PT1763369E - Combinações que compreendem agentes antimuscarínicos e corticosteróides - Google Patents

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PT1763369E
PT1763369E PT05751702T PT05751702T PT1763369E PT 1763369 E PT1763369 E PT 1763369E PT 05751702 T PT05751702 T PT 05751702T PT 05751702 T PT05751702 T PT 05751702T PT 1763369 E PT1763369 E PT 1763369E
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corticosteroid
concurrent
combination
hydroxy
receptor antagonist
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PT05751702T
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Jordi Gras Escardo
Hamish Ryder
Pio Orviz Diaz
Jesus Llenas Calvo
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Almirall Sa
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Description

ΕΡ 1 763 369/ΡΤ
DESCRIÇÃO &quot;Combinações que compreendem agentes antimuscarinicos e corticosteróides&quot; 0 presente invento refere-se a novas combinações de certos agentes antimuscarinicos com corticosteróides e à sua utilização no tratamento de doenças respiratórias.
Antecedentes do invento
Os corticosteróides e os agentes antimuscarinicos, em particular antagonistas dos receptores muscarínicos M3, são duas classes de fármacos úteis no tratamento de doenças respiratórias, tais como a asma ou a Doenças Pulmonares Obstrutivas Crónicas (COPD).
Embora os corticosteróides e os agentes antimuscarinicos possam ser terapias eficazes, existe uma necessidade clinica de terapias para a asma e as COPD que tenham uma acção potente e selectiva e que tenham um perfil de acção vantajoso. É sabido que ambas as classes de fármacos podem ser utilizadas em combinação. Os Pedidos de Patente Internacional WO 0178736, WO 0178739, WO 0178741, WO 0178743, WO 0236106 e WO 0247667 descrevem alguns exemplos de tais combinações.
As combinações de fármacos em que os ingredientes activos funcionam através de diferentes vias fisiológicas são conhecidas como terapeuticamente úteis. Frequentemente, a vantagem terapêutica é originada porque a combinação pode atingir um efeito terapeuticamente útil utilizando concentrações mais baixas de cada componente activo. Isto permite que os efeitos secundários da medicação sejam minimizados. Deste modo, a combinação pode ser formulada de modo a que cada ingrediente activo esteja presente com uma concentração que é subclinica em células que não as células doentes alvo. A combinação é contudo terapeuticamente eficaz em células alvo que respondem a ambos os ingredientes. 2
ΕΡ 1 763 369/PT
Descrição do invento
Surpreendentemente, pode ser observado um efeito terapêutico benéfico inesperado no tratamento de doenças inflamatórias ou obstrutivas do tracto respiratório se for utilizada uma fórmula (I) antimuscarinica com um ou mais corticosteróides. Tendo em vista este efeito as combinações farmacêuticas de acordo com o invento podem ser utilizadas em doses menores do que seria o caso com os compostos individuais utilizados em monoterapia da maneira usual, mantendo ainda uma actividade forte no tracto respiratório. 0 presente invento proporciona, deste modo, uma combinação que compreende (a) um corticosteróide e (b) um antagonista dos receptores muscarinicos M3 que é o 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, sob a forma de um sal possuindo um anião X, que é um anião farmaceuticamente aceitável de um ácido mono ou polivalente.
Exemplos de aniões farmaceuticamente aceitáveis de ácidos mono ou polivalentes são os aniões derivados de ácidos inorgânicos, tais como o ácido clorídrico, ácido bromidrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou ácidos orgânicos, tais como o ácido metanossulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico ou ácido maleico. Para além disto, podem ser utilizadas misturas dos ácidos atrás mencionados.
Tipicamente, o antagonista dos receptores muscarinicos M3 é o brometo de 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano.
Tipicamente a combinação contém os ingredientes activos (a) e (b) que formam parte de uma única composição farmacêutica.
Para não haver dúvidas, o termo 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo-[2.2.2]octano pretende englobar os sais em forma dissociada, parcialmente dissociada ou não dissociada, por exemplo, em solução aquosa. Os sais diferentes do composto podem existir 3 ΕΡ 1 763 369/ΡΤ sob a forma de solvatos, i.e. sob a forma de hidratos e todas estas formas estão também dentro do domínio do presente invento. Além disso, os diferentes sais e solvatos do composto podem existir sob forma amorfa ou sob a forma de diferentes polimorfos no dominio do presente invento. É também proporcionado um produto compreendendo (a) um corticosteróide e (b) um antagonista de M3 do invento como preparação combinada para utilização simultânea, separada ou sequencial, no tratamento de um doente humano ou animal. Tipicamente o produto é para utilização simultânea, separada ou sequencial, no tratamento de uma doença respiratória que é a asma, a bronquite aguda ou crónica, o enfisema, a doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD) , a hiperreactividade brônquica ou a rinite num doente humano ou animal. 0 presente invento proporciona ainda a utilização de (a) um corticosteróide e (b) um antagonista de M3 do invento para a preparação de um medicamento para utilização simultânea, concorrente, separada ou sequencial, no tratamento da referida doença respiratória num doente humano ou animal. É também proporcionada a utilização de (b) um antagonista de M3 do invento para a preparação de um medicamento para utilização simultânea, concorrente, separada ou sequencial em combinação com (a) um corticosteróide para o tratamento de uma referida doença respiratória num doente humano ou animal. É também proporcionada a utilização de (b) um corticosteróide para a preparação de um medicamento para o tratamento da referida doença respiratória num doente humano ou animal através da co-administração simultânea, concorrente, separada ou sequencial com (b) um antagonista de M3 do invento.
Tipicamente a referida doença respiratória é a asma ou a doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD).
Preferivelmente, o referido doente é um ser humano. É também proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo (a) um corticosteróide e (b) um antagonista de 4 ΕΡ 1 763 369/ΡΤ Μ3 do invento em associaçao com (c) um portador ou diluente farmaceuticamente aceitável. 0 invento proporciona também um kit de partes compreendendo (b) um antagonista de M3 do invento em conjunto com instruções para a utilização simultânea, concorrente, separada ou sequencial em combinação com (a) um corticosteróide, para o tratamento de um doente humano ou animal que sofre de ou está susceptível à referida doença respiratória. É ainda proporcionado um conjunto compreendendo (b) um antagonista de M3 do invento e (a) um corticosteróide para a utilização simultânea, concorrente, separada ou sequencial no tratamento da referida doença respiratória. É ainda proporcionada uma combinação, produto, kit de partes ou conjunto tal como aqui descrito atrás, em que tal combinação, produto, kit de partes ou conjunto compreende ainda (c) outro composto activo seleccionado de: (a) inibidores de PDE IV, (b) agonistas β2, (c) antagonistas de leucotrieno D4, (d) inibidores de egfr-cinase, (e) inibidores de cinase p38 e (f) agonistas do receptor NK1, para utilização simultânea, separada ou sequencial. Tipicamente, o composto activo adicional (c) é seleccionado do grupo constituído por (a) inibidores de PDE IV e (b) agonistas de β2. É uma concretização do presente invento que a combinação, produto, kit de partes ou conjunto compreenda (b) um antagonista M3 do invento e (a) um corticosteróide, como únicos compostos activos. É também uma concretização do presente invento a utilização de (b) um antagonista M3 do invento e (a) um corticosteróide sem qualquer outro composto activo para a preparação de um medicamento para a utilização simultânea, concorrente, separada ou sequencial no tratamento de uma doença respiratória que responde ao antagonismo M3 num doente humano ou animal.
Os corticosteróides preferidos para serem utilizados em combinações do invento são a prednisolona, metilprednisolona, 5 ΕΡ 1 763 369/ΡΤ dexametasona, naflocort, deflazacort, acetato de halopredona, budesonida, dipropionato de beclometasona, hidrocortisona, acetonida de triamcinolona, acetonida de fluocinolona, fluocinonida, pivalato de clocortolona, aceponato de metilprednisolona, palmitoato de dexametasona, tipredano, aceponato de hidrocortisona, prednicarbato, dipropionato de alclometasona, halometasona, suleptanato de metilprednisolona, furoato de mometasona, rimexolona, farnesilato de prednisolona, ciclesonida, propionato de deprodona, propionato de fluticasona, propionato de halobetasol, etabonato de loteprednol, propionato de butirato de betametasona, flunisolida, prednisona, fosfato de dexametasona-sódio, triamcinolona, 17-valerato de betametasona, betametasona, dipropionato de betametasona, acetato de hidrocortisona, succinato de hidrocortisona-sódio, fosfato de prednisolona-sódio e probutato de hidrocortisona.
Corticosteróides particularmente preferidos para o presente invento são: dexametasona, budesonida, beclometasona, triamcinolona, mometasona, ciclesonida, fluticasona, flunisolida, fosfato de dexametasona-sódio e ésteres destes, assim como o éster (S)-fluorometilico do ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11β-hidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta-l,4-dieno-l7a-carbotióico.
Corticosteróides ainda mais preferidos para o presente invento são: budesonida, dipropionato de beclometasona, furoato de mometasona, ciclesonida, triamcinolona, acetonida de triamcinolona, hexa-acetonida de triamcinolona e propionato de fluticasona, opcionalmente sob a forma dos seus racematos, seus enantiómeros, seus diastereómeros e misturas destes e, opcionalmente, os seus sais de adição ácidos farmacologicamente compatíveis. Ainda mais preferidos são a budesonida, dipropionato de beclometasona, furoato de mometasona, ciclesonida e propionato de fluticasona. Os corticosteróides mais preferidos do presente invento são a budesonida e o dipropionato de beclometasona.
Qualquer referência a corticosteróides dentro do domínio do presente invento inclui uma referência a sais ou derivados destes que se podem formar a partir dos corticosteróides. Exemplos de sais ou derivados possíveis incluem: sais de 6 ΕΡ 1 763 369/ΡΤ sódio, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, di-hidrogenofosfatos, palmitatos, pivaiatos, farnesilatos, aceponatos, suleptanatos, prednicarbatos, furoatos ou acetonidas. Nalguns casos, os corticosteróides podem também ocorrer sob a forma de hidratos.
Um concretização preferida do presente invento é uma combinação de um antagonista de M3 do invento com um corticosteróide seleccionado de budesonida, dipropionato de beclometasona, furoato de mometasona, ciclesonida e propionato de fluticasona.
Uma concretização particularmente preferida do presente invento é uma combinação de um antagonista de M3 do invento com um corticosteróide seleccionado de budesonida, dipropionato de beclometasona, furoato de mometasona, ciclesonida e propionato de fluticasona.
Outra concretização do presente invento é uma combinação de um antagonista de M3 que é o brometo de 3 (R) - (2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo- [ 2.2.2]octano com um corticosteróide seleccionado de budesonida, dipropionato de beclometasona, furoato de mometasona, ciclesonida e propionato de fluticasona.
De acordo com uma concretização do invento, o corticosteróide é um derivado de beclometasona, em particular dipropionato de beclometasona.
De acordo com outra concretização do invento, o corticosteróide é budesonida.
As combinações do invento podem compreender, opcionalmente, uma ou mais substâncias activas que são conhecidas por serem úteis no tratamento de doenças respiratórias, tais como os inibidores de PDE4, agonistas de β2 ou glicocorticóides, inibidores de leucotrieno D4, inibidores de egfr-cinase, inibidores de cinase p38 e/ou antagonistas do receptor NK-1.
Exemplos de inibidores de PDE4 adequados que são combinados com antagonistas de M3 e corticosteróides são 7 ΕΡ 1 763 369/ΡΤ denbufilina, rolipram, cipamfilina, arofilina, flaminast, piclamilast, mesopram, cloridrato de drotaverina, lirimilast, roflumilast, cilomilast, ácido 6-[2-(3,4-dietoxifenil)tiazol-4—i1]piridina-2-carboxílico, (R) — ( + )—4—[2—(3-ciclopentiloxi- 4- metoxifenil)-2-feniletil]piridina, N-(3,5-dicloro-4- piridinil)-2-[1-(4-fluorobenzil)-5-hidroxi-lH-indol-3-il]-2-oxoacetamida, 9-(2-fluorobenzil)-N-6-meti1-2-(trifluoro- metil)adenina, N-(3,5-dicloro-4-piridinil)-8-metoxiquinolina- 5- carboxamida, N-[9-metil-4-oxo-l-fenil-3,4,6, 7-tetra-hidropirrolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepin-3(R)-il]piridino-4-carboxamida, cloridrato de 3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxi-benzil]-6-(etilamino)-8-isopropil-3H-purina, 4-[6,7-dietoxi-2,3-bis(hidroximetil)naftalen-l-il]-l-(2-metoxietil)piridin- 2(1H)-ona, 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclo-hexano-l-ona, cis[4-ciano-4-(3- ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)cicli-hexan-l-ol, ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22 (Suppl. 45): Abst 2557)] e os compostos reivindicados nos pedidos de patente PCT números WO 03/097613 e OCT/EP 03/14722 e no pedido de Patente Espanhola número P200302613.
Exemplos de agonistas de β2 adequados que podem ser combinados com antagonistas de M3 e corticosteróides são: arformoterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, dopexamina, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, isoetarina, isoprenalina, levosalbutamol, mabuterol, meluadrina, metaprotenerol, nolomirole, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, reproterol, ritrodrina, rimoterol, salbutamol, salmefamol, salmeterol, sibenadet, sotenerot, sulfonterol, terbutalina, tiaramida, tulobuterol, GSK-597901, GSK-159797, GSK-678007, GSK-642444, GSK-159802, HOKU-81, mono-hidrato do cloridrato de ( —)—2—[7(S) — [2(R)-hidroxi—2-(4-hidroxifenil)etilamino]- 5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftiloxi]-N,N-dimetilacetamida, carmoterol, QAB-149 e 5-[2-(5,6-dietilindan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona, 4-hidroxi-7-[2-{[2-{[3-(2-feniletoxi)propil]sulfonil}etil]amino}etil]-2(3H)-benzotiazolona, 1-(2-fluoro-4-hidroxifenil)—2—[4—(1— benzimidazolil)-2-meti1-2-butilamino]etanol, 1-[3-(4-metoxi-benzilamino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]- 8 ΕΡ 1 763 369/ΡΤ etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l,4-benzoaxin-8-il]—2—[3—(4— metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l,4-benzoaxin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-meti1- 2- propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l,4-benzoaxin- 8 — il]—2—{4—[3—(4-metoxifenil)-l,2,4-triazol-3-il]-2-meti1-2-propilamino}etanol, 5-hidroxi-8-(l-hidroxi-2-isopropilamino- butil)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-ona, 1-(4-amino-3-cloro-5- trifluorometilfenil)-2-terc-butilamino)etanol e l-(4-etoxi-carbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil)-2-(terc-butilamino)-etanol, opcionalmente sob a forma dos seus racematos, seus enantiómeros, seus diastereómeros e misturas destes e, opcionalmente, dos seus sais de adição ácidos farmacologicamente compatíveis.
Exemplos de antagonistas de LTD4 adequados que podem ser combinados com antagonistas de M3 e corticosteróides são o tomelikast, lbudilast, pobilukast, hidrato de pranlikast, zafirlikast, ritolukast, verlukast, sulukast, cinalukast, iralikast-sódio, montelikast-sódio, ácido 4-[4-[3-(4-acetil- 3- hidroxi-2-propilfenoxi)propilsulfonil]fenil]-4-oxobutírico, ácido [[5-[[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propil]tio]-1,3,4-tiadiazol-2-il]tio]acético, 9-[(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propilfenoxi)metil]-3-(lH-tetrazol-5-il)-4H-pirido[1,2-a]-pirimidin-4-ona, sal de sódio do ácido 5—[3—[2—(7— cloroquinolin-2-il)vinil]fenil]-8-(N,N-dimetilcarbamoil)-4,6-ditioaocatanóico; sal de sódio do ácido 3—[1—[3—[2—(7— cloroquinolin-2-il)vinil]fenil]-1-[3-(dimetilamino)-3-oxo-propilsulfanil]metilsulfanil]propiónico, 6-(2-ciclo-hexil- etil)-[l,3,4]tiadiazolo[3,2-a]-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pirimidin-9(1H)-ona, ácido 4-[6-acetil-3-[3-(acetil-3- hidroxi-2-propilfeniltio)propoxi]-2-propilfenoxi]butírico, (R)-3-metoxi-4-[l-metil-5-[N-(2-metil-4,4,4-trifluorobutil)-carbamoil]indol-3-ilmetil]-N-(2-metilfenilsulfonil)benzamida, (R)-3-[2-metoxi-4-[N-(2-metilfenilsulfonil)carbamoil]benzil]-1-metil-N-(4,4,4-trifluoro-2-metilbutil)indole-5-carboxamida, ácido (+)-4(S)-(4-carboxifeniltio)-7-[4-(4-fenoxibutoxi)- fenil]-5(Z)-heptenóico e os compostos reivindicados no pedido de patente PCT número PCT/EP 03/12581.
Exemplos de inibidores adequados da egfr-cinase que podem ser combinados com antagonistas de M3 e corticosteróides são o palifermin, cetuximab, gefitinib, repifermin, cloridrato de 9 ΕΡ 1 763 369/ΡΤ erlotinib, dicloridrato de canertinib, lapatinib, e N—[4—(3— cloro-4-fluorofenilamino)-3-ciano-7-etoxiquinolin-6-il]-4-(dimetilamino)-2(E)-butenamida.
Exemplos de inibidores de cinase p38 que podem ser combinados com antagonistas de M3 e corticosteróides são edisilato de clormetiazole, doramapimod, 5-(2,6-dicloro-fenil)-2-(2,4-difluorofenilsulfanil)-6H-pirimido[3,4-b]-piridazin-6-ona, 4-acetamido-N-(terc-butil)benzamida, SCIO-469 (descrito em Clin Pharmacol Ther 2004, 75(2): Abst PII-7 e VX-702 descrito em Circulation 2003, 108 (17, Suppl. 4):
Abst 882.
Exemplos de antagonistas do receptor NK1 adequados que podem ser combinados com antagonistas de M3 e corticosteróides são o besilato de nolpitantio, dapitant, lanepitant, cloridrato de vofopitant, aprepitant, ezlopitant, N-[3-(2-pentilfenil)propionil]-treonil-N-metil-2,3-di-hidro-tirosil-leucil-D-fenilalanil-alo-treonil-asparaginil-serina C-l.7-0-3.1 lactona, N-benzil-N-metilamida de 2-metilindol-3-ilcarbonil-[4(R)-hidroxi]-L-prolil-[3-(2-naftil)]-L-alanina, (+)—(2S,3S)—3—[2-metoxi-5-(trifluorometoxi)benzilamino]-2-fenilpiperidina, (2R,4S)-N-[1-[3,5-bis(trifluorometil)- benzoil]-2-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]quinolina-4-carboxamida, sal bis(N-metil-D-glucamina) do ácido 3—[2(R)— [1(R)-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi]-3(S)-(4-fluoro-fenil)morfolin-4-ilmetil]-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l, 2,4-triazole-l-fosfinico, sal 1-desoxi-l-(metilamino)-D-glucitol (1:2) do ácido [3-[2(R)-[1(R)-[3,5-bis(trifluorometil)-fenil]etoxi]-3(S)-(4.fluorofenil)-4-morfolinilmetil]-2,5-di-hidro-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-l-il]fosfónico, cloridrato do 3(S)-óxido de 1[2-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,4,5- trimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etil]espiro[benzo[c]tiofen-1(3H)-4'-piperidina] e o composto CS-003 descrito em Eur Respir J 2003, 22 (Suppl. 45): Abst P2664.
Os compostos activos na combinação, i.e. no antagonista de M3 do invento, o corticosteróide e quaisquer outros compostos activos opcionais podem ser administrados na mesma composição farmacêutica ou em composições diferentes pretendidas para administração separada, simultânea, concomitante ou sequencial através da mesma ou diferente via. 10 ΕΡ 1 763 369/ΡΤ
Numa concretização preferida os compostos activos na combinação podem ser administrados por inalação através de um dispositivo de administração comum, em que estes podem ser formulados na mesma ou em diferentes composições farmacêuticas.
Na concretização mais preferida o antagonista de M3 do invento e o corticosteróide estão ambos presentes na mesma composição farmacêutica e são administrados por inalação através de um dispositivo de administração comum.
Num aspecto o invento proporciona uma combinação, tal como aqui definida, caracterizada por os ingredientes activos (a) e (b) formarem parte de uma única composição farmacêutica.
Uma referida composição farmacêutica pode ser preparada misturando e processando um antagonista de M3 do invento, um corticosteróide e, opcionalmente, outros aditivos e/ou portadores através de métodos conhecidos de per se.
Os compostos activos na combinação, i.e. o antagonista de M3 do invento, o corticosteróide e quaisquer outros compostos activos opcionais podem ser administrados através de qualquer via adequada, dependendo da natureza da doença a ser tratada, e.g. oralmente (como xaropes, comprimidos, losangos, preparações de libertação controlada, preparações de dissolução rápida, losangos, etc.); topicamente (como cremes, unguentos, loções, pulverizações nasais ou aerossóis, etc); por injecção (subcutânea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, etc.) ou por inalação (como um pó seco, uma solução, uma dispersão, etc) .
As formulações farmacêuticas podem, adequadamente, ser apresentadas em formas de dosagem unitárias e podem ser preparadas através de qualquer um dos métodos bem conhecidos na arte da farmácia. Todos os métodos incluem o passo de colocar o(s) ingrediente (s) activo(s) em associação com o portador. Em geral, as formulações são preparadas colocando uniformemente e intimamente em associação o ingrediente activo com portadores líquidos ou sólidos finamente divididos ou ambos e então, se necessário, dando forma ao produto na formulação desejada. 11
ΕΡ 1 763 369/PT
As formulações do presente invento adequadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades discretas, tais como cápsulas, hóstias ou comprimidos, contendo cada um uma quantidade pré-determinada do ingrediente activo; tais como um pó ou grânulos; tais como uma solução ou uma suspensão num liquido aquoso ou num liquido não aquoso; ou tais como em emulsão liquida de óleo-em-água ou emulsão liquida de água-em-óleo. 0 ingrediente activo pode também estar presente como um bolus, electuário ou pasta.
Uma formulação em xarope consistirá, geralmente, de uma suspensão ou solução do composto ou sal num portador liquido, por exemplo, etanol, óleos natural, sintéticos ou semi-sintéticos, tais como óleo de amendoim e azeite, glicerina ou água com um agente de sabor, adoçante e/ou de cor.
Quando a composição está sob a forma de um comprimido, pode ser utilizado qualquer portador farmacêutico rotineiramente utilizado para preparar formulações sólidas. Exemplos de tais portadores incluem celuloses, estearatos, tais como estearato de magnésio ou ácido esteárico, talco, gelatina, goma arábica, amidos, lactose e sacarose.
Um comprimido pode ser feito por compressão ou moldação, opcionalmente, com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos podem ser preparados por compressão, numa máquina adequada, do ingrediente activo num estado fluido, tal como um pó ou grânulos, opcionalmente misturados com ligantes, lubrificantes, diluentes inertes, agentes de lubrificação, tensioactivos ou de dispersão. Os comprimidos moldados podem ser feitos moldando numa máquina adequada uma mistura em pó compreendendo os compostos activos humedecidos com um diluente liquido inerte e, opcionalmente, secos e peneirados. Os comprimidos podem, opcionalmente, ser revestidos ou marcados e podem ser formulados de modo a proporcionar uma libertação modificada (i.e. lenta ou controlada) do ingrediente activo que contêm.
Quando a composição está sob a forma de uma cápsula, qualquer encapsulamento de rotina é adequado, por exemplo, utilizando os portadores atrás mencionados numa cápsula de 12 ΕΡ 1 763 369/ΡΤ gelatina dura. Quando a composição está sob a forma de uma cápsula de gelatina mole qualquer portador farmacêutico rotineiramente utilizado para preparar dispersões ou suspensões pode ser considerado, por exemplo, gomas aquosas, celuloses, silicatos ou óleos e são incorporados na cápsula de gelatina mole.
As composições de pó seco para administração tópica nos pulmões por inalação podem, por exemplo, ser apresentadas em diferentes sistemas de embalagem primários (tais como cápsulas e cartuchos de, por exemplo, gelatina ou blisters de, por exemplo, película de alumínio laminada), para utilização num inalador ou insuflador. A embalagem da formulação pode ser adequada para administração de doses unitárias ou multi-doses. No caso de administração de multi-doses, a formulação pode ser pré-medida ou ser medida em utilização. Os inaladores de pó seco são, deste modo, classificados em três grupos: dispositivos de (a) dose única, (b) dose unitária múltipla e (c) multidose.
As formulações contêm, de uma maneira geral, um pó misto para inalação dos compostos do invento e um pó base adequado (substância portadora), tal como lactose ou amido. É preferida a utilização de lactose. Cada cápsula ou cartucho pode, de uma maneira geral, conter entre 2 μg e 400 μg de cada ingrediente terapeuticamente activo. Alternativamente, o(s) ingrediente (s) activo(s) podem ser apresentados sem excipientes.
Para inaladores de dose única do primeiro tipo, as doses únicas foram pesadas pelo fabricante para pequenos recipientes, que são, principalmente, cápsulas de gelatina dura. Uma cápsula é tomada de uma caixa ou recipiente, separada e inserida numa área de receptáculo do inalador. A seguir, a cápsula tem que ser aberta ou perfurada com pinos ou lâminas de corte de modo a permitir que parte da corrente de ar de inspiração passe através da cápsula para arrastar do pó ou para descarregar o pó da cápsula através destas perfurações pela força centrífuga durante a inalação. Após a inalação, a cápsula esvaziada tem que ser removida novamente do inalador. Principalmente, a desmontagem do inalador é necessária para inserir e remover a cápsula, que é uma 13
ΕΡ 1 763 369/PT operação que pode ser difícil e incómodo para alguns doentes. Outras desvantagens relacionadas com a utilização de cápsulas de gelatina duras para pós de inalação são (a) fraca protecção contra a assimilação de humidade a partir do ar ambiente, (b) problemas com a abertura ou perfuração após as cápsulas terem sido previamente expostas a uma humidade relativa extrema, o que provoca a fragmentação ou amolgamento, e (c) inalação possível de fragmentos da cápsula. Além disto, para um certo número de inaladores de cápsula, foi registada uma expulsão completa (e.g. Nielsen et al., 1997) .
Alguns inaladores de cápsula têm um depósito a partir do qual as cápsulas individuais podem ser transferidas para uma câmara de recepção, em que a perfuração e o esvaziamento ocorrem, tal como descrito no documento WO 92/03175. Outros inaladores de cápsula têm depósitos rotativos com câmaras de cápsulas que podem ser colocadas em linha com a conduta de ar para a descarga da dose (e.g. WO 91/02558 e GB 2242134). Estes compreendem o tipo de inaladores de dose unitária múltipla em conjunto com inaladores de blister, que têm um número limitado de doses unitárias a fornecer num disco ou numa tira.
Os inaladores de blister proporcionam uma melhor protecção do medicamento em relação à humidade. O acesso ao pó é obtido perfurando a cobertura assim como a película do blister, ou removendo a película de cobertura. Quando é utilizada uma tira de blister em vez de um disco, o número de doses pode ser aumentado, mas é inconveniente para o doente substituir uma tira vazia. Por isso, tais dispositivos estão frequentemente disponíveis com o sistema de dosagem incorporado, incluindo a técnica utilizada para transportar a tira e abrir as bolsas do blister.
Os inaladores multi-dose não contêm quantidades pré-medidas da formulação em pó. Estes consistem num recipiente relativamente grande e um princípio de medição de dose que têm que ser operados pelo doente. O recipiente contém doses múltiplas que são individualmente isoladas da massa de pó através de deslocamento volumétrico. Existem vários princípios de medição de dose, incluindo membranas rotativas 14 ΕΡ 1 763 369/ΡΤ (e.g. ΕΡ0069715) ou discos (e.g. GB 2041763; EP 0424790; DE 4239402 e EP 0674533), cilindros rotativos (e.g. EP 0166294; GB 2165159 e WO 92/09322) e troncos rotativos (e.g. WO 92/00771), tendo todos cavidades que têm que ser enchidas com pó a partir do recipiente. Outros dispositivos multi-dose têm peças corrediças de medição (e.g. US 5201308 e WO 97/00703) ou êmbolos de medição com um entalhe superficial para deslocar um certo volume de pó do recipiente para uma câmara de administração ou uma conduta de ar e.g. EP 0505321, WO 92/04068 e WO 92/04928.
Uma medição de dose reprodutível é uma das maiores preocupações para os dispositivos inaladores multi-dose. A formulação em pó tem que apresentar propriedades de fluidez boas e estáveis, porque o enchimento dos copos ou cavidades de medição de dose é feito principalmente sob a influência da força da gravidade.
Para recarregar inaladores de dose única ou de dose unitária múltipla, a precisão e a reprodutibilidade da medição da dose podem ser garantidas pelo fabricante. Os inaladores multi-dose, por outro lado, podem conter um número de doses muito maior, enquanto que o número de manuseamentos para preparar uma dose é geralmente inferior.
Pelo facto de a corrente de ar de inspiração em dispositivos multidose atravessar frequentemente a direito a cavidade de medição da dose e dado que os sistemas de medição de dose rígidos dos inaladores multi-dose não podem ser agitados por esta corrente de ar de inspiração, a massa de pó é simplesmente arrastada da cavidade e obtém-se pouca desaglomeração durante a descarga.
Consequentemente, são necessários meios de desintegração separados. Contudo, na prática, estes não fazem sempre parte do inalador. Devido ao elevado número de doses em dispositivos multi-dose, a adesão do pó às paredes internas das condutas de ar e meios de desaglomeração devem ser minimizados e/ou deve ser possível uma limpeza regular destas partes, sem afectar as doses residuais no dispositivo. Alguns inaladores multi-dose têm recipientes de fármaco disponíveis 15
ΕΡ 1 763 369/PT que podem ser substituídos após um número determinado de doses ter sido tomado (e.g. WO 97/000703). Para tais inaladores multi-dose semi-permanentes com recipientes de fármaco disponíveis, os requisitos para evitar a acumulação de fármaco são ainda mais restritos.
Para além das aplicações através de inaladores de pó seco as composições do invento podem ser administradas em aerosóis que trabalham através de gases propulsores ou através dos assim designados atomizadores, através dos quais soluções de substâncias farmacologicamente activas podem ser pulverizadas sob alta pressão de forma que resulte uma névoa de partículas inaláveis. A vantagem destes atomizadores é a de que a utilização de gases propulsores pode ser completamente dispensada.
Tais atomizadores são descritos, por exemplo, no Pedido de Patente PCT No. WO 91/14468 e no Pedido de Patente Internacional No. WO 97/12687, sendo aqui feita referência aos seus conteúdos.
As composições de pulverização para administração tópica nos pulmões por inalação podem, por exemplo, ser formuladas como soluções ou suspensões aquosas ou como aerosóis administrados a partir de embalagens pressurizadas, tais como um inalador com medidor de dose, com a utilização de um propulsor liquefeito adequado. Composições de aerossol adequadas para inalação podem ser uma suspensão ou uma solução e contêm geralmente o(s) ingrediente(s) activo(s), tais como um fluorocarboneto ou um clorofluorocarboneto contendo hidrogénio ou misturas destes, particularmente hidrofluoroalcanos, e.g. diclorodifluorometano, tricloro-fluorometano, diclorotetrafluoroetano, especialmente 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano ou uma mistura destes. Dióxido de carbono ou outros gases adequados podem ser também utilizados como propulsores. A composição de aerossol pode não ter excipientes para além do propulsor ou podem conter, opcionalmente, excipientes de formulação adicionais bem conhecidos na arte, tais como tensioactivos, e.g. ácido oleico ou lecitina e co-solventes, e.g. etanol. Formulações pressurizadas serão geralmente retidas numa lata (e.g. lata de alumínio) fechada com uma válvula (e.g. uma 16 ΕΡ 1 763 369/ΡΤ válvula de medição) e com um actuador proporcionado com um bocal.
Os medicamentos para administração por inalação têm desejavelmente uma dimensão de partícula controlada. A dimensão de partícula óptima para inalação no sistema brônquico é usualmente de 1-10 μ, preferivelmente 2-5 μ. Partículas possuindo uma dimensão acima de 20 μ são geralmente muito grandes quando inaladas para atingirem as vias aéreas pequenas. Para se conseguirem estas dimensões de partículas do ingrediente activo podem ver as suas dimensões reduzidas através de meios convencionais, e.g. por micronização ou técnicas de fluido supercrítico. Preferivelmente, as partículas serão cristalinas.
Conseguir uma elevada dose de reprodutibilidade com pós micronisados, é difícil devido à fraca fluidez e à extrema tendência para a aglomeração. Para melhorar a eficiência das composições de pó seco, as partículas devem ser grandes quando no inalador, mas pequenas quando descarregadas para o tracto respiratório. Deste modo, é geralmente empregue um excipiente tal como a lactose, manitol ou glucose. A dimensão das partículas do excipiente será usualmente muito superior à do medicamento inalado no âmbito do presente invento. Quando o excipiente é lactose estará tipicamente presente como lactose moída, preferivelmente alfa-lactose cristalina mono-hidratada.
As composições em aerossol pressurizado encherão geralmente latas com uma válvula, especialmente uma válvula de medição. As latas podem, opcionalmente, ser revestidas com um material plástico, e.g. um polímero de fluorocarboneto, tal como descrito no documento WO 96/32150. As latas terão um actuador adaptado para administração bucal.
As composições típicas para administração nasal incluem as mencionadas atrás para inalação e ainda incluem composições não pressurizadas sob a forma de uma solução ou uma suspensão num veículo inerte, tal como água, opcionalmente em combinação com excipientes convencionais, tais como tampões, agentes antimicrobianos, agentes mucoadesivos, agentes de modificação da tonicidade e agentes 17
ΕΡ 1 763 369/PT de modificação da viscosidade, que podem ser administrados através de uma bomba nasal.
As formulações dérmicas e transdérmicas típicas compreendem um veículo aquoso ou não aquoso convencional, por exemplo, um creme, unguento, loção ou pasta ou estão sob a forma de uma banda gessada, emplastro ou membrana medicamentada.
As proporções em que (a) o corticosteróide e (b) o antagonista dos receptores muscarínicos M3, podem ser utilizadas de acordo com o invento podem ser variáveis. Substâncias activas (a) e (b) podem possivelmente estar presentes sob a forma dos seus solvatos ou hidratos. Dependendo da escolha dos compostos (a) e (b) , as razões em peso que podem ser utilizadas dentro do domínio do presente invento variam com base nos diferentes pesos moleculares das várias formas de sal. As combinações farmacêuticas de acordo com o invento podem conter (a) e (b) geralmente numa razão em peso (b) : (a) variando de 1:100 a 100:1, preferivelmente, de 1:50 a 50:1.
As razões em peso especificadas abaixo são baseadas no composto (b) expresso como brometo de 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo-[ 2.2.2]octano e os corticosteróides budesonida e dipropionato de beclometasona que são particularmente preferidos de acordo com o invento.
As combinações farmacêuticas de acordo com o invento podem conter (a) e (b) no caso de budesonida, por exemplo, com uma razão em peso de (b) : (a) variando de 1:10 até 50:10, preferivelmente de 1:5 até 10:1, preferivelmente 1:4 a 5:1, muito preferivelmente de 1:2 a 2:1.
As composições farmacêuticas de acordo com o invento, contendo combinações de (a) e (b) são normalmente administradas de modo a que o brometo de 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo-[ 2.2.2]octano e a budesonida estejam presentes em conjunto em doses de 5 a 5000 pg, preferivelmente de 10 a 2000 pg, mais preferivelmente de 15 a 1000 pg, e melhor ainda de 20 a 800 pg por dose única. 18
ΕΡ 1 763 369/PT
Por exemplo, sem restringir o domínio do invento, combinações em que o brometo de 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano é utilizado como (b) e budesonida é utilizado como (a), as composições de acordo com o invento podem conter, por exemplo, 20 a 1000 pg de brometo de 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo- [2.2.2] octano e de 50 a 500 pg de budesonida.
Por exemplo, as combinações de substância activa de acordo com o invento podem conter brometo de 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo- [2.2.2] octano e (a) no caso do propionato de beclometasona, com uma razão em peso de (b) : (a) na gama de 1:100 até 50:1, preferivelmente de 1:50 até 30:1, preferivelmente 1:10 a 20:1, muito preferivelmente de 1:5 a 10:1.
As composições farmacêuticas de acordo com o invento contendo combinações de (a) e (b) são usualmente administradas de forma a que o brometo de 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano e o dipropionato de beclometasona estejam presentes em conjunto em dosagens de 5 a 5000 pg, preferivelmente de 50 a 2000 pg, mais preferivelmente de 100 a 1000 pg, e ainda mais preferivelmente de 200 a 800 pg por dose única.
Por exemplo, sem restringir o domínio do invento, combinações em que o brometo de 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano é utilizado como (b) e o dipropionato de beclometasona é utilizado como (a) , as composições de acordo com o invento podem conter, por exemplo, 20 a 1000 pg de brometo de 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano e de 20 a 800 pg de dipropionato de beclometasona.
Os exemplos atrás mencionados de doses possíveis aplicáveis para as combinações de acordo com o invento são para serem entendidos como referindo-se a doses por aplicação única. Contudo, aqueles exemplos não são para serem entendidos como excluindo a possibilidade de administrar as combinações de acordo com o invento múltiplas vezes. 19 ΕΡ 1 763 369/ΡΤ
Dependendo das necessidades médicas o doente pode receber aplicações por inalação múltiplas. Como exemplo, os doentes podem receber as combinações de acordo com o invento, por exemplo, duas ou três vezes (e.g. duas ou três bombadas com um inalador de pó, um MDI, etc.) na manhã de cada dia de tratamento. Tal como nos exemplos de dose atrás mencionados estes devem ser apenas entendidos como exemplos de dose por aplicação única (i.e. por bombada); aplicação múltipla das combinações de acordo com o invento conduz a doses múltiplas dos exemplos atrás mencionados. A aplicação das combinações de acordo com o invento pode ser, por exemplo, uma por dia, ou dependendo da duração da acção do agente anticolinérgico, duas vezes por dia, ou uma vez a cada 2 a 3 dias, ou mesmo numa base &quot;quando necessário&quot; (três ou mais vezes por dia em dias ocasionais).
Preferivelmente, a composição é uma forma de dosagem unitária, por exemplo, um comprimido, cápsula ou dose aerossol medida, de forma a que o doente possa administrar uma dose única.
Cada dose unitária contém, adequadamente, de 20 pg a 1000 pg e, preferivelmente, de 50 pg a 400 pg de um antagonista de M3 de acordo com o invento ou um sal f armaceuticamente aceitável deste e 1 pg a 800 pg e, preferivelmente, de 20 pg a 500 pg de um corticosteróide de acordo com o invento. A quantidade de cada ingrediente activo que é requerida para se conseguir um efeito terapêutico variará, com certeza, com o particular ingrediente activo, a via de administração, o sujeito em tratamento e a doença particular ou doença a ser tratada.
Os ingredientes activos podem ser administrados de 1 a 6 vezes por dia, suficiente para apresentar a actividade desejada. Preferivelmente, os ingredientes activos são administrados uma ou duas vezes por dia. É contemplado que todos os agentes activos sejam administrados ao mesmo tempo, ou muito proximamente no tempo. Alternativamente, um ou dois ingredientes activos podem ser tomados de manhã e o(s) outro(s) mais tarde durante o dia. Ou 20
ΕΡ 1 763 369/PT noutro cenário, um ou dois ingredientes activos podem ser tomados duas vezes por dia e o(s) outro (s) uma vez por dia, quer ao mesmo tempo, como se ocorresse um doseamento de duas vezes por dia, quer separadamente. Preferivelmente, pelo menos dois e mais preferivelmente todos os ingredientes activos serão tomados em conjunto ao mesmo tempo.
Preferivelmente, pelo menos dois e mais preferivelmente todos os ingredientes activos serão administrados como uma mistura.
As composições de substância activa de acordo com o invento são, preferivelmente, administradas sob a forma de composições para inalação administradas com o auxilio de inaladores, especialmente inaladores de pós secos, contudo, qualquer outra forma ou aplicação parentérica ou oral é possível. Aqui, a aplicação de composições inaladas é a concretização preferida, especialmente na terapia das doenças pulmonares obstrutivas ou para o tratamento da asma.
As formas de preparação seguintes são citadas como exemplos de formulação:
Exemplo 1. Pó inalável
Ingrediente Quantidade em pg Brometo de 3(R)—(2—hidroxi—2,2—ditien—2—ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano 100 Budesonida 200 Lactose 10200
Exemplo 2. Pó inalável
Ingrediente Quantidade em pg Brometo de 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano 100 Propionato de beclometasona 125 Lactose 10275
Exemplo 3. Pó inalável
Ingrediente Quantidade em pg Brometo de 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano 100 Propionato de fluticasona 125 Lactose 10275 21
ΕΡ 1 763 369/PT
Exemplo 4. Pó inalável
Ingrediente Quantidade em pg brometo de 3(R)—(2—hidroxi—2,2—ditien—2—ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano 100 Furoato de mometasona 250 Lactose 10150
Exemplo 5. Pó inalável
Ingrediente Quantidade em pg Brometo de 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano 100 Ciclesonida 250 Lactose 10150
Exemplo 6. Aerossol
Ingrediente % em peso Brometo de 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano 0, 33 Budesonida 0, 55 Lecitina 0, 27 TG134a:TG22 7 2:3 Até 100
Exemplo 7. Aerossol
Ingrediente % em peso Brometo de 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano 0, 25 Propionato de fluticasona 0, 40 Miristato de isopropilo 0, 10 TG227 Até 100
Actividade farmacológica
Surpreendentemente, pode ser observado um inesperado efeito terapêutico no tratamento de doenças inflamatórias ou obstrutivas do tracto respiratório se for utilizado um agente antimuscarinico do invento com um ou mais corticosteróides. Tendo em vista este efeito farmacêutico, as combinações de acordo com o invento podem ser utilizadas em doses mais pequenas do que seria o caso com os compostos individuais utilizados em monoterapia da maneira usual. Isto reduz efeitos secundários indesejados, tais como os que podem ocorrer quando são administrados corticosteróides, por exemplo. 22
ΕΡ 1 763 369/PT
As composições anteriores são exemplos específicos de concretização preferidas do invento, em que o antagonista de M3 do invento é combinado com um corticosteróide. Estas novas combinações apresentam vantagens terapêuticas significativas em relação às combinações de antagonistas de M3 e um corticosteróide, já conhecidas na arte.
Em particular, a combinação de um antagonista de M3 do invento, com um corticosteróide, tal como budesonida ou beclometasona, produz significativamente e consistentemente mais inibição da resposta contráctil do anel traqueal a alergéneos do que uma combinação terapeuticamente equivalente de brometo de tiotrópio com budesonida ou beclometasona.
Os exemplos comparativos seguintes descrevem as propriedades vantajosas das combinações que compreendem o antagonista de M3 do invento, i.e. brometo de 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano (composto 1).
Materiais e métodos São utilizadas cobaias Dunkin-Hartley machos (pesando 380-420 g) de Harlan Ibérica (St. Feliu de Codines, Espanha). Estas são alojadas com acesso livre a alimento e água, num ambiente mantido a 22±2°C sob um ciclo de 12 h de luz-12 horas de escuridão, até ao início da experiência.
Os animais foram sensibilizados através de duas sessões de aerosolização com uma solução de 5 mg/ml de ovoalbumina nos dias zero e 7 do estudo. O procedimento de aerosolização consiste em duas nebulizações de 30 s (dispositivo de jacto de ar Efbe) com um intervalo de 5 minutos com os animais mantidos numa caixa de plexiglass durante 10 minutos, desde o início do procedimento.
Entre os dias 14 a 20 depois do início da experiência, os animais são eutanisados e o tecido traqueal é removido. Um único anel traqueal é excisado e suspenso num banho de órgãos contendo uma solução de Krebs. Uma vez ligado a um transdutor isométrico de força, este é sujeito a uma tensão de repouso basal de 1 g, equilibrado com uma mistura de 5% de C02 em 02 e mantido a 37°C. 23 ΕΡ 1 763 369/ΡΤ
As preparações são deixadas a equilibrar durante um período de não mais do que 60 minutos e então o veículo ou o(s) composto (s) a serem testados é(são) adicionado (s) ao banho. 0(s) corticosteróide(s) (se presente(s)) é(são) adicionado(s) primeiro e, após um período de incubação de 45 minutos, o antagonista de M3 é subsequentemente adicionado permitindo que o sistema repouse durante outros 15 minutos. Neste momento a ovoalbumina é adicionada (com uma concentração final no banho de 10 pg/ml) para originar a resposta contráctil que é imediatamente medida. As respostas contrácteis medidas com um transdutor isométrico de força são expressos em mg. Resultados Os resultados obtidos sao mostrados na Tabela 1. TABELA 1 EFEITOS COMPARATIVOS DE BUDESONIDA, BECLOMETASONA E SUAS COMBINAÇÕES COM 0 COMPOSTO 1 E TIOTRÓPIO NA INIBIÇÃO DA CONTRACÇÃO INDUZIDA PELO ANTIGÉNEO EM ANÉIS TRAQUEAIS ISOLADOS DE COBAIAS SENSIBILIZADAS COM OVOALBUMINA COMPOSTO NÚMERO DE RESPOSTA CONTRÁCTIL %INIBIÇÃO DA ANIMAIS À OVOALBUMINA RESPOSTA TESTADOS (em mg) (médiatdp) CONTRÁCTIL VEÍCULO 23 886±108 - BUDESONIDA (10 μιη) 17 435±68 51 BECLOMETASONA (10 μιη) 6 778±83 12 COMPOSTO 1 (10 μιη) + BUDESONIDA (10 μιη) 9 325±81 63 COMPOSTO 1 (10 μιη) + BECLOMETASONA (10 μιη) 7 478±61 46 TIOTRÓPIO (10 μιη) + BUDESONIDA (10 μιη) 8 523+147 41 TIOTRÓPIO (10 μιη) + BECLOMETASONA (10 μιη) 6 612±109 31
Os resultados resumidos na Tabela 1 e na Figura 1 mostram os efeitos seguintes: A budesonida só produz um efeito inibidor consistente da resposta contráctil enquanto que a beclometasona produz um efeito mais pequeno. Os resultados da budesonida são concordantes com os registados por Persson et al. (Int Arch
Allergy Appl Immunol 1989; 88:381-385) que concluíram que a budesonida reduziu a sensibilidade às contracções accionadas 24 ΕΡ 1 763 369/ΡΤ pelo IgE induzidas pelo antigéneo em anéis traqueais de cobaias.
Quando o composto 1 está associado a budesonida, mas mantém o seu tempo de incubação respectivo, a inibição é superior à obtida pela budesonida só.
Por outro lado, quando o tiotrópio está associado a budesonida, a inibição é ligeiramente mais pequena do que a provocada pelo agente esteroidal só.
Quando o composto 1 está associado à beclometasona a inibição obtida é superior à provocada pela beclometasona só.
Quando o tiotrópio está associado à beclometasona a inibição obtida é também superior à provocada pelo agente esteroidal só mas o efeito não é tão grande quanto o obtido com o composto 1.
Em qualquer caso, os efeitos inibidores originados pelas associações de corticosteróides com o composto 1 são superiores aos provocados pelas associações dos mesmos cortocosteróides e o tiotrópio.
Em conclusão, a experiência presente sugere que as associações do antagonista de M3 do presente invento com os agentes esteroidais serão mais eficazes a inibir a resposta contráctil ao antigéneo em anéis traqueais de cobaias activamente sensibilizadas do que as associações de tiotrópio com os mesmos agentes esteroidais.
Consequentemente, as combinações do invento possuem propriedades terapeuticamente vantajosas, o que as torna particularmente adequadas para o tratamento de doenças respiratórias em todos os tipos de doentes.
Breve descrição das figuras A FIG. 1 mostra o efeito inibidor da contracção induzida pelo antigéneo em anéis traqueais isolados de cobaias sensibilizados pela ovoalbumina de corticosteróides sós ou em combinação com os antagonistas de M3 do presente invento.
Lisboa, 2009-02-18

Claims (20)

  1. ΕΡ 1 763 369/PT 1/3 REIVINDICAÇÕES 1. Combinação que compreende (a) um corticosteróide e (b) um antagonista de receptores muscarinicos M3 que é 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, sob a forma de um sal possuindo um anião X, que é um anião farmaceuticamente aceitável de um ácido mono ou polivalente.
  2. 2. Combinação de acordo com a reivindicação 1, em que o antagonista de receptor muscarinico M3 (b) é brometo de 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano.
  3. 3. Combinação de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o corticosteróide é seleccionado do grupo constituído por dexametasona, budesonida, beclometasona, triamcinolona, mometasona, ciclesonida, fluticasona, flunisolida, fosfato de dexametasona-sódio e ésteres destes, assim como o éster (S)-fluorometílico do ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2- furanilcarbonil)oxi]-11p-hidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta-l,4-dieno-17a-carbotióico.
  4. 4. Combinação de acordo com a reivindicação 3, em que o corticosteróide é seleccionado do grupo que compreende budesonida, dipropionato de beclometasona e furoato de mometasona.
  5. 5. Combinação de acordo com a corticosteróide é budesonida. reivindicação 4, em que o
  6. 6. Combinação corticosteróide é de acordo com a reivindicação dipropionato de beclometasona. 4, em que o
  7. 7. Combinação corticosteróide é de acordo com a reivindicação furoato de mometasona. 4, em que o
  8. 8. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada por os ingredientes activos (a) e (b) formarem parte de uma única composição farmacêutica. ΕΡ 1 763 369/PT 2/3
  9. 9. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada por compreender adicionalmente (c) outro composto activo seleccionado de: (a) inibidores de PDE IV, (b) aqonistas de β2, (c) antagonistas do leucotrieno D4, (d) inibidores da egfr-cinase, (e) inibidores de cinase p38 e (f) agonistas do receptor NK1.
  10. 10. Combinação de acordo com a reivindicação 9, em que o composto activo (c) é seleccionado do grupo constituído por (a) inibidores de PDE IV e (b) agonistas de β2.
  11. 11. Utilização de (a) um corticosteróide como definido em qualquer uma das reivindicações 1 e 3 a 7, e (b) um antagonista dos receptores muscarinicos M3, como definido na reivindicação 1 ou 2, para a preparação de um medicamento para utilização simultânea, concorrente, separada ou sequencial no tratamento de uma doença respiratória que responde ao antagonismo M3 num paciente.
  12. 12. Utilização de acordo com a reivindicação 11, em que a doença respiratória é asma ou doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD).
  13. 13. Produto que compreende (a) um corticosteróide como definido em qualquer uma das reivindicações 1 e 3 a 7, e (b) um antagonista dos receptores muscarinicos M3, como definido na reivindicação 1 ou 2, como uma preparação combinada para utilização simultânea, concorrente, separada ou sequencial no tratamento de um paciente que sofre ou é susceptível a uma doença respiratória, como definida na reivindicação 11 ou 12.
  14. 14. Produto de acordo com a reivindicação 13, que compreende adicionalmente um composto activo (c) como definido na reivindicação 9 ou 10.
  15. 15. Kit em partes que compreende (b) um antagonista dos receptores muscarinicos M3, como definido na reivindicação 1 ou 2 em conjunto com instruções para utilização simultânea, concorrente, separada ou sequencial, em combinação com (a) um corticosteróide como definido em qualquer uma das reivindicações 1 e 3 a 7, para o tratamento de um paciente humano ou animal que sofre de ou é susceptível a uma doença respiratória, como definida na reivindicação 11 ou 12. ΕΡ 1 763 369/ΡΤ 3/3
  16. 16. Kit de acordo com a reivindicação 15, que compreende adicionalmente um composto activo (c) , como definido na reivindicação 9 ou 10.
  17. 17. Conjunto que compreende (b) um antagonista dos receptores muscarinicos M3, como definido na reivindicação 1 ou 2 e (a) um corticosteróide como definido em qualquer uma das reivindicações 1 e 3 a 7, para utilização simultânea, concorrente, separada ou sequencial no tratamento de uma doença respiratória, como definida na reivindicação 11 ou 12.
  18. 18. Conjunto de acordo com a reivindicação 17, que compreende adicionalmente um composto activo (c), como definido na reivindicação 9 ou 10.
  19. 19. Utilização de (b) um antagonista dos receptores muscarinicos M3 como definido na reivindicação 1 ou 2, para a preparação de um medicamento para utilização simultânea, concorrente, separada ou sequencial em combinação com (a) um corticosteróide como definido em qualquer uma das reivindicações 1 e 3 a 7, para o tratamento de uma doença respiratória, como definida na reivindicação 11 ou 12.
  20. 20. Utilização de (a) um corticosteróide como definido em qualquer uma das reivindicações 1 e 3 a 7, para a preparação de um medicamento para utilização simultânea, concorrente, separada ou sequencial em combinação com (b) um antagonista dos receptores muscarinicos M3 como definido na reivindicação 1 ou 2, para o tratamento de uma doença respiratória, como definida na reivindicação 11 ou 12. Lisboa, 2009-02-18
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