ES2309438T3 - Suspension acuoda que contiene fenofibrato. - Google Patents

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ES2309438T3 ES04027226T ES04027226T ES2309438T3 ES 2309438 T3 ES2309438 T3 ES 2309438T3 ES 04027226 T ES04027226 T ES 04027226T ES 04027226 T ES04027226 T ES 04027226T ES 2309438 T3 ES2309438 T3 ES 2309438T3
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fenofibrate
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Pascal Suplie
Philippe Chenevier
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Abstract

Suspensión acuosa que contiene fenofibrato micronizado en suspensión, hidroxipropilmetilcelulosa y un tensioactivo, caracterizada porque la proporción másica fenofibrato/hidroxipropilmetilcelulosa está comprendida entre 5/1 y 15/1.

Description

Suspensión acuosa que contiene fenofibrato.
La presente invención tiene por objeto una nueva suspensión acuosa que contiene fenofibrato.
El fenofibrato está recomendado en el tratamiento de las hiperlipidemias, de las hipercolesterolemias y de las hipertrigliceridemias endógenas del adulto. Un tratamiento de 300 a 400 mg de fenofibrato por día permite una reducción de 20 a 25% de la colesterolemia, y de 40 a 50% de la trigliceridemia.
El metabolito mayor plasmático del fenofibrato es el ácido fenofíbrico. La semivida plasmática de eliminación del ácido fenofíbrico es del orden de 20 horas. Su concentración plasmática máxima se alcanza por término medio en cinco horas, tras la ingestión del medicamento. La concentración plasmática media es del orden de 15 microgramos/ml para una posología de 300 mg de fenofibrato por día. Este porcentaje es estable durante todo el tratamiento.
El fenofibrato es un principio activo muy poco soluble en agua, cuya absorción a nivel del aparato digestivo está limitado. Un aumento de su solubilidad o de su velocidad de solubilización conlleva una mejor absorción digestiva.
Se han explorado diversas vías para aumentar la velocidad de solubilización del fenofibrato: la micronización del principio activo, la adición de un tensioactivo, y la co-micronización del fenofibrato con un tensioactivo.
La patente EP 256 933 describe gránulos de fenofibrato en los que el fenofibrato se microniza para aumentar su biodisponibilidad. Las micropartículas cristalinas de fenofibrato son de dimensiones menores que 50 \mum. El aglutinante utilizado es la polivinilpirrolidona. El documento sugiere otros tipos de aglutinantes como los polímeros metacrílicos, los derivados de celulosa, y los polietilenglicoles. Los gránulos descritos en los ejemplos del documento EP 256 933 se obtienen mediante un procedimiento que utiliza disolventes orgánicos.
La patente EP 330 532 propone mejorar la biodisponibilidad del fenofibrato co-micronizándolo con un tensioactivo, como el laurilsulfato de sodio. El co-micronizado se granula a continuación por vía húmeda a fin de mejorar las capacidades de fluidez del polvo y facilitar su llenado en cápsulas. Esta co-micronización permite un aumento significativo de la biodisponibilidad con relación a la utilización del fenofibrato descrito en el documento EP 256 933. Los gránulos descritos en el documento EP 330 532 contienen polivinilpirrolidona como aglutinante.
Esta patente da a conocer que la co-micronización del fenofibrato con un tensioactivo sólido mejora significativamente la biodisponibilidad del fenofibrato en comparación con la utilización de un tensioactivo, de una micronización o de la asociación de un tensioactivo y del fenofibrato micronizado.
La patente WO 98/31361 propone mejorar la biodisponibilidad del fenofibrato, fijando sobre un soporte inerte hidrodispersable del fenofibrato micronizado, un polímero hidrófilo y, eventualmente, un tensioactivo. El polímero hidrófilo, identificado como una polivinilpirrolidona, representa por lo menos 20% en peso de la composición anteriormente descrita.
Este procedimiento permite aumentar la velocidad de disolución del fenofibrato, así como su biodisponibilidad. Sin embargo, el procedimiento de preparación según esta patente no es totalmente satisfactorio, porque necesita la utilización de una cantidad importante de PVP y de otros excipientes. El ejemplo presentado en esta solicitud de patente hace referencia a una composición que contiene sólo 17,7% de fenofibrato expresado en relación másica. Esta baja relación másica del fenofibrato conduce a una forma final de tamaño muy grande, dando como resultado una administración no fácil de la dosis deseada de fenofibrato, o la administración de dos comprimidos.
Se ha descubierto, en el ámbito de la presente invención, que la incorporación de un derivado celulósico, utilizado como aglutinante y adyuvante de la solubilización, en una composición que contiene fenofibrato micronizado y un tensioactivo, permite obtener una biodisponibilidad superior a una composición que contiene un co-micronizado de fenofibrato y de un tensioactivo.
La presente invención tiene, por lo tanto, por objeto una suspensión acuosa que contiene fenofibrato micronizado en suspensión, hidroxipropilmetilcelulosa y un tensioactivo, caracterizada porque la proporción másica fenofibrato/hidroxipropilmetilcelulosa está comprendida entre 5/1 y 15/1.
La composición de la invención se presenta ventajosamente en cápsulas que contienen polvo o gránulos, preferentemente en forma de gránulos. Estos gránulos se pueden preparar especialmente mediante la colocación sobre microgránulos neutros, mediante pulverización de una suspensión acuosa que contiene el tensioactivo, el derivado celulósico aglutinante solubilizado y el fenofibrato micronizado en suspensión, o mediante granulación de polvo por vía húmeda, según la cual los constituyentes, especialmente el fenofibrato micronizado, el tensioactivo y el derivado celulósico, se granulan por granulación húmeda utilizando una disolución de mojado acuosa, se secan y se calibran.
La composición farmacéutica según la presente invención presenta una gran proporción de fenofibrato, y se puede presentar por lo tanto en una formulación de tamaño inferior a las formulaciones de la técnica anterior, lo que hace que esta composición de la presente invención sea fácilmente administrable.
La cantidad de fenofibrato es mayor o igual a 60% en peso, preferentemente mayor o igual a 70% en peso, más preferentemente mayor o igual a 75% en peso, con relación al peso de la composición.
En el ámbito de la presente invención, el fenofibrato no se co-microniza con un tensioactivo. Por el contrario, se microniza solo, y después se asocia con un tensioactivo y con el derivado celulósico aglutinante, adyuvante de la solubilización.
El tensioactivo se selecciona de entre los tensioactivos sólidos o líquidos a temperatura ambiente, por ejemplo el laurilsulfato de sodio, el Polysorbato 80 o el Montane® 20, preferentemente el laurilsulfato de sodio.
El agente tensioactivo representa entre 1 y 10%, preferentemente entre 3 y 5% en peso, con relación al peso del fenofibrato.
El derivado celulósico aglutinante representa entre 2 y 15%, preferentemente entre 5 y 12% en peso de la composición.
Se selecciona preferentemente la hidroxipropilmetilcelulosa, cuya viscosidad aparente está comprendida entre 2,4 y 18 cP, y de manera más preferida está comprendida entre 2,4 y 3,6 cP, como por ejemplo el Pharmacoat 603®.
El tamaño medio de las partículas de fenofibrato es inferior a 15 \mum, preferentemente 10 \mum, más preferentemente inferior a 8 \mum.
La composición de la invención puede además contener por lo menos un excipiente, tal como diluyentes como la lactosa, agentes antiespumantes como la Diméthicone® y la Siméthicone®, y lubricantes como el talco.
La composición farmacéutica de la invención está ventajosamente constituida de gránulos en una cantidad equivalente a una dosis de fenofibrato comprendida entre 50 y 300 mg, preferentemente igual a 200 mg.
La presente invención se refiere igualmente a un procedimiento de preparación del polvo o de los gránulos cuya composición se describe anteriormente. Este procedimiento no utiliza ningún disolvente orgánico.
Según una primera variante, los gránulos se preparan mediante colocación sobre microgránulos neutros.
Los microgránulos neutros presentan una granulometría comprendida entre 200 y 1000 micrómetros, preferentemente entre 400 y 600 micrómetros.
La colocación se efectúa en turbina con formación de grageas, en turbina perforada o en lecho de aire fluidizado, preferentemente en lecho de aire fluidizado.
La colocación sobre los microgránulos neutros se hace mediante pulverización de una suspensión acuosa que contiene el tensioactivo, el derivado celulósico aglutinante solubilizado, y el fenofibrato micronizado en suspensión.
Según una segunda variante, los gránulos se obtienen por granulación de polvo por vía húmeda. La granulación permite densificar los polvos y mejorar sus propiedades de fluidez. Igualmente permite una mejor conservación de la homogeneidad, evitando la separación de la mezcla de los diferentes constituyentes.
El fenofibrato micronizado, el tensioactivo, el derivado celulósico, y eventualmente los otros excipientes, se mezclan, se granulan, se secan, y después se calibran. La disolución de mojado puede ser agua o una disolución acuosa que contiene el derivado celulósico aglutinante y/o el tensioactivo.
Según una forma de realización particular, el fenofibrato y los demás excipientes se mezclan en una mezcladora planetaria. La disolución de mojado se lleva directamente en la mezcla. La masa húmeda obtenida se granula con una granuladora oscilante, y después se seca con estufa. Los gránulos se obtienen tras hacerlos pasar sobre una calibradora oscilante.
La figura 1 representa el perfil de liberación in vivo de la formulación del ejemplo 1C y de una formulación de la técnica anterior, en sujetos en ayunas.
La figura 2 representa el perfil de liberación in vivo de la formulación del ejemplo 1C y de una formulación de la técnica anterior, en sujetos recién alimentados.
La figura 3 representa el perfil de liberación in vivo de la formulación del ejemplo 2B y de una formulación de la técnica anterior, en sujetos en ayunas.
La figura 4 representa el perfil de liberación in vivo de la formulación del ejemplo comparativo 3 y de una formulación de la técnica anterior, en sujetos recién alimentados.
La invención se ilustra de manera no limitativa con los ejemplos siguientes.
Ejemplo 1 Gránulos 1A) Microgránulos (XFEN 1735)
Los microgránulos se obtienen por pulverización de una suspensión acuosa sobre núcleos neutros. La composición se presenta en la tabla siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
1
La disolución in vitro se determina según un procedimiento en célula con flujo continuo con un caudal de 8 ml/min de laurilsulfato de sodio al 0,1 N. Los porcentajes de producto disuelto, en función del tiempo, en comparación con una formulación de la técnica anterior, Lipanthyl 200 M, se presentan en la tabla siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
2
La formulación 1A presenta una disolución más rápida que la del Lipanthyl 200M.
\vskip1.000000\baselineskip
1B) Microgránulos (X FEN 1935)
El tamaño medio de las partículas de fenofibrato es igual a 6,9 \pm 0,7 micrómetros.
Los microgránulos se obtienen por pulverización de una suspensión acuosa sobre núcleos neutros. La suspensión contiene fenofibrato micronizado, laurilsulfato de sodio y HPMC.
El montaje se efectúa en lecho de aire fluidizado Huttlin (rotoproceso).
La fórmula obtenida se presenta a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
3
El tamaño medio de los microgránulos neutros está comprendido entre 400 y 600 \mum.
1C) Cápsulas de microgránulos (Y FEN 001)
Se preparan los microgránulos de la composición siguiente:
4
según el procedimiento descrito en el párrafo 1A).
Los microgránulos obtenidos se reparten en cápsulas de tamaño 1, conteniendo cada una 200 mg de fenofibrato.
La disolución in vitro se determina según un método en célula con flujo continuo, con un caudal de 8 ml/min de laurilsulfato de sodio al 0,1 N. Los resultados comparativos con una formulación de la técnica anterior, Lipanthyl 200M, se presentan en la tabla siguiente.
5
La formulación 1C presenta una disolución más rápida que la del Lipanthyl 200M.
Las cápsulas se conservan durante 6 meses a 40ºC/85% de humedad relativa. Las cápsulas son estables en estas condiciones de almacenamiento aceleradas. Se han efectuado los ensayos de disolución in vitro (en células con flujo continuo con un caudal de 8 ml/min de laurilsulfato de sodio al 0,1 N). Los porcentajes de producto disuelto, en función del tiempo, para cápsulas conservadas 1, 3 y 6 meses, se presentan en la tabla siguiente.
6
En la siguiente tabla se presenta la evolución del contenido en principio activo durante el almacenamiento.
7
Estudio farmacocinético realizado en un sujeto en ayunas
Se compara el perfil de liberación in vivo de las cápsulas, que contienen los gránulos YFEN 01 dosificados con 200 mg de fenofibrato, con el de las cápsulas comercializadas bajo la marca Lipanthyl 200M.
Este estudio se realiza en 9 sujetos. Se realizan tomas de sangre a intervalos de tiempo regulares, y se dosifica el ácido fenóbrico.
Los resultados se presentan en la tabla siguiente y en la figura 1.
8 
\vskip1.000000\baselineskip
En la presente Solicitud, se utilizan las siguientes abreviaturas:
\quad
C_{max}: concentración plasmática máxima,
\quad
T_{max}: tiempo necesario para alcanzar la C_{max},
\quad
Elim_{1/2}: semivida plasmática,
\quad
AUC_{0-t}: área bajo la curva de 0 a t,
\quad
AUC_{0-\infty}: área bajo la curva de 0 a \infty,
\quad
Ke: constante de eliminación.
Los resultados obtenidos para el Lipanthyl 200 M y para el producto del ejemplo 1C se representan en la figura 1, respectivamente, mediante las curvas 1 y 2.
Estos resultados muestran que la composición según la presente invención presenta una biodisponibilidad mayor que la del Lipanthyl 200 M, en el sujeto en ayunas.
Estudio farmacocinético realizado en el sujeto recién alimentado
Se compara el perfil de liberación in vivo de las cápsulas, que contienen los gránulos YFEN 01 dosificados con 200 mg de fenofibrato, con el de las cápsulas comercializadas bajo la marca Lipanthyl 200 M.
Este estudio se realiza en 18 sujetos. Se realizan tomas de sangre a intervalos de tiempo regulares, y se dosifica el ácido fenóbrico.
Los resultados se presentan en la tabla siguiente y en la figura 2.
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados obtenidos para el Lipanthyl 200 M y para el producto del ejemplo 1C se representan en la figura 2, respectivamente, mediante las curvas 1 y 2.
Estos resultados muestran que la composición según la presente invención es bioequivalente a la del Lipanthyl 200 M, en el sujeto recién alimentado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 Polvo 2A) Gránulos (X FEN 1992)
Se preparan gránulos con la siguiente composición:
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcla el fenofibrato micronizado, la HPMC y la lactosa con la ayuda de una mezcladora planetaria. Esta mezcla se granula en presencia de una disolución de laurilsulfato de sodio.
El tiempo de fluencia de los gránulos es de 7 segundos. En la tabla siguiente se presentan la capacidad para la compresión y el reparto granulométrico. Estas medidas se han efectuado conforme a las normas de la Farmacopea Europea.
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11 
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
2B) Cápsulas de gránulos (Y FEN 002) \bullet Preparación
El fenofibrato micronizado se mezcla, en una mezcladora PMA (Niro Fielder), con lactosa y HPMC. Se moja a continuación con una disolución acuosa de laurilsulfato de sodio. La masa obtenida se granula haciéndola pasar sobre una granuladora oscilante, se seca y se calibra en un tamiz de 1,25 mm de abertura de malla.
Los gránulos se acondicionan a continuación en cápsulas, de tamaño 1, dosificadas con 200 mg de fenofibrato.
Se obtienen gránulos con la siguiente composición.
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet Propiedades de los gránulos
El tiempo de fluencia de los gránulos es de 6 s. En las tablas siguientes se presentan la capacidad para la compresión y el reparto granulométrico. Estas medidas se han efectuado conforme a las normas de la Farmacopea Europea.
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14 
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\vskip1.000000\baselineskip
La disolución in vitro se determina según un método en célula con flujo continuo, con un caudal de 8 ml/min de laurilsulfato de sodio al 0,1 N. Los resultados comparativos con una formulación de la técnica anterior, Lipanthyl 200M, se presentan en la tabla siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
La formulación 2B presenta una disolución más rápida que la del Lipanthyl 200M.
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet Ensayos de estabilidad
Las cápsulas conservadas a 40ºC/75% de humedad relativa son estables durante 6 meses.
Se han efectuado ensayos de disolución in vitro (en células con flujo continuo, con un caudal de 8 ml/min de laurilsulfato de sodio al 0,1 N). Los porcentajes de producto disuelto, en función del tiempo, para cápsulas conservadas 1, 3 y 6 meses, se presentan en la tabla siguiente.
17
En la siguiente tabla se presenta la evolución del contenido en principio activo durante el almacenamiento.
18 
\vskip1.000000\baselineskip
Estudio farmacocinético realizado en el sujeto en ayunas
Se compara el perfil de liberación in vivo de las cápsulas, que contienen los gránulos YFEN 002 dosificados con 200 mg de fenofibrato, con el de las cápsulas comercializadas bajo la marca Lipanthyl 200 M.
Este estudio se realiza en 9 sujetos. Se realizan tomas de sangre a intervalos de tiempo regulares, y se dosifica el ácido fenofíbrico.
Los resultados se presentan en la tabla siguiente y en la figura 3.
19
Los resultados obtenidos para el Lipanthyl 200 M y para el producto del ejemplo 2B se representan en la figura 3, respectivamente, mediante las curvas 1 y 2.
Estos resultados muestran que la composición del ejemplo 2B es bioequivalente a la del Lipanthyl 200 M, en el sujeto en ayunas.
Ejemplo 3 comparativo
Lote ZEF 001
Este ejemplo ilustra la técnica anterior.
Asocia la micronización del fenofibrato y la utilización de un tensioactivo. Se diferencia de la presente invención por la utilización de una mezcla de excipientes aglutinantes constituidos por un derivado celulósico, diferente de la HPMC: el Avicel PH 101, y una polivinilpirrolidona (PVP K30).
Se prepara mediante extrusión-esferonización.
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet Fórmula teórica 
\vskip1.000000\baselineskip
20 
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet Perfil de disolución in vitro
La disolución in vitro se determina según un procedimiento en célula con flujo continuo, con un caudal de 8 ml/min de laurilsulfato de sodio al 0,1 N. Los resultados comparativos con el Lipanthyl 200 M se presentan en la tabla siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
21 
\vskip1.000000\baselineskip
La disolución es más lenta que la observada para el Lipanthyl 200 M.
\vskip1.000000\baselineskip
Estudio farmacocinético realizado en el sujeto en ayunas
Se compara el perfil de liberación in vivo de las cápsulas, que contienen los gránulos ZEF 001 dosificados con 200 mg de fenofibrato, con el de las cápsulas comercializadas bajo la marca Lipanthyl 200 M.
Este estudio se realiza con 5 sujetos en ayunas, que reciben una única dosis. Se realizan tomas de sangre a intervalos de tiempo regulares, y se dosifica el ácido fenofíbrico.
\newpage
Los resultados se presentan en la tabla siguiente y en la figura 4.
22
Los resultados obtenidos para el Lipanthyl 200 M y para el producto del ejemplo 3 se representan en la figura 4, respectivamente, mediante las curvas 1 y 2.
Estos resultados muestran la biodisponibilidad superior del Lipanthyl 200 M con relación a esta formulación que se apoya en la técnica anterior.
El ejemplo 3 muestra que la combinación de los conocimientos de la técnica anterior (a saber, la micronización o la utilización de tensioactivos) no permite obtener una disolución rápida del fenofibrato. Esto se traduce en una baja biodisponibilidad, en comparación con el Lipanthyl 200 M.
Las composiciones realizadas según la presente invención muestran una disolución más rápida que la fórmula de la técnica anterior, y una biodisponibilidad mejorada.

Claims (6)

1. Suspensión acuosa que contiene fenofibrato micronizado en suspensión, hidroxipropilmetilcelulosa y un tensioactivo, caracterizada porque la proporción másica fenofibrato/hidroxipropilmetilcelulosa está comprendida entre 5/1 y 15/1.
2. Suspensión según la reivindicación 1, caracterizada porque la hidroxipropilmetilcelulosa presenta una viscosidad aparente comprendida entre 2,4 y 18 mPa.s (cP), preferentemente comprendida entre 2,4 y 3,6 mPa.s (cP).
3. Suspensión según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el tensioactivo se selecciona de entre el grupo constituido por Polysorbate® 80, Montane® 20 y laurilsulfato de sodio.
4. Suspensión según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el tensioactivo representa entre 1 y 10%, preferentemente entre 3 y 5% en peso, con relación al peso del fenofibrato.
5. Suspensión según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el tamaño medio de las partículas de fenofibrato es inferior a 15 \mum, preferentemente inferior a 8 \mum.
6. Utilización de la suspensión según cualquiera de las reivindicaciones anteriores para la preparación de gránulos de fenofibrato mediante pulverización de dicha suspensión sobre unos microgránulos neutros.
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