CN111110679A - 一种含有孟鲁司特钠的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有孟鲁司特钠的药物组合物，所述的药物组合物孟鲁司特钠、十八烷基富马酸钠、甘露醇、填充剂和粘合剂。本发明的本发明的产品稳定性好，具有更加优秀的产品质量；本发明的产品生产操作简单易行，适合于工业生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有孟鲁司特钠的药物组合物及其颗粒剂的制备方法。
背景技术
孟鲁司特钠结构为(+)-1-[[[(1R)-1-[3-[(1E)-2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫]甲基]环丙烷乙酸单钠盐。孟鲁司特钠为白色至灰白色的粉末，可溶于甲醇、乙醇和水，但难溶于乙腈。
孟鲁司特钠分子的末端碳原子上含有一个羟基、两个甲基和一个苯环，空间位阻很大，孟鲁司特钠在储存过程中，会在温度的催化下，有关物质逐渐增加。
中国专利CN101732268A公开了一种孟鲁司特钠片剂的制备方法，采用干法制粒，直接压片，避免了湿法制粒造成的一些影响，但干法制粒比较复杂，对设备要求比较高，而且制得的片剂稳定性也并没有改善，同样见光易变色分解。
中国专利CN1961867A公开了一种孟鲁司特钠的颗粒剂，中国专利CN1287792C公开了一种孟鲁司特钠分散片，中国专利CN101773481A公开了一种含有孟鲁司特钠的咀嚼片，上述专利的制备均采用一般工艺制得，制得的制剂同样稳定性差，见光易变色分解。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的含有孟鲁司特钠的药物组合物，该药物组合物的稳定性好。
本发明的另一个目的在于提供一种含有孟鲁司特钠的药物组合物的制备方法，该方法适合工业生产。
具体而言，本发明提供了：
一种含有孟鲁司特钠的药物组合物，含有：孟鲁司特钠、十八烷基富马酸钠、甘露醇、填充剂和粘合剂。
所述的含有孟鲁司特钠的药物组合物为颗粒剂。
所述的含有孟鲁司特钠的药物组合物，各组分的重量比为：
所述的填充剂选自淀粉、乳糖、山梨醇、微晶纤维素、预胶化淀粉中的一种或几种。
所述的粘合剂为羟丙基纤维素水溶液。
所述的含有孟鲁司特钠的药物组合物制备成颗粒剂，其制备方法包括以下步骤：
(1)称取处方量的十八烷基富马酸钠、甘露醇、填充剂置于流化床造粒机中，用粘合剂进行喷雾造粒后，进行干燥；
(2)孟鲁司特钠溶液制备：称取处方量的孟鲁司特钠加入到纯化水中，搅拌直至目视观察全部溶解，药液消泡完全后使用；
(3)将干燥的步骤(1)所得的颗粒置于流化床造粒机中，用步骤(2)所得的孟鲁司特钠溶液对步骤(1)所得的颗粒进行喷雾上药后，进行干燥；即得。
本发明与现有技术相比具有以下优点和积极效果：
1、本发明的产品稳定性好，有关物质小于等于0.3％。
2、本发明的产品生产操作简单易行，适合于工业生产。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
【有关物质】避光操作。取含量测定项下细粉适量(约相当于孟鲁司特50mg)，置50ml量瓶中，加90％甲醇溶液适量，超声30分钟使孟鲁司特钠溶解，用90％甲醇溶液稀释至刻度，摇匀，离心，取上清液作为供试品溶液；精密量取适量，用90％甲醇溶液稀释制成每1ml中含孟鲁司特1μg的溶液，作为对照溶液。照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定。用苯基键合硅胶为填充剂(ZORBAX SB-phenyl 4.6×50mm，1.8μm或效能相当的色谱柱)；以0.15％三氟乙酸溶液为流动相A；以0.15％三氟乙酸乙腈溶液为流动相B；流速为每分钟1.0ml；柱温为40℃；检测波长为238nm；按下表进行线性梯度洗脱。取供试品溶液10ml，加过氧化氢17μl，摇匀，在日光下照射1小时(或在4000lx照度下照射10分钟，或在紫外光灯下照射15分钟)，作为***适用性试验溶液。取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，孟鲁司特峰保留时间约为15分钟，杂质G峰与孟鲁司特峰的分离度应大于2.5。精密量取供试品溶液与对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
【溶出度】避光操作。取本品，照溶出度与释放度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法)，以0.5％十二烷基硫酸钠溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经15分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另精密称取孟鲁司特二环己胺盐对照品约30mg，置100ml量瓶中，加甲醇约80ml，超声10分钟使溶解，放冷，用甲醇稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置100ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照含量均匀度项下的色谱条件，精密量取供试品溶液与对照品溶液各25μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算每袋的溶出量。
【含量测定】照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定。
色谱条件与***适用性试验用苯基键合硅胶为填充剂(ZORBAX SB-phenyl 4.6×50mm，1.8μm或效能相当的色谱柱)；以0.15％三氟乙酸溶液为流动相A；以0.15％三氟乙酸乙腈溶液为流动相B；流速为每分钟1.0ml；柱温40℃；检测波长为238nm；按下表进行线性梯度洗脱。取有关物质项下***适用性试验溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。孟鲁司特峰的保留时间约为7分钟，杂质G峰与孟鲁司特峰的分离度应大于2.5。
【测定法】避光操作。取本品10袋，精密称定，计算平均装量。取内容物研细，精密称取适量(约相当于孟鲁司特60mg)，置250ml量瓶中，加75％甲醇溶液180ml，振摇后，超声30分钟并时时振摇使孟鲁司特钠溶解，放冷，用75％甲醇溶液稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取孟鲁司特二环己胺对照品约33mg，精密称定，置100ml量瓶中，加75％甲醇溶液约80ml，振摇使溶解，用75％甲醇溶液稀释至刻度，摇匀，同法测定。按外标法以峰面积计算，孟鲁司特分子量为586.18，孟鲁司特二环己胺分子量为767.52，结果以孟鲁司特计算，即得。
杂质C：
中文名：[1-[[[1-[3-[(E)-2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲乙基)苯基]丙基]亚磺酰基]甲基]环丙基]乙酸
杂质G：
中文名：1-[[[(1R)-1-3-[(1Z)-2-(7-氯-2喹啉基)乙基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]环丙烷]乙酸
孟鲁司特酮：
中文名：(E)-1-{3-[2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基}-3-[2-(2-羟丙基-2-基)苯基]-1-丙酮
试验例1：处方筛选试验
分别取孟鲁司特钠4g(含量99.9％，总杂0.06％)，按下述处方(见表1)制得含有孟鲁司特钠颗粒剂，检测溶出度及有关物质，结果见表2：
表1孟鲁司特钠颗粒处方(单位：g)
制备方法：
(1)称取处方量的十八烷基富马酸钠、甘露醇、填充剂置于流化床造粒机中，用粘合剂进行喷雾造粒后，进行干燥；
(2)孟鲁司特钠溶液制备：称取处方量的孟鲁司特钠加入到纯化水中，搅拌直至目视观察全部溶解，药液消泡完全后使用；
(3)将干燥的步骤(1)所得的颗粒置于流化床造粒机中，用步骤(2)所得的孟鲁司特钠溶液对步骤(1)所得的颗粒进行喷雾上药后，进行干燥；即得。
表2试验结果
试验结果表明：采用本发明处方制备的孟鲁司特钠颗粒剂中均未检测到杂质C、杂质G及孟鲁司特酮，且有关物质含量低于0.3％，优于其他处方例。
试验例2：影响因素试验
取实施例3所得的孟鲁司特钠颗粒剂，及按ZL02821212实施例所述方法制得的产品(对比例)。
表3样品影响因素试验考察结果
结论：由上表可知道，按本发明方法制备的产品，在高温及高湿下的稳定性优于对比例；特别是在光照的条件下，本发明的产品的溶出度、含量均显著优于对比例。
试验例3：加速试验
取实施例3、5产品及按ZL02821212实施例方法制得的产品进行加速试验，结果见表3。
表4孟鲁司特钠颗粒加速试验数据
包装：市售包装，考察条件：温度40℃，湿度75％
结论：由上表可知道，按本发明方法制备的产品，在高湿、高温、光照下的稳定性优于对比例。
制备例
实施例1
处方
制备方法
(1)称取处方量的十八烷基富马酸钠、甘露醇、淀粉置于流化床造粒机中，用4％(w/v)羟丙基纤维素水溶液进行喷雾造粒后，进行干燥；
(2)孟鲁司特钠溶液制备：称取处方量的孟鲁司特钠加入到纯化水中，搅拌直至目视观察全部溶解，药液消泡完全后使用；
(3)将干燥的步骤(1)所得的颗粒置于流化床造粒机中，用步骤(2)所得的孟鲁司特钠溶液对步骤(1)所得的颗粒进行喷雾上药后，进行干燥；即得。
实施例2
处方
制备方法
(1)称取处方量的十八烷基富马酸钠、甘露醇、乳糖置于流化床造粒机中，用4％(w/v)羟丙基纤维素水溶液进行喷雾造粒后，进行干燥；
(2)孟鲁司特钠溶液制备：称取处方量的孟鲁司特钠加入到纯化水中，搅拌直至目视观察全部溶解，药液消泡完全后使用；
(3)将干燥的步骤(1)所得的颗粒置于流化床造粒机中，用步骤(2)所得的孟鲁司特钠溶液对步骤(1)所得的颗粒进行喷雾上药后，进行干燥；即得。
实施例3
处方
制备方法
(1)称取处方量的十八烷基富马酸钠、甘露醇、山梨醇置于流化床造粒机中，用4％(w/v)羟丙基纤维素水溶液进行喷雾造粒后，进行干燥；
(2)孟鲁司特钠溶液制备：称取处方量的孟鲁司特钠加入到纯化水中，搅拌直至目视观察全部溶解，药液消泡完全后使用；
(3)将干燥的步骤(1)所得的颗粒置于流化床造粒机中，用步骤(2)所得的孟鲁司特钠溶液对步骤(1)所得的颗粒进行喷雾上药后，进行干燥；即得。
实施例4
处方
制备方法
(1)称取处方量的十八烷基富马酸钠、甘露醇、山梨醇置于流化床造粒机中，用4％(w/v)羟丙基纤维素水溶液进行喷雾造粒后，进行干燥；
(2)孟鲁司特钠溶液制备：称取处方量的孟鲁司特钠加入到纯化水中，搅拌直至目视观察全部溶解，药液消泡完全后使用；
(3)将干燥的步骤(1)所得的颗粒置于流化床造粒机中，用步骤(2)所得的孟鲁司特钠溶液对步骤(1)所得的颗粒进行喷雾上药后，进行干燥；即得。
实施例5
处方
制备方法
(1)称取处方量的十八烷基富马酸钠、甘露醇、微晶纤维素置于流化床造粒机中，用4％(w/v)羟丙基纤维素水溶液进行喷雾造粒后，进行干燥；
(2)孟鲁司特钠溶液制备：称取处方量的孟鲁司特钠加入到纯化水中，搅拌直至目视观察全部溶解，药液消泡完全后使用；
(3)将干燥的步骤(1)所得的颗粒置于流化床造粒机中，用步骤(2)所得的孟鲁司特钠溶液对步骤(1)所得的颗粒进行喷雾上药后，进行干燥；即得。
Claims (6)
1.一种含有孟鲁司特钠的药物组合物，含有：孟鲁司特钠、十八烷基富马酸钠、甘露醇、填充剂和粘合剂。
2.根据权利要求1所述的含有孟鲁司特钠的药物组合物，其特征在于所述的含有孟鲁司特钠的药物组合物为颗粒剂。
3.根据权利要求1所述的含有孟鲁司特钠的药物组合物，包括以下重量份的成分：
4.根据权利要求1所述的含有孟鲁司特钠的药物组合物，其特征在于：所述的填充剂选自淀粉、乳糖、山梨醇、微晶纤维素、预胶化淀粉中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的含有孟鲁司特钠的药物组合物，其特征在于所述的粘合剂为羟丙基纤维素水溶液。
6.根据权利要求1所述的含有孟鲁司特钠的药物组合物制备成颗粒剂，其制备方法包括以下步骤：
(1)称取处方量的十八烷基富马酸钠、甘露醇、填充剂置于流化床造粒机中，用粘合剂进行喷雾造粒后，进行干燥；
(2)孟鲁司特钠溶液制备：称取处方量的孟鲁司特钠加入到纯化水中，搅拌直至目视观察全部溶解，药液消泡完全后使用；
(3)将干燥的步骤(1)所得的颗粒置于流化床造粒机中，用步骤(2)所得的孟鲁司特钠溶液对步骤(1)所得的颗粒进行喷雾上药后，进行干燥；即得。
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