JP5238499B2 - Nsaidのニトロオキシ誘導体の医薬製剤 - Google Patents
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Description
開示された該医薬製剤は、胃腸管の液体または水のような水性媒体との接触で、NO-放出NSAIDの良好な生物学的利用能を与える水中油型エマルジョンを形成する。
このゼラチンカプセルのかなり遅延された崩壊時間は受け入れることができない。なぜなら、NO-放出NSAIDは疼痛および/または炎症の治療に用いられ、速い作用が望まれるので、高い薬物放出速度およびその結果として活性成分の速い吸収が、重要であるからである。
上記のことを考慮すると、NO-放出NSAIDを含むゼラチンカプセルの望ましくない架橋は避けられるべきである。
該文献中に記載されたアミノ酸の中で、p-アミノ安息香酸またはその塩が挙げられる。
a)式(I):
b)1以上の界面活性剤、好ましくは非イオン性界面活性剤(ここで、界面活性剤:NO-放出物の比は0.1:1〜10:1、好ましくは0.3:1〜3:1である);
H2N-(CH2)m-(C6H4)-COOH (II)
(式中、m = 0〜10 であり、好ましくはmは0である)
の化合物の遊離酸の形態、塩、カルボン酸エステル誘導体から選択されるカルボニル捕捉性化合物(ここで、好ましくは成分c)はp-アミノ安息香酸(PABA)であり、成分c)の量は、組成物の全量の約0.01重量%〜約5重量%、好ましくは組成物の全量の約0.01重量%〜約2重量%、より好ましくは組成物の全量の約0.01重量%〜約1重量%、最も好ましくは組成物の全量の0.1重量%または0.5重量%である);
i)ハロゲン原子、ヒドロキシ、-ONO2またはT(ここで、Tは-OC(O)(C1-C10 アルキル)-ONO2または-O(C1-C10 アルキル)-ONO2である)からなる群から選択される1以上の置換基で任意に置換されていてもよい、直鎖状または分枝鎖状のC1-C20アルキレン、好ましくはC1-C10アルキレン;
ii)直鎖状または分枝鎖状のC1-C10アルキル基、好ましくはCH3で任意に置換されていてもよいC5-C7シクロアルキレン基;
nは0〜20の整数であり、好ましくはnは0〜5の整数であり、
n1は1〜20の整数であり、好ましくはn1は1〜5の整数である、
但し、式(I)の-ONO2基は-(CH2)n 1に結合している);および
「界面活性剤」の語は、ブロックコポリマーのような界面活性な両親媒性の化合物として定義される。本発明に基づく好ましい界面活性剤は非イオン性界面活性剤、例えばポリエチレングリコール(PEG)鎖を含むもの、特にポロキサマーのようなブロックコポリマーである。
上記の全ての界面活性剤は、例えばBASF、Dow ChemicalsおよびGattefosseから市販されている。
医薬投薬形態の「医薬投薬」の語は、1つの単カプセルで投与されるか、またはコップ1杯の水に溶かされる活性化合物の量を含む単位用量を定義するために用いられる。
単位用量当たりの界面活性剤の全量は、12.5〜2000 mg、好ましくは100〜500 mgの範囲内にあり得る。
特に、カプセルの高速液体充填は、低粘度の限界での液飛びおよび高粘度の限界での糸引きの形成を防ぐ範囲内に粘度を注意深く調整することを要求する。さらに、粘度の範囲は、ポンプで吸い出すことができる配合物を与えるように選択されなければならない。カプセルの液体充填に要求される粘度範囲は、典型的には0.1〜25 Pa sである。
本発明に従って、短鎖アルコールが医薬組成物に加えられる場合、その溶解性は高められ、必要とされる界面活性剤の量はより少量となる。
a)式(Ia)〜(Iq)の化合物の群から選択されるNO-放出NSAID;
b)界面活性剤:NO-放出物の比が0.1:1〜10:1、好ましくは0.3:1〜3:1である、ブロック-コポリマーの群から選択される1以上の非イオン性界面活性剤;
c)全組成物の約0.01重量%〜約5重量%、好ましくは組成物の全重量の約0.01重量%〜約2重量%、より好ましくは組成物の全量の約0.01重量%〜約1重量%の量のp-アミノ安息香酸(PABA);
d)任意に、油もしくは半固形の脂肪およびまたは短鎖アルコール;
を含む。
a)式(Ia):
b)界面活性剤:式(Ia)の化合物の比が0.1:1〜10:1、好ましくは0.3:1〜3:1である、ブロック-コポリマーの群から選択される1以上の非イオン性界面活性剤;
c)全組成物の約0.01重量%〜約2重量%、より好ましくは組成物の全重量の約0.01重量%〜約1重量%の量のp-アミノ安息香酸(PABA);
d)任意に、油もしくは半固形の脂肪およびまたは短鎖アルコール;
を含む。
a)式(Ia):
b)界面活性剤:式(Ia)の化合物の比が0.3:1〜3:1である、ポロキサマーの群から選択される1以上の非イオン性界面活性剤;
c)組成物の全重量の約0.01重量%〜約0.5重量%、より好ましくは組成物の全重量の0.1重量%または0.5重量%の量のp-アミノ安息香酸(PABA);
d)任意に油もしくは半固形の脂肪およびまたは短鎖アルコール;
を含む。
式(I)の化合物は、ここに参照として組み込まれる、WO 94/04484、WO 94/12463、WO 95/09831およびWO 95/30641に記載されたようにして製造することができる。
4-アミノ安息香酸(PABA)は、市販されている。
a)本発明の組成物の製造
医薬物質を、自動温度調節のステンレス鋼容器に秤量し、場合によっては加熱してもよい。次いで、4-アミノ安息香酸(PABA)またはp-アミノアルキル安息香酸を加える。その配合物を、PABAまたはp-アミノアルキル安息香酸が十分に溶解するまで撹拌する。次いで、界面活性剤および任意に1以上の油を加え、混合物を撹拌する。
バルク溶液は撹拌され、カプセル充填に適した粘度を有することができる温度に保たれるべきである。溶融した混合物を硬ゼラチンカプセルに充填する。充填操作は、標準自動カプセル充填機で行われる。
式(Ia)の化合物(93.75 g)を自動温度調節のステンレス鋼容器に秤量し、62℃の温度に加熱した。次いで、p-アミノ安息香酸(PABA)(0.15 g)を加える。その配合物を、PABAが十分に溶解するまで撹拌する。次いで、ポロキサマー407(56.1 g)を加え、混合物を常に62℃を超えない温度で撹拌する。
溶融した混合物を硬ゼラチンカプセル(250ユニット)に充填する。バルク溶液は撹拌され、カプセル充填に適した粘度を有することができる温度に保たれるべきである。混合物の温度は、62℃を超えるべきではない。充填操作は、標準自動カプセル充填機で行われる。
密閉:充填されたカプセルを、カプセル上に水/エタノールの溶液を噴霧することにより密閉する。次いで、カプセルが約45℃の気流で回転トンネルを通過する間に、密閉溶液を空気処理で蒸発させる。
式(Ia)の化合物とp-アミノ安息香酸(PABA)とを含む配合物および含まない配合物の溶出プロファイルの比較
本発明の配合物を含むカプセル剤(剤形A)およびp-アミノ安息香酸(PABA)を含まない配合物で充填されたカプセル剤(剤形B)の溶出プロファイルを、40℃/75%RHで3ヶ月経過後に試験した。
2つの配合物は、実施例1に記載のようにして製造され、その2つの配合物の組成は表1に示される。
試験は次の装置および条件で行われた:
装置:USP装置2(パドル法)、Sotax AT7
媒体:pH 6.8のリン酸緩衝液1000 ml+セチルトリメチルアンモニウムブロマイド(CTAB)8.8g
速度:75 rpm
温度:37±0.5℃。
表2に示された溶出試験の結果は、本発明の配合物を含むカプセル剤の40℃/75%RHで3ヶ月経過後の溶出プロファイルが改善されたことを示しており、インビトロの溶出は、架橋による遅延の兆候を示さなかった。表2:(n=3)
3つのアミンが、配合物との溶解性および相溶性に基づいて試験化合物として選択された:
- 1級脂肪族アミン:4-アミノ-1-ブタノール
- 2級脂肪族アミン:ジエタノールアミン
- 1級芳香族アミノ酸:4-アミノ安息香酸(PABA)。
バッチ1:4-アミノ-1-ブタノール、
バッチ2:ジエタノールアミンおよび
バッチ3:p-アミノ-安息香酸、
バッチ4:参照配合物。
溶融した混合物を硬ゼラチンカプセル(33ユニット)に充填する。バルク溶液は撹拌され、カプセル充填に適した粘度を有することができる温度に保たれるべきである。充填操作は、標準自動カプセル充填機で行われる。
カプセル剤を1ヶ月、40℃/75%RHに置き、崩壊性および化合物(Ia)に関する全有機不純物に対する試験を行った。
表3に示した結果は、2つの脂肪族アミンが許容できないレベルの不純物/反応生成物を生じることを示した。
Claims (13)
- 式(II)の化合物の量が、組成物の全量の0.01重量%〜2重量%である、請求項1に記載のゼラチンカプセル剤。
- 式(II)の化合物の量が、組成物の全量の0.01重量%〜1重量%である、請求項1または2に記載のゼラチンカプセル剤。
- 界面活性剤:NO-放出NSAIDの比が0.3:1〜3:1である、請求項1〜3のいずれか1つに記載のゼラチンカプセル剤。
- 界面活性剤が非イオン性界面活性剤である、請求項1〜4のいずれか1つに記載のゼラチンカプセル剤。
- 界面活性剤がポロキサマーである、請求項5に記載のゼラチンカプセル剤。
- 油もしくは半固形の脂肪および/または短鎖アルコールをさらに含む、請求項1〜6のいずれか1つに記載のゼラチンカプセル剤。
- 半固形の脂肪がモノ-、ジ-およびトリグリセリドならびに脂肪酸アルコールから選択される、請求項7に記載のゼラチンカプセル剤。
- 短鎖アルコールが、1〜6の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の、モノ-、ジ-またはトリ-アルコールである、請求項7に記載のゼラチンカプセル剤。
- b)界面活性剤がポロキサマー407であり、界面活性剤:化合物(Ia)の比が0.6であり;c)式(II)の化合物であるp-アミノ安息香酸の量が、組成物の全量の0.1重量%である、
請求項10に記載のゼラチンカプセル剤。 - b)界面活性剤がポロキサマー407であり、界面活性剤:化合物(Ia)の比が0.6であり;c)式(II)の化合物であるp-アミノ安息香酸の量が、組成物の全量の0.5重量%である、
請求項10に記載のゼラチンカプセル剤。 - 油もしくは半固形の脂肪および/または短鎖アルコールをさらに含む、請求項10〜12のいずれか1つに記載のゼラチンカプセル剤。
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