２，４−ジメトキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］｝エチルカルバメート
６９．チアゾール−４−イルメチル［６’−（４−イソプロピルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］メチルカルバメート
７０．チアゾール−４−イルメチル｛２−［６’−（４−イソプロピルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］｝エチルカルバメート
７１．チアゾール−４−イルメチル［６’−（３−イソプロピルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］メチルカルバメート
７２．チアゾール−４−イルメチル｛２−［６’−（３−イソプロピルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］｝エチルカルバメート
７３．チアゾール−４−イルメチル［６’−（４−シクロヘキシルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］メチルカルバメート
７４．チアゾール−４−イルメチル｛２−［６’−（４−シクロヘキシルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］｝エチルカルバメート
７５．チアゾール−４−イルメチル［６’−（３−ジメチルカルバモイルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］メチルカルバメート
７６．チアゾール−４−イルメチル｛２−［６’−（３−ジメチルカルバモイルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］｝エチルカルバメート
７７．チアゾール−４−イルメチル｛２−［６’−（４−スルファモイルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］｝エチルカルバメート
７８．チアゾール−４−イルメチル［６’−（４−カルバモイルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］メチルカルバメート
７９．チアゾール−４−イルメチル｛２−［６’−（４−カルバモイルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］｝エチルカルバメート
８０．チアゾール−４−イルメチル［６’−（３−カルバモイルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］メチルカルバメート
８１．チアゾール−４−イルメチル｛２−［６’−（３−カルバモイルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］｝エチルカルバメート
８２．チアゾール−４−イルメチル［６’−（３−エチルカルバモイルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］メチルカルバメート
８３．チアゾール−４−イルメチル｛２−［６’−（３−エチルカルバモイルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］｝エチルカルバメート
８４．チアゾール−４−イルメチル［６’−（３−プロピルカルバモイルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］メチルカルバメート
８５．チアゾール−４−イルメチル｛２−［６’−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］｝エチルカルバメート
８６．メチル４−｛４−［（チアゾール−４−イルメトキシカルボニルアミノ）メチル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−６’−イル｝フェニルカルバメート
８７．メチル４−｛４−［２−（チアゾール−４−イルメトキシカルボニルアミノ）エチル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−６’−イル｝フェニルカルバメート
８８．チアゾール−４−イルメチル｛２−［６’−（３−ピロリジン−１−イルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］｝エチルカルバメート
８９．チアゾール−４−イルメチル［６’−（２−モルホリン−４−イルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］メチルカルバメート
９０．チアゾール−４−イルメチル｛２−［６’−（２−モルホリン−４−イルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］｝エチルカルバメート
９１．チアゾール−４−イルメチル｛２−［６’−（３−エトキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］｝エチルカルバメート
９２．チアゾール−４−イルメチル｛２−［６’−（４−シクロプロピルメトキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］｝エチルカルバメート
９３．チアゾール−４−イルメチル［６’−（３−シクロプロピルメトキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］メチルカルバメート
９４．チアゾール−４−イルメチル｛２−［６’−（３−シクロプロピルメトキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］｝エチルカルバメート
９５．チアゾール−４−イルメチル［６’−（４−シアノメチルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］メチルカルバメート
９６．チアゾール−４−イルメチル［６’−（３−シアノメチルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］メチルカルバメート
９７．チアゾール−４−イルメチル｛６’−［４−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］｝メチルカルバメート
９８．チアゾール−４−イルメチル（２−｛６’−［４−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル｝）エチルカルバメート
９９．チアゾール−４−イルメチル［６’−（４−アセチルアミノフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］メチルカルバメート
１００．チアゾール−４−イルメチル｛２−［６’−（４−アセチルアミノフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］｝エチルカルバメート
１０１．チアゾール−４−イルメチル｛２−［６’−（３−メタンスルホニルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］｝エチルカルバメート
１０２．チアゾール−４−イルメチル［６’−（３−エタンスルホニルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］メチルカルバメート
１０３．チアゾール−４−イルメチル｛２−［６’−（３−エタンスルホニルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］｝エチルカルバメート
１０４．チアゾール−２−イルメチル｛２−［１−（６−クロロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］｝エチルカルバメート
１０５．４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イルメチル｛２−［１−（６−クロロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］｝エチルカルバメート
１０６．２，２，２−トリフルオロ−１−チアゾール−２−イルエチル（＋／−）−｛２−［１−（６−クロロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］｝エチルカルバメート
１０７．１−チアゾール−４−イルエチル（＋／−）−｛２−［１−（６−クロロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］｝エチルカルバメート
１０８．２，２，２−トリフルオロ−１−チアゾール−４−イルエチル（＋／−）−｛２−［１−（６−クロロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］｝エチルカルバメート
１０９．チアゾール−４−イルメチル｛２−［１−（６−クロロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］｝エチルカルバメート
１１０．２−メチルチアゾール−４−イルメチル｛２−［１−（６−クロロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］｝エチルカルバメート
１１１．２−トリフルオロメチルチアゾール−４−イルメチル｛２−［１−（６−クロロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］｝エチルカルバメート
１１２．２−クロロチアゾール−４−イルメチル｛２−［１−（６−クロロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］｝エチルカルバメート
１１３．２−ピリジン−３−イルチアゾール−４−イルメチル｛２−［１−（６−クロロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］｝エチルカルバメート
１１４．２−ピリジン−４−イルチアゾール−５−イルメチル｛２−［１−（６−クロロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］｝エチルカルバメート
１１５．チアゾール−５−イルメチル｛２−［１−（６−クロロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］｝エチルカルバメート
１１６．２，２，２−トリフルオロ−１−チアゾール−５−イルエチル（＋／−）−｛２−［１−（６−クロロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］｝エチルカルバメート
１１７．チアゾール−５−イルメチル｛２−［１−（６−フルオロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］｝エチルカルバメート
１１８．チアゾール−５−イルメチル｛２−［１−（７−フルオロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］｝エチルカルバメート
１１９．チアゾール−４−イルメチル（６’−ナフタレン−１−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）メチルカルバメート
１２０．チアゾール−４−イルメチル［２−（６’−ナフタレン−１−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）］エチルカルバメート
１２１．チアゾール−４−イルメチル（６’−ナフタレン−２−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）メチルカルバメート
１２２．チアゾール−４−イルメチル（６’−ナフタレン−２−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）エチルカルバメート
１２３．チアゾール−４−イルメチル（６’−キノリン−４−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）メチルカルバメート
１２４．チアゾール−４−イルメチル［２−（６’−キノリン−４−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）］エチルカルバメート
１２５．チアゾール−４−イルメチル（６’−キノリン−６−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）メチルカルバメート
１２６．チアゾール−４−イルメチル［２−（６’−キノリン−６−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）］エチルカルバメート
１２７．チアゾール−４−イルメチル（６’−イソキノリン−４−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）メチルカルバメート
１２８．チアゾール−４−イルメチル［２−（６’−イソキノリン−４−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）］エチルカルバメート
１２９．チアゾール−４−イルメチル（６’−イソキノリン−５−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）メチルカルバメート
１３０．チアゾール−４−イルメチル（６’−イソキノリン−５−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）エチルカルバメート
１３１．２−カルバモイルチアゾール−４−イルメチル２−［５’−（４−フルオロフェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルカルバメート
１３２．２−メチルカルバモイルチアゾール−４−イルメチル２−［５’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルカルバメート
１３３．４−カルバモイルチアゾール−２−イルメチル２−［５’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルカルバメート
１３４．４−メチルカルバモイルチアゾール−２−イルメチル２−［５’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルカルバメート
一般式（Ｉ）の化合物は１つ以上の不斉炭素を含み得る。一般式（Ｉ）の化合物は鏡像異性体またはジアステレオ異性体の形態で存在し得る。一般式（Ｉ）の化合物はシス［Ｚ］またはトランス（Ｅ）立体異性体の形態でも存在し得る。これらの立体異性体、鏡像異性体およびジアステレオ異性体ならびにラセミ混合物を含むこの混合物も本発明の一部を成す。
一般式（Ｉ）の化合物は塩基または酸付加塩形態で存在し得る。この種の付加塩は本発明の一部を成す。
これらの塩は医薬的に許容される酸で有利に調製されるが、例えば、一般式（Ｉ）の化合物を精製または分離するのに有用な他の酸の塩は同様に本発明の一部を成す。
本発明の文脈において、用語は以下のように理解される。
Ｃｔ−ｚ（ｔおよびｚは１から８の値を取り得る。）はｔからｚ個の炭素原子を有し得る炭素鎖である。例えば、Ｃ１−３は１から３個の炭素原子を有し得る炭素鎖である。
アルキルは飽和直鎖または分岐脂肪族基である。例えば、Ｃ１−６アルキル基は１から６個の炭素原子の直鎖または分岐炭素鎖、より詳細にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシルを表す。
アルキレンは飽和直鎖または分岐二価アルキル基である。例えば、Ｃ１−３アルキレン基は１から３個の炭素原子の直鎖または分岐二価炭素鎖、より詳細にはメチレン、エチレン、１−メチルエチレンまたはプロピレンを表す。
シクロアルキルは環状アルキル基である。例えば、Ｃ３−７シクロアルキル基は３から７個の炭素原子の環状炭素基、より詳細にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表す。
アルコキシは飽和直鎖または分岐脂肪族鎖を有する−Ｏ−アルキル基である。
チオアルキルは飽和直鎖または分岐脂肪族鎖を有する−Ｓ−アルキル基である。
ハロアルキルは１つ以上の水素原子がハロゲン原子により置換されたアルキル基である。
ハロアルコキシは１つ以上の水素原子がハロゲン原子により置換されたアルコキシ基である。
ハロチオアルキルは１つ以上の水素原子がハロゲン原子により置換されたチオアルキル基である。
ハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。
「（＋／−）」はラセミ混合物形態の化合物を示す。
本発明の化合物は様々な方法により調製され得、これらの方法は下記のスキームによって示される。
このようにして、第一の方法（スキーム１）は、周囲温度と溶媒の還流温度との間の温度で溶媒、例えば、トルエンまたはジクロロエタン中にて塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下、一般式（ＩＩ）（Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびｎは上記に定義される一般式（Ｉ）において定義される通りである。）のアミンを一般式（ＩＩＩ）（Ｚは水素原子またはニトロ基を表し、Ｒ３およびＲ４は上記に定義される一般式（Ｉ）において定義される通りである。）のカルボナートと反応させるステップを含む。
一般式（Ｉ）（スキーム１）の化合物を得る１つの変法は、一般式（ＩＶ）（Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびｎは上記に定義される一般式（Ｉ）において定義される通りであり、Ｚは水素原子またはニトロ基を表す。）のカルバメート誘導体を得るため、０℃と周囲温度との間の温度で溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中にて塩基、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下、上記に定義される一般式（ＩＩ）のアミンをフェニルまたは４−ニトロフェニルクロロホルマートと反応させるステップを含む。次に、このようにして得られる一般式（ＩＶ）のカルバメート誘導体は、周囲温度と溶媒の還流温度との間の温度で溶媒、例えば、トルエンまたはジクロロエタン中にて塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下、一般式ＨＯＣＨＲ３Ｒ４（ＩＩＩａ）（Ｒ３およびＲ４は上記に定義される一般式（Ｉ）において定義される通りである。）のアルコールの作用によって一般式（Ｉ）の化合物に変換される。
Figure 0005452594
第二の方法（スキーム２）は、一般式（Ｉａ）（Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびｎは一般式（Ｉ）において定義される通りである。）の中間体を得るため、第一段階にて一般式（ＩＩａ）のアミンと一般式（ＩＩＩ）のカルボナートとの反応について上述された条件下、一般式（ＩＩａ）（Ａ、Ｒ２、ｍおよびｎは上記に定義される一般式（Ｉ）において定義される通りであり、ＰＧは保護基、例えば、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）、Ｃｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）、ベンジルまたはベンズヒドリルを表す。）のアミンを上記に定義される一般式（ＩＩＩ）のカルボナートと反応させるステップを含み、次に、例えば、イソプロパノールまたはジオキサン中塩酸（５Ｎ）溶液の存在下における脱保護反応が続く。
一般式（Ｉａ）（スキーム２）の中間体を得る１つの変法は、一般式（ＩＶａ）（Ａ、Ｒ２、ｍおよびｎは上記に定義される一般式（Ｉ）において定義される通りであり、ＰＧは上記に定義される通りであり、Ｚは水素原子またはニトロ基を表す。）のカルバメート誘導体を得るため、０℃と周囲温度との間の温度で溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中にて塩基、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下、上記に定義される一般式（ＩＩａ）のアミンをフェニルまたは４−ニトロフェニルクロロホルマートと反応させるステップを含む。このようにして得られる一般式（ＩＶａ）のカルバメート誘導体は、続いて、周囲温度と溶媒の還流温度との間の温度で溶媒、例えば、トルエンまたはジクロロエタン中にて塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下、上記に定義される一般式ＨＯＣＨＲ３Ｒ４（ＩＩＩａ）のアルコールの作用により、次に、例えば、イソプロパノールまたはジオキサン中塩酸（５Ｎ）溶液の存在下における脱保護反応によって一般式（Ｉａ）の化合物に変換される。
次に、一般式（Ｉ）の化合物は、０℃と溶媒の還流温度との間の温度で溶媒、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン中にて、例えば、塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジンまたはＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンにより、芳香族または複素環式芳香族求核置換反応の条件を用いて一般式（Ｉａ）の化合物を一般式（Ｖ）（Ｒ１は一般式（Ｉ）において定義される通りであり、Ｕ１はハロゲン原子またはＯ−トリフラート基を表す。）の誘導体と反応させることによって得られる。この変換は、例えば、パラジウムまたは銅触媒により、Ｂｕｃｈｗａｌｄ Ｎ−アリール化またはＮ−ヘテロアリール化条件を用いても行われ得る。
スキーム２に従って、一般式（Ｉ）（Ｒ１は、特にＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルもしくはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレンタイプのＲ６基または上記に定義される一般式（Ｉ）において定義されるＲ７基により置換されるＲ５基を表す。）の化合物は、一般式（Ｉｂ）（Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍおよびｎは一般式（Ｉ）において定義される通りであり、Ｕ２は塩素、臭素またはヨウ素原子またはトリフラート基を表し、Ｕ２はＲ６またはＲ７基を導入することが望ましい位置にある。）（スキーム２）の化合物に対して行われる、遷移金属、例えば、パラジウム（０）によって触媒されるカップリング反応により、
または鈴木反応により、例えば、アルキル−、シクロアルキル−、アリール−またはヘテロアリールボロン酸により、
またはＳｔｉｌｌｅ反応により、例えば、アリールまたはヘテロアリールトリアルキルスズ誘導体を用いて、
または根岸反応により、例えば、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール亜鉛酸ハロゲン化物誘導体を用いても調製され得る。
上記に定義される一般式（Ｉｂ）の中間体は、芳香族または複素環式芳香族求核置換反応または、例えば、パラジウムまたは銅触媒によるＢｕｃｈｗａｌｄ Ｎ−アリール化またはＮ−ヘテロアリール化反応を用いて上記に定義される一般式（Ｉａ）のアミンを一般式（Ｖａ）（Ｒ５、Ｕ１およびＵ２は上記に定義される通りである。）の誘導体と事前に反応させることによって得られる。
一般式（Ｉｂ）（スキーム２）の中間体を得る１つの変法は、一般式（Ｉｂ）（Ａ、Ｒ５、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびｎは一般式（Ｉ）において定義される通りであり、Ｕ２は上記に定義される通りである。）の中間体を得るため、第一段階にて一般式（ＩＩ）のアミンと一般式（ＩＩＩ）のカルボナートとの反応について上述された条件下、一般式（ＩＩｂ）（Ａ、Ｒ５、Ｒ２、ｍおよびｎは上記に定義される一般式（Ｉ）において定義される通りであり、Ｕ２は上記に定義される通りである。）のアミンを上記に定義される一般式（ＩＩＩ）のカルボナートと反応させるステップを含む。
Figure 0005452594
一般式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（Ｖ）および（Ｖａ）の化合物ならびに他の反応物質も市販されており、または文献に記載されており、さもなくば文献に記載され、もしくは当業者には公知の方法によって調製され得る。
特に、一般式（ＩＩＩ）のカルボナートは、文献に記載されている任意の方法により、例えば、０℃と周囲温度との間の温度で溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中にて塩基、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチル−モルホリンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下、一般式ＨＯＣＨＲ３Ｒ４（ＩＩＩａ）（Ｒ３およびＲ４は上記に定義される一般式（Ｉ）において定義される通りである。）のアルコールとフェニルまたは４−ニトロフェニルクロロホルマートとの反応によって調製され得る。
以下の実施例は本発明の多くの化合物の調製を示す。これらの実施例は限定的ではなく、本発明を単に例示するためのものである。微量分析、ＩＲ／ＮＭＲスペクトルおよび／またはＬＣ−ＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析）は得られる化合物の構造および純度を確認する。
ｍ．ｐ．（℃）は摂氏温度での融点を表す。
実施例の見出しにおける括弧の間の数字は以下の表の最初のカラムに対応する。
ＩＵＰＡＣ（国際純正応用化学連合）命名法が下記の実施例における化合物の命名のために用いられている。
（化合物３０）
チアゾール−４−イルメチル２−［５’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルカルバメート
Figure 0005452594
１．１．２−（５’−ブロモ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）エタノール
ＤＭＳＯ ８ｍｌ中２，５−ジブロモピリジン１１ｇ（４６．４３ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−イルエタノール６ｇ（４６．４３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム６．７４ｇ（４８．７６ｍｍｏｌ）をオートクレーブに充満させる。この充満を続いて１６０℃で２０時間加熱する。
周囲温度に戻した後、反応混合物を酢酸エチルおよび水中に溶解する。水相を分離し、酢酸エチルで２回抽出し、複合有機相を飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾液を減圧下で濃縮する。
これにより、油形態の生成物１１ｇが得られ、次のステップにおいてこの状態で用いる。
１．２．２−［５’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エタノール
不活性雰囲気下にて、水２０ｍｌの懸濁液中、ステップ１．１．において調製される２−（５’−ブロモ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）エタノール３．６ｇ（１２．６２ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸３．５３ｇ（２５．２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム５．２３ｇ（３７．８７ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム４．８８ｇ（１５．１５ｍｍｏｌ）を導入する。続いてＰｄ（ＯＡｃ）２ ０．１４２ｇ（０．６３ｍｍｏｌ）を加える。続いて反応混合物を還流にて２４時間加熱する。
周囲温度に戻した後、塩をセライト上での濾過により分離し、次に、濾過液を酢酸エチル中に溶解する。水相を分離し、酢酸エチルで２回抽出し、複合有機相を飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水する。溶媒の蒸発後、得られる残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルとシクロヘキサンとの５０／５０混合物で溶出する。
これにより、白色粉末形態の生成物１．６ｇが得られる。
ｍ．ｐ．（℃）＝１１８−１２０℃
１．３．２−｛２−［５’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチル｝イソインドール−１，３−ジオン
約−２℃に冷却したテトラヒドロフラン４０ｍｌ中ステップ１．２．において調製される２−［５’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エタノール２ｇ（６．６６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン２．０９６ｇ（７．９９ｍｍｏｌ）およびフタルイミド１．０７７ｇ（７．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン４ｍｌ中アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）１．６１ｇ（７．９９ｍｍｏｌ）の溶液で不活性雰囲気下にて滴下、混合し、反応混合物の温度を−２℃から０℃に維持する。攪拌を０℃で１時間、次に、周囲温度で１２時間継続する。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残留物をジクロロメタンおよび水中に溶解する。水相を分離し、次に、ジクロロメタンで２回抽出する。有機相を結合し、水性塩酸（１Ｎ）、次に、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液および飽和水性塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過液を減圧下にて濃縮する。生じる残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルとシクロヘキサンとの２０／８０混合物で溶出する。
これにより、白色粉末形態の予期される生成物２．１ｇが得られる。
ｍ．ｐ．（℃）＝１８０−１８２℃
１．４．２−［５’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルアミン
エタノール３０ｍｌ中ステップ１．３．において調製される２−｛２−［５’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチル｝イソインドール−１，３−ジオン１．３ｇ（３．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、ヒドラジン一水和物０．４８５ｇ（１５．１３ｍｍｏｌ）で周囲温度にて緩慢に混合する。続いて反応混合物を還流にて３時間加熱する。
周囲温度に戻した後、不溶性物質を濾過によって分離し、濾過液を減圧下にて濃縮する。残留物をエーテル２０ｍｌ中に溶解し、周囲温度で１時間攪拌状態にする。不溶性物質を再度分離し、濾過液を減圧下にて濃縮する。
これにより、白色粉末形態の予期される生成物０．７０ｇが得られる。
ｍ．ｐ．（℃）＝８８−９４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８，３（ｄ，ＩＨ）；７．５５（ｄｄ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，２Ｈ）；７．０５（ｄ，１Ｈ）；７．１（ｄ，１Ｈ）；６．６５（ｄ，１Ｈ）；４．２５（ブロードｄ，２Ｈ）；３．０−２．８（ｍ，４Ｈ）；１．８（ｍ，２Ｈ）；１．６−１．１（ｍ，５Ｈ）
１．５．チアゾール−４−イルメチル２−［５’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルカルバメート
１，２−ジクロロエタン５ｍｌ中ステップ１．４．において調製される２−［５’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルアミン０．３ｇ（１．０７ｍｍｏｌ）、チアゾール−４−イルメチル（４−ニトロフェニル）カルボナート（ＷＯ２００８／０１３８３４）０．３５ｇ（１．１８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２１ｇ（１．６１ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で１２時間加熱する。
周囲温度に戻した後、不溶性物質を濾過によって分離し、濾過液を減圧下にて濃縮する。残留物をジクロロメタンおよび水中に溶解し、水相を分離し、ジクロロメタンで３回抽出し、複合有機相を飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水する。溶媒の蒸発後、得られる残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタンとメタノールとの９５／５混合物で溶出する。
これにより、白色粉末形態の純生成物０．３ｇが得られる。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４４１
ｍ．ｐ．（℃）＝１３０−１３２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：９．１（ｓ，１Ｈ）；８．４５（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ）；７．７（ｍ，４Ｈ）；７．３（ｍ，２Ｈ）；６．９５（ｄ，１Ｈ）；５．１５（ｓ，２Ｈ）；４．３０（ブロードｄ，２Ｈ）；３．１（ｍ，２Ｈ）；２．８（ｍ，２Ｈ）；１．８（ｍ，２Ｈ）；１．６（ｍ，１Ｈ）；１．４（ｍ，２Ｈ）；１．１（ｍ，２Ｈ）。
（化合物２８）
チアゾール−２−イルメチル２−［５’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルカルバメート
Figure 0005452594
実施例１（ステップ１．４．）に述べられている手順を続ける。実施例１（ステップ１．３．）に述べられている２−［５’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルアミン０．３ｇ（１．０７ｍｍｏｌ）およびチアゾール−２−イルメチル−（４−ニトロフェニル）カルボナート（ＥＰ４８６９４８Ａ２）０．３５ｇ（１．１８ｍｍｏｌ）から開始し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー後、ジクロロメタンとメタノールとの９８／２混合物で溶出し、白色粉末形態の純生成物０．２５ｇが得られる。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４４１
ｍ．ｐ．（℃）：１３１−１３３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．４５（ｓ，１Ｈ）；７．８０（ｍ，３Ｈ）；７．６５（ｄｄ，２Ｈ）；７．４５（ｍ，１Ｈ）；７．２５（ｄｄ，２Ｈ）；６．９（ｄ，１Ｈ）；５．３０（ｓ，２Ｈ）；４．３０（ブロードｄ，２Ｈ）；３．１（ｍ，２Ｈ）；２．８（ｍ，２Ｈ）；１．７５（ｍ，２Ｈ）；１．６（ｍ，１Ｈ）；１．４（ｍ，２Ｈ）；１．１（ｍ，２Ｈ）。
（化合物３３）
チアゾール−５−イルメチル２−［５’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルカルバメート
Figure 0005452594
実施例１（ステップ１．４．）に述べられている手順を続ける。実施例１（ステップ１．３．）に述べられている２−［５’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルアミン０．１６ｇ（０．５３ｍｏｌ）およびチアゾール−５−イルメチル−（４−ニトロフェニル）カルボナート０．２２ｇ（０．８ｍｍｏｌ）から開始し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー後、酢酸エチルとシクロヘキサンとの４０／６０混合物で溶出し、白色粉末形態の純生成物０．１８０ｇが得られる。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４４１
ｍ．ｐ．（℃）：１００−１０２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：９．１（ｓ，１Ｈ）；８．４（ブロードｓ，１Ｈ）；７，９（ｓ，１Ｈ）；７．８（ｄｄ，１Ｈ）；７．６０（ｄｄ，２Ｈ）；７．２０（ｍ，３Ｈ）；６．９０（ｄ，１Ｈ）；５，２（ｓ，２Ｈ）；４．３０（ブロードｄ，２Ｈ）；３（ｍ，２Ｈ）；２．７５（ｍ，２Ｈ）；１．８−１．１（ｍ，７Ｈ）。
（化合物５０）
２，２，２−トリフルオロ−１−チアゾール−２−イルエチル（＋／−）−２−［６’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルカルバメート
Figure 0005452594
４．１．２−［６’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エタノール
不活性雰囲気下にて、水２０ｍｌの懸濁液中、２−（６’−ブロモ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）エタノール（ＷＯ２００４／０９９１７６）３．６ｇ（１２．６２ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸３．５３ｇ（２５．２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム５．２３ｇ（３７．８７ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム４．８８ｇ（１５．１５ｍｍｏｌ）を導入する。続いてＰｄ（ＯＡｃ）２ ０．１４２ｇ（０．６３ｍｍｏｌ）を加える。続いて反応混合物を還流にて２４時間加熱する。
周囲温度に戻した後、塩をセライト上での濾過により分離し、次に、濾過液を酢酸エチル中に溶解する。水相を分離し、酢酸エチルで２回抽出し、複合有機相を飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水する。溶媒の蒸発後、得られる残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタンとメタノールとの９９／１混合物で溶出する。
これにより、白色粉末形態の生成物３．６ｇが得られる。
ｍ．ｐ．（℃）：９６−１００℃
４．２．２−｛２−［６’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチル｝イソインドール−１，３−ジオン
実施例１（ステップ１．２．）に述べられている手順を続ける。ステップ４．１．において調製される２−［６’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エタノール２ｇ（６．６６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン２．０９６ｇ（７．９９ｍｍｏｌ）、フタルイミド１．０７７ｇ（７．３２ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）１．６１ｇ（７．９９ｍｍｏｌ）から開始し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー後、酢酸エチルとシクロヘキサンとの１５／８５混合物で溶出し、白色粉末形態の純生成物１．４ｇが得られる。
ｍ．ｐ．（℃）＝１１２−１１４℃
４．３．２−［６’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルアミン
実施例１（ステップ１．３．）に述べられている手順を続ける。ステップ４．２．において調製される２−｛２−［６’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチル｝イソインドール−１，３−ジオン１．３ｇ（３．０３ｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物０．４８５ｇ（１５．１３ｍｍｏｌ）から開始し、無色の液体形態の生成物０．８ｇが得られ、次のステップにてこの状態で用いられる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．２（ｄ，１Ｈ）；８．１５（ｄ，１Ｈ）；７．７５（ｄｄ，１Ｈ）；７．３５（ブロードｔ，２Ｈ）；７．２（ｄ，１Ｈ）；６．７５（ｄ，１Ｈ）；４．７５（ブロードｄ，２Ｈ）；３．２−３．０（ｍ，４Ｈ）；２．１５（ｍ，２Ｈ）；１．８−１．３（ｍ，５Ｈ）。
４．４．４−ニトロフェニル２−［６’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルカルバメート
約０℃に冷却したジクロロメタン８０ｍｌ中ステップ４．３．において調製される２−［６’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルアミン５ｇ（１６．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４．３２ｇ（３３．４０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．１０ｇ（０．８４ｍｍｏｌ）の溶液を、４−ニトロフェニルクロロホルマート３．７ｇ（１８．３７ｍｍｏｌ）で少量にて混合する。攪拌を０℃で１時間、次に、周囲温度で２時間継続する。
水を反応混合物に加え、水相を分離し、ジクロロメタンで複数回抽出し、複合有機相を飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過液を減圧下にて濃縮する。
ジクロロメタンとメタノールとの９８／２混合物で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、白色粉末形態の純生成物４．６ｇが得られる。
ｍ．ｐ．（℃）＝１３８−１４２℃
４．５．２，２，２−トリフルオロ−１−チアゾール−２−イルエタノール
ＴＨＦ８８ｍｌ中チアゾール−２−カルボキシアルデヒド２ｇ（１７．６８ｍｍｏｌ）の溶液およびＴＨＦ中フッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ溶液０．８８ｍｌ（０．８８ｍｍｏｌ）を、トリフルオロメチルトリメチルシラン（ＴＭＳ−ＣＦ３）２．７ｇ（１９．４４ｍｍｏｌ）で約０℃（氷浴）にて緩慢に混合する。攪拌を周囲温度で２時間継続する。反応混合物を１Ｎ水性塩酸および酢酸エチル２５ｍｌで混合する。水相を分離し、酢酸エチルで２回抽出し、複合有機相を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液、次に、飽和水性塩化物溶液で連続して洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水する。溶媒の蒸発後、得られる残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタンとメタノールとの９８／２混合物で溶出する。
これにより、ベージュ色固形物形態の生成物２．３３ｇが得られる。
ｍ．ｐ．（℃）：９０−９２℃
４．６．２，２，２−トリフルオロ−１−チアゾール−２−イルエチル（＋／−）−２−［６’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルカルバメート
１，２−ジクロロエタン５ｍｌ中、ステップ４．４．において調製される４−ニトロフェニル２−［６’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルカルバメート０．４６５ｇ（１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．１９ｇ（１．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．００６ｇ（０．０５ｍｍｏｌ）およびステップ４．５．において得られる２，２，２−トリフルオロ−１−チアゾール−２−イルエタノール０．２０ｇ（１．１ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１２時間加熱する。
周囲温度に戻した後、不溶性物質を濾過によって分離し、濾過液を減圧下にて濃縮する。残留物をジクロロメタンおよび水中に溶解し、水相を分離し、ジクロロメタンで２回抽出し、複合有機相を１Ｎ水酸化ナトリウム、次に、飽和水性塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水する。溶媒の蒸発後、得られる残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタンとメタノールとの９８／２混合物で溶出する。
これにより、白色粉末形態の純生成物０．２３ｇが得られる。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５０９
ｍ．ｐ．（℃）＝１２１−１２３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．１（ｍ，３Ｈ）；７．９５（ｍ，２Ｈ）；７．６（ｔ，１Ｈ）；７．３（ｔ，２Ｈ）；７．２０（ｄ，１Ｈ）；６．８０（ｄ，１Ｈ）；６．６０（ｍ，１Ｈ）；４．４０（ブロードｄ，２Ｈ）；３．１（ｍ，２Ｈ）；２．８（ｍ，２Ｈ）；１．７５（ブロードｄ，２Ｈ）；１．５５（ｍ，１Ｈ）；１．４（ｍ，２Ｈ）；１．１（ｍ，２Ｈ）。
（化合物５２）
２，２，２−トリフルオロ−１−チアゾール−４−イルエチル（＋／−）−２−［６’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルカルバメート
Figure 0005452594
５．１．２，２，２−トリフルオロ−１−チアゾール−２−イルエタノール
実施例４（ステップ４．５．）に述べられる方法を続ける。チアゾール−４−カルボキシアルデヒド１ｇ（８．８４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中フッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ溶液０．１０ｍｌ（０．１０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメチルトリメチルシラン（ＴＭＳ−ＣＦ３）１．３８ｇ（９．７２ｍｍｏｌ）から開始し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー後、ジクロロメタンとメタノールとの９８／２混合物で溶出し、無色油形態の純生成物０．５４ｇが得られる。
５．２．２，２，２−トリフルオロ−１−チアゾール−４−イルエチル（＋／−）−２−［６’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルカルバメート
実施例４（ステップ４．６．）に述べられる手順を続ける。実施例４（ステップ４．４．）に述べられる４−ニトロフェニル２−［６’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルカルバメート０．１８３ｇ（１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．１９ｇ（１．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．００６ｇ（０．０５ｍｍｏｌ）およびステップ５．１．において得られる２，２，２−トリフルオロ−１−チアゾール−２−イルエタノール０．５１ｇ（１．１ｍｍｏｌ）から開始し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー後、酢酸エチルとシクロヘキサンとの４０／６０混合物で溶出し、次に、ジエチルエーテルとヘキサンとの混合物からの再結晶化により、白色粉末形態の純生成物０．２４０ｇが得られる。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５０９
ｍ．ｐ．（℃）＝７９−８３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：９．２（ｓ，１Ｈ）；８．１（ｄｄ，２Ｈ）；８（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ブロードｔ，１Ｈ）；７．６（ｄｄ，１Ｈ）；７．３５（ｔ，２Ｈ）；７．１５（ｄ，１Ｈ）；６．８０（ｄ，１Ｈ）；６．４５（ｍ，１Ｈ）；４．４０（ブロードｄ，２Ｈ）；３．１５（ｍ，２Ｈ）；２．８（ｍ，２Ｈ）；１．７５（ブロードｄ，２Ｈ）；１．５５（ｍ，１Ｈ）；１．４（ｍ，２Ｈ）；１．１（ｍ，２Ｈ）。
（化合物５５）
２，２，２−トリフルオロ−１−チアゾール−５−イルエチル（＋／−）−２−［６’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルカルバメート
Figure 0005452594
６．１．２，２，２−トリフルオロ−１−チアゾール−５−イルエタノール
実施例４（ステップ４．５．）に述べられる方法を続ける。チアゾール−５−カルボキシアルデヒド２ｇ（１７．６８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中フッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ溶液０．８８ｍｌ（０．８８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメチルトリメチルシラン（ＴＭＳ−ＣＦ３）２．７６５ｇ（１９．４４ｍｍｏｌ）から開始し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー後、ジクロロメタンとメタノールとの９８／２混合物で溶出し、無色油形態の純生成物２．２３ｇが得られる。
６．２．２，２，２−トリフルオロ−１−チアゾール−５−イルエチル（＋／−）−２−［６’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルカルバメート
実施例４（ステップ４．６．）に述べられる手順を続ける。実施例４（ステップ４．４．）に述べられる４−ニトロフェニル２−［６’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルカルバメート０．４６４ｇ（１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．１９ｇ（１．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．００６ｇ（０．０５ｍｍｏｌ）およびステップ６．１．において得られる２，２，２−トリフルオロ−１−チアゾール−２−イルエタノール０．２０１ｇ（１．１ｍｍｏｌ）から開始し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー後、ジクロロメタンとメタノールとの９８／２混合物で溶出し、ゴム形態の純生成物０．２４０ｇが得られる。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５０９
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：９．３（ｓ，１Ｈ）；８．２（ｓ，１Ｈ）；８．１（ｄｄ，２Ｈ）；７．８５（ブロードｔ，１Ｈ）；７．６（ｄｄ，１Ｈ）；７．２５（ｄｄ，２Ｈ）；７．１５（ｄ，１Ｈ）；６．９０（ｍ，１Ｈ）；６．８０（ｄ，１Ｈ）；４，４０（ブロードｄ，２Ｈ）；３．１５（ｍ，２Ｈ）；２．８（ｍ，２Ｈ）；１．７５（ブロードｄ，２Ｈ）；１．５５（ｍ，１Ｈ）；１．４（ｍ，２Ｈ）；１．１（ｍ，２Ｈ）。
（化合物１０６）
２，２，２−トリフルオロ−１−チアゾール−２−イルエチル（＋／−）−２−［１−（６−クロロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチルカルバメート
Figure 0005452594
７．１．２−［１−（６−クロロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチルメタンスルホン酸
約０℃に冷却したジクロロメタン３０ｍｌ中２−［１−（６−クロロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エタノール（ＷＯ２００４／０９９１７６）４ｇ（１３．７６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン３．５５ｇ（２７．５１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．８４ｇ（６．８８ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン３ｍｌ中塩化メシル２．３６ｇ（２０．６３ｍｍｏｌ）の溶液で不活性雰囲気下にて滴下、混合する。攪拌を０℃で２時間、次に、周囲温度で１時間継続する。
水を反応混合物に加え、水相を分離し、ジクロロメタンで複数回抽出し、複合有機相を飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過液を減圧下にて濃縮する。
これにより、油形態の生成物５．１ｇが得られ、次のステップにおいてこの状態で用いる。
７．２．２−［４−（２−アジドエチル）ピペリジン−１−イル］−６−クロロキノリン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌ中ステップ７．１．において調製される２−［１−（６−クロロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチルメタンスルホン酸５ｇ（１３．５５ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム１．７６ｇ（２７．１１ｍｍｏｌ）の溶液を不活性雰囲気下で還流にて４時間加熱する。
周囲温度に戻した後、反応混合物を減圧下にて濃縮する。残留物をジクロロメタンおよび水中に溶解し、水相を分離し、ジクロロメタンで２回抽出し、複合有機相を飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水する。溶媒の蒸発により、油形態の生成物３．８ｇが得られ、次のステップにおいてこの状態で用いる。
７．３．２−［１−（６−クロロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチルアミン
ＴＨＦ／水（１／１）１００ｍｌ中ステップ７．２．において得られる２−［４−（２−アジドエチル）ピペリジン−１−イル］−６−クロロキノリン３．５ｇ（１１．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフェニルホスフィン４．３６ｇ（１６．６２ｍｍｏｌ）で周囲温度にて少量で混合する。攪拌を周囲温度で１０時間継続する。
反応混合物を減圧下にて濃縮する。酢酸エチルを加え、水相を分離し、酢酸エチルで３回抽出し、複合有機相を飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過液を減圧下にて濃縮する。ジクロロメタンとメタノールとの９０／１０／１混合物で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、油形態の純生成物１．７７ｇが得られ、周囲温度で結晶化させる。
ｍ．ｐ．（℃）＝６８−７０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７（ｄ，１Ｈ）；７．５（ｍ，２Ｈ）；７．３５（ｍ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，１Ｈ）；４．４５（ブロードｄ，２Ｈ）；２．９（ブロードｔｄ，２Ｈ）；２．７（ｔ，２Ｈ）；１．７（ｍ，２Ｈ）；１．６−１．１（ｍ，５Ｈ）。
７．４．４−ニトロフェニル２−［１−（６−クロロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝カルバメート
実施例４（ステップ４．４．）に述べられる方法を続ける。ステップ７．３．において調製される２−［１−（６−クロロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチルアミン５ｇ（１７．２５ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェニルクロロホルマート３．８２５ｇ（１８．９８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４．４６ｇ（３４．５１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．１０５ｇ（０．８６ｍｍｏｌ）から開始し、ジイソプロピルエーテルとヘキサンとの混合物中での摩砕後、白色粉末形態の純生成物７．８ｇが得られる。
ｍ．ｐ．（℃）＝８０−８４℃
７．５．２，２，２−トリフルオロ−１−チアゾール−２−イルエチル（＋／−）−２−［１−（６−クロロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチルカルバメート
実施例４（ステップ４．６．）に述べられる手順を続ける。ステップ７．４．において得られる４−ニトロフェニル２−［１−（６−クロロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝カルバメート０．４５５ｇ（１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．１９ｇ（１．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．００６ｇ（０．０５ｍｍｏｌ）および実施例５（ステップ５．５．）に述べられる２，２，２−トリフルオロ−１−チアゾール−２−イルエタノール０．２０１ｇ（１．１ｍｍｏｌ）から開始し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー後、ジクロロメタンとメタノールとの９８／２混合物で溶出し、次に、ジエチルエーテルとヘキサンとの混合物から再結晶化させ、白色粉末形態の純生成物０．３ｇが得られる。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４９９
ｍ．ｐ．（℃）＝１１４−１１６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．１（ｔ，１Ｈ）；８（ｍ，２Ｈ）；７．８（ｓ，１Ｈ）；７．５（ｍ，３Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）；６．６０（ｍ，１Ｈ）；４．５５（ブロードｄ，２Ｈ）；３．１５（ｍ，２Ｈ）；２．９（ｍ，２Ｈ）；１．８（ブロードｄ，２Ｈ）；１．５５（ｍ，１Ｈ）；１．４（ｍ，２Ｈ）；１．１（ｍ，２Ｈ）。
（化合物３８）
チアゾール−２−イルメチル２−［５’−（４−エトキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルカルバメート
Figure 0005452594
８．１．ｔｅｒｔ−ブチル２−（５’−ブロモ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）エチルカルバメート
２，５−ジブロモピリジン１０．３７ｇ（４３．８０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−ピペリジン−４−イルエチルカルバメート１０ｇ（４３．８０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム６．０５ｇ（４３．８ｍｍｏｌ）をオートクレーブに充満させる。続いて当初の充満を１３０℃で１２時間加熱する。
周囲温度に戻した後、反応混合物をクロロホルムおよび飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液中に溶解する。水相を分離し、クロロホルムで２回抽出し、複合有機相を飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過液を減圧下にて濃縮する。
ジクロロメタンとメタノールとの９５／５混合物で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、白色粉末形態の純生成物６．９ｇが得られる。
ｍ．ｐ．（℃）＝１０８−１１０℃
８．２．２−（５’−ブロモ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）エチルアミン
氷／水浴によって冷却したジクロロメタン１００ｍｌ中ステップ８．１．において得られるｔｅｒｔ−ブチル２−（５’−ブロモ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）エチルカルバメート６．９ｇ（１７．９５ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸２０．４７ｇ（１７９．５４ｍｍｏｌ）で緩慢に混合する。攪拌を周囲温度で２時間継続する。反応混合物を氷−水と２８％水性アンモニアとの混合物に注ぎ込む。混合物をデカントし、水相をジクロロメタンで２回抽出し、複合有機相を飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下にて濃縮する。
これにより、油形態の生成物４．９ｇが得られ、次のステップにおいてこの状態で用いる。
８．３．チアゾール−２−イルメチル２−（５’−ブロモ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）エチルカルバメート
実施例１（ステップ１．４．）に述べられる手順を続ける。ステップ８．２．において得られる２−（５’−ブロモ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）エチルアミン４．３ｇ（１５．１３ｍｍｏｌ）、チアゾール−２−イルメチル（４−ニトロフェニル）カルボナート（ＥＰ４８６９４８Ａ２）４．６６ｇ（１６．６４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２．９３ｇ（２２．７０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．０９ｇ（０．７６ｍｍｏｌ）から開始し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー後、酢酸エチルとシクロヘキサンとの２０／８０混合物で溶出により、白色粉末形態の純生成物２．６ｇが得られる。
８．４．チアゾール−２−イルメチル２−［５’−（４−エトキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルカルバメート
不活性雰囲気下にて、テトラヒドロフランと水との９／１混合物５ｍｌの懸濁液中ステップ８．３．において得られるチアゾール−２−イルメチル２−（５’−ブロモ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）エチルカルバメート０．４２５ｇ（１ｍｍｏｌ）、４−エトキシフェニルボロン酸０．２ｇ（１．２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム０．９７７ｇ（３ｍｍｏｌ）を導入する。続いてＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ．ＣＨ２Ｃｌ２０．０８２ｇ（０．１ｍｍｏｌ）を加える。続いて混合物を約７５℃で１２時間加熱する。
周囲温度に戻した後、塩をセライト上での濾過により分離し、次に、濾過液を酢酸エチルおよび水中に溶解する。水相を分離し、酢酸エチルで２回抽出し、複合有機相を飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水する。溶媒の蒸発後、得られる残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタンとメタノールとの９８／２混合物で溶出する。続いて、得られる固形物をイソプロパノールから再結晶化させる。
これにより、白色粉末形態の生成物０．３９ｇが得られる。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４６７
ｍ．ｐ．（℃）＝１５７−１５９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．４０（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ）；７．７５（ｍ，２Ｈ）；７．５５（ｄ，２Ｈ）；７．４５（ｔ，１Ｈ）；７（ｄ，２Ｈ）；６．９（ｄ，１Ｈ）；５．３０（ｓ，２Ｈ）；４．３０（ブロードｄ，２Ｈ）；４．１（ｑ，２Ｈ）；３．１（ｍ，２Ｈ）；２．８（ｔ，２Ｈ）；１．８（ｄ，２Ｈ）；１．７（ｍ，１Ｈ）；１．４（ｍ，２Ｈ）；１．３（ｔ，３Ｈ）；１．１（ｍ，２Ｈ）。
（化合物１１７）
チアゾール−５−イルメチル２−［１−（６−フルオロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチルカルバメート
Figure 0005452594
９．１．ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（４−ニトロフェノキシカルボニルアミノ）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
実施例１（ステップ１．４．）に述べられる手順を続ける。ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキシラート５ｇ（２１．９０ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェニルクロロホルマート４．６３ｇ（２３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン５．６６ｇ（４３．８０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．１３４ｇ（１．０９ｍｍｏｌ）から開始し、油形態の生成物８．６ｇが得られ、次のステップにおいてこの状態で用いる。
９．２．ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（チアゾール−５−イルメトキシカルボニルアミノ）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
実施例４（ステップ４．６．）に述べられる手順を続ける。ステップ９．１．において得られるｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（４−ニトロフェノキシカルボニルアミノ）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート８．６ｇ（２１．８６ｍｍｏｌ）、チアゾール−２−イルメタノール２．７７ｇ（２４．０４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５．６５ｇ（４３．７２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．１３４ｇ（１．０９ｍｍｏｌ）から開始し、油形態の生成物３．６ｇが得られ、次のステップにおいてこの状態で用いる。
９．３．チアゾール−５−イルメチル２−ピペリジン−４−イルエチルカルバメートヒドロクロリド
氷／水浴によって冷却したジエチルエーテル９７ｍｌ中ステップ９．２．において得られるｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（チアゾール−５−イルメトキシカルボニルアミノ）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート３．６ｇ（９．７４ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン中塩酸の４Ｎ溶液４０ｍｌ（１６０ｍｍｏｌ）で緩慢に混合する。攪拌を周囲温度で１２時間継続する。減圧下での蒸発により、塩酸塩形態の生成物２．４ｇが得られ、次のステップにおいてこの状態で用いる。
９．４．チアゾール−５−イルメチル２−［１−（６−フルオロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチルカルバメート
２−ブロモ−６−フルオロキノリン０．０９ｇ（０．３９ｍｍｏｌ）、ステップ９．３．において得られるチアゾール−５−イルメチル２−ピペリジン−４−イルエチルカルバメートヒドロクロリド０．１ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２ｍｌ（１．１４ｍｏｌ）を封管に充満させる。続いてこのシステムを１００℃で１２時間加熱する。
周囲温度に戻した後、反応混合物をジクロロメタンおよび飽和水性塩化アンモニウム溶液中に溶解する。水相を分離し、ジクロロメタンで２回抽出し、複合有機相を飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過液を減圧下にて濃縮する。
ジクロロメタンとメタノールとの９５／５混合物で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、白色粉末形態の純生成物０．０３９ｇが得られる。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４１５
ｍ．ｐ．（℃）＝１００−１０２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：９．１（ｓ，１Ｈ）；８（ｄ，１Ｈ）；７．９（ｓ，１Ｈ）；７．７（ｍ，１Ｈ）；７，６０（ｄｄ，１Ｈ）；７．５（ｍ，１Ｈ）；７．３０（ｍ，２Ｈ）；５．３（ｓ，２Ｈ）；４．５０（ブロードｄ，２Ｈ）；３．１０（ｍ，２Ｈ）；２．８５（ｔ，２Ｈ）；１．９（ブロードｄ，２Ｈ）；１．６０（ｍ，１Ｈ）；１．４（ｍ，２Ｈ）；１．１（ｍ，２Ｈ）。
下記の表１は本発明による多くの化合物の化学構造および物理特性を示す。この表では、
「塩基または塩」カラムにおいて、「塩基」は遊離塩基形態の化合物を表し、「ＣＦ３ＣＯＯＨ」はトリフルオロ酢酸塩形態の化合物を表し、「ＨＣｌ」は塩酸塩形態の化合物を表す。
「Ａ」カラムにおいて、「１」は−ＣＨ２−に対応し、「２」は−ＣＨ２−ＣＨ２に対応する。
不斉炭素を含有する化合物はすべてラセミ混合物形態である。
Figure 0005452594
Figure 0005452594
Figure 0005452594
Figure 0005452594
Figure 0005452594
Figure 0005452594
Figure 0005452594
Figure 0005452594
ＬＣ−ＭＳ法（Ｍ＋Ｈ）：アセトニトリル＋０．５％トリフルオロ酢酸／Ｈ２Ｏ＋０．０５％トリフルオロ酢酸
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８またはＹＭＣ Ｊｓｐｈｅｒｅ ３３＊２
流量：１ｍｌ／分
本発明の化合物を薬理試験に付し、酵素ＦＡＡＨ（脂肪酸アミドヒドロラーゼ）に対する阻害作用の判定を可能にした。
阻害活性はＦＡＡＨによるアナンドアミド［１−３Ｈエタノールアミン］の加水分解の生成物の測定に基づく放射酵素測定法にて示された（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９５），５６，１９９９−２００５およびＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ（２００４），６０（２），１７１−１７７）。従って、マウス脳（小脳を差し引く）を除去し、−８０℃で保存する。反応緩衝液（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ＝８，１５０ｍＭ ＮａＣｌおよび１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ））中、Ｐｒｅｃｅｌｌｙｓ（登録商標）装置を用いて組織を均質化することによって使用時に膜ホモジネートを調製する。最終容積７０μｌにて９６ウェルＭｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ ｆｉｌｔｅｒ ｐｌａｔｅにおいて酵素反応を行う。酵素反応、化合物およびアナンドアミド［１−３Ｈエタノールアミン］の希釈のために脂肪酸を含まないウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、１ｍｇ／ｍｌ）を補充した反応緩衝液を用いる。続いてウェルに加えるのは、ＢＳＡ（４３μｌ／ウェル）を含有する反応緩衝液、異なる濃度の希釈試験化合物（１％ＤＭＳＯを含有する７μｌ／ウェル）および膜調製物（１アッセイ当たり１０μｌ／ウェルまたは２００μｇの組織）である。化合物を２５℃で２０分間、酵素でプレインキュベートした後、冷アナンドアミドで希釈したアナンドアミド［１−３Ｈエタノールアミン］（１５から２０Ｃｉ／ｍｍｏｌの比活性）の付加によって反応を開始する（１０μｌ／ウェル、最終濃度１０μＭ、１アッセイ当たり０．０１μＣｉ）。２５℃で２０分のインキュベーション後、１．５Ｍ ＮａＣｌおよび０．５Ｍ ＨＣｌ緩衝液にて調製した５Ｍ活性炭溶液の付加によって酵素反応を停止する（５０μｌ／ウェル）。混合物を１０分間攪拌し、次に、エタノールアミン［１−３Ｈ］を含有する水相を真空下での濾過によって回収し、液体シンチレーションにより計測する。
これらの条件下において最も活性の高い本発明の化合物は０．００１から１μＭのＩＣ５０値（ＦＡＡＨの制御酵素活性を５０％阻害する濃度）を示す。例えば、化合物２８および３０はそれぞれ０．００３、０．００７μＭのＩＣ５０値を有する。
従って、本発明による化合物がＦＡＡＨ酵素に対する阻害活性を有することは明らかである。
本発明の化合物のｉｎ ｖｉｖｏ活性を鎮痛試験において評価した。
従って、体重２５から３０ｇの雄ＯＦ１マウスへのＰＢＱ（フェニルベンゾキノン、５％のエタノールを含有する０．９％塩化ナトリウム溶液にて２ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内（ｉ．ｐ．）投与は、腹部伸展、注射後５から１５分間に平均して３０回の捻転または収縮を引き起こす。ＰＢＱの投与前６０分または１２０分に０．５％でＴｗｅｅｎ ８０の懸濁液にて試験化合物を経口（ｐ．ｏ．）または腹腔内（ｉ．ｐ．）投与する。これらの条件下において最も強力な本発明の化合物は、１から３０ｍｇ／ｋｇの用量範囲内でＰＢＱに誘発される伸展の数を３５％から８０％減少させる。
例えば、表の化合物２８および３０は、１２０分にて３０ｍｇ／ｋｇの用量でＰＢＱに誘発される伸展の数をそれぞれ３３％、８０％減少させる。
ＦＡＡＨ酵素（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ ｏｆ Ｌｉｐｉｄｓ，（２０００），１０８，１０７−１２１）は種々の脂肪酸のアミドおよびエステルの内因性誘導体、例えば、Ｎ−アラキドノイルエタノールアミン（アナンドアミド）、Ｎ−パルミトイルエタノールアミン、Ｎ−オレオイルエタノールアミン、オレアミドまたは２−アラキドノイルグリセロールの加水分解を触媒する。これらの誘導体は特にカンナビノイドおよびバニロイド受容体と相互作用することによって種々の薬理活性を及ぼす。本発明の化合物はこの分解経路を阻止し、これらの内因性物質の組織レベルを高める。本発明の化合物はこの点において内因性カンナビノイドおよび／またはＦＡＡＨ酵素によって代謝される任意の他の物質に関わる病態の予防および処置において用いられ得る。例えば、以下の疾患および病状が言及され得る。即ち、疼痛、特に神経性タイプの急性または慢性疼痛：片頭痛、ヘルペスウイルス、糖尿病および化学療法と関連する形態を含む神経障害痛、炎症性疾患と関連する急性または慢性疼痛：関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、脊椎炎、痛風、血管炎、クローン病、過敏性腸症候群、急性または慢性末梢疼痛、眩暈、嘔吐、特に化学療法後の悪心、摂食障害、特に食欲不振および種々の悪液質、神経学的および精神学的病態：振戦、ジスキネジア、ジストニア、痙縮、強迫的行動、トゥレット症候群、あらゆる形態の抑鬱およびあらゆる種類や原因の不安、気分障害、精神病、急性および慢性神経変性疾患：パーキンソン病、アルツハイマー病、老年認知症、ハンチントン舞踏病、脳虚血および頭蓋・延髄外傷と関連する病変、癲癇、睡眠時無呼吸を含む睡眠障害、心血管疾患、特に高血圧、不整脈、動脈硬化症、心発作、心虚血、腎虚血、癌：良性皮膚腫瘍、乳頭腫および脳腫瘍、前立腺腫瘍、脳腫瘍（神経膠芽腫、髄上皮腫、髄芽腫、神経芽細胞腫、胚起源の腫瘍、星状細胞腫、星状芽細胞腫、上衣腫、乏突起神経膠腫、神経叢腫瘍、神経上皮腫、骨端腫瘍、上衣芽細胞腫、悪性髄膜腫、肉腫症、悪性黒色腫、神経鞘腫）、免疫系の障害、特に自己免疫疾患：乾癬、エリテマトーデス、結合組織の疾患または膠原病、シェーグレン症候群、強直性脊椎関節炎、未分化型脊椎関節炎、ベーチェット病、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、穀粉症、移植拒絶、形質細胞系を冒す疾患、アレルギー疾患：即時型または遅発型過敏症、アレルギー性鼻炎または結膜炎、接触皮膚炎、感染性寄生虫性、ウイルス性または細菌性疾患：ＡＩＤＳ、髄膜炎、炎症性疾患、特に関節の疾患：関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、脊椎炎、痛風、血管炎、クローン病、過敏性腸症候群、骨粗鬆症、眼球病状：高眼圧症、緑内障、肺病状：気道の疾患、気管支痙攣、咳嗽、喘息、慢性気管支炎、気道の慢性閉塞、気腫、消化器疾患：過敏性腸症候群、腸炎症性疾患、潰瘍、下痢、尿失禁ならびに膀胱炎。
上述の病態を処置するための医薬品を調製するための塩基、酸付加塩、水和物または医薬的に許容される溶媒和物の形態の本発明による化合物の使用は、本発明の不可欠な部分を成す。
本発明は、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の酸付加塩もしくは水和物もしくは医薬的に許容される溶媒和物を含む医薬品も提供する。これらの医薬品は治療、特に上述の病態の処置において用いられる。
別の態様に従って、本発明は、活性成分として少なくとも１つの本発明による化合物を含む医薬組成物を提供する。これらの医薬組成物は有効量の本発明による化合物または前記化合物の酸付加塩もしくは水和物もしくは医薬的に許容される溶媒和物、場合により、１つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含む。
前記賦形剤は当業者には公知の通例の賦形剤から医薬品形態および所望の投与法に従って選択される。
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、くも膜下、鼻腔内、経皮、肺、眼内または直腸投与のための本発明の医薬組成物において、上記式（Ｉ）の活性成分またはこの酸付加塩、溶媒和物もしくは水和物は、上記障害または疾患の予防または処置のために必要に応じて従来の医薬賦形剤との混合物で単位用量投与にて動物およびヒトに投与され得る。
適切な単位用量投与形態は、経口形態、例えば、錠剤、軟質もしくは硬質ゼラチンカプセル、粉末、顆粒、チューインガムおよび経口溶液もしくは懸濁液、舌下、頬側、気管内、眼球内および鼻腔内のための形態、吸入による投与のための形態、皮下、筋肉内または静脈内投与のための形態ならびに直腸または膣投与のための形態を含む。局所適用では、本発明による化合物はクリーム、軟膏またはローションにて用いられ得る。
例として、錠剤剤形での本発明による化合物の単位用量投与形態は次の成分を含み得る。
本発明による化合物 ５０．０ｍｇ
マンニトール ２２３．７５ｍｇ
クロスカラメロースナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃｒｏｓｃａｒａｍｅｌｌｏｓｅ） ６．０ｍｇ
コーンスターチ １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピル−メチルセルロース ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
前記単位用量形態は医薬剤形に依存し、０．０１から２０ｍｇ／体重ｋｇの活性成分の用量許容連日投与を含む。
より高用量または低用量が適切である特定の症例があり得る。このような用量も本発明に帰属する。通例の治療に従って、各患者に適切な用量は投与法、前記患者の体重および応答に従って医師によって決定される。
別の態様に従って、本発明は、同様に、有効量の本発明による化合物または前記化合物の医薬的に許容される酸による付加塩の１つ、溶媒和物もしくは水和物を投与するステップを含む、上記に示された病態を処置する方法を提供する。

Claims (13)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 0005452594
     （式中、
    Ｒ２は水素もしくはフッ素原子、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルコキシ基またはＮＲ８Ｒ９基を表す；
    ｎは整数１、２または３を表し、ｍは整数１または２を表す；
    Ａは共有結合またはＣ１−８アルキレン基を表す；
    Ｒ１は場合により１つ以上のＲ６および／またはＲ７基により置換されるＲ５基を表す；
    Ｒ５はフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ナフタレニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニルまたはナフチリジニルから選択される基を表す；
    Ｒ６はハロゲン原子、シアノ、−ＣＨ２ＣＮ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６チオアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロチオアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレンもしくはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−基またはＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＲ９、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＲ８、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９もしくは−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−基を表す；
    Ｒ７はフラニル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾール、チアジアゾール、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジン、ナフタレニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イソオキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、フェニルオキシ、ベンジルオキシまたはピリミジンオキシから選択される基を表し、Ｒ７基は同一のまたは互いに異なる１つ以上のＲ６基により置換されることができる；
    Ｒ３は水素またはフッ素原子、Ｃ１−６アルキル基またはトリフルオロメチル基を表す；
    Ｒ４は場合によりハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、シアノ、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＲ９、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＲ８、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−、フェニル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニルまたはピリミジニル基から選択される１つ以上の置換基により置換されるチアゾールを表し、フェニル、フェニルオキシ、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニルおよびピリミジニル基が、ハロゲン原子およびシアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６チオアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロチオアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン基から選択される１つ以上の置換基により置換されることが可能である；
    Ｒ８およびＲ９は互いに独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基を表し、
    またはこれらを有する原子により、
    ＮＲ８Ｒ９の場合、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼピン、オキサゼピンまたはピペラジン環から選択される環（この環は場合によりＣ１−６アルキルまたはベンジル基により置換される。）；
    ＮＲ８ＣＯＲ９の場合、ラクタム環；ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９の場合、オキサゾリジノン、オキサジノンまたはオキサゼピノン環；ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９の場合、スルタム環；ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９の場合、二酸化チアゾリジンまたは二酸化チアジアジナン環を形成する。）
    の塩基または酸付加塩形態の化合物であって、
    以下の化合物：
    メチル２−（３−｛［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］メトキシカルボニルアミノ｝ピペリジン−１−イル）ベンゾアート；
    ２−（３−｛［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］メトキシカルボニルアミノ｝ピペリジン−１−イル）安息香酸；
    メチル３−（３−｛［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］メトキシカルボニルアミノ｝ピペリジン−１−イル）ベンゾアート；
    ３−（３−｛［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］メトキシカルボニルアミノ｝ピペリジン−１−イル）安息香酸
    が除外される化合物。
  2. Ｒ２が水素原子を表すことを特徴とする、
    塩基または酸付加塩形態の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  3. ｎが整数１または２を表し、ｍが整数２を表すことを特徴とする、
    塩基または酸付加塩形態の請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
  4. ＡがＣ１−８アルキレン基を表すことを特徴とする、塩基または酸付加塩形態の請求項１から３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
  5. Ｒ１が場合により１つ以上のＲ６および／またはＲ７基により置換されるＲ５基を表し、
    Ｒ５がピリジニルまたはキノリニル基を表し、
    Ｒ６がハロゲン原子、シアノ、−ＣＨ２ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルもしくはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−基またはＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＲ９、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８もしくはＳＯ２ＮＲ８Ｒ９基を表し、
    Ｒ７がチエニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ナフタレニル、キノリニルまたはイソキノリニルから選択される基を表し、Ｒ７基が同一のまたは互いに異なる１つ以上のＲ６基により置換されることができ、
    Ｒ８およびＲ９が互いに独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基を表し、またはこれらを有する原子により、ピロリジン、ピペリジンおよびモルホリン環から選択される環を形成することを特徴とする、請求項１から４のいずれかに記載の塩基または酸付加塩形態の式（Ｉ）の化合物。
  6. Ｒ３が水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはトリフルオロメチル基を表すことを特徴とする、塩基または酸付加塩形態の請求項１から５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
  7. Ｒ４が、場合によりハロゲン原子およびＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ピリジニルおよびＣＯＮＲ８Ｒ９基から選択される１つ以上の置換基により置換されるチアゾールを表し、Ｒ８およびＲ９が互いに独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基を表すことを特徴とする、
    塩基または酸付加塩形態の請求項１から６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
  8. 周囲温度と溶媒の還流温度との間の温度で溶媒中にて塩基の存在下、一般式（ＩＩ）
    Figure 0005452594
     （式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびｎは請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義される通りである。）のアミンを一般式（ＩＩＩ）
    Figure 0005452594
     （式中、Ｚは水素原子またはニトロ基を表し、Ｒ３およびＲ４は請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義される通りである。）のカルボナートと反応させるステップを含む、請求項１から７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
  9. ０℃と周囲温度との間の温度で溶媒中にて塩基の存在下、一般式（ＩＩ）
    Figure 0005452594
     （式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびｎは請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義される通りである。）のアミンをフェニルまたは４−ニトロフェニルクロロホルマートと反応させ、一般式（ＩＶ）
    Figure 0005452594
     （式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびｎは請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義される通りであり、Ｚは水素原子またはニトロ基を表す。）のカルバメート誘導体を得、次に、周囲温度と溶媒の還流温度との間の温度で溶媒中にて塩基の存在下、一般式ＨＯＣＨＲ３Ｒ４（ＩＩＩａ）（式中、Ｒ３およびＲ４は請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義される通りである。）のアルコールの作用により、このようにして得られる一般式（ＩＶ）のカルバメート誘導体を式（Ｉ）の化合物に変換するステップを含む、請求項１から７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
  10. 医薬品としての使用のための塩基または医薬的に許容される酸による付加塩形態の請求項１から７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
  11. 塩基または医薬的に許容される酸による付加塩形態の請求項１から７のいずれかに記載の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物と、場合により、１つ以上の医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
  12. 内因性カンナビノイドおよび／またはＦＡＡＨ酵素によって代謝される任意の他の物質に関わる病態の予防または処置を目的とする医薬品を調製するための、塩基または医薬的に許容される酸による付加塩形態の請求項１から７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  13. 急性もしくは慢性疼痛、眩暈、嘔吐、悪心、摂食障害、神経学的・精神学的病態、急性もしくは慢性神経変性疾患、癲癇、睡眠障害、心血管疾患、腎虚血、癌、免疫系の障害、アレルギー疾患、感染性寄生虫性、ウイルス性もしくは細菌性疾患、炎症性疾患、骨粗鬆症、眼球病状、肺病状、消化器疾患または尿失禁を予防または処置することを目的とする医薬品を調製するための、塩基または医薬的に許容される酸による付加塩形態の請求項１から７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
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