PT1678165E - Processo para a preparação de compostos de aminocrotonilo - Google Patents

Processo para a preparação de compostos de aminocrotonilo Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DE AMINOCROTONILO" A invenção refere-se a um processo melhorado para a preparação de 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N- dimetilamino)-l-oxo-2-buten-l-il]amino}-7-((S)-tetra-hidrofuran-3-iloxi)-quinazolina. Esta possui a seguinte estrutura:
e já é conhecida do documento WO 02/50043, em que são descritos compostos com propriedades farmacológicas valiosas, às quais pertencem, em particular, uma actividade inibidora sobre a transdução de sinal mediada por tirosina cinases e uma actividade inibidora sobre a transdução de sinal mediada pelo receptor do Factor de Crescimento Epidérmico (EGF-R). Por conseguinte, os compostos deste tipo são adequados para o tratamento de doenças, em particular para o tratamento de doenças tumorais, doenças pulmonares e das vias respiratórias e de doenças do tracto gastrointestinal e dos duetos e vesícula biliar. 1
No documento WO 02/50043 é divulgado um processo de preparação em que são preparados compostos de aminocrotonilo (IV), como, por exemplo, 4-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-l-oxo-2-buten-l-il]amino}-7-((S)-tetra-hidrofuran-3-iloxi)-quinazolina, numa única reacção a partir do componente de anilina correspondente (II), ácido bromocrotónico (III), cloreto de oxalilo e uma amina secundária (ver Esquema 1).
Esquema 1:
No caso deste processo, o rendimento atingiu o máximo de 50%. Adicionalmente, a purificação efectuou-se, em regra, por meio de cromatografia em coluna. Por conseguinte, o processo não era adequado para a preparação de 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-l-oxo-2-buten-l-il]amino}-7-((S)-tetra-hidrofuran-3-iloxi)-quinazolina à escala técnica. Além disso, o método tinha a desvantagem do ácido bromocrotónico não ser obtenível comercialmente em grandes 2 quantidades e, também, o bromocrotonato de metilo estar apenas disponível numa pureza de cerca de 80%. Estas circunstâncias contradizem igualmente a adequabilidade deste processo para a preparação técnica de 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{ [4-(N,N-dimetilamino)-l-oxo-2-buten-l-il]amino}-7-((Sj-tetra-hidrofuran-3-iloxi)-quinazolina. À luz das desvantagens descritas acima do processo de produção conhecido, é objectivo da presente invenção disponibilizar um processo que permita a preparação de 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-l-il]amino}-7-((S)-tetra-hidrofuran-3-iloxi)-quinazolina, com utilização de substâncias de partida facilmente acessíveis em elevada pureza e sem grande dispêndio técnico. Este processo novo deve, por conseguinte, ser também adequado para a síntese em escala técnica e, com isso, para aplicação comercial.
Este objectivo é solucionado através do processo de acordo com a invenção para a preparação de 4-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-l-oxo-2-buten-l-il]amino}-7-((S)-tetra-hidrofuran-3-iloxi)-quinazolina. A par da capacidade de realização técnica com rendimentos elevados, as purezas químicas muito boas e um baixo teor cis inferior a 0,1%, são vantagens adicionais da via de síntese de acordo com a invenção.
De acordo com o processo de acordo com a invenção, o composto aminoarilo (V) correspondente é feito reagir com um ácido di-(alquilo-Ci_4) -fosfonoacético, de um modo preferido, com ácido dietil-fosfonoacético, em solventes adequados, após activação correspondente, de um modo preferido, com 3 1,1-carbonil-diimidazole, 1,1-carbonil-ditriazole ou anidrido do ácido propanofosfónico, de um modo particularmente preferido, com 1, 1-carbonil-diimidazole, de acordo com o Esquema 2. Como solventes podem ser utilizados, por exemplo, tetra-hidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF) ou acetato de etilo. A activação pode efectuar-se de acordo com todas as possibilidades acessíveis para o acoplamento de amidas, portanto, por exemplo, com 1,1-carbonil-diimidazole, 1,1-carbonil-ditriazole, DCC (N,N-dicilo-hexil-carbodiimida) , EDC (Ν'-(dimetilaminopropil)-N-etil-carbodiimida) , TBTU tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-l-il)-N,Ν,Ν',Ν'-tetrametilurónio, tiazolidino-2-tiona ou através da conversão no cloreto ácido correspondente, por exemplo, com auxílio de cloreto de tionilo. Eventualmente, a activação é realizada sob utilização de bases orgânicas, como trietilamina ou piridina, em que pode ser adicionalmente adicionada DMAP (dimetilaminopiridina). Como solventes consideram-se DMF, THF, acetato de etilo, tolueno, hidrocarbonetos clorados ou as suas misturas.
Esquema 2:
4 di- (alquilo-Ci_4) -f osf onoacético agente de a) Ácido activação A arilamida (VI) assim obtida com elevado rendimento e elevada pureza é feita reagir com o 2-aminoacetaldeído correspondente sob utilização de bases orgânicas ou inorgânicas adequadas no sentido de uma reacção de Wittig - Horner - Emmons (Esquema 3). Esta reacção pode efectuar-se directamente ou após isolamento do composto (VI), por exemplo, por precipitação por meio da adição de, por exemplo, éter terc-butilmetilico. Às bases adequadas pertencem, por exemplo, DBU (1,5-diaza-bicilo[4.3.0]non-5-eno), hidróxido de sódio e hidróxido de potássio, são preferidos hidróxido de sódio e hidróxido de potássio, é particularmente preferido hidróxido de potássio. Em lugar do aldeído, também pode ser utilizado um equivalente correspondente, p. ex., um hidrato ou acetal, a partir do qual é libertado o aldeído (em primeiro lugar ou in situ).
Esquema 3:
Cl
(l) (VI) b) Aldeído, base, THF / água 5
Como acetais podem ser utilizados, por exemplo, compostos do seguinte tipo geral: R3 \ CHo O 3
em que R2 e R3 significam respectivamente um grupo alquilo-Ci-C4 linear ou ramificado, em que os resíduos podem ser iguais ou diferentes. De um modo preferido, R2 e R3 significam respectivamente um grupo etilo. A 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N- dimetilamino)-l-oxo-2-buten-l-il]amino}-7-((S)-tetra-hidrofuran-3-iloxi)-quinazolina da fórmula (I) assim obtida pode ser, em seguida, convertida nos seus sais, de acordo com processos em si conhecidos, em particular aos seus sais fisiologicamente aceitáveis. 0 composto de partida da fórmula (V) pode ser preparado por exemplo como se segue, de acordo com processos em si conhecidos na literatura: A partir de ácido 4-cloro-antranílico (VII; X = Cl) obtenível comercialmente, por reacção com acetato de formamidina, obtém-se a quinazolinona (VIII) que, em seguida, é nitrogenada com utilização de ácido sulfúrico e ácido nítrico concentrado (Esquema 4) . Em alternativa, também pode partir-se de ácido 4-fluoro-antranílico. 6
Esquema 4:
a: X' = Cl b: X' = F d) Acetato de formamidina e) H2S04, HN03 conc. 0 regioisómero desejado (IX) dos produtos nitrogenados assim obtidos é depois clorado e o produto da cloração (X) é feito reagir in situ com a amina correspondente (Esquema 6).
Esquema 5:
f) SOCI2, acetonitrilo g) 3-cloro-4-fluoroanilina
0 composto da fórmula (XI) assim obtido é feito reagir com (S)-( + )-3-hidroxitetra-hidrofurano para dar o composto (XII). A 7 hidrogenaçao do composto (XII) produz então o composto de partida (V) (Esquema 6).
Esquema 6:
h) (S)-(+)-3-hidroxi-tetra-hidrofurano i) H2
Os exemplos seguintes devem elucidar mais detalhadamente a invenção:
Exemplos :
Exemplo 1 {[4-[(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino]-7-((S)-tetra-hidrofuran-3-iloxi)-quinazolin-6-ilcarbamoil]-metil}-fosfonato de dietilo
Colocam-se previamente 3,58 kg de 1,1-carbonil-diimidazole (22,16 mole) em 12,8 litros de tetra-hidrof urano e, a 40 °C, misturam-se com 4,52 kg (22,16 mole) de ácido dietilfosfonoacético dissolvido em 6,5 litros de tetra-hidrofurano. Agita-se depois durante 30 minutos a 40 °C. A solução assim obtida é designada como solução A.
Colocam-se previamente 6,39 kg (17,05 mole) de N4-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-7-(tetra-hidrofuran-3-iloxi)quinazolina-4,6-diamina em 26,5 litros de tetra-hidrofurano e, a 40 °C, mistura-se com a solução A e depois agita-se 2 horas a 30 °C. À suspensão adicionam-se 64 litros de éter terc-butilmetílico e, após arrefecimento até 20 °C, o resíduo é removido por centrifugação. É lavado com uma mistura de 16 litros de tetra-hidrofurano e 16 litros de éter terc-butilmetílico e em seguida com 32 litros de água e é seco a 50 °C.
Rendimento: 6,58 kg (69,8%) de cristais brancos, teor: HPLC 9 99,1 FI%
Exemplo 2 4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-((S)-tetra-hidrofuran-3-iloxi)-quinazolin-6-il]-amida do ácido (E)-4-dimetilamino-but-2-enóico
A 4,4 litros de água adicionam-se 5,6 litros de ácido clorídrico a 30% (53,17 mole). Em seguida adicionam-se, gota a gota, 4,28 kg de (dimetilamino)-acetaldeído-dietilacetal a 95% (26,59 mole) a 30 °C no intervalo de 20 minutos. A solução de reacção é depois agitada 8 horas a 35 °C, é arrefecida para 5 °C e é mantida sob árgon. Esta solução é designada como solução B.
Dissolvem-se 4,55 kg (68,06 mole) de hidróxido de potássio em 23,5 litros de água e arrefecem-se para -5 °C. Esta solução é designada como solução C.
Colocam-se previamente 5,88 kg (10,63 mole) de ( (4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-(tetra-hidrofuran-3-iloxi)-guinazolin-6-ilcarbamoil)-metil)-fosfonato de dietilo e 0,45 kg de cloreto de lítio (10,63 mole) em 23,5 litros de 10 tetra-hidrofurano e arrefecem-se para -7 °C. A solução C fria é adicionada no intervalo de 10 minutos. Em seguida a solução B, a -7 °C, é adicionada no intervalo de 1 hora. Após uma agitação de uma hora a -5 °C, a mistura de reacção é aquecida até 20 °C e é misturada com 15 litros de água. Após o arrefecimento até 3 °C, a suspensão é filtrada com sucção, o resíduo é lavado com água e seco. Rendimento: 5,21 kg bruto 100%, teor de água: 6,7% A cristalização do produto bruto efectua-se com acetato de butilo/metilciclo-hexano. Rendimento: 78%, pureza HPLC 99,4 FI%, teor de água: 5,4%
Lisboa, 31 de Outubro de 2013 11

Claims (5)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparaçao de um composto da fórmula (I)
    compreendendo os seguintes passos de síntese: a) Reacção de um composto da fórmula (V) Cl
    NH, ó (V) com em solventes adequados, após activaçao correspondente, ácido di-(alquilo-Ci_4) -f osf onoacético e b) Reacção do composto da fórmula (VI) assim obtido 1
    em que R1 significa um grupo alquilo-Ci-4 linear ou ramificado, com o aldeído da fórmula
    ou um equivalente do aldeído correspondente sob utilização de bases orgânicas ou inorgânicas adequadas.
  2. 2. Processo para a preparação de 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-l-oxo-2-buten-1—i1]amino}-7-((S)-tetra-hidrofuran-3-iloxi)-quinazolina de acordo com a reivindicação 1, compreendendo os seguintes passos de síntese: a) Reacção de N4-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-7-(tetra- hidrofuran-3-iloxi)-quinazolina-4,6-diamina, em solventes adequados, após activação correspondente, com ácido di- (alquilo-Ci-4) -f osf onoacético e 2 b) Reacção do {[4-[(3-cloro-4-fluoro-fenilamino]-7-((S)-tetra-hidrofuran-3-iloxi)-quinazolin-6-ilcarbamoil]-metil}-fosfonato de dialquilo assim obtido com o aldeído preparado in situ a partir do (dimetilamino)-acetaldeído-dietilacetal correspondente, com utilização de bases orgânicas ou inorgânicas adequadas.
  3. 3. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que como no passo a) é utilizado ácido dietilfosfonoacético como reagente.
  4. 4. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por no passo b) ser utilizado DBU (1,5-diaza-bicilo[4.3.0]non-5-eno), hidróxido de sódio e hidróxido de potássio como base.
  5. 5. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por no passo b) ser utilizado hidróxido de potássio como base. Lisboa, 31 de Outubro de 2013 3
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