WO2018203636A1 - 수용해도 및 생체이용율이 개선된 조성물 - Google Patents

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WO2018203636A1
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WO
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sorafenib
composition
weight
bioavailability
water solubility
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PCT/KR2018/004997
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박상엽
임혜정
이사원
서민효
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주식회사 삼양바이오팜
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    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate

Definitions

  • the present invention relates to oral compositions including water-soluble drugs sorafenib and polymethacrylate copolymer, and improved water solubility and bioavailability and a method for preparing the same.
  • Sorafenib (4- ⁇ 4- [3- (4-chloro-3-trifluoromethylphenyl) -ureido] -phenoxy ⁇ -pyridine-2-carboxylic acid methyl amide) is used for renal cell carcinoma, hepatocellular carcinoma, TKI (Tyrosine Kinase Inhibitor) is a target anticancer agent used for thyroid cancer and is marketed as an oral tablet at home and abroad.
  • TKI Tyrosine Kinase Inhibitor
  • Korean Patent No. 1395932 discloses a pharmaceutical composition for treating a hyperproliferative disorder, including cancer, which is a tablet comprising p-toluenesulfonic acid salt of sorafenib in an amount of 55% or more by weight of the composition.
  • a pharmaceutical composition for treating a hyperproliferative disorder including cancer
  • a tablet comprising p-toluenesulfonic acid salt of sorafenib in an amount of 55% or more by weight of the composition.
  • a pharmaceutical composition for treating a hyperproliferative disorder including cancer
  • a tablet comprising p-toluenesulfonic acid salt of sorafenib in an amount of 55% or more by weight of the composition.
  • 3-20% microcrystalline cellulose as filler 5-12% sodium croscarmellose as disintegrant, 0.5-8% hypromellose as binder, 0.2-0.8% magnesium stearate as lubricant
  • Pharmaceutical compositions comprising
  • sorafenib has a very low solubility in water of 0.00171 mg / ml and the absolute bioavailability is unknown in humans.
  • the relative bioavailability of tablets is 38-49% relative to oral solutions. to be.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preparing an oral composition having improved water solubility and bioavailability, including sorafenib and a polymethacrylate copolymer.
  • One aspect of the present invention relates to an oral composition having improved water solubility and bioavailability, comprising sorafenib or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a polymethacrylate copolymer.
  • step 1) 1) forming an oral formulation with the mixture of step 1):
  • It relates to a method for producing an oral composition comprising a water solubility and improved bioavailability.
  • compositions comprising sorafenib and polymethacrylate copolymers according to the present invention can achieve the same effect in the body even when using relatively small amounts of drugs because the water solubility and bioavailability of sorafenib are improved.
  • such a composition is known to be less affected by the diet, it may be very beneficial to the patient because there are relatively few side effects that can occur due to the small individual differences in absorption, there is an economic advantage due to the use of less expensive drugs Can be. That is, the water solubility and bioavailability of sorafenib are remarkably improved by the polymethacrylate copolymer, so that even if the dose of the drug is reduced, a formulation having the same bioavailability can be developed. It is possible to provide a formulation that reduces the manufacturing cost.
  • Figure 1 is a graph showing the results of the dissolution test performed at pH 1.2 for the solid dispersion and Nexava ® tablets of Example 2 (200 mg as sorafenib).
  • “Sorafenib” includes sorafenib free base, isomers of drugs, or mixtures thereof.
  • “Pharmaceutically acceptable salts of sorafenib” includes all types or forms of pharmaceutically acceptable salts with sorafenib as an active ingredient. In each case it may be one that forms various hydrates, or various crystalline forms.
  • a pharmaceutically acceptable salt of sorafenib can be sorafenib tosylate, and can be amorphous, crystalline Form 1, Form 2, Form 3 or mixtures thereof of Sorafenib tosylate. .
  • the present invention provides an oral composition having improved water solubility and bioavailability, including sorafenib and a polymethacrylate copolymer, and a method for preparing the same.
  • Oral compositions of the invention may preferably be in the form of solid oral preparations, in particular tablets or capsules.
  • the sorafenib may be in various forms, in particular in the form of micronized to several to several tens of micrometers. More preferably micronized to several micrometers in size. Even more preferably, it may be in nanonized form to several hundred nanometers in size. As the particle size of the drug decreases, the dissolution rate is improved to increase water solubility and bioavailability.
  • the polymethacrylate copolymer is preferably a cationic polymer with dimethylaminoethyl methacrylate, more preferably poly (butylmethacrylate-co- (2-dimethylamino Ethyl) methacrylate-co-methylmethacrylate).
  • the polymethacrylate copolymer has a weight average molecular weight of 3,000 to 200,000, preferably 5,000 to 150,000, more preferably 10,000 to 100,000, even more preferably 20,000 to 80,000, most preferably 37,000 to 57,000 g / mole Can be. If the weight average molecular weight is less than 3,000 g / mole, the water solubility improvement may be low. If the weight average molecular weight exceeds 200,000 g / mole, disintegration may be delayed.
  • the state of the polymethacrylate copolymer is not particularly limited, but may be in a granular or powder state.
  • the polymethacrylate copolymer may be Eudragit ® E PO (Evonik, Germany) or Eudragit ® E 100 (Evonik, Germany).
  • the weight average molecular weight of the polymethacrylate copolymer may be about 47,000 g / mole.
  • Eudragit ® E polymers are typically coating agents, which encapsulate sensitive drugs or mask the taste and odor of a drug when it is necessary to protect the drug from moisture or when the patient's medication compliance is low. It is used for the purpose of easily swallowing the medicine by providing a smooth, shiny surface, but in the present invention is used as an additive to improve the water solubility and bioavailability of sorafenib.
  • the polymethacrylate copolymer is, for example, in an amount of 0.05 to 5 parts by weight, preferably 0.1 to 4 parts by weight, more preferably 0.2 to about 5 parts by weight based on 1 part by weight of sorafenib or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It may be used in an amount of 3 parts by weight, even more preferably in an amount of 0.25 to 2 parts by weight. If the polymethacrylate copolymer is less than the above lower limit, sorafenib improves the water solubility and the bioavailability is insignificant, and the effect may be inferior. May become large and cause discomfort when the patient takes it.
  • the present invention may include other additional components in addition to the sorafenib and polymethacrylate copolymers.
  • additional components include diluents, disintegrants, glidants and coating bases.
  • the diluents are for example lactose (anhydrides or hydrates such as monohydrates), cellulose powder, microcrystalline cellulose, silicified microcrystalline cellulose, starch, dicalcium phosphate, tricalcium phosphate, magnesium trisilicate, mannitol, It may be one or more selected from the group consisting of maltitol, sorbitol, xylitol, lactose, dextrose, maltose, sucrose, glucose, fructose, maltodextrin, and mixtures thereof, but is not limited thereto.
  • lactose, microcrystalline cellulose or mixtures thereof may be selected. Most preferably a mixture of starch, lactose and micelle crystalline cellulose can be selected.
  • Diluents may also serve as binders.
  • the diluent may be used in an amount of, for example, 0.1 to 50 parts by weight, preferably 1 to 30 parts by weight, more preferably 2 to 15 parts by weight, based on 100 parts by weight of the total formulation (eg, tablet). If the diluent is less than the above lower limit, it may be difficult to prepare the formulation, such as low tableting, and if the diluent is outside the above upper limit, the preparation becomes too large and may cause inconvenience when the patient takes it. have.
  • the disintegrants are, for example, croscarmellose sodium (CrosCMC-Na), carboxymethylcellulose, crospovidone (crosslinked polyvinylpyrrolidone), L-HPC (low-substituted hydroxypropylcellulose), May be one or more selected from the group consisting of starch (wheat, rice, corn or potato starch), sodium carboxymethyl starch, sodium glycolate of potato starch, partially hydrolyzed starch, and mixtures thereof, but is not limited thereto. no.
  • it may be croscarmellose sodium (CrosCMC-Na) or L-HPC (low-substituted hydroxypropyl cellulose) or a mixture thereof.
  • the disintegrant may be used, for example, in an amount of 1 to 30 parts by weight, preferably in an amount of 2 to 20 parts by weight, based on 100 parts by weight of the total formulation (eg, tablet). If the disintegrant is less than the aforementioned lower limit, there may be a problem of elution rate delay due to the disintegration rate delay, and if it is out of the above upper limit, there may be a problem in productivity such as tableting disorder.
  • the glidants are, for example, magnesium stearate, fumaric acid, stearic acid, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, polyethylene glycol, starch (wheat, rice, corn or potato starch), talc, highly dispersed (colloidal) silica , Magnesium oxide, magnesium carbonate, glyceryl behenate, glyceryl monostearate, silicon dioxide, calcium silicate, magnesium silicate and mixtures thereof, but may be one or more selected from.
  • magnesium stearate magnesium stearate, fumaric acid, stearic acid, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, polyethylene glycol, starch (wheat, rice, corn or potato starch), talc, highly dispersed (colloidal) silica , Magnesium oxide, magnesium carbonate, glyceryl behenate, glyceryl monostearate, silicon dioxide, calcium silicate, magnesium silicate and mixtures thereof,
  • the glidant is, for example, in an amount of 0.1 to 3 parts by weight, preferably in an amount of 0.2 to 3 parts by weight, more preferably in an amount of 0.5 to 2 parts by weight, based on 100 parts by weight of the total formulation (eg, tablet). Can be used. If the lubricant is less than the above lower limit, there may be a problem in productivity such as tableting disorder, and if the lubricant is outside the above upper limit, there may be a problem in dissolution delay or productivity.
  • the coating base is a hydrophilic polymer, for example, polyvinylpyrrolidone (PVP), polyvinylacetate (PVA), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), carboxymethylcellulose (sodium salt and calcium salt), ethyl cellulose, Methylcellulose, hydroxyethylcellulose, ethylhydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose (HPC), L-HPC (low substitution degree HPC), polyvinyl alcohol, polymers of acrylic acid and salts thereof, vinylpyrrolidone-vinylacetate Copolymers (e.g., Kollidon ® VA64, BASF), polycoat IR, gelatin, guar gum, partially hydrolyzed starch, alginate, xanthan, and mixtures thereof It may be one or more selected from the group consisting of, but is not limited thereto. Preferably it may be polyvinylacetate (PVA), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), polycoat IR.
  • PVP
  • the coating base may be used, for example, in an amount of 0.2 to 10 parts by weight, preferably in an amount of 0.5 to 7 parts by weight, and more preferably in an amount of 1 to 5 parts by weight, based on 100 parts by weight of the tablet (coated tablet) before coating. . If the hydrophilic polymer is less than the above-described lower limit, there may be a problem that a part of the entire surface of the uncoated tablet is not covered with the coating base, and if the hydrophilic polymer is outside the above-mentioned upper limit, there may be a problem of excessive delay in dissolution rate.
  • various biologically inert ingredients may be additionally added for additional purposes such as coating efficiency, drug stability, appearance, color, protection, retention, bonding, performance improvement, and manufacturing process improvement. Can be used.
  • the biologically inert component which may be further included in the coating layer is a plasticizer, lubricant, colorant, flavoring agent, surfactant, stabilizer, antioxidant, foaming agent, antifoaming agent, desiccant (eg, paraffin, wax It may be one or more selected from the group consisting of.
  • the plasticizer may be 100% by weight or less (eg, 0.1 to 100% by weight), specifically 50% by weight or less (eg, 0.1 to 50% by weight), and more specifically, based on the dry weight of the entire polymer used in each coating layer. 30 wt% or less (eg, 0.1-30 wt%).
  • the plasticizer may be triethyl citrate, dibutyl phthalate, diethyl phthalate, dibutyl sebacate, diethyl sebacate, tributyl citrate, acetyl triethyl citrate, acetyl triethyl citrate, propylene glycol, triacetin , Polyethylene glycol, cetyl alcohol, stearyl alcohol, and cetostearyl alcohol may be one or more selected from the group consisting of, but is not limited thereto.
  • the lubricant may be included in an amount of 100 wt% or less (eg, 0.1 to 100 wt%) based on the dry weight of the entire polymer used for each coating layer.
  • the glidants are, for example, magnesium stearate, fumaric acid, stearic acid, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, polyethylene glycol, starch (wheat, rice, corn or potato starch), talc, highly dispersed (colloidal) Type) silica, magnesium oxide, magnesium carbonate, glyceryl behenate, glyceryl mono stearate, silicon dioxide, calcium silicate, magnesium silicate and mixtures thereof, but may be one or more selected from It is not.
  • additives may be mixed in order to improve physical properties, manufacturability, compressibility, appearance, taste, and drug stability of the tablet or capsule.
  • additives include, for example, stabilizers, solubilizers, sweeteners, copulating agents, pigments, wetting agents, fillers, stabilizers, surfactants, lubricants, solubilizers, buffers, sweeteners, adsorbents, copulating agents, binders, suspending agents , Hardeners, antioxidants, brighteners, flavoring agents, flavoring agents, pigments, coating agents, wetting agents, wetting agents, fillers, defoamers, fresheners, chewing agents, antistatic agents, colorants, dragees, isotonic agents, emollients, emulsifiers, tackifiers, Thickeners, foaming agents, pH adjusting agents, excipients, dispersants, disintegrants, waterproofing agents, preservatives, preservatives, dissolution
  • Sorafenib and polymethacrylate copolymers can be formulated in a variety of ways in the preparation of oral compositions.
  • sorafenib and polymethacrylate copolymers can be formulated by simple mixing. This mixture can be mixed with other additional ingredients to be tableted by tableting in a direct fashion or encapsulated by filling into capsules.
  • sorafenib and other additional constituents may be granulated in various ways and then the polymethacrylate copolymer may be postmixed and compressed into tablets, or filled into capsules and encapsulated.
  • examples of granulation in various ways include wet granules, dry granules, and the like. Wet granules can be used with high speed mixers or fluidized bed granulators, and dry granules can be used with roller compactors and extruders.
  • sorafenib and polymethacrylate copolymers can be mixed together, granulated in various ways, tableted by mixing other additional components in post-mixing, tableted, or filled into capsules and encapsulated.
  • the polymethacrylate copolymer is dissolved in a solvent such as ethanol and used as a binder to prepare wet granules, and then mixed with other additional components by post-mixing, tableting or tableting. Can be encapsulated.
  • sorafenib and polymethacrylate copolymers are mixed, melt-extruded into pellets at appropriate temperature conditions using a melt extruder, and then filled into capsules or mixed with other additional ingredients to obtain other pellets. It can be tableted by definition.
  • sorafenib and polymethacrylate copolymer may be formulated into a solid dispersion obtained by dissolving the solvent in an appropriate solvent and then removing the solvent by spray drying or the like.
  • Such solid dispersions may be mixed with other additional components to be compressed into tablets or encapsulated by filling into capsules.
  • the buffer solution (1) and acetonitrile were mixed at 30:70 (v / v) to obtain a dilution solution.
  • sorafenib tosylate standard was precisely taken into a 100 ml volumetric flask, dissolved well with a diluent, and the standard solution was prepared as a standard solution (300 ⁇ g / ml).
  • 1 ml of the standard solution (300 ⁇ g / ml) was precisely taken, and 2 ml of the diluted solution was added to prepare a standard solution (100 ⁇ g / ml).
  • 1 ml of the standard solution (300 ⁇ g / ml) was precisely taken, and 4 ml of the diluted solution was added to prepare a standard solution (60 ⁇ g / ml).
  • Standard solution and sample solution were injected into the column at appropriate time intervals under the following conditions, and the peak area was calculated to calculate the content of sorafenib tosylate in the tablet (%).
  • sorafenib tosylate crystalline form III
  • pH 1.2 buffer 1 ml of pH 1.2 buffer was added thereto. It was shaken at 1,100 rpm for 24 hours. Thereafter, the filter was filtered with a syringe filter having a pore size of 0.45 ⁇ m, and then the content analysis was performed according to the method of Test Example 1 by HPLC.
  • micronized sorafenib tosylate (crystalline form III, average 2 ⁇ m) with 137 g of Eudragit E PO, mixed with 30 g of microcrystalline cellulose, 45 g of croscarmellose, and 4.5 g of magnesium stearate, using a single tablet
  • the tablets were compressed using a 16.4 mm long axis and 6.4 mm short axis punches to obtain tablets with improved water solubility and bioavailability.
  • Example 2 The solid dispersion composition and the dissolution test on the reference product is Nexavar ® tablet Pharmacopoeia paddle method pH 1.2 buffer solution with 37 °C 900 mL 50 rpm in General Test Methods dissolution test method for on was carried out obtained in (a seashell penip 200 mg equivalent). The analysis was the same as the HPLC analysis of Test Example 1, but the concentration of the standard solution was measured by preparing to 304 ⁇ g / ml.
  • Example 2 The results are shown in FIG. It can be seen that the solid dispersion of Example 2 was significantly improved in dissolution compared to the reference drug.

Abstract

소라페닙과 폴리메타크릴레이트 공중합체를 포함하는 수용해도 및 생체이용율이 개선된 조성물 및 이의 제조방법이 개시된다.

Description

수용해도 및 생체이용율이 개선된 조성물
본 발명은 수난용성 약물인 소라페닙(sorafenib)과 폴리메타크릴레이트 공중합체(polymethacrylate copolymer)를 포함하는, 수용해도 및 생체이용율이 개선된 경구용 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
소라페닙(4-{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]-페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸 아미드)은 신장세포암, 간세포성암, 갑상선암에 사용되는 TKI(Tyrosine Kinase Inhibitor) 계열의 표적 항암제로서 국내외에 경구용 정제로 발매되어 있다.
한국등록특허 제1335932호는 소라페닙의 p-톨루엔설폰산 염을 조성물의 중량에 대해 55% 이상으로 포함하는 정제인, 암을 비롯한 과다증식 장애를 치료하기 위한 제약 조성물을 개시한 바 있으며, 구체적으로 조성물의 중량에 대해, 충전재로서 미세결정질 셀룰로스 3 내지 20%, 붕해제로서 크로스카르멜로스 나트륨 5 내지 12%, 결합제로서 히프로멜로스 0.5 내지 8%, 윤활제로서 스테아르산마그네슘 0.2 내지 0.8% 및 계면활성제로서 황산라우릴나트륨 0.1 내지 2%를 포함하는 제약 조성물을 개시하고 있다.
그러나 소라페닙은 물에서의 용해도가 0.00171 ㎎/㎖로 매우 낮으며, 절대 생체이용률은 인간에서 알려진 바가 없으나, 경구 용액제(oral solution) 대비 정제의 상대 생체이용율은 38~49%로 상당히 낮은 편이다.
소라페닙의 낮은 수용해도와 생체이용율을 높이기 위해서 다양한 연구들이 진행되어 왔다.
본 발명의 목적은 소라페닙과 폴리메타크릴레이트 공중합체를 포함하는 수용해도 및 생체이용율이 개선된 경구용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 소라페닙과 폴리메타크릴레이트 공중합체를 포함하는 수용해도 및 생체이용율이 개선된 경구용 조성물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 측면은 소라페닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 폴리메타크릴레이트 공중합체를 포함하는, 수용해도와 생체이용율이 개선된 경구용 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은
1) 소라페닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 폴리메타크릴레이트 공중합체와 혼합하는 단계; 및,
2) 단계 1)의 혼합물로 경구용 제제를 형성하는 단계:
를 포함하는, 수용해도와 생체이용율이 개선된 경구용 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 소라페닙과 폴리메타크릴레이트 공중합체를 포함하는 경구용 조성물은 소라페닙의 수용해도와 생체이용율이 개선되기 때문에 상대적으로 적은 양의 약물을 사용해도 체내에서 동일한 효과를 발휘할 수 있다. 아울러 이러한 조성물은 식이영향을 덜 받는 것으로 알려져 있으며, 흡수의 개체차이도 적어서 발생할 수 있는 부작용이 상대적으로 적을 수 있으므로 환자에게 매우 유익할 것이며, 고가의 약물을 적게 사용하는 것으로 인해 경제적인 이점이 있을 수 있다. 즉, 폴리메타크릴레이트 공중합체에 의해 소라페닙의 수용해도 및 생체이용율이 현저하게 개선되어 약물의 용량을 줄이더라도 생체이용율이 동등한 제제를 개발할 수 있으므로 환자에게 동등한 효능·효과를 주지만, 부작용이 감소되며, 제조 비용이 절감되는 제제를 제공할 수 있다.
도 1은 실시예 2의 고체분산체와 넥사바®정에 대해서 pH 1.2에서 용출시험을 수행한 결과를 나타낸 그래프이다(소라페닙으로서 200mg 해당).
용어의 정의
명시적인 다른 기재가 없는 한, 본 명세서 전체에서 사용되는 몇 가지 용어는 다음과 같이 정의될 수 있다.
본 명세서 전체에서 특별한 언급이 없는 한 "포함" 또는 "함유"라 함은 어떤 구성 요소(또는 구성 성분)를 별다른 제한 없이 포함함을 지칭하며, 다른 구성 요소(또는 구성 성분)의 부가를 배제하는 것으로 해석되지 않는다.
"소라페닙"은 소라페닙 프리 베이스, 약물의 이성질체, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. "소라페닙의 약제학적으로 허용되는 염"은 소라페닙을 유효성분으로 하는 약제학적으로 허용되는 모든 종류 또는 형태의 염을 포함한다. 각각의 경우에 다양한 수화물, 또는 다양한 결정형을 형성하는 것일 수 있다. 예를 들어, "소라페닙의 약제학적으로 허용되는 염"은 소라페닙 토실레이트일 수 있으며, 소라페닙 토실레이트의 무정형, 결정형 제1형, 제2형, 제3형이나 이들의 혼합물일 수 있다.
해결 수단의 발견
수난용성 약물의 수용해도 개선과 생체이용율을 개선하기 위해 다양한 방식들이 사용되어 왔다. 염이나 결정형, 프로드럭(prodrug) 제조 등 약물 자체의 변형, 마이크로 혹은 나노에멀젼, 고체분산체의 제조, 약물의 입자 크기 감소를 통한 미분화 혹은 나노화, 미셀형성 등의 방식들이 주로 사용되어 왔다. 그런데, 수난용성 약물은 약물마다 용해도, pH, pKa, 녹는점, 분자량, 작용기, 입체구조, 결정화도, 투과도, 흡수부위, 분해도, 유효한 약물의 용량 등 약물의 특성들이 서로 다르기 때문에 하나의 기술이 모든 약물에 공통적으로 적용될 수는 없고, 특정 약물에 잘 맞는 방식을 많은 노력을 통해서 찾아야 한다. 또한 약물 자체의 변형 이외에는 수난용성 약물의 수용해도와 생체이용율 개선을 위해서 필수적인 물질 혹은 물질 조합을 찾는 것은 매우 중요한 일 중의 하나이다.
소라페닙의 수용해도 개선과 생체이용율을 개선하기 위해서 많은 시도가 있어 왔으나, 폴리메타크릴레이트 공중합체를 이용한 시도는 없었다.
본 발명자들은 다양한 물질들이 소라페닙의 수용해도에 미치는 영향을 평가하기 위해서 많은 노력을 기울인 끝에, 소라페닙의 수용해도와 생체이용율 개선에 탁월한 효과가 있는 폴리메타크릴레이트 공중합체를 발견하게 되었다.
상세한 설명
본 발명은 소라페닙과 폴리메타크릴레이트 공중합체를 포함하는 수용해도 및 생체이용율이 개선된 경구용 조성물 및 이의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 경구용 조성물은 바람직하게는 고체 경구 제제, 특히 정제 또는 캡슐제의 형태일 수 있다.
상기 소라페닙은 다양한 형태일 수 있는데, 특별히 수 내지 수십 마이크로미터 크기로 미분화된 형태일 수 있다. 보다 바람직하게는 수 마이크로미터 크기로 미분화된 형태일 수 있다. 보다 더 바람직하게는 수백 나노미터 크기로 나노화된 형태일 수 있다. 약물의 입자 크기가 작아질수록 용해속도가 향상되어 수용해도 및 생체이용율이 증가될 수 있다.
상기 폴리메타크릴레이트 공중합체는 바람직하게는 디메틸아미노에틸메타크릴레이트를 갖는 양이온성 고분자(cationic polymer with dimethyl-aminoethyl methacrylate), 보다 바람직하게는 폴리(부틸메타크릴레이트-co-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-co-메틸메타크릴레이트)일 수 있다.
상기 폴리메타크릴레이트 공중합체는 중량 평균 분자량이 3,000 내지 200,000, 바람직하게는 5,000 내지 150,000, 보다 바람직하게는 10,000 내지 100,000, 보다 더 바람직하게는 20,000 내지 80,000, 가장 바람직하게는 37,000 내지 57,000 g/mole일 수 있다. 중량 평균 분자량이 3,000 g/mole 미만이면 수용해도 개선 효과가 낮을 우려가 있고, 중량 평균 분자량이 200,000 g/mole을 초과하면 붕해가 지연될 우려가 있다.
상기 폴리메타크릴레이트 공중합체의 상태에는 특별한 제한이 없으나, 과립 또는 분말 상태일 수 있다.
구체적인 예로서, 상기 폴리메타크릴레이트 공중합체는 유드라짓® E PO(에보닉, 독일) 또는 유드라짓® E 100(에보닉, 독일)일 수 있다. 구체적인 예로서, 상기 폴리메타크릴레이트 공중합체의 중량 평균 분자량은 약 47,000　g/mole일 수 있다. 유드라짓® E 고분자는 통상 코팅기제로서 약물을 수분으로부터 보호할 필요가 있거나 환자의 복약순응도가 떨어지는 경우 민감한 약물을 인캡슐레이션하거나 약물의 맛과 냄새를 차폐하여 복용에 대한 환자의 거부감을 완화하고, 부드럽고 윤기 나는 표면을 제공하여 약을 쉽게 삼킬 수 있도록 하는 목적으로 사용되고 있으나, 본 발명에서는 소라페닙의 수용해도와 생체이용율을 개선하는 첨가제로 사용되는 것이다.
상기 폴리메타크릴레이트 공중합체는 소라페닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 1 중량부를 기준으로 예를 들어, 0.05 내지 5 중량부의 양으로, 바람직하게는 0.1 내지 4 중량부, 더욱 바람직하게는 0.2 내지 3 중량부의 양으로, 보다 더 바람직하게는 0.25 내지 2 중량부의 양으로 사용될 수 있다. 폴리메타크릴레이트 공중합체가 전술한 하한 범위보다 적으면 소라페닙의 수용해도 개선 및 생체이용율의 개선 정도가 미미하여 효과가 떨어질 수 있으며, 전술한 상한 범위를 벗어나면 지나치게 제제(예를 들어, 정제)가 커지게 되어 환자가 복용할 때 불편을 야기할 수 있다.
본 발명은 소라페닙과 폴리메타크릴레이트 공중합체에 더해서 다른 부가적인 구성성분들을 포함할 수 있다. 다른 부가적인 구성성분들의 예로서는 희석제, 붕해제, 활택제와 코팅기제를 포함한다.
상기 희석제는 예를 들어, 유당(무수물 또는 수화물, 예를 들어 일수화물), 셀룰로스 분말, 미세결정질 셀룰로스, 규화된 미세결정질 셀룰로스, 스타치, 디칼슘 포스페이트, 트리칼슘 포스페이트, 마그네슘 트리실리케이트, 만니톨, 말티톨, 솔비톨, 자일리톨, 락토스, 덱스트로스, 말토스, 수크로스, 글루코스, 프럭토스, 말토덱스트린, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는 유당, 미세결정질 셀룰로스 또는 이의 혼합물이 선택될 수 있다. 가장 바람직하게는 스타치, 유당과 미셀결정질 셀룰로스의 혼합물이 선택될 수 있다. 희석제는 결합제의 역할을 함께 하는 경우도 있을 수 있다.
상기 희석제는 전체 제제(예: 정제) 중량 100 중량부를 기준으로 예를 들어, 0.1 내지 50 중량부의 양으로, 바람직하게 1 내지 30 중량부, 더욱 바람직하게 2 내지 15 중량부의 양으로 사용될 수 있다. 희석제가 전술한 하한 범위보다 적으면 타정성이 낮아지게 되는 등 제제로 제조하기에 어려움이 있을 수 있고, 전술한 상한 범위를 벗어나면 지나치게 제제가 커지게 되어 환자가 복용할 때 불편을 야기할 수 있다.
상기 붕해제는 예를 들어, 크로스카멜로오스 나트륨(croscarmellose sodium, CrosCMC-Na), 카르복시메틸셀룰로스, 크로스포비돈(가교된 폴리비닐피롤리돈), L-HPC(저치환도 히드록시프로필셀룰로스), 전분(밀, 쌀, 옥수수 또는 감자 전분), 나트륨 카르복시메틸 전분, 감자 전분의 소디움 글리콜레이트, 부분적으로 가수분해된 전분, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는 크로스카멜로오스 나트륨(croscarmellose sodium, CrosCMC-Na)이나 L-HPC(저치환도 히드록시프로필셀룰로스) 혹은 이들의 혼합물일 수 있다.
상기 붕해제는 전체 제제(예: 정제) 중량 100 중량부를 기준으로 예를 들어, 1 내지 30 중량부의 양으로, 바람직하게 2 내지 20 중량부의 양으로 사용될 수 있다. 붕해제가 전술한 하한 범위보다 적으면 붕해 속도 지연에 의한 용출 속도 지연 문제가 있을 수 있고, 전술한 상한 범위를 벗어나면 타정 장애 등 생산성에 문제가 있을 수 있다.
상기 활택제는 예를 들어, 스테아린산 마그네슘, 푸마르산, 스테아르산, 스테아린산 칼슘, 소디움 스테아릴 푸마레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 전분(밀, 쌀, 옥수수 또는 감자 전분), 활석, 고도 분산형(콜로이드형) 실리카, 마그네슘 옥시드, 마그네슘 카르보네이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 이산화규소, 칼슘 실리케이트, 마그네슘 실리케이트 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는 스테아린산 마그네슘일 수 있다.
상기 활택제는 전체 제제(예: 정제) 중량 100 중량부를 기준으로 예를 들어, 0.1 내지 3 중량부의 양으로, 바람직하게 0.2 내지 3 중량부의 양으로, 보다 바람직하게는 0.5 내지 2 중량부의 양으로 사용될 수 있다. 활택제가 전술한 하한 범위보다 적으면 타정 장애 등의 생산성에 문제가 있을 수 있고, 전술한 상한 범위를 벗어나면 용출 지연이나 생산성에 문제가 있을 수 있다.
상기 코팅기제는 친수성 고분자로서 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리비닐아세테이트(PVA), 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 카르복시메틸셀룰로스(나트륨염 및 칼슘염), 에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 에틸히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스(HPC), L-HPC(저치환도의 HPC), 폴리비닐알콜, 아크릴산 및 그의 염의 중합체, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체(예를 들어 콜리돈(Kollidon)® VA64, 바스프(BASF)), 폴리코트 아이알(Polycoat IR), 젤라틴, 구아 고무, 부분적으로 가수분해된 전분, 알기네이트, 잔탄, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는 폴리비닐아세테이트(PVA), 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 폴리코트 아이알(Polycoat IR)일 수 있다.
상기 코팅기제는 코팅전 정제(나정) 100 중량부를 기준으로 예를 들어, 0.2 내지 10 중량부의 양으로, 바람직하게 0.5 내지 7 중량부의 양으로, 보다 바람직하게 1 내지 5 중량부의 양으로 사용될 수 있다. 친수성 고분자가 전술한 하한 범위보다 적으면 나정의 전체 표면 중 일부가 코팅기제로 덮여지지 않는 문제가 있을 수 있고, 전술한 상한 범위를 벗어나면 용출 속도의 과도한 지연 문제가 있을 수 있다.
상기한 바와 같이 코팅정을 제조하는 과정에서, 코팅의 효율성, 약물의 안정성, 외관, 색상, 보호, 유지, 결합, 성능 개선, 제조 공정 개선 등의 부가적인 목적을 위하여 다양한 생물학적 불활성 성분을 추가로 사용할 수 있다.
일 구현예에 따르면, 상기 코팅층에 추가로 포함될 수 있는 생물학적 불활성 성분은 가소제, 활택제, 착색제, 착향제, 계면활성제, 안정화제, 산화방지제, 발포제, 소포제, 방습제(예를 들어, 파라핀, 왁스) 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다. 예컨대, 상기 가소제는 각 코팅층에 사용되는 전체 고분자의 건조 중량에 대하여 100 중량% 이하(예컨대, 0.1 내지 100 중량%), 구체적으로 50 중량% 이하(예컨대, 0.1 내지 50 중량%), 보다 구체적으로 30 중량% 이하(예컨대, 0.1 내지 30 중량%)로 포함될 수 있다.
예컨대, 상기 가소제는 트리에틸 시트레이트, 디부틸 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 세바케이트, 디에틸 세바케이트, 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 프로필렌 글리콜, 트리아세틴, 폴리에틸렌 글리콜, 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 및 세토스테아릴 알코올로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 활택제는 각 코팅층에 사용되는 전체 고분자의 건조 중량에 대하여 100 중량% 이하(예컨대, 0.1 내지 100 중량%)로 포함될 수 있다.
구체적으로, 상기 활택제는 예를 들어, 스테아린산 마그네슘, 푸마르산, 스테아르산, 스테아린산 칼슘, 소디움 스테아릴 푸마레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 전분(밀, 쌀, 옥수수 또는 감자 전분), 활석, 고도 분산형(콜로이드형) 실리카, 마그네슘 옥시드, 마그네슘 카르보네이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노 스테아레이트, 이산화규소, 칼슘 실리케이트, 마그네슘 실리케이트 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 정제나 캡슐에 있어서 정제나 캡슐의 물리적인 특성, 제조성, 압축성, 외관, 기호, 약물의 안정성 등을 개선하기 위하여 다양한 첨가제를 혼합할 수 있다. 상기 첨가제로는 예를 들어, 안정화제, 가용화제, 감미제, 교미제, 안료, 습윤제, 충전제, 안정화제, 계면활성제, 활택제, 가용화제, 완충제, 감미제, 흡착제, 교미제, 결합제, 현탁화제, 경화제, 항산화제, 광택제, 착향제, 향미제, 안료, 코팅제, 습윤제, 습윤 조정제, 충전제, 소포제, 청량화제, 저작제, 정전 방지제, 착색제, 당의제, 등장화제, 연화제, 유화제, 점착제, 점증제, 발포제, pH조절제, 부형제, 분산제, 붕해제, 방수제, 방부제, 보존제, 용해 보조제, 용제, 유동화제 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않고 약학적으로 허용가능한 것이면 어떠한 것이든 사용될 수 있다.
제조 방법
경구용 조성물의 제조에 있어서 소라페닙과 폴리메타크릴레이트 공중합체는 다양한 방식으로 제제화할 수 있다.
예컨대, 소라페닙과 폴리메타크릴레이트 공중합체는 단순 혼합으로 제제화 할 수 있다. 이러한 혼합물을 다른 부가적인 구성 성분들과 혼합하여 직타 방식으로 타정하여 정제화하거나, 캡슐에 충진하여 캡슐화할 수 있다.
예컨대, 소라페닙과 다른 부가적인 구성 성분들을 다양한 방식으로 과립화한 후 폴리메타크릴레이트 공중합체를 후혼합하여 타정하여 정제화하거나, 캡슐에 충진하여 캡슐화할 수 있다. 다양한 방식의 과립화의 예로는 습식과립, 건식과립 등을 모두 포함한다. 습식과립은 하이스피드 믹서나 유동층 과립기를 이용할 수 있고, 건식과립은 롤러컴팩터, 익스트루더 등을 이용할 수 있다.
예컨대, 소라페닙과 폴리메타크릴레이트 공중합체는 함께 섞은 후 다양한 방식으로 과립화하고 후혼합으로 다른 부가적인 구성 성분들을 혼합하여 타정하여 정제화하거나, 캡슐에 충진하여 캡슐화할 수 있다.
예컨대, 소라페닙을 과립화하기 위하여 폴리메타크릴레이트 공중합체를 에탄올 등의 용매에 녹여 결합제 형식으로 사용하여 습식과립을 제조한 후 후혼합으로 다른 부가적인 구성 성분들을 혼합하여 타정하여 정제화하거나, 캡슐에 충진하여 캡슐화할 수 있다.
예컨대, 소라페닙과 폴리메타크릴레이트 공중합체를 혼합한 후, 용융 압출기를 활용하여 적절한 온도 조건에서 용융-압출하여 펠렛으로 제조한 후, 캡슐에 충진하거나, 다른 부가적인 구성성분들과 혼합하여 타정하여 정제화할 수 있다.
예컨대, 소라페닙과 폴리메타크릴레이트 공중합체를 적절한 용매에 용해한 후 분무 건조 등의 방식으로 용매를 제거하여 얻어진 고체분산체로 제제화할 수 있다. 이러한 고체분산체는 다른 부가적인 구성 성분들과 혼합하여 타정하여 정제화 하거나, 캡슐에 충진하여 캡슐화할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예들을 제시한다. 그러나 하기의 실시예들은 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명을 어떤 식으로든 제한하는 것은 아니다.
<시험예 1: 함량시험>
제제에 포함된 약물의 함량을 시험하기 위해서 다음의 시험 방법을 사용하여 HPLC로 분석하였다.
1) 이동상 용액의 제조
(1) 완충액 준비: 1000 ㎖의 물에 0.77 g의 암모늄 아세테이트를 녹인 후 암모니아 용액을 사용하여 용액의 pH를 6.8±0.05로 맞추었다.
(2) (1)의 완충액과 아세토니트릴을 40:60(v/v)으로 혼합하여 공경 0.45 ㎛ 여과지로 여과 및 탈기한 용액을 이동상으로 하였다.
2) 희석액의 제조
(1)의 완충액과 아세토니트릴을 30:70(v/v)으로 혼합하여 희석액으로 하였다.
3) 표준액의 제조
소라페닙 토실레이트 표준품 30 ㎎을 정밀하게 취하여 100 ㎖ 용량 플라스크에 넣어 희석액으로 잘 용해시키고 표선을 맞춘 용액을 표준액(300 ㎍/㎖)으로 하였다. 표준액(300 ㎍/㎖)을 정밀하게 1 ㎖를 취하여 2 ㎖의 희석액을 부가하여 표준액(100 ㎍/㎖)으로 하였다. 표준액(300 ㎍/㎖)을 정밀하게 1 ㎖를 취하여 4 ㎖의 희석액을 부가하여 표준액(60 ㎍/㎖)으로 하였다. 표준액(100 ㎍/㎖)을 정밀하게 1 ㎖를 취하여 4 ㎖의 희석액을 부가하여 표준액(20 ㎍/㎖)으로 하였다. 상기 4종의 표준액을 사용하여 검량선을 그려 검액의 함량 계산에 활용하였다.
4) 검액의 제조
내용물 중 소라페닙 토실레이트가 잘 용해 및 희석되도록 용량 플라스크와 희석액을 활용하여 적절한 농도를 만들고, 공경 0.45 ㎛ 시린지 필터(syringe filter)로 여과한 액을 검액으로 하였다.
5) 조작 및 계산
아래 조건에서 적당한 시간 간격으로 표준액과 검액을 각각 칼럼에 주입하고, 피크면적을 계산하여 정제 내 소라페닙 토실레이트의 함량(%)을 계산하였다.
[조작조건]
검출기: 자외부흡광광도계(측정파장 265 ㎚)
칼 럼: Eclipse XDB-C18, 4.6 ㎜ × 150 ㎜, 5 ㎛ 또는 이와 동등한 칼럼
유 량: 1.0 ㎖/분
주입량: 20 ㎕
칼럼온도: 27 ℃
<실시예 1: 첨가제 스크리닝>
소라페닙의 수용해도 증가에 도움이 되는 첨가제를 찾기 위하여 마이크로튜브에 소라페닙 토실레이트(결정형 Ⅲ형)를 100 ㎎ 넣고, 첨가제를 10 ㎎ 넣고, pH 1.2 완충액을 1 ㎖를 넣은 후 37 ℃의 조건, 24 시간 동안 1,100 rpm으로 쉐이킹(shaking)하였다. 이후 0.45 ㎛의 공경을 갖는 시린지 필터로 필터한 후 HPLC로 시험예 1의 방식을 따라 함량 분석을 실시한 결과 다음과 같이 용해된 약물의 양을 확인할 수 있었다.
[표 1]
Figure PCTKR2018004997-appb-I000001
<실시예 2: 고체분산체의 제조>
소라페닙 토실레이트(결정형 Ⅲ형) 2.67 g과 Eudragit E 100 5.34 g을 150 ㎖의 EtOH에 녹인 후(37 ℃), 로터리 증발기(Rotary evaporator)를 이용하여 감압 증류하고, 진공펌프를 이용하여 용매를 완전히 제거하였다. 벽면에 형성된 소라페닙 토실레이트와 Eudragit E의 고체분산체를 수득하였다. 수율은 65%였다.
<실시예 3: 고체분산체의 제조>
소라페닙 토실레이트(결정형 Ⅲ형) 2.67 g과 Eudragit E 100 5.34 g을 150 ㎖의 EtOH에 녹인 후(37 ℃), 분무 건조하여 용매를 제거하고, 형성된 소라페닙 토실레이트와 Eudragit E의 고체분산체를 수득하였다. 수율은 73%였다.
<실시예 4: 정제의 제조>
미분화된 소라페닙 토실레이트(결정형 Ⅲ형, 평균 2 ㎛) 274 g과 Eudragit E PO 137 g을 혼합한 후, 미결정셀룰로오스 30 g, 크로스카멜로오스 45 g, 스테아린산 마그네슘 4.5 g과 혼합하여 단발타정기를 이용하여 장축 16.4 ㎜, 단축 6.4 ㎜ 펀치를 사용하여 타정하여 소라페닙의 수용해도 및 생체이용율이 개선된 정제를 수득하였다.
<시험예 2: 용출시험>
실시예 2에서 얻은 고체분산체와 대조약인 넥사바®정에 대해 대한약전 일반시험법 용출시험법의 패들법 50 rpm으로 37 ℃ 900 mL의 pH 1.2 buffer 용액에서 용출시험을 수행하였다(소라페닙으로서 200mg 해당). 분석은 시험예 1의 HPLC 분석법과 동일하게 하되, 표준액의 농도는 304 ㎍/㎖로 제조하여 측정하였다.
그 결과를 도 1에 나타내었다. 실시예 2의 고체분산체가 대조약에 비해 용출이 확연히 개선된 것을 확인할 수 있다.

Claims (9)

  1. 소라페닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 폴리메타크릴레이트 공중합체를 포함하는, 수용해도와 생체이용율이 개선된 경구용 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 폴리메타크릴레이트 공중합체는 디메틸아미노에틸메타크릴레이트를 갖는 양이온성 고분자인 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 폴리메타크릴레이트 공중합체는 폴리(부틸메타크릴레이트-co-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-co-메틸메타크릴레이트)인 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 폴리메타크릴레이트 공중합체는 3,000 내지 200,000 g/mole의 중량 평균분자량을 갖는 것인 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 폴리메타크릴레이트 공중합체는 과립 또는 분말 상태의 것인 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 소라페닙 1 중량부에 대하여 폴리메타크릴레이트 공중합체를 0.05 내지 5 중량부로 포함하는 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 소라페닙의 약제학적으로 허용되는 염은 소라페닙 토실레이트인 조성물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 경구 제제 형태의 조성물.
  9. 1) 소라페닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 폴리메타크릴레이트 공중합체와 혼합하는 단계; 및
    2) 단계 1)의 혼합물로 경구용 제제를 형성하는 단계;
    를 포함하는, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 수용해도와 생체이용율이 개선된 경구용 조성물의 제조방법.
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