CN106916147A

CN106916147A - 化合物及其制备方法和用途

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Publication number: CN106916147A
Application number: CN201510999659.7A
Authority: CN
Inventors: 徐助雄; 张倩; 钱丽娜; 崔健
Original assignee: Waterstone Pharmaceuticals Wuhan Co Ltd
Current assignee: Waterstone Pharmaceuticals Wuhan Co Ltd
Priority date: 2015-12-25
Filing date: 2015-12-25
Publication date: 2017-07-04

Abstract

本发明涉及了化合物及其制备方法和用途，具体的，所述化合物为式1所述化合物，并且提供了一种制备式1所示化合物的方法，该方法包含，在有机溶剂中，将N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺与碱性水溶液接触，以便获得式1所示化合物。本发明工艺操作简便，经后处理后直接过滤就得到白色粉末产品，产品纯度高，达到99％以上，能够直接用做阿法替尼原料药质量研究时的杂质对照品。

Description

化合物及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体而言，本发明涉及一种阿法替尼降解杂质及其制备方法和用途。

背景技术

阿法替尼(Afatinib)是由德国勃林格殷格翰公司研发的一种多靶点的口服小分子药物，是表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮生长因子受体2(HER2)酪氨酸激酶的不可逆抑制剂，也是第二代高效双重非可逆性的酪氨酸激酶抑制剂。该药于2013年7月12日通过美国FDA的审批，商品名为Gilotrif。阿法替尼的主要碱性降解杂质为式1所示化合物，常作为阿法替尼药物产品的质量研究及杂质定量控制中的对照品。

目前，制备式1化合物所示阿法替尼降解杂质的方法，仍有待改进。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一或提供一种有用的商业选择。为此，本发明的一个目的在于提出制备式1所示化合物的方法，利用该方法，可以高效制备高纯度式1所示化合物，该化合物为阿法替尼碱性降解杂质。

根据本发明的一个方面，本发明提供了一种式1所示化合物。根据本发明的一些实施例，所述式1所示化合物为阿法替尼降解杂质。

根据本发明的另一个方面，本发明提供了一种制备式1所示化合物的方法。根据一些本发明的实施例，该方法包括：

在有机溶剂中，将式2所示化合物与碱性水溶液接触，以便获得式1所示化合物。

阿法替尼的常规合成工艺即通过{[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(s)-四氢呋喃-3-基氧)-喹唑啉-6-基氨甲酰基]-甲基-膦酸二乙基酯和(二甲氨基)-乙醛-二乙基缩醛或其亚硫酸氢钠加合物在碱性条件下偶联得到化合物2：(4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-7-((s)-四氢呋喃-3-基氧基)}。然而，发明人在研发阿法替尼时，经多次实验发现在合成工艺的这一重要步骤中，非常容易形成碱性降解杂质(式1所示化合物)，在此步合成阿法替尼游离态的质量未得到良好控制的情况下，该碱性降解杂质极易带到下一步反应中。基于其与阿法替尼有相似的反应官能团和反应活性，式1所示化合物也可能参与进一步的成盐反应，并转变为成品中的马来酸盐形式的碱性降解杂质，因此需要对化合物1在成品中的含量进行控制。

阿法替尼碱性降解杂质，即式1所示化合物，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-羟基-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-7-((s)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉，在工艺生产过程中易于形成并增多，是非常重要的工艺碱性降解杂质，极容易进一步带到成品中。在对阿法替尼原料药进行质量研究时，我们发现了这个碱性降解杂质。因此我们需要得到这个碱性降解杂质的对照品，以便更好的研究和控制阿法替尼原料药的质量，以确保制备得到符合药用要求，并能够用于制备安全有效的药物制剂的原料药。本发明提供了一种能够制备纯度较高的式1所示化合物的方法。

在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。在本文中，“化合物N”在本文中有时也称为“式N所示化合物”，在本文中N为1－9的任意整数，例如“化合物2”在本文中也可以称为“式2所示化合物”。

在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。

下面详细描述本发明具体实施例的制备如式1化合物所示化合物的方法。

根据本发明的一些实施例，所述碱性水溶液中的碱为氢氧化钾或氢氧化钠。由此，可以保证反应体系碱的强度合适，利于反应的进行。如果采用较弱的碱，反应进行慢；如果采用较强的碱，易导致反应体系变杂。

根据本发明的一些实施例，所述有机溶剂为甲醇或乙醇。由此，可以保证反应底物良好的溶解性，反应速度更快。

根据本发明的一些实施例，所述有机溶剂与所述式2所示化合物的体积质量比为20ml/g～30ml/g，优选为25ml/g。由此得到目标化合物的含量较高，易于分离纯化。

根据本发明的一些实施例，所述碱性水溶液的质量分数为10％～30％，优选为20％。由此得到反应体系单纯，利于分离纯化。

根据本发明的一些实施例，所述碱性水溶液与所述式2所示化合物的体积质量比为5ml/g～15ml/g，优选为10ml/g。由此得到的反应中产物含量高，收率高。

根据本发明的一些实施例，于40～60摄氏度条件下，在有机溶剂中，将式2所示化合物与碱性水溶液接触。由此，得到的反应产物含量较高。如果反应温度过高，产物含量偏低，副产物变多，而反应温度过低，则反应变慢，原料剩余过多。

根据本发明的一些实施例，在有机溶剂中，式2所示化合物与碱性水溶液接触，并反应一定时间后，降至室温，以便获得式1所示化合物，将所述式1所示化合物进行柱层析纯化，以便获得纯化后的式1所示化合物。由此，通过柱层析纯化进一步提高目标杂质的纯度。

在本发明的第三方面，本发明提出了上述式1所示化合物或者上述方法制备获得的式1所示化合物在阿法替尼药物产品质量控制中的用途，其中所述式1所示化合物在阿法替尼药物产品质量控制中作为阿法替尼药物的降解杂质的标准品或对照品。

根据本发明的一些实施例，所述制备式1所示化合物的方法，可以实现下列优点至少之一：

1、根据本发明实施例的制备式1所示化合物的方法可以高效制备如式1所示化合物，该化合物可作为阿法替尼的碱性降解杂质；

2、根据本发明实施例的如式1所示化合物的方法，起始原料廉价易得，工艺操作易控制，生产效率高，能放大满足质量研究。

3、根据本发明实施例的如式1所示化合物的方法，反应操作过程简单，未涉及特殊的反应设备。

4、根据本发明实施例的如式1所示化合物的方法，反应后处理简单，仅需通过硅胶柱层析除去化合物1中的其它杂质，不需经过制备液相色谱仪和昂贵的制备柱分离。

5、利用本发明提供的方法使该碱性降解杂质的合成实现定向制备，为工业化生产阿法替尼产品的质量研究及碱性降解杂质定量控制提供了可靠的降解杂质对照品。

6、本发明所得产物液相纯度99％以上，因此本发明制备得到的式1化合物所示的碱性降解杂质可作为对照品，供阿法替尼质量研究过程中有关物质研究使用。

附图说明

图1显示了根据本发明的实施例5，所得化合物1的高效液相色谱图；

图2显示了根据本发明的实施例5，所得化合物1的质谱图；

图3显示了根据本发明的实施例5，所得化合物1的核磁共振氢谱图；

图4显示了根据本发明的实施例5，所得化合物1的核磁共振碳谱图。

具体实施方式

下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

合成式2所示化合物的一般方法

化合物1如下所示：

实施例1

合成化合物5的步骤如下：

(1)向三口瓶中加入125.1g化合物4(S)-3-羟基四氢呋喃，1200ml DMF，启动搅拌，冰水浴降温到0℃，加入160g叔丁醇钾,搅拌1h；

(2)加入120g化合物3(N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺)，在室温下反应2～6h。

(3)取样，加水淬灭中控，将反应液倒入水中，用盐酸调节pH至7，过滤，用水洗涤，干燥，得137g化合物5收率95％。

化合物5的核磁共振氢谱数据：¹H-NMR(DMSO-d₆):δ2.04-2.07(t,J＝6.8Hz1H),2.31-2.36(d,J＝6.0,13.6Hz,1H),3.78-3.90(m,3H),3.95-3.98(m,1H),5.42(s,1H),7.42-7.46(t,J＝10.8Hz,2H),7.77-7.79(t,J＝2.8Hz,1H),8.13-8.14(d,J＝4.8Hz,1H),8.65(s,1H),9.20(s,1H),10.14(s,1H)。

实施例2

合成化合物6的步骤如下：

(1)向三口瓶中加入100g化合物5：(4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉)，2500mL乙酸乙酯，搅拌下加入500ml冰醋酸，500ml水，56g铁粉，升温到70℃反应1h；

(2)反应完全，冷却过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液静置分层，水相留存，有机相放置；

(3)水相加入乙酸乙酯，萃取分液，有机相合并；

(4)有机相加入2L水，在冷却下用氢氧化钠溶液调节pH＝8，静置分层，水洗，食盐水洗涤，静置分层,无水硫酸钠干燥过滤。滤液浓缩至干得到84g化合物6：(4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-氨基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉)，收率90.7％。

实施例3

合成化合物8的步骤如下：

(1)向三口反应瓶中加入350mL四氢呋喃，开启搅拌，加入54.3g 1，1-二羰基咪唑，为白色悬浊液。升温至40℃，将57.1g二乙基磷乙酸溶于四氢呋喃中，滴加入体系中，40℃搅拌30～45min。上述反应混合物为溶液A；

(2)向三口反应瓶中加入420mL四氢呋喃，开启搅拌，加入84.0g化合物6，为苍绿色溶液。升温至40℃上述溶液为B，将上述溶液A滴加到溶液B中，加完后内温降到30摄氏度反应；

(3)搅拌2小时，反应完全。加入甲基叔丁基醚420mL并冷却至室温，持续搅拌30分钟后，将上述白色悬浊液抽滤。

(4)用420mL(四氢呋喃/甲基叔丁基醚＝1：1，体积比)洗涤抽滤所得固体,再用1.7L水洗涤。抽滤至干。干燥得82.0g化合物8，收率66.2％。

化合物8的核磁共振氢谱数据：¹H-NMR(CDCl₃):δ1.37-1.40(m,6H),2.33-2.44(m,2H),3.10-3.15(d,J＝20.4Hz,2H),3.92-3.97(m,1H),4.06-4.14(m,2H),4.18-4.27(m,5H),5.11(m,1H),7.16-7.20(m,2H),7.51-7.57(m,2H),7.95-7.97(m,1H),8.67(s,1H),8.98(s,1H),9.57(s,1H)。

实施例4

合成化合物2的步骤如下：

(1)三口瓶中，浓盐酸(120g)，水(50ml)。低温下滴加入二甲氨基缩二乙醇(100g)加热到30-40℃反应3h，降至室温，20℃以下滴加106g亚硫酸氢钠水溶液，在该温度下搅拌1h，然后加入500ml乙醇，搅拌，过滤，滤饼用乙醇淋洗，干燥得化合物9。107g，收率90％，干燥后密封保存。

(2)48g化合物9溶解在480ml水中的溶液为溶液C，三口瓶中加入80g化合物8，600ml乙醇，加入6.1g无水氯化锂，搅拌降温到-10℃以下。

(3)溶液D：80g 45％氢氧化钾水溶液，溶液D滴加到反应混合物中。控制内温-10℃,然后溶液C缓慢滴加到反应液中，保持-10℃以下反应两小时，反应完全后将反应混合物加入搅拌的2.0升水中，形成白色悬浊液。抽滤，水洗，抽干，干燥。收率约95％，纯度96.5％，为白色固体。

(4)将上述固体溶于乙酸丁酯中，加热到内温70℃，滴加环己烷，滴加完后冷却，抽滤得到淡黄色固体，干燥得到产品。上述产品在5V乙醇中打浆8小时的，冷却到室温。然后抽滤，乙醇洗涤，抽干得到固体，干燥得到40g化合物2，收率60％，纯度99.5％。

化合物2的核磁共振氢谱数据：¹H-NMR(CD₃OD):δ2.27-2.43(m,2H),2.34(s,6H),3.23(d,J＝6.0Hz,2H),3.90-3.96(m,2H),4.03-4.11(m,2H),4.17-4.19(d,J＝10.0Hz,1H),5.27-5.28(d,J＝4.4Hz,1H),6.51-6.55(d,J＝15.6Hz,1H),6.99-7.06(m,1H),7.16(s,1H),7.23-7.28(t,J＝8.8Hz,1H),7.66-7.70(m,1H),8.02-8.04(m,1H),8.48(s,1H),8.90(s,1H)。

实施例5

合成化合物1的步骤如下：

(1)将2g(4.1mmol)化合物2、2mol/L氢氧化钠水溶液(10mL)和20mL甲醇，加入到100mL三口反应瓶中，升温至50摄氏度，反应24h；

(2)将反应液降温至25℃，加水稀释，用10％盐酸调pH值到7，加入100mL乙酸乙酯萃取；

(3)以甲醇和二氯甲烷为淋洗剂，过硅胶柱分离纯化得到纯化后的化合物1，收率43％，高效液相检测其纯度99.5％，其图谱如附图1所示。

化合物1的质谱、核磁共振氢谱和碳谱图如附图2-4所示。

实施例6

合成化合物1的方法如下：

(1)将2g(4.1mmol)化合物2、2mol/L氢氧化钾水溶液(10mL)和20mL乙醇，加入到100mL三口反应瓶中，升温至50摄氏度，反应24h；

(2)将反应液降温至25摄氏度，加入水稀释，用10％盐酸调pH值到7，加入100ml乙酸乙酯萃取；

(3)以甲醇和二氯甲烷为淋洗剂，过硅胶柱分离纯化得到纯化后的化合物1，收率37.6％，高效液相检测其纯度99.3％。

实施例7

合成化合物1的方法如下：

(1)将2g(4.1mmol)化合物2、2mol/L氢氧化钠水溶液(5mL)和20mL甲醇，加入到100mL三口反应瓶中，升温至50摄氏度，反应24h；

(3)以甲醇和二氯甲烷为淋洗剂，过硅胶柱分离纯化得到纯化后的化合物1，收率30.6％，高效液相检测其纯度99.1％。

实施例8

合成化合物1的方法如下：

(1)将2g(4.1mmol)化合物2、2mol/L氢氧化钠水溶液(15mL)和20mL甲醇，加入到100mL三口反应瓶中，升温至50摄氏度，反应24h；

(3)以甲醇和二氯甲烷为淋洗剂，过硅胶柱分离纯化得到纯化后的化合物1，收率32.6％，高效液相检测其纯度99.0％。

实施例9

合成化合物1的方法如下：

(1)将2g(4.1mmol)化合物2、2mol/L氢氧化钠水溶液(15mL)和20mL甲醇，加入到100mL三口反应瓶中，升温至40摄氏度，反应24h；

(3)以甲醇和二氯甲烷为淋洗剂，过硅胶柱分离纯化得到纯化后的化合物1，收率28.6％，高效液相检测其纯度99.2％。

实施例10

合成化合物1的方法如下：

(1)将2g(4.1mmol)化合物2、2mol/L氢氧化钠水溶液(15mL)和20mL甲醇，加入到100mL三口反应瓶中，升温至60摄氏度，反应24h；

(3)以甲醇和二氯甲烷为淋洗剂，过硅胶柱分离纯化得到纯化后的化合物1，收率27.2％，高效液相检测其纯度99.4％。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。

尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims

1.一种化合物，其为式1所示化合物。

2.一种制备式1所示化合物的方法，其特征在于，包含：

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述碱性水溶液中的碱为氢氧化钾或氢氧化钠。

4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇或乙醇。

5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂与所述式2所示化合物的体积质量比为20ml/g～30ml/g，优选为25ml/g。

6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述碱性水溶液中碱的质量分数为10％～30％，优选为20％。

7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述碱性水溶液与所述式2所示化合物的体积质量比为5ml/g～15ml/g，优选为10ml/g。

8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，于40～60摄氏度条件下，在所述有机溶剂中，将所述式2所示化合物与碱性水溶液接触，以便获得所述式1所示化合物。

9.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，进一步包括：将所述式1所示化合物进行柱层析纯化，以便获得纯化后的式1所示化合物。

10.权利要求1中所述式1所示化合物或者权利要求2-9任一项所述方法制备获得的式1所示化合物在阿法替尼药物产品质量控制中的用途，其中所述式1所示化合物在阿法替尼药物产品质量控制中作为阿法替尼药物的降解杂质的标准品或对照品。