CN101227896A - 非甾体抗炎药的硝氧衍生物的药物配置剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种药物配置剂，其含有：a)一种或多种式(I)的释放NO的非甾体类抗炎药NSAID；b)一种或多种表面活性剂；c)羰基清除剂化合物，选自式(II)化合物的游离酸、盐、羧酸酯衍生物的形式：其中式(II)是H2N－(CH2)m－(C6H4)－COOH，其中m＝0－10；和d)可选择的油或半固体脂肪和/或短链醇。
Description
本发明涉及含有作为活性成分的一种非甾体抗炎药的硝氧衍生物(niiitttrooxyderivative)的药物配置剂，和他们用于制备明胶胶囊的用途，该胶囊显示出能降低明胶交联。
释放氧化氮的非甾体抗炎药，通常缩写为释放NO的NSAID，近来已经被发现具有很好的抗炎活性和改善的副作用概况，如他们比市售的NSAID显示出较好的胃耐受性，见例如WO94/04484，WO94/12463，WO95/09831和WO95/30641。
释放NO的NSAID是亲脂性化合物，水溶性很差。这些化合物的一个生物药学问题是他们的胃肠道(GIT)吸收受溶解速度的限制，导致口服施用时生物利用度很差。
EP1267832和WO0166087公开了适于口服的乳剂形式的药物组合物，其中预富集含有一种或多种释放NO的NSAID；所述的组合物能够被填充至单一的单位剂量形式，如胶囊、饮用安瓿瓶和剂量垫。
公开的药物配置剂与水性介质接触时，例如胃肠液或水，可形成水包油型乳剂，该乳剂能使释放NO的NSAID呈现出较好的生物利用度。
已经发现，在含有上述的文献中的药物组合物的明胶胶囊随着时间和/或在加速储存条件下(高湿和或高温)或在常规包装中发生崩解和溶解的延迟。剂型的这些溶解速率的变化会导致胶囊中所含的释放NO的NSAID的延迟释放以及药物在体内溶解和生物利用度方面的可能的变化。明胶胶囊比较大的延迟崩解时间是不能被接受的，因为释放NO的NSAID被用于治疗疼痛和/或炎症且需要其快速起效，所以比较高的释放速率及紧跟的活性物质的快速吸收是非常重要的。
延迟的崩解和溶解是由于交联的胶囊壳的化学变性进而导致其物理变性。明胶***，但很脆，囊壳有破裂的风险。此外，剂型的这些变化导致胶囊中所含的释放NO的NSAID的延迟释放，以及药物在体内溶解和生物利用度方面的可能的变化。
作为上述因素的结果，含有释放NO的NSAID的明胶胶囊的所不期望的交联是应该被避免的。
Drug Development and Industrial Pharmacy，24(6)，493-500(1998)随，明胶胶囊的改变被认为是由明胶链的交联所导致的。明胶胶囊交联的一个可能的原因是在装入胶囊中的药物配置剂中存在的某些物质，例如，举例为，醛(戊二醛，甲醛，甘油醛)，糖，过氧化氢，苯，磺酸等，所述的这些物质可以是由赋性剂的自氧化所形成或者是以杂质的形式存在。
在已经报道的文献中，一些物质能够有效的阻止明胶胶囊的交联；这些抑制剂包括氨基脲盐酸盐，羟基胺，吡啶，哌啶，甘油和对氨基苯甲酸。特别的，据报道胺能有效的在实际上阻止明胶交联，作为“羰基清除剂”来起作用，胺能降低醛的浓度。
WO2004/010973描述了一种药物剂型，该剂型含有封于明胶胶囊中的填充物质，该填充物质含有一种低溶解度的选择性COX-2抑制剂药物，和一种伯胺或仲胺，其中伯胺或仲胺的量足以抑制剂型的明胶胶囊在储存期内的交联。该文献中公开的优选的伯胺或仲胺化合物是，例如，氨基丁三醇，乙醇胺，乙二胺，1-精氨酸，1-赖氨酸，二乙醇胺，苯乙苄胺，苄星青霉素。
该申请提供了具有降低的明胶交联的剂型，但并不涉及活性成分和胺剂之间的化学相互作用以及因此的药物的降解。
WO03/103582涉及降低明胶胶囊的胶囊壳的交联的方法，所述明胶胶囊含有亲水性和亲脂性填充物，特别的，该文献公开了在囊壳中引入游离的氨基酸并与选择性的在任一的胶囊填充物和/或润滑剂中包含羧酸酯相联合。
在该文献中所提及的氨基酸中，对氨基苯甲酸被引用。
本发明是基于预料不到的和令人惊奇的发现，在氨基羰基化合物组的“羰基清除剂”中，对氨基苯甲酸或其酯抑制明胶胶囊囊壳的交联而不导致活性成分分子的降解，所述的明胶胶囊含有释放NO的NSAID。
本发明一个目标是：一种药物配置剂，其含有：
a)一种或多种式(I)的释放NO的NSAID；
b)一种或多种表面活性剂，优选非离子表面活性剂，其中表面活性剂：释放NO的NSAID的比值是0.1∶1至10∶1，优选的0.3∶1至3∶1；
c)一种羰基清除剂化合物，选自式(II)化合物的游离酸形式、其盐、其羧酸酯衍生物，
H2N-(CH2)m-(C6H4)-COOH
(II)
其中m＝0-10，优选m是0，优选组分c)是对氨基苯甲酸(PABA)，其量是选自以重量计占组合物总重量的约0.01％至约5％的量，优选是以重量计占组合物总重量的约0.01％至约2％的量，更优选是以重量计占组合物总重量的约0.01％至约1％的量，最优选是以重量计占组合物总重量的0.1％或0.5％的量；
d)选择性的油或半固体脂肪和或短链醇；
其中在式(I)中M是选自由下列组成的组
X是一个间隔臂(spacer)，也就是在氧化氮提供基团和NSAID之间形成桥连的化合物，选自
i)直链或支链的C1-C20亚烷基，优选C1-C10，并且可选择的被一个或多个选自下述组的取代基所取代，所述的组由：卤原子，羟基，-ONO2或T，其中T是-OC(O)(C1-C10烷基)-ONO2或-O(C1-C10烷基)-ONO2所组成；
ii)C5-C7环亚烷基，选择性的被线性或支链C1-C10烷基基团所取代，优选甲基；
iii)
其中n是选自从0至20的整数，优选n是选自从0至5的整数；和
n1是选自从1至20的整数，优选n1是选自从1至5的整数；条件是式(I)的-ONO2基团与-(CH2)n 1相连；和
iv)
其中
X2是-O-或-S-；
n3是选自从1至6的整数，优选从1至4，和
R2是H或CH3；
术语“羰基清除剂”是指能和例如醛的含羰基物质发生共价反应的苯甲酸伯胺衍生物。
术语“表面活性剂”被定义为表面活性的两亲化合物，例如嵌段共聚物。根据本发明优选的表面活性剂是非离子表面活性剂，例如那些含有聚乙二醇(PEG)的，特别的嵌段共聚物是泊洛沙姆。
适合的泊洛沙姆的例子是泊洛沙姆407(Pluronic F127)；泊洛沙姆401(Pluronic L121)；泊洛沙姆237(Pluronic F87)；泊洛沙姆338(Pluronic F138)；泊洛沙姆331(Pluronic L101)；泊洛沙姆231(Pluronic L81)；乙二胺的四官能聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物，已知为Poloxamine 908(Tetronic 908)；Poloxamine 1307(Tetronic 1307)；Poloxamine 1107聚氧乙烯聚氧丁烯嵌段共聚物，已知为Polyglycol BM45。
这些所列出的其目的仅仅是用来示例性的说明根据本发明可使用的表面活性剂，不能以任何方式理解为穷举或限定本发明。
上述的所有表面活性剂都是商业上可获得的，购自如BASF、DowChemicals、和Gattefossé。
本发明的药物组合物适于制备含有软或硬明胶胶囊的药物剂型。
术语“药物剂型”是用于定义单位剂(unit dose)，所述单位剂是在一个单独的胶囊中封入的或者溶于一瓶水中的一定量的活性化合物。
本发明的药物剂型中所使用的释放NO的NSAID(类)优选的量是在每个单位剂中的范围是50-1500mg。在另一个优选实施例中，在组合物中释放NO的NSAID(类)的量是125-800mg每单位剂。
每单位剂中表面活性剂(类)的总量可以是介于12.5-2000mg的范围中，优选的是介于100-500mg的范围中。
此外，一种药理学上惰性的油或半固体脂肪可以被加入到药物组合物中，用作填充物或者粘度调节剂。对于低剂量化合物可能需要加入填充剂来增加剂量的精确性。粘度调节剂可用来调节填充入例如胶囊的组合物的最佳粘度。特别的，高速液体填充胶囊需要小心的调节粘度范围，所述粘度范围的低粘度端能阻止飞溅和高浓度端能阻止细线形成。并且，粘度范围必须被选择，使得形成可泵压的配置剂。对于胶囊的液体填充物而言，粘度范围典型的是需要从0.1至25Pa s。
如果额外的油被加入到药物组合物中，只要是惰性的、和胶囊材料相容且药学上可接受的任何油都是可以的。本领域技术人员可以理解选择哪种油用于预期的目的。根据本发明可以使用的合适的油的例子是植物油，例如，椰子油、玉米油、大豆油、油菜籽油、红花油和蓖麻油。同样的，动物油例如鱼油和甘油三酯对于本发明的目的也是合适的。
如果一种半固体脂肪被用作药物组合物的填充物，他们优选的是选自单、双、和三甘油酯，和脂肪酸醇例如硬脂醇，Gelucires 33/01，39/01，43/01，硬脂酸棕榈酸甘油酯例如Precirol AT05。Gelucire是一种混合物，是通过混合甘油单、双、和三酯，PEG单和双酯，或游离的PEG得到的。
根据本发明所使用的术语“短链醇”在此处被定义为线性或支链的，含有1-6个碳原子的一元、二元或三元醇。根据本发明有用的这些短链醇的例子有乙醇，丙二醇和甘油。
如果短链醇被加入到根据本发明的药物组合物中，溶解度被增大并且需要加入较少量的表面活性剂。
在本发明的一个优选的实施方式中，释放NO的NSAID是选自下述的组：
本发明典型的组合物包含：
a)释放NO的NSAID，选自由式(Ia)-(Iq)化合物组成的组；
b)一种或多种非离子表面活性剂，选自由嵌段共聚物组成的组，其中表面活性剂∶释放NO的NSAID的比例是从0.1∶1至10∶1，优选是从0.3∶1至3∶1；
c)对氨基苯甲酸(PABA)，其量为以重量计占组合物总量的约0.01％至约5％，优选的量为以重量计占组合物总量的约0.01％至约2％，更优选的量是以重量计占组合物总量的约0.01％至约1％；
d)可选择的一种油或半固体脂肪和或短链醇。
本发明另一个优选的组合物包含：
a)式(Ia)的释放NO的NSAID
b)一种或多种非离子表面活性剂，选自由嵌段共聚物组成的组，其中表面活性剂∶式(Ia)化合物的比例是从0.1∶1至10∶1，优选是从0.3∶1至3∶1；
c)对氨基苯甲酸(PABA)，其量为以重量计占组合物总量的约0.01％至约2％，更优选的量是以重量计占组合物总量的约0.01％至约1％；
d)可选择的一种油或半固体脂肪和或短链醇。
本发明另一个优选的组合物包含：
a)式(Ia)的释放NO的NSAID
b)一种或多种非离子表面活性剂，选自由泊洛沙姆组成的组，其中表面活性剂∶式(Ia)化合物的比例是从0.3∶1至3∶1；
c)对氨基苯甲酸(PABA)，其量为以重量计占组合物总量约0.01％至约0.5％，更优选的量是以重量计占组合物总量0.1％或0.5％；
d)可选择的油或半固体脂肪和或短链醇。
在本发明的另一个方面，两种或更多种释放NO的NSAID被用作活性组分，其中所述药物的任何一种都可以以油或半固体的形式存在，或者其中至少一种所述药物以油或半固体的形式存在并且另一种或多种可以以溶解或混悬于油状或半固体化合物中的固体的形式存在。如果需要低效高剂量的释放NO的NSAID来补充高效低剂量的释放NO的NSAID，两种或更多种释放NO的NSAID的结合是有利的。
实验部分
式(I)化合物可以根据WO94/04484、WO94/12463、WO95/09831和WO95/30641中所描述的内容来制备，这些文献在此处引为参考。
4-氨基苯甲酸(PABA)是商业上可得到的。
制备本发明组合物和明胶胶囊的一般步骤：
a)制备本发明的组合物
药物物质称重加至可调节温度的不锈钢器皿中并最终加热。4-氨基苯甲酸(PABA)或对氨基烷基苯甲酸随后加入。搅拌配制剂直到PABA或对氨基烷基苯甲酸全部溶解。表面活性剂和可选择的一种或多种油随后加入并搅拌混合物。
b)制备明胶胶囊
主体溶液应搅拌并且保持在能使粘度适合于胶囊填充的温度。融化的混合物被填充至硬明胶胶囊中。填充操作使用标准的自动化胶囊填充机来实现。
实施例1
称重式(Ia)化合物(93.75g)加至可调节温度的不锈钢器皿中并加热到62℃。然后加入对氨基苯甲酸(PABA)(0.15g)。搅拌配制剂直到PABA完全溶解。然后加入泊洛沙姆407(56.1g)并搅拌混合物，始终保持不超过62℃的温度。
制备剂型：硬明胶胶囊
融化的混合物被填充至硬明胶胶囊中(250个单元)。主体溶液应搅拌并且保持在能使粘度适合于胶囊填充的温度。混合物的温度不应当超过62℃。填充操作使用标准的自动化胶囊填充机来实现。
密封：对填充好的胶囊进行密封，通过在胶囊上喷雾水/乙醇溶液来实现。密封溶液随后通过空气处理来挥发同时胶囊通过一个带有约45℃气流的旋转通道。
实施例2
含有式(Ia)化合物在有和没有对氨基苯甲酸(PABA)的配置剂中的溶解分布的对比。
在40℃/75％RH的条件下经3个月后，测试了含有本发明的配置剂的胶囊(剂型A)和填充有不含对氨基苯甲酸(PABA)的配置剂的胶囊(剂型B)的溶解分布。
这两种配置剂根据实施例1中所描述的方法制备，这两种配置剂的组成列于表1中：
表1
| 没有PABA的配置剂 | 含有PABA的配置剂 | |
| 剂型 | B)硬明胶胶囊 | A)硬明胶胶囊 |
| 配方 | 化合物(Ia) 375mg泊洛沙姆407 225mg | 化合物(Ia) 375mg泊洛沙姆407 225mgPABA(0.5％) 3mg |
溶解测试条件
测试使用以下的仪器和条件进行：
仪器：USP仪器2(Paddle法)，Sotax AT7
介质：1000ml pH 6.8的磷酸盐缓冲液+8.8g溴化十六烷基三甲铵(CTAB)
速度：75rpm
温度：37±0.5℃
使用UV检测器在273nm和以下的频率：20、40、60、80min来测量吸收。
在表2中示出的溶解测试的结果表明含有本发明配置剂的胶囊的溶解分布在3个月后40℃/75％RH的条件下得到改善，并且体外溶解表明没有没有发现因交联所导致的延迟的迹象。
表2：(n＝3)
| 分钟 | ％溶解的剂型A)含PABA的胶囊 | ％溶解的剂型B)不含PABA的胶囊 |
| 20 | 18 | 低于检测极限 |
| 40 | 52 | ＜5 |
| 60 | 83 | 5 |
| 80 | 100 | 6 |
实施例3
基于溶解性和与配置剂的相容性，选出三种胺用作测试化合物：
—一种伯脂肪胺：4-氨基-1-丁醇
—一种仲脂肪胺：二乙醇胺
—一种伯芳香氨基酸：4-氨基苯甲酸(PABA)。
制备了一组4种配置剂，其量级为20g，含有量为批次总重量的2.5％的上述的胺作为添加剂，并且还制备了不含添加剂的参考配置剂：
批次1：4-氨基-1-丁醇，
批次2：二乙醇胺和
批次3：对氨基苯甲酸，
批次4：参考配置剂。
配置剂按如下的方法制备：称重式(Ia)化合物(12.2g)后加至带有温度调节装置的不锈钢器皿中，并加热至62℃。然后加入胺(0.5g)。搅拌配置剂直至胺完全溶解。然后加入泊洛沙姆407(7.3g)，搅拌混合物，始终保持在62℃。
融化的混合物被加至硬明胶胶囊(33个)中。主体溶液应搅拌并且保持在能使粘度适合于胶囊填充的温度。填充操作使用标准的自动化胶囊填充机来实现。
密封：对填充好的胶囊进行密封，通过在胶囊上喷雾水/乙醇溶液来实现。密封溶液通过空气处理来挥发同时胶囊通过一个带有约45℃气流的旋转通道。
将胶囊置于40℃/75％RH的条件中一个月，然后检测崩解性和式(Ia)化合物相关的总的有机杂质。
表3中公开的结果表明两种脂肪胺产生了不可接受级的杂质/反应产物。
表3
| 批次 | 胺 | 崩解时间(分钟) | 总有机杂质 |
| 1 | 4-氨基-1-丁醇 | 10 | 11 |
| 2 | 二乙醇胺 | ＞20* | 7.7 |
| 3 | 对氨基苯甲酸 | 9 | 0.7 |
| 4 | 参考 | 9 | 0.4 |
*在20分钟内没有完全溶解，有残留的遮蔽物(veil)
Claims (15)
1.一种药物配置剂，含有：
a)一种或多种式(I)的释放NO的NSAID；
b)一种或多种表面活性剂，其中表面活性剂∶释放NO的NSAID的比率是0.1∶1至10∶1；
c)羰基清除剂化合物，选自式(II)化合物的游离酸形式、其盐、其羧酸酯衍生物，
H2N-(CH2)m-(C6H4)-COOH
(II)
其中m＝0-10，其中式(II)化合物的量是以重量计占组合物总重量的约0.01％至约5％；
其中在式(I)中
M选自下列的组：
X是间隔臂，也就是在氧化氮提供基团和NSAID之间形成桥连的化合物，并且选自，
i)直链或支链的C1-C20亚烷基，优选C1-C10，可选择的被一个或多个选自下述组的取代基所取代：卤原子，羟基，-ONO2或T，其中T是-OC(O)(C1-C10烷基)-ONO2或-O(C1-C10烷基)-ONO2；
ii)C5-C7环亚烷基，选择性的被线性或支链C1-C10烷基基团，优选甲基所取代；
iii)
其中n是0至20的整数，优选n是0至5的整数；和
n1是1至20的整数，优选n1是1至5的整数；条件是式(I)的-ONO2基团与-(CH2)n 1相连；和
iv)
其中
X2是-O-或-S-；
n3是1至6的整数，优选1至4，
和R2是H或CH3。
2.根据权利要求1中所述的药物配置剂，其中所述式(II)化合物的量是以重量计占组合物总重量的从约0.01％至约2％。
3.根据权利要求1或2中所述的药物配置剂，其中所述式(II)化合物的量是以重量计占组合物总重量的从约0.01％至约1％。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物配置剂，其中所述的表面活性剂∶释放NO的NSAID的比率是0.3∶1至3∶1。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物配置剂，其中所述的表面活性剂是非离子表面活性剂。
6.根据权利要求5中所述的药物配置剂，其中所述的表面活性剂是泊洛沙姆。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的药物配置剂，其中所述的式(II)化合物是对氨基苯甲酸。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的药物配置剂，还含有油或半固体脂肪和/或短链醇。
9.根据权利要求8中所述的药物配置剂，其中所述的半固体脂肪选自单酸、双酸和三酸甘油酯，和脂肪酸醇。
10.根据权利要求8中所述的药物配置剂，其中所述的短链醇是线性或支链的具有1-6个碳原子的一元、二元或三元醇。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的药物配置剂，其中所述的式(I)的释放NO的NSAID选自下述的组：
12.根据权利要求1、3、4、5和7中任一项所述的药物配置剂，其中所述的式(I)的释放NO的NSAID是式(Ia)的化合物
13.根据权利要求12所述的药物配置剂，其中
b)所述的表面活性剂是泊洛沙姆407，并且表面活性剂∶式(Ia)化合物的比率是0.6；
c)式(II)化合物是对氨基苯甲酸，并且对氨基苯甲酸的量是以重量计占组合物总重量的约0.1％。
14.根据权利要求12所述的药物配置剂，其中
b)所述的表面活性剂是泊洛沙姆407，并且表面活性剂∶式(Ia)化合物的比率是0.6；
c)式(II)化合物是对氨基苯甲酸，并且对氨基苯甲酸的量是以重量计占组合物总重量的约0.5％。
15.根据权利要求12至14中任一项所述的药物配置剂，还含有油或半固体脂肪和/或短链醇。
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