ES2317245T3 - Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos. - Google Patents
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Abstract
Una combinación que comprende: (a) un a 2-agonista y (b) un antagonista de receptores M3 muscarínicos que es (3R)-1-fenetil-3-(9H-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, en forma de una sal que tiene un anión X, que es un anión farmacéutiamente aceptable de ácido mono- o poli-valente.
Description
Combinaciones que comprenden agentes
antimuscarínicos y agonistas
\beta-adrenégicos.
La presente invención se refiere a nuevas
combinaciones de ciertos agentes antimuscarínicos con agonistas
\beta-adrenérgicos y su uso en el tratamiento de
trastornos respiratorios.
Los agonistas
\beta-adrenérgicos, en particular los agonistas
\beta_{2}-adrenérgicos, y los agentes
antimuscarínicos, en particular los antagonistas de los receptores
M3 muscarínicos, son dos clases de fármacos broncodilatadores
útiles en el tratamiento de trastornos respiratorios, tales como
asma o enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (EPOC).
Se sabe que ambas clases de fármacos pueden
usarse en combinación. Las solicitudes de patentes internacionales
WO/0238154 y WO/03000241 describen algunos ejemplos de tales
combinaciones.
Se sabe que las combinaciones de fármacos en los
cuales los ingredientes activos funcionan por rutas fisiológicas
diferentes son terapéuticamente útiles. Frecuentemente, la ventaja
terapéutica surge debido a que la combinación puede conseguir un
efecto terapéuticamente útil usando concentraciones inferiores de
cada uno de los componentes activos. Esto facilita que los efectos
secundarios de la medicación sean minimizados. Por tanto, la
combinación puede formularse de modo que cada ingrediente activo
esté presente en una concentración que sea subclínica en células
distintas de las células diana de la enfermedad. La combinación es
no obstante terapéuticamente eficaz en las células dianas que
responden a ambos ingredientes.
A pesar de las consideraciones anteriores, se
sabe que las combinaciones conocidas de antagonistas de los
receptores M3 muscarínicos y agonistas
\beta-adrenérgicos que se usan en combinación para
tratar trastornos respiratorios, tienen un efecto no deseado sobre
el corazón. Las células cardíacas parecen ser susceptible tanto a
los antagonistas de M3 como a los agonistas
\beta-adrenérgicos del mismo modo que las células
del tracto respiratorio. Los efectos secundarios cardíacos parecen
ser más prominentes y frecuentes cuando ambas clases de fármacos se
usan en combinación. Por tanto, el uso de combinaciones de agentes
antimuscarínicos conocidos y agonistas
\beta-adrenérgicos implica efectos secundarios
cardíacos no deseables, por ejemplo, taquicardia, palpitaciones,
dolencias similares a angina de pecho y arritmias, limitando por
tanto el valor terapéutico de la combinación, especialmente en
pacientes con un estado cardíaco subyacente.
Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que
una combinación de un cierto antagonista específico de los
receptores M3 muscarínicos en los sucesivo denominado antagonista
de M3 de la invención) con agonistas
\beta_{2}-adrenérgicos (en lo sucesivo
denominado \beta_{2}-agonistas) produce
significativamente menos efectos cardíacos, tales como taquicardia,
que las combinaciones propuestas en la técnica anterior, pero
reteniendo una intensa actividad en el tracto respiratorio.
La presente invención proporciona por
consiguiente una combinación que comprende: (a) un
\beta_{2}-agonista y (b) un antagonista de los
receptores M3 muscarínicos que es
(3R)-1-fenetil-3-(9H-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano,
en la forma de una sal que tiene un anión X, que es un anión
farmacéuticamente aceptable de una ácido mono- o
poli-valente.
Típicamente el antagonista de los receptores M3
muscarínicos es bromuro de
(3R)-1-fenetil-3-(9H-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo-[2.2.2]octano.
Típicamente la combinación contiene los
ingredientes activos (a) y (b) formando parte de una sola
composición farmacéutica.
Para evitar dudas, las fórmulas representadas
anteriormente y la expresión
(3R)-1-fenetil-3-(9H-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]-octano
se pretende que abarquen las sales en forma disociada, parcialmente
disociada o no disociada, por ejemplo en solución acuosa. Las
diferentes sales del compuesto pueden existir en la forma de
solvatos, es decir, en la forma de hidratos y todas estas formas
también están dentro del alcance de la presente invención. Además,
las diferentes sales y solvatos del compuesto pueden existir en
forma amorfa o en la forma de diferentes polimorfos dentro del
alcance de la presente invención.
También se proporciona un producto que
comprende: (a) un \beta_{2}-agonista y (b) un de
antagonista de M3 de la invención en forma de una preparación
combinada para uso en el tratamiento simultáneo, concurrente,
separado, o secuencial uso de una paciente animal o humano.
Típicamente el producto es para en el tratamiento simultáneo,
separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad
respiratoria que responde a antagonismo de M3 en un paciente humano
o animal.
La presente invención proporciona además el uso
de: (a) un \beta_{2}-agonista y (b) un
antagonista de M3 de la invención para la preparación de un
medicamento para uso en el tratamiento simultáneo, concurrente,
separado o secuencial de una enfermedad respiratoria que responde a
antagonismo de M3 en un paciente humano o animal.
También se proporciona el uso de (b) un
antagonista de M3 de la invención para la preparación de un
medicamento, para uso simultáneo, concurrente, separado o
secuencial en combinación con (a) un
\beta_{2}-agonista para el tratamiento de una
enfermedad respiratoria que responde al antagonismo de M3 en un
paciente humano o animal.
También se proporciona el uso de (a) un
\beta_{2}-agonista para la preparación de un
medicamento para uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial
en combinación con (b) un antagonista de M3 de la invención para el
tratamiento de una enfermedad respiratoria que responde a
antagonismo de M3 en un paciente humano o animal. Típicamente dicha
enfermedad respiratoria es asma, bronquitis aguda o crónica,
enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC),
hiperreactividad bronquial o rinitis, en particular asma o
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
Típicamente dicho paciente humano o animal sufre
un estado cardíaco pre-existente o un estado que se
agravaría por taquicardia, por ejemplo, pacientes que tienen como
enfermedades pre-existentes arritmia cardíaca,
hipotensión o hipertensión, angina o dolencias similares a angina
de pecho, historial de infarto de miocardio, enfermedad de las
arterias coronarias o pacientes de edad avanzada. Preferiblemente
dicho paciente es humano.
También se proporciona una composición
farmacéutica que comprende: (a) un
\beta_{2}-agonista; y (b) un antagonista de M3
de la invención, en asociación con (c) un vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable.
La invención también proporciona un kit que
comprende: (b) un antagonista de M3 de la invención junto con
instrucciones para uso simultáneo, concurrente, separado o
secuencial en combinación con (a) un
\beta_{2}-agonista para el tratamiento de un
paciente humano o animal que sufre o es susceptible de sufrir una
enfermedad respiratoria que responde a antagonismo de M3.
Además se proporciona un envase que comprende:
(b) un antagonista de M3 de la invención y (a) un
\beta_{2}-agonista para uso simultáneo,
concurrente, separado o secuencial en el tratamiento de una
enfermedad respiratoria que responde a antagonismo de M3.
Además se proporciona una combinación, producto,
kit o envase como se ha descrito en lo que antecede, en donde dicha
combinación, producto, kit o envase comprende además: (c) otro
compuesto activo seleccionado: (a) inhibidores de PDE IV, (b)
corticosteroides, (c) antagonistas de leucotrienos D4, (d)
inhibidores de egfr-quinasa, (e) inhibidores de
p38-quinasa y (f) agonistas de los receptores NK1
para uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial.
Típicamente el compuesto activo adicional (c) se selecciona del
grupo que consiste en (a) inhibidores de PDE IV y (b)
corticosteroides.
Es una realización de la presente invención que
la combinación, el producto, el kit o el envase comprende: (b) un
antagonista de M3 de la invención y (a) un
\beta_{2}-agonista como únicos compuestos
activos.
Es también una realización de la presente
invención el uso de: b) un antagonista de M3 de la invención y (a)
un \beta_{2}-agonista sin ningún otro compuesto
activo para la preparación de un medicamento para uso simultáneo,
concurrente, separado o secuencial en el tratamiento de una
enfermedad respiratoria que responde a antagonismo de M3 en un
paciente que puede ser humano o animal.
Los \beta_{2}-agonistas
preferidos para ser usados en las combinaciones de la invención son:
arformoterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol,
clenbuterol, dopexamina, fenoterol, formoterol, hexoprenalina,
ibuterol, isoetarina, isoprenalina, levosalbutamol, mabuterol,
meluadrina, metaprotenerol, nolomirol, orciprenalina, pirbuterol,
procaterol, reproterol, ritodrina, rimoterol, salbutamol,
salmefamol, salmeterol, sibenadet, sotenerot, sulfonterol,
terbutalina, tiaramida, tulobuterol, GSK-597901,
GSK-159797, GSK-678007,
GSK-642444, GSK-159802,
HOKU-81, Hidrocloruro de de
(-)-2-[7(S)-[2(R)-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftiloxi]-N,N-dimetilacetamida
monohidrato, carmoterol, QAB-149 y
5-[2-(5,6-Dietilindan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona,
4-Hidroxi-7-[2-{[2-{[3-(2-feniletoxi)propil]sulfonil}etil]amino}etil]-2(3H)-benzotiazolona,
1-(2-Fluoro-4-hidroxifenil)-2-[4-(1-bencimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol,
1-[3-(4-Metoxibencilamino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-bencimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol,
1-[2H-5-Hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]-etanol,
1-[2H-5-Hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)
-2-metil-2-propilamino]etanol,
1-[2H-5-Hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol,
1-[2H-5-Hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol,
5-Hidroxi-8-(1-hidroxi-2-isopropilaminobutil)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-ona,
1-(4-Amino-3-cloro-5-trifluorometilfenil)-2-terc.butilamino)etanol
y
1-(4-Etoxicarbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil)-2-(terc.butilamino)
etanol opcionalmente en la forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diaestereisómeros, y sus mezclas, y opcionalmente sus sales de adición de ácido farmacológicamente compatibles.
etanol opcionalmente en la forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diaestereisómeros, y sus mezclas, y opcionalmente sus sales de adición de ácido farmacológicamente compatibles.
Los \beta_{2}-agonistas
preferidos para ser usados en las combinaciones de la invención son:
arformoterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol,
clenbuterol, dopexamina, fenoterol, formoterol, hexoprenalina,
ibuterol, isoprenalina, levosalbutamol, mabuterol, meluadrina,
nolomirol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol,
(R,R)-formoterol, reproterol, ritodrina, rimoterol,
salbutamol, salmeterol, sibenadet, sulfonterol, terbutalina,
tulobuterol, GSK-597901, GSK-159797,
KUL-1248, TA-2005 y
QAB-149 opcionalmente en la forma de sus racematos,
sus enantiómeros, sus diaestereisómeros, y sus mezclas, y
opcionalmente sus sales de adición de ácido farmacológicamente
compatibles.
\newpage
Puesto que los antagonistas de M3 de la
invención tienen una larga duración de acción, se prefieren que se
combinen con los \beta_{2}-agonistas de larga
duración de acción (también conocidos como LABA). Los fármacos
combinados podrían ser administrados una vez al día.
Los LABA particularmente preferidos son
formoterol, salmeterol y GSK-597901,
GSK-159797, KUL-1248,
TA-2005 y QAB-149 opcionalmente en
la forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diaestereisómeros,
y sus mezclas, y opcionalmente sus sales de adición de ácido
farmacológicamente compatibles. Los más preferidos son salmeterol,
formoterol y QAB-149. Aún más preferidos son
salmeterol y formoterol, en particular xinafoato de salmeterol y
fumarato de formoterol.
Los siguientes podrían ser considerados que
representan ejemplos de ácidos adecuados para la formación de sales
adición de los \beta_{2}-agonistas: ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico,
ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido
succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido maleico; y ácido
trifluoroacético. Además pueden usarse mezclas de los ácidos antes
mencionados.
Una realización preferida de la presente
invención es una combinación de un antagonista de M3 de la invención
con un LABA seleccionado de formoterol, salmeterol,
GSK-597901, GSK-159797,
KUL-1248, TA-2005 y
QAB-149.
Otra realización de la presente invención es una
combinación de un antagonista de M3 que es bromuro de
(3R)-1-fenetil-3-(9H-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano,
con un LABA seleccionado de formoterol, salmeterol,
GSK-597901, GSK-159797,
KUL-1248, TA-2005 y
QAB-149.
De acuerdo con una realización de la invención
el \beta_{2}-agonista es formoterol, en
particular fumarato de formoterol.
De acuerdo con otra realización de la invención
el \beta_{2}-agonista es salmeterol, en
particular xinafoato de salmeterol.
Las combinaciones de la invención pueden
comprender opcionalmente una o más sustancias activas adicionales
que son conocidas como útiles en el tratamiento de trastornos
respiratorios, tales como inhibidores de PDE4, corticosteroides o
glucocorticoides, inhibidores de leucotrieno D4, inhibidores de
egfr-quinasa, inhibidores de
p38-quinasa y/o antagonistas de los receptores
NK1.
Ejemplos de inhibidores de PDE4 adecuados que
pueden ser combinados con los antagonistas de M3 y los
\beta_{2}-agonistas son: denbufilina, rolipram,
cipamfilina, arofilina, filaminast, piclamilast, mesopram,
hidrocloruro de drotaverina, lirimilast, roflumilast, cilomilast,
Ácido
6-[2-(3,4-dietoxifenil)tiazol-4-il]piridin-2-carboxílico,
(R)-(+)-4-[2-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-feniletil]piridina,
N-(3,5-Dicloro-4-piridinil)-2-[1-(4-fluorobencil)-5-hidroxi-1H-indol-3-il]-2-oxoacetamida,
9-(2-Fluorobencil)-N6-metil-2-(trifluorometil)adenina,
N-(3,5-Dicloro-4-piridinil)-8-metoxiquinolin-5-carboxamida,
N-[9-Metil-4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidropirrolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepin-3(R)-il]piridin-4-carboxamida,
Hidrocloruro de
3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxibencil]-6-(etilamino)-8-isopropil-3H-purina,
4-[6,7-Dietoxi-2,3-bis(hidroximetil)naftalen-1-il]-1-(2-metoxietil)piridin-2(1H)-ona,
2-Carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-diflurorometoxifenil)ciclo-hexan-1-ona,
cis[4-Ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol,
ONO-6126 (Eur. Respir. J. 2003, 22 (Suppl.
45): Abst 2557)) y los compuestos reivindicados en las solicitudes
de patentes PCT Nº WO03/097613 y PCT/EP03/14722 y en la solicitud de
patente española Nº P200302613.
Ejemplos de corticosteroides y glucocorticoides
que pueden ser combinados con los antagonistas de M3 y
\beta_{2}-agonistas son: prednisolona,
metilprednisolona, dexametasona, naflocort, deflazacort, acetato de
halopredona, budesonida, dipropionato de beclometasona,
hidrocortisona, acetónido de triamcinolona, acetónido de
fluocinolona, fluocinonida, pivalato de clocortolona, aceponato de
metilprednisolona, palmitoato dexametasona, tipredano, aceponato de
hidrocortisona, prednicarbato, dipropionato de alclometasona,
halometasona, suleptanato de metilprednisolona, furoato de
mometasona, rimexolona, farnesilato de prednisolona, ciclesonida,
propionato deprodona, propionato de fluticasona, propionato de
halobetasol, etabonato de loteprednol,
butirato-propionato de betametasona, flunisolida,
prednisona, fosfato dexametasona-sodio,
triamcinolona, 17-valerato de betametasona,
betametasona, dipropionato de betametasona, acetato de
hidrocortisona, succinato de hidrocortisona-sodio,
fosfato de prednisolona-sodio y probutato de
hidrocortisona.
Ejemplos de antagonistas de LTD4 adecuados que
pueden combinarse antagonistas de M3 y corticosteroides son
tomelukast, ibudilast, pobilukast, pranlukast hidrato, zafirlukast,
ritolukast, verlukast, sulukast, cinalukast, iralukast sodio,
montelukast sodio, Ácido
4-[4-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propilsulfonil]fenil]-4-oxobutírico,
Ácido
[[5-[[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propil]tio]-1,3,4-tiadiazol-2-il]tio]acético,
9-[(4-Acetil-3-hidroxi-2-n-propilfenoxi)metil]-3-(1H-tetrazol-5-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona,
Sal sódica del ácido
5-[3-[2-(7-cloroquinolin-2-il)vinil]fenil]-8-(N,N-dimetilcarbamoil)-4,6-ditiaoctanoico;
Sal sódica del ácido
3-[1-[3-[2-(7-cloroquinolin-2-il)vinil]fenil]-1-[3-(dimetilamino)-3-oxopropilsulfanil]metilsulfanil]propionico,
6-(2-Ciclohexiletil)-[1,3,4]tiadia-
zolo[3,2-a]-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-9(1H)-ona, Ácido 4-[6-acetil-3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfeniltio)propoxi]-2-propilfenoxi]butírico, (R)-3-Metoxi-4-[1-metil-5-[N-(2-metil-4,4,4-trifluorobutil)carbamoil]indol-3-ilmetil]-N-(2-metilfenilsulfonil)benzamida, (R)-3-[2-Metoxi-4-[N-(2-metilfenilsulfonil)carbamoil]bencil]-1-metil-N-(4,4,4-
trifluoro-2-metilbutil)indole-5-carboxamida, Ácido (+)-4(S)-(4-carboxifeniltio)-7-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]-5(Z)-heptenoico y los compuestos reivindicados en la solicitud de patente PCT Nº PCT/EP03112581
zolo[3,2-a]-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-9(1H)-ona, Ácido 4-[6-acetil-3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfeniltio)propoxi]-2-propilfenoxi]butírico, (R)-3-Metoxi-4-[1-metil-5-[N-(2-metil-4,4,4-trifluorobutil)carbamoil]indol-3-ilmetil]-N-(2-metilfenilsulfonil)benzamida, (R)-3-[2-Metoxi-4-[N-(2-metilfenilsulfonil)carbamoil]bencil]-1-metil-N-(4,4,4-
trifluoro-2-metilbutil)indole-5-carboxamida, Ácido (+)-4(S)-(4-carboxifeniltio)-7-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]-5(Z)-heptenoico y los compuestos reivindicados en la solicitud de patente PCT Nº PCT/EP03112581
\newpage
Ejemplos de inhibidores adecuados de
egfr-quinasa que pueden combinarse con los
antagonistas de M3 y los \beta_{2}-agonistas
son: palifermina, cetuximab, gefitinib, repifermina, hidrocloruro de
erlotinib, dihicrocloruro de canertinib, lapatinib, y
N-[4-(3-Cloro-4-fluorofenilamino)-3-ciano-7-etoxiquinolin-6-il]-4-(dimetilamino)-2(E)-butenamida.
Ejemplos de inhibidores adecuados de
p38-quinasa que pueden combinarse con antagonistas
de M3 y corticosteroides son edisilato de clormetiazol,
doramapimod,
5-(2,6-Diclorofenil)-2-(2,4-difluorofenilsulfanil)-6H-pirimido[3,4-b]piridazin-6-ona,
4-Acetamido-N-(terc.butil)benzamida,
SCIO-469 (descrito en Clin. Farmacol. Ter.
2004, 75(2): Abst PII-7 y
VX-702 descrito en Circulation 2003, 108 (17,
Suppl. 4): Abst 882. Ejemplos de antagonistas adecuados de los
receptores NK-1 que pueden combinarse con los
antagonistas de M3 y corticosteroides son besilato de nolpitantio,
dapitant, lanepitant, hidrocloruro de vofopitant, aprepitant,
ezlopitant,
N-[3-(2-Pentilfenil)propionil]-treonil-N-metil-2,3-dehidrotirosil-leucil-D-fenilalanil-alo-treonil-asparaginil-serina,
C-1.7-O-3.1-lactona,
N-bencil-N-metilamida
de
1-metilindol-3-ilcarbonil-[4(R)-hidroxi]-L-prolil-[3-(2-naftil)]-L-alanina,
(+)-(2S,3S)-3-[2-Metoxi-5-(trifluorometoxi)bencilamino]-2-fenilpiperidina,
(2R,4S)-N-[1-[3,5-Bis(trifluorometil)benzoil]-2-(4-clorobencil)piperidin-4-il]quinoline-4-carboxamida,
Sal de ácido
3-[2(R)-[1(R)-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi]-3(S)-(4-fluorofenil)morfolin-4-ilmetil]-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-fosfínico
y
bis(N-metil-D-glucamina);
Sal de ácido
[3-[2(R)-[1(R)-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi]-3(S)-(4-fluorofenil)-4-morfolinilmetil]-2,5-dihidro-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-il]fosfónico
y
1-desoxi-1-(metilamino)-D-glucitol
(1:2), Hidrocloruro de 2(S)-óxido de
1'-[2-[2(R)-(3,4-Diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etil]espiro[benzo[c]tiofen-1(3H)-4'-piperidina]
y el compuesto CS-003 descrito en Eur.
Respir. J 2003, 22(Suppl. 45): Abst P2664.
Los compuestos activos en la combinación, es
decir, el antagonista de M3 de la invención, el
\beta_{2}-agonista y cualesquiera compuestos
opcionales activos pueden administrarse juntos en la misma
composición farmacéutica o en diferentes composiciones destinadas a
la administración separada, simultánea, concomitante o secuencial
por la misma o una vía diferente.
En una realización preferida de la invención los
compuestos activos en la combinación se administran por inhalación
a través de un dispositivo de administración común, en donde en
donde pueden estar formulados en la misma o en diferentes
composiciones farmacéuticas.
En la realización más preferida el antagonista
de M3 de la invención y el \beta_{2}-agonista
están ambos presentes en la misma composición farmacéutica y se
administran por inhalación a través un dispositivo de administración
común.
En un aspecto la invención proporciona una
combinación como se ha definido en la presente memoria caracterizada
porque los ingredientes activos (a) y (b) forman parte de una sola
composición farmacéutica.
Dicha composición farmacéutica puede prepararse
mezclando y procesando un antagonista de M3 de la invención, un
\beta_{2}-agonista y opcionalmente otros
aditivos y/o vehículos por métodos conocidos per se.
Los compuestos activos en la combinación, es
decir, el antagonista de M3 de la invención, el
\beta_{2}-agonista y cualesquiera compuestos
activos opcionales pueden administrarse por cualquier vía adecuada,
dependiendo de la naturaleza del trastorno que ha de tratarse, por
ejemplo, por vía oral (en forma de jarabes, comprimidos, cápsulas,
pastillas para chupar, preparaciones de liberación controlada,
preparaciones de disolución rápida, etc.); tópicamente (en forma de
cremas, pomadas, lociones, pulverizaciones nasales o aerosoles,
etc.); por inyección (subcutánea, intradérmica, intramuscular,
intravenosa, etc.) o por inhalación (en forma de un polvo seco, una
solución, una dispersión, etc.).
Las formulaciones farmacéuticas pueden
presentarse convenientemente en una forma de dosificación unitaria
y pueden prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en
la técnica farmacéutica. Todos los métodos incluyen la etapa de
asociar el (los) ingrediente(s) activo(s) con el
vehículo. En general las formulaciones se preparan poniendo en
asociación uniforme e íntimamente el ingrediente activo con
vehículos líquidos o sólidos finamente divididos, o ambos, y luego,
si es necesario, conformación del producto en la formulación
deseada.
Las formulaciones de la presente invención
adecuadas para administración oral pueden presentarse como unidades
discretas, tales como cápsulas, sellos o comprimidos, conteniendo
cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como
un polvo o gránulos; como una solución o suspensión en un líquido
acuoso o en un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida del
tipo aceite-en-agua o una emulsión
líquida del tipo agua-en-aceite. El
ingrediente activo puede también presentarse como un bolo,
electuario o pasta.
Una formulación de jarabe consistirá
generalmente en una suspensión o solución del compuesto o sal en un
vehículo líquido por ejemplo, etanol, aceites naturales, sintéticos
o semisintéticos, tales como aceite de cacahuete, aceite de oliva,
glicerina o agua con un agente aromatizante y/o colorante.
Cuando la composición esté en forma de una
tableta o comprimido, puede usarse cualquier vehículo habitual para
preparar formulaciones sólidas. Ejemplos de tales vehículos incluyen
estearato de magnesio ácido esteárico, talco, gelatina, goma
acacia, almidones, lactosa y sacarosa.
Una tableta puede fabricarse por compresión o
moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los
comprimidos pueden prepararse por compresión en una máquina adecuada
del ingrediente activo en una forma de libre fluidez, tal como
polvo, o gránulos, opcionalmente mezclados con aglutinantes,
lubricantes, diluyentes inertes, agentes tensioactivos o
dispersantes. Las tabletas moldeadas pueden fabricarse por moldeo en
una máquina adecuada de una mezcla del compuesto en polvo
humedecida con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos pueden
ser recubiertos o ranurados y pueden formularse para proporcionar
una liberación modificada (es decir, lenta o controlada) del
ingrediente activo que contienen.
Cuando la composición está en forma de una
cápsula, es adecuada cualquier encapsulación habitual, por ejemplo,
empleando los vehículos antes mencionados en una cápsula de gelatina
dura. Cuando la composición está en la forma de una cápsula de
gelatina blanda puede considerarse cualquier vehículo habitual para
preparar dispersiones o suspensiones, por ejemplo gomas acuosas,
celulosas, silicatos o aceites, y se incorporan en una cápsula de
gelatina blanda.
Las composiciones de polvo seco para
administración tópica a los pulmones mediante inhalación pueden
presentarse, por ejemplo, en diferentes sistemas de envasado
primario (tales como cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina
o blísteres de por ejemplo hoja de aluminio laminado) para uso en un
inhalador o insuflador.
El envase de la formulación puede ser adecuado
para la administración de monodosis o multidosis. En el caso de
suministro de multidosis la formulación puede
pre-dosificarse o dosificarse durante el uso. Los
inhaladores de polvo seco se clasifican en tres grupos: a)
dispositivos de monodosis, (b) dispositivos de múltiples monodosis
y (c) dispositivos de multidosis.
Las formulaciones contienen generalmente una
mezcla de polvos para inhalación de los compuestos de la invención
y una base de polvos adecuada (sustancia vehículo), tal como lactosa
o almidón. El uso de lactosa es preferido. Cada cápsula o cartucho
puede contener generalmente entre 2 \mug y 400 \mug de cada
ingrediente terapéuticamente activo. Alternativamente,
el(los) ingrediente(s) activos(s) pueden
presentarse sin excipientes.
Para inhaladores de monodosis del primer tipo,
las monodosis han sido incorporadas por el fabricante en pequeños
envases, que más generalmente son cápsulas de gelatina dura. Se ha
de tomar una cápsula de una caja o recipiente separado e insertarla
en una zona de recepción del inhalador. A continuación la cápsula ha
de ser abierta o perforada con barras o cuchillas cortadoras para
permitir que una parte de la corriente de aire inspirado pase a
través de la cápsula para arrastrar el polvo o descargar el polvo
desde la cápsula a través de estas perforaciones por medio de la
fuerza centrífuga durante la inhalación. Después de la inhalación,
la cápsula vacía ha de ser retirada de nuevo del inhalador. La
mayoría de las veces es necesario desmontar el inhalador para
insertar y retirar la cápsula, que es una operación que puede ser
difícil y engorrosa para algunos pacientes. Otros inconvenientes
relacionados con el uso de cápsulas de gelatina dura para polvos de
inhalación son: (a) mala protección contra la absorción de humedad
del aire ambiente, (b) problemas en la apertura o perforación
después de que las cápsulas han sido expuestas previamente a una
humedad relativa extrema, lo que provoca fragmentación o
indentación, y (c) posible inhalación de fragmentos de cápsulas.
Además, para cierto número de inhaladores de cápsulas se ha
descrito una expulsión incompleta (véase por ejemplo Nielsen et
al, 1997).
Algunos inhaladores de cápsulas tienen un
compartimento desde donde pueden transferirse las cápsulas
individuales a una cámara receptora, en la cual tiene lugar la
perforación y vaciado, como se describe en la solicitud de patente
WO 92/03175. Otros inhaladores de cápsulas tienen compartimentos
rotatorios en las cámaras para las cápsulas que pueden ser
conectados al conducto de aire para descarga de la dosis (por
ejemplo en las solicitudes de patentes WO91/02558 y GB 2242134).
Dichos inhaladores pertenecen al tipo de múltiples monodosis junto
con los inhaladores de blíster, que tienen un número limitado de
monodosis en el suministro en un disco o una tira.
Los inhaladores de blíster proporcionan al
medicamento una mejor protección contra la humedad que los
inhaladores de cápsulas. El acceso al polvo se obtiene perforando
la tapa, así como la lámina del blíster o arrancando la lámina de
la tapa. Cuando en lugar de un disco se usa una tira de blíster, se
puede aumentar el número de dosis, pero es un inconveniente para el
paciente tener que reemplazar una tira vacía. Por lo tanto, dichos
dispositivos son frecuentemente desechables con el sistema de dosis
incorporado, incluyendo la técnica usada para transportar la tira y
abrir las cavidades del blíster.
Los inhaladores de multidosis no contienen
cantidades previamente medidas de la formulación de polvo. Consisten
en un recipiente relativamente grande y un sistema de medida que
puede ser puesto en funcionamiento por el paciente. El recipiente
lleva múltiples dosis que están aisladas individualmente de la masa
de polvo por desplazamiento volumétrico. Existen diversos sistemas
de medida de dosis, incluyendo membranas rotatorias (por ejemplo,
EP0069715) o discos (por ejemplo, GB 2041763; EP 0424790; DE
4239402 y EP 0674533), cilindros rotatorios (por ejemplo, EP
0166294; GB 2165159 y WO 92/09322) y troncos de pirámide rotatorios
(por ejemplo WO 92/00771), teniendo todos cavidades que han de ser
llenadas con polvo desde el recipiente. Otros dispositivos
multidosis tienen placas correderas para medida (por ejemplo, US
5201308 y WO 97/00703) o empujadores de medida con una cavidad
local o circunferencial para desplazar un cierto volumen de polvo
desde el recipiente a una cámara de suministro o a un conducto de
aire, por ejemplo EP 0505321, WO 92/04068 y WO 92/04928.
La medida de dosis reproducibles es uno de los
principales problemas para los dispositivos inhaladores de
multidosis.
\newpage
La formulación de polvo ha de presentar buenas y
estables propiedades de flujo, porque el llenado de las copas o
cavidades de medida de las dosis depende principalmente de la
influencia de la gravedad.
Para inhaladores de monodosis y múltiples
monodosis recargables, la precisión y reproducibilidad de la medida
deben estar garantizadas por el fabricante. Por otra parte, los
inhaladores de multidosis pueden contener un número más alto de
dosis, aunque el número de manipulaciones para cargar una dosis es
generalmente inferior. Debido a que la corriente de aire inspirado
en los dispositivos multidosis por lo general entra directamente a
través de la cavidad de medida de la dosis, y debido a que los
sistemas de medida de las dosis de los inhaladores son macizos y
rígidos no pueden ser agitados por dicha corriente de aire
inspirado, la masa de polvo simplemente es arrastrada desde la
cavidad y se obtiene poca desaglomeración durante la descarga.
En consecuencia son necesarios medios de
disgregación separados. Sin embargo, en la práctica no siempre son
parte del diseño del inhalador. Debido al elevado número de dosis en
los dispositivos multidosis, deben ser minimizadas la adherencia
del polvo a las paredes interiores de los conductos de aire y a los
medios desaglomeración y/o debe ser posible la limpieza regular de
estas piezas, sin afectar a las dosis residuales que van quedando
en el dispositivo. Algunos inhaladores de multidosis tienen
recipientes de fármaco desechables, que pueden ser reemplazados
después de que se ha tomado el número prescrito de dosis (por
ejemplo, WO 97/000703). Para tales inhaladores de multidosis
semipermanentes con recipientes de fármaco desechables, son aún más
estrictos los requisitos para impedir la acumulación de
fármaco.
Además de aplicaciones a través de inhaladores
de polvo seco, las composiciones de la invención pueden
administrarse desde aerosoles que funcionan con gases propulsores o
por medio de los denominados atomizadores, mediante los cuales se
pueden pulverizar bajo presión soluciones de sustancias
farmacológicamente activas, de modo que se obtiene una niebla de
partículas inhalables. La ventaja de estos atomizadores es que se
puede prescindir del uso de gases propulsores.
Dichos atomizadores se describen, por ejemplo en
la solicitud de patente PCT No. WO 91/14468 y la solicitud de
patente internacional Nº WO 97/12687, a cuyos contenidos se hace
referencia en la presente memoria.
Las composiciones pulverizables para
administración tópica a los pulmones por inhalación pueden
formularse por ejemplo en forma de soluciones o suspensiones
acuosas o como aerosoles administrados desde envases presurizados,
tal como un inhalador de dosis medidas, con el uso de un gas
propulsor licuado adecuado. Las composiciones de aerosol adecuadas
para inhalación pueden ser bien una suspensión o bien una solución y
generalmente contienen el (los) ingrediente(s)
activo(s) y un propulsor adecuado, tal como una fluorocarbono
o un clorofluorocarbono que contiene hidrógeno o sus mezclas,
particularmente hidrofluoroalcanos, por ejemplo,
diclorodifluorometano, triclorofluorometano,
diclorotetrafluoroetano, especialmente
1,1,1,2-tetrafluoroetano,
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano
o una de sus mezclas. También pueden usarse como propulsor dióxido
de carbono u otro gas adecuado. La composición de aerosol puede
estar exenta de excipientes distintos del propulsor u opcionalmente
puede contener excipientes adicionales de la formulación bien
conocidos en la técnica, tales como tensioactivos, por ejemplo ácido
oleico o lecitina y co-disolventes por ejemplo
etanol. Las formulaciones presurizadas estarán contenidas
generalmente en un bote (por ejemplo un bote de aluminio) cerrado
con una válvula (por ejemplo una válvula dosificadora) y que tiene
acoplado un pulsador provisto de una pieza de boca.
Los medicamentos para administración por
inhalación tienen deseablemente un tamaño de partícula controlado.
El tamaño de partícula óptimo para la inhalación en el sistema
bronquial es usualmente 1-10 \mu, preferiblemente
2-5 \mu. Las partículas que tienen un tamaño
superior a 20 \mu son generalmente demasiado grandes cuando se
inhalan para llegar a las pequeñas vías respiratorias. Para
conseguir estos tamaños las partículas del ingrediente activo, tal
como se producen pueden ser reducidas por medios convencionales,
tales como micronización o técnicas de fluidos supercríticos. La
fracción deseada puede separarse por clasificación por aire o
tamización. Preferiblemente las partículas serán cristalinas.
Es difícil conseguir una alta reproducibilidad
de la dosis con polvos micronizados debido a su defectuosa fluidez
y extrema tendencia a la aglomeración. Para mejorar la eficacia de
las composiciones de polvo seco, las partículas deben ser grandes
mientras están en el inhalador, pero pequeñas cuando se descargan en
el tracto respiratorio. Por tanto, generalmente se emplea un
excipiente, tal como lactosa, manitol o glucosa. En la presente
invención el tamaño de partículas del excipiente será usualmente
mucho mayor que el del medicamento inhalado. Cuando el excipiente
es lactosa típicamente estará presente como lactosa molida,
preferiblemente monohidrato de alfa-lactosa
cristalino.
Las composiciones de aerosol presurizado
generalmente se cargarán en botes provistos de una válvula,
especialmente una válvula dosificadora. Los botes pueden
opcionalmente estar revestidos con un material plástico, por ejemplo
un polímero fluorocarbonado como se describe en WO96/32150. Los
botes tendrán acoplado un pulsador adaptado para la administración
por la boca.
Composiciones típicas para administración nasal
incluyen las mencionadas anteriormente para la inhalación e
incluyen además composiciones no presurizadas en la forma de una
solución o suspensión en un vehículo inerte, tal como agua
opcionalmente en combinación con excipientes convencionales, tales
como tampones, agentes anti-microbianos, agentes
modificadores de la tonicidad, y agentes modificadores de la
viscosidad, que pueden administrarse por una bomba nasal.
Las formulaciones dérmicas y transdérmicas
típicas comprenden un vehículo acuoso o no acuoso convencional, por
ejemplo una crema, pomada, loción o pasta o están en la forma de un
emplasto, parche o membrana medicados.
Las proporciones en las cuales (a) el
\beta_{2}-agonista y (b) el antagonista de los
receptores M3 muscarínicos pueden usarse de acuerdo con la
invención son variables. Las sustancias activas (a) y (b) pueden
estar presentes posiblemente en la forma de sus solvatos o
hidratos. Dependiendo de la elección de los compuestos (a) y (b),
las relaciones en peso que pueden usarse dentro del alcance la
presente invención varían sobre la base de los diferentes pesos
moleculares de las diversas formas de sales. Las combinaciones
farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden contener (a) y (b)
generalmente en una relación en peso (b):(a) que varía desde 1:5 a
500:1, preferiblemente desde 1:10 a 400:1.
Las relaciones en peso especificadas a
continuación están basadas en el compuesto (b) expresado como
bromuro de
(3R)-1-fenetil-3-(9H-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
y las bases libres de los \beta_{2}-agonistas
salmeterol y formoterol que son particularmente preferidos de
acuerdo con la invención.
Las combinaciones farmacéuticas de acuerdo con
la invención pueden contener (a) y (b) en el caso de formoterol,
por ejemplo, en una relación en peso (b):(a) que varía de 1:10 a
300:1, preferiblemente de 1:5 a 200:1, preferiblemente de 1:3 a
150:1, más preferiblemente de 1:2 a 100:1.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con
la invención que contienen las combinaciones de (a) y (b) se
administran normalmente de modo que el bromuro de
(3R)-1-fenetil-3-(9H-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
y el formoterol estén presentes juntos en dosis de 5 a 5000 \mug,
preferiblemente de 10 a 2000 \mug, más preferiblemente de 15 a
1000 \mug, mejor aún de 20 a 800 \mug por dosis unitaria.
Por ejemplo, sin restringir el alcance de la
invención a este aspecto, las combinaciones en las cuales se usa
bromuro de
(3R)-1-fenetil-3-(9H-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
como (b) y fumarato de formoterol como (a), las composiciones de
acuerdo con la invención puede contener, por ejemplo, de 20 a 1000
\mug de bromuro de
(3R)-1-fenetil-3-(9H-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
y de 2,5 a 30 \mug de fumarato de formoterol.
Por ejemplo, las combinaciones de sustancias
activas de acuerdo con la invención pueden contener bromuro de (b)
(3R)-1-fenetil-3-(9H-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
y (a) en el caso de salmeterol, en una relación en peso (b):(a) en
el intervalo de aproximadamente 1:30 a 400:1, preferiblemente 1:25 a
200:1, preferiblemente 1:20 a 100:1, más preferiblemente de 1:15 a
50:1.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con
la invención que contienen las combinaciones de (a) y (b) se
administran usualmente de modo que el bromuro de
(3R)-1-fenetil-3-(9H-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
y el salmeterol estén presentes conjuntamente en dosis de 5 a 5000
\mug, preferiblemente de 10 a 2000 \mug, más preferiblemente de
15 a 1000 \mug, aún más preferiblemente de 20 a 800 \mug por
dosis unitaria.
Por ejemplo, sin restringir el alcance de la
invención a ellas, las combinaciones en la que se usa como (b)
bromuro de
(3R)-1-fenetil-3-(9H-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
y se usa como (a) xinafoato de salmeterol, las composiciones de
acuerdo con la invención pueden contener, por ejemplo, de 20 a 1000
\mug de bromuro de
(3R)-1-fenetil-3-(9H-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
y de 15 a 300 \mug de xinafoato de salmeterol.
Debe entenderse que los ejemplos antes
mencionados de dosis posibles aplicables a las combinaciones de
acuerdo con la invención se refieren a dosis por aplicación
unitaria. Sin embargo, no debe entenderse que estos ejemplos
excluyen la posibilidad de administrar las combinaciones de acuerdo
con la invención varias veces. Dependiendo de las necesidades de
medicación, los pacientes pueden recibir también múltiples
aplicaciones por inhalación. Como ejemplo, los pacientes pueden
recibir las combinaciones de acuerdo con la invención, por ejemplo,
dos o tres veces (por ejemplo, dos o tres bocanadas con un
inhalador de polvos, un inhalador de dosis múltiples etc.) por la
mañana de cada día de tratamiento. Como los ejemplos de dosis antes
mencionadas se han de entender solamente como ejemplos de dosis por
una sola aplicación (es decir, por bocanada), la aplicación múltiple
de las combinaciones de acuerdo con la invención conduce a dosis
múltiples de los ejemplos antes mencionados. La aplicación de las
combinaciones de acuerdo con la invención puede ser por ejemplo una
vez al día, o dependiendo de la duración de la acción del agente
anticolinérgico dos veces al día o una vez cada 2 ó 3 días.
Preferiblemente la composición está en una forma
de dosis unitaria, por ejemplo, un comprimido, cápsula o dosis para
aerosol medida, de modo que el paciente pueda administrarse una sola
dosis.
Cada unidad de dosificación contiene
adecuadamente de 20 \mug a 1000 \mug y preferiblemente de 50
\mug a 300 \mug de un antagonista de M3 de acuerdo con la
invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y de 1
\mug a 300 \mug, y preferiblemente de 5 \mug a 100 \mug de
un \beta_{2}-agonista de acuerdo con la
invención.
La cantidad de cada ingrediente activo que se
requiere para conseguir un efecto terapéutico variará, naturalmente,
con el agente activo particular, la vía de administración, el
sujeto en tratamiento y el trastorno o enfermedad particular que ha
de tratarse.
Los ingredientes activos pueden administrarse de
1 a 6 veces al día, suficiente para exhibir la actividad deseada.
Preferiblemente, los ingredientes activos se administran una o dos
veces al día.
Se considera que todos los agentes activos
serían administrados al mismo tiempo, o muy próximos en el tiempo.
Alternativamente, uno o dos agentes activos podrían tomarse por la
mañana y el(los) otro(s) más tarde durante el día. O
como otra posibilidad, uno o dos agentes activos podrían ser tomado
dos veces al día y el(los) otro(s) una vez al día,
bien sea al mismo tiempo como ocurría con una de las dosificaciones
de dos veces al día, o separadamente. Preferiblemente al menos dos,
y más preferiblemente la totalidad de los agentes activos, serían
tomados juntos al mismo tiempo. Preferiblemente, al menos dos, y más
preferiblemente todos los agentes activos serían administrados como
una mezcla.
Las composiciones de las sustancias activas de
acuerdo con la invención se administran preferiblemente en forma de
composiciones para inhalación administrada con la ayuda de
inhaladores, especialmente inhaladores de polvo seco, sin embargo,
es posible cualquier otra forma o aplicación oral o parenteral. En
este caso, la aplicación de composiciones inhaladas abarca la forma
de aplicación preferida, especialmente en la terapia de
enfermedades obstructivas de los pulmones o para el tratamiento del
asma.
Las formas de preparaciones siguientes se citan
como ejemplos de formulación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las composiciones anteriores son ejemplos
específicos de realizaciones preferidas de la invención, en donde
un antagonista de M3 de la invención está combinado con un
\beta_{2}-agonista. Estas nuevas combinaciones
presentan ventajas terapéuticas significativas con respecto a las
combinaciones de antagonistas de M3 y un
\beta_{2}-agonista ya conocidas en la
técnica.
En particular, la combinación de un antagonista
de M3 de la invención con un \beta_{2}-agonista,
tal como salmeterol o formoterol, produce significativa y
consistentemente menos efectos secundarios cardíacos, tales como
taquicardia, que una combinación terapéuticamente equivalente de
bromuro de tiotropio con salmeterol o formoterol.
Los siguientes ejemplos comparativos describen
las propiedades ventajosas de las combinaciones que comprenden el
antagonista de M3 de la invención, es decir, bromuro de
(3R)-1-fenetil-3-(9H-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano.
\vskip1.000000\baselineskip
Tres perros machos Beagle que pesaban
16-19 Kg del "Centre d'Elevage du domaine des
Souches" (CEDS, Mezilles, France) se alojaron en condiciones
típicas de temperatura, humedad y ciclos de luz. Los animales fueron
alimentados con la comida típica de laboratorio y libre acceso al
agua.
Los animales se dejaron en ayunas durante unas
18 horas con agua ad libitum antes del experimento. Cada
perro se sacó de su perrera, se pesó y se llevó a la sala donde se
realizó el experimento por medio de un cabestrillo
inmovilizador.
Se introdujo una cánula en la vena cefálica
izquierda para administrar las sustancias de ensayo y se unieron al
animal conductos electrocardiógrafos de superficie para registrar
los electrocardiogramas (y calcular la frecuencia cardíaca).
Cada perro recibió todos los tratamientos (o el
vehículo, es decir solución salina a 0,9%) con un periodo de
eliminación por lavado de como mínimo 6 días. Las combinaciones o el
vehículo se administraron a un volumen total de 0,5 ml/kg, en una
perfusión de 3 min. Se evaluaron los efectos sobre la frecuencia
cardíaca al final de la administración y cada 15 minutos hasta 5
horas después de la administración por medio de un sistema
informático de adquisición de datos de MP100WSW (Biopac Systems, Inc
Santa Bárbara, USA) proporcionado con el programa AcqKnowledge
III (versión 3.5.3).
Se realizó un experimento preliminar para
estudiar los efectos de bromuro de
(3R)-1-fenetil-3-(9H-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo-[2.2.2]octano
(denominado en lo sucesivo compuesto 2), tiotropio, salmeterol y
formoterol sobre la frecuencia cardíaca con el fin de identificar
las dosis más apropiadas (es decir, las que producen incrementos
sub-máximos de la frecuencia cardíaca) para ser
administrados combinados (datos no mostrados). Las dosis
seleccionadas fueron las siguientes:
- \bullet
- Compuesto 2: 100 \mug/kg
- \bullet
- Tiotropio: 10 \mug/kg
- \bullet
- Salmeterol: 3 \mug/kg
- \bullet
- Formoterol: 0,3 \mug/kg.
Se estudiaron las siguientes combinaciones:
- \bullet
- Compuesto 2 a 100 \mug/kg más salmeterol a 3 \mug/kg
- \bullet
- Tiotropio a 10 \mug/kg más formoterol a 0,3 \mug/kg
- \bullet
- Tiotropio a 10 \mug/kg más salmeterol a 3 \mug/kg
Para cada tratamiento también se midieron el
aumento máximo de la frecuencia cardíaca y el tiempo transcurrido
antes que este efecto cronotrópico máximo disminuyera hasta el 50%
(t_{50%}).
\vskip1.000000\baselineskip
El análisis estadístico utilizando el ensayo
ANOVA de una vía con el post-ensayo de
Newman-Keuls de los datos recogidos en la Tabla 1
muestra que no existen diferencias entre los efectos máximos sobre
la frecuencia cardíaca y que la duración del efecto de: (a) es
diferente del tiotropio más formoterol p<0,01; (b) es diferente
del tiotropio más salmeterol p<0,01; (c) es diferente del
tiotropio más salmeterol p<0,05.
Los resultados recogidos en la Tabla 1 y la
Figura 1 muestran los siguientes efectos:
Cuando el compuesto 2 se administró a la elevada
dosis de 100 \mug/kg en combinación con salmeterol, el efecto
taquicárdico máximo era ligeramente mayor que el producido por la
combinación de tiotropio a una dosis 10 veces menor más salmeterol.
Y, también como en el caso del compuesto 1, esta pequeña diferencia
no alcanzó significación estadística (Fig. 1).
Notablemente, en el caso de la combinación del
compuesto 2 a la elevada dosis de 100 \mug/kg más salmeterol el
efecto cronotrópico duró significativamente menos tiempo (t_{50%}
= 35\pm5 min) que el producido por la combinación de tiotropio a
una dosis 10 veces menor más Salmeterol (t_{50%} = 130\pm10
min).
Estos resultados demuestran que la combinación
del antagonista de M3 de la invención con los LABA induce menos
efectos secundarios cardíacos que la combinación de antagonistas de
M3 comerciales, como tiotropio, con LABA.
En consecuencia, las combinaciones de la
invención poseen propiedades terapéuticamente ventajosas, que las
hacen particularmente adecuadas para el tratamiento de enfermedades
respiratorias en toda clase de pacientes, incluyendo lo que padecen
una enfermedad cardíaca subyacente.
La Fig. 1 presenta los efectos en el transcurso
del tiempo sobre la frecuencia cardíaca de las combinaciones de 3
\mug/kg de salmeterol con 100 \mug/kg del compuesto 2 o 10
\mug/kg de tiotropio. También se muestran como referencia los
efectos de un vehículo.
Claims (20)
1. Una combinación que comprende: (a) un
\beta_{2}-agonista y (b) un antagonista de
receptores M3 muscarínicos que es
(3R)-1-fenetil-3-(9H-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano,
en forma de una sal que tiene un anión X, que es un anión
farmacéutiamente aceptable de ácido mono- o
poli-valente.
2. Una combinación de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que el antagonista de receptores M3
muscarínicos (b) es bromuro de
(3R)-1-fenetil-3-(9H-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano.
3. Una combinación de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, en la que el
\beta_{2}-agonista se selecciona del grupo que
comprende arformoterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol,
carbuterol, clenbuterol, dopexamina, fenoterol, formoterol,
hexoprenalina, ibuterol, isoprenalina, levosalbutamol, mabuterol,
meluadrina, nolomirol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol,
(R,R)-formoterol, reproterol, ritodrina, rimoterol,
salbutamol, salmeterol, sibenadet, sulfonterol, terbutalina,
tulobuterol, GSK-597901, GSK-159797,
KUL-1248, TA-2005 y
QAB-149, opcionalmente en forma de sus racematos,
sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas y
opcionalmente sus sales de adición de ácido farmacológicamente
compatibles.
4. Una combinación de acuerdo con la
reivindicación 3, en la que el
\beta_{2}-agonista se selecciona del grupo que
comprende formoterol, salmeterol y QAB-149,
opcionalmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus
diastereoisómeros y sus mezclas y opcionalmente sus sales de adición
de ácido farmacológicamente compatibles.
5. Una combinación de acuerdo con la
reivindicación 4, en la que el
\beta_{2}-agonista es fumarato de
formoterol.
6. Una combinación de acuerdo con la
reivindicación 4, en el que el
\beta_{2}-agonista es xinafoato de
salmeterol.
7. Una combinación de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque
los ingredientes activos (a) y (b) forman parte de una única
composición farmacéutica.
8. Una combinación de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, que comprende además (c) otro
compuesto activo seleccionado de: (a) inhibidores de PDE IV, (b)
cortiocosteroides, (c) antagonistas de leucotrienos D4, (d)
inhibidores de egfr-quinasa, (e) inhibidores de
p38-quinasa y (f) agonistas de los receptores
NK1.
9. Una combinación de acuerdo con la
reivindicación 8, en donde el compuesto activo (c) se selecciona del
grupo que consiste en (a) inhibidores de PDE IV y (b)
cortiocosteroides.
10. Uso de (a) un
\beta_{2}-agonista como se ha definido en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 6 y (b) un antagonista
de los receptores M3 muscarínicos como se ha definido en la
reivindicación 1 ó 2, para la preparación de un medicamento para
uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial en el tratamiento
de una enfermedad respiratoria que responde a antagonismo de M3 en
un paciente.
11. Uso de acuerdo con la reivindicación 10, en
donde la enfermedad respiratoria es asma o la enfermedad pulmonar
obstructiva crónica (EPOC).
12. Un producto que comprende: (a) un
\beta_{2}-agonista como se ha definido en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 6 y (b) un antagonista
de los receptores M3 muscarínicos como se han definido en la
reivindicación 1 ó 2, como una preparación combinada para uso
simultáneo, concurrente, separado o secuencial en el tratamiento de
un paciente que padece o es susceptible de una enfermedad
respiratoria como se ha definido en la reivindicación 10 u 11.
13. Un producto de acuerdo con la reivindicación
12, que comprende además un compuesto activo (c), como se ha
definido en las reivindicaciones 8 ó 9.
14. Un kit que comprende (b) un antagonista de
los receptores M3 muscarínicos como se ha definido en la
reivindicación 1 ó 2 junto con instrucciones para uso simultáneo,
concurrente, separado o secuencial en combinación con (a) un
\beta_{2}-agonista como se ha definido en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 6 para el tratamiento de
un paciente que padece o es susceptible de padecer una enfermedad
respiratoria como se ha definido en la reivindicación 10 u 11.
15. Un kit de acuerdo con la reivindicación 14,
que comprende además un compuesto activo (c), como se ha definido en
la reivindicación 8 o 9.
16. Un envase que comprende (b) un antagonista
de los receptores M3 muscarínicos como se ha definido en la
reivindicación 1 ó 2 y (a) un \beta_{2}-agonista
como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3
a 6, para el uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial en
el tratamiento de una enfermedad respiratoria como se ha definido
en la reivindicación 10 u 11.
17. Un envase de acuerdo con la reivindicación
16, que comprende además un compuesto activo (c), como se ha
definido en la reivindicación 8 ó 9.
18. Uso de (b) un antagonista de los receptores
M3 muscarínicos como se ha definido en la reivindicación 1 ó 2 para
la preparación de un medicamento, para uso simultáneo, concurrente,
separado o secuencial en combinación con (a) un
\beta_{2}-agonista como se ha definido en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 6 para el tratamiento de
una enfermedad respiratoria como se ha definido en la reivindicación
10 u 11.
19. Uso de (a) un
\beta_{2}-agonista como se ha definido en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 6 para la preparación de
un medicamento, para uso simultáneo, concurrente, separado o
secuencial en combinación con (b) un antagonista de los receptores
M3 muscarínicos como se ha definido en la reivindicación 1 ó 2 para
el tratamiento de una enfermedad respiratoria como se ha definido en
la reivindicación 10 u 11.
20. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 10, 18 y 19, en donde el paciente padece un estado
cardíaco ya existente o un estado que se agravará por
taquicardia.
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