PT1906938E - Formulação farmacêutica de derivados de nitrooxi de aine - Google Patents

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DESCRIÇÃO "FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA DE DERIVADOS DE NITROOXI DE ΑΙΝΕ" A presente invenção refere-se a formulações farmacêuticas contendo como principio activo um derivado de nitrooxi de ΑΙΝΕ (anti-inflamatórios não esteróides), e sua utilização na preparação de cápsulas de gelatina que apresentam reduzida "cross-linking" (rede de reticulação ou ligação cruzada) da gelatina.

Recentemente observou-se que fármacos anti-inflamatórios não-esteróides que libertam óxido de azoto, comummente designados abreviadamente por ΑΙΝΕ que libertam NO, possuem uma excelente actividade anti-inflamatória e um perfil melhorado de efeitos secundários assim como mostram melhor tolerabilidade gástrica do que os ΑΙΝΕ disponíveis no mercado, ver por exemplo as Patentes de invenção internacionais WO 94/04484, WO 94/12463, WO 95/09831 e WO 95/30641.

Os ΑΙΝΕ que libertam NO são compostos lipofílicos com fraca solubilidade aquosa. Um problema biofarmacêutico respeitante a esses compostos é que a sua absorção no trato gastrintestinal (TGI) pode ser limitada pela taxa de dissolução, obtendo-se reduzida biodisponibilidade após administração oral.

As Patentes de invenção europeia EP 1267832 e internacional WO0166087 divulgam composições farmacêuticas adequadas para administração oral sob a forma de um pré-con-centrado para emulsão que compreende um ou mais ΑΙΝΕ que libertam NO; a mencionada composição pode ser acondicionada 2 em formas de dosagem unitárias como cápsulas, ampolas bebíveis e pensos que contêm uma dose unitária (dose cushions).

As formulações farmacêuticas descritas formam após contacto com meios aquosos, tais como fluidos gastrintestinais ou água, uma emulsão de óleo em água que proporciona uma excelente biodisponibilidade dos ΑΙΝΕ que libertam NO.

Constatou-se que as cápsulas de gelatina que contêm as composições farmacêuticas descritas nos documentos anteriores apresentam lentidão na desagregação e na dissolução com a passagem do tempo e/ou sob condições aceleradas de armazenagem (humidade elevada e alta temperatura) ou na embalagem habitual. Essas mudanças na taxa de dissolução da forma de dosagem têm como consequência a libertação retardada dos ΑΙΝΕ que libertam NO contidos nas cápsulas e a eventual alteração na dissolução in vivo e na biodisponibilidade do fármaco. Um tempo de desagregação consideravelmente prolongado da cápsula de gelatina não é aceitável porque uma elevada taxa de libertação do fármaco e consequentemente uma absorção rápida do princípio activo é importante tendo em vista que os ΑΙΝΕ que libertam NO se utilizam no tratamento da dor e/ou inflamação pelo que há necessidade de uma acção rápida. A desagregação e a dissolução retardadas são decorrências da modificação química dos invólucros reticulados das cápsulas e da sua consequente alteração física. A gelatina torna-se dura, mas quebradiça, predispondo ao risco de fragmentação dos invólucros. Essas alterações da forma de dosagem fazem igualmente surgir a libertação 3 retardada dos ΑΙΝΕ que libertam NO contidos nas cápsulas e uma eventual alteração da dissolução in vivo e da biodisponibilidade do fármaco.

Como consequência dos considerandos relatados antes, deve evitar-se a indesejada "cross-linking" (rede de reticulação) das cápsulas de gelatina que contêm os ΑΙΝΕ que libertam NO. A Drug Development and Industrial Pharmacy, 24(6), 493--500(1998) relata que a alteração das cápsulas de gelatina parece resultar da "cross-linking" (rede de reticulação) das cadeias de gelatina. Uma das possíveis causas da "cross--linking" da cápsula de gelatina é a presença na formulação farmacêutica encapsulada de substâncias como, por exemplo, aldeídos (aldeído glutárico, aldeído fórmico, aldeído glicérico), glucose, peróxido de hidrogénio, benzeno, ácido sulfónico etc. que se podem formar por auto-oxidação dos excipientes ou podem estar presentes como impurezas.

Na bibliografia relatam-se alguns compostos eficazes para prevenir a "cross-linking" das cápsulas de gelatina; esses inibidores incluem cloridrato de semicarbazida, hidroxilamina, piridina, piperidina, glicerina e ácido p-ami-nobenzóico. As aminas apresentam-se em particular como eficazes para evitar ligações cruzadas na gelatina, agindo na verdade como "scavengers de grupos carbonilo", as aminas são capazes de reduzir a concentração de aldeídos. A Patente de invenção internacional W02004/010973 descreve formas de dosagem farmacêuticas que compreendem um material de enchimento acondicionado em uma cápsula de gelatina; o material de enchimento compreende um fármaco 4 inibidor selectivo da COX-2 de baixa solubilidade, e uma amina primária ou secundária em uma quantidade suficiente para inibir a cross-linking das cápsulas de gelatina durante a armazenagem da forma de dosagem. Os compostos de aminas primárias ou secundárias divulgadas no documento são por exemplo a trometamina, a etanolamina, a etilenodiamina, a 1--arginina, a 1-lisina, a dietanolamina, a benetamina, a benzatina. 0 Pedido de Patente de invenção refere-se a uma forma de dosagem que revela reduzida "cross-linking" da gelatina, mas não menciona o problema da interacção química entre o princípio activo e o agente amina e a consequente degradação do fármaco. A Patente de invenção internacional WO 03/103582 refere--se a processos para reduzir a "cross-linking" nos invólucros das cápsulas de gelatina que contêm materiais de enchimento hidrofílicos e lipofílicos, apresentando esse documento em especial a incorporação de um aminoácido livre nos invólucros das cápsulas eventualmente em associação com a inclusão de um éster de um ácido carboxílico ou no seio do material de enchimento das cápsulas e/ou no seio do agente lubrificante.

Entre os aminoácidos mencionados no documento citam-se o ácido p-aminobenzóico ou os seus sais. A presente invenção baseia-se no inesperado e surpreendente achado de que entre os "scavengers de grupos carbonilo" do grupo dos compostos aminocarbonílicos, o ácido p-aminobenzóico ou seus ésteres inibe(m) a "cross-linking" dos invólucros das cápsulas de gelatina que contêm ΑΙΝΕ que 5 libertam NO sem induzir a degradação da molécula do principio activo.

Constitui um objectivo da presente invenção formulações farmacêuticas que compreendam: a) um ou mais ΑΙΝΕ que libertam NO de fórmula geral (I) : M—l—0—X—0N02 (!) # r b) um ou mais tensioactivos, preferivelmente tensioactivos não iónicos, em que a proporção tensioactivo:libertação de NO se apresenta desde 0,1:1 até 10:1, preferivelmente desde 0,3:1 até 3:1; c) um composto "scavenger" de carbonilos escolhido entre formas ácidas livres, sais, derivados de ésteres de ácidos carboxilicos de um composto de fórmula geral (II) : H2N-(CH2),„-(C6H4)-C<X>H (II) na qual o símbolo m representa zero ou um número inteiro de 1 a 10, representando o símbolo m preferivelmente zero; sendo o componente c) preferivelmente o ácido p--aminobenzóico (PABA), em que a quantidade se apresenta desde aproximadamente 0,01% até aproximadamente 5% em peso do peso total da composição, preferivelmente em uma quantidade desde aproximadamente 0,01% até aproximadamente 2% em peso do peso total da composição, mais preferivelmente em uma quantidade desde aproximadamente 0,01% até aproximadamente 1% em peso do peso total da composição, principalmente preferivelmente em uma quantidade de 0,1% ou de 0,5% em peso do peso total da composição; 6 d) eventualmente um óleo ou uma gordura semi-sólida e ou um álcool de cadeia curta; em que na fórmula geral (I) se escolhe o símbolo M entre o grupo constituído por

o símbolo X representa um espaçador, isto é, um composto que forma uma ponte entre o grupo dador de óxido de azoto e o ΑΙΝΕ, e escolhe-se entre i) um radical alquileno C1-C20 linear ou ramificado, preferivelmente C1-C10, comportando eventualmente como substituinte(s) um ou mais dos substituintes escolhidos entre o grupo constituído por: átomos de halogéneo, grupos hidróxido, -0N02 ou representados pelo símbolo T, representando 0 símbolo T um grupo -0C(0)(alquilo Ci- 7 -Cio)-ON02 ou -0 (alquilo C1-C10) -0N02; ii) um grupo cicloalquileno C5-C7 comportando eventualmente como substituinte um grupo alquilo C1-C10 linear ou ramificado, preferivelmente um grupo CH3; iii) um grupo de fórmula geral

em que o simbolo n representa zero ou um número inteiro de 1 a 20, preferivelmente n representa zero ou um número inteiro de 1 a 5; e o simbolo n1 representa um número inteiro de 1 a 20, preferivelmente n1 representa um número inteiro de 1 a 5; com a condição do grupo -0N02 da fórmula geral (I) se ligar ao grupo -(CH2)n1; e iv) grupos de fórmula geral — <CH-CH2-X2) —CH-CH:— I n3 1 R;: Pa | p —-X2)“CHr CH — em que o símbolo X2 representa -O- ou -S-; o símbolo n3 representa um número inteiro de 1 a 6, preferivelmente entre 1 e 4, e o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo CH3; A expressão "scavenger de carbonilos" refere-se a derivados de aminas primárias do ácido benzóico capazes de reagir de um modo covalente com a substância carbonílica como por exemplo aldeídos. A expressão "tensioactivo" define-se como um composto anfifílico activo superficialmente como, por exemplo, copolímeros em blocos. Os tensioactivos preferidos, em 8 conformidade com a presente invenção são tensioactivos não iónicos, por exemplo os que contêm cadeias de polietilenoglicol (PEG), em especial copolimeros em bloco como poloxâmeros.

Exemplos de poloxâmeros adequados são o Poloxâmero 407 (Pluronic F127®) ; o Poloxâmero 401 (Pluronic L121®); o Poloxâmero 237 (Pluronic F87®); o Poloxâmero 338 (Pluronic F138®); o Poloxâmero 33.1 (Pluronic L101®); o Poloxâmero 231 (Pluronic L81®) ; o copolimero em bloco de polioxietileno polioxipropileno tetrafuncional de etileno diamina, conhecido como Poloxamina 908 (Tetronic 908®); a Poloxamina 1307 (Tetronic 1307®); a Poloxamina 1107 copolimero em bloco de polioxibutileno polioxietileno, conhecido como Poliglicol BM45®.

Esta lista destina-se apenas a servir para exemplificar tensioactivos que se podem utilizar de acordo com a presente invenção, e não deve de forma alguma considerar-se como exaustiva ou limitativa da mesma invenção. Todos os agentes tensioactivos descritos antes estão disponíveis no comércio provenientes de por exemplo BASF, Dow Chemicals, e Gattefossé.

As composições farmacêuticas da presente invenção são adequadas para preparar formas de dosagem farmacêuticas que compreendam cápsulas de gelatina mole e dura. A expressão forma de "dosagem farmacêutica" utiliza-se para definir uma dose unitária que compreenda uma quantidade de composto activo administrada em uma única cápsula ou dissolvido em um copo de água. A quantidade total de ΑΙΝΕ que libertam NO utilizada na forma de dosagem farmacêutica da presente 9 invenção apresenta-se preferivelmente na proporção de 50 a 1500 mg por dose unitária. Em uma forma de realização ainda mais preferida, a quantidade dos aine que libertam NO utilizada na composição apresenta-se entre 125 e 800 mg por dose unitária. A quantidade total do(s) tensioactivo(s) por dose unitária pode estar compreendida entre 12,5 e 2000 mg, de preferência entre 100 e 500 mg. Além disso, pode adicionar-se à composição farmacêutica um óleo inerte sob o ponto de vista farmacológico ou uma gordura semi-sólida como diluente ou como regulador de viscosidade. Para aumentar a exactidão da dosagem tendo em vista compostos utilizados em doses baixas pode ser necessário um agente de enchimento. Para ajustar a viscosidade óptima para o acondicionamento da composição em por exemplo cápsulas pode ser necessário um regulador de viscosidade. Em particular o acondicionamento a alta velocidade de líquidos em cápsulas requer cuidadoso ajuste da viscosidade entre limites que impeçam o salpicar no limite inferior da viscosidade e a formação de fio no limite superior da viscosidade. Além disso, podem escolher-se os limites da viscosidade de forma a obter-se uma formulação bombeável. Os limites da viscosidade normalmente necessários para enchimento de líquidos em cápsulas ocorrem desde 0,1 até 25 Pa.s. Quando se adiciona um óleo complementar à composição farmacêutica esse pode ser qualquer óleo desde que seja inerte e compatível com o material da cápsula, além de ser aceitável para utilização em medicamentos. Um perito na especialidade avaliará com precisão qual o óleo a escolher para o fim pretendido. Exemplos de óleos apropriados que se podem utilizar em conformidade com a presente invenção são óleos vegetais como o óleo de coco, o óleo de milho, o óleo de soja, o óleo de canola, óleo de cártamo e óleo de rícino. Também óleos de origem animal como óleo de peixe e triglicéridos são adequados para os fins da presente 10 invenção. Quando se utiliza uma gordura semi-sólida como diluente em uma composição farmacêutica, a mesma pode escolher-se preferencialmente entre mono-, di- e triglicéridos, e álcoois de ácidos gordos como o álcool estearilico, Gelucires 33/01®, 39/01®, 43/01®, palmitato estearato de glicerilo como Precirol AT05®. Gelucire é uma mistura obtida homogeneizando mono-, di- e tri-ésteres de glicerol, mono- e di-ésteres de PEG, ou PEG livre. A expressão "álcoois de cadeia curta" utilizada de acordo com a presente invenção é aqui definida como mono-, di- ou triálcoois lineares ou ramificados com 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos desses álcoois de cadeias curtas úteis de acordo com a presente invenção são o etanol, o propileno glicol e o glicerol. Quando se adiciona um álcool de cadeia curta a uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção, a solubilidade aumenta sendo necessária uma quantidade menor do tensioactivo. Em uma forma de realização preferida da presente invenção, escolhem-se os ΑΙΝΕ que libertam NO entre o grupo constituído por:

<lc> 11

12 12

Uma composição característica da presente invenção compreende: a) um ΑΙΝΕ que liberta NO escolhido no grupo constituído pelos compostos de fórmulas (Ia) a (iq) ; b) um ou mais tensioactivo (s) não iónico(s) escolhido(s) no grupo de copolímeros em bloco, em que a proporção tensioactivo:libertação de NO é de 0,1:1 até 10:1, de preferência de 0,3:1 até 3:1; c) ácido p-aminobenzóico (PABA) em uma quantidade entre cerca de 0,01% e cerca de 5% em peso da composição total, de preferência em uma quantidade entre aproximadamente 0,01% e aproximadamente 2% em peso do peso total da composição, mais 13 preferivelmente em uma quantidade desde aproximadamente 0,01% até aproximadamente 1% em peso do peso total da composição. d) eventualmente um óleo ou uma gordura semi-sólida e/ou um álcool de cadeia curta;

Uma outra composição preferida da presente invenção compreende: a) um ΑΙΝΕ que liberta NO de fórmula (la)

b) um ou mais tensioactivo (s) não iónico(s) escolhido(s) no grupo de copolimeros em bloco, em que a proporção tensioactivo(s):composto de fórmula (la) é de 0,1:1 até 10:1, de preferência uma proporção de 0,3:1 até 3:1; c) ácido p-aminobenzóico (PABA), em uma quantidade entre cerca de 0,01% até aproximadamente 2% em peso da composição total, de preferência em uma quantidade entre aproximadamente 0,01% e aproximadamente 1% em peso do peso total da composição; d) eventualmente um óleo ou uma gordura semi-sólida e/ou um álcool de cadeia curta;

Uma outra composição preferida da presente invenção compreende: a) um ΑΙΝΕ que liberta NO de fórmula (Ia) CR.O'

14 b) um ou mais tensioactivo (s) não iónico(s) escolhido(s) no grupo dos poloxâmeros, em que a proporção tensioactivo(s):composto de fórmula (la) é de 0,3:1 até 3:1; c) ácido p-aminobenzóico (PABA), em uma quantidade entre cerca de 0,01% até aproximadamente 0,5% em peso do peso total da composição, mais preferivelmente em uma quantidade de 0,1% ou 0,5% em peso do peso total da composição; d) eventualmente um óleo ou uma gordura semi-sólida e/ou um álcool de cadeia curta;

Em um outro aspecto da presente invenção, utilizam-se dois ou mais ΑΙΝΕ que libertam NO como componentes activos, situações em que qualquer um dos mencionados fármacos pode estar presente sob a forma de um óleo ou sob a forma de um semi-sólido e os outro(s) podem estar presentes sob a forma de um sólido que se dissolve ou suspende no composto oleoso ou semi-sólido. Associações de dois ou mais ΑΙΝΕ que libertam NO podem ser vantajosas no caso de se desejar adicionar a uma dose elevada de um ΑΙΝΕ pouco potente que liberta NO uma dose reduzida de um ΑΙΝΕ extremamente potente que liberta NO.

Parte experimental

Os compostos de fórmula (I) podem preparar-se como descrito nas Patentes de invenção internacional WO 94/04484, WO 94/12463, WO 95/09831 e WO 95/30641. O ácido 4-aminoben-zóico (PABA) pode adquirir-se no comércio. O método geral para a preparação da composição da invenção e as cápsulas de gelatina a) Preparação da composição da presente invenção 15

Em um recipiente de aço inoxidável com termostato e eventualmente aquecido pesa-se a substância terapêutica. Seguidamente adiciona-se o ácido 4-aminobenzóico (paba) ou o ácido p-aminoalquilbenzóico. Agita-se a formulação até à dissolução completa do PABA ou do ácido p-aminoalquilbenzóico. Seguidamente adicionam-se o tensioactivo e eventualmente um ou mais óleos e agita-se a mistura. b) Preparação das cápsulas de gelatina A solução a granel deve ser agitada e mantida à temperatura que permita manter uma viscosidade adequada para o enchimento das cápsulas. A mistura fundida é acondicionada em cápsulas de gelatina dura. A operação de enchimento realiza-se utilizando uma máquina automática convencional de enchimento de cápsulas.

Exemplo 1

Em um recipiente de aço inoxidável com termostato e aquecido até à temperatura de 62 °C pesou-se (93,75 g) o composto de fórmula (ia). Seguidamente adicionou-se o ácido p-aminobenzóico (PABA) (0,15 g) . Agitou-se a formulação até à dissolução completa do PABA. Seguidamente adicionou-se o Poloxâmero 407 (56,1 g) e agitou-se a mistura, sempre a uma temperatura não superior a 62 °C.

Preparação da forma de dosagem: cápsulas duras de gelatina

Acondiciona-se a mistura fundida em cápsulas duras de gelatina (250 unidades). A solução a granel deve ser agitada e mantida a uma temperatura que permita manter uma viscosidade adequada para o enchimento das cápsulas. A 16 temperatura da mistura não deve exceder 62 °C. A operação de enchimento realiza-se com uma máquina automática convencional de enchimento de cápsulas.

Selagem: As cápsulas cheias são seladas hermeticamente, mediante pulverização de uma solução de água/etanol sobre as cápsulas. Seguidamente evapora-se a solução selante mediante tratamento com ar ao mesmo tempo que as cápsulas passam através de um túnel rotativo com circulação de ar a uma temperatura próxima de 45 °C.

Exemplo 2

Comparação do perfil de dissolução de uma formulação contendo compostos de fórmula (la) com e sem ácido p-amino-benzóico (PABA). 0 perfil de dissolução de cápsulas contendo uma formulação da presente invenção (forma de dosagem A) e de cápsulas cheias com uma formulação que não contenha ácido p--aminobenzóico (PABA) (forma de dosagem B) foi analisado após 3 meses à temperatura de 40 °C/75% de HR.

As duas formulações prepararam-se como descrito no exemplo 1 e as suas composições estão relatadas no Quadro 1:

Quadro 1

Formulação sem PABA Formulação com PABA Forma de dosagem B) Cápsula de gelatina dura A) Cápsula de gelatina dura Formulações Composto (Ia) 375 mg Poloxâmero.407....225 mg Composto (Ia) 375 mg Poloxâmero.407.... 225 mg PABA (0,5%) 3 mg

Condições do ensaio de dissolução 17 0 ensaio realizou-se com o equipamento e condições seguintes:

Equipamento: Dispositivo 2 da USP (método da pá), Meio Sotax AT 7: 1000 ml de tampão fosfato pH 6,8 + 8.8g de brometo de cetiltrimetilamónio (CTAB)

Velocidade: 75 rpm Temperatura: 37° ± 0,5 C A absorvância determina-se com um detector de UV a 273nm nas seguintes frequências: 20, 40, 60, 80 minutos.

Os resultados apresentados no quadro 2 do ensaio de dissolução mostram que o perfil de dissolução das cápsulas contendo a formulação da presente invenção melhorou decorridos 3 meses à temperatura de 40 °C/75% de HR e a dissolução in vitro revelada não evidencia retardamento devido à "cross linking". Quadro 2: (n=3)

Quadro 2

Minu tos Forma de dosagem A) Cápsula com PABA dissolvida em % Forma de dosagem B) Cápsula sem PABA dissolvida em % 20 18 Abaixo do limite de detecção 40 52 <5 60 83 5 80 100 6

Exemplo 3

Como compostos para ensaio escolheram-se três aminas com base nas suas solubilidades e compatibilidades com a formulação: - uma amina alifática primária: 4-amino-l-butanol - uma amina alifática secundária:dietanol amina - um aminoácido aromático primário: ácido 4-aminobenzóico (PABA) . 18

Preparou-se um conjunto de 4 formulações na escala de 20 g que continham 2,5% do peso total dos lotes das aminas relatadas antes como aditivos e preparou-se também uma formulação de referência sem o aditivo: lote 1: 4-amino-l-butanol, lote 2: dietanol amina e lote 3: ácido p-amino-benzóico, lote 4: uma formulação de referência

As formulações prepararam-se do seguinte modo: Em um recipiente de aço inoxidável com termostato e aquecido à temperatura de 62 °C pesou-se o composto de fórmula (Ia) (12,2 g). Seguidamente adicionou-se a amina (0,5 g). Agitou--se a formulação até à completa dissolução da amina. Seguidamente adicionou-se o Poloxâmero 407 (7,3 g) e agitou--se a mistura, sempre à temperatura de 62 °C. A mistura fundida é acondicionada em cápsulas duras de gelatina (33 unidades). A solução a granel deve ser agitada e conservada a uma temperatura que permita manter uma viscosidade adequada para o enchimento das cápsulas. A operação de enchimento realiza-se utilizando uma máquina automática convencional de enchimento de cápsulas.

Selagem: As cápsulas cheias são seladas hermeticamente, mediante pulverização de uma solução de água/etanol sobre as cápsulas. Seguidamente evapora-se a solução selante mediante tratamento com ar ao mesmo tempo que as cápsulas passam através de um túnel rotativo com circulação de ar a uma temperatura próxima de 45 °C.

Submeteram-se as cápsulas à temperatura de 40 °C/75% HR, durante um mês e analisaram-se quanto à desagregação e às impurezas orgânicas totais relacionadas com o composto (Ia). Os resultados apresentados no Quadro 3 indicaram que as duas aminas alifáticas geraram níveis inaceitáveis impurezas/produtos reaccionais.

Quadro 3

Lote Amina Desagregação (minutos) Impurezas Orgânicas Totais 1 4-amino-l-butanol 10 11 2 Dietanol amina >20* 7, 7 3 Ácido p-aminobenzóico 9 0,7 4 Referência 9 0,4 * não completamente dissolvido em 20 minutos, resíduo sob a forma de véu

Lisboa, 10 de Janeiro de 2011.

Claims (15)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Formulação farmacêutica que compreende: a) um ou mais ΑΙΝΕ que libertam NO de fórmula geral (I) : f M—c™q™x™ON02 (I) . f b) um ou mais tensioactivos em que a proporção tensioactivo:ΑΙΝΕ que liberta NO se apresenta desde 0,1:1 até 10:1; c) composto "scavenger" de carbonilos escolhido entre formas ácidas livres, sais, derivados de ésteres de ácidos carboxílicos de um composto de fórmula geral (II) : H2N-(CH2)m-(C6H4)-COOH (II) na qual o simbolo m representa zero ou um número inteiro de 1 a 10 apresentando-se a quantidade do composto de fórmula geral (II) entre aproximadamente 0,01% e aproxi-madamente 5% em peso do peso total da composição; em que na fórmula geral (I) se escolhe o simbolo M no grupo constituído por

f f 2

o símbolo X representa um espaçador, isto é, um composto que forma uma ponte entre o grupo dador de óxido de azoto e o ΑΙΝΕ, e escolhe-se entre i) um radical alquileno C1-C20 linear ou ramificado, preferivelmente C1-C10, comportando eventualmente como substituinte(s) um ou mais dos substituintes escolhidos no grupo constituído por: átomos de halogéneo, grupos hidróxido, -ONO2 ou representados pelo símbolo T, representando o símbolo T um grupo -0C(0)(alquilo cq--Cio)-ON02 ou -0 (alquilo C1-C10) -0N02; ii) um grupo cicloalquileno C5-C7 comportando eventualmente como substituinte um grupo alquilo Cq-Cio linear ou ramificado, preferivelmente um grupo CH3; iii) um grupo de fórmula geral

em que o símbolo n representa zero ou um número inteiro de 1 a 20, preferivelmente n representa zero ou um número inteiro de 1 a 5; e o símbolo n1 representa um número inteiro de 1 a 20, 3 preferivelmente n1 representa um número inteiro de 1 a 5; com a condição do grupo -0N02 da fórmula geral (I) se ligar ao grupo -(CH2)n1; e iv) grupos de fórmula geral — < CH ~ CH, - X„) —CH - CH—! I ' ' «r» j ‘I R2 R2 | P —íCH?-CH-X.Ú"TCHtCH — em que o simbolo X2 representa -0- ou -S-; o simbolo n3 representa um número inteiro de 1 a 6, preferivelmente entre 1 e 4, e o simbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo CH3.

2. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1., na qual a quantidade do composto de fórmula geral (II) está entre aproximadamente 0,01% e aproximadamente 2% em peso do peso total da composição.

3. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1. ou 2., na qual a quantidade do composto de fórmula geral (II) está entre aproximadamente 0,01% e aproximadamente 1% em peso do peso total da composição.

4. Formulação farmacêutica de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 3., na qual a proporção tensioactivo:ΑΙΝΕ que liberta NO se apresenta entre 0,3:1 e 3:1

5. Formulação farmacêutica de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 4., na qual o tensioactivo é um tensioactivo não iónico. 4

6. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 5., na qual o tensioactivo é um poloxâmero.

7. Formulação farmacêutica de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 6., na qual o composto de fórmula geral (II) é o ácido p-aminobenzóico.

8. Formulação farmacêutica de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 7., que compreende também um óleo ou uma gordura semi-sólida e/ou um álcool de cadeia curta.

9. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 8., na qual se escolhe a gordura semi-sólida entre mono-, di-e triglicéridos, e um álcool de um ácido gordo.

10. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 8., na qual o álcool de cadeia curta é um mono-, di- ou tri--álcool de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono.

11. Formulação farmacêutica de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 10., na qual se escolhe ο ΑΙΝΕ que liberta NO de fórmula geral (I) no grupo constituído por:

ao 5

flk) 6

12. Formulação farmacêutica de acordo com uma qualquer das reivindicações 1., 3., 4., 5., e 7., na qual ο ΑΙΝΕ que liberta NO de fórmula geral (I) é o composto de fórmula (Ia)

13. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 12., na qual 7 b) o tensioactivo é o poloxâmero 407 e a proporção tensioactivo:composto (Ia) é 0,6; c) o composto de fórmula geral (li) é o ácido p-amino-benzóico e a quantidade desse ácido p-aminobenzóico é aproximadamente 0,1% em peso do peso total da composição.

14. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 12., na qual b) o tensioactivo é o poloxâmero 407 e a proporção tensioactivo:composto (la) é 0,6; c) o composto de fórmula geral (II) é o ácido p-aminobenzóico e a quantidade desse ácido p-aminobenzóico é aproximadamente 0,5% em peso do peso total da composição.

15. Formulação farmacêutica de acordo com uma qualquer das reivindicações 12. a 14., que compreende também um óleo ou uma gordura semi-sólida e/ou um álcool de cadeia curta. Lisboa, 10 de Janeiro de 2011.