PT1818057E

PT1818057E - Formulações farmacêuticas estáveis de montelucaste de sódio

Info

Publication number: PT1818057E
Application number: PT06252449T
Authority: PT
Inventors: Julia Hrakovsky; Ruth Tenengauzer; Grigory Bogomolny; Yehudit Dolitsky
Original assignee: Teva Pharma
Priority date: 2006-02-09
Filing date: 2006-05-09
Publication date: 2010-06-18
Also published as: RS51330B; DE602006013781D1; DK1818057T3; JP2009526047A; US20070184108A1; ES2342727T3; AU2006337648A1; EP1818057B1; IL193074A0; EP1818057A1; SI1818057T1; PL1818057T3; HRP20100348T1; ATE464902T1; JP2013049709A; CA2635841A1; EP2158911A1; CN101365450A; WO2007092031A1; CY1110221T1

Description

DESCRIÇÃO "FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS ESTÁVEIS DE MONTELUCASTE DE SÓDIO"

CAMPO DA INVENÇÃO A invenção abrange composições farmacêuticas estáveis em forma de comprimidos revestidos com película compreendendo montelucaste ou os seus sais e métodos para a sua preparação. De um modo preferido, o sal é o sal de sódio.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 0 montelucaste é, aparentemente, um antagonista de receptores de leucotrienos selectivo, activo por via oral gue inibe o receptor de cisteinil-leucotrieno CysLTi. 0 nome químico do montelucaste de sódio é ácido [R-(E)]—1—[[[1—[3—[2—(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1-hidroxi-l-metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropano-acético, sal monossódico. 0 montelucaste de sódio é entendido como sendo representado pela seguinte fórmula estrutural:

H3C 1 A patente U.S. N° 5565473 ("patente 473") está listada no Orange Book da FDA para o montelucaste de sódio. A patente 473 descreve uma classe ampla de antagonistas de leucotrienos como "agentes anti-asmáticos, anti-alérgicos, anti-inflamatórios, e cicloprotectores" representados por uma fórmula química genérica. Patente 473, col. 2, 1. 3 a col. 4, 1. 4. 0 montelucaste está entre os muitos compostos representados por essa fórmula. A patente 473 também se refere a composições farmacêuticas da classe de antagonistas de leucotrienos com essa fórmula com veículos farmaceuticamente aceitáveis. Jd. na col. 10, 1. 42-46. O documento WO2003/074893 descreve montelucaste de sódio amorfo e co-precipitados que o contêm. O documento também descreve composições farmacêuticas que o contêm. O montelucaste de sódio é actualmente comercializado pela Merck, na forma de comprimidos revestidos com película e comprimidos mastigáveis, com a marca comercial Singulair®. Os comprimidos revestidos com película estão descritos como contendo montelucaste de sódio e os seguintes ingredientes inactivos: celulose microcristalina, mono-hidrato de lactose, croscarmelose de sódio, hidroxipropilcelulose, estearato de magnésio, dióxido de titânio, óxido férrico vermelho, óxido férrico amarelo e cera de carnaúba. Os comprimidos mastigáveis estão descritos como contendo montelucaste de sódio e os seguintes ingredientes inactivos: manitol, celulose microcristalina, hidroxipropilcelulose, óxido férrico vermelho, croscarmelose de sódio, aroma de cereja, aspartamo, e estearato de magnésio. Physicians' Desk Reference, 59a ed. (2005), p. 2141. 2

Contudo, há necessidade na técnica de melhorar a estabilidade de composições de montelucaste e, particularmente, as do sal de sódio.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Uma forma de realização da invenção abrange uma composição farmacêutica estável, em forma de comprimidos revestidos com película compreendendo montelucaste ou um seu sal e um excipiente farmaceuticamente aceitável seleccionado de, pelo menos, um diluente, aglutinante, desintegrante, agente molhante, lubrificante e deslizante, desde que o excipiente farmaceuticamente aceitável não seja celulose microcristalina, em que a composição farmacêutica é preparada por compressão directa de uma mistura seca.

De um modo preferido, o sal é montelucaste de sódio.

Numa forma de realização da invenção, a composição farmacêutica contém montelucaste de sódio e também contém o correspondente sulfóxido de montelucaste de fórmula (I):

Cl

h3c (I) 3 em que o correspondente sulfóxido de montelucaste de fórmula (I) na composição não aumenta em mais do que 1% em peso em relação à quantidade inicial de montelucaste após armazenamento a cerca de 40 °C e cerca de 75% de humidade relativa durante 3 meses.

De um modo preferido, o teor de sulfóxido não aumentou em mais do que 0,5% em peso em relação à quantidade inicial de montelucaste após armazenamento a cerca de 40 °C a cerca de 75% de humidade relativa durante 3 meses. De um modo mais preferido, o teor de sulfóxido não aumentou em mais do que 0,3% em peso em relação à quantidade inicial de montelucaste após armazenamento a cerca de 40 °C a cerca de 75% de humidade relativa durante 3 meses. De um modo muito mais preferido, o teor de sulfóxido não aumentou em mais do que 0,1 % em peso em relação à quantidade inicial de montelucaste após armazenamento a cerca de 40 °C a cerca de 75% de humidade relativa durante 3 meses.

Noutra forma de realização da invenção, a composição farmacêutica compreende montelucaste de sódio.

Noutra forma de realização da invenção, imediatamente após a preparação da composição farmacêutica, o sulfóxido correspondente está presente numa quantidade não superior a 0,2% em peso de montelucaste na composição farmacêutica.

Os comprimidos revestidos com película podem compreender a composição farmacêutica e um agente de revestimento, desde que o agente de revestimento não seja celulose microcristalina. De um modo preferido, os comprimidos revestidos com película compreendem montelucaste de sódio, mono-hidrato de lactose, hidroxipropilcelulose, amido, amidoglicolato de sódio, estearato de magnésio e um revestimento. O revestimento pode ser feito de 4 uma mistura em pó disponível comercialmente para preparação de suspensões de revestimento tais como Opadry®. Opadry®, disponível de Colorcon, tem hidroxipropilcelulose, hipromelose, dióxido de titânio e óxido de ferro. De um modo mais preferido, o comprimido revestido com película compreende cerca de 5% em peso de montelucaste de sódio, cerca de 62% em peso de lactose, cerca de 2% em peso de hidroxipropilcelulose, cerca de 18% em peso de amido, cerca de 9% em peso de amidoglicolato de sódio, cerca de 1% em peso de estearato de magnésio, e cerca de 3% em peso de Opadry®. 0 especialista na técnica vai reconhecer gue o revestimento pode ser preparado a partir dos elementos constituintes, em vez da preparação pré-misturada disponível comercialmente.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA

As composições de montelucaste estão sujeitas a degradação durante o fabrico e o armazenamento. Crê-se que o montelucaste se degrada no seu correspondente sulfóxido. 0 sulfóxido é uma impureza inactiva, que reduz a dosagem eficaz do montelucaste quando é administrado a um doente. A presente invenção ultrapassa este problema proporcionando composições de montelucaste que são estáveis a esta degradação.

Tal como aqui utilizado, salvo definição em contrário, o termo "correspondente sulfóxido" refere-se a montelucaste ou um seu sal, em que o sulfureto na posição β em relação ao grupo ciclopropano foi oxidado a um grupo sulfóxido, e. g. o sulfóxido de fórmula (I), em que o sal de montelucaste é montelucaste de sódio tem a fórmula: 5 COO-Na

Como aqui utilizado em relação a composições farmacêuticas, salvo definição em contrário, o termo "estável" significa que a quantidade do sulfóxido correspondente no montelucaste na composição farmacêutica embalada não aumentou em mais de 1% em peso em relação à quantidade inicial de montelucaste, após armazenamento a cerca de 40 °C e cerca de 75% de humidade relativa durante 3 meses. De um modo preferido, o teor do sulfóxido correspondente não aumentou mais do que 0,5% em peso em relação à quantidade inicial de montelucaste após armazenamento a cerca de 40 °C e cerca de 75% de humidade relativa durante 3 meses. De um modo mais preferido, o teor do sulfóxido correspondente não aumentou em mais de 0,3% em peso em relação à quantidade inicial de montelucaste após armazenamento a cerca de 40 °C e cerca de 75% de humidade relativa durante 3 meses. De modo muito preferido, o teor do sulfóxido correspondente não aumentou em mais de 0,1% em peso em relação à quantidade inicial de montelucaste após armazenamento a cerca de 40 °C e cerca de 75% de humidade relativa durante 3 meses.

Como aqui utilizado, salvo definição em contrário, a expressão "condições de armazenamento aceleradas" refere-se ao armazenamento de montelucaste a cerca de 40 °C a cerca de 75% de humidade relativa durante 3 meses. 6

Como aqui utilizado, salvo definição em contrário, o termo "imediatamente após a preparação", aplicado a formulações, significa o tempo decorrido desde a preparação da formulação e que não excede 48 horas.

Foi realizado um ensaio comparativo com montelucaste de sódio para determinar as condições que causam a degradação do montelucaste de sódio ao sulfóxido correspondente. Foram preparadas composições de montelucaste de sódio e cada um dos excipientes dos comprimidos da técnica anterior e submetidas a condições de armazenamento de esforço. A quantidade do sulfóxido correspondente presente em cada uma das composições foi determinada por cromatografia liquida de alto desempenho (HPLC) antes e depois do armazenamento. Verificou-se que a quantidade do sulfóxido correspondente na composição aumentou mais de 250% na presença de celulose microcristalina durante o período de armazenamento.

Sem querer ficar limitado pela teoria, crê-se que a baixa estabilidade das composições de montelucaste da técnica anterior pode ser atribuída à presença de celulose microcristalina. A celulose microcristalina pode conter peróxido, que pode catalisar a conversão de montelucaste no seu sulfóxido correspondente. Por exemplo, o montelucaste de sódio pode degradar-se no sulfóxido de fórmula (I). 7 COO-Na*

Uma forma de realização da invenção abrange composições farmacêuticas estáveis, em forma de comprimidos revestidos com película, compreendendo montelucaste ou um seu sal e um excipiente farmaceuticamente aceitável seleccionados de, pelo menos, um diluente, aglutinante, desintegrante, agente molhante ou lubrificante, desde que o excipiente farmaceuticamente aceitável não seja celulose microcristalina, em que a composição farmacêutica é preparada por compressão directa de uma mistura seca. Opcionalmente, as composições farmacêuticas da invenção compreendem, pelo menos, um agente de revestimento, agente edulcorante, agente aromatizante, agente corante ou deslizante.

Os diluentes aumentam o volume de uma composição farmacêutica sólida e podem tornar uma forma de dosagem farmacêutica contendo a composição mais fácil de manusear para o doente e o prestador de cuidados. Os diluentes utilizados na composição incluem diluentes vulgarmente utilizados em composições farmacêuticas sólidas. Os diluentes incluem, mas não estão limitados a carbonato de cálcio, fosfato de cálcio (dibásico ou tribásico), sulfato de cálcio, dextratos, dextrina, excipiente dextrose, frutose, caulino, lactitol, lactose anidra, mono-hidrato de lactose, maltose, manitol, sorbitol, sacarose, amido, amido pré-gelatinizado ou talco. De um modo preferido, o diluente é, pelo menos, um de mono-hidrato de lactose, amido ou 8 manitol. Tipicamente, o diluente está presente numa quantidade de cerca de 60% a cerca de 95% em peso da composição.

Os aglutinantes ajudam a ligar entre si o ingrediente activo e outros excipientes. Os aglutinantes utilizados na composição incluem aglutinantes correntemente utilizados em composições farmacêuticas sólidas. Os aglutinantes incluem, mas não estão limitados a acácia, ácido alginico, carbómero, carboximetilcelulose de sódio, dextrina, etilcelulose, gelatina, glucose, goma de guar, hidroxipropilcelulose, maltose, metilcelulose, povidona, amido, metilcelulose ou óxido de polietileno. De um modo preferido, o aglutinante é hidroxipropilcelulose. Tipicamente, o aglutinante está presente numa quantidade de cerca de 1% a cerca de 5% em peso da composição.

Os desintegrantes aumentam a taxa de dissolução de uma composição farmacêutica sólida no organismo do doente. Os desintegrantes utilizados na composição incluem desintegrantes vulgarmente utilizados em composições farmacêuticas sólidas. Os desintegrantes incluem, mas não estão limitados a ácido alginico, croscarmelose de sódio, crospovidona, polacrilina de potássio, amidoglicolato de sódio e amido. De um modo preferido, o desintegrante é, pelo menos, um de amidoglicolato de sódio ou amido. Tipicamente, o desintegrante está presente numa quantidade de cerca de 5% a cerca de 15% em peso da composição.

Os agentes molhantes são adicionados a composições farmacêuticas para facilitar o processamento. Os agentes molhantes utilizados na composição incluem agentes molhantes correntemente utilizados em composições farmacêuticas sólidas. mas nao

Os agentes molhantes utilizados na composição incluem, 9 estão limitados a laurilsulfato de sódio. Geralmente, os agentes molhantes adequados podem ser seleccionados pelo método descrito no exemplo 1 adiante, para garantir que não têm efeito adverso excessivo na estabilidade do montelucaste.

Os lubrificantes são adicionados a uma composição farmacêutica para facilitar o processamento, para evitar a adesão ao equipamento utilizado durante o processamento. Os lubrificantes utilizados na composição incluem lubrificantes correntemente utilizados em composições farmacêuticas sólidas. Os lubrificantes utilizados na composição incluem, mas não estão limitados a estearato de cálcio, beenato de glicerilo, estearato de magnésio, óleo mineral, polietilenoglicol, estearil fumarato de sódio, ácido esteárico, talco, óleo vegetal, laurilsulfato de sódio ou estearato de zinco. De um modo preferido, o lubrificante é estearato de magnésio. Tipicamente, o lubrificante está presente numa quantidade de cerca de 0,5% a cerca de 2% em peso da composição.

Os agentes de revestimento facilitam a administração de uma composição farmacêutica sólida a um doente, tornando mais fácil para o doente engolir a composição. Os agentes de revestimento utilizados na composição incluem agentes de revestimento correntemente utilizados em composições farmacêuticas sólidas. Os agentes de revestimento incluem, mas não estão limitados a carboximetilcelulose de sódio, acetato de celulose, acetato ftalato de celulose, etilcelulose, gelatina, esmalte farmacêutico, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, ftalato de hipromelose, copolímero do ácido metacrílico, metilcelulose, polietilenoglicol, acetato ftalato de polivinilo, goma-laca, sacarose, dióxido de titânio, lactose ou cera de carnaúba. O revestimento também pode conter 10 um agente corante. De um modo preferido, o agente de revestimento é Opadry®, que é um material de revestimento disponível comercialmente preparado por Colorcon e contém hidroxipropilcelulose, hipromelose, dióxido de titânio e óxido de ferro. 0 especialista na técnica vai reconhecer que este agente de revestimento pode ser preparado a partir desses ingredientes, em vez da preparação Opadry® pré-misturada disponível comercialmente, sem se afastar do âmbito da invenção. Tipicamente, o agente de revestimento está presente numa quantidade de cerca de 1% a cerca de 3% em peso da composição.

Os agentes edulcorantes são utilizados para adoçar composições farmacêuticas. Os agentes edulcorantes utilizados na composição incluem agentes edulcorantes correntemente utilizados em composições farmacêuticas sólidas. Os agentes edulcorantes incluem, mas não estão limitados a aspartamo, dextratos, dextrose, frutose, manitol, sacarina, sorbitol, sucralose, sacarose, açúcar ou xarope. De um modo preferido, o agente edulcorante é, pelo menos, um de aspartamo ou manitol. Quando se utiliza aspartamo, é preciso ter o cuidado de utilizar uma quantidade mínima, de modo a não afectar uma interacção com o ingrediente activo nos comprimidos mastigáveis da invenção, portanto, a quantidade deve ser de cerca de 1 mg por comprimido ou menos. Normalmente, o adoçante está presente num montante de cerca de 0,5% para cerca de 90% em peso da composição.

Os agentes aromatizantes tornam uma composição farmacêutica mais saborosa para o doente. Os agentes aromatizantes utilizados na composição incluem agentes aromatizantes correntemente utilizados em composições farmacêuticas sólidas. Os agentes aromatizantes utilizados na composição incluem, mas não estão limitados a maltol, vanilina, 11 etil vanilina, mentol, ácido cítrico, ácido fumárico, etil maltol, ácido tartárico, hortelã-pimenta, sabores de frutos artificiais ou naturais. Tipicamente, o agente aromatizante está presente numa quantidade de cerca de 1% a cerca de 3% em peso da composição.

Os agentes corantes melhoram o aspecto de uma composição farmacêutica e/ou facilitam a identificação da composição pelo doente. Os agentes corantes utilizados na composição incluem agentes corantes correntemente utilizados em composições farmacêuticas sólidas. Os agentes corantes utilizados na composição incluem, mas não estão limitados a caramelo, óxidos férricos (vermelho, amarelo ou preto) ou cores e pigmentos orgânicos naturais ou sintéticos. De um modo preferido, o agente corante é o óxido férrico. Tipicamente, o agente corante está presente numa quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 1% em peso da composição.

Os deslizantes melhoram a fluidez de uma composição sólida não compactada e melhoram a precisão da dose. Os deslizantes utilizados na composição incluem deslizantes correntemente utilizados em composições farmacêuticas sólidas. Os deslizantes utilizados na composição incluem, mas não estão limitados a dióxido de silício coloidal, trissilicato de magnésio, amido, talco ou fosfato de cálcio tribásico. De um modo preferido, o deslizante é dióxido de silício coloidal. Tipicamente, o deslizante está presente numa quantidade de cerca de 0,3% a cerca de 1,5% em peso da composição.

Numa forma de realização preferida da invenção, as composições farmacêuticas compreendem montelucaste de sódio e um excipiente farmaceuticamente aceitável seleccionado de, pelo 12 menos, um diluente, aglutinante, desintegrante ou lubrificante, desde que o excipiente farmaceuticamente aceitável não seja celulose microcristalina. Opcionalmente, as composições farmacêuticas compreendem ainda, pelo menos, um agente de revestimento, agente edulcorante, agente aromatizante, agente corante ou deslizante. A composição farmacêutica em forma de comprimido é um comprimido revestido com película. De um modo preferido, o comprimido revestido com película compreende montelucaste de sódio, diluente, aglutinante, desintegrante, lubrificante e agente de revestimento, com a condição de que o comprimido não compreende celulose microcristalina. De um modo mais preferido, o comprimido revestido com película compreende montelucaste de sódio, mono-hidrato de lactose, hidroxipropilcelulose, amido, amidoglicolato de sódio, estearato de magnésio e Opadry®. De um modo muito preferido, o comprimido revestido com película compreende cerca de 5% em peso de montelucaste de sódio, cerca de 62% em peso de mono-hidrato de lactose, cerca de 2% em peso de hidroxipropilcelulose, cerca de 18% em peso de amido, cerca de 9% em peso de amidoglicolato de sódio, cerca de 1% em peso de estearato de magnésio e cerca de 3% em peso Opadry®.

Embora a utilização dos excipientes sugeridos deva resultar em composições estáveis, pode haver variabilidade dentro das qualidades e tipos de excipientes disponíveis comercialmente, e impurezas que podem estar presentes num excipiente de uma fonte específica. Um protocolo de ensaio semelhante ao descrito no Exemplo 1 pode determinar se um excipiente específico é uma fonte de instabilidade. 13 A forma de dosagem farmacêutica sólida da invenção é preparada por compressão directa da formulação em comprimidos.

Tipicamente, os comprimidos revestidos com película são preparados por mistura a seco. Por exemplo, a composição da mistura dos ingredientes activos e excipientes pode ser compactada numa pastilha ou folha e depois triturada em grânulos compactados. Os grânulos compactados podem ser subsequentemente comprimidos para formar um comprimido, tipicamente com a adição de um lubrificante.

De um modo preferido, o montelucaste de sódio é misturado com diluentes e aglutinantes para formar uma mistura. É então adicionado desintegrante à mistura e misturado. É depois adicionado lubrificante à mistura e misturado. A mistura é comprimida em comprimidos que são revestidos com agente de revestimento para formar comprimidos revestidos com película.

Tendo descrito a invenção com referência a certas formas de realização preferidas, outras formas de realização serão evidentes para um especialista na técnica com base na descrição. A invenção é adicionalmente definida por referência aos exemplos seguintes que descrevem em pormenor os métodos para a preparação e ensaio das composições farmacêuticas de montelucaste. Será evidente para os especialistas na técnica que podem ser praticadas muitas modificações, nos materiais e nos métodos, sem afastamento do âmbito da invenção. 14

EXEMPLOS

Exemplo 1:

Foram preparadas misturas de amostras de montelucaste de sódio e cada um dos excipientes individuais. A composição de cada uma das amostras está listada nas Tabelas la e lb. Cada amostra foi armazenada a 55 °C, durante 48 horas. A percentagem em peso de sulfóxido de fórmula (I) em relação ao montelucaste de sódio em cada amostra foi medida às 0 horas e às 48 horas por HPLC. A HPLC foi realizada numa coluna analítica Beta-Basic C18 (150x4,6 mm de D.I.), empacotada com partículas de 5 pm de diâmetro (Thermo Election Corporation). A fase móvel foi uma mistura de acetonitrilo e KH2PO4 20 mM (60:40) e o seu caudal foi de 1,5 mL/min. O detector de UV foi regulado para 225 nm ou 281 nm e a temperatura da coluna foi 40 °C. Os resultados estão apresentados na Tabela 1.

Tabela 1: Análise de Composições de Montelucaste de Sódio com Vários Excipientes

Amostra Composição % do sulfóxido de Fórmula (I) 0 horas 48 horas 1 Montelucaste de sódio (a) 0,63 — 2 Montelucaste de sódio (1 g)/celulose microcristalina (10,1 g) 0,59 1,52 3 Montelucaste de sódio (1,5 g)/lactose (9,5 g) 0,60 0,63 4 Montelucaste de sódio (3,5 g)/hidroxipropilcelulose (7,4 g) 0,58 0,62 5 Montelucaste de sódio (7,5 0,69 0,68 15 (continuação)

Amostra Composição % do sulfóxido de Fórmula (I) 0 horas 48 horas g)/crospovidona (3,6 g) 6 Montelucaste de sódio (9,4 g)/estearato de magnésio (1,8 g) 0,56 0,57 7 Montelucaste de sódio (b) 0,26 - 8 Montelucaste de sódio (1 g)/manitol (36 g) 0,25 0,28 9 Montelucaste de sódio (2 g)/aspartamo (2 g) 0,24 0,73 10 Montelucaste de sódio (2 g)/aerossol (2 g) 0,25 0,25 11 Montelucaste de sódio (2 g)/celulose microcristalina (20 g)/crospovidona (8 g) 0,74 1,2

Como ilustrado pela Tabela 1, a presença de celulose microcristalina na composição causou um aumento substancial da quantidade de sulfóxido de fórmula (I) durante armazenamento. A quantidade de sulfóxido de fórmula (I) também aumentou na presença de aspartamo, embora do ponto de vista do sabor, pode ter de ser incluída nos comprimidos mastigáveis a um nível baixo. Tipicamente, o aspartamo deve estar presente numa quantidade não superior a cerca de 1 mg por comprimido para obter a estabilidade desejada. Também se pode substituir o aspartamo por manitol para melhorar a estabilidade, ao mesmo tempo que se preserva o sabor. Não houve alteração substancial da quantidade de sulfóxido de fórmula (I) durante armazenamento na presença dos outros excipientes. 16

Exemplo 2: (Referência)

Uma composição farmacêutica de comprimidos de 10 mg de montelucaste de sódio foi preparada por um método de granulação por via húmida. Montelucaste de sódio (39, 52 g) , hidroxipropilcelulose (15,2 g) , crospovidona (76,0 g) e lactose (659,68 g) foram misturados. A mistura foi então granulada utilizando água purificada como um liquido de granulação para formar um granulado. O granulado foi seco, mordo e misturado com estearato de magnésio (7,6 g) para formar uma mistura final. A mistura final foi comprimida nos comprimidos de 10 mg.

Exemplo 3:

Uma composição farmacêutica de montelucaste de sódio foi preparada por um método de mistura a seco. Foi feita uma mistura de montelucaste de sódio (1352 g), mono-hidrato de lactose (17303 g) e hidroxipropilcelulose (520 g). A mistura foi misturada durante 20 minutos, para formar uma mistura.

Adicionou-se então amido (5200 g) e amidoglicolato de sódio (2600 g) à mistura e misturou-se durante 10 minutos.

Subsequentemente, adicionou-se estearato de magnésio (325 g) à mistura e misturou-se durante mais 5 minutos. A mistura foi comprimida em comprimidos. Os comprimidos foram revestidos com pelicula utilizando Opadry® (780 g). 17

Exemplo 4;

Uma composição farmacêutica de montelucaste de sódio foi preparada por um método de mistura a seco. Foi feita uma mistura de montelucaste de sódio (52 g) , mono-hidrato de lactose (634 g) e hidroxipropilcelulose (20 g) . A mistura foi misturada durante 20 minutos para formar uma mistura. Adicionou-se então amido (200 g) , laurilsulfato de sódio (31,5 g) e amidoglicolato de sódio (100 g) à mistura e misturou-se durante 10 minutos. Subsequentemente, adicionou-se estearato de magnésio (12,5 g) à mistura e misturou-se durante mais 5 minutos. A mistura foi comprimida em comprimidos.

Composição % do sulfóxido de Fórmula (I) 0 horas 72 horas a 55 °C Exemplo 4 0,1 0,1

Exemplo 5: (Referência)

Uma composição farmacêutica de comprimidos mastigáveis de montelucaste de sódio foi preparada por granulação por via húmida. Foi feita uma mistura de montelucaste de sódio (41,6 g), hidroxipropilcelulose (40 g), amidoglicolato de sódio (80 g), manitol (1490, 4 g) , corante de óxido de ferro (4 g) , aspartamo (8 g) e aroma (32 g) . A mistura foi então granulada utilizando água purificada como um líquido de granulação para formar um granulado. O granulado foi seco, moído e misturado com estearato de magnésio (24 g) para formar uma mistura. A mistura foi comprimida em comprimidos mastigáveis. 18

Exemplo 6; (Referência)

Uma composição farmacêutica de comprimidos mastigáveis de montelucaste de sódio foi preparada por um método de compressão directa da mistura seca. Foi feita uma mistura de montelucaste de sódio (23,4 g), hidroxipropilcelulose (22,5 g), amidoglicolato de sódio (45 g) , aspartamo (4,5 g) , corante (4,5 g), manitol (858,6 g) e aroma de cereja (18 g) e a mistura foi misturada durante 15 minutos. Subsequentemente, adicionou-se estearato de magnésio (13,5 g) à mistura e misturou-se durante mais 5 minutos. A mistura foi comprimida em comprimidos mastigáveis.

Exemplo 7:

As composições farmacêuticas preparadas nos Exemplos 3 e 5 foram expostas a condições de armazenamento acelerada, i. e., armazenamento a cerca de 40 °C e cerca de 75% de humidade relativa. A percentagem em peso do sulfóxido de fórmula (I) em relação ao montelucaste de sódio em cada amostra foi medida por HPLC imediatamente depois de as composições terem sido preparadas e após 1, 2 e 3 meses em condições de armazenamento acelerada. A HPLC foi realizada numa coluna analítica YMC-Pack ODS-AQ (100x4,6 mm D.I.), empacotada com partículas de 3 pm de diâmetro (YMC SEPARATION TECHNOLOGY). A fase móvel foi uma mistura de acetonitrilo e KH2PO4 20 mM a pH 2, 0 (60:40) e seu caudal foi de 1,0 mL/min. O detector de UV foi regulado para 285 nm e a temperatura da coluna era de 30 °C. Também foram analisadas amostras de Singulair® nas mesmas condições. Os resultados estão mostrados na Tabela 2. 19

Tabela 2; Estabilidade de Composições de Montelucaste de Sódio em Condições de Armazenamento Aceleradas

Amostra % de sulfóxido de Fórmula (I) Inicial 1 mês 2 meses 3 meses Composição do Exemplo 3 <0,1% 0,1% <0, 1% <0, 1% Composição do Exemplo 5 0,1% 0,2% 0,2% - Singulair®, comprimido de 10 mg 0,2% - - 0,3% Singulair®, comprimido de 5 mg 0,49% - - - A percentagem em peso do sulf óxido de fórmula (I) em relação ao montelucaste de sódio nas composições farmacêuticas preparadas nos Exemplos 2 e 6 foi medida por HPLC imediatamente depois de as composições terem sido preparadas. A HPLC foi realizada numa coluna analítica YMC-Pack ODS-AQ (100x4,6 mm de D.I.), empacotada com partículas de 3 pm de diâmetro (YMC SEPARATION TECHNOLOGY). A fase móvel foi uma mistura de acetonitrilo e KH2PO4 20 mM a pH 2, 0 (60:40) e o seu caudal foi de 1,0 mL/min. O detector de UV foi regulado para 285 nm e a temperatura da coluna foi de 30 °C. Os resultados estão mostrados na Tabela 3.

Tabela 3: Estabilidade de Composições de Montelucaste de Sódio

Amostra % de sulfóxido de Fórmula (I) Composição do Exemplo 2 0,99 Composição do Exemplo 6 0,05 20

Como pode ser visto a partir dos dados apresentados, as formulações produzidas por via húmida (Exemplos 2 e 5) são menos estáveis do que as fabricadas a partir de uma mistura de ingredientes secos (Exemplos 3 e 6).

Exemplo 8: (Referência)

Uma composição farmacêutica de comprimidos mastigáveis de montelucaste de sódio foi preparada por granulação por via húmida. Preparou-se uma mistura de montelucaste de sódio (42,1 g) , hidroxipropilcelulose (40 g) , amidoglicolato de sódio (96 g) , manitol granulado (512 g) , corante de óxido de ferro (4 g), aspartamo (4 g), laurilsulfato de sódio (14,4 g) e aroma (32 g) . A mistura foi, então, granulada, utilizando água purificada como um liquido de granulação, para formar um granulado. O granulado foi seco, moído e misturado com estearato de magnésio (16 g), para formar uma mistura. A mistura foi comprimida em comprimidos mastigáveis.

Lisboa, 9 de Junho de 2010 21

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica estável em forma de comprimido revestido com película compreendendo montelucaste ou um seu sal e um excipiente farmaceuticamente aceitável seleccionado de, pelo menos, um diluente, aglutinante, desintegrante, agente molhante, lubrificante ou deslizante, desde que o excipiente farmaceuticamente aceitável não seja celulose microcristalina, em que a composição farmacêutica é preparada por compressão directa a partir de uma mistura seca.
2. Composição farmacêutica da reivindicação 1, em que a composição contém o sulfóxido de montelucaste correspondente em que o sulfóxido de montelucaste correspondente na composição não aumenta mais de 1% em peso em relação à quantidade inicial de montelucaste após armazenamento a cerca de 40 °C e cerca de 75% de humidade relativa durante 3 meses.
3. Composição farmacêutica da reivindicação 2, em que o sal é montelucaste de sódio e o sulfóxido correspondente é o sulfóxido de fórmula (I):

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4. Composição farmacêutica da reivindicação 2 ou a reivindicação 3, em que a quantidade do sulfóxido correspondente não aumenta mais de 0,5% em peso em relação à quantidade inicial de montelucaste após armazenamento a cerca de 40 °C e cerca de 75% de humidade relativa durante 3 meses.
5. Composição farmacêutica da reivindicação 4, em que a quantidade do sulfóxido correspondente não aumenta mais de 0,3% em peso em relação à quantidade inicial de montelucaste após armazenamento a cerca de 40 °C e cerca de 75% de humidade relativa durante 3 meses.
6. Composição farmacêutica da reivindicação 5, em que a quantidade do sulfóxido correspondente não aumenta mais de 0,1% em peso em relação à quantidade inicial de montelucaste após armazenamento a cerca de 40 °C e cerca de 75% de humidade relativa durante 3 meses.
7. Composição farmacêutica em forma de comprimido revestido com película compreendendo montelucaste ou um seu sal e um excipiente farmaceuticamente aceitável, desde que o excipiente farmaceuticamente aceitável não seja celulose microcristalina, em que o sulfóxido de montelucaste correspondente está presente numa quantidade não superior a 0,2% em peso do montelucaste ou de um seu sal imediatamente após a preparação, em que a composição farmacêutica é preparada por compressão directa a partir de uma mistura seca. 2
8. Composição farmacêutica da reivindicação 7, em que o sulfóxido correspondente está presente numa quantidade não superior a 0,1% em peso de montelucaste imediatamente após a preparação.
9. Composição farmacêutica da reivindicação 7 ou reivindicação 8, em que o sal é montelucaste de sódio e o sulfóxido correspondente é o sulfóxido de fórmula (I):
10. Composição farmacêutica de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a composição compreende um agente molhante.
11. Composição farmacêutica da reivindicação 10, em o agente molhante é laurilsulfato de sódio.
12. Composição farmacêutica de qualquer das reivindicações 1 a 9, em que o comprimido é um comprimido revestido com película, compreendendo ainda um agente de revestimento, desde que o agente de revestimento não seja celulose microcristalina.
13. Composição farmacêutica da reivindicação 12, compreendendo montelucaste de sódio, mono-hidrato de lactose, 3 hidroxipropilcelulose, amido, amidoglicolato de sódio e estearato de magnésio.
14. Composição farmacêutica da reivindicação 13, em que o montelucaste está presente numa quantidade de cerca de 5% em peso, o mono-hidrato de lactose está presente numa quantidade de cerca de 60% em peso, a hidroxipropilcelulose está presente numa quantidade de cerca de 2% em peso, o amido está presente numa quantidade de cerca de 18% em peso, o amidoglicolato de sódio está presente numa quantidade de cerca de 9% em peso, o estearato de magnésio está presente numa quantidade de cerca de 1% em peso e o agente de revestimento está presente numa quantidade de cerca de 3% em peso.
15. Composição farmacêutica da reivindicação 12, compreendendo montelucaste de sódio, mono-hidrato de lactose, hidroxipropilcelulose, amido, laurilsulfato de sódio, amidoglicolato de sódio e estearato de magnésio.
16. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica em forma de comprimidos revestidos com película como definido em qualquer uma das reivindicações anteriores, compreendendo a combinação de montelucaste ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável com um excipiente farmaceuticamente aceitável seleccionado de, pelo menos, um diluente, desintegrante, agente molhante, lubrificante ou deslizante, desde que o excipiente farmaceuticamente aceitável não seja celulose microcristalina.
17. Processo da reivindicação 16, em que cada um dos excipientes farmaceuticamente aceitáveis é primeiro 4 testado de modo a avaliar a sua adequaçao numa composição farmacêutica estável de montelucaste. Processo da reivindicação 16 para a preparação de uma composição farmacêutica como definido na reivindicação 15 compreendendo a mistura de montelucaste de sódio, mono-hidrato de lactose, hidroxipropilcelulose, amido, laurilsulfato de sódio, amidoglicolato de sódio e estearato de magnésio num método de mistura a seco e compressão dos componentes em mistura numa forma de comprimido. Lisboa, 9 de Junho de 2010 5