PT1891973E - Combinações que compreendem agentes anti-muscarínicos e inibidores de pde4 - Google Patents

Combinações que compreendem agentes anti-muscarínicos e inibidores de pde4 Download PDF

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PT1891973E
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PT
Portugal
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pde4 inhibitor
concurrent
receptor antagonist
combination
hydroxy
Prior art date
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PT07019644T
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Jordi Gras Escardo
Hamish Ryder
Pio Orviz Diaz
Jesus Llenas Calvo
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Almirall Sa
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Publication date
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Description

ΕΡ 1 891 973/PT
DESCRIÇÃO &quot;Combinações que compreendem agentes anti-muscarinicos e inibidores de PDE4&quot; 0 presente invento refere-se a novas combinações de certos agentes anti-muscarinicos com inibidores de PDE4 e à sua utilização no tratamento de desordens respiratórias.
Antecedentes do invento
Inibidores de PDE4 e agentes anti-muscarinicos, em particular antagonistas de receptores muscarinicos M3, são duas classes de fármacos úteis no tratamento de desordens respiratórias tais como asma ou doenças pulmonares obstrutivas crónicas (COPD).
Embora os inibidores de PDE4 e os agentes anti-muscarinicos possam constituir terapias eficazes, existe uma necessidade clinica para terapias de asma e COPD que possuam uma acção potente e selectiva e que apresentem um perfil de acção vantajoso.
Sabe-se que ambas classes de fármacos podem ser utilizadas em combinação.
Sabe-se que as combinações de fármacos em que os ingredientes activos operam através de vias fisiológicas diferentes são terapeuticamente úteis. Frequentemente, a vantagem terapêutica surge porque a combinação pode conseguir um efeito terapeuticamente útil utilizando concentrações mais baixas de cada componente activo. Isto permite que os efeitos secundários da medicação sejam minimizados. Assim, a combinação pode ser formulada de modo que cada ingrediente activo está presente a uma concentração que é subclinica em células diferentes das células da doença alvo. A combinação é no entanto terapeuticamente eficaz em células alvo que respondem a ambos ingredientes.
Descrição do invento
Surpreendentemente, um inesperado efeito terapêutico benéfico pode ser observado no tratamento de doenças inflamatórias ou obstrutivas do tracto respiratório se um 2 ΕΡ 1 891 973/ΡΤ anti-muscarínico da fórmula (I) for utilizado com um ou mais inibidores de PDE4. Em face a este efeito, as combinações farmacêuticas de acordo com o invento podem ser utilizadas em doses menores do que seria no caso com os compostos individuais utilizados em monoterapia do modo habitual. Isto reduz efeitos secundários indesejados tais como os que podem ocorrer quando inibidores de PDE4 ou anti-muscarinicos de fórmula (I) são administrados isoladamente.
Em conformidade, o presente invento proporciona uma combinação que compreende (a) um inibidor de PDE4 e (b) um antagonista de receptores muscarinicos M3, que é 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano, na forma de um sal que possui um anião X, que é um anião f armaceut icamente aceitável de um ácido mono- ou polivalente.
Exemplos de aniões farmaceuticamente aceitáveis de ácidos mono- ou polivalentes são os aniões derivados de ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou ácidos orgânicos tais como ácido metanossulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico ou ácido maleico. Além disso, podem ser utilizadas misturas dos ácidos anteriormente mencionados.
Tipicamente, o antagonista de receptores muscarinicos M3 é brometo de 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano.
Tipicamente, a combinação contém os ingredientes activos (a) e (b) formando parte de uma única composição farmacêutica.
Para evitar dúvidas, o termo 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano pretende abarcar os sais em forma dissociada, parcialmente dissociada ou indissociada, por exemplo em solução aquosa. Os diferentes sais do composto podem existir na forma de solvatos, i.e. na forma de hidratos e todas estas formas estão dentro do âmbito do presente invento. Além disso, os diferentes sais e solvatos do composto podem existir em forma amorfa ou na forma de diferentes polimorfos dentro do âmbito do presente invento. 3 ΕΡ 1 891 973/ΡΤ
Também é proporcionado um produto que compreende (a) um inibidor de PDE4 e (b) um antagonista de M3 do invento como uma preparação combinada para utilização simultânea, separada ou sequencial no tratamento de um paciente humano ou animal. Tipicamente, o produto destina-se à utilização simultânea, separada ou sequencial no tratamento de uma doença respiratória que é asma, bronquite aguda ou crónica, enfisema, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), hiper-reactividade brônquica ou rinite. 0 presente invento proporciona ainda a utilização de (a) um inibidor de PDE4 e (b) um antagonista de M3 do invento para a preparação de um medicamento para utilização simultânea, concorrente, separada ou sequencial no tratamento de uma referida doença respiratória num paciente humano ou animal.
Também é proporcionada a utilização de (b) um antagonista de M3 do invento para a preparação de um medicamento, para utilização simultânea, concorrente, separada ou sequencial em combinação com (a) um inibidor de PDE4 para o tratamento de uma referida doença respiratória num paciente humano ou animal.
Também é proporcionada a utilização de (a) um inibidor de PDE4 para a preparação de um medicamento para utilização no tratamento de uma referida doença respiratória num paciente humano ou animal através da co-administração simultânea, concorrente, separada ou sequencial com (b) um antagonista de M3 do invento.
Tipicamente, a referida doença respiratória é asma ou doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD).
Preferivelmente, o referido paciente é um ser humano.
Também é proporcionada uma composição farmacêutica que compreende (a) um inibidor de PDE4; e (b) um antagonista de M3 do invento em associação com (c) um portador ou diluente farmaceuticamente aceitável. 0 invento também proporciona um kit de partes que compreende (b) um antagonista de M3 do invento juntamente com 4 ΕΡ 1 891 973/ΡΤ instruções para a utilização simultânea, concorrente, separada ou sequencial em combinação com (a) um inibidor de PDE4 para o tratamento de um paciente humano ou animal que padece ou é susceptivel a essa referida doença respiratória. É ainda proporcionada uma embalagem que compreende (b) um antagonista de M3 do invento e (a) um inibidor de PDE4 para a utilização simultânea, concorrente, separada ou sequencial no tratamento de uma referida doença respiratória. É ainda proporcionado uma combinação, produto, kit de partes ou embalagem tal como anteriormente descrito, em que tal combinação, produto, kit de partes ou embalagem compreende adicionalmente (c) outro composto activo seleccionado de: (a) agonista β2, (b) corticosteróides, (c) antagonistas de leucotrieno D4, (d) inibidores de egfr-quinase, (e) inibidores de quinase p38, e (f) agonistas do receptor NK1 para utilização simultânea, separada ou sequencial. Tipicamente, o composto activo adicional (c) é seleccionado do grupo que consiste em (a) agonistas β2 e (b) corticosteróides. É uma concretização do presente invento que a combinação, produto, kit de partes ou embalagem compreenda (b) um antagonista de M3 do invento e (a) um inibidor de PDE4 como únicos compostos activos.
Uma concretização adicional do presente invento é a utilização de b) um antagonista de M3 do invento e (a) um inibidor de PDE4 sem qualquer outro composto activo para a preparação de um medicamento para a utilização simultânea, concorrente, separada ou sequencial no tratamento de uma referida doença respiratória num paciente humano ou animal.
Exemplos de inibidores de PDE4 para serem utilizados nas combinações do presente invento são seleccionados do grupo que compreende Teofilina, cloridrato de Drotaverina, Cilomilaste, Roflumilaste, Denbufilina, Rolipram, Tetomilaste, Enprofilina, Arofilina, Cipamfilina, Tofimilaste, Filaminaste, Piclamilaste, (R)-(+)-4-[2-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-feniletil]piridina, Mesopram, N-(3,5-Dicloro-4-piridinil)-2-[1- (4-fluorobenzil)-5-hidroxi-lH-indol-3-il]-2-oxoacetamida, 5
ΕΡ 1 891 973/PT CDC-801 (ex. Celgene), CC-1088 (ex. Celgene), Lirimilaste, ONO-6126 (ex. Ono), CC-10004 (ex. Celgene), MN-001 (ex.
Kyorin), KW-4490 (ex. Kyowa Hakko), dimaleato de Benafentrina, Zardaverina, Tolafentrina, cloridrato de 3-[3-(Ciclo-pentiloxi)-4-metoxibenzil]-6-(etilamino)-8-isopropil-3H-purina, N-(3,5-Dicloro-4-piridinil)-8-metoxiquinolina-5-carboxamida, 4-(3-Clorofenil)-1,7-dietilpirido[2,3-d]-pirimidin-2(1H)-ona, N-[9-Metil-4-oxo-l-fenil-3,4,6,7-tetra-hidropirrolo[3,2,1-jk]- [1.4] benzodiazepin-3(R)-il]piridina-4-carboxamida, 3,5-Dicloro- 4-[8-metoxi-2-(trifluorometil)-quinolin-5-ilcarboxamido]-piridina-l-óxido, NIK-616 (ex. Nikken Chemicals), CDC-998 (ex. Celgene), Project PDE 4 (ex. Celltech), EHT-0202 (ex. ExonHit Therapeutics), 5(S)-[3-(Ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]—3(S)— (3-metilbenzil)-piperidin-2-ona, ND-1251 (ex. Neuro3d), GRC-3886 (ex. Glenmark Pharmaceuticals) , Atizoram, Pumafentrina, 4-[6,7-Dietoxi-2,3-bis(hidroximetil)naftalen-l-il]-1-(2-metoxietil)piridin-2(1H)-ona, cloridrato de 2-[4-[6,7-Dietoxi-2,3-bis-(hidroximetil)naftalen-l-il]piridin-2-il]-4-(3-piridil)ftalazin-1(2H)-ona, l-Etil-8-metoxi-3-metil-5- propilimidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-4(5H)-ona, 4—(3 —
Bromofenil)-l-etil-7-metil-l,8-naftiridin-2(1H)-ona, N-[9-
Amino-4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetra-hidropirrolo[3,2,1-jk]- [1.4] benzodiazepin-3(R)-il]piridina-3-carboxamida, hidroxi-pumafentrina e os compostos exemplificados nos pedidos de patente PCT números WO 03/097613, W0 2004/058729 e WO 2005/.
Inibidores de PDE4 preferidos sob o presente invento são: Teofilina, cloridrato de Drotaverina, Cilomilaste,
Roflumilaste, Denbufilina, Rolipram, Tetomilaste,
Enprofilina, Arofilina, Cipamfilina, Tofimilaste,
Filaminaste, Piclamilaste, (R)-(+)-4-[2-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-feniletil]-piridina, Mesopram, N-(3,5-Dicloro-4-piridinil)-2-[1-(4-fluorobenzil)-5-hidroxi-lH-indol-3-il]-2-oxoacetamida, CDC-801 (ex. Celgene), CC-1088 (ex. Celgene), Lirimilaste, ONO-6126 (ex. Ono), CC-10004 (ex. Celgene), MN-001 (ex. Kyorin) e os compostos exemplificados nos pedidos de patente PCT números WO 03/097613, WO 2004/058729 e WO 2005/.
Inibidores de PDE4 ainda mais preferidos sob o presente invento são: Teofilina, cloridrato de Drotaverina,
Cilomilaste, Roflumilaste, Denbufilina, Rolipram, Tetomilaste, N-(3,5-Dicloro-4-piridinil)-2-[1—(4-fluorobenzil)-5-hidroxi- 6
ΕΡ 1 891 973/PT lH-indol-3-il]-2-oxoacetamida, Enprofilina, Arofilina e os compostos exemplificados nos pedidos de patente PCT números WO 03/097613, WO 2004/058729 e WO 2005/. Os inibidores de PDE4 mais preferidos são Cilomilaste, Roflumilaste, Denbufilina, Tetomilaste e os compostos exemplificados nos pedidos de patente PCT números WO 03/097613, WO 2004/058729 e WO 2005/, em especial Cilomilaste, Roflumilaste, Denbufilina e Tetomilaste, muito preferivelmente Roflumilaste e Cilomilaste.
As formas de sal farmaceuticamente aceitáveis das combinações de compostos do presente invento são preparadas na maior parte através de meios convencionais. Quando o composto componente contém um grupo ácido carboxílico, um seu sal adequado pode ser formado por reacção do composto com uma base apropriada, para proporcionar o correspondente sal de adição de base. Exemplos de tais bases são hidróxidos de metal alcalino incluindo hidróxido de potássio, hidróxido de sódio e hidróxido de lítio; hidróxidos de metal alcalino-terroso tais como hidróxido de bário e hidróxido de cálcio; alcóxidos de metal alcalino, e.g. etanolato de potássio e propanolato de sódio, e várias bases orgânicas tais como piperidina, dietanolamina e N-metilglutamina. Também incluídos são os sais de alumínio dos compostos componentes do presente invento.
Para certos compostos componentes, podem ser formados sais de adição de ácido através de tratamento dos referidos compostos com ácidos orgânicos e inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis, e.g. halogenidratos tais como cloridrato, bromidrato, iodidrato; outros ácidos minerais e os seus sais correspondentes tais como sulfato, nitrato, fosfato, etc.; e alquil- e monoaril-sulfonatos tais como etanossulfonato, toluenossulfonato e benzenossulfonato; e outros ácidos orgânicos e seus sais correspondentes tais como acetato, tartarato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato, etc.
Em conformidade, os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos componentes do presente invento incluem, mas não estão limitados a: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato (besilato), bissulfato, bissulfito, 7 ΕΡ 1 891 973/ΡΤ brometo, butirato, camforato, camforsulfonato, caprilato, cloreto, clorobenzoato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, di-hidrogenofosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanossulfonato, fumarato, galacterato (de ácido múcico), galacturonato, gluco-heptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemissuccinato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, 2-hidroxietanossulfonato, iodeto, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanossulfonato, metilbenzoato, mono-hidrogenofosfato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato e ftalato.
Exemplos particularmente preferidos de sais de adição de ácido dos inibidores de PDE4 são os sais f armaceuticamente aceitáveis que são seleccionados entre os sais de ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido l-hidroxi-2-naftalenocarboxílico ou ácido maleico. Se desejado, também podem ser utilizadas misturas dos ácidos anteriormente mencionados para preparar os sais dos inibidores de PDE4.
Nas composições farmacêuticas de acordo com o invento, os inibidores de PDE4 podem estar presentes sob a forma dos seus racematos, enantiómeros ou suas misturas. A separação dos enantiómeros dos racematos pode ser realizada utilizando métodos conhecidos na arte (e.g. por cromatografia em fases quirais, etc.).
Uma concretização preferida do presente invento é uma combinação de um antagonista de M3 do invento com um inibidor de PDE4 seleccionado de Cilomilaste, Roflumilaste, Denbufilina e Tetomilaste. Ainda mais preferida é a combinação de um antagonista de M3 do invento com cilomilaste e a combinação de um antagonista de M3 do invento com roflumilaste.
Outra combinação do presente invento é uma combinação de um antagonista de M3 que é brometo de 3(R)-(2-hidroxi-2,2- 8 ΕΡ 1 891 973/ΡΤ ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo-[2.2.2]octano com um inibidor de PDE4 seleccionado de cilomilaste, roflumilaste, denbufilina e tetomilaste.
De acordo com uma concretização do invento, o inibidor de PDE4 é roflumilaste.
De acordo com outra concretização do invento, o inibidor de PDE4 é cilomilaste.
As combinações do invento podem opcionalmente compreender uma ou mais substâncias activas adicionais que são conhecidas como úteis no tratamento de desordens respiratórias, tais como agonistas β2, corticosteróides ou glucocorticóides, inibidores de leucotrieno D4, inibidores de egfr-quinase, inibidores de quinase p38 e/ou antagonistas do receptor NK1.
Os agonistas β2 preferidos a serem utilizados nas combinações do invento são: arformoterol, bambuterol, dopexamina, isoetarina, meluadrina, pirbuterol, salbutamol, sulfonterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, isoprenalina, levo-salbutamol, mabuterol, metaprotenerol, nolomirole, orciprenalina, procaterol, reproterol, ritodrina, rimoterol, salmefamol, salmeterol, sibenadet, sotenerot, terbutalina, tiaramida, tulobuterol, GSK-597901, GSK-159797, GSK-678007, GSK-642444, GSK-159802, HOKU-81, cloridrato de (—)—2—[7(S)—[2(R)-Hidroxi-2-(4-hidroxifenil)etilamino]-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftiloxi]-N,N-dimetilacetamida mono- hidratado, carmoterol, QAB-149 e 5-[2-(5,6-dietilindan-2-il-amino)-1-hidroxietil]-8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona, 4-hidroxi-7 —[2 —{[2 —{[3-(2-feniletoxi)propil]sulfonil}etil]amino}etil]-2(3H)-benzotiazolona, 1-(2-fluoro-4-hidroxifenil)—2—[4—(1— benzimidazolil)-2-meti1-2-butilamino]etanol, 1-[3-(4-metoxi-benzilamino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil- 2- butilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-meti1-2-propilamino]-etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi- 3- oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2- metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l,4- 9
ΕΡ 1 891 973/PT benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-l,2,4-triazol-3-il]- 2- meti1-2-butilamino}etanol, 5-hidroxi-8-(l-hidroxi-2-isopropilaminobutil)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-ona, 1-(4-amino- 3- cloro-5-trifluorometilfenil)-2-tert-butilamino)etanol e 1-(4-etoxicarbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil)-2-(tert-buti1-amino)etanol, opcionalmente na forma dos seus racematos, seus enantiómeros, seus diastereómeros, e suas misturas, e opcionalmente seus sais de adição de ácido farmacologicamente compatíveis.
Exemplos de corticosteróides e glucocorticóides adequados que podem ser combinados com antagonistas de M3 e inibidores de PDE4 são prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, naflocort, deflazacort, acetato de halopredona, budesonida, dipropionato de beclometasona, hidrocortisona, triamcinolona acetonido, fluocinolona acetonido, fluocinonida, pivalato de clocortolona, aceponato de metilprednisolona, palmitoato de dexametasona, tipredano, aceponato de hidrocortisona, prednicarbato, dipropionato de alclometasona, halometasona, suleptanato de metilprednisolona, furoato de mometasona, rimexolona, farnesilato de prednisolona, ciclesonida, propionato de deprodona, propionato de fluticasona, propionato de halobetasol, etabonato de loteprednol, butiratopropionato de betametasona, flunisolida, prednisona, fosfato sódico de dexametasona, triamcinolona, 17-valerato de betametasona, betametasona, dipropionato de betametasona, acetato de hidrocortisona, succinato sódico de hidrocortisona, fosfato sódico de prednisolona e probutato de hidrocortisona.
Exemplos de antagonistas de TD4 adequados que podem ser combinados com antagonistas de M3 e inibidores de PDE4 são tomelucaste, lbudilaste, pobilucaste, hidrato de pranlucaste, zafirlucaste, ritolucaste, verlucaste, sulucaste, cinalucaste, iralucaste de sódio, montelucaste de sódio, ácido 4-[4-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propil- sulfonil]fenil]-4-oxobutírico, ácido [[5-[[3-(4-scetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)propil]tio]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-tio]acético, 9-[(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propilfenoxi)metil]-3-(lH-tetrazol-5-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona, sal sódico de ácido 5-[3-[2-(7-cloroquinolin-2-il)vinil]fenil]-8-(N,N-dimetilcarbamoil)-4,6-ditiaoctanóico; sal sódico de 10 ΕΡ 1 891 973/ΡΤ ácido 3-[1-[3-[2-(7-cloro-quinolin-2-il)vinil]fenil]-1-[3-(dimetilamino)-3-oxopropil-sulfanil]metilsulfanil]propiónico, 6-(2-ciclo-hexiletil)-[l,3,4]tiadiazolo[3,2-a]-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-9(1H)-ona, ácido 4-[6-acetil-3-[3-(4-aceti1-3-hidroxi-2-propi1-feniltio)propoxi]-2-propil-fenoxi]butirico, (R)-3-metoxi-4-[1-meti1-5-[N-(2-metil-4,4,4-trifluorobutil)carbamoil]indol-3-ilmetil]-N-(2-metilfenil-sulfonil)benzamida, (R)-3-[2-metoxi-4-[N-(2-metilfenil- sulfonil)carbamoil]benzi1]-1-metil-N-(4,4,4-trifluoro-2-metilbutil)indole-5-carboxamida, ácido (+)-4(S)-(4-carboxi- feniltio)-7-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]-5(Z)-heptenóico e os compostos reivindicados no pedido de patente PCT número PCT/EP03/12581.
Exemplos de inibidores de egfr-quinase adequados que podem ser combinados com antagonistas de M3 e inibidores de PDE4 são palifermina, cetuximab, gefitinib, repifermina, cloridrato de erlotinib, dicloridrato de canertinib, lapatinib e N-[4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-ciano-7- etoxiquinolin-6-il]-4-(dimetilamino)-2(E)-butenamida.
Exemplos de inibidores de quinase p38 adequados que podem ser combinados com antagonistas de M3 e inibidores de PDE4 são edisilato de clormetiazole, doramapimod, 5-(2,6-diclorofenil)-2-(2,4-difluorofenilsulfanil)-6H-pirimido-[3,4-b]piridazin-6-ona, 4-acetamido-N-(tert-butil)benzamida, SCIO-469 (descrito em Clin Pharmacol Ther 2004, 75(2): Abst PII-7) e VX-702 (descrito em Circulation 2003, 108(17, Suppl. 4) : Abst 882) .
Exemplos de antagonistas do receptor NK1 adequados que podem ser combinados com antagonistas de M3 e inibidores de PDE4 são besilato de nolpitantium, dapitant, lanepitant, cloridrato de vofopitant, aprepitant, ezlopitant, C-l,7-0-3,1 lactona de N-[3-(2-pentilfenil)propionil]-treonil-N-metil-2,3-desidrotirosil-leucil-D-fenilaianil-alo-treonil-asparaginil-serina, N-benzil-N-metilamida de l-metilindol-3-ilcarbonil-[4(R)-hidroxi]-L-prolil-[3-(2-naftil)]-L-alanina, (+)—(2S,3S)—3—[2-metoxi-5-(trifluorometoxi)benzilamino]-2-fenilpiperidina, (2R,4S)-N-[1-[3,5-bis(trifluorometil)- benzoil]-2-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]quinolina-4-carboxamida, sal de bis(N-metil-D-glucamina) de ácido 3- 11
ΕΡ 1 891 973/PT
[2(R)-[l(R)-[3,5-bis(trifluorometil)-fenil]etoxi]-3(S)-(4-fluorofenil)morfolin-4-ilmetil]-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l, 2, 4-triazole-l-fosfiníco; sal de 1-desoxi-l-(metilamino)-D- glucitol (1:2) de ácido [3—[2(R)—[1(R)—[3,5-bis(trifluoromet il )fenil]etoxi]-3(S)-(4-fluorofenil)-4-morfolinilmetil]-2,5-di-hidro-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-l-il]fosfónico, cloridrato de 2(S)-óxido de 1[2-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etil]espiro[benzo[c]tiofen-1(3H)-4'-piperidina] e o composto CS-003 descrito em Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst P2664.
Os compostos activos na combinação, i.e. o antagonista de M3 do invento, os inibidores de PDE4 e quaisquer outros compostos activos opcionais podem ser administrados em conjunto na mesma composição farmacêutica ou em composições diferentes destinadas à administração separada, simultânea, concomitante ou sequencial através da mesma ou por uma via diferente.
Numa concretização preferida do invento, os compostos activos na combinação são administrados por inalação através de um dispositivo de entrega comum, em que podem ser formulados na mesma ou em diferentes composições farmacêuticas.
Na concretização mais preferida, o antagonista de M3 do invento e o inibidor de PDE4 estão ambos presentes na mesma composição farmacêutica e são administrados por inalação através de um dispositivo de entrega comum.
Num aspecto, o invento proporciona uma combinação tal como aqui definida, caracterizada por os ingredientes activos (a) e (b) formarem parte de uma única composição farmacêutica.
Uma referida composição farmacêutica pode ser preparada por mistura e processamento de um antagonista de M3 do invento, um inibidor de PDE4 e opcionalmente outros aditivos e/ou portadores através de processos conhecidos per se.
Os compostos activos na combinação, i.e. o antagonista de M3 do invento, o inibidor de PDE4 e quaisquer outros compostos activos opcionais podem ser administrados por qualquer via adequada, dependendo da natureza da desordem a 12
ΕΡ 1 891 973/PT ser tratada, e.g. oralmente (como xaropes, comprimidos, cápsulas, pastilhas, preparações de libertação controlada, preparações de dissolução rápida, pastilhas, etc.); topicamente (como cremes, unguentos, loções, sprays nasais ou aerossóis, etc.); por injecção (subcutânea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, etc.) ou por inalação (como um pó seco, uma solução, uma dispersão, etc.).
As formulações farmacêuticas podem convenientemente ser apresentadas em forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer dos processos bem conhecidos na arte da farmácia. Todos os processos incluem o passo de levar o ingrediente(s) activo(s) a associação com o portador. Em geral, as formulações são preparadas levando de modo uniforme e intimo a associação o ingrediente activo com portadores líquidos ou portadores sólidos finamente divididos ou ambos e depois, se necessário, conformando o produto na formulação desejada.
As formulações do presente invento adequadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades discretas tais como cápsulas, hóstias ou comprimidos, cada um contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente activo; como um pó ou grânulos; como uma solução ou uma suspensão num líquido aquoso ou um líquido não aquoso; ou como uma emulsão líquida de óleo-em-água ou uma emulsão líquida de água-em-óleo. 0 ingrediente activo também pode ser apresentado como um bolo, electuário ou pasta.
Uma formulação de xarope consistirá genericamente em numa suspensão ou solução do composto ou sal num portador líquido, por exemplo etanol, óleos naturais, sintéticos ou semi-sintéticos tais como óleo de amendoim e azeite, glicerina ou água com agente aromatizante, edulcorante e/ou corante.
Quando a composição está na forma de um comprimido, pode ser utilizado qualquer portador farmacêutico utilizado rotineiramente para preparar formulações sólidas. Exemplos de tais portadores incluem celuloses, estearatos tais como estearato de magnésio ou ácido esteárico, talco, gelatina, goma arábica, amidos, lactose e sacarose. 13
ΕΡ 1 891 973/PT
Um comprimido pode ser produzido por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos prensados podem ser preparados comprimindo num máquina adequada o ingrediente activo numa forma de escoamento livre, tal como um pó ou grânulos, opcionalmente misturado com aglutinantes, lubrificantes, diluentes inertes, agentes lubrificantes, tensioactivos ou dispersantes. Os comprimidos moldados podem ser produzidos moldando numa máquina adequada uma mistura da mistura em pó que compreende os compostos activos humedecidos com um diluente liquido inerte e opcionalmente secos e peneirados. Os comprimidos podem opcionalmente ser revestidos ou marcados e podem ser formulados de modo a proporcionarem uma libertação modificada (i.e. lenta ou controlada) do ingrediente activo neles contido.
Quando a composição está na forma de uma cápsula, qualquer encapsulação de rotina é adequada, por exemplo utilizando os anteriormente mencionados portadores numa cápsula de gelatina dura. Quando a composição está na forma de uma cápsula de gelatina, pode ser considerado qualquer portador farmacêutico usado rotineiramente para preparar dispersões ou suspensões, por exemplo gomas aquosas, celuloses, silicatos ou óleos, e serem incorporados numa cápsula de gelatina mole.
As composições em pó seco para entrega tópica no pulmão por inalação podem, por exemplo, ser apresentadas em diferentes sistemas de embalagem primária (tais como cápsulas e cartuchos de por exemplo gelatina ou blisteres de por exemplo folha de alumínio laminada), para utilização num inalador ou insuflador. A embalagem da formulação pode ser adequada para entrega de dose única ou entrega multi-dose. No caso de entrega multi-dose, a formulação pode ser pré-calibrada ou calibrada em utilização. Os inaladores de pó seco são assim classificados em três grupos: (a) dose única, (b) dose única múltipla, e (c) dispositivos multi-dose.
As formulações contêm geralmente uma mistura em pó para inalação dos compostos do invento e uma adequada base em pó 14 ΕΡ 1 891 973/ΡΤ (substância portadora) tal como lactose ou amido. É preferida a utilização de lactose. Cada cápsula ou cartucho pode conter geralmente entre 2 pg e 400 pg de cada ingrediente terapeuticamente activo. Em alternativa, o ingrediente (s) activo(s) pode(m) ser apresentado(s) sem excipientes.
Para inaladores de dose única do primeiro tipo, as doses únicas foram pesadas pelo fabricante em pequenos recipientes, que são sobretudo cápsulas de gelatina dura. Uma cápsula tem de ser retirada de uma caixa ou recipiente separado e inserida numa área de receptáculo do inalador. Em seguida, a cápsula tem de ser aberta ou perfurada com alfinetes ou lâminas de corte de modo a permitir que parte da corrente de ar inspiratória passe através da cápsula para arrastamento do pó ou para descarga do pó da cápsula através destas perfurações por meio de força centrífuga durante a inalação. Após a inalação, a cápsula esvaziada tem de ser removida novamente do inalador. Sobretudo, a desmontagem do inalador é necessária para inserir e remover a cápsula, que é uma operação que pode ser dificil e custosa para alguns pacientes. Outras desvantagens relacionadas com a utilização de cápsulas de gelatina dura para pós de inalação são (a) fraca protecção contra a absorção de humidade a partir do ar ambiente, (b) problemas com a abertura ou perfuração após as cápsulas terem sido expostas previamente a humidade relativa extrema, o que provoca fragmentação ou indentação, e (c) possivel inalação de fragmentos da cápsula. Além disso, para um número de inaladores de cápsula, foi relatada uma expulsão incompleta (e.g. Nielsen et ai., 1997).
Alguns inaladores de cápsula possuem um armazém a partir do qual as cápsulas individuais podem ser transferidas para uma câmara de recepção, em que a perfuração e esvaziamento tem lugar, tal como descrito em WO 92/03175. Outros inaladores de cápsula possuem armazéns rotativos com câmaras de cápsula que podem ser postas em linha com a conduta de ar para a descarga da dose (e.g. WO 91/02558 e GB 2242134) . Compreendem o tipo de inaladores de dose única múltipla juntamente com inaladores de blister, que possuem um número limitado de doses únicas em fornecimento num disco ou fita.
Os inaladores de blister proporcionam uma melhor protecção do medicamento contra a humidade do que os 15
ΕΡ 1 891 973/PT inaladores de cápsula. 0 acesso ao pó é obtido por perfuração da cobertura, assim como a folha do blister, ou por arranque da folha de cobertura. Quando uma fita de blister é usada em vez de um disco, o número de doses pode ser aumentado, mas é inconveniente para o paciente substituir uma fita vazia. Portanto, tais dispositivos são frequentemente descartáveis com o sistema de dose incorporado, incluindo a técnica usada para transportar a fita e a abertura das bolsas do blister.
Os inaladores de multi-dose não contêm quantidades pré-medidas da formulação em pó. Consistem num recipiente relativamente grande e um principio de medição de dose que tem de ser operado pelo paciente. 0 contentor suporta doses múltiplas que são isoladas individualmente do volume total de pó por deslocamento volumétrico. Existem vários princípios de medição de dose, incluindo membranas rotativas (e.g. EPO06 9 715) ou discos (e.g. GB 2041763; EP 0424790; DE 4239402 e EP 0674533), cilindros rotativos (e.g. EP 0166294; GB 2165159 e WO 92/09322) e troncos rotativos (e.g. WO 92/00771), todos possuindo cavidades que têm de ser cheias com pó proveniente do recipiente. Outros dispositivos multi- dose possuem slides de medição (e.g. US 5201308 e WO 97/00703) ou pistões medidores com um recesso local ou circunferencial para deslocar um certo volume de pó do recipiente para uma câmara de entrega ou uma conduta de ar, e.g. EP 0505321, WO 92/04068 e WO 92/04928.
Uma medição da dose reprodutível é uma das principais preocupações nos dispositivos de inaladores de multi-dose. A formulação em pó tem de exibir boas e estáveis propriedades de escoamento, porque o enchimento dos copos ou cavidades de medição de dose está sobretudo sob a influência da força da gravidade.
Para inaladores de dose unitária múltipla e dose única recarregada, a precisão e reprodutibilidade da medição da dose pode ser garantida pelo fabricante. Por outro lado, os inaladores de multi-dose podem conter um número de doses muito maior, ao passo que o número de manuseamentos para premir uma dose é geralmente inferior. 16
ΕΡ 1 891 973/PT
Devido ao facto de a corrente de ar inspiratória nos dispositivos de multi-dose ser muitas vezes directamente através da cavidade de medição da dose, e porque os sistemas maciços e rígidos de medição de dose dos inaladores de multi-dose não podem ser agitados por esta corrente de ar inspiratória, a massa de pó é simplesmente arrastada da cavidade e pouca desaglomeração é obtida durante a descarga.
Como consequência, são necessários meios separados de desintegração. No entanto, na prática, nem sempre são parte do desenho do inalador. Devido ao elevado número de doses nos dispositivos de multi-dose, a aderência de pó nas paredes internas das condutas de ar e os meios de desaglomeração têm de ser minimizados e/ou a limpeza regular destas partes tem de ser possível, sem afectar as doses residuais no dispositivo. Alguns inaladores de multi-dose possuem recipientes de fármaco descartáveis que podem ser substituídos após ter sido tomado o prescrito número de doses (e.g. WO 97/000703). Para tais inaladores de multi-dose semi-permanentes com recipientes de fármaco descartáveis, os requisitos para prevenir a acumulação de fármaco são ainda mais restritos.
Para além das aplicações através de inaladores de pó seco, as composições do invento podem ser administradas em aerossóis que operam via gases propulsores ou por meio dos chamados atomizadores, através dos quais as soluções de substâncias farmacologicamente activas podem ser pulverizadas sob elevada pressão, de modo a resultar uma névoa de partículas inaláveis. A vantagem destes atomizadores é que a utilização de gases propulsores pode ser completamente dispensada.
Tais atomizadores são descritos, por exemplo, no pedido de patente PCT N.° WO 91/14468 e no pedido de patente internacional N.° WO 97/12687, sendo aqui feita referência aos seus conteúdos.
As composições em &quot;spray&quot; para administração tópica ao pulmão por inalação podem por exemplo ser formuladas como soluções ou suspensões aquosas ou como aerossóis administrados a partir de embalagens pressurizadas, tais como um inalador 17
ΕΡ 1 891 973/PT de dose calibrada, com utilização de um propulsor liquido adequado. As composições de aerossol adequadas para inalação podem ser ou uma suspensão ou uma solução e geralmente contêm o inqrediente activo(s) e um propulsor adequado tal como um fluorocarboneto ou um clorofluorocarboneto contendo hidrogénio ou misturas destes, em particular hidrofluoro-alcanos, e.g. diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, em especial 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano ou uma mistura destes. Dióxido de carbono ou outro gás adequado pode também ser usado como propulsor. A composição do aerossol pode estar isenta de excipientes para além do propulsor, ou pode opcionalmente conter excipientes de formulação adicionais bem conhecidos na arte, tais como tensioactivos e.g. ácido oleico ou lecitina e co-solventes e.g. etanol. As formulações pressurizadas estarão geralmente contidas num recipiente (e.g. uma lata de alumínio) fechado com uma válvula (e.g. uma válvula doseadora) e equipado com um actuador equipado com um bocal.
Os medicamentos para administração por inalação possuem desejavelmente um tamanho de partícula controlado. 0 tamanho de partícula óptimo para inalação para o sistema brônquico é geralmente de 1-10 pm, preferivelmente de 2-5 pm. As partículas com um tamanho superior a 20 pm são geralmente muito grandes quando inaladas para atingir as pequenas vias aéreas. Para conseguir estes tamanhos de partícula, as partículas do ingrediente activo assim que produzidas podem ser reduzidas na sua dimensão através de meios convencionais e.g. por micronização ou técnicas de fluido supercrítico. A fracção desejada pode ser separada por classificação aérea ou peneiração. Preferivelmente, as partículas serão cristalinas. É difícil conseguir uma reprodutibilidade em doses elevadas com pós micronizados devido à sua fraca escoabilidade e extrema tendência para a aglomeração. Para melhorar a eficiência das composições de pó seco, as partículas deveriam ser grandes dentro do inalador, mas pequenas quando descarregadas no tracto respiratório. Como tal, é geralmente empregue um excipiente tal como lactose, manitol ou glucose. O tamanho de partícula do excipiente será geralmente muito maior que o do medicamento inalado no âmbito do presente 18 ΕΡ 1 891 973/ΡΤ invento. Quando ο excipiente é lactose, estará tipicamente presente como lactose triturada, preferivelmente alfa-lactose mono-hidratada cristalina.
As composições de aerossol pressurizado serão cheias geralmente em latas equipadas com uma válvula, especialmente uma válvula doseadora. As latas podem opcionalmente ser revestidas com material plástico, e.g. um polímero de fluorocarboneto como descrito em WO 96/32150. As latas serão equipadas com um actuador adaptado para entrega bucal.
As composições típicas para entrega nasal incluem as anteriormente mencionadas para inalação e incluem ainda composições não pressurizadas na forma de uma solução ou suspensão num veículo inerte tal como água, opcionalmente em combinação com excipientes convencionais tais como tampões, anti-microbianos, agentes muco-adesivos, agentes modificadores de tonicidade e agentes modificadores de viscosidade, os quais podem ser administrados por bomba nasal.
As formulações dérmicas e transdérmicas típicas compreendem um veículo convencional aquoso ou não aquoso, por exemplo um creme, unguento, loção ou pasta, ou estão na forma de um emplastro, penso ou membrana medicados.
As proporções em que (a) o inibidor de PDE4 e (b) o antagonista de receptores muscarínicos M3 podem ser usados de acordo com o invento são variáveis. As substâncias activas (a) e (b) podem possivelmente estar presentes na forma dos seus solvatos ou hidratos. Dependendo da escolha dos compostos (a) e (b), as proporções ponderais que podem ser utilizadas dentro do âmbito do presente invento variam com base nos diferentes pesos moleculares das várias formas de sal. As combinações farmacêuticas de acordo com o invento podem conter (a) e (b) geralmente numa razão ponderai de (b) : (a) que varia de 1:5 a 500:1, preferivelmente de 1:10 a 400:1.
As razões ponderais especificadas em seguida são baseadas no composto (b) expresso como brometo de 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano e os inibidores de PDE4 roflumilaste e 19
ΕΡ 1 891 973/PT cilomilaste, que são particularmente preferidos de acordo com o invento.
As combinações farmacêuticas de acordo com o invento podem conter (a) e (b) no caso de roflumilaste, por exemplo, numa razão ponderai (b):(a) variando de 1:10 a 300:1, preferivelmente de 1:5 a 200:1, preferivelmente de 1:3 a 150:1, mais preferivelmente de 1:2 a 100:1.
As composições farmacêuticas de acordo com o invento contendo as combinações de (a) e (b) são normalmente administradas de modo que brometo de 3(R)-(2-hidroxi-2,2-di-tien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]-octano e roflumilaste estão presentes conjuntamente em doses de 0,5 a 5000 pg, preferivelmente de 1 a 2000 pg, mais preferivelmente de 5 a 1000 pg, e ainda melhor de 10 a 800 pg por dose única.
Por exemplo, sem a elas restringir o âmbito do invento, combinações em que brometo de 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano é utilizado como (b) e roflumilaste é utilizado como (a) , as composições de acordo com o invento podem conter por exemplo de 20 a 1000 pg de brometo de 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano e de 5 a 500 pg de roflumilaste.
Por exemplo, as combinações de substância activa de acordo com o invento podem conter brometo de 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo- [2.2.2] octano e (a) no caso de cilomilaste, numa razão ponderai (b) : (a) na gama de cerca de 1:30 a 400:1, preferivelmente de 1:25 a 200:1, preferivelmente de 1:20 a 100:1, mais preferivelmente de 1:15 a 50:1.
As composições farmacêuticas de acordo com o invento contendo as combinações de (a) e (b) são administradas habitualmente de modo a que brometo de 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo- [2.2.2] octano e cilomilaste estejam presentes conjuntamente em dosagens de 1 a 10000 pg, preferivelmente de 5 a 5000 pg, mais preferivelmente de 10 a 2000 pg, ainda mais preferivelmente de 20 a 800 pg por dose única. 20 ΕΡ 1 891 973/ΡΤ
Por exemplo, sem a elas restringir o âmbito do invento, em combinações em que brometo de 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano é utilizado como (b) e cilomilaste é utilizado como (a) , as composições de acordo com o invento podem conter por exemplo de 5 a 5000 yg de brometo de 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano e de 15 a 300 yg de cilomilaste.
Os exemplos anteriormente mencionados de possíveis doses aplicáveis para a combinação de acordo com o invento devem ser entendidos como sendo referidos a doses por cada aplicação simples. No entanto, estes exemplos não devem ser entendidos como excluindo a possibilidade de administrar múltiplas vezes as combinações de acordo com o invento. Dependendo da necessidade médica, os pacientes podem também receber múltiplas aplicações inalativas. Como exemplo, os pacientes podem receber combinações de acordo com o invento, por exemplo duas ou três vezes (e.g. duas ou três aplicações com um inalador de pó, um MDI, etc.) na manhã de cada dia de tratamento. Como anteriormente mencionado, os exemplos de dose devem ser entendidos apenas como exemplos de dose por aplicação única (i.e. por sopro), a múltipla aplicação das combinações de acordo com o invento conduz a doses múltiplas dos exemplos anteriormente mencionados. A aplicação das combinações de acordo com o invento pode por exemplo ser uma vez por dia ou, dependendo da duração da acção do agente anti-colinérgico, duas vezes por dia, ou uma vez a cada 2 ou 3 dias.
Preferivelmente, a composição está na forma de unidade de dosagem, por exemplo um comprimido, cápsula ou dose de aerossol calibrada, de forma a que o paciente possa administrar uma dose única.
Cada unidade de dosagem contém adequadamente de 20 yg a 1000 yg e preferivelmente de 50 yg a 300 yg de um antagonista de M3 de acordo com o invento ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e 1 yg a 300 yg, preferivelmente 5 yg a 100 yg de um inibidor de PDE4 de acordo com o invento. A quantidade de cada activo que é requerida para conseguir um efeito terapêutico irá obviamente variar com o 21
ΕΡ 1 891 973/PT activo particular, a via de administraçao, o sujeito sob tratamento, e a desordem particular ou doença a ser tratada.
Os ingredientes activos podem ser administrados de 1 a 6 vezes por dia, suficientes para exibir a desejada actividade. Preferivelmente, os ingredientes activos são administrados uma ou duas vezes por dia. É contemplado gue todos os agentes activos sejam administrados ao mesmo tempo, ou muito proximamente no tempo. Em alternativa, um ou dois activos podem ser tomados pela manhã e o(s) outros (s) mais tarde durante o dia. Ou, noutro cenário, um ou dois activos podem ser tomados duas vezes por dia e o(s) outro (s) uma vez por dia, ou ao mesmo tempo que ocorre uma das dosagens duas-vezes-por-dia, ou em separado. Preferivelmente, pelo menos dois e mais preferivelmente todos os activos devem ser tomados conjuntamente ao mesmo tempo. Preferivelmente, pelo menos dois e mais preferivelmente todos os activos devem ser administrados como uma mistura.
As composições de substância activa de acordo com o invento são preferivelmente administradas na forma de composições para inalação, entregues com a ajuda de inaladores, especialmente inaladores de pó seco, mas no entanto é possível qualquer outra forma de aplicação parentérica ou oral. Aqui, a aplicação de composições inaladas concretiza a forma de aplicação preferida, em especial na terapia de doenças obstrutivas do pulmão ou para o tratamento da asma.
As seguintes formas de preparaçao são citadas como exemplos de formulação:
Exemplo 1
Ingrediente Quantidade em yg Brometo de 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano 100 Roflumilaste 5 Lactose 2.500 22
ΕΡ 1 891 973/PT
Exemplo 2
Ingrediente Quantidade em yg Brometo de 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano 100 Cilomilaste 100 Lactose 2.500
Exemplo 3
Ingrediente Quantidade em yg Brometo de (3R)-1-fenetil-3-(9H-xanteno-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano 100 Roflumilaste 5 Lactose 2.500
Exemplo 4
Ingrediente Quantidade em yg Brometo de (3R)-1-fenetil-3-(9H-xanteno-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano 100 Cilomilaste 100 Lactose 2.500
Exemplo 5
Ingrediente Quantidade em yg Brometo de (3R)-3-[(2S)-2-Ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano 100 Roflumilaste 5 Lactose 2.500
Exemplo 7
Ingrediente Quantidade em yg Brometo de (3R)-3-[(2S)-2-Ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano 100 Cilomilaste 100 Lactose 2.500 23 ΕΡ 1 891 973/ΡΤ
Actividade farmacológica
Surpreendentemente, pode ser observado um efeito terapêutico inesperadamente benéfico no tratamento de doenças inflamatórias ou obstrutivas do tracto respiratório se um anti-muscarinico do invento for utilizado com um ou mais inibidores de PDE4. Em face a este efeito, as combinações farmacêuticas de acordo com o invento podem ser utilizadas em menores doses do que aconteceria no caso dos compostos individuais empregues em monoterapia no modo habitual. Isto reduz efeitos secundários indesejados tais como os que poderiam ocorrer quando inibidores de PDE4 são administrados, por exemplo.
Consequentemente, as combinações do invento possuem propriedades terapeuticamente vantajosas, o que as torna particularmente adequadas para o tratamento de doenças respiratórias em todo o tipo de pacientes.
Lisboa, 2010-09-20

Claims (19)

  1. ΕΡ 1 891 9 73/PT 1/3 REIVINDICAÇÕES 1. Combinação que compreende (a) um inibidor de PDE4 e (b) um antagonista de receptores muscarínicos M3 que é 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3—fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, na forma de um sal que possui um anião X, o qual é um anião farmaceuticamente aceitável de um ácido mono- ou polivalente.
  2. 2. Combinação de acordo com a reivindicação 1, em que o antagonista de receptor muscarinico M3 (b) é brometo de 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano.
  3. 3. Combinação de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o inibidor de PDE4 é seleccionado do grupo que compreende: teofilina, cloridrato de drotaverina, cilomilaste, roflumilaste, denbufilina, rolipram, tetomilaste, enprofilina, arofilina, cipamfilina, tofimilaste, filaminaste, piclamilaste, (R)-(+)-4-[2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-feniletil]piridina, mesopram, N-(3,5-dicloro-4-piridinil)-2-[1-(4-fluorobenzil)-5-hidroxi-lH-indol-3-il]-2-oxoacetamida, CDC-801 (ex. Celgene), CC-1088 (ex. Celgene), Lirimilaste, ONO-6126 (ex. Ono), CC-10004 (ex. Celgene) e MN-001 (ex. Kyorin), opcionalmente na forma dos seus racematos, seus enantiómeros, seus diastereómeros e suas misturas, e opcionalmente seus sais de adição de ácido farmacologicamente compatíveis.
  4. 4. Combinação de acordo com a reivindicação 3, em que o inibidor de PDE4 é seleccionado do grupo que compreende cilomilaste, roflumilaste, denbufilina e tetomilaste, opcionalmente na forma dos seus racematos, seus enantiómeros, seus diastereómeros e suas misturas, e opcionalmente seus sais de adição de ácido farmacologicamente compatíveis.
  5. 5. Combinação de acordo com a reivindicação 4, em que o inibidor de PDE4 é roflumilaste.
  6. 6. Combinação de acordo com a reivindicação 4, em que o inibidor de PDE4 é cilomilaste. ΕΡ 1 891 973/PT 2/3
  7. 7. Combinação de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, caracterizada por os ingredientes activos (a) e (b) formarem parte de uma única composição farmacêutica.
  8. 8. Combinação de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, que compreende adicionalmente (c) outro composto activo seleccionado de: (a) agonistas β2, (b) corticosteróides, (c) antagonistas de leucotrieno D4, (d) inibidores de egfr-quinase, (e) inibidores de quinase p38 e (f) agonistas do receptor NK1.
  9. 9. Combinação de acordo com a reivindicação 8, em que o composto activo (c) é seleccionado do grupo que consiste em (a) agonistas β2 e (b) corticosteróides.
  10. 10. Utilização de (a) um inibidor de PDE4 como definido em qualquer das reivindicações 1 e 3 a 6, e (b) um antagonista de receptores muscarinicos M3 como definido na reivindicação 1 ou 2, para a preparação de um medicamento para utilização simultânea, concorrente, separada ou sequencial no tratamento de uma doença respiratória que responde a antagonismo a M3 num paciente.
  11. 11. Utilização de acordo com a reivindicação 10, em que a doença respiratória é asma ou doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD).
  12. 12. Produto que compreende (a) um inibidor de PDE4 como definido em qualquer das reivindicações 1 e 3 a 6, e (b) um antagonista de receptores muscarinicos M3 como definido na reivindicação 1 ou 2, como uma preparação combinada para utilização simultânea, concorrente, separada ou sequencial no tratamento de um paciente que sofre ou é susceptivel a uma doença respiratória que responde a antagonismo a M3.
  13. 13. Produto de acordo com a reivindicação 12, que compreende adicionalmente um composto activo (c) , como definido na reivindicação 8 ou 9.
  14. 14. Kit em partes, que compreende (b) um antagonista de receptores muscarinicos M3 como definido na reivindicação 1 ou 2 juntamente com instruções para utilização simultânea, ΕΡ 1 891 973/PT 3/3 concorrente, separada ou sequencial em combinação com (a) um inibidor de PDE4 como definido em qualquer das reivindicações 1 e 3 a 6, para o tratamento de um paciente que sofre ou é susceptivel a uma doença respiratória como definida na reivindicação 10 ou 11.
  15. 15. Kit de acordo com a reivindicação 14, que compreende adicionalmente um composto activo (c), como definido na reivindicação 8 ou 9.
  16. 16. Embalagem que compreende (b) um antagonista de receptores muscarinicos M3 como definido na reivindicação 1 ou 2 e (a) um inibidor de PDE4 como definido em qualquer das reivindicações 1 e 3 a 6, para utilização simultânea, concorrente, separada ou sequencial no tratamento de uma doença respiratória como definida na reivindicação 10 ou 11.
  17. 17. Embalagem de acordo com a reivindicação 16, que compreende adicionalmente um composto activo (c), como definido na reivindicação 8 ou 9.
  18. 18. Utilização de (b) um antagonista de receptores muscarinicos M3 como definido na reivindicação 1 ou 2 para a preparação de um medicamento, para utilização simultânea, concorrente, separada ou sequencial, em combinação com (a) um inibidor de PDE4 como definido em qualquer das reivindicações 1 e 3 a 6, para o tratamento de uma doença respiratória como definida na reivindicação 10 ou 11.
  19. 19. Utilização de (a) um inibidor de PDE4 como definido em qualquer das reivindicações 1 e 3 a 6 para a preparação de um medicamento para utilização simultânea, concorrente, separada ou sequencial em combinação com (b) um antagonista de receptores muscarinicos M3 como definido na reivindicação 1 ou 2, para o tratamento de uma doença respiratória como definida na reivindicação 10 ou 11. Lisboa, 2010-09-20
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