RU2685236C2 - Вдыхаемые частицы, содержащие тиотропий - Google Patents
Вдыхаемые частицы, содержащие тиотропий Download PDFInfo
- Publication number
- RU2685236C2 RU2685236C2 RU2014150986A RU2014150986A RU2685236C2 RU 2685236 C2 RU2685236 C2 RU 2685236C2 RU 2014150986 A RU2014150986 A RU 2014150986A RU 2014150986 A RU2014150986 A RU 2014150986A RU 2685236 C2 RU2685236 C2 RU 2685236C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tiotropium
- stabilizing agent
- particles
- solution
- tiotropium bromide
- Prior art date
Links
- 239000002245 particle Substances 0.000 title claims abstract description 125
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 title claims abstract description 92
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 title claims abstract description 90
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 72
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims abstract description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 28
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 claims abstract description 26
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims abstract description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 29
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 14
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 11
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 15
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 41
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 23
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 22
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 11
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M tiotropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].C[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M 0.000 description 8
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 7
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 7
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- DQHNAVOVODVIMG-UHFFFAOYSA-M Tiotropium bromide Chemical compound [Br-].C1C(C2C3O2)[N+](C)(C)C3CC1OC(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 DQHNAVOVODVIMG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 229940046810 spiriva Drugs 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000001878 scanning electron micrograph Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 3
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BCHCUHPFUSHXOP-RJMJUYIDSA-N C([C@@H]1[C@@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O[C@@H]2[C@H](OC([C@@H]([C@H]2O)O)O)CO)O)O)O)O.Br Chemical compound C([C@@H]1[C@@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O[C@@H]2[C@H](OC([C@@H]([C@H]2O)O)O)CO)O)O)O)O.Br BCHCUHPFUSHXOP-RJMJUYIDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011362 coarse particle Substances 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- -1 dextran Chemical class 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229920003020 cross-linked polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004703 cross-linked polyethylene Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 239000003822 epoxy resin Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000647 polyepoxide Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, ***e
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
- Electrolytic Production Of Metals (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой вдыхаемые частицы для лечения астмы или хронического обструктивного заболевания легких, полученные путем распылительной сушки, содержащие стабилизированную безводную аморфную форму бромида тиотропия со стабилизирующим агентом, который представляет собой лактозу, где относительное весовое содержание бромида тиотропия составляет от 4 до 8% от массы бромида тиотропия и стабилизирующего агента. При этом стабилизированная аморфная форма бромида тиотропия со стабилизирующим агентом содержит матрицу, в которой тиотропий распределен на молекулярном уровне, или включает аморфный тиотропий, диспергированный на поверхности стабилизирующего агента. Изобретения также относятся к фармацевтической композиции, содержащей указанные вдыхаемые частицы, к способам их получения и лечения астмы или хронического обструктивного заболевания легких. Группа изобретений позволяет получить улучшенные ингаляционные композиции тиотропия с превосходной терапевтической эффективностью и стабильностью при хранении. 5 н. и 12 з.п. ф-лы, 4 ил., 4 табл., 11 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к вдыхаемым частицам, содержащим стабилизированную аморфную форму тиотропия со стабилизирующим агентом, и к этим частицам, необязательно смешанным с одним или несколькими крупнодисперсными наполнителями. Оно также относится к фармацевтической композиции, содержащей их, к способу их получения и к их применению при лечении астмы или хронического обструктивного заболевания легких (COPD).
Уровень техники
Тиотропий бромид представляет собой антагонист мускаринового рецептора с очень активным антихолинэргическим воздействием, используемый в качестве бронходилататора с долговременной активностью. Он был впервые описан в заявке на Европейский патент EP 418716 и имеет следующую химическую структуру:
Тиотропий бромид используется при лечении респираторных заболеваний, в частности, хронического обструктивного заболевания легких (COPD) и астмы.
Известны различные соли этого продукта (хлорид, бромид, йодид и тому подобное), а также различные его кристаллические формы.
Для лечения респираторных заболеваний, таких как астма или COPD, является полезным введение активного вещества посредством ингаляции. По сравнению с другими ингаляторами, ингаляторы с сухим порошком (DPI) дают гибкость с точки зрения диапазона номинальных доз, то есть количества активного вещества, которое может вводиться за одну ингаляцию, и это делает их особенно интересными в качестве приспособления для введения. Таким образом, использование вдыхаемых порошков, содержащих активные вещества, которые должны вводиться с помощью DPI, является особенно важным.
Активное соединение, для того, чтобы оно могло проходить в легкие, должно быть вдыхаемым; то есть, оно должно присутствовать в виде частиц с размером примерно от 1 до 10 мкм. Микродисперсные частицы этого размера могут быть получены, например, с помощью микронизации, контролируемого осаждения из соответствующих растворителей или посредством распылительной сушки, если условия способа выбираются, контролируются и осуществляются соответствующим образом.
Традиционно, сухие порошки получают в виде микронизированного лекарственного средства, смешанного с крупнодисперсными частицами носителя, как правило, лактозы. Препараты сухих порошков из микронизированного тиотропия, смешанного с крупнодисперсными частицами носителя, также описываются в литературе. Например, Европейский патент EP 1292281 описывает способ получения, включающий микронизацию, который включает несколько стадий смешивания с наполнителями. Однако микронизация представляет собой плохо воспроизводимый способ и на него сильно влияет даже небольшое различие свойств исходного вещества. Кроме того, такие композиции, включая имеющееся на рынке лекарственное средство от Boehringer Ingelheim, Spiriva®, как показано, демонстрируют плохие рабочие характеристики с точки зрения диспергируемости и доли мелкодисперсных частиц. Кроме того, способ их получения демонстрирует сложности при получении гомогенных смесей тиотропия, мелкодисперсных частиц и крупнодисперсных носителей, поскольку необходимы продолжительные и повторяемые многократно стадии смешивания. В другом примере, EP 1508330 описывает капсулу, которая содержит тиотропий, смешанный с приемлемым наполнителем, предпочтительно, содержит кристаллический тиотропий бромид моногидрат. Однако стабилизирующий агент смешивается механически с частицами аморфного тиотропия, и это означает, что прямого контакта между стабилизирующим агентом и аморфным тиотропием нет.
Таким образом, имеется необходимость в улучшении композиций вдыхаемых сухих порошков тиотропия, которые устраняют недостатки препаратов, известных из литературы, и показывают улучшенные свойства с точки зрения гомогенности порошкообразных смесей, сыпучести порошка и/или диспергирования порошка, и аэродинамических показателей.
Сущность изобретения
Авторы обнаружили стабилизированную безводную аморфную форму тиотропия со стабилизирующим агентом, которая дает композиции вдыхаемых порошков, показывающие высокую степень гомогенности и малые флуктуации свойств дисперсии. Эти факторы являются критичными при обеспечении того, чтобы вдыхаемая доля активного вещества высвобождалась воспроизводимо, при постоянных количествах и с наименьшим возможным разбросом. Композиции по настоящему изобретению также имеют улучшенные свойства сыпучести, высокую диспергируемость и улучшенную долю мелкодисперсных частиц (FPF) благодаря использованию соответствующего ингалятора с сухим порошком, как будет показано в примерах.
Кроме того, в отличие от того, что происходит в случае получения вдыхаемых частиц, содержащих кристаллическую форму, где необходимы требующие точности и трудоемкие условия способа для получения желаемой формы, вдыхаемые частицы по настоящему изобретению могут быть получены с помощью простого и быстрого способа, поскольку они находятся в аморфной форме.
По этой причине, первый аспект настоящего изобретения относится к вдыхаемым частицам, содержащим стабилизированную безводную аморфную форму тиотропия со стабилизирующим агентом, в частности, с производным сахара.
Вдыхаемые частицы могут содержать матрицу, в которой однородно распределен тиотропий на молекулярном уровне, или аморфный тиотропий распределен по поверхности стабилизирующего агента, то есть, частицы стабилизирующего агента покрыты тонким слоем аморфного тиотропия.
В лекарственных средствах, таких как тиотропий, которые показывают особенно высокую эффективность, для достижения желаемого терапевтического воздействия, необходимы только малые количества активного вещества в каждой отдельной дозе. Как следствие, активное вещество должно разбавляться одним или несколькими фармакологически неактивными веществами (соответствующими наполнителями) для получения сыпучих порошков. Разбавление должно быть таким, что количество, наносимое из ингалятора с порошком, содержит именно желаемую дозу. Эти фармакологически неактивные наполнители используют не только в качестве разбавителей, но также из-за их способности к обеспечению хороших свойств сыпучести у порошкообразной композиции, облегчая, таким образом, процесс перемешивания.
Один из подходов, используемых для улучшения сыпучести порошка, относится к использованию одного или нескольких крупнодисперсных наполнителей. Такие крупнодисперсные наполнители, используемые в качестве носителей, должны иметь размер частиц, который делает их невдыхаемыми, поскольку микродисперсные частицы имеют тенденцию к демонстрации сильной адгезии и когезии, что в свою очередь, приводит к ухудшению свойств сыпучести и к агрегации порошка. Таким образом, является предпочтительным смешивание вдыхаемых частиц по настоящему изобретению с одним или несколькими крупнодисперсными наполнителями, имеющих средний размер частиц от 15 до 250 мкм.
По этой причине, другой аспект настоящего изобретения относится к вдыхаемым частицам, содержащим стабилизированную аморфную форму тиотропия со стабилизирующим агентом, в частности, производным сахара, где частицы смешиваются с одним или несколькими крупнодисперсными наполнителями, имеющими средний размер частиц от 15 до 250 мкм. Эти частицы будут также упоминаться в настоящем документе как частицы, смешанные с одним или несколькими крупнодисперсными наполнителями.
Обнаружено, что стабилизированная аморфная форма тиотропия со стабилизирующим агентом по настоящему изобретению также позволяет получать препараты сухих порошков с приемлемой сыпучестью посредством использования только мелкодисперсных ингредиентов. Как будет объясняться ниже более подробно, это может быть достигнуто посредством получения вдыхаемых частиц с помощью соответствующего способа сушки, начиная с растворов тиотропия и стабилизирующего агента, при соответствующем разбавлении. Таким образом, в этом случае, когда нет необходимости в использовании каких-либо крупнодисперсных наполнителей, стадия смешивания не требуется.
Вдыхаемые частицы по настоящему изобретению, как определено выше, включая вдыхаемые частицы без крупнодисперсного наполнителя и вдыхаемые частицы с одним или несколькими крупнодисперсными наполнителями, могут вводиться пациенту, страдающему респираторным заболеванием, в форме соответствующей фармацевтической композиции. Таким образом, другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим вдыхаемые частицы по настоящему изобретению, как определено выше, включая вдыхаемые частицы без крупнодисперсного наполнителя и вдыхаемые частицы с одним или несколькими крупнодисперсными наполнителями. Эти композиции будут дополнительно описываться ниже.
Вдыхаемые частицы по настоящему изобретению может быть удобным получать соответствующим способом сушки из раствора или суспензии агента, стабилизирующего тиотропий. По этой причине, другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения вдыхаемых частиц, включающему следующие стадии:
a) растворения или диспергирования стабилизирующего агента в летучем, смешиваемым с водой растворителе, необязательно содержащем воду, с образованием раствора или суспензии;
b) растворения соли тиотропия или его сольвата, или любой его твердой формы в летучем, смешиваемым с водой растворителе, необязательно содержащем воду;
c) смешивания раствора со стадии b) и раствора или суспензии со стадии a) и
d) распылительной сушки раствора/суспензии со стадии c) с получением желаемых частиц.
Как рассмотрено выше, стабилизированные частицы тиотропия со стабилизирующим агентом могут смешиваться с одним или несколькими крупнодисперсными наполнителями. По этой причине, другой аспект настоящего изобретения относится к способу их получения, включающему стадии a)-d), как определено выше, дополнительно включающему стадию смешивания частиц со стадии d) с одним или несколькими крупнодисперсными наполнителями, имеющими средний размер частиц от 15 до 250 мкм.
Как описано выше, композиции по настоящему изобретению являются пригодными для лечения определенных респираторных заболеваний. По этой причине, другой аспект настоящего изобретения относится к вдыхаемым частицам, как определено выше, для использования при лечении астмы или хронического обструктивного заболевания легких (COPD). Таким образом, этот аспект относится к использованию вдыхаемых частиц, как определено выше, для получения лекарственного средства для лечения астмы или COPD и может также быть сформулирован как способ лечения астмы или COPD, включающий введение эффективного количества определенных ранее вдыхаемых частиц по настоящему изобретению, включая вдыхаемые частицы без крупнодисперсного наполнителя и вдыхаемые частицы с одним или несколькими крупнодисперсными наполнителями, субъекту, нуждающемуся в этом.
Эти аспекты настоящего изобретения будут дополнительно описываться в разделе подробного описания, который следует далее. Если не определено иного, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют такое же значение, как обычно понимается специалистами в области, к которой принадлежит настоящее изобретение. Способы и вещества, сходные с теми, которые описаны в настоящем документе, или эквивалентные им, могут использоваться в практике настоящего изобретения. В описании и формуле изобретения слово "содержать" и его варианты не предназначены для исключения других технических признаков, добавок, компонентов или стадий. Дополнительные аспекты, преимущества и признаки настоящего изобретения станут понятными специалистам в данной области при изучении описания или могут быть изучены посредством осуществления настоящего изобретения.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 показывает картины PXRD (дифракции рентгеновского излучения на порошках) для необработанного тиотропия бромида (A) и полученного распылительной сушкой тиотропия бромида после хранения в течение 6 месяцев при 25°C (B).
Фиг. 2 показывает картины PXRD для полученного распылительной сушкой порошка тиотропий бромид–лактоза, полученного из растворов этанол-вода непосредственно после распылительной сушки (A) и после хранения в течение 6 месяцев при 25°C (B).
Фиг. 3 показывает изображения SEM (полученные с помощью сканирующего электронного микроскопа), полученных распылительной сушкой порошков, полученных из тиотропия-лактозы в растворе, при различных увеличениях.
Фиг. 4 показывает изображения SEM, полученных распылительной сушкой порошков, полученных из тиотропия-лактозы в суспензии при различных увеличениях.
Подробное описание изобретение
В соответствии с настоящим изобретением, первый аспект относится к вдыхаемым частицам, содержащим стабилизированную безводную аморфную форму тиотропия со стабилизирующим агентом, как определено выше.
Термин «тиотропий» относится к любой фармацевтически приемлемой соли, содержащей тиотропий в виде катиона свободного аммония и аниона в качестве противоиона. Неограничивающие соли тиотропия, которые могут использоваться в рамках настоящего изобретения, представляют собой такие соединения, которые содержат, например, хлорид, бромид, йодид, метансульфонат, пара-толуолсульфонат, бензолсульфонат или метилсульфат. В соответствии с настоящим изобретением, тиотропий, присутствующий в стабилизированной аморфной форме, является безводным. В предпочтительном варианте осуществления, вдыхаемые частицы по настоящему изобретению содержат стабилизированную аморфную форму соли тиотропия со стабилизирующим агентом. В более предпочтительном варианте осуществления, соль тиотропия представляет собой тиотропий бромид. Термин «основание тиотропия» относится к тиотропию как катиону свободного аммония.
Стабилизирующий агент, как описано в настоящем документе, должен быть способным к стабилизации активного вещества. Это относится к любому фармацевтически приемлемому неактивному ингредиенту (то есть, любому фармацевтическому наполнителю), который может использоваться в композиции в соответствии с настоящим изобретением для предотвращения или для замедления физического превращения (например, из аморфной в кристаллическую форму) и/или химической деградации (например, посредством гидролиза, окисления или любого другого механизма деградации) тиотропия. Это означает, что физическое превращение аморфного тиотропия или его химическая деградация во время хранения (например, при 25°C/60%RH (относительной влажности), 30°C/65%RH или 40°C/75%RH) медленнее, когда вдыхаемые частицы содержат в своем составе как стабилизирующий агент, так и аморфный тиотропий, по сравнению с вдыхаемыми частицами, содержащими только аморфный тиотропий.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения, стабилизирующий агент может представлять собой производное сахара. Неограничивающие примеры производных сахаров представляют собой моносахариды, такие как глюкоза или арабиноза, дисахариды, такие как лактоза, сахароза, мальтоза или трегалоза, олиго- и полисахариды, такие как декстран, и многоатомные спирты, такие как сорбит, маннит или глицерин. В предпочтительном варианте осуществления стабилизирующий агент представляет собой лактозу (безводную или моногидрат).
В рамках настоящего изобретения, термин "аморфный" означает, что порошкообразный препарат содержит меньше чем 10% кристаллических фракций.
Термин "вдыхаемый" означает, что частицы являются пригодными для введения в легкие. Вдыхаемые частицы могут диспергироваться и вдыхаться посредством ингалятора, так что частицы попадают в легкие и способны развивать системную активность, необязательно, через альвеолы. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения, вдыхаемые частицы, содержащие аморфную матрицу тиотропия и стабилизирующий агент, имеют средний аэродинамический размер частиц не более 10 мкм. В предпочтительном варианте осуществления, средний аэродинамический размер частиц находится в диапазоне 0,5-6 мкм.
В предпочтительном варианте осуществления, масс.% тиотропия бромида по отношению к массе тиотропия бромида и стабилизирующего агента находится в пределах 0,1-10%, предпочтительно, 4-8%.
В настоящем изобретении, вдыхаемые частицы содержат стабилизированную аморфную форму тиотропия со стабилизирующим агентом. Термин "стабилизированная аморфная форма тиотропия", как описано в настоящем изобретении, относится к композициям, полученным способами получения, используемыми в рамках настоящего изобретения, с получением вдыхаемых частиц, содержащих стабилизирующий агент и аморфный тиотропий.
Термин "стабилизированная аморфная форма" включает как частицы, где стабилизированная аморфная форма тиотропия со стабилизирующим агентом содержит: a) матрицу, в которой тиотропий однородно диспергируется в молекулярном состоянии, то есть, вдыхаемые частицы, полученные посредством сушки раствора, содержащего как стабилизирующий агент, так и тиотропий; так и b) аморфный тиотропий, диспергированный на поверхности стабилизирующего агента, то есть стабилизирующий агент, нанесенный как покрытие в виде тонкого слоя аморфного тиотропия, в этом случае вдыхаемые частицы получают посредством сушки суспензии стабилизирующего агента, содержащего тиотропий в растворе.
В обоих случаях, прямой контакт между стабилизирующим агентом и аморфным тиотропием (например, однородный контакт между молекулами стабилизирующего агента и тиотропия или однородный контакт между частицами стабилизирующего агента и слоем покрытия из аморфного тиотропия) необходим для получения стабилизированной аморфной формы тиотропия. Это означает, что лучшая стабильность аморфного тиотропия достигается, когда вдыхаемые частицы получают посредством использования способов получения, как описано в настоящем изобретении, по сравнению со способами получения на основе использования только лишь стадии смешивания, в которых стабилизирующий агент механически смешивается с частицами аморфного тиотропия (то есть, с использованием соответствующего смесителя для смешивания фармацевтических порошков).
Для получения композиций для ингаляций с хорошими свойствами сыпучести может оказаться необходимым смешивание вдыхаемых частиц, содержащих стабилизированную аморфную форму тиотропия и стабилизирующий агент, с одним или несколькими крупнодисперсными наполнителями.
Таким образом, в зависимости от отношения тиотропий-стабилизирующий агент, когда стабилизированная аморфная форма тиотропия со стабилизирующим агентом составляет матрицу, в которой тиотропий однородно распределен на молекулярном уровне, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены либо из: a) частиц, полученных после применения соответствующего способа сушки; либо b) частиц, полученных после применения соответствующего способа сушки, которые удобно смешивать с одним или несколькими крупнодисперсными наполнителями, имеющим средний размер частиц от 15 до 250 мкм.
Когда стабилизированная аморфная форма тиотропия со стабилизирующим агентом содержит аморфный тиотропий, распределенный по поверхности стабилизирующего агента, фармацевтические композиции по настоящему изобретению следует получать из частиц, полученных после применения соответствующего способа сушки, которые удобно смешивать с одним или несколькими крупнодисперсными наполнителями, имеющими средний размер частиц от 15 до 250 мкм.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, используют только один крупнодисперсный наполнитель, и он предпочтительно имеет средний размер частиц, находящийся в пределах от 50 до 150 мкм.
Стабилизирующий агент и крупнодисперсные наполнители могут основываться на химически идентичных или различных веществах. В конкретном варианте осуществления, стабилизирующий агент и крупнодисперсный наполнитель содержат одно и то же химическое соединение. В предпочтительном варианте осуществления, стабилизирующий агент, а также крупнодисперсный наполнитель, содержит лактозу, необязательно, в форме моногидрата.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению предпочтительно содержат от 0,02 до 0,8% основания тиотропия.
Если в настоящем документе не утверждается иного, проценты, приведенные в рамках настоящего изобретения, всегда представляют собой массовые проценты.
Предпочтительно, композиции по настоящему изобретению находятся в форме капсулы для ингаляции. Капсула может формироваться из различных материалов, таких как желатин, производные целлюлозы, крахмал, производные крахмала, хитозан и синтетические пластики. В предпочтительном варианте осуществления, капсулу получают из производных целлюлозы. Неограничивающие примеры таких производных представляют собой гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC), гидроксипропилцеллюлозу (HPC), метилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу или гидроксиэтилцеллюлозу. В более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, капсула для ингаляции содержит HPMC. В наиболее предпочтительном варианте осуществления, капсулы из HPMC показывают низкую остаточную влажность (содержание воды ниже 4%).
Вдыхаемые частицы по настоящему изобретению могут быть получены, либо исходя из раствора, либо исходя из суспензии стабилизирующего агента в соответствующем растворителе. Преимущество настоящего способа заключается в том, что фармацевтические композиции по настоящему изобретению дают нейтральные значения pH после растворения в воде. Это очень интересно с точки зрения толерантности легких, поскольку нейтральные значения pH в легких не должны изменяться после ингаляции.
В случае, когда начинают с раствора стабилизирующего агента, стабилизирующий агент растворяется в смешиваемым с водой растворителе, содержащем воду (раствор со стадии a), и этот раствор смешивают с раствором, полученным из тиотропия в таком же растворителе (раствор со стадии b). В этом случае, как будет очевидно специалисту в данной области, эти стадии могут осуществляться в любом порядке, с получением раствора, содержащего тиотропий и стабилизирующий агент. После применения соответствующего способа сушки, полученные в результате частицы содержат матрицу, в которой тиотропий однородно диспергируется в молекулярном состоянии в стабилизирующем агенте (то есть, образуется матрица лактозы, содержащей тиотропий) для получения эффективного воздействия стабилизации на активное вещество в аморфной форме.
Как описано ранее, в зависимости от относительных количеств используемого тиотропия и стабилизирующего агента, для получения композиций с хорошими свойствами сыпучести, может и не быть необходимым смешивание полученных частицы с одним или несколькими крупнодисперсными наполнителями. Таким образом, при соответствующем разбавлении, предпочтительно, 0,02-0,8% тиотропия/тиотропия и стабилизирующего агента, не нужно добавлять дополнительно крупнодисперсный наполнитель, и стадии смешивания не требуется, так что достигается хорошая гомогенность порошка.
Когда вдыхаемые частицы по настоящему изобретению получают исходя из суспензии стабилизирующего агента, стадии a) и b) предпочтительно осуществляют по отдельности, а более предпочтительно, сначала диспергируют и гомогенизируют стабилизирующий агент (например, посредством использования гомогенизации при высокой скорости или высоком давлении) для получения гомогенной суспензии стабилизирующего агента, перед добавлением раствора активного ингредиента (раствора со стадии b). В этом случае, после применения соответствующего способа сушки, полученные частицы содержат аморфный тиотропий, распределенный по поверхности частиц стабилизирующего агента. В этом случае, стабилизирующий агент предпочтительно находится в форме частиц, имеющих средний размер частиц 1-9 мкм.
Система растворителей, используемая для получения вдыхаемых частиц, описанных выше, содержит летучий смешивающийся с водой растворитель, необязательно содержащий воду. Как объясняется выше, присутствие воды дает растворы стабилизирующего агента, в то время как ее отсутствие дает суспензию указанного агента. В случае, когда используется раствор стабилизирующего агента, в зависимости от количества используемого стабилизирующего агента, для полной солюбилизации стабилизирующего агента, должен добавляться соответствующий смешивающийся с водой растворитель. С другой стороны, активный ингредиент всегда растворяется. Предпочтительно, летучий смешивающийся с водой растворитель представляет собой (C1-C4)-спирт. Термин «(C1-C4)-спирт» относится к линейной или разветвленной алкильной цепи, содержащей 1-4 атома углерода и одну или несколько гидроксильных групп. Этот термин включает, без ограничения, метанол, этанол, пропанол, изопропанол и бутанол. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, используемый спиртовой растворитель представляет собой этанол или изопропанол.
Используемый способ сушки представляет собой распылительную сушку. Это способ позволяет улучшить точность контроля среднего размера частиц и распределения размеров частиц, а также макроскопические свойства порошка, такие как сыпучесть и диспергируемость. Типичное устройство для распылительной сушки позволяет извлекать частицы с размерами в диапазоне от 0,5 до 30 мкм. Нижний предел определяется разделением используемого циклона: меньшие частицы более не могут отделяться и попадают в фильтр.
Описанные способы получения вдыхаемых частиц имеют то преимущество, что они устраняют микронизацию посредством использования более воспроизводимого способа, поскольку микронизация представляет собой плохо воспроизводимый способ и сильно зависит от физических свойств исходного вещества. В случае настоящего изобретения, исходное вещество (соединение тиотропия) может находиться в любой физической форме, поскольку оно сначала растворяется. Таким образом, исходное соединение тиотропия может представлять собой любую соль тиотропия или его сольват, или любую его твердую форму, включая его рацемат или его любой энантиомер, или их смеси.
Как рассмотрено выше, вдыхаемые частицы по настоящему изобретению показывают увеличенную долю мелкодисперсных частиц. Термин "доля мелкодисперсных частиц" (FPF) описывает вдыхаемую часть порошка. FPF представляет собой дозу (выраженную в масс.%) частиц, имеющих аэродинамический диаметр меньше чем 5 мкм, по отношению к номинальной дозе (доза мелкодисперсных частиц/загруженная доза ×100). Доза мелкодисперсных частиц (FPD) может определяться с помощью описанных в USP и European Pharmacopoeia способов аэродинамической оценки мелкодисперсных частиц. В порошке, который хорошо диспергируется, FPF составляет более чем 20%, предпочтительно, более чем 30%. Термин "средний аэродинамический диаметр частиц" известный также как медианно-массовый аэродинамический диаметр (MMAD), показывает аэродинамический размер частиц, при котором 50% частиц порошка имеет меньший аэродинамический диаметр.
Примеры
Следующие далее примеры предусматриваются для иллюстративных целей и не рассматриваются как ограничивающие настоящее изобретение.
Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ)
Определение содержания тиотропия в препаратах, полученных распылительной сушкой, и в конечных смесях тиотропий-лактоза осуществляют с помощью ВЭЖХ.
Система ВЭЖХ состоит из системы High Performance Liquid Chromatography (HP 1200 series, Agilent technologies, Belgium), снабженной четвертичным насосом, устройством для автоматического отбора образцов и УФ детектором на диодной матрице, установленным на 238 нм. Система разделения представляет собой колонку C18 с обращенной фазой из нержавеющей стали 125 мм ×4 мм (размер частиц 5 мкм) (Alltima, Alltech, Belgium).
Инжектируют образцы объемом 100 мкл. Температуру устанавливают на 35°C, и скорость потока равна 0,8 мл/мин. Общее время опыта составляет 10 минут.
- Буфер: KH2PO4 100 мМ доводят до pH 4 с помощью o-фосфорной кислоты.
- Подвижная фаза: 80% объемных фосфатного буфера: 20% объемных ацетонитрила.
- Фаза разбавления: 75% объемных воды: 25% объемных метанола.
В таблице 1 показаны стандартные растворы, содержащие тиотропий.
Стандартные растворы
S1: 2,5 мг тиотропия Br моногидрата в 10 мл метанола (=200 мкг/мл основания тиотропия)
S2: 1,0 мл раствора S1 в 25 мл фазы разбавления (=8 мкг/мл)
Таблица 1 | ||
Стандарты | Объем S2 (мл)/ общий объем (мл) | Концентрация основания тиотропия (мкг/мл) |
1 | 0,250/100 | 0,02 |
2 | 0,250/50 | 0,04 |
3 | 0,200/20 | 0,08 |
4 | 0,400/20 | 0,16 |
5 | 1,0/20 | 0,40 |
6 | 2,0/20 | 0,80 |
7 | 4,0/20 | 1,60 |
8 | 5,0/20 | 2,00 |
Приготовление стабильных препаратов тиотропия с помощью распылительной сушки
a) Приготовление вдыхаемых частиц, содержащих тиотропий бромид и микродисперсные частицы лактозы (Lactochem, Borculo; средний размер частиц примерно 8 мкм)
Готовят препараты в лабораторном масштабе с помощью распылительной сушки с использованием Bϋchi Mini Spray Dryer B-191 (Büchi laboratory-Techniques, Switzerland). Различные растворы и суспензии получают в этаноле или изопропаноле, либо содержащем различные количества воды, либо не содержащем ее.
Сначала, лактозу растворяют или диспергируют в среде растворителя с получением растворов (в присутствии достаточных количеств воды) или суспензий (в отсутствии воды). Затем тиотропий бромид растворяют в среде растворителя, и полученные растворы или суспензии и раствор смешивают. В отсутствие воды, лактозу сначала диспергируют и гомогенизируют (например, посредством использования гомогенизации при высокой скорости или при высоком давлении) с получением гомогенной суспензии, перед добавлением раствора тиотропия.
Затем препараты сушат при помощи распыления при постоянном перемешивании. Во время распылительной сушки используют следующие условия: поток воздуха для распыления 800 л/час; поток воздуха для сушки 35 м3/час; скорость подачи суспензии 3,5-4,0 г/мин; размер сопла 0,5 мм. Температуру на входе устанавливают при 70°C или 120°C (в присутствии воды), и при этих условиях, выходную температуру изменяют в пределах между 44° и 46°C или 65° и 68°C. Полученный порошок продувают через циклонный сепаратор и собирают в контейнере. Порошки хранят в десикаторах при различных температурах (25°C, 40°C и 60°C).
После этого способа получают следующие примеры:
Пример 1: Раствор тиотропий-лактоза в смеси этанол-вода
Этанол | 100 г |
Вода | 100 г |
Микродисперсная лактоза | 4,480 г |
Тиотропий бромид моногидрат | 0,360 г |
Пример 2: Раствор тиотропий-лактоза в смеси изопропанол-вода
Изопропанол | 100 г |
Вода | 100 г |
Микродисперсная лактоза | 4,480 г |
Тиотропий бромид моногидрат | 0,360 г |
Пример 3: Суспензии тиотропий-лактоза в этаноле
Этанол | 200 г |
Микродисперсная лактоза | 4,480 г |
Тиотропий бромид моногидрат | 0,360 г |
Пример 4: Суспензии тиотропий-лактоза в изопропаноле
Изопропанол | 200 г |
Микродисперсная лактоза | 4,480 г |
Тиотропий бромид моногидрат | 0,360 г |
Пример 5: Раствор тиотропий-лактоза в смеси этанол-вода
Этанол | 100 г |
Вода | 100 г |
Лактоза моногидрат, 200 меш (средний размер частиц примерно 74 мкм) |
4,480 г |
тиотропий бромид моногидрат | 0,360 г |
Пример 6: Раствор тиотропий-лактоза в смеси изопропанол-вода
Изопропанол | 100 г |
Вода | 100 г |
Лактоза моногидрат, 200 меш (средний размер частиц примерно 74 мкм) |
4,480 г |
Тиотропий бромид моногидрат | 0,360 г |
Пример 7: Раствор тиотропий-лактоза в смеси этанол-вода
Этанол | 500 г |
Вода | 500 г |
Микродисперсная лактоза | 88,02 г |
Тиотропий бромид моногидрат | 0,360 г |
b) Приготовление вдыхаемых частиц, полученных на стадии a), смешанных с крупнодисперсным наполнителем: с лактозой моногидратом, 200 меш (средний размер частиц примерно 74 мкм), или с полученной с помощью роликовой сушки безводной лактозой (средний размер частиц примерно 120 мкм)
Для этой цели используют хорошо известный смеситель лабораторного масштаба с трехмерным движением: Turbula 2C (Bachofen AG, Switzerland). 50-мл пластиковую емкость из не сшитого полиэтилена наполняют до 50% от ее внутреннего объема и осуществляют смешивание (примерно 20 г) при скоростях смешивания 46,2 об/мин.
Сначала добавляют примерно 25% лактозы для покрытия стенок чашки смесителя, чтобы дополнительно уменьшить адгезию лекарственного средства. Затем добавляют полученный распылительной сушкой порошок, полученный на стадии a), и смешивают его вручную с лактозой. Затем добавляют остальную лактозу и осуществляют перемешивание в течение примерно 30 минут.
Пример 1 смешивают с крупнодисперсным наполнителем (лактоза моногидрат и безводная лактоза) с получением загрузок 1A (пример 8) и 1B (пример 9), соответственно.
Пример 3 смешивают с крупнодисперсным наполнителем (лактоза моногидрат и безводная лактоза) с получением загрузок 3A (пример 10) и 3B (пример 11), соответственно.
Пример 8: Операция перемешивания (Turbula) - лактоза моногидрат
Полученный распылительной сушкой порошок, полученный как на стадии a) из Примера 1 | 1,200 г |
Лактоза моногидрат (74 мкм, DMV) | 20,810 г |
Общая масса | 22,010 г |
Пример 9: Операция перемешивания (Turbula) - безводная лактоза
Полученный распылительной сушкой порошок, полученный как на стадии a) из Примера 1 | 1,200 г |
Безводная лактоза (120 мкм, DMV) | 20,810 г |
Общая масса | 22,010 г |
Пример 10: Операция перемешивания (Turbula) - лактоза моногидрат
Полученный распылительной сушкой порошок, полученный как на стадии a) из Примера 3 | 1,200 г |
Лактоза моногидрат (74 мкм, DMV) | 20,810 г |
Общая масса | 22,010 г |
Пример 11: Операция перемешивания (Turbula) - безводная лактоза
Полученный распылительной сушкой порошок, полученный как на стадии a) из Примера 3 | 1,200 г |
Безводная лактоза (120 мкм, DMV) | 20,810 г |
Общая масса | 22,010 г |
Единичная конечная композиция из предыдущих примеров
Тиотропий (основание) | 18 мкг |
Лактоза моногидрат (стабилизирующий агент) | 0,2775 мг |
Лактоза моногидрат или безводная (крупнодисперсный наполнитель) | 5,2025 мг |
В этих примерах, конечное содержание тиотропия бромида составляет примерно 0,39% масс (примерно 0,33% для основания тиотропия), по отношению к композиции в целом.
Дифракция рентгеновского излучения на порошках (XRPD)
Картины дифракции рентгеновского излучения на порошках (XRPD) получают с использованием Siemens Diffractometer D5000 (Siemens, Germany), с линией Cu в качестве источника излучения (WL1=1,5406 A, WL2=1,54439 A), и с помощью стандартных опытов с использованием напряжения 40 кВ, тока 40 мА и скорости сканирования 0,02°/мин в диапазоне 2θ от 2° до 70°.
На фиг. 1A и 2A, анализ PXRD показывает, что способ распылительной сушки позволяет преобразовать как раствор одного только тиотропия бромида, так и раствор тиотропия бромида-лактозы, в соответствии с композицией, описанной в примере 1, в аморфную форму. Однако, как показано на фиг. 1B, аморфный тиотропий бромид, полученный распылительной сушкой, является нестабильным, поскольку аморфная форма преобразуется в кристаллический тиотропий во время хранения. В противоположность этому, как показано на фиг. 2B, присутствие лактозы в порошках, полученных распылительной сушкой, позволяет стабилизировать тиотропий в виде аморфной формы тиотропий-лактоза даже после хранения.
Анализ размеров частиц
Размер частиц измеряют с помощью методики, основанной на рассеянии лазерного света.
Распределение размеров частиц по объему измеряют с помощью лазерного дифрактометра Malvern Mastersizer 2000® с использованием системы отбора сухого образца (Scirocco 2000, Malvern, UK) с помощью соответствующей SOP (стандартной рабочей процедуры).
Распределение размеров частиц характеризуют с помощью медианно-массового диаметра для распределения частиц по объемам (d(0,5)), то есть размера в микронах, при котором 50% образца меньше, а 50% больше, и среднемассового диаметра (D[4,3]) для распределения частиц по объемам. Представленные значения представляют собой средние значения, по меньшей мере, для 3 определений.
Анализ размеров частиц показывает, что оба препарата, полученных распылительной сушкой, полученных из лактозы в растворе (Пример 1) и в суспензии (Пример 3), демонстрируют соответствующие свойства размеров частиц для введения в глубину легких.
В самом деле, медианно-объемные диаметры d(0,5) для препаратов типа раствора и суспензии составляют 2,9 мкм и 3,0 мкм, соответственно, и среднеобъемный диаметр D[4,3] для таких же препаратов составляет 10,3 мкм и 10,5 мкм, соответственно. Кроме того, более 70% присутствующих частиц имеют размер частиц меньше 5,0 мкм, который, как правило, рассматривается как предельный размер для хорошего проникновения в легкие.
Сканирующая электронная микроскопия (SEM)
Оценку размера и морфологии частиц получают с помощью сканирующей электронной микроскопии (SEM), с использованием микроскопа JSM-610 (Jeol, Japan).
Образцы рассеиваются на тонкой пленке из двухкомпонентной эпоксидной смолы, а затем покрываются слоем платины. Ускоряющее напряжение во время наблюдения составляет 25 кВ.
Фиг. 3 показывает изображения SEM для порошков, полученных распылительной сушкой, полученных из тиотропия-лактозы в растворе, в соответствии с композицией, описанной в примере 1, при различных увеличениях.
Фиг. 4 показывает изображения SEM для порошков, полученных распылительной сушкой из тиотропия-лактозы в суспензии, в соответствии с композицией, описанной в примере 3, при различных увеличениях.
Морфология и структура поверхности препаратов анализируемых с помощью SEM показывает, что порошки, полученные распылительной сушкой, состоят из рыхлых агломератов. Размер агломератов находится в пределах примерно до 100-500 мкм. При более высоком увеличении, авторы могут наблюдать, что эти агломераты состоят из малых частицы примерно в микрометровом диапазоне, и они имеют более однородную шарообразную форму скорее в случае порошка, полученного из растворов, чем из суспензий.
Оценка однородности распределения лекарственного средства в порошках, полученных распылительной сушкой, и в конечных смесях тиотропий-лактоза
Однородность распределения лекарственного средства оценивают по данным ВЭЖХ, с использованием способа, описанного выше.
Результаты, показанные в таблице 2, показывают данные, относящиеся к взвешенному образцу (стандартная единичная доза в капсуле), концентрацию тиотропия в инжектируемом растворе из анализа ВЭЖХ, количества тиотропия в препаратах, полученных распылительной сушкой, выраженные в мг/г и в процентах. Эти данные показывают относительно однородное распределение лекарственного средства для двух загрузок, полученных сушкой распылительной, показывая соответствующие содержания лекарственного средства примерно 7% и 6,7% для растворов, полученных распылительной сушкой, содержащих этанол-воду и изопропанол-воду.
Таблица 2 | ||||
г | мг/л | мг/г | % | |
Пример 1 | 0,00506 | 3,6076 | 71,2957 | 7,1 |
0,00500 | 3,5169 | 70,3380 | 7,0 | |
0,00500 | 3,2894 | 65,7886 | 6,6 | |
Пример 2 | 0,00506 | 3,1509 | 62,2708 | 6,2 |
0,00504 | 3,4112 | 67,6827 | 6,8 | |
0,00510 | 3,4286 | 67,2278 | 6,7 |
Аэродинамическая оценка in vitro
Распределение аэродинамических размеров частиц для новых препаратов тиотропия определяют с использованием Multi-Stage Liquid Impinger (MsLI). Устройство для ингаляции с сухим порошком (Fantasmino®) снабжено капсулой №3 из HPMC (Capsugel, France). Скорость потока устанавливается как величина, соответствующая перепаду давления 4 кПа, как типичному для вдыхания пациентом, что соответствует скорости потока 100 л/мин в течение 2,4 секунды. Для каждого исследования берут пять капсул, заполненных 5,5 мг порошка (18 мкг тиотропия). Осаждение лекарственного средства в устройстве, в горловине, на четырех ступенях и на фильтре (ступень 5) определяют с помощью анализа посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Для точности, каждое исследование повторяют три раза.
Распределение аэродинамических размеров частиц для эталонного продукта Spiriva® определяют с использованием MsLI с устройством Handihaler®, и оно содержит желатиновые капсулы. Скорость потока составляет 60 л/мин в течение 4 секунд.
Результаты показывают, что FPD, которое грубо соответствует осаждению лекарственного средства на ступенях 3, 4 и на фильтре (пороговые диаметры 5,27 мкм, 2,40 мкм и 1,32 мкм, соответственно), для разработанных препаратов, изменяется в пределах 4,9 мкг (FPF 27%) и 6,4 мкг (FPF 35%). Эти результаты показывают значительно более высокие значения FPD по сравнению с эталонным продуктом. В самом деле, значение FPD, полученное для Spiriva® составляет 1,6 мкг, что соответствует FPF 8,9%.
Таблица 3 | ||||||||
Пример 8 | Пример 9 | Пример 10 | Spiriva | |||||
Среднее значение | Средне квадратичное отклонение | Среднее значение | Средне квадратичное отклонение | Среднее значение | Средне квадратичное отклонение | Среднее значение | Средне квадратичное отклонение | |
Устройство | 1,34 | 0,1 | 2,48 | 1,7 | 1,56 | 0,8 | 6,20 | 0,8 |
Горловина | 0,77 | 0,2 | 0,48 | 0,2 | 0,37 | 0,4 | 0,07 | 0,1 |
1 | 0,57 | 0,5 | 0,38 | 0,4 | 0,24 | 0,2 | 000 | 0,0 |
2 | 1,26 | 0,2 | 0,97 | 0,1 | 1,29 | 0,2 | 0,09 | 0,2 |
3 | 3,21 | 0,7 | 3,22 | 0,3 | 3,89 | 1,1 | 1,48 | 0,6 |
4 | 2,28 | 0,2 | 1,68 | 0,3 | 2,15 | 1,9 | 0,15 | 0,1 |
Фильтр | 0,46 | 0,1 | 0,21 | 0,0 | 0,60 | 0,1 | 0,00 | 0,0 |
FPD | 5,76 | 0,5 | 4,93 | 0,5 | 6,39 | 1,0 | 1,59 | 0,6 |
Извлечение | 9,9 | 3,0 | 9,4 | 3,0 | 10,1 | 5,3 | 8,0 | 3,4 |
FPF | 32,0 | 0,6 | 27,4 | 1,3 | 35,5 | 1,0 | 8,9 | 1,1 |
Предварительная оценка стабильности новых препаратов
Три смешанных крупнодисперсных препарата моногидрата лактозы-тиотропия, демонстрирующих однородность, а именно примеры 8, 9 и 10, помещают в плотно закрытые контейнеры и хранят в течение 15 дней и 1 месяца при 25°C (комнатная температура), 40°C и 60°C. Содержание тиотропия для различных образцов оценивают с помощью анализа посредством ВЭЖХ, как описано ниже, при различных временах хранения и сравнивают с результатами для эталонного продукта Spiriva®.
Полученные результаты показывают, что 3 загрузки представляют приемлемую стабильность при времени хранения до 30 дней при 3 температурах хранения. Содержание тиотропия в новых препаратах сравнимо с параметрами эталонного продукта.
В таблице 4 показаны значения стабильности различных препаратов при 30 днях и при 25°C, 40°C и 60°C. В частности, приводятся показатели процента содержания тиотропия, определенного с помощью ВЭЖХ, а также значения стандартного среднеквадратичного отклонения (S.D.).
Таблица 4 | ||||||||
Исследование стабильности при 25°C | ||||||||
Время (дни) | Эталонный продукт | Среднеквад-ратичное отклонение | Пример 8 | Среднеквад-ратичное отклонение | Пример 9 | Среднеквад-ратичное отклонение | Пример 10 | Среднеквад-ратичное отклонение |
0 | 98,2 | 10,2 | 102,8 | 24,9 | 102,2 | 16,1 | 103,8 | 16,1 |
15 | 96,5 | 4,6 | 96,1 | 5,5 | 101,3 | 9,2 | 100,7 | 7,8 |
30 | 111,1 | 4,1 | 104,2 | 9,0 | 95,0 | 6,0 | - | - |
Исследование стабильности при 40°C | ||||||||
Время (дни) | Эталонный продукт | Среднеквад-ратичное отклонение | Пример 8 | Среднеквад-ратичное отклонение | Пример 9 | Среднеквад-ратичное отклонение | Пример 10 | Среднеквад-ратичное отклонение |
0 | 98,2 | 10,2 | 102,8 | 24,9 | 102,2 | 16,1 | 103,8 | 16,1 |
15 | 95,1 | 0,2 | 97,9 | 9,8 | 103,2 | 3,9 | 108,4 | 35,1 |
30 | 96,9 | 144 | 106,2 | 2,9 | 102,8 | 3,4 | - | - |
Исследование стабильности при 60°C | ||||||||
Время (дни) | Эталонный продукт | Среднеквад-ратичное отклонение | Пример 8 | Среднеквад-ратичное отклонение | Пример 9 | Среднеквад-ратичное отклонение | Пример 10 | Среднеквад-ратичное отклонение |
0 | 98,2 | 10,2 | 102,8 | 24,9 | 102,2 | 16,1 | 103,8 | 16,1 |
15 | 91,3 | 2,1 | 102,3 | 14,1 | 96,9 | 7,5 | 117,6 | 19,3 |
30 | 93,7 | 3,1 | 102,5 | 8,0 | 115,5 | 6,3 | - | - |
Claims (29)
1. Вдыхаемые частицы, пригодные для лечения астмы или хронического обструктивного заболевания легких, полученные путем распылительной сушки, содержащие стабилизированную безводную аморфную форму бромида тиотропия со стабилизирующим агентом, который представляет собой лактозу, где относительное весовое содержание бромида тиотропия составляет от 4 до 8% от массы бромида тиотропия и стабилизирующего агента; и
где стабилизированная аморфная форма бромида тиотропия со стабилизирующим агентом содержит матрицу, в которой тиотропий распределен на молекулярном уровне, или, альтернативно, включает аморфный тиотропий, диспергированный на поверхности стабилизирующего агента.
2. Вдыхаемые частицы по п.1, имеющие средний аэродинамический размер частиц не более 10 мкм.
3. Вдыхаемые частицы по п.1, где стабилизированная аморфная форма бромида тиотропия со стабилизирующим агентом содержит матрицу, в которой тиотропий распределен на молекулярном уровне.
4. Вдыхаемые частицы по п.1, где стабилизированная аморфная форма бромида тиотропия со стабилизирующим агентом включает аморфный тиотропий, диспергированный на поверхности стабилизирующего агента.
5. Вдыхаемые частицы по п.1, полученные распылительной сушкой смеси:
i) раствора бромида тиотропия или его сольвата или любой его твердой формы в летучем смешиваемом с водой растворителе; и
ii) раствора или суспензии стабилизирующего агента в летучем смешиваемом с водой растворителе.
6. Вдыхаемые частицы по п.5, где растворитель в i) и/или в ii) содержит воду.
7. Вдыхаемые частицы по п.1, где частицы смешиваются с одним или несколькими крупнодисперсными наполнителями, имеющими средний размер частиц от 15 до 250 мкм.
8. Вдыхаемые частицы по п.7, где крупнодисперсный наполнитель представляет собой лактозу.
9. Фармацевтическая композиция, содержащая вдыхаемые частицы по п.1.
10. Фармацевтическая композиция по п.9, где содержание бромида тиотропия составляет от 0,02 до 0,8% от общего веса композиции.
11. Фармацевтическая композиция по п.9 в форме капсулы для ингаляции.
12. Фармацевтическая композиция по п.11, где капсула содержит гидроксипропилметилцеллюлозу.
13. Способ получения вдыхаемых частиц по п.1, включающий следующие стадии:
a) растворения или диспергирования стабилизирующего агента в летучем смешивающемся с водой растворителе с образованием раствора или суспензии;
b) растворения бромида тиотропия, или его сольвата, или любой его твердой формы в летучем смешивающемся с водой растворителе;
c) смешивания раствора со стадии b) и раствора или суспензии со стадии a); и
d) распылительной сушки раствора/суспензии со стадии c) с получением желаемых частиц.
14. Способ по п.13, где растворитель на стадии а) и/или растворитель на стадии b) содержит воду.
15. Способ по п.13, в котором, когда на стадии a) образуется суспензия, используемый растворитель не содержит воды и стабилизирующий агент находится в форме частиц, имеющих средний размер 1-9 мкм.
16. Способ получения вдыхаемых частиц по п.7, включающий стадии:
a) растворения или диспергирования стабилизирующего агента в летучем смешивающемся с водой растворителе с образованием раствора или суспензии;
b) растворения бромида тиотропия, или его сольвата, или любой его твердой формы в летучем смешивающемся с водой растворителе;
c) смешивания раствора со стадии b) и раствора или суспензии со стадии a); и
d) распылительной сушки раствора/суспензии со стадии c); и
е) смешивания частиц со стадии d) с одним или несколькими крупнодисперсными наполнителями, имеющими средний размер частиц от 15 до 250 мкм c получением желаемых частиц.
17. Способ лечения астмы или хронического обструктивного заболевания легких, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества вдыхаемых частиц по п.1.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP08382040.7 | 2008-10-02 | ||
EP08382040A EP2172190A1 (en) | 2008-10-02 | 2008-10-02 | Inhalable particles comprising tiotropium |
US10411308P | 2008-10-09 | 2008-10-09 | |
US61/104,113 | 2008-10-09 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2011117256/15A Division RU2011117256A (ru) | 2008-10-02 | 2009-10-02 | Вдыхаемые частицы, содержащие тиотропий |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2014150986A RU2014150986A (ru) | 2015-06-10 |
RU2014150986A3 RU2014150986A3 (ru) | 2018-07-02 |
RU2685236C2 true RU2685236C2 (ru) | 2019-04-17 |
Family
ID=40348057
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2011117256/15A RU2011117256A (ru) | 2008-10-02 | 2009-10-02 | Вдыхаемые частицы, содержащие тиотропий |
RU2014150986A RU2685236C2 (ru) | 2008-10-02 | 2009-10-02 | Вдыхаемые частицы, содержащие тиотропий |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2011117256/15A RU2011117256A (ru) | 2008-10-02 | 2009-10-02 | Вдыхаемые частицы, содержащие тиотропий |
Country Status (38)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20110311618A1 (ru) |
EP (2) | EP2172190A1 (ru) |
JP (1) | JP5622730B2 (ru) |
KR (1) | KR101639089B1 (ru) |
CN (1) | CN102170861B (ru) |
AR (1) | AR073528A1 (ru) |
AU (1) | AU2009299801B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0920706B8 (ru) |
CA (1) | CA2737399C (ru) |
CL (1) | CL2011000696A1 (ru) |
CO (1) | CO6361899A2 (ru) |
CR (1) | CR20110227A (ru) |
CY (1) | CY1121090T1 (ru) |
DK (1) | DK2349204T3 (ru) |
DO (1) | DOP2011000091A (ru) |
EC (1) | ECSP11010925A (ru) |
ES (1) | ES2675857T3 (ru) |
HN (1) | HN2011000864A (ru) |
HR (1) | HRP20181009T1 (ru) |
HU (1) | HUE038208T2 (ru) |
LT (1) | LT2349204T (ru) |
MA (1) | MA34560B1 (ru) |
MX (1) | MX2011003491A (ru) |
MY (1) | MY159172A (ru) |
NI (1) | NI201100066A (ru) |
NZ (1) | NZ591923A (ru) |
PE (2) | PE20142435A1 (ru) |
PL (1) | PL2349204T3 (ru) |
PT (1) | PT2349204T (ru) |
RU (2) | RU2011117256A (ru) |
SI (1) | SI2349204T1 (ru) |
SV (1) | SV2011003852A (ru) |
TR (1) | TR201808269T4 (ru) |
TW (1) | TWI433675B (ru) |
UA (1) | UA100777C2 (ru) |
UY (1) | UY32160A (ru) |
WO (1) | WO2010037845A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201101735B (ru) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20130028977A1 (en) * | 2010-03-31 | 2013-01-31 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical powder composition for inhalation |
US9259376B2 (en) | 2010-06-03 | 2016-02-16 | Sima Patent Ve Lisanslama Hizmetleri Ltd. Sti. | Process for dry powder formulations |
WO2011154014A1 (en) * | 2010-06-11 | 2011-12-15 | Gea Process Engineering A/S | Controlled humidity drying |
EP2608769B1 (en) | 2010-08-23 | 2019-11-06 | Fraunhofer Gesellschaft zur Förderung der Angewand | Humidified particles comprising a therapeutically active substance |
WO2013109216A2 (en) * | 2012-01-16 | 2013-07-25 | Mahmut Bilgic | Preparation of dry powder formulations comprising tiotropium |
US9387616B2 (en) | 2012-08-03 | 2016-07-12 | Otto Männer Innovation GmbH | Hot runner injection molding apparatus with additional controller |
EP2705838A1 (en) * | 2012-09-06 | 2014-03-12 | Xspray Microparticles Ab | Tiotropium preparations |
JP6473738B2 (ja) | 2013-04-01 | 2019-02-20 | パルマトリックス,インコーポレイテッド | チオトロピウム乾燥粉末 |
KR101748796B1 (ko) * | 2015-09-30 | 2017-06-19 | 한미약품 주식회사 | 활성성분의 전달량이 향상된 흡입용 캡슐제 |
EP4108230A1 (en) * | 2021-06-24 | 2022-12-28 | Laboratoires SMB | New dry powder composition of tiotropium for inhalation |
GR1010358B (el) * | 2021-09-14 | 2022-12-16 | Elpen Ανωνυμος Εταιρεια Φαρμακευτικη Βιομηχανια, | Σταθερο φαρμακευτικο σκευασμα που περιεχει βρωμιουχο τιοτροπιο, για χορηγηση απο το αναπνευστικο |
CN114191418B (zh) * | 2021-12-21 | 2023-06-09 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 噻托溴铵双层微球及其制备方法和噻托溴铵缓释吸入剂 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20020081266A1 (en) * | 1999-08-20 | 2002-06-27 | Norton Healthcare Ltd. | Spray dried powders for pulmonary or nasal administration |
US20040042970A1 (en) * | 2002-03-20 | 2004-03-04 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Inhalable sustained therapeutic formulations |
EA005188B1 (ru) * | 2001-06-01 | 2004-12-30 | Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг | Капсулы для ингаляции |
RU2286155C2 (ru) * | 2000-12-14 | 2006-10-27 | Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. | Препараты стероидного гормона и способы их получения |
WO2007086039A1 (en) * | 2006-01-27 | 2007-08-02 | The Provost, Fellows And Scholars Of The College Of The Holy And Undivided Trinity Of Queen Elizabeth, Near Dublin | A method of producing porous microparticles |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3931041C2 (de) | 1989-09-16 | 2000-04-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
CZ303154B6 (cs) * | 1998-11-13 | 2012-05-09 | Jagotec Ag | Suchá prášková formulace k inhalaci obsahující stearát horecnatý |
BR0107304A (pt) | 2000-10-12 | 2002-08-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Pó para inalação contendo tiotrópio |
US6485279B2 (en) * | 2000-12-26 | 2002-11-26 | Carrier Corporation | Thrust load reliever |
WO2003079885A2 (en) * | 2002-03-20 | 2003-10-02 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Inhalable sustained therapeutic formulations |
DE10339197A1 (de) * | 2003-08-22 | 2005-03-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Sprühgetrocknete amorphe Pulver mit geringer Restfeuchte und guter Lagerstabilität |
CN102731494A (zh) * | 2005-12-19 | 2012-10-17 | 西科尔公司 | 噻托溴铵的新形式及其制备方法 |
GB0716026D0 (en) * | 2007-08-16 | 2007-09-26 | Norton Healthcare Ltd | An inhalable medicament |
GB0801876D0 (en) * | 2008-02-01 | 2008-03-12 | Vectura Group Plc | Suspension formulations |
-
2008
- 2008-10-02 EP EP08382040A patent/EP2172190A1/en not_active Withdrawn
-
2009
- 2009-09-30 AR ARP090103794A patent/AR073528A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-10-01 TW TW098133428A patent/TWI433675B/zh active
- 2009-10-02 EP EP09783687.8A patent/EP2349204B1/en active Active
- 2009-10-02 LT LTEP09783687.8T patent/LT2349204T/lt unknown
- 2009-10-02 BR BRPI0920706A patent/BRPI0920706B8/pt active IP Right Grant
- 2009-10-02 PT PT97836878T patent/PT2349204T/pt unknown
- 2009-10-02 KR KR1020117010097A patent/KR101639089B1/ko active IP Right Grant
- 2009-10-02 ES ES09783687.8T patent/ES2675857T3/es active Active
- 2009-10-02 RU RU2011117256/15A patent/RU2011117256A/ru unknown
- 2009-10-02 UA UAA201105365A patent/UA100777C2/ru unknown
- 2009-10-02 AU AU2009299801A patent/AU2009299801B2/en active Active
- 2009-10-02 US US13/122,134 patent/US20110311618A1/en not_active Abandoned
- 2009-10-02 PL PL09783687T patent/PL2349204T3/pl unknown
- 2009-10-02 PE PE2014002239A patent/PE20142435A1/es active IP Right Grant
- 2009-10-02 MA MA33805A patent/MA34560B1/fr unknown
- 2009-10-02 PE PE2011000799A patent/PE20110850A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-10-02 DK DK09783687.8T patent/DK2349204T3/en active
- 2009-10-02 JP JP2011529566A patent/JP5622730B2/ja active Active
- 2009-10-02 RU RU2014150986A patent/RU2685236C2/ru active
- 2009-10-02 NZ NZ591923A patent/NZ591923A/en unknown
- 2009-10-02 SI SI200931854T patent/SI2349204T1/en unknown
- 2009-10-02 WO PCT/EP2009/062821 patent/WO2010037845A1/en active Application Filing
- 2009-10-02 CA CA2737399A patent/CA2737399C/en active Active
- 2009-10-02 CN CN200980138843.5A patent/CN102170861B/zh active Active
- 2009-10-02 HU HUE09783687A patent/HUE038208T2/hu unknown
- 2009-10-02 MY MYPI2011001426A patent/MY159172A/en unknown
- 2009-10-02 MX MX2011003491A patent/MX2011003491A/es active IP Right Grant
- 2009-10-02 TR TR2018/08269T patent/TR201808269T4/tr unknown
- 2009-10-02 UY UY0001032160A patent/UY32160A/es active IP Right Grant
-
2011
- 2011-03-07 SV SV2011003852A patent/SV2011003852A/es unknown
- 2011-03-07 ZA ZA2011/01735A patent/ZA201101735B/en unknown
- 2011-03-29 EC EC2011010925A patent/ECSP11010925A/es unknown
- 2011-03-30 CL CL2011000696A patent/CL2011000696A1/es unknown
- 2011-03-31 HN HN2011000864A patent/HN2011000864A/es unknown
- 2011-04-01 NI NI201100066A patent/NI201100066A/es unknown
- 2011-04-01 DO DO2011000091A patent/DOP2011000091A/es unknown
- 2011-04-29 CO CO11052660A patent/CO6361899A2/es not_active Application Discontinuation
- 2011-04-29 CR CR20110227A patent/CR20110227A/es unknown
-
2018
- 2018-06-28 HR HRP20181009TT patent/HRP20181009T1/hr unknown
- 2018-07-04 CY CY181100703T patent/CY1121090T1/el unknown
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20020081266A1 (en) * | 1999-08-20 | 2002-06-27 | Norton Healthcare Ltd. | Spray dried powders for pulmonary or nasal administration |
RU2286155C2 (ru) * | 2000-12-14 | 2006-10-27 | Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. | Препараты стероидного гормона и способы их получения |
EA005188B1 (ru) * | 2001-06-01 | 2004-12-30 | Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг | Капсулы для ингаляции |
US20040042970A1 (en) * | 2002-03-20 | 2004-03-04 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Inhalable sustained therapeutic formulations |
WO2007086039A1 (en) * | 2006-01-27 | 2007-08-02 | The Provost, Fellows And Scholars Of The College Of The Holy And Undivided Trinity Of Queen Elizabeth, Near Dublin | A method of producing porous microparticles |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
Raymond C Rowe, Paul J Sheskey, Marian E Quinn, Handbook of Pharmaceutical Excipients, No 6, 2009, p. 917, 20.06.1998, 359-378. * |
Richard J Malcolmson et al. Dry Powder Formulations for Pulmonary Delivery // Pharmaceutical Science & Technology Today. - 1998. - 1(9):394-398. * |
Richard J Malcolmson et al. Dry Powder Formulations for Pulmonary Delivery // Pharmaceutical Science & Technology Today. - 1998. - 1(9):394-398. Raymond C Rowe, Paul J Sheskey, Marian E Quinn, Handbook of Pharmaceutical Excipients, No 6, 2009, p. 917, 20.06.1998, 359-378. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2685236C2 (ru) | Вдыхаемые частицы, содержащие тиотропий | |
RU2629333C2 (ru) | Сухие порошковые композиции в виде частиц, которые содержат два или более активных ингредиента, для лечения обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей | |
US20080057129A1 (en) | Drug microparticles | |
EP3377108B1 (en) | A process for preparing a dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic | |
WO2009050726A2 (en) | Compositions and methods for improved delivery of bupropion | |
EP3030224B1 (en) | Inhalable particles comprising tiotropium and indacaterol | |
KR102462058B1 (ko) | 제제의 안정성을 증가시키기 위해 분무 건조에 의해 수득된 1종 이상의 건조 분말을 포함하는 조성물 | |
US20220313611A1 (en) | Methods to prepare dry powders using suspension based thin film freezing | |
WO2024026412A1 (en) | Thin film freezing methods and compositions formulated from dispersed active agents |