PT1574214E - Composição farmacêutica que contém fenofibrato e processo para a sua preparação - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE CONTÉM FENOFIBRATO E PROCESSO PARA
A SUA PREPARAÇÃO A presente invenção tem por objecto uma nova composição farmacêutica que contém fenofibrato. 0 fenofibrato está preconizado para o tratamento das hiperlipidemias, das hipercolesterolemias e das hipertrigliceridemias endógenas do adulto. Um tratamento de 300 a 400 mg de fenofibrato por dia permite uma redução de 20 a 25 % da colesterolemia e de 40 a 50 % da trigliceridemia. O metabolito plasmático principal do fenofibrato é o ácido fenofibrico. A meia vida plasmática de eliminação do ácido fenofibrico é da ordem de 20 horas. Esta concentração plasmática máxima é atingida em média cinco horas após a digestão do medicamento. A concentração plasmática média é da ordem das 15 microgramas/ml por uma posologia de 300 mg de fenofibrato por dia. Esta taxa é estável ao longo de todo o tratamento. O fenofibrato é um principio activo muito pouco solúvel em água pelo que a absorção ao nível do tracto digestivo é limitada. Um aumento da sua solubilidade ou da sua velocidade de solubilização permitirá uma melhor absorção digestiva.
Foram exploradas diversas vias para aumentar a velocidade de solubilização do fenofibrato: a micronização do princípio 1 activo, a adição de um agente tensioactivo, e a co-micronização do fenofibrato com um agente tensioactivo. A patente EP 256 933 descreve os grânulos de fenofibrato nos quais o fenofibrato é micronizado para aumentar a sua biodisponibilidade. As microparticulas cristalinas de fenofibrato são de dimensão inferior a 50 pm. O ligante utilizado é a polivinilpirrolidona. O documento sugere outros tipos de ligantes como os polímeros metacrílicos, os derivados de celulose, e os polietilenos glicóis. Os grânulos descritos nos exemplos da EP 256 933 são obtidos através de um processo que utiliza solventes orgânicos. A patente EP 330 532 propõe melhorar a biodisponibilidade do fenofibrato no co-micronizante com um agente tensioactivo, como o laurilsulfato de sódio. 0 co-micronizado é, de seguida, granulado por via húmida de modo a melhorar as capacidades de escoamento do pó e de facilitar a colocação em cápsulas de gelatina dura. Esta co-micronização permite um aumento significativo da biodisponibilidade em relação à utilização do fenofibrato descrito na EP 256 933. Os grânulos descritos na EP 330 532 contêm a polivinilpirrolidona como ligante.
Esta patente verifica que a co-micronização do fenofibrato com um agente tensioactivo sólido melhora, de forma significativa, a biodisponibilidade do fenofibrato comparativamente à utilização de um agente tensioactivo, de uma micronização ou da associação de um agente tensioactivo e do fenofibrato micronizado. 2 A patente WO 98/31361 propõe melhorar a biodisponibilidade do fenofibrato, ao fixar sobre um suporte inerte hidrodispersível do fenofibrato micronizado, um polímero hidrofílico e eventualmente um agente tensioactivo. 0 polímero hidrofílico, identificado como sendo a polivinilpirrolidona, representa pelo menos 20 % em peso da composição descrita precedentemente.
Este procedimento permite aumentar a velocidade de dissolução do fenofibrato, bem como a sua biodisponibilidade. No entanto, o procedimento de preparação de acordo com a patente não é totalmente satisfatório, porque necessita da utilização de uma quantidade importante de PVP e dos outros excipientes. O exemplo apresentado, neste pedido de patente, faz parte de uma composição que contém apenas 17, 7 % de fenofibrato expresso em razão mássica. Esta pequena razão mássica do fenofibrato experimenta uma forma final de grande tamanho ou de uma administração não satisfatória da dose desejada de fenofibrato, ou a administração de dois comprimidos.
Também se verificou no quadro da presente invenção que a incorporação de um derivado celulósico, utilizado como ligante e adjuvante de solubilização numa composição que contém o fenofibrato micronizado e um agente tensioactivo, permite obter uma biodisponibilidade superior a uma composição que contém um co-micronizado de fenofibrato e de agente tensioactivo. A presente invenção tem assim por objecto uma composição farmacêutica que contém o fenofibrato micronizado, um agente tensioactivo e hidroxipropilmetilcelulose enquanto que o ligante e o adjuvante de solubilização, caracterizada pela 3 razão mássica fenofibrato/ hidroxipropilmetilcelulose estar compreendida entre 5/1 e 15/1. A composição da invenção é apresentada, de forma vantajosa, em cápsulas de gelatina dura que contêm um pó ou os grânulos, de preferência sob a forma de grânulos. Estes grânulos podem, em especial, ser preparados através da montagem sobre os microgrânulos neutros, por pulverização de uma suspensão aquosa que contém o agente tensioactivo, a hidroxipropilmetilcelulose ligante solubilizado e o fenofibrato micronizado em suspensão, ou por granulação do pó por via húmida segundo qual os constituintes, em especial, o fenofibrato micronizado, o agente tensioactivo e o derivado celulósico são grânulos obtidos por granulação húmida utilizando uma solução aquosa, secos e calibrados. A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção apresenta uma forte proporção de fenofibrato, pode assim apresentar-se sob a forma de uma formulação de tamanho inferior às formulações da técnica anterior, o que faz a composição de acordo com a invenção facilmente administrável. A quantidade de fenofibrato é superior ou igual a 60 % em peso, de preferência superior ou igual a 70 % em peso, de preferência ainda superior ou igual a 75 % em peso, em relação ao peso da composição.
No quadro da presente invenção, o fenofibrato não é co-micronizado com um agente tensioactivo. Pelo contrário é 4 micronizado sozinho e depois associado a um agente tensioactivo e ao derivado celulósico ligante, adjuvante de solubilização. O agente tensioactivo é escolhido entre os agentes tensioactivos sólidos ou liquidos à temperatura ambiente, por exemplo o laurilsulfato de sódio, o Polisorbato® 80 ou o Montane® 20, de preferência o laurilsulfato de sódio. 0 agente tensioactivo representa entre 1 a 10 %, de preferência entre 3 e 5 % em peso em relação ao peso de fenofibrato. 0 derivado celulósico ligante representa entre 2 e 15 %, de preferência entre 5 e 12 % em peso da composição.
Escolheu-se, de preferência a hidroxipropilmetilcelulose, cuja viscosidade aparente está compreendida entre 2,4 e 18 mPa.s (cP) e de maneira ainda mais preferida está compreendida entre 2,4 e 3,6 mPa.s (cP), como por exemplo o Pharmacoat 603®. 0 tamanho médio das partículas de fenofibrato é inferior a 15 pm, de preferência a 10 pm, de preferência ainda inferior a 8 pm. conter pelo menos um a lactose, os agentes a Simeticona®, os A composição da invenção pode, ainda, excipiente tal como os diluentes como anti-espuma como a Dimeticona® e lubrificantes como o talco. A composição farmacêutica da invenção é constituída, de forma vantajosa, por grânulos numa quantidade equivalente a uma dose 5 de fenofibrato compreendida entre 50 e 300 mg, de preferência igual a 200 mg. A presente invenção também está relacionada com um procedimento de preparação do pó ou dos grânulos cuja composição está previamente descrita. Este procedimento não utiliza nenhum solvente orgânico.
De acordo com uma primeira variante, os grânulos são preparados através da montagem sobre os microgrânulos neutros.
Os microgrânulos neutros possuem uma granulometria compreendida entre 200 e 1000 micrones, de preferência entre 400 e 600 micrones. A montagem é realizada em turbina com drageificação, em turbina perfurada ou em camada de ar fluidizado, de preferência em camada de ar fluidizado. A montagem sobre os microgrânulos neutros faz-se através de pulverização de uma suspensão aquosa que contém o agente tensioactivo, a hidroxipropilmetilcelulose ligante solubilizada, e o fenofibrato micronizado em suspensão.
De acordo com uma segunda variante, os grânulos são obtidos através da granulação do pó por via húmida. A granulação permite densificar os pós e melhorar as suas propriedades de escoamento. Permite também uma melhor conservação da homogeneidade, evitando a separação dos diferentes constituintes. 6 0 fenofibrato micronizado, o agente tensioactivo, a hidroxipropilmetilcelulose e, eventualmente, os outros excipientes são misturados, granulados, secos e depois são calibrados. A solução de molhagem pode ser a água ou uma solução aquosa que contenha um derivado celulósico ligante e/ou o agente tensioactivo.
De acordo com a invenção num modo de utilização particular, o fenofibrato e os outros excipientes são misturados num misturador planetário. A solução de molhagem é colocada directamente na mistura. A massa humidificada obtida é granulada com um granulador oscilante, depois é seca numa estufa. Os grânulos são obtidos após a passagem sobre o calibrador oscilante. A figura 1 representa O perfil de libertação in vivo da formulação do exemplo 1C e de uma formulação da técnica anterior, i em sujeitos em jejum. A figura 2 representa o perfil de libertação in vi vo da formulação do exemplo 1C e de uma formulação da técnica anterior, > em sujeitos que acabaram de se alimentar. A figura 3 representa o perfil de libertação in vi vo da formulação do exemplo 2B e de uma formulação da técnica anterior, em sujeitos em jejum. 7 A figura 4 representa o perfil de libertação in vivo da formulação do exemplo comparativo 3 e de uma formulação da técnica anterior, em sujeitos que acabaram de se alimentar. A invenção é ilustrada de modo não limitativo pelos exemplos seguintes.
Exemplo 1: Grânulos IA) Microgrânulos (XFEN 1735)
Os microgrânulos são obtidos através da pulverização de uma suspensão aquosa sobre os núcleos neutros. A composição é apresentada na tabela seguinte: Fórmula Quantidade (Percentagem mássica) Fenofibrato micronizado 64,5 Microgrânulos neutros 21 HPMC (Pharmocoat 603®) 11,2 Polisorbato® 80 3,3 Teor em Fenofibrato 645 mg/g A dissolução in vitro é determinada de acordo com um método de célula de fluxo continuo com um débito de 8 ml/min de laurilsulfato de sódio a 0,1 N. As percentagens do produto dissolvido em função do tempo em comparação com uma formulação da técnica anterior, Lipanthyl 200 M, são apresentadas na tabela seguinte.
Tempo (minutos) 15 30 Exemplo 1 A (% de dissolução) 73 95
Lipanthyl 200 Μ (% de dissolução) 47,3 64, 7 A formulação IA apresenta uma dissolução mais rápida dos que a do Lipanthyl 200M. 1B) Microgrânulos (X FEN 1935) 0 tamanho médio das partículas de fenofibrato é igual a 6,9 ± 0,7 mícrones.
Os microgrânulos são obtidos através da pulverização de uma suspensão aquosa sobre os núcleos neutros. A suspensão aquosa contém o fenofibrato micronizado, o laurilsulfato de sódio e a HPMC . A montagem é realizada em camada de ar fluidizado Huttlin (rotoprocesso). A fórmula obtida é apresentada aqui abaixo. FÓRMULA QUANTIDADE (Percentagem mássica) Fenofibrato micronizado 65,2 Microgrânulos neutros 20, 1 HPMC (Pharmocoat 603®) 11, 4 Laurilsulfato de sódio 3,3 Teor em Fenofibrato 652 mg/g O tamanho dos microgrânulos neutros está compreendido entre 400 e 600 pm. 9 1C) Cápsulas de gelatina dura de microgrânulos (Y FEN 001)
Prepararam-se os microgrânulos com a seguinte composição: MATÉRIAS PRIMAS QUANTIDADE (Percentagem mássica) Fenofibrato micronizado 67, 1 Microgrânulos neutros 17,2 Pharmocoat 603® (HPMC) 11, 7 Laurilsufato de sódio 3,3 Emulsão de dimeticona 35% 0,2 Talco 0, 5 Teor em Fenofibrato 671 mg/g
De acordo com o procedimento descrito no paragrafo IA).
Os microgrânulos obtidos são repartidos em cápsulas de gelatina dura de tamanho 1, contendo cada um 200 mg de fenofibrato. A dissolução in vitro é determinada de acordo com um método de célula de fluxo continuo com um débito de 8 ml/min de laurilsulfato de sódio a 0,1 N. Os resultados comparativos com uma formulação da técnica anterior, Lipanthyl 200M, são apresentados na tabela seguinte.
Tempo (minutos) 15 30 Exemplo 1 C (% de dissolução) 76 100 Lipanthyl 200 M (% de dissolução) 47,3 64, 7 10 A formulação 1C apresenta uma dissolução mais rápida do que a do Lipanthyl 200M.
As cápsulas de gelatina dura são conservadas durante 6 meses a 40 °C/75 % de humidade relativa. Os grânulos sao estáveis nestas condições de armazenamento aceleradas. Foram realizados ensaios de dissolução in vitro (de célula de fluxo continuo com um débito de 8 ml/min de laurilsulfato de sódio a 0,1 N) . As percentagens de produto dissolvido em função do tempo para cápsulas de gelatina dura conservadas 1, 3 e 6 meses são apresentadas na tabela seguinte.
Tempo de dissolução (min) Tempo de conservação 1 mês (% produto dissolvido) 3 mês (% produto dissolvido) 6 mês (% produto dissolvido) 5 25, 1 22, 0 20,1 15 71, 8 6 5,6 66,5 25 95, 7 88, 7 91,0 35 104,7 98, 7 98,2 45 106,4 100, 2 9,1 55 106,7 100, 5 99,5 65 106,8 100, 6 99,7 A evolução do teor em principio activo durante o armazenamento está apresentado na tabela seguinte.
Teor (mg/cápsula Tempo de conservação 0 1 mês 3 meses 6 meses 11 de gelatina 208, 6 192, 6 190, 8 211, 7 dura)
Estudo farmacocinético realizado num sujeito em jejum
Comparou-se o perfil de libertação in vivo das cápsulas de gelatina dura que contêm os grânulos YFEN 01 com dosagem de 200 mg de fenofibrato, com o das cápsulas de gelatina dura comercializados com a marca Lipanthyl 200M.
Este estudo é realizado com 9 sujeitos. As colheitas de sangue são realizados em intervalos de tempo regulares e em dose de ácido fenofibrico.
Os resultados são apresentados na tabela seguinte e na figura 1.
Parâmetros farmacocinéticos Lipanthyl 200M Exemplo 1C AUCo-t 76 119 (pg.h/ml) AUCinf 96 137 (pg.h/ml) Cmax 2, 35 4, 71 (pg /ml) Tmax 8, 0 5, 5 (horas) Ke 0, 032 0,028 (1/hora) 12
Elimi/2 26,7 24, 9 (horas)
As abreviaturas seguintes são utilizadas no presente pedido: Cmax: concentração plasmática máxima,
Tmax: tempo necessário para atingir a Cmax,
Elimi/2: meia vida plasmática, AUCo-t: área debaixo da curva de 0 a t, AUCo-<x>: área debaixo da curva de 0 a qo,
Ke: constante de eliminação.
Os resultados obtidos para o Lipanthyl 200 M e para o produto do exemplo 1C estão representados na figura 1 respectivamente pelas curvas 1 e 2.
Os resultados mostram que a composição de acordo com a presente invenção possui uma biodisponibilidade superior à do Lipanthyl 200 M num sujeito em jejum.
Estudo farmacocinético realizado num sujeito que acabou de se alimentar
Comparou-se o perfil de libertação in vivo das cápsulas de gelatina dura que contêm os grânulos YFEN 01 com dosagem de 200 mg de fenofibrato, com o das cápsulas de gelatina dura comercializados com a marca Lipanthyl 200M. 13
Este estudo é realizado com 18 sujeitos. As colheitas de sangue são realizados em intervalos de tempo regulares e em dose de ácido fenofibrico.
Os resultados são apresentados na tabela seguinte e na figura 2 .
Parâmetros farmacocinéticos Lipanthyl 200M Exemplo 1C AUCo-t 244 257 (pg.h/ml) AUCinf 255 270 (pg.h/ml) Cmax 12 13 (pg /ml) Tmax 5,5 5, 5 (horas) Ke 0, 04 0,04 (1/hora) Elirrp/2 19,6 19,3 (horas)
Os resultados obtidos para o Lipanthyl 200 M e para o produto do exemplo 1C estão representados na figura 2 respectivamente pelas curvas 1 e 2.
Os resultados mostram que a composição seguinte da presente invenção é bioequivalente à do Lipanthyl 200 M em sujeitos que acabaram de se alimentar.
Exemplo 2: Pó 14 2Α) Grânulos (X FEN 1992)
Prepararam-se os grânulos com a seguinte composição FÓRMULA PERCENTAGEM MÁSSICA Fenofibrato micronizado 71 Lactose 21,5 HPMC (Pharmocoat 603®) 5 Laurilsulfato de sódio 2,5 A fenofibrato micronizado, a HPMC e a lactose são misturados com o auxilio de um misturador planetário. Esta mistura é granulada na presença de uma solução de laurilsulfato de sódio.
Os tempos de escoamento dos grânulos é de 7s. A aptidão de compactação e a repartição granulométrica são apresentadas nas tabelas seguintes. Estas medidas foram efectuadas de acordo com as normas da Farmacopeia Europeia.
Aptidão de compactação (X FEN 1992) vo 204 ml V10 186 ml V500 168 ml V1250 16 4 ml V10-500 22 ml 15
Repartição granulométrica (X FEN 1992) Abertura de malha de % em massa de refugo crivo (mm) 0,6 8 0,5 9 0,355 12 0,2 30 0,1 23 0 18 2Β) Cápsulas de gelatina dura de grânulos (Y FEN 002) - Preparação O fenofibrato micronizado é misturado numa misturadora PMA (Niro Fielder) com a lactose e com a HPMC, depois molhada com uma solução aquosa laurilsulfato de sódio. A massa obtida é granulada através da passagem por um granulador oscilante, seca e depois calibrada num crivo de 1,25 mm de abertura de malha.
Os grânulos são, de seguida, condicionados em cápsulas de gelatina dura, de tamanho 1 com dosagem de 200 mg de fenofibrato.
Obtiveram-se grânulos com a seguinte composição. FÓRMULA PERCENTAGEM MÁSSICA Fenofibrato micronizado 70 Lactose 21, 5 16 HPMC (Pharmocoat 603®) 5 Laurilsulfato de sódio 3,5 Teor 700 mg/g - Propriedades dos grânulos
Os tempos de escoamento dos grânulos é de 6s. A aptidão de compactação e a repartição granulométrica são apresentadas nas tabelas seguintes. Estas medidas foram efectuadas de acordo com as normas da Farmacopeia Europeia.
Aptidão de compactação (Y FEN 002) vo 216 ml VI0 200 ml V500 172 ml V1250 170 ml V10-500 28 ml
Repartição granulométrica (Y FEN 002) Abertura de malha de % em massa de refugo crivo (mm) 0,6 5 0,5 7 0,355 11 0,2 30 0,1 25 0 22 A dissolução in vítro é determinada de acordo com um método de célula de fluxo continuo com um débito de 8 ml/min de 17 laurilsulfato de sódio a 0,1 N. As percentagens do produto dissolvido em função do tempo em comparação com uma formulação da técnica anterior, Lipanthyl 200 M, são apresentadas na tabela seguinte.
Tempo (minutos) 15 30 Exemplo 2 B (% de dissolução) 82,2 88,5 Lipanthyl 200 M (% de dissolução) 47,3 64, 7 A formulação 2B apresenta uma dissolução mais rápida dos que a do Lipanthyl 200M. - Ensaios de estabilidade
As cápsulas de gelatina dura conservadas a 40 °C/75 % de humidade relativa são estáveis durante 6 meses.
Foram realizados ensaios de dissolução in vitro (de célula de fluxo continuo com um débito de 8 ml/min de laurilsulfato de sódio a 0,1 N) . As percentagens de produto dissolvido em função do tempo para as cápsulas de gelatina dura conservadas 1, 3 e 6 meses são apresentadas na tabela seguinte.
Tempo de dissolução (min) Tempo de conservação 1 mês (% produto dissolvido) 3 mês (% produto dissolvido) 6 mês (% produto dissolvido) 5 54,2 52, 9 49, 0 15 81, 1 75, 8 82, 2 25 86, 4 79, 6 87, 2 35 88, 8 81, 6 89, 8 45 90, 7 82, 9 91, 5 18 55 92, 1 83, 9 92, 7 65 93, 2 84, 7 93, 6 A evolução do teor em principio activo durante o armazenamento está apresentado na tabela seguinte.
Teor (mg/cápsula de gelatina dura) Tempo de conservação 0 1 mês 3 meses 6 meses 196,6 190, 0 199, 8 203,3
Estudo farmacocinético realizado mim sujeito em jejum
Comparou-se o perfil de libertação in vivo das cápsulas de gelatina dura que contêm os grânulos YFEN 002 com dosagem de 200 mg de fenofibrato, com o das cápsulas de gelatina dura comercializados com a marca Lipanthyl 200M.
Este estudo é realizado com 9 sujeitos. As colheitas de sangue são realizados em intervalos de tempo regulares e por dose de ácido fenofibrico.
Os resultados são apresentados na tabela seguinte e na figura 3.
Parâmetros farmacocinéticos Lipanthyl 200M Exemplo 2B AUCo-t 76 70 (pg.h/ml) AUCinf 96 82 19 (pg.h/ml) Cmax 2,35 2, 8 (pg /ml) T -Lmax 8,0 5, 5 (horas) Ke 0,032 0,033 (1/hora) Elimi/2 26,7 23, 1 (horas)
Os resultados obtidos para o Lipanthyl 200 M e para o produto do exemplo 2B estão representados na figura 3 respectivamente pelas curvas 1 e 2.
Os resultados mostram que a composição seguinte do exemplo 2B é bioequivalente à do Lipanthyl 200 M num sujeito em jejum.
Exemplo 3 comparativo: lote ZEF 001
Este exemplo ilustra a técnica anterior.
Associa a micronização do fenofibrato e a utilização de um agente tensioactivo. Diferencia-se da presente invenção pela utilização de uma mistura de excipientes ligantes constituida por um derivado celulósico, outro sem ser a HPMC: o Avicel PH 101 e de polivinilpirrolidona (PVP K30). É preprada por extrusão-esferonização. 20 Fórmula teórica
Produtos Quantidade teórica (%) Fenofibrato micronizado 75,08 Montanox 80 ® 4, 72 Avicel PH 101 ® 5,02 PVP K 30 ® 4, 12 Explotab ® 11,06 - Perfil de dissolução in vitro A dissolução in vitro é determinada de acordo com um método de célula de fluxo continuo com um débito de 8 ml/min de laurilsulfato de sódio a 0,1 N. As percentagens do produto dissolvido em função do tempo em comparação com uma formulação da técnica anterior, Lipanthyl 200 M, são apresentadas na tabela seguinte.
Tempo (minutos) 15 30 Exemplo 3 (% de dissolução) 24 40 Lipanthyl 200 M (% de dissolução) 47,3 64, 7 A dissolução é mais lenta do que a observada para o Lipanthyl 200 M.
Estudo farmacocinético realizado num sujeito em jejum
Comparou-se o perfil de libertação in vivo das cápsulas de gelatina dura que contêm os grânulos ZEF 001 com dosagem de 200 21 mg de fenofibrato, com o das cápsulas de gelatina dura comercializados com a marca Lipanthyl 200M.
Este estudo é realizado com 5 sujeitos em jejum, que recebem uma dose única. As colheitas de sangue são realizados em intervalos de tempo regulares e por dose do ácido fenofíbrico.
Os resultados são apresentados na tabela seguinte e na figura 4.
Parâmetros farmacocinéticos Lipanthyl 200M Exemplo 3 AUCo-t 92 47 (pg.h/ml) AUCinf 104 53 (pg.h/ml) Cmax 3,5 1, 7 (pg /ml) Tmax 5,6 4, 6 (horas) Ke 0, 04 0,038 (1/hora) Elimi/2 18,9 20,3 (horas)
Os resultados obtidos para o Lipanthyl 200 M e para o produto do exemplo 3 estão representados na figura 4 respectivamente pelas curvas 1 e 2. 22
Estes resultados mostram a biodisponibilidade superior do Lipanthyl 200 M em relação a esta formulação que se baseia na técnica anterior. O exemplo 3, monstra que a combinação dos conhecimentos da técnica anterior (a saber micronização ou a utilização de agentes tensioactivos) não permite obter uma rápida dissolução do fenofibrato. Isto traduz-se por uma fraca biodisponibilidade em comparação com o Lipanthyl 200 M.
As composições realizadas de acordo com a presente invenção mostram uma dissolução mais rápida do que a da fórmula da técnica anterior e uma melhor biodisponibilidade. 29-12-2006 23
Claims (11)
- REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica que contém o fenofibrato micronizado, um agente tensioactivo e hidroxipropilmetilcelulose na qualidade de ligante e de adjuvante de solubilização, caracterizada pela razão mássica fenofibrato/ (hidroxipropilmetilcelulose na qualidade de ligante e de adjuvante de solubilização) estar compreendida entre 5/1 e 15/1.
- 2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pela hidroxipropilmetilcelulose possuir uma viscosidade aparente compreendida entre 2,4 e 18 mPa.s (cP) e de preferência compreendida entre 2,4 e 3,6 mPa.s (cP).
- 3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada por contém uma quantidade de fenofibrato superior ou igual a 60 % em peso, de preferência superior ou igual a 70 % em peso, de maior preferência superior ou igual a 75 % em peso, em relação ao peso da composição. das reivindicações tensioactivo ser Polisorbato® 80,
- 4. Composição de acordo com qualquer uma anteriores, caracterizada pelo agente escolhido entre o grupo formado por Montane® 20 e laurilsulfato de sódio.
- 5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo agente tensioactivo representar entre 1 e 10%b, de preferência entre 3 e 5% em peso em relação ao peso do fenofibrato.
- 6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pela hidroxipropilmetilcelulose na qualidade de ligante e de adjuvante de solubilização 1 representar entre 2 e 15%, de preferência entre 5 e 12% em peso da composição.
- 7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por conter pelo menos um excipiente tal como um diluente como a lactose, um agente anti-espuma como a Dimeticona® e a Simeticona®, ou um lubrificante como o talco.
- 8. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo tamanho médio das partículas de fenofibrato ser inferior a 15 pm, de preferência inferior a 8 pm.
- 9. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por estar na forma de pó ou de grânulos, eventualmente contidos em cápsilas de gelatina dura.
- 10. Processo de preparação da composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por serem preparados através da montagem sobre os microgrânulos neutros, por pulverização de uma suspensão aquosa que contém o agente tensioactivo, a hidroxipropilmetilcelulose ligante solubilizada e o fenofibrato micronizado em suspensão.
- 11. Processo de preparação da composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelos grânulos serem obtidos por granulação do pó por via húmida segundo qual os constituintes, em especial, o fenofibrato micronizado, o agente tensioactivo e a hidroxipropilmetilcelulose serem grânulos obtidos por 2 granulação húmida, utilizando uma solução de molhagem aquosa, secos e calibrados. 29-12-2006 3
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