NO169155B - Fremgangsmaate for fremstilling av ibuprofenholdige kapsler av myk gelatin - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av ibuprofenholdige kapsler av myk gelatin Download PDFInfo
- Publication number
- NO169155B NO169155B NO853497A NO853497A NO169155B NO 169155 B NO169155 B NO 169155B NO 853497 A NO853497 A NO 853497A NO 853497 A NO853497 A NO 853497A NO 169155 B NO169155 B NO 169155B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- ibuprofen
- polyoxyethylene
- soft gelatin
- solution
- parts
- Prior art date
Links
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 81
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 7
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 title description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 title description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 title description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 title description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 title description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims abstract description 79
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims abstract description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 23
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 17
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- -1 polyoxyethylene glycerol trihydroxystearate Polymers 0.000 claims description 26
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 19
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims description 2
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 abstract description 5
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 abstract description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 2
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 abstract 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- OYZZJAQBPGMCDN-UHFFFAOYSA-N 18,18,18-trihydroxyoctadecanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)(O)O OYZZJAQBPGMCDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol Substances OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 7
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 7
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 6
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 229920002043 Pluronic® L 35 Polymers 0.000 description 4
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical group C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 1
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940057847 polyethylene glycol 600 Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse gjelder en fremgangsmåte for fremstilling av ibuprofenholdige kapsler av myk gelatin.
Forbindelsen ibuprofen, 2-(4-isobutyl-fenyl)-propionsyre, er f.eks. kjent fra Matindale, The Extra Pharmacopoeia, 28. utg., 1982, s. 256 som medisin som har anti-inflammatoriske og analgetiske egenskaper. Den anvendes for behandling av reumatoid artritt eller andre betennelsessykdommer i leddene, mykdels-reumatisme og gikt. På grunn av de analgetiske egenskapene anvendes ibuprofen også i stor utstrekning som smertelindrende middel, f.eks. ved hode- og tann-smerter såvel som menstruasjons-besvær.
Av en medisin, som er egnet for bekjempelse av akutte smerter, kreves at virkningen inntrer raskt, noe som igjen bare kan oppnås ved at det aktive stoffet frigjøres raskt og har god bioforenelighet. Til nå har ibuprofen bare vært i handelen for enteral tilførsel i fast form som dragéer eller tabletter med et overtrekk. Fra DE-OS 28 32 380 og 31 24 014 er det kjent flytende suspensjoner, i hvilke ibuprofen foreligger som aluminiumsalt. I betraktning av sammensetningen og på grunn av det volum, som må inntas, for å oppnå en virksom dose av ibuprofen, egner disse suspensjoner seg ikke for innarbeidelse i en kapsel. DE-OS 33 40 347 og EP-OS 0 070 714 beskriver ved siden av andre tilførselsformer også kapsler av myk gelatin,
i hvilke ibuprofen inneholdes suspendert i en bærer. Ved alle nevnte tilførselsformer må, for at det skal garanteres at ibuprofen er lett tilgjengelig, stilles store krav til de fysikalske egenskapene til det aktive stoffet, som delstørrelse og spesifikk overflate. Fremfor alt må når det gjelder de handelsvanlige formene (tabletter, dragéer) fremstillings-betingelsene strengt overholdes, da allerede små forandringer i produksjons forløpet, som blanding, pressetrykk eller maskin-type, innvirker på de fysikalske egenskapene til aktiv-stoff-delene og innvirker på biotilgjengeligheten.
Det er en oppgave for oppfinnelsen å tilveiebringe et legemiddel som lett kan inntas, som inneholder en virksom mengde ibuprofen i en bærer, som er lett å fremstille og raskt utfolder en høy virksomhet. Ibuprofen er riktignok løselig i noen fysiologisk forenelige løsningsmidler, men faller straks ut ved tilsetning av litt vann eller ved innføring av løsningen i vandige medier, som f.eks. kunstig mavesaft. Når en slik løsning ved oralt inntak således kommer i maven, bevirker det vandige maveinnhold en utfelling av ibuprofenet, som derved unndras fra en rask resorpsjon.
Det er nå funnet at ibuprofen oppløst i polyoksyetylen/ polyoksypropylen-polymer eller i en blanding av polyalkylenglykol og et tensid kan oppløses godt ved temperaturer fra 45 til 65°C og forbli oppløst ved avkjøling til romtemperatur.
Det ble videre funnet, at det ved innføring av disse løsningene
i vandige medier, spesielt i kunstig mavesaft overraskende ikke oppstår noen utfelling, slik at ibuprofenet kan resorberes raskt og fullstendig fra denne løsning. Disse løsningene kan dessuten på i. og for seg kjent måte innarbeides i myke gelatinkapsler. Denne tilførselsformen oppviser en fordel overfor alle hittil kjente tilførselsformer av ibuprofen, at det aktive stoffet resorberes raskt etter inntaket. Derved er det ikke nødvendig,
å forarbeide det aktive stoffet etter syntesen ved hjelp av kostbare galeniske forholdsregler. På tross av dette blir det aktive stoffet meget biodisponibelt på en pålitelig reproduserbar måte, og dermed oppnås en rask og pålitelig inntreden av virkningen.
Effektene oppnås ifølge oppfinnelsen ved at 15-30 vektdeler ibuprofen ved temperaturer mellom 45 og 65"C oppløses i en blanding av 30-76 vektdeler polyalkylenglykol og 7-40 vektdeler av et tensid, avkjøles til romtemperatur og innarbeides på i og for seg kjent måte i myke gelatinkapsler.
Som polyalkylenglykol i løsningsmiddelblandingen
anvendes fortrinnsvis polyetylenglykol eller polypropylenglykol hvis relative molmasse fortrinnsvis skal ligge i området mellom 300 og 630. Også disse produktene er til-gjengelige i handelen, fysiologisk uskadelige og derfor anvendbare for formålet ifølge oppfinnelsen. Ved anvendelse av polyalkylenglykoler er det nødvendig å tilsette 7 til 40 vektdeler av et tensid for å forhindre gjenutfelling av det aktive stoffet av vandige medier som kunstig mavesaft. Som tensider kommer spesielt polyoksyetylen-glycerol-trihydroksystearat, polyoksyetylen-(C12_lg)-fettalkoholeter, polyoksyetylenstearat, polyoksyetylen-sorbitan-mono- (C]_2-18^ ~ fettsyreestere eller også polyoksyetylen/polyoksypropylen-polymer på tale. Etylenoksydenhetene i polyoksyetylenglycerol-tri-hydroksystearatet skal fortrinnsvis ligge mellom 35 og 65 og de i polyoksyetylen-(C^2_1g)-fettalkoholeteren mellom 15 og 25. Etylenoksydenhetene i polyoksyetylenstearatet skal fortrinnsvis være 15 til 45 og de i polyoksyetylensorbitan-mono-(<C>^2_^g)~fettsyreesteren mellom 15 og 25.
For å oppløse ibuprofen i de løsningsmidler som anvendes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, oppvarmes disse til 45 til 65 °C, da det bare ved disse temperaturene oppnås en tilstrekkelig rask oppløsning. Ved avkjøling til romtemperatur oppstår det ingen gjenutfelling. Dersom det om ønsket skal innføres ytterligere mengder ibuprofen i den myke gelatin-kapselen, kan dette suspenderes i løsningen ved romtemperatur. Det er uten videre mulig i tillegg til å suspendere opp til 40 vektdeler ibuprofen i disse løsningene ved romtemperatur og så innarbeide dem i de myke gelatinkapslene. Slik oppnås tilførsels-former som også ved høy dosering har relativt små dimensjoner og derfor lett kan inntas. Disse tilførselsformene kommer spesielt på tale for behandling av reumatiske sykdommer.
Dersom det anvendes blandinger av polyalkylenglykol og et tensid, blandes disse homogent med hverandre på forhånd ved temperaturer opp til 80°C og avkjøles så til ca. 50 til 60°C. Ved disse temperaturene tilsettes og oppløses så ibuprofenet.
I de følgende eksempler beskrives de myke gelatinkapslene ifølge oppfinnelsen såvel som fremgangsmåtene for fremstilling av dem nærmere.
Eksempel 1
Under omrøring ved 70-80°C fremstilles en blanding av 270,62 g polyetylenglykol 400, 29,26 g polyoksyetylen-(40)-glycerol-trihydroksystearat (Cremophor®RH 40) og 6,12 g 1,2-propylenglykol, avkjøles til 50°C og det innrøres porsjonsvis 90,00 g ibuprofen. Løsningen avkjøles til romtemperatur og innarbeides i myke gelatinkapsler av egnet størrelse. 0,880 g løsning inneholder 200 mg ibuprofen.
Eksempel 2
Under omrøring ved 70-80°C fremstilles en blanding av 26 4,50 g polyetylenglykol 400 og 29,26 g polyoksyetylen-(40)-glycerol-trihydroksystearat (Cremophor<®> RH 40), den avkjøles til 50°C og det innrøres etter hverandre porsjonsvis 90,00 g ibuprofen og 12,2 4 g 1,2-propylenglykol. Løsningen avkjøles til romtemperatur og innarbeides i myke gelatinkapsler av egnet størrelse. 0,880 g løsning inneholder 200 mg ibuprofen.
Eksempel 3
90,00 g ibuprofen oppløses under omrøring ved 50-60°C i 224,74 g polyetylenglykol 400 og deretter innrøres etter hverandre ved denne temperatur 24,86 g polyoksyetylen(40)-glycerol-trihydroksystearat (Cremophor<®> RH 40) og 10,40 og 1,2-
propylenglykol. Løsningen avkjøles til romtemperatur og innarbeides i myke gelatinkapsler av egnet størrelse. 0,778 g løsning inneholder 200 mg ibuprofen.
Eksempel 4
Under omrøring ved 70-80°C fremstilles en blanding av 270,62 g polypropylenglykol 425, 29,26 g polyoksyetylen-(40)-glycerol-trihydroksystearat (Cremophor<®>RH 40) og 6,12 g 1,2-propylenglykol, den avkjøles til 50°C og det innrøres porsjonsvis 90,00 g ibuprofen. Løsningen avkjøles til romtemperatur og innarbeides i myke gelatinkapsler av egnet størrelse. 0,880 g løsning inneholder 200 mg ibuprofen.
Eksempel 5
Under omrøring ved 60-70°C fremstilles en blanding av 270,70 g polyetylenglykol 600, 29,30 g polyoksyetylen-(40)-glycerol-trihydroksystearat (Cremophor<®> RH 40) og 6,00 g 1,2-propylenglykol, den avkjøles til 50°C og det innrøres porsjonsvis 90,00 g ibuprofen. Løsningen avkjøles til romtemperatur og innarbeides i myke gelatinkapsler av egnet størrelse. 0,880 g løsning inneholder 200 mg ibuprofen.
Eksempel 6
Under omrøring ved 60°C fremstilles en blanding av
30,773 kg polyoksyetylen/polyoksypropylen-polymer 1900 (Pluronic® L 35), 3,325 kg polyoksyetylen- (40) -glycerol-trihydroksystearat (Cremophor® RH 40)
og 0,675 kg 1,2-propylenglykol og det innrøres porsjonsvis 10,227 kg ibuprofen. Løsningen avkjøles til romtemperatur og innarbeides i myke gelatinkapsler av egnet størrelse. 0,880 g løsning inneholder 200 mg ibuprofen.
Eksempel 7
Under omrøring ved<v>60°C fremstilles en blanding av
391,24 g polyoksyetylen/polyoksypropylen-polymer 1500 (Pluronic^--' L 42), 39,18 g polyoksyetylen-(40)-glycerol-trihydroksystearat (Cremophor<®> RH 40) og 9,00 g 1,2-propylenglykol og det innrøres porsjonsvis 90,00 g ibuprofen. Løsningen avkjøles til romtemperatur og innarbeides i myke gelatinkapsler av egnet størrelse. 0,882 g løsning inneholder 150 mg ibuprofen.
Eksempel 8
Under omrøring ved 60°C fremstilles en blanding av
276,73 g polyoksyetylen/polyoksypropylen-polymer 1900 (Pluronic<® >L 35) og 29,77 polyoksyetylen-(40)-glycerol-trihydroksystearat (Cremophor® RH 40),
og det innrøres porsjonsvis 90,00 g ibuprofen. Denne løsning avkjøles til romtemperatur og innarbeides i myke gelatinkapsler av egnet størrelse. 0,880 g løsning inneholder 200 mg ibuprofen.
Eksempel 9
Det innrøres ved 60°C 90,00 g ibuprofen porsjonsvis i 306,00 g polyoksyetylen/polyoksypropylen-polymer 1900 (Pluronic^-' L 35). Løsningen avkjøles til rom-
temperatur og innarbeides i myke gelatinkapsler av egnet størrelse. 0,880 g løsning inneholder 200 mg ibuprofen.
Eksempel 10
Ved 60°C innrøres 90,00 g ibuprofen porsjonsvis i 306,00 g polyoksyetylen/polyoksypropylen-polymer 1500 (Pluronic<®> L 42), Løsningen avkjøles til romtemperatur og innarbeides i myke gelatinkapsler av egnet størrelse. 0,880 g løsning inneholder 200 mg ibuprofen.
Eksempel 11
Ved 60°C innrøres 90,00 g ibuprofen porsjonsvis i 306,00 g polyoksyetylen/polyoksypropylen-polymer 2000 (Pluronic<®> L 44). Løsningen avkjøles til romtemperatur og innarbeides i myke gelatinkapsler av egnet størrelse. 0,880 g løsning inneholder 200 mg ibuprofen.
Eksempel 12
Under omrøring ved 60-70°C fremstilles en blanding av 149,9 4 g polyetylenglykol 400, 149,94 g polyoksyetylen/polyoksypropylen-polymer 1900 (Pluronic^ L 35).
og 6,12 g 1,2-propylenglykol, og det innrøres porsjonsvis 90,00 g ibuprofen. Løsningen avkjøles til romtemperatur og innarbeides i myke gelatinkapsler av egnet størrelse. 0,880 g løsning inneholder 20 0 mg ibuprofen.
Eksempel 13
Under omrøring ved 60-70°C fremstilles en blanding av 270,62 g polyetylenglykol 400, 29,26 g polyoksyetyelen-(20)-stearylalkohol (BRU® 78) og 6,12 g
1,2-propylenglykol, avkjøles til 50°C og det innrøres porsjonsvis 90,00 g ibuprofen. Løsningen avkjøles til romtemperatur og innarbeides i myke gelatinkapsler av egnet størrelse.
0,880 g løsning inneholder 200 mg ibuprofen.
Eksempel 14
Under omrøring ved 60-70°C fremstilles en blanding av 2 70,6 2 g polyoksyetylen/polyoksypropylen-polymer 1900 (Pluronic<®> L 35) , 29,26 g polyoksy-
etylen-(30)-stearat (MYRJ<®> 51} og
6,12 g 1,2-propylenglykol, den avkjøles til 50°C og det inn-røres porsjonsvis 90,00 g ibuprofen. Løsningen avkjøles til romtemperatur og innarbeides i myke gelatinkapsler av egnet størrelse. 0,880 g løsning inneholder 200 mg ibuprofen.
Eksempel 15
Under omrøring ved 60-70°C fremstilles en blanding av 270,62 g polyoksyetylen/polyoksypropylen-polymer 1900 (Pluronic<®> L 35), 29,26 g polyoksyetylen- (20 ) -stearylalkohol (BRU® 78}
og 6,12 g 1,2-propylenglykol, den avkjøles til 50°C og det inn-røres porsjonsvis 90,00 g ibuprofen. Løsningen avkjøles til romtemperatur og innarbeides i myke gelatinkapsler av egnet størrelse. 0,880 g løsning inneholder 200 mg ibuprofen.
Eksempel 16
Under omrøring ved 60-70°C fremstilles en blanding av 270,62 g polyetylenglykol 400, 29,26 g polyoksyetylen-(60)-glycerol-trihydroksystearat (Cremophor® RH 60) og 6,12 g 1,2-propylenglykol, den avkjøles til 50°C og det innrøres porsjonsvis 90,00 g ibuprofen. Løsningen avkjøles til romtemperatur og innarbeides i myke gelatinkapsler av egnet størrelse. 0,880 g løsning inneholder 200 mg ibuprofen.
Eksempel 17
Under omrøring ved 60-70°C fremstilles en blanding av 270,62 g polyoksyetylen/polyoksypropylen-polymer 1900 (Pluronic<®> L 35), 29,26 g polyoksyetylen- (60) -glycerol-trihydroksystearat (Cremophor<®> RH 60)
og 6,12 g 1,2 propylenglykol, den avkjøles til 50°C og
det innrøres porsjonsvis 90,00 g ibuprofen. Løsningen avkjøles til romtemperatur og innarbeides i myke gelatinkapsler av egnet størrelse. 0,880 g løsning inneholder 200 mg ibuprofen.
Eksempel 18
Under omrøring ved 60-70°C fremstilles en blanding av 270,62 g polyoksyetylen/polyoksypropylen-polymer 1500 (Pluronoc® L 42) , 29,26 g polyoksyetylen-(20)
sorbitanmonostearat (Tween® 60) og
6,12 g 1,2-propylenglykol, den avkjøles til 50°C og det inn-røres porsjonsvis 90,00 g ibuprofen. Løsningen avkjøles til romtemperatur og innarbeides i myke gelatinkapsler av egnet størrelse. 0,880 løsning inneholder 200 mg ibuprofen.
Eksempel 19
Under omrøring ved 60-70°C fremstilles en blanding av 270,62 g polyoksyetylen/polyoksypropylen-polymer 1900 (Pluronic<® >L 35), 29,26 g polyoksyetylen-<40)-glycerol-trihydroksystearat (Cremophor^ RH 40) og 6,12 g 1,2-propv-lenglykol, den avkjøles til 50°C og det innrøres porsjor.vis 90,00 g ibuprofen. I denne løsning suspenderes ved 15-20°C ytterligere 90,00 g finfordelt ibuprofen. Den således oppnådde suspensjon innarbeides i myke gelatinkapsler av egnet størrelse. 1,080 g suspensjon inneholder 400 mg ibuprofen.
Eksempel 2 0
Under omrøring ved 60-70°C fremstilles en blanding av 202,97 g polyoksyetylen/polyoksypropylen-polymer 1900 (Pluronic® L 35), 21,95 g polyoksyetylen-(40)-glycerol-trihydroksystearat (Cremophor® RH 40) og 4,59 g 1,2 propylenglykol, den avkjøles til 50°C og det innrøres porsjonsvis 67,50 g ibuprofen. I denne løsning suspenderes ved 15-20°C ytterligere 112,50 g finfordelt ibuprofen. Den således oppnådde suspensjon innarbeides i myke gelatinkapsler av egnet størrelse. 0,910 g suspensjon inneholder 400 mg ibuprofen.
Frigjøringen av ibuprofenet fra de myke gelatinkapslene ble undersøkt ved hjelp av oppløsningstesten ifølge USP XX,
5th Suppl., i 4,0 1 kunstig mavesaft tilsvarende USP XX uten pepsin ved 37°C. Konsentrasjonen av ibuprofen ble bestemt UV-spektrometri.sk ved 231 nm. Som sammenligning ble det
anvendt en handelsvanlig drage og løsningene A og B. 0,880 g av løsning A inneholder 200 mg ibuprofen, 666,4 mg propylenglykol 400 og 13,6 mg 1,2-propylenglykol. 0,880 g av løsning B inneholder 200 mg ibuprofen og 680,0 mg propylenglykol 400.
I tabell 1 er frigjøringen i prosent for de myke gelatinkapslene fremstilt ved oppfinnelsen og sammenligningspreparatene sammenstilt. Figurene IA - ID anskueliggjør i tillegg forløpet for frigjøringen fra noen representative tilførselsformer.
Av dette kan det med sikkerhet erkjennes at ibuprofenet fri-gjøres vesentlig raskere fra de myke gelatinkapslene fremstilt ifølge oppfinnelsen enn fra den handelsvanlige dragéen og fra kapsler, som inneholder sammenligningsløsningen. Dessuten stanser frigjøringen av ibuprofenet fra sammenligningspreparatene etter 2 timer ved mindre enn 48%, mens de ved preparatene fremstilt ifølge oppfinnelsen oppnår verdier opp til 100%.
På 4 personer ble det undersøkt hvordan ibuprofenet fra kapslene ifølge oppfinnelsen, en handelsvanlig drage og en kapsel ifølge EP-OS 0 070 714 (eks. 2) var biodisponibelt. Prøvepersonene ble én gang tilsatt en kapsel henholdsvis en dragé med hver 200 mg ibuprofen, blod ble tatt ut etter bestemte tider og ibuprofen-innholdet bestemt. Middelverdiene av bestemmelsene er oppført i figurene 2 A til D. Med en medisinsk evne til å biodisponeres fra et preparat forstås den hastighet og den mengde, som den kommer inn i blodbanen med (E. Mutschler, Arzneimittel-Wirkungen, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH,- Stuttgart 1981). Etter F.H. Dost (Grundlagen der Pharmako-kinetik, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1968) tilsvarer den flate, som blodspeilkurven omslutter med tidsaksen (AUC = area under the curve), substansmengden i organismen. Av dette gis muligheten til å sammenligne en substans evne til å biodisponeres fra forskjellige tilførselsformer. Fra blodspeil-forløpene som er vist i figurene 2 A til D, ble AUC-verdiene beregnet og ibuprofenets relative evne til å biodisponeres beregnet (tabell 2).
Tabell 2 viser at med de myke gelatinkapslene fremstilt ifølge oppfinnelsen ble ibuprofenets evne til å biodisponeres sammenlignet med den handelsvanlige drageen henholdsvis et på forhånd beskrevet kapsel-preparat forbedret med 55 og 78% henholdsvis med 2 2 og 4Q%. Som det fremgår av sammenligningen av stigningen av blodspeilkurvene i figurene 2 A til D, foreligger det dessuten en raskere tilstrømning av det aktive stoffet ved kapslene fremstilt ifølge oppfinnelsen enn ved de på forhånd kjente preparatene. I og med den raskere og større frigjøring og biodisponéringsevne for ibuprofen fra kapslene fremstilt ifølge oppfinnelsen disponeres det således en bedre og raskere virksom, ibuprofen-holdig medisin enn hittil.
Tabell 3 viser verdiene fra eksemplene 19 og 20 i mg ibuprofen sammenlignet med den handelsvanlige drageen, da volumet av mediet ved målingen av frigjøringen av tekniske grunner ikke kan økes, og det raskt oppnås metning ved høyere doser av aktivt stoff. Men også her viser det seg en tydelig bedre effekt enn ved den handelsvanlige drageen. I fig. 3 er de fundne verdiene igjen sammenstilt grafisk.
Claims (4)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av ibuprofenholdige, myke gelatinkapsler, karakterisert ved at 15-3 0 vektdeler ibuprofen ved temperaturer mellom 45 og 65" C oppløses i en blanding av 30-76 vektdeler polyalkylenglykol og 7-40 vektdeler av et tensid, avkjøles til romtemperatur og innarbeides på i og for seg kjent måte i myke gelatinkapsler.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at løsningsmidlene tilsettes opp til 3 vektdeler 1,2-propylenglykol.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2,
karakterisert ved at det i løsningen etter avkjølingen i tillegg suspenderes opp til 40 vektdeler ibuprofen.
4. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 til 3, karakterisert ved at det som tensid anvendes polyoksyetylenglycerol-trihydroksystearat, polyoksyetylen-(C12-18)-fettalkoholeter, polyoksyetylenstearat, polyoksyetylen-sorbitan-mono-( C^- ls)-fettsyreester, polyoksyetylen/polyoksypropylen-polymer eller blandinger av disse.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843437599 DE3437599A1 (de) | 1984-10-13 | 1984-10-13 | Ibuprofen enthaltende weichgelatinekapseln und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO853497L NO853497L (no) | 1986-04-14 |
| NO169155B true NO169155B (no) | 1992-02-10 |
| NO169155C NO169155C (no) | 1992-05-20 |
Family
ID=6247825
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO853497A NO169155C (no) | 1984-10-13 | 1985-09-06 | Fremgangsmaate for fremstilling av ibuprofenholdige kapsler av myk gelatin |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4690823A (no) |
| EP (1) | EP0178436B1 (no) |
| JP (1) | JPH0667829B2 (no) |
| AT (1) | ATE57614T1 (no) |
| CA (1) | CA1248876A (no) |
| DE (2) | DE3437599A1 (no) |
| ES (1) | ES8608868A1 (no) |
| NO (1) | NO169155C (no) |
| ZA (1) | ZA856841B (no) |
Families Citing this family (58)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3437599A1 (de) * | 1984-10-13 | 1986-04-17 | Dolorgiet GmbH & Co KG, 5205 St Augustin | Ibuprofen enthaltende weichgelatinekapseln und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3532562A1 (de) * | 1985-09-12 | 1987-03-12 | Dolorgiet Gmbh & Co Kg | Transdermal resorbierbare, wasserhaltige zubereitungen von arylpropionsaeurederivaten und verfahren zur herstellung derselben |
| US5112619A (en) * | 1985-11-12 | 1992-05-12 | Eli Lilly And Company | Orally administerable sustained release pharmaceutical formulation |
| DE3621036A1 (de) * | 1986-06-24 | 1988-01-07 | Merckle Gmbh | Fluessige ibuprofen-zubereitungen |
| US5071643A (en) * | 1986-10-17 | 1991-12-10 | R. P. Scherer Corporation | Solvent system enhancing the solubility of pharmaceuticals for encapsulation |
| US5519057A (en) * | 1986-11-14 | 1996-05-21 | Johnson & Johnson--Merck Pharmaceuticals Co. | Ibuprofen-containing medicament |
| DE3669103D1 (de) * | 1986-11-14 | 1990-04-05 | Puetter Medice Chem Pharm | Ibuprofen enthaltendes arzneimittel. |
| GB8630273D0 (en) * | 1986-12-18 | 1987-01-28 | Til Medical Ltd | Pharmaceutical delivery systems |
| GB8701392D0 (en) * | 1987-01-22 | 1987-02-25 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| US4835187A (en) * | 1987-06-15 | 1989-05-30 | American Home Products Corporation | Spray dried ibuprofen |
| US4788220A (en) * | 1987-07-08 | 1988-11-29 | American Home Products Corporation (Del.) | Pediatric ibuprofen compositions |
| US4851444A (en) * | 1987-07-10 | 1989-07-25 | Analgesic Associates | Onset-hastened/enhanced analgesia |
| US4980375A (en) * | 1987-07-10 | 1990-12-25 | Sterling Drug Inc. | Onset-hastened/enhanced antipyretic response |
| GB8716975D0 (en) * | 1987-07-17 | 1987-08-26 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| US5240712A (en) * | 1987-07-17 | 1993-08-31 | The Boots Company Plc | Therapeutic agents |
| US4859704A (en) * | 1987-10-15 | 1989-08-22 | Oratech Pharmaceutical Development Corporation | Water soluble ibuprofen compositions and methods of making them |
| US4861797A (en) * | 1987-10-15 | 1989-08-29 | Oratech Pharmaceutical Development Corporation | Liquid ibuprofen compositions and methods of making them |
| DE3738236A1 (de) * | 1987-11-11 | 1989-05-24 | Euro Celtique Sa | Beisskapsel |
| US4962124A (en) * | 1987-11-17 | 1990-10-09 | Analgesic Associates | Onset-hastened/enhanced antipyretic response |
| DE3927113C2 (de) * | 1989-08-17 | 1993-11-25 | Dolorgiet Gmbh & Co Kg | Mittel zur Behandlung von schweren Schmerzzuständen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE3938227C1 (en) * | 1989-11-17 | 1991-05-02 | Dolorgiet Gmbh & Co Kg, 5205 St Augustin, De | Oral antiinflammatory and analgetic pharmaceutical compsn. - comprises magnesium ibuprofen dissolved in mixt. of water, propane-1,2-diol and glycerol |
| US5189066A (en) * | 1989-11-22 | 1993-02-23 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical compositions of tebufelone |
| EP0448091B1 (en) * | 1990-03-23 | 1998-08-05 | The Green Cross Corporation | Pharmaceutical composition containing slightly water-soluble drug |
| FR2660555B1 (fr) * | 1990-04-06 | 1994-09-16 | Rhone Poulenc Sante | Gelule huileuse de ketoprofene. |
| ATE133855T1 (de) * | 1990-06-28 | 1996-02-15 | Edko Trading Representation | Mehrphasige pharmazeutische zusammensetzungen |
| US5141961A (en) * | 1991-06-27 | 1992-08-25 | Richrdson-Vicks Inc. | Process for solubilizing difficulty soluble pharmaceutical actives |
| JP3121080B2 (ja) * | 1991-12-19 | 2000-12-25 | アール・ピー・シーラー コーポレイション | カプセル封入用溶液 |
| US5281420A (en) * | 1992-05-19 | 1994-01-25 | The Procter & Gamble Company | Solid dispersion compositions of tebufelone |
| US5431916A (en) * | 1993-04-29 | 1995-07-11 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical compositions and process of manufacture thereof |
| US5484606A (en) * | 1994-01-24 | 1996-01-16 | The Procter & Gamble Company | Process for reducing the precipitation of difficulty soluble pharmaceutical actives |
| GB2290965A (en) * | 1994-07-11 | 1996-01-17 | Therapicon Srl | Multiple layer capsules for drugs |
| US5468502A (en) * | 1994-12-20 | 1995-11-21 | American Home Products Corporation | Ibuprofen enhancing solvent system |
| US5563177A (en) * | 1995-01-30 | 1996-10-08 | American Home Products Corporation | Taste masking guaifenesin containing liquids |
| US6221391B1 (en) * | 1998-11-23 | 2001-04-24 | Accucaps Industries Limited | Self-emulsifying ibuprofen solution and soft gelatin capsule for use therewith |
| US6383515B2 (en) | 1999-05-28 | 2002-05-07 | Sawyer Maryjean | Solvent system for enhancing solubility |
| US6251426B1 (en) * | 1999-09-02 | 2001-06-26 | Banner Pharmacaps, Inc. | Ibuprofen-containing softgels |
| US6387400B1 (en) | 2000-08-29 | 2002-05-14 | R.P. Scherer Technologies, Inc. | Process for preparing pharmaceutical compositions for use with soft gelatin formulations |
| KR100449818B1 (ko) * | 2001-03-02 | 2004-09-22 | 최영욱 | 가용화 기법인 ｓｍｅｄｄｓ를 이용한 이부프로펜의연질캅셀제 및 주사제 |
| US6551615B1 (en) * | 2001-10-18 | 2003-04-22 | M/S. Strides Arcolab Limited | Dexibuprofen-containing soft gelatin capsules and process for preparing the same |
| US20030232097A1 (en) * | 2002-06-17 | 2003-12-18 | Strides Inc. | Oily wax matrix suspension formulation comprising ibuprofen free acid and potassium salt of ibuprofen |
| AU2004320488A1 (en) * | 2004-06-07 | 2005-12-22 | Strides Arcolab Limited | Pharmaceutical composition containing a stable and clear solution of anti-inflammatory drug in soft gelatin capsule and process for producing the same |
| WO2005123133A1 (en) * | 2004-06-18 | 2005-12-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | A process for preparing ibuprofen soft gelatin capsules |
| US20060088590A1 (en) * | 2004-10-22 | 2006-04-27 | Banner Pharmacaps, Inc. | Non-blooming gelatin and non-gelatin formulations |
| US20060240051A1 (en) * | 2005-04-26 | 2006-10-26 | Singleton Andy H | Eutectic blends containing a water soluble vitamin derivative |
| JP2009508951A (ja) * | 2005-09-19 | 2009-03-05 | アルベマール・コーポレーシヨン | カリウムイブプロフェンの極めて濃厚な注入可能な水溶液、その製造法および使用 |
| US7582679B2 (en) * | 2006-02-03 | 2009-09-01 | Pharmaceutics International Incorporated | Compositions containing solid ibuprofen concentrates and methods of making solid ibuprofen concentrates |
| PE20080117A1 (es) * | 2006-03-06 | 2008-02-22 | Wyeth Corp | Formulaciones farmaceuticas de una forma cristalina anhidra de 2-(3-fluor-4-hidroxifenil)-7-vinil-1,3-benzoxazol-5-ol |
| US20070207202A1 (en) * | 2006-03-06 | 2007-09-06 | Wyeth | Pharmaceutical formulations of a monohydrate crystal form of 2-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)-7-vinyl-1,3-benzoxazol-5-ol |
| TW200800180A (en) * | 2006-03-06 | 2008-01-01 | Wyeth Corp | Liquid and semi-solid pharmaceutical formulations and processes |
| JP2009529061A (ja) * | 2006-03-06 | 2009-08-13 | ワイス | 錠剤製剤およびプロセス |
| WO2009069139A1 (en) * | 2007-11-28 | 2009-06-04 | Alkem Laboratories Ltd. | Dosage form providing an ibuprofen-containing liquid fill |
| US8497303B2 (en) * | 2008-01-18 | 2013-07-30 | Dow Global Technologies Llc | Method to enhance aqueous solubility of poorly soluble actives |
| US9629809B2 (en) | 2008-07-21 | 2017-04-25 | Si Group, Inc. | High content sodium ibuprofen granules, their preparation and their use in preparing non-effervescent solid dosage forms |
| JP5553830B2 (ja) * | 2008-07-21 | 2014-07-16 | アルベマール・コーポレーシヨン | 高含量イブプロフェンナトリウム顆粒、その調製、および非発泡性固体剤形を調製する際のその使用 |
| CA2706272C (en) | 2010-06-03 | 2020-05-05 | Accucaps Industries Limited | Multi phase soft gel capsules, apparatus and method thereof |
| DE102010063609A1 (de) | 2010-12-20 | 2012-06-21 | Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Multikomponentenkristalle aus ([2-Amino-6-(4-fluoro-benzylamino)-pyridin-3yl)-carbamidsäureethylester und einer Arylpropionsäure |
| US20210353573A1 (en) | 2018-10-08 | 2021-11-18 | Chanelle Pharmaceuticals Manufacturing Ltd. | A soft-gel capsule formulation, method of manufacture and use thereof |
| CN108904465B (zh) * | 2018-10-17 | 2021-02-26 | 石药集团恩必普药业有限公司 | 一种布洛芬药物制剂组合物及其制备方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2631282A1 (de) * | 1976-07-12 | 1978-01-19 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Verfahren zur erhoehung der loeslichkeit und des dispersitaetsgrades von schwerloeslichen arzneistoffen zum zwecke deren applikation in gelatinekapseln |
| US4145440A (en) * | 1977-08-18 | 1979-03-20 | The Upjohn Company | Liquid suspension of an aluminum salt of ibuprofen |
| US4278633A (en) * | 1978-12-20 | 1981-07-14 | Stanley Drug Products, Inc. | Method of treating a water soluble capsule |
| DE3013839A1 (de) * | 1979-04-13 | 1980-10-30 | Freunt Ind Co Ltd | Verfahren zur herstellung einer aktivierten pharmazeutischen zusammensetzung |
| US4361580A (en) * | 1980-06-20 | 1982-11-30 | The Upjohn Manufacturing Company | Aluminum ibuprofen pharmaceutical suspensions |
| US4428927A (en) * | 1981-05-11 | 1984-01-31 | R. P. Scherer Corporation | Masticatory soft elastic gelatin capsules and method for the manufacture thereof |
| DE3270988D1 (en) * | 1981-07-20 | 1986-06-12 | Upjohn Co | Use of ibuprofen or flurbiprofen for the manufacture of a medicament for treating respiratory disorders |
| DE3205504C2 (de) * | 1982-02-16 | 1983-12-01 | Dolorgiet Gmbh & Co Kg, 5300 Bonn | Äußerlich anwendbares, Ibuprofen enthaltendes Arzneimittel |
| IT1170238B (it) * | 1982-12-06 | 1987-06-03 | Upjohn Co | Impiego di ibuprofene e flurbiprofene nella cura dell'erpete |
| US4473584A (en) * | 1982-12-06 | 1984-09-25 | The Upjohn Company | Treatment of Type I Herpes virus with flurbiprofen |
| JPS59122425A (ja) * | 1982-12-27 | 1984-07-14 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | 持続性製剤およびその製造法 |
| JPS59122422A (ja) * | 1982-12-29 | 1984-07-14 | Toko Yakuhin Kogyo Kk | 口腔用消炎鎮痛ゲル剤 |
| DE3437599A1 (de) * | 1984-10-13 | 1986-04-17 | Dolorgiet GmbH & Co KG, 5205 St Augustin | Ibuprofen enthaltende weichgelatinekapseln und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1984
- 1984-10-13 DE DE19843437599 patent/DE3437599A1/de active Granted
-
1985
- 1985-03-08 US US06/709,727 patent/US4690823A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-08-31 EP EP85111013A patent/EP0178436B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-08-31 DE DE8585111013T patent/DE3580236D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-08-31 AT AT85111013T patent/ATE57614T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-09-06 ZA ZA856841A patent/ZA856841B/xx unknown
- 1985-09-06 NO NO853497A patent/NO169155C/no unknown
- 1985-09-13 ES ES546969A patent/ES8608868A1/es not_active Expired
- 1985-09-30 CA CA000491826A patent/CA1248876A/en not_active Expired
- 1985-10-11 JP JP60227625A patent/JPH0667829B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61158921A (ja) | 1986-07-18 |
| NO853497L (no) | 1986-04-14 |
| JPH0667829B2 (ja) | 1994-08-31 |
| ES546969A0 (es) | 1986-07-16 |
| ZA856841B (en) | 1986-05-28 |
| DE3437599C2 (no) | 1987-04-16 |
| ATE57614T1 (de) | 1990-11-15 |
| NO169155C (no) | 1992-05-20 |
| EP0178436B1 (de) | 1990-10-24 |
| ES8608868A1 (es) | 1986-07-16 |
| CA1248876A (en) | 1989-01-17 |
| DE3437599A1 (de) | 1986-04-17 |
| EP0178436A1 (de) | 1986-04-23 |
| US4690823A (en) | 1987-09-01 |
| DE3580236D1 (de) | 1990-11-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO169155B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av ibuprofenholdige kapsler av myk gelatin | |
| CA2168732C (en) | Gelatin capsules containing a highly concentrated acetaminophen solution | |
| CA2037325A1 (en) | Thrombin composition for oral administration | |
| ES2641889T3 (es) | Formulaciones de diclofenaco y métodos de uso | |
| TW201114766A (en) | Pharmaceutical composition for a hepatitis C viral protease inhibitor | |
| PT98731B (pt) | Processo para a preparacao de um sal de codeina de um acido carboxilico substituido | |
| JPH04149126A (ja) | 経粘膜投与用医薬組成物 | |
| CN104784157A (zh) | 一种稳定的孟鲁司特口腔薄膜剂 | |
| JP4394447B2 (ja) | アセトアミノフェン組成物 | |
| JPH0840880A (ja) | 軟ゼラチンカプセル剤中のケトプロフエン溶液に基づく医薬製剤およびその調製法 | |
| WO2016084099A1 (en) | Soft gelatin capsule composition of anti-tussive agents | |
| GB2577363A (en) | Liquid pharmaceutical composition for oral administration comprising paracetamol and codeine phosphate | |
| CN105163732A (zh) | 用于治疗眼科疾病和病症的方法 | |
| CA1311419C (en) | Utilization of otilonium bromide for topical application in the gastrointestinal tract and pharmaceutical formulations appropriate for such use | |
| KR20200111138A (ko) | 용해성 및 안정성이 향상된 덱시부프로펜 시럽제제 | |
| JP2001519395A (ja) | カルバマゼピンまたはその誘導体を含む非経口製剤 | |
| CN102079717B (zh) | 一种二元酯酸的精氨酸盐化合物及其制备方法和药物应用 | |
| CN110575434A (zh) | 一种含美沙拉秦固体分散体的口腔灌肠液 | |
| EA031596B1 (ru) | Противоопухолевая фармацевтическая композиция, содержащая темозоломид, и способ ее получения | |
| JPS62255424A (ja) | ヒメクロモンの調剤及びその製造方法 | |
| WO1999056738A1 (en) | Use of triclosan for the treatment of helicobacter pylori infections | |
| JPS6213922B2 (no) | ||
| CN106937944A (zh) | 一种注射用甲硝唑冻干粉针制剂及其制备方法 | |
| JPH02282330A (ja) | ダナゾール組成物 | |
| RU2108787C1 (ru) | Фармацевтические мягкие капсулы, содержащие лизинхлониксинат, способ их получения |