CN104644605A - 一种含孟鲁司特钠的稳定的胶囊制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有孟鲁司特钠的稳定的胶囊制剂及制备该制剂的方法。由于孟鲁司特钠原料本身不稳定，吸湿性强，遇光易降解，易造成有关物质超限，含量变化等问题，所以对于生产过程中的环境和条件要求很高。在孟鲁司特钠片剂的制备过程中温度和条件不易控制，容易引起有效成分含量的变化。鉴于以上问题，本发明专利采用了胶囊剂型，结合孟鲁司特钠原料本身的性质和制剂特点，对原研产品的处方进行优化，对稀释剂、黏合剂、崩解剂的加入量和加入时间进行了优化，得到稳定的孟鲁司特钠胶囊。本发明还涉及孟鲁司特钠胶囊生产阶段的制备方法。

Description

一种含孟鲁司特钠的稳定的胶囊制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种稳定的孟鲁司特钠胶囊制剂及其制备方法。

背景技术

哮喘是由多种细胞包括气道的炎性细胞和结构细胞（如嗜酸粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、平滑肌细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分（cellular elements）参与的气道慢性炎症性疾病。这种慢性炎症导致气道高反应性，通常出现广泛多变的可逆性气流受限，并引起反复发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和（或）清晨发作、加剧，多数患者可自行缓解或经治疗缓解。根据临床表现哮喘可分为急性发作期、慢性持续期和临床缓解期。哮喘急性发作是指喘息、气促、咳嗽、胸闷等症状突然发生，或原有症状急剧加重，常有呼吸困难，以呼气流量降低为其特征，常因接触变应原、刺激物或呼吸道感染诱发；慢性持续期是指每周均不同频度和（或）不同程度地出现症状（喘息、气急、胸闷、咳嗽等）；临床缓解期系指经过治疗或未经治疗症状、体征消失，肺功能恢复到急性发作前水平，并维持3个月以上。哮喘患者若出现严重急性发作，救治不及时可能致命。哮喘控制不佳对患者的日常工作及生活都造成影响，可导致误工、误学，活动、运动受限，使生命质量下降，并给家庭及社会带来额外的经济负担。

近年来，从全球范围来看，哮喘患病率在世界大部分地区正在以惊人的速度上升，尤其在儿童中。有关哮喘的人群患病率国内外报道差别较大，但多数资料显示许多地区在10~20岁哮喘患病率增加了1倍，全球儿童哮喘患病率为3.3%~29.0%，成人哮喘患病率在1.2%~25.5%。我国城市0~14岁儿童哮喘患者患病情况调查发现，1990年患病率为0.91%，2000年平均累计患病率高达1.50%，10年间上升64.84%以上，上述统计数据说明我国的儿童哮喘患病率有明显上升趋势。辽宁省成人患病率为0.90%，与云南省的0.92%、广东省的0.99%、河南省的0.82%调查结果均非常接近，但目前缺乏全国范围内成人哮喘患病情况的流行病学资料。虽然在国际间儿童哮喘与过敏性疾病的研究（ISAAC）中发现，英国、澳大利亚和新西兰的哮喘患病率最高，发展中国家的哮喘发病率相对较低，但在我国现有的哮喘流行病学调查资料显示，上海市哮喘儿童的患病率高达4.52%，而粤西农村成人哮喘患病率也高达6.0%。

孟鲁司特钠口服后吸收迅速，绝对生物利用度约为70%。在研究的剂量范围内（≤200mg），孟鲁司特钠的药代动力学曲线呈线性。服药时间及性别对其药代动力学均无显著性影响。

体外受体结合试验结果显示，孟鲁司特钠能够与豚鼠肺细胞、羊肺细胞、人类dU937细胞及豚鼠体内获得豚鼠气管细胞中的CysLT1受体特异性结合。

体内药效学试验结果显示，经口、静脉或吸入途径给予经白三烯D4激发支气管收缩的豚鼠、松鼠猴及羊孟鲁司特钠后，其症状获得特异性缓解，而对其他支气管收缩剂激发的豚鼠的支气管收缩症状无效。

体内药效学试验结果显示，经口途径给予经单抗激发呼吸抑制的大鼠、蛔虫性支气管收缩的松鼠猴、羊及过敏性支气管收缩的松鼠猴孟鲁司特钠后，其症状均能获得显著缓解。

上述实验结果证实，孟鲁司特钠是一种能显著改善哮喘炎症指标的强效口服制剂，对CysLT1受体有高度的亲和性和选择性，其能有效地抑制半胱氨酰白三烯与CysLT1受体结合所产生的生理效应而无任何受体激动活性。

孟鲁司特钠由默沙东公司开发，是目前世界上最畅销的哮喘治疗药物，已经在世界多国有上市销售本品，国内现有的剂型有薄膜衣片、咀嚼片和颗粒。由于孟鲁司特钠比较不稳定，所以在压片的过程中容易出现含量下降，有关物质超限的问题。且胶囊剂能有效掩盖药物的不良气味，易于吞服，从而有效地提高用药的顺应性，特别适用于因吞咽困难或其他原因导致的，不宜服用片剂或抗拒服用片剂的患者。

为解决上述孟鲁司特钠片剂问题，结合孟鲁司特钠本身的物理化学性质，本发明提供了一种稳定的孟鲁司特钠胶囊的制剂及其制备方法。

面对我国大量的哮喘患者而言，现市场上销售的孟鲁司特钠药品并不能满足日益扩大的市场需求。我公司研究人员经过反复的实验，筛选出最优的制剂辅料，在成本降低的基础上还保证了品质，不仅具有与进口药品相当的疗效，同时价格合理，尤其适合需长期用药的患者，给广大患者提供了一种新的制剂选择，在满足市场需求的同时也造福了广大患者。

发明内容

本发明提供的一种孟鲁司特钠胶囊制剂，其特征在于，其中含有孟鲁司特钠、交联羧甲基纤维素、羟丙甲基纤维素和硬脂酸镁组成，其甘露醇作为稀释剂，交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂，羟丙甲基纤维素作为粘合剂，硬脂酸镁作为润滑剂，其中崩解剂交联羧甲基纤维素钠采用外加的方式加入制剂中。

本发明提供的孟鲁司特钠胶囊由孟鲁司特钠、甘露醇、羟丙甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁组成。

上述胶囊剂中，所述的甘露醇为稀释剂；羟丙甲基纤维素为粘合剂；交联羧甲基纤维素钠为崩解剂；硬脂酸镁为润滑剂。

本发明提供的一种孟鲁司特钠胶囊，其稀释剂甘露醇占原辅料总重的5%-95%。

本发明提供的一种孟鲁司特钠胶囊，其粘合剂羟丙甲基纤维素占原辅料总重的3%-8%。

本发明提供的一种孟鲁司特钠胶囊，其崩解剂交联羧甲基纤维素钠占原辅料总重的0.25%-5%，且采用外加的方式加入制剂中。

本发明提供的一种孟鲁司特钠胶囊，其润滑剂硬脂酸镁占原辅料总重的0.25%-5%，且采用外加的方式加入制剂中。

处方采用甘露醇、羟丙甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁等辅料；将处方量的孟鲁司特钠与甘露醇混合均匀，以5%羟丙甲基纤维素水溶液为黏合剂，湿法制粒，将颗粒干燥后与交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合，根据计算装量，进行胶囊填充。以颗粒流动性和制剂溶出量等为指标，根据试验结果，适当调整各辅料用量，使得最终处方制得制剂与原研药品体外释放行为一致，且质量相近，其制备工艺具有可重复性和放大生产的可行性。

附图说明

图1孟鲁司特钠胶囊不同稀释剂用量的对溶出的影响；

图2孟鲁司特钠胶囊不同黏合剂用量对溶出的影响；

图3 孟鲁司特钠胶囊不同崩解剂用量对溶出的影响；

图4 孟鲁司特钠胶囊崩解剂加入方式对溶出的影响；

图5孟鲁司特钠胶囊工艺重复的溶出曲线比较；

图6以0.01mol/L的盐酸水溶液为溶出介质的溶出曲线相似性比较；

图7以pH4.5醋酸盐缓冲液为溶出介质的溶出曲线相似性比较；

图8以pH6.8磷酸盐缓冲液为溶出介质的溶出曲线相似性比较；

图9 以水为溶出介质的溶出曲线相似性比较；

图10 以0.5%十二烷基硫酸钠溶液为溶出介质的溶出曲线相似性比较；

图11以0.5%十二烷基硫酸钠溶液为溶出介质的溶出曲线相似性比较。

具体实施方式

实施例 1

甘露醇作为稀释剂不吸湿，易于干燥；考察稀释剂用量对颗粒流动性和制剂溶出量等指标的影响，处方调整如下：

表1孟鲁司特钠胶囊处方稀释剂用量的优化

制备工艺：原辅料分别过80目筛，取200粒处方量的孟鲁司特钠、甘露醇混合，以5%羟丙甲基纤维素（60RT5）水溶液为黏合剂制软材，20目筛网制粒，60℃干燥2小时，干燥颗粒与交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合1分钟，以理论装量灌装胶囊。以制得颗粒流动性和胶囊溶出情况为指标，考察处方配伍。

避光操作，以0.5%十二烷基硫酸钠溶液900ml为溶出介质，转速100转/分钟，搅拌方式为篮法，考察上述处方的溶出曲线，试验结果如下，见图1：

表2稀释剂用量优化的溶出曲线比较

试验结果表明，处方1已基本能满足溶出要求，所以选用处方1进行下一步优化。

实施例 2

调节黏合剂，即羟丙甲基纤维素的用量，考察黏合剂用量对制得颗粒流动性、样品溶出的影响，处方调整如下：

表3 孟鲁司特钠胶囊处方黏合剂用量的优化

制备工艺：原辅料分别过80目筛，取200粒处方量的孟鲁司特钠、甘露醇混合，处方4以3%羟丙甲基纤维素（60RT5）水溶液为黏合剂制软材，处方5以7%羟丙甲基纤维素（60RT5）水溶液为黏合剂制软材，20目筛网制粒，60℃干燥2小时，干燥颗粒与交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合1分钟，以理论装量灌装胶囊。以制得颗粒流动性和胶囊溶出情况为指标，考察处方配伍。

结果显示，随着黏合剂用量的增加，颗粒流动性更好。

避光操作，以0.5%十二烷基硫酸钠溶液900ml为溶出介质，转速100转/分钟，搅拌方式为篮法，考察上述处方的溶出曲线，试验结果如下，见图2：

表4孟鲁司特钠胶囊不同黏合剂用量对溶出的影响

结果显示，黏合剂用量增加，颗粒溶出基本不变，颗粒流动性变化不大，因此选用居中的黏合剂用量，即处方1进行下一步研究。

实施例 3

调节崩解剂，即交联羧甲基纤维素钠的用量，考察崩解剂用量对制得颗粒流动性、样品溶出量的影响，处方调整如下

表5孟鲁司特钠胶囊处方崩解剂用量的优化

制备工艺：原辅料分别过80目筛，取200粒处方量的孟鲁司特钠、甘露醇混合，以5%羟丙甲基纤维素（60RT5）水溶液为黏合剂制软材，20目筛网制粒，60℃干燥2小时，干燥颗粒与交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合1分钟，以理论装量灌装胶囊。以制得颗粒流动性和胶囊溶出情况为指标，考察处方配伍。

结果表明，改变崩解剂的用量，颗粒的流动性基本无影响。

避光操作，以0.5%十二烷基硫酸钠溶液900ml为溶出介质，转速100转/分钟，搅拌方式为篮法，考察上述处方的溶出曲线，试验结果如下，见图3：

表6孟鲁司特钠胶囊不同崩解剂用量对溶出的影响

试验结果显示，不同崩解剂用量对胶囊溶出基本无影响，因此选用居中的崩解剂用量，即处方1进行下一步优化。

通常崩解剂的加入方式也会影响样品的释放，因此以溶出曲线为指标，考察交联羧甲基纤维素钠不同的加入方式，对样品溶出量的影响。处方调整如下：

表7孟鲁司特钠胶囊处方崩解剂加入方式的优化

制备工艺：原辅料分别过80目筛，取200粒处方量的孟鲁司特钠、甘露醇和交联羧甲基纤维素钠混合，以5%羟丙甲基纤维素（60RT5）水溶液为黏合剂制软材，20目筛网制粒，60℃干燥2小时，干燥颗粒与硬脂酸镁混合1分钟，以理论装量灌装胶囊。以制得颗粒流动性和胶囊溶出情况为指标，考察处方配伍。

结果表明，崩解剂不同的加入方式，颗粒的流动性基本无影响。

避光操作，以0.5%十二烷基硫酸钠溶液900ml为溶出介质，转速100转/分钟，搅拌方式为篮法，考察上述处方的溶出曲线，试验结果如下，见图4：

表8孟鲁司特钠胶囊崩解剂加入方式对溶出的影响

结果显示，崩解剂内加，制剂达不到最大溶出，因此依然选用处方1进行下一步研究。

结论：崩解剂不同的用量和加入方式，颗粒的流动性基本无影响，但崩解剂内加时达不到最大溶出，因此最终采用外加崩解剂的方式，选择处方1进行下一步优化。

实施例 4

对处方1进行工艺放大及重复，试制规模10000粒，批号为MLJN01，批处方如下：

表9孟鲁司特钠胶囊工艺重复批处方

制备工艺：原辅料分别过80目筛，称取处方量的甘露醇和孟鲁司特钠，投入快速混合制粒机中，设定搅拌Ⅰ速和切割Ⅰ速混合3min，加入不同量黏合剂，设定搅拌Ⅱ速和切割Ⅱ速制粒2min， 60℃沸腾干燥，将干燥后的颗粒投入三维运动混合机中，投入硬脂酸镁，混合10min。将孟鲁司特钠颗粒放入胶囊填充机加料斗中，根据孟鲁司特钠颗粒实际装量调节装量，符合要求后进行胶囊填充。

避光操作，以0.5%十二烷基硫酸钠溶液900ml为溶出介质，转速100转/分钟，搅拌方式为篮法，考察上述处方的溶出曲线，试验结果如下，见图5：

表10 孟鲁司特钠胶囊工艺重复的评价

结论：工艺重复批休止角为35.7°，颗粒水分为0.29%，溶出曲线与处方1基本一致，处方重复性较好。

实施例 5 以 0.01mol/L 的盐酸水溶液为溶出介质的溶出曲线比较

避光操作，取本品和顺尔宁^®各6片/粒，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法）测定，以0.01mol/L的盐酸水溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，分别在5、10、20、30分钟取样时间点取样，照3.2.P.5.2中溶出度检查方法测定样品溶出量。试验结果如下，见图6：

表11以0.01mol/L的盐酸水溶液为溶出介质的溶出曲线相似性比较

实施例 6 以 pH4.5 的醋酸盐缓冲液为溶出介质的溶出曲线比较

避光操作，取本品和顺尔宁^®各6片/粒，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法）测定，以pH4.5的醋酸盐缓冲液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，分别在5、10、20、30分钟取样时间点取样，照3.2.P.5.2中溶出度检查方法测定样品溶出量。试验结果如下，见图7：

表12以pH4.5醋酸盐缓冲液为溶出介质的溶出曲线相似性比较

实施例 7 以 pH6.8 的磷酸盐缓冲液为溶出介质的溶出曲线比较

避光操作，取本品和顺尔宁各6片/粒，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法）测定，以pH6.8的磷酸盐缓冲液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，分别在5、10、20、30分钟取样时间点取样，照3.2.P.5.2中溶出度检查方法测定样品溶出量。试验结果如下，见图8：

表13以pH6.8磷酸盐缓冲液为溶出介质的溶出曲线相似性比较

实施例 8 以水为溶出介质的溶出曲线比较

避光操作，取本品和顺尔宁各6片/粒，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法）测定，以水900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，分别在5、10、20、30分钟取样时间点取样，照3.2.P.5.2中溶出度检查方法测定样品溶出量。试验结果如下，见图9：

表14 以水为溶出介质的溶出曲线相似性比较

实施例 9 以 0.5% 十二烷基硫酸钠溶液为溶出介质的溶出曲线比较

避光操作，取本品和顺尔宁^®各6片/粒，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法）测定，以0.5%十二烷基硫酸钠溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，分别在5、10、20、30分钟取样时间点取样，照3.2.P.5.2中溶出度检查方法测定样品溶出量。试验结果如下，见图10：

表15以0.5%十二烷基硫酸钠溶液为溶出介质的溶出曲线相似性比较

实施例 10 以 0.5% 十二烷基硫酸钠溶液为溶出介质的溶出曲线比较

避光操作，取本品和顺尔宁^®各6片/粒，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录ⅩC第一法）测定，以0.5%十二烷基硫酸钠溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟100转，分别在5、10、20、30分钟取样时间点取样，照3.2.P.5.2中溶出度检查方法测定样品溶出量。试验结果如下，见图11：

表16 以0.5%十二烷基硫酸钠溶液为溶出介质的溶出曲线相似性比较

试验结果显示，本品与原研对照药顺尔宁^®在以pH6.8磷酸盐缓冲液、0.01mol/L盐酸、水、pH4.5醋酸盐缓冲液和0.5%十二烷基硫酸钠溶液为溶出介质中的溶出曲线均较为相似。结果表明，本品与上市对照药体外释放过程相似。

Claims (5)

1.一种孟鲁司特钠胶囊，其特征在于，其中含有孟鲁司特钠、交联羧甲基纤维素、羟丙甲基纤维素和硬脂酸镁组成，其甘露醇作为稀释剂，交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂，羟丙甲基纤维素作为粘合剂，硬脂酸镁作为润滑剂，其中崩解剂交联羧甲基纤维素钠采用外加的方式加入制剂中。

2.如权利要求1所述的一种孟鲁司特钠胶囊，其特征在于，稀释剂甘露醇占原辅料总重的5%-95%。

3.如权利要求1所述的一种孟鲁司特钠胶囊，其特征在于，粘合剂羟丙甲基纤维素占原辅料总重的3%-8%。

4.如权利要求1所述的一种孟鲁司特钠胶囊，其特征在于，崩解剂交联羧甲基纤维素钠占原辅料总重的0.25%-5%，且采用外加的方式加入制剂中。

5.如权利要求1所述的一种孟鲁司特钠胶囊，其特征在于，润滑剂硬脂酸镁占原辅料总重的0.25%-5%，且采用外加的方式加入制剂中。