PT1487806E - Derivados de 4-anilino-quinazolina como agentes antiproliferativos - Google Patents

Derivados de 4-anilino-quinazolina como agentes antiproliferativos Download PDF

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PT1487806E PT03710015T PT03710015T PT1487806E PT 1487806 E PT1487806 E PT 1487806E PT 03710015 T PT03710015 T PT 03710015T PT 03710015 T PT03710015 T PT 03710015T PT 1487806 E PT1487806 E PT 1487806E
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Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE 4-ANILINO-QUINAZOLINA COMO AGENTES ANTIPROLIFERATIVOS" A invenção refere-se a determinados novos derivados de quinazolina, ou aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, os quais possuem actividade antitumoral e são, por conseguinte, úteis em métodos de tratamento do corpo humano ou animal. A invenção também se refere a processos para o fabrico dos referidos derivados de quinazolina, a composições farmacêuticas que os contêm e à sua utilização em métodos terapêuticos, por exemplo, no fabrico de medicamentos para utilização na prevenção ou tratamento de doença tumoral sólida num animal de sanque quente, tal como o homem.
Muitos dos regimes de tratamento correntes, para doenças resultantes da regulação anormal da proliferação celular, tais como psoriase e cancro, utilizam compostos que inibem a síntese de ADN e a proliferação celular. Até à data, os compostos utilizados em tais tratamentos são geralmente tóxicos para as células, contudo os seus efeitos mais acentuados em células que se dividem rapidamente, tal como as células tumorais, podem ser benéficos. Presentemente estão a ser desenvolvidas abordagens alternativas a estes agentes antitumorais citotóxicos, por exemplo, inibidores selectivos das vias de sinalização celular. Estes tipos de inibidores terão, provavelmente, o potencial de apresentar uma selectividade de acção melhorada contra células tumorais e, desse modo, é provável que reduzam a probabilidade da terapia possuir efeitos secundários indesejados. 1
As células eucariotas estão continuamente a responder a muitos sinais extracelulares diferentes que possibilitam a comunicação entre células num organismo. Estes sinais regulam uma grande variedade de respostas físicas na célula, incluindo a proliferação, diferenciação, apoptose e mobilidade. Os sinais extracelulares tomam a forma de uma variedade diversa de factores solúveis incluindo factores de crescimento, bem como factores parácrinos e endócrinos. Ao ligar-se aos receptores transmembranares específicos, estes ligandos integram o sinal extracelular para as vias de sinalização intracelular, transduzindo, por conseguinte, o sinal através da membrana do plasma e permitindo que a célula individual responda aos seus sinais extracelulares. Muitos destes processos de transdução de sinal utilizam o processo reversível de fosforilação de proteínas que está envolvido na promoção destas respostas celulares variadas. 0 estado de fosforilação de proteínas alvo é regulado por cinases e fosfatases específicas que são responsáveis pela regulação de, aproximadamente, um terço de todas as proteínas codificadas pelo genoma mamífero. Dado que a fosforilação é um mecanismo regulador tão importante no processo de transdução de sinal, não é, portanto, surpreendente que aberrações nestas vias intracelulares resultem no crescimento e diferenciação anormal de células e promovam, desse modo, a transformação celular (revisto em Cohen et ai., Curr Opin Chem Biol, 1999, 3, 459-465) .
Foi largamente demonstrado que um número destas tirosina-cinases estão mutadas em formas constitutivamente activas e/ou quando sobreexpressas resultam na transformação de uma variedade de células humanas. Estas formas mutadas e sobreexpressas da cinase estão presentes numa grande proporção de tumores humanos (revisto em Kolibaba et al., Biochimica et 2
Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248). Como as tirosina-cinases desempenham papéis fundamentais na proliferação e diferenciação de uma variedade de tecidos, tem-se dado um destaque especial a estas enzimas no desenvolvimento de novas terapias anticancerigenas. Esta família de enzimas divide-se em dois grupos - as t irosina-cinases do tipo receptor e do tipo não receptor, e. g. , os Receptores do EGF e a família SRC respectivamente. A partir dos resultados de um grande número de estudos, incluindo o Projecto do Genoma Humano, foram identificados cerca de 90 tirosina-cinases no genoma humano, destas, 58 são do tipo receptor e 32 são do tipo não receptor.
Estas podem ser compartimentadas em 20 subfamílias de tirosina-cinases do tipo receptor e 10 subfamílias de tirosina-cinases do tipo não receptor (Robinson et al.,
Oncogene, 2000, 19, 5548-5557).
Os receptores tirosina-cinases são de particular importância na transmissão de sinais mitogénicos que iniciam a replicação celular. Estas glicoproteínas grandes, que atravessam a membrana do plasma da célula, possuem um domínio de ligação extracelular para os seus ligandos específicos (tal como o Factor de Crescimento Epidérmico (EGF) no caso do Receptor de EGF) . A ligação de ligandos resulta na activação da actividade enzimática cinase do receptor que é codificada pela porção intracelular do receptor. Esta actividade fosforila aminoácidos tirosina chave em proteínas alvo, resultando na transdução de sinais proliferativos através da membrana do plasma da célula.
Sabe-se que a família erbB dos receptores tirosina-cinases, a qual inclui os EGFR, erbB2, erbB3 e erbB4, está, frequentemente, envolvida na condução da proliferação e sobrevivência de células tumorais (revisto em Olayioye et ai., 3 EMBO J., 2000, 19, 3159). Um mecanismo através do qual isto pode ser realizado é por sobreexpressão do receptor ao nivel da proteína, geralmente como uma consequência de amplificação de gene. Isto foi observado em muitos cancros humanos comuns (revisto em Klapper et al., Adv. Câncer Res., 2000, 77, 25) tais como cancro da mama (Sainsbury et al., Brit. J. Câncer, 1988, 58, 458; Guerin et al ., Oncogene Res. , 1988, 3, 21; Slamon et al., Science, 1989, 244, 707; Klijn et al., Breast Câncer Res . Treat., 1994, 29, 73 e revisto em Salomon et al., Crit. Rev Oncol. Hematol., 1995, 19, 183), cancros de células não pequenas do pulmão (NSCLC) incluindo adenocarcinomas (Cerny et al., Brit. J. Câncer, 1986, 54, 265; Reubi et al., Int. J. Câncer, 1990, 45, 269; Rusch et al., Câncer Research, 1993, 53, 2379; Brabender et al., Clin. Câncer Res., 2001, 7, 1850), bem como outros cancros do pulmão (Hendler et al., Câncer Cells, 1989, 7, 347; Ohsaki et al., Oncol. Rep., 2000, 7, 603), cancro da bexiga (Neal et al., Lancet, 1985, 366; Chow et al., Clin. Câncer Res., 2001, 7, 1957, Zhau et al., Mol Carcinog., 2, 254), cancro esofágico (Mukaida et al., Câncer, 1991, 68, 142), cancro gastrointestinal, tais como cancro do cólon, rectal ou do estômago (Bolen et al., Oncogene Res., 1987, 1, 149; Kapitanovic et al., Gastroenterology, 2000, 112, 1103; Ross et al., Câncer
Invest., 2001, 19, 554)^ cancro da próstata (Visakorpi et al.,
Histochem. J., 1992, 24, 48, 1; Kumar et al., 2000, 32, 73; Scher et al., J. Natl. Câncer Inst., 2000, 92, 1866), leucemia (Konaka et al., Cell, 1984, 37, 1035, Martin-Subero et al., Câncer Genet Cytogenet., 2001, 127, 174), cancro ovariano (Hellstrom et al., Câncer Res., 2001, 61, 2420), cabeça e pescoço (Shiga et al.,
Head Neck, 2000, 22, 599) ou pancreático (Ovotny et al.,
Neoplasma, 2001, 48, 188). À medida que mais tecidos tumorais humanos são testados quanto à expressão da família erbB de 4 receptores tirosina-cinases, é esperado que a sua prevalência e importância generalizadas sejam ainda maiores no futuro.
Como uma consequência da desregulação de um ou mais destes receptores, é largamente aceite que muitos tumores se tornam clinicamente mais agressivos e correlacionam, desse modo, com um diagnóstico mais reservado para o doente (Brabender et al., Clin. Câncer Res., 2001, 7, 1850; Ross et al., Câncer
Investigation, 2001, 19, 554, Yu et al., Bioessays, 2000, 22, 7, 673) . Além destas observações clinicas, uma grande profusão de informação pré-clinica sugere que a familia erbB dos receptores tirosina-cinases está envolvida na transformação celular. Isto inclui as observações que muitas linhas de células tumorais sobreexpressam um ou mais dos receptores erbB e que o EGFR ou erbB2, quando transfectado em células não tumorais, tem a capacidade de transformar estas células. Esta tumorigenicidade foi adicionalmente confirmada uma vez que ratinhos transgénicos que sobreexpressam espontaneamente erbB2 desenvolvem tumores na glândula mamária. Além disso, um número de estudos pré-clinicos demonstrou que podem ser induzidos efeitos antiproliferativos anulando uma mais actividades erbB com inibidores de molécula pequena, negativos dominantes ou anticorpos inibidores (revisto em Mendelsohn et al., Oncogene, 2000, 19, 6550). Deste modo, reconheceu-se que os inibidores destes receptores tirosina-cinases deveriam ser úteis como um inibidor selectivo da proliferação de células cancerosas em mamíferos (Yaish et al. Science, 1988, 242, 933, Kolibaba et al., Biochimica et
Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248; Al-Obeidi et al., 2000, Oncogene. 19, 5690-5701; Mendelsohn et al., 2000, Oncogene, 19, 6550-6565). Além destes dados pré-clínicos, observações utilizando anticorpos inibidores contra EGFR e erbB2 (c-225 e trastuzumab, respectivamente) demonstraram ser benéficos em 5 clínica para o tratamento de tumores sólidos seleccionados (revisto em Mendelsohn et al., 2000, Oncogene, 19, 6550-6565). A amplificação e/ou actividade de membros dos receptores tirosina-cinases de tipo erbB foram detectadas e, deste modo, implicadas como desempenhando um papel num número de distúrbios proliferativos não malignos, tais como psoríase (Ben-Bassat, Curr. Pharm. Des., 2000, 6, 933; Elder et al., Science, 1989, 243, 811), hiperplasia benigna da próstata (BPH) (Kumar et al., Int. Urol. Nephrol., 2000, 32,73), aterosclerose e restenose (Bokemeyer et al., Kidney Int., 2000, 58, 549). Espera-se, por isso, que os inibidores dos receptores tirosina-cinases de tipo erbB sejam úteis no tratamento destes e de outros distúrbios não malignos de proliferação celular excessiva. O pedido de patente Europeia EP 566226 divulga determinadas 4-anilinoquinazolinas que são inibidores do receptor tirosina-cinase.
Os pedidos de patente internacionais WO 96/33977, WO 96/33978, WO 96/33979, WO 96/33980, WO 96/33981, WO 97/30034, WO 97/38994 divulgam que determinados derivados de quinazolina que são portadores de um substituinte anilino na posição 4 e de um substituinte nas posições 6 e/ou 7, possuem actividade inibidora de tirosina-cinase. O pedido de patente europeia EP 837063 divulga derivados de 4-aminoquinazolina substituída com arilo que são portadores de unidade contendo um grupo arilo ou heteroarilo na posição 6 ou 7 do anel de quinazolina. Os compostos são especificados como sendo úteis para tratar distúrbios hiperproliferativos. 6
Os pedidos de patente internacionais WO 97/30035 e WO 98/13354 divulgam determinadas 4-anilinoquinazolinas substituídas na posição 7 que são inibidores do receptor tirosina-cinase do factor de crescimento endotelial vascular. O documento WO 00/55141 divulga compostos de 4-anilinoquinazolina 6,7-substituída caracterizados por os substituintes nas posições 6 e/ou 7 serem portadores de uma unidade ligada a éster (RO-CO). O documento WO 00/56720 divulga compostos de 6,7-dialcoxi-4-anilinoquinazolina para o tratamento de cancro ou reacções alérgicas. O documento WO 02/41882 divulga compostos de 4-anilinoquinazolina substituída nas posições 6 e/ou 7 com um grupo pirrolidinil-alcoxilo ou piperidinil-alcoxilo substituído.
Nenhuma da técnica antecedente divulga compostos de 4-(2,3-di-halogenoanilino)quinazolina. A requerente constatou agora, surpreendentemente, que determinados derivados de 4-(2,3-di-halogenoanilino)quinazolina possuem actividade antitumoral potente. Sem se desejar dar a entender que os compostos divulgados na presente invenção possuem actividade farmacológica devido apenas a um efeito de um único processo biológico, julga-se que os compostos proporcionam um efeito antitumoral através da inibição de um ou mais dos receptores tirosina-cinases da família erbB que estão envolvidos nos passos de transdução de sinal que levam à proliferação de células tumorais. Em particular, julga-se que os compostos da 7 presente invenção proporcionam um efeito antitumoral através da inibição dos receptores tirosina-cinases EGFR e/ou erbB2.
De um modo geral, os compostos da presente invenção possuem actividade inibidora potente contra a familia erbB de receptores tirosina-cinases, por exemplo, por inibição dos receptores tirosina-cinases EGFR e/ou erbB2 e/ou erbB4, ao mesmo tempo que possuem uma actividade inibidora menos potente contra outras cinases. Além disso, determinados compostos da presente invenção possuem uma potência consideravelmente melhor contra o EGFR do que contra a tirosina-cinase erbB2. A invenção também inclui compostos que são activos contra todos ou contra uma combinação de receptores tirosina-cinases EGFR, erbB2 e erbB4, potencialmente proporcionando, deste modo, tratamentos para condições mediadas por um ou mais destes receptores tirosina-cinases.
De um modo geral, os compostos da presente invenção exibem propriedades físicas favoráveis, tal como uma solubilidade elevada, enquanto retêm uma actividade antiproliferativa elevada. Além do mais, muitos dos compostos de acordo com a presente invenção são inactivos ou apenas fracamente activos no ensaio de hERG.
De acordo com um primeiro aspecto da invenção, é proporcionado um derivado de quinazolina da Fórmula I: 8
I em que: G1 e G2 cada independentemente é halogéneo; R1—X1 é seleccionado de hidrogénio, alcoxilo(Cl-6) e alcoxi(Cl-4)alcoxilo(Cl-6) e em que qualquer grupo alcoxilo(Cl-6) em R1-X1 suporta, opcionalmente, 1, 2 ou 3 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de hidroxilo, fluoro e cloro; X2 é uma ligação directa; Q1 é cicloalquilo(C3-7) ou heterociclilo, em que Q1 suporta, opcionalmente, 1, 2 ou 3 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, ciano, nitro, amino, carbamoilo, acriloilo, alquilo(Cl-6), alcenilo(C2-8), alcinilo(C2-8), alcoxilo(Cl-6), alceniloxilo(C2-6), alciniloxilo(C2-6), alquil(Cl-6)tio, alcenil(C2-6)tio, alcinil(C2-6)tio, alcenil(C2-6)sulfinilo, alquil(Cl-6)sulfonilo, alcinil(C2-6)sulfonilo, di-[alquil(Cl-6)] amino, alquil(Cl-6)sulfinilo, alcinil(C2-6)sulfinilo, alcenil(C2-6)sulfonilo, alquil(Cl-6)amino, N-alquil(Cl-6)carbamoilo, 9 N,N-di-[alquil(Cl-6)]carbamoílo, alcanoílo(C2-6), alcanoiloxilo(C2-6), alcanoil(C2-6)amino, N-alquil(Cl-6)-alcanoil(C2-6)amino, sulfamoílo, N-alquil(Cl-6)sulfamoílo, N,N-di-[alquil(Cl-6)]sulfamoílo, alcano(Cl-6)sulfonilamino, N-alquil(Cl-6)-alcano(Cl-6)sulfonilamino, carbamoilalquilo(Cl-6), N-alquil(Cl-6)-carbamoilalquilo(Cl-6), N,N-di-[alquil-(Cl-6)]carbamoilalquilo(Cl-6), sulfamoilalquilo(Cl-6), N-alquil(Cl-6)sulfamoilalquilo(Cl-6) , N,N-di-[alquil(Cl-6)]sulfamoilalquilo(Cl-6) , alcanoil(C2-6)alquilo(Cl-6), alcanoiloxi(C2-6)-alquilo(Cl-6), alcanoil(C2-6)aminoalquilo(Cl-6) e N-alquil(Cl-6)-alcanoil(C2-6)aminoalquilo(Cl-6), ou de um grupo da fórmula: Q2 X3- em que X3 é CO e Q2 é heterociclilo, e em que Q2 suporta, opcionalmente, 1 ou 2 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo, alquilo(Cl-4), alcanoílo(C2-4) e alquil(Cl-4)sulfonilo, e em que qualquer grupo alquilo(Cl-6), alcenilo(C2-8), alcinilo(C2-8) e alcanoílo(C2-6) em Q1 suporta, opcionalmente, um ou mais substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo, hidroxilo e alquilo(Cl-6) e/ou, opcionalmente, um substituinte seleccionado de ciano, nitro, alcenilo(C2-8), alcinilo(C2-8), alcoxilo(Cl-6), hidroxialcoxilo(Cl-6), alcoxi(Cl-4)alcoxilo(Cl-6), alcanoílo(C2-6), alcanoiloxilo (C2-6) e NRaRb, em que Ra é hidrogénio ou alquilo (Cl-4) e Rb é hidrogénio ou alquilo (Cl-4) , e em que 10 qualquer alquilo(Cl-4) em Ra ou Rb suporta, opcionalmente, um ou mais substituintes, os quais podem ser iquais ou diferentes, seleccionados de halogéneo e hidroxilo e/ou, opcionalmente, um substituinte seleccionado de ciano, nitro, alcenilo(C2-4), alcinilo(C2-4), alcoxilo(Cl-4), hidroxialcoxilo(Cl-4) e alcoxi(Cl-2)alcoxilo(Cl-4), ou Ra e Rb, em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, formam um anel de 4, 5 ou 6 membros, o qual suporta opcionalmente, num átomo de carbono endociclico disponível, 1 ou 2 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo, alquilo(Cl-4) e alquilenodioxilo(Cl-3) , e pode suportar, opcionalmente, em qualquer azoto endociclico disponível, um substituinte (desde que o anel não seja, deste modo, quaternizado) seleccionado de alquilo(Cl-4), alcanoílo(C2-4) e alquil(Cl-4)sulfonilo, e em que qualquer grupo alquilo(Cl-4) ou alcanoílo(C2-4) presente como um substituinte no anel formado por Ra e Rb em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados suporta, opcionalmente, um ou mais substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo e hidroxilo e/ou, opcionalmente, um substituinte seleccionado de alquilo(Cl-4) e alcoxilo(Cl-4); ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é proporcionado um derivado de quinazolina da Fórmula I, em que cada de R1, G1, G2, X1 e X2 têm qualquer dos significados definidos acima; e Q1 é cicloalquilo(C3-7) ou heterociclilo, em que Q1 suporta, opcionalmente, 1, 2 ou 3 substituintes, os quais podem ser 11 iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, ciano, nitro, amino, carbamoilo, alquilo(Cl-6) , alcenilo(C2-8) , alcinilo(C2-8) , alcoxilo(Cl-6) , alceniloxilo(C2-6) , alciniloxilo(C2-6), alquil(Cl-6)tio, alquil(Cl-6)sulfinilo, alquil(Cl-6)sulfonilo, alcenil(C2-6)sulfonilo, alquil(Cl-6)amino, di-[alquil(Cl-6)]amino, N-alquil(Cl-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil(Cl-6)]carbamoilo, alcanoilo(C2-6), alcanoiloxilo(C2-6) , alcanoil(C2-6)amino, N-alquil(Cl-6)- alcanoil(C2-6)amino, sulfamoilo, N-alquil(Cl-6)sulfamoilo, N,N-di-[alquil(Cl-6)]sulfamoilo, alcano(Cl-6)sulfonilamino, N-alquil(Cl-6)-alcano(Cl-6)sulfonilamino, carbamoilalquilo(Cl-6), N-alquil(Cl-6)carbamoilalquilo(Cl-6), N,N-di-[alquil(Cl-6)]carbamoilalquilo(Cl-6) , alcanoil(C2-6)alquilo(Cl-6), alcanoiloxi(C2-6)alquilo(Cl-6), alcanoil(C2-6)aminoalquilo(Cl-6) e N-alquil(Cl-6)- alcanoil(C2-6)aminoalquilo(Cl-6), ou de um grupo da fórmula: Q2-X3- em que X3 é CO e Q2 é heterociclilo, e em que Q2 suporta, opcionalmente, 1 ou 2 subst ituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de alquilo(Cl — 4), alcanoilo(C2-4) e alquil(Cl-4)sulfonilo, e em que qualquer grupo alquilo(Cl-6), alcenilo(C2-8), alcinilo(C2-8) e alcanoilo(C2-6) em Q1 suporta, opcionalmente, um ou mais substituintes (por exemplo, 1, 2 ou 3), os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo, hidroxilo e alquilo(Cl-6) e/ou, opcionalmente, um substituinte seleccionado de ciano, nitro, alcenilo(C2-8), alcinilo(C2-8), 12 alcoxilo(Cl-6) , hidroxialcoxilo(Cl-6), alcanoílo(C2-6), alcanoiloxilo (C2-6) e NRaRb, em que Ra é hidrogénio ou alquilo(Cl-4) e Rb é hidrogénio ou alquilo(Cl-4), ou Ra e Rb, em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, formam um anel de 4, 5 ou 6 membros, o qual suporta opcionalmente, num átomo de carbono endociclico disponível, 1 ou 2 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de alquilo(Cl-4), e pode suportar, opcionalmente, em qualquer azoto endociclico disponível, um substituinte (desde que o anel não seja, deste modo, quaternizado) seleccionado de alquilo(Cl-4), alcanoílo(C2-4) e alquil(Cl-4)sulfonilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é proporcionado um derivado de quinazolina da Fórmula I em que cada de R1, G1, G2, X1 e X2 tem qualquer dos significados definidos acima; e Q1 é cicloalquilo(C3-7) ou heterociclilo, em que Q1 suporta, opcionalmente, 1, 2 ou 3 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, ciano, nitro, amino, carbamoílo, alquilo(Cl-6), alcenilo(C2-8), alcinilo(C2-8), alcoxilo(Cl-6) , alceniloxilo(C2-6) , alciniloxilo(C2-6), alquil(Cl-6)tio, alquil(Cl-6)sulfinilo, alquil(Cl-6)sulfonilo, alquil(Cl-6)amino, di-[alquil(Cl-6)]amino, N-alquil(Cl-6)carbamoílo, N,N-di-[alquil(Cl-6)]carbamoílo, alcanoílo(C2-6), alcanoiloxilo(C2-6), alcanoil(C2-6)amino, N-alquil(Cl-6)-alcanoil(C2-6)amino, sulfamoílo, N-alquil(Cl-6)sulfamoílo, N,N-di-[alquil(Cl-6)]sulfamoílo, 13 alcano(Cl-6)sulfonilamino, N-alquil(Cl-6)- alcano(Cl-6)sulfonilamino, carbamoilalquilo(Cl-6), N-alquil(Cl-6)carbamoilalquilo(Cl-6) , N,N-di-[alquil(Cl-6)]carbamoilalquilo(Cl-6) , alcanoil(C2-6)alquilo(Cl-6) , alcanoiloxi(C2-6)alquilo(Cl-6), alcanoil(C2-6)aminoalquilo(Cl-6) e N-alquil(Cl-6)- alcanoil(C2-6)aminoalquilo(Cl-6) , em que qualquer qrupo alquilo(Cl-6), alcenilo(C2-8), alcinilo(C2-8) e alcanoílo(C2-6) em Q1 suporta, opcionalmente, um ou mais substituintes (por exemplo, 1, 2 ou 3), os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo, hidroxilo e alquilo(Cl-6) e/ou, opcionalmente, um substituinte seleccionado de ciano, nitro, alcenilo(C2-8) , alcinilo(C2-8), alcoxilo(Cl-6), hidroxialcoxilo(Cl-6) e NRaRb, em que Ra é hidrogénio ou alquilo(Cl-4) e Rb é hidrogénio ou alquilo(Cl-4), ou Ra e Rb, em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, formam um anel de 4, 5 ou 6 membros; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é proporcionado um derivado de quinazolina da Fórmula I em que cada de R1, G1, G2, X1 e X2 tem qualquer dos significados definidos acima; e Q1 é um anel heterociclilo monociclico de 3 a 7 membros (por exemplo, 4, 5 ou 6) saturado ou parcialmente saturado, não aromático com 1 heteroátomo de azoto endociclico e, opcionalmente, 1 ou 2 heteroátomos seleccionados de azoto e enxofre, anel esse que está ligado ao grupo X -0- por um átomo de 14 carbono endociclico, e em que Q1 suporta, opcionalmente, 1, 2 ou 3 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, ciano, nitro, , amino, carbamoilo, acriloilo, alquilo(Cl-6) , alcenilo(C2-8), alcinilo(C2-8), alcoxilo(Cl-6), alceniloxilo(C2-6), alciniloxilo(C2-6), alquil(Cl-6)tio, alcenil(C2-6)tio, alcinil(C2-6)tio, alquil(Cl-6)sulfinilo, alcenil(C2-6)sulfinilo, alcinil(C2-6)sulfinilo, alquil(Cl-6)sulfonilo, alcenil(C2-6)sulfonilo, alcinil(C2-6)sulfonilo, alquil(Cl-6)amino, di-[alquil(Cl-6)]amino, N-alquil(Cl-6)carbamoilo, N,N—di—[alquil(Cl-6)]carbamoilo, alcanoílo(C2-6), alcanoil(C2-6)amino, N-alquil(Cl-6)-alcanoil(C2-6)amino, sulfamoilo, N-alquil(Cl-6)sulfamoílo, N,N-di-[alquil(Cl-6)]sulfamoilo, alcano(Cl-6)sulfonilamino, N-alquil(Cl-6)-alcano(Cl-6)sulfonilamino, carbamoilalquilo(Cl-6), N-alquil(Cl-6)carbamoilalquilo(Cl-6), N,N-di-[alquil(Cl-6)]carbamoilalquilo(Cl-6) , sulfamoilalquilo(Cl-6), N-alquil(Cl-6)sulfamoilalquilo(Cl-6), N,N-di-[alquil(Cl-6)]sulfamoilalquilo(Cl-6 ) , alcanoil(C2-6)alquilo(Cl-6), alcanoiloxi(C2-6)alquilo(Cl-6), alcanoil(C2-6)aminoalquilo(Cl-6) e N-alquil(Cl-6)- alcanoil(C2-6)aminoalquilo(Cl-6), ou de um grupo da fórmula: Q2-X3- em que X3 é CO e Q2 é um grupo heterociclilo seleccionado de morfolino e um grupo heterociclilo monociclico de 4, 5 ou 6 membros contendo 1 heteroátomo de azoto e, opcionalmente, 1 ou 2 heteroátomos seleccionados de enxofre e azoto, 15 e em que Q2 suporta, opcionalmente, 1 ou 2 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo, alquilo(Cl-4) , alcanoilo(C2-4) e alquil(Cl-4)sulfonilo, e em que qualquer grupo alquilo(Cl-6), alcenilo(C2-8), alcinilo(C2-8) e alcanoilo(C2-6) em Q1 suporta, opcionalmente, um ou mais substituintes (por exemplo, 1, 2 ou 3), os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo, hidroxilo e alquilo(Cl-6) e/ou, opcionalmente, um substituinte seleccionado de ciano, nitro, alcenilo(C2-8), alcinilo(C2-8), alcoxilo(Cl-6) , hidroxialcoxilo(Cl-6), alcoxi(Cl-4)alcoxilo(Cl-6), alcanoilo(C2-6), alcanoiloxilo(C2-6) e NRaRb, em que Ra é hidrogénio ou alquilo (Cl-4) e Rb é hidrogénio ou alquilo(Cl-4), e em que qualquer alquilo(Cl-4) em Ra ou Rb suporta, opcionalmente, um ou mais substituintes (por exemplo, 1,2 ou 3), os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo e hidroxilo e/ou, opcionalmente, um substituinte seleccionado de ciano, nitro, alcenilo(C2-4) , alcinilo(C2-4), alcoxilo(Cl-4), hidroxialcoxilo(Cl-4) e alcoxi(Cl-2)alcoxilo(Cl-4), ou Ra e Rb, em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, formam um anel de 4, 5 ou 6 membros, o qual suporta opcionalmente, num átomo de carbono endociclico disponível, 1 ou 2 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo, alquilo(Cl-4) e alquilenodioxilo(Cl-3) , e pode suportar, opcionalmente, em qualquer azoto endociclico disponível, um substituinte (desde que o anel não seja, deste modo, quaternizado) seleccionado de alquilo(Cl-4), alcanoilo(C2-4) e alquil(Cl-4)sulfonilo, 16 e em que qualquer qrupo alquilo(Cl-4) ou alcanoílo(C2-4) presente como um substituinte no anel formado por Ra e Rb em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados suporta, opcionalmente, um ou mais substituintes (por exemplo, 1, 2 ou 3), os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo e hidroxilo e/ou, opcionalmente, um substituinte seleccionado de alquilo(Cl-4) e alcoxilo(Cl-4); ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Nesta descrição o termo genérico "alquilo" inclui grupos alquilo de cadeia linear e cadeia ramificada, tais como propilo, isopropilo e terc-butilo, e grupos cicloalquilo(C3-7) tais como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo. No entanto, as referências a grupos alquilo individuais, tal como "propilo", são especificas apenas para a versão de cadeia linear, as referências a grupos alquilo de cadeia ramificada individuais, tal como "isopropilo", são específicas apenas para a versão de cadeia ramificada e as referências a grupos cicloalquilo individuais, tal como "ciclopentilo", são específicas apenas para esse anel de 5 membros. Aplica-se uma convenção análoga a outros termos genéricos, por exemplo, alcoxilo(Cl-6) inclui metoxilo, etoxilo, ciclopropiloxilo e ciclopentiloxilo, alquil(Cl-6)amino inclui metilamino, etilamino, ciclobutilamino e ciclo-hexilamino, e di-[(alquil Cl-6]amino inclui dimetilamino, dietilamino, N-ciclobutil-N-metilamino e N-ciclo-hexil-N-etilamino.
Entender-se-á que, apesar de alguns dos compostos de Fórmula I definidos acima poderem existir em formas opticamente activas ou racémicas devido a um ou mais átomos de carbono e/ou enxofre substituídos assimetricamente, e podem, 17 consequentemente, existir e ser isolados como enantiomericamente puros, uma mistura de diastereoisómeros ou como um racemato. A presente invenção inclui na sua definição qualquer mistura racémica, opticamente activa, enantiomericamente pura, mistura de diastereoisómeros, forma estereoisomérica do composto de Fórmula (I), ' ou as suas misturas, que possua a actividade supramencionada . A síntese de formas opticamente activas pode ser realizada por técnicas correntes de química orgânica bem conhecidas na matéria, por exemplo, por síntese a partir de materiais de partida opticamente activos ou por resolução de uma forma racémica. Analogamente, a actividade supramencionada pode ser avaliada utilizando as técnicas de laboratório correntes referidas a seguir. A invenção refere-se a todas as formas tautoméricas dos compostos da Fórmula I que possuem actividade antiproliferativa.
Entender-se-á também que determinados compostos da Fórmula I podem existir em formas solvatadas e não solvatadas, tal como, por exemplo, formas hidratadas. Entender-se-á que a invenção abrange todas essas formas solvatadas que possuem actividade antiproliferativa.
Entender-se-á também que determinados compostos da Fórmula I podem exibir polimorfismo e que a invenção abrange todas essas formas que possuem actividade antiproliferativa.
Os valores adequados para os radicais genéricos referidos acima incluem os especificados abaixo. 18
Um valor adequado para Q1 quando é cicloalquilo(C3-7) é, por exemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo ou biciclo[2.2.1]heptilo.
Quando Q1 ou Q2 é heterociclilo, este é um anel monocíclico de 3 a 10 membros saturado (i. e. Com o grau máximo de saturação) ou parcialmente saturado (i. e. sistemas ciclicos que retêm algum, mas não todo o, grau de insaturação) não aromático com até cinco heteroátomos seleccionados de oxigénio, azoto e enxofre (mas não contendo quaisquer ligações O-O, O-S ou S-S), e ligados via um átomo de carbono endociclico ou um átomo de azoto endociclico (desde que o anel não seja, deste modo, quaternizado) . Os valores adequados para Q1 ou Q2 incluem por exemplo, oxiranilo, oxetanilo, azetidinilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, oxepanilo, oxazepanilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetra-hidro-1,4-tiazinilo, 1.1- dioxotetra-hidro-l,4-tiazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, di-hidropiridinilo, tetra-hidropiridinilo, di-hidropirimidinilo, tetra-hidropirimidinilo, tetra-hidrotienilo, tetra-hidrotiopiranilo, tiomorfolinilo, mais especificamente incluindo, por exemplo, tetra-hidrofuran-3-ilo, tetra-hidrof uran-2-il-, tetra-hidropiran-4-ilo, tetra-hidrotien-3-ilo, tetra-hidrotiopiran-4-ilo, pirrolidin-3-ilo, pirrolidin-2-ilo, 3- pirrolin-3-il-, morfolino, 1, l-dioxotetra-hidro-4H-l,4-tiazin- 4- ilo, piperidino, piperidin-4-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-2-ilo, homopiperidin-3-ilo, homopiperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 1,4-oxazepanilo ou 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-ilo. Um átomo de azoto ou enxofre num grupo heterociclilo pode ser oxidado para dar o(s) correspondente(s) N- ou S-óxido(s), por exemplo, 1,1-dioxotetra-hidrotienilo, 1-oxotetra-hidrotienilo, 1.1- dioxotetra-hidrotiopiranilo ou 1-oxotetra-hidrotiopiranilo. 19
Um valor adequado para um tal grupo que suporta 1 ou 2 substituintes oxo ou tioxo é, por exemplo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-tioxopirrolidinilo, 2-oxopiperidinilo, 2,5-dioxopirrolidinilo ou 2,6-dioxopiperidinilo.
Valores particulares para Q1 e Q2 incluem, por exemplo, anéis heterociclilo monocíclicos de 3 a 7 membros saturados ou parcialmente saturados não aromáticos com 1 heteroátomo endocíclico de azoto ou enxofre e, opcionalmente, 1 ou 2 heteroátomos seleccionados de azoto, oxigénio e enxofre. Exemplos de tais anéis incluem azetidinilo, oxazepanilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetra-hidro-1,4-tiazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, di-hidropiridinilo, tetra-hidropiridinilo, di-hidropirimidinilo, tetra-hidropirimidinilo, tetra-hidrotienilo, tetra-hidrotiopiranilo ou tiomorfolinilo.
Outros valores particulares para Q1 incluem, por exemplo, anéis heterociclilo monocíclicos de 3 a 7 membros saturados ou parcialmente saturados não aromáticos com 1 heteroátomo de azoto endocíclico e, opcionalmente, 1 ou 2 heteroátomos seleccionados de azoto e enxofre, anéis esses que estão ligados a X2-0 por um átomo de carbono endocíclico, tais como, por exemplo, azetidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetra-hidro-1,4-tiazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, di-hidropiridinilo, tetra-hidropiridinilo, di-hidropirimidinilo, tetra-hidropirimidinilo, tetra-hidrotiopiranilo ou tiomorfolinilo. Mais particularmente, Q1 é um anel heterocicliclo monocíclico de 4, 5 ou 6 membros saturado ou parcialmente saturado, não aromático, com 1 ou 2 heteroátomo(s) endocíclico(s) de azoto, anel esse que está ligado ao grupo X2-0- por um átomo de carbono endocíclico, mais 20 particularmente pirrolidin-3-ilo, pirrolidin-2-ilo, 3 pirrolin-3il-, piperidin-4-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-2-ilo, homopiperidin-3-ilo, homopiperidin-4-ilo, piperazin-2-ilo, piperazin-3-ilo, ou 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-ilo . Um átomo de azoto num grupo heterociclilo pode ser oxidado para dar o correspondente N óxido.
Valores particulares para Q2 incluem, por exemplo, morfolino, ou anéis heterociclilo de 4, 5 ou 6 membros contendo 1 átomo de azoto e, opcionalmente, 1 ou 2 heteroátomos seleccionados de azoto e enxofre, tal como piperazinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, em particular pirrolidin-l-ilo, pirrolidin-2-ilo, piperazin-l-ilo ou piperidino.
Quando Ra e Rb, em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, formam um anel de 4, 5 ou 6 membros, o anel é um anel heterociclilo saturado ou parcialmente saturado, não aromático, contendo 1 azoto e, opcionalmente, 1 ou 2 heteroátomos seleccionados de oxigénio, enxofre e azoto (mas não contendo quaisquer ligações 0-0, 0-S ou S-S) , e em que o anel assim formado está ligado via um átomo de azoto endociclico ao grupo ao qual o anel está ligado. 0 anel pode suportar, opcionalmente, 1 ou 2 substituintes num átomo de carbono endociclico disponível como definido acima (por exemplo, seleccionado de alquilo(Cl-4)), e pode suportar, opcionalmente, em qualquer azoto endociclico disponível, um substituinte (desde que o anel não seja, deste modo, quaternizado) como definido acima (por exemplo, seleccionado de alquilo(Cl-4), alcanoílo(C2-4) e alquil(Cl-4)sulfonilo). Os valores adequados para Ra e Rb, em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, formam um anel de 4, 5 ou 6 membros incluem, por 21 exemplo, 2-pirrolin-l-ilo, 3-pirrolin-l-ilo, pirrolidin-l-ilo piperidino, piperazin-l-ilo e morfolino.
Os valores adequados para qualquer de R1, R2, R3, R4, R4, Ra, Rb, G1, G2 ou para vários grupos em Q1 como definido acima ou mais abaixo nesta descrição, incluem:- para halogéneo para alquilo(Cl-6): para alquilo(Cl-4): para alcoxilo(Cl-6): para alcenilo(C2-8): para alcinilo(C2-8) : para alceniloxilo(C2-6) : para alciniloxilo(C2-6) : para alquil(Cl-6)tio: para alcenil(C2—6)tio: para alcinil(C2—6)tio: para alquil(Cl-6)sulfinilo: para alcenil(C2-6)sulfinilo: para alcinil(C2-6)sulfinilo: para alquil(Cl-6)sulfonilo: para alcenil(C2-6)sulfonilo: para alcinil(C2-6)sulfonilo: para alquil(Cl-6)amino: para di-[alquil(Cl-6)]amino: para alcoxi(Cl-6)carbonilo: fluoro, cloro, bromo e iodo; metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, pentilo e hexilo; metilo, etilo, propilo, isopropilo e terc-butilo; metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo e butoxilo; vinilo, isopropenilo, alilo e but-2-enilo; etinilo, 2-propinilo e but-2-inilo; viniloxilo e aliloxilo; etiniloxilo e 2-propiniloxilo; metiltio, etiltio e propiltio; viniltio e aliltio; etiniltio e 2-propiniltio metilsulfinilo e etilsulfinilo; vinilsulfinilo e alilsulfinilo; etinilsulfinilo e 2-propinilsulfinilo metilsulfonilo e etilsulfonilo; vinilsulfonilo e alilsulfonilo; etinilsulfonilo e 2-propinilsulfonilo; metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino e butilamino; dimetilamino, dietilamino, N-etil-N-metilamino e diisopropilamino; metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo e terc-butoxicarbonilo; 22 para N-alquil(Cl-6)carbamoílo: para N,N-di-[alquil(Cl-6)]carbamoílo: para alcanoílo(C2-6): para alcanoiloxilo(C2-6): para alcanoil(C2-6)amino: para N-alquil(Cl-6)-alcanoil(C2- 6)amino: para N-alquil(Cl-6)sulfamoílo: para N,N-di-[alquil(Cl-6)]sulfamoílo: para alcano(Cl-6)sulfonilamino: para N-alquil(Cl-6)-alcano(Cl- 6)sulfonilamino: para amino-alquilo(Cl-6): para alquil(Cl-6)amino-alquilo(Cl-6): para di-[alquil(Cl-6)]amino-alquilo (Cl-6) : para halogéneo-alquilo(Cl-6): para hidroxi-alquilo(Cl-6) : para hidroxi-alcoxilo(Cl-6): para alcoxi(Cl-6)-alquilo(Cl-6): para ciano-alquilo(Cl-6): para aminoalcanoílo(C2-6): N-metilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo, N-propilcarbamoílo e N-isopropilcarbamoílo; N,N-dimetilcarbamoílo, N-etil-N-metilcarbamoílo e N,N-dietilcarbamoílo; acetilo, propionilo e isobutirilo; acetoxilo e propioniloxilo; acetamido e propionamido; N-metilacetamido e N-metilpropionamido; N-metilsulfamoílo, N-etilsulfamoílo e N-isopropilsulfamoílo; N,N-dimetilsulfamoílo e N-metil-N-etilsulfamoílo; metanossulfonilamino e etanossulfonilamino; N-metilmetanossulfonilamino e N-metiletanossulfonilamino; aminometilo, 2-aminoetilo, 1-aminoetilo e 3-aminopropilo; metilaminometilo, etilaminometilo, 1- metilaminoetilo, 2-metilaminoetilo, 2- etilaminoetilo e 3-metilaminopropilo; dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 1-dimetilaminoetilo, 2-dimetilaminoetilo e 3-dimetilaminopropilo; clorometilo, 2-cloroetilo, 1-cloroetilo e 3-cloropropilo; hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxietilo e 3-hidroxipropilo; hidroximetoxilo, 2-hidroxietoxilo, 1-hidroxietoxilo e 3-hidroxipropoxilo; metoximetilo, etoximetilo, 1- metoxietilo, 2-metoxietilo, 2- etoxietilo e 3-metoxipropilo; cianometilo, 2-cianoetilo, 1-cianoetilo e 3-cianopropilo; aminoacetilo e 2-aminopropionilo; 23 para alquil(Cl-6)amino-alcanoilo(C2-6) : para N,N-di-[alquil(C1—6)]amino-alcanoílo(C 2 — 6) : para alcanoil(C2-6)amino-alquilo(Cl- 6) : para N-alquil(Cl-6)-alcanoil(C2-6)aminoalquilo(Cl-6) : para alcoxi(Cl-6)carbonilamino-alquilo(Cl-6) : para carbamoilalquilo(Cl-6): para N-alquil(Cl-6)carbamoilalquilo(Cl-6): para N,N di-alquil(Cl-6)carbamoilalquilo(Cl-6) : para sulfamoilalquilo(Cl-6): para N-alquil(Cl-6)sulfamoilalquilo(Cl-6): metilaminoacetilo e 3-(metilamino)propionilo; di-metilaminoacetilo e 3-(di-metilamino)propionilo; acetamidometilo, propionamidometilo e 2-acetamidoetilo; N-metilacetamidometilo, N-metilpropionamidometilo, 2-(N-metilacetamido)etilo e 2-(N-metilpropionamido)etilo; metoxicarbonilaminometilo, etoxicarbonilaminometilo, terc-butoxicarbonilaminometilo e 2-metoxicarbonilaminoetilo; carbamoilmetilo, 1-carbamoiletilo, 2-carbamoiletilo e 3-carbamoilpropilo; N-metilcarbamoilmetilo, N-etilcarbamoilmetilo, N-propilcarbamoilmetilo, 1- (N-metilcarbamoil)etilo, 2- (N-metilcarbamoil)etilo e 3- (-N-metilcarbamoil)propilo; N,N-dimetilcarbamoilmetilo, N,N-dietilcarbamoilmetilo, N-metil,N-etilcarbamoilmetilo, 1-(Ν,Ν-dimetilcarbamoil)etilo, 1- (Ν,Ν-dietilcarbamoil)etilo, 2- (Ν,Ν-dimetilcarbamoil)etilo, 2- (Ν,Ν-dietilcarbamoil)etilo e 3- (N,N-dimetilcarbamoil)propilo; sulfamoilmetilo, 1-sulfamoiletilo, 2-sulfamoiletilo e 3-sulfamoilpropilo; N-metilsulfamoilmetilo, N-etilsulfamoilmetilo, N-propilsulfamoilmetilo, 1- (-N-metilsulfamoil)etilo, 2- (-N-metilsulfamoil)etilo e 3- (N-metilsulfamoil)propilo; 24 para N,N di-alquil(Cl-6)sulfamoilalquilo(Cl-6): para alcanoil(C2-6)alquilo(Cl-6): para alcanoiloxi(C2-6)alquilo(Cl-6): para alcoxi(Cl-6)alquil(Cl-6)S(0)q : para aminoalquil(Cl-6)S(O) : para N-alquil(Cl-6)aminoalquil (Cl-6 ) S (0) q : para N,N-di[alquil(Cl-6)]aminoalquil (Cl-6) S (0) q: N,N-dimetilsulfamoilmetilo, N,N-dietilsulfamoilmetilo, N-metil, N-etilsulfamoilmetilo, l-(-N,N-dimetilsulfamoil)etilo, 1-(N,N-dietilsulfamoil)etilo, 2-(N,N-dimetilsulfamoil)etilo, 2-(N,N-dietilsulfamoil)etilo e 3-(N,N-dimetilsulfamoil)propilo; acetilmetilo, propionilmetilo, 2-acetiletilo e 2-propioniletilo; acetoximetilo, propioniloximetilo, 2-acetoxietilo e 3-acetoxipropilo; 2-metoxietilsulfonilo, 2-metoxietilsulpinilo e 2-metoxietiltio; 2-aminoetilsulfonilo, 2-aminoetilsulfinilo e 2-aminoetiltio; 2-(metilamino)etilsulfonilo, 2-(etilamino)etilsulfinilo e 2-(metilamino)etiltio; e 2- (dimetilamino)etilsulfonilo, 3- (dimetilamino)propilsulfonilo, 2-(di-etilamino)etilsulfinilo e 2-(N-metil-N-etilamino)etiltio.
Um valor adequado para um grupo alquilenodioxilo(Cl-3) que pode estar presente como um substituinte no anel formado por Ra e Rb em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados é, por exemplo, metilenodioxilo, etilidenodioxilo, isopropilidenodioxilo ou etilenodioxilo e os átomos de oxigénio destes ocupam posições endocíclicas adjacentes. Por exemplo, quando Ra e Rb, em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, formam um anel pirrolidin-l-ilo, o anel pode estar substituído com um grupo metilenodioxilo para dar um grupo 3,4-metilenodioxipirrolidin-l-ilo . 25
Como definido acima, um grupo alquilo(Cl-6), alcenilo(C2-8), alcinilo(C2-8) ou alcanoilo(C2-6) em Q1 pode estar substituído com, por exemplo, um grupo, tais como alcenilo(C2-8), alcanoilo(C2-6), alcanoiloxilo(C2-6) ou NRaRb, em que Ra e Rb são como definidos acima. Por exemplo, quando Q1 está substituído com um grupo acetilo, o grupo acetilo pode por si só substituído com um grupo di-[alquil(Cl-6)]amino para formar, por exemplo, um grupo di-metilaminoacetilo ou N-metil-N-etilamino-acetilo em Q1, ou um grupo acetilo pode estar substituído com um grupo alcenilo(C2-8) para dar um grupo alcenoílo, por exemplo, um grupo acetilo substituído com um grupo alilo para dar but-3-enoílo. Analogamente, quando, por exemplo, Q1 está substituído com um grupo alquil(Cl-6)sulfonilo, tal como propilsulfonilo, o grupo alquilo(Cl-6) pode estar substituído com, por exemplo, um grupo dimetilamino para dar um grupo dimetilamino-alquil(Cl-6)sulfonilo, tal como 3-(dimetilamino)propilsulfonilo. A título de um outro exemplo, quando Q1 está substituído com um grupo N-metilcarbamoílo, o grupo metilo pode, por exemplo, estar substituído com um grupo alcenilo(C2-6) ou alcinilo(C2-6) para dar, por exemplo, um grupo N-alilcarbamoílo ou N-(2-propinil)carbamoílo.
Entender-se-á que quando R1 é um grupo alquilo(Cl-6) substituído com, por exemplo, amino para dar, por exemplo, um grupo 2-aminoetilo, é o grupo alquilo(Cl-6) que está ligado ao grupo X1 (ou o anel de quinazolina quando X1 é uma ligação directa). Uma convenção análoga aplica-se aos outros grupos aqui definidos. Por exemplo, quando Q1 suporta um grupo alquilo(Cl-6) substituído com alcoxilo(Cl-6) para dar um substituinte alcoxi(Cl-6)alquilo(Cl-6) , é o alquilo(Cl-6) que está ligado a Q1· 26
Entender-se-á que quando X3 é CO, este é um grupo carbonilo.
Quando nesta descrição é feita referência a um grupo alquilo(Cl-4), entender-se-á que tais grupos se referem a grupos alquilo contendo até 4 átomos de carbono. Um especialista compreenderá que os exemplos representativos de tais grupos são os listados acima em alquilo(Cl-6) que contêm até 4 átomos de carbono, tais como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo e terc-butilo. Analogamente, a referência a um grupo alquilo(Cl-3) refere-se a grupos alquilo contendo até 3 átomos de carbono tais como metilo, etilo, propilo e isopropilo. Adopta-se uma convenção análoga para os outros grupos listados acima tais como alcoxilo(Cl-4), alcenilo(C2-4), alcinilo(C2-4) e alcanoilo(C2-4).
No composto de Fórmula I estão presentes átomos de hidrogénio nas posições 2, 5 e 8 do anel de quinazolina.
Um sal farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da Fórmula I é, por exemplo, um sal de adição de ácido de um composto da Fórmula I, por exemplo, um sal de adição de ácido com um ácido inorgânico ou orgânico, tais como ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, trifluoroacético, cítrico ou maleico; ou, por exemplo, um sal de um composto da Fórmula I que é suficientemente ácido, por exemplo, um sal de metal alcalino ou alcalino-terroso, tais como um sal de cálcio ou magnésio, ou um sal de amónio, ou um sal com uma base orgânica, tais como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina ou tris-(2-hidroxietil)amina.
Novos compostos particulares da invenção incluem, por exemplo, derivados de quinazolina da Fórmula I, ou os seus sais 27 farmaceuticamente aceitáveis, em que, a menos que indicado de outro modo, cada de m, R1, R2, R3, Q1, Q2, X1, X2, m, G1 e G2 tem qualquer dos significados definidos acima ou nos parágrafos (a) a (qqq) a seguir:- (a) Q1 é um anel heterociclilo monociclico de 3 a 7 membros saturado ou parcialmente saturado, não aromático, com 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados de oxigénio, azoto e enxofre, ligado ao grupo X2-0 através de um carbono endociclico ou de um azoto endociclico (desde que o anel não seja, deste modo, quaternizado), e em que qualquer azoto disponível em Q1 suporta, opcionalmente, um substituinte (onde essa substituição não resulte em quaternização) seleccionado de trifluorometilo, ciano, carbamoílo, trifluorometilo, alquilo(Cl — 6) , alcenilo(C2-8) , alcinilo(C2-8), alquil(Cl-6)tio, alquil(Cl-6)sulfinilo, alquil(Cl-6)sulfonilo, , N-alquil(Cl-6)carbamoílo, N,N-di-[alquil(Cl-ô)]carbamoílo, alcanoílo(C2-6) , sulfamoílo, N-alquil(Cl-6)sulfamoílo, N,N-di-[alquil(Cl-6)]sulfamoílo, carbamoilalquilo(Cl-6), N-alquil(Cl-6)carbamoilalquilo(Cl-6) , N-alquil(Cl-6)-alcenilo(C2-8), N,N-di-[alquil(Cl-6)]carbamoilalquilo(Cl-6), alcanoil(C2-6)alquilo(Cl-6) , alcanoiloxi(C2-6)alquilo(Cl-6), alcanoil(C2-6)aminoalquilo(Cl-6) e alcanoil(C2-6)aminoalquilo(Cl-6) , em que qualquer grupo alquilo(Cl-6) , alcinilo(C2-8) e alcanoílo(C2-6) num substituinte opcional num azoto disponível está, opcionalmente, substituído com um ou mais substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxilo e alquilo(Cl-4) , e/ou, opcionalmente, um substituinte 28 seleccionado de ciano, nitro, alcoxilo(Cl-4), hidroxialcoxilo (Cl-4) e NRaRb, em que Ra é hidrogénio ou alquilo(Cl-4) e Rb é hidrogénio ou alquilo(Cl-4), e Q1 suporta, opcionalmente, em qualquer átomo de carbono disponível no anel 1 ou 2 (adequadamente 1) subst ituintes seleccionados de halogéneo, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, carbamoílo, alquilo(Cl-4) , alcenilo(C2-6) , alcinilo(C2-6), alcoxilo(Cl-4), alquil(Cl-6)amino, di-[alquil(Cl-6)]amino, alcanoil(C2-6)amino, hidroxialquilo(Cl-6), aminoalquilo(Cl-6), N-alquil(Cl-6)-alcanoil(C2-6)amino, cianoalquilo(Cl-6), alquil(Cl-6)aminoalquilo(Cl-6) , di-[alquil(Cl-6)]aminoalquilo(Cl-6) e alcoxi(Cl-6)alquilo(Cl-6); (b) Q1 é um anel heterociclilo monocíclico de 3 a 7 membros saturado ou parcialmente saturado, não aromático, com 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados de oxigénio, azoto e enxofre, ligado ao grupo X2-0 através de um carbono endocíclico, e em que qualquer azoto disponível em Q1 suporta, opcionalmente, um substituinte (onde essa substituição não resulte em quaternização) seleccionado de trifluorometilo, ciano, carbamoílo, alquilo(Cl-6), alcenilo(C2-8), alcinilo(C2-8) , alquil(Cl-6)tio, alquil(Cl-6)sulfinilo, alquil(Cl-6)sulfonilo, N-alquil(Cl- 6)carbamoílo, N,N-di-[alquil(Cl-6)]carbamoílo, alcanoílo(C2-6), sulfamoílo, N-alquil(Cl-6)sulfamoílo, N,N—di —[alquil(Cl-6)]sulfamoílo, carbamoilalquilo(Cl-6), N-alquil(Cl-6)carbamoilalquilo(Cl-6) , N,N-di-[alquil(Cl-6)]carbamoilalquilo(Cl-6) , alcanoil(C2-6)alquilo(Cl-6), alcanoiloxi(C2-6)alquilo(Cl-6) , alcanoil(C2-6)aminoalquilo(Cl-6) e N-alquil(Cl-6)- 29 alcanoil(C2-6)aminoalquilo(Cl-6),em que qualquer grupo alquilo(Cl-6), alcenilo(C2-8), alcinilo(C2-8) e alcanoílo(C2-6) num substituinte opcional num azoto disponível está, opcionalmente, substituído com um ou mais substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionado de fluoro, cloro, hidroxilo e alquilo(Cl-4), e/ou, opcionalmente, um substituinte seleccionado de ciano, nitro, alcoxilo(Cl-4), hidroxialcoxilo(Cl-4) e NRaRb, em que Ra é hidrogénio ou alquilo (Cl-4) e Rb é hidrogénio ou alquilo(Cl-4) , e Q1 suporta, opcionalmente, em qualquer átomo de carbono disponível no anel 1 ou 2 (adequadamente 1) substituintes seleccionados de halogéneo, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, carbamoílo, alquilo(Cl-4), alcenilo(C2-6), alquil(Cl-6)amino, alcanoil(C2-6)amino, hidroxialquilo(Cl-6), aminoalquilo(Cl-6), alcinilo(C2-6), alcoxilo(Cl-4), di-[alquil(Cl-6)]amino, N-alquil(Cl-6)-alcanoil(C2-6)amino, cianoalquilo(Cl-6), alquil(Cl-6)aminoalquilo(Cl-6) , di-[alquil(Cl-6)]aminoalquilo(Cl-6) e alcoxi(Cl-6)alquilo(Cl-6); (c) Q1 é um anel heterociclilo monocíclico de 3 a 7 membros saturado ou parcialmente saturado, não aromático, com 1 heteroátomo de azoto e, opcionalmente, 1 ou 2 heteroátomos seleccionados de oxigénio, azoto e enxofre, anel esse que está ligado ao grupo X2-0- através de um átomo de carbono no anel, e em que o átomo de azoto de qualquer grupo NH em Q1 suporta, opcionalmente, um substituinte seleccionado de ciano, carbamoílo, trifluorometilo, alquilo(Cl-6), alcenilo(C2-8), alcinilo(C2-8), alquil(Cl-6)tio, alquil(Cl-6)sulfinilo, alquil(Cl-6)sulfonilo, 30 N-alquil(Cl-6)carbamoílo, N,N-di-[alquil(Cl-6)]carbamoílo, alcanoílo(C2-6) , sulfamoílo, N-alquil(Cl-6)sulfamoílo, N,N-di-[alquil(Cl-6)]sulfamoílo, hidroxialquilo(Cl-6), cianoalquilo(Cl-6), aminoalquilo(Cl-6), alquil(Cl-6)aminoalquilo(Cl-6), di-[alquil(Cl-6)]amino alquilo (Cl-6 ) , aminoalcanoílo(C2-6), alquil(Cl-6)amino-alcanoílo(C2-6), N,N-di-[alquil(Cl-ô)]aminoalcanoílo (C2-6), alcoxi(Cl-6)alquilo(Cl-6), hidroxialcoxi(Cl-6)alquilo(Cl-6), carbamoilalquilo(Cl-6), N-alquil(Cl-6)carbamoilalquilo(Cl-6) , N,N-di-[alquil(Cl-6)]carbamoilalquilo(Cl-6) , alcanoil(C2-6)alquilo(Cl-6), alcanoiloxi(C2-6)alquilo(Cl-6), alcanoil(C2-6)aminoalquilo(Cl-6), N-alquil(Cl-6)- alcanoil(C2-6)aminoalquilo(Cl-6) , alcoxi (Cl-6) alquil (Cl-6) S (0) q (em que q é 0, 1 ou 2), aminoalquil (Cl-6) S (O) q (em que q é 0, 1 ou 2), N-alquil(Cl-6)aminoalquil(Cl-6)S(O)q (em que q é 0, 1 ou 2) e N,N-di[alquil(Cl-6)]aminoalquil(Cl-6)S(O)q (em que q é 0, 1 ou 2) , e Q1 suporta, opcionalmente, em qualquer átomo de carbono disponível no anel 1 ou 2 substituintes seleccionados de ciano, nitro, amino, carbamoílo, alquilo(Cl-6), alcenilo(C2-8), alcinilo(C2-8), alcoxilo(Cl-6), alceniloxilo(C2-6), alciniloxilo(C2-6), alquil(Cl-6)tio, alquil(Cl-6)sulfinilo, alquil(Cl-6)sulfonilo, alquil(Cl-6)amino, di-[alquil(Cl-6)]amino, hidroxialquilo(Cl-6), cianoalquilo(Cl-6), aminoalquilo(Cl-6), alquil(Cl-6)aminoalquilo(Cl-6), di-[alquil(Cl-6)]aminoalquilo(Cl-6) e alcoxi(Cl-6)alquilo(Cl-6) , e em que qualquer grupo alquilo(Cl-6), alcenilo(C2-8), 31 alcanoílo(C2-6) alcinilo(C2-8) ou alcanoílo(C2-6) em Q1 suporta, opcionalmente, 1 ou 2 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de fluoro e cloro; (d) Q1 é um anel heterociclilo monocíclico de 3 a 7 membros não aromático saturado com 1 heteroátomo de azoto e, opcionalmente, 1 ou 2 heteroátomos seleccionados de oxigénio, azoto e enxofre, anel esse que está ligado ao grupo X2-0- através de um átomo de carbono no anel, e em que o átomo de azoto de qualquer grupo NH em Q1 suporta, opcionalmente, um substituinte como definido acima em (c) e qualquer carbono endocíclico em Q1 está, opcionalmente, substituído como definido acima em (c) e em que Q1 suporta, opcionalmente, 1 ou 2 subst ituintes oxo; (e) Q1 é um anel heterociclilo monocíclico de 3 a 7 membros parcialmente saturado, não aromático, com uma única ligação dupla carbono-carbono, 1 heteroátomo de azoto e, opcionalmente, 1 ou 2 heteroátomos seleccionados de oxigénio, azoto e enxofre, anel esse que está ligado ao grupo X2-0- através de um dos átomos de carbono endocíclicos que suporta a referida ligação dupla carbono-carbono (por exemplo, 3-pirrolin-3-ilo ou 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-ilo) , e em que o átomo de azoto de qualquer grupo NH em Q1 suporta, opcionalmente, um substituinte como definido acima em (c) e qualquer carbono endocíclico em Q1 está, opcionalmente, substituído como definido acima em (c), e em que Q1 suporta, opcionalmente, 1 ou 2 subst ituintes oxo; (f) Q1 é seleccionado de ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo, opcionalmente, substituído com 1 ou 2 substituintes seleccionados de alquilo(Cl-6), alcenilo(C2-8), alcinilo(C2-8) e alcoxilo(Cl-6); 32 (g) Q é seleccionado de Q1 um anel heterociclilo monocíclico de 5 ou 6 membros saturado, não aromático, com 1 heteroátomo de azoto e, opcionalmente, 1 ou 2 (adequadamente 1) heteroátomos seleccionados de oxigénio e azoto, anel esse que está ligado ao grupo X2-0- através de um átomo de carbono no anel, e em que o átomo de azoto de qualquer grupo NH em Q1 suporta, opcionalmente, um substituinte seleccionado de ciano, carbamoilo, alquilo(Cl-4), alcenilo(C2-6), alcinilo(C2-6), alquil(Cl-4)sulfonilo, N- alquil(Cl-4)carbamoilo, N,N-di-[alquil(Cl-4)]carbamoilo, alcanoilo(C2-4), sulfamoilo, N-alquil(Cl-4)sulfamoílo, N,N-di-[alquil(Cl-4)]sulfamoilo, cianoalquilo(Cl-4), alcoxi(Cl-4)alquilo(Cl-4) , aminoalcanoilo(C2-4), alquil(Cl-4)amino-alcanoilo(C2-4), N,N-di-[alquil(Cl-4)]amino-alcanoilo(C2-4) , carbamoilalquilo(Cl-3) , N-alquil(Cl-4)carbamoilalquilo(Cl-3) , N,N-di-[alquil(Cl-4)]carbamoilalquilo(Cl-3), alcoxi(Cl-4)- alquil (Cl-3) S (0) q (em que q é 0, 1 ou em particular 2), aminoalquil(Cl-3)S(O)q (em que q é 0, 1 ou em particular 2), N-alquil(Cl-4)aminoalquil(Cl-3)S(0)q (em que q é 0, 1 ou em particular 2) e N,N-di[(1-4)alquil]aminoalquil(Cl-3)S(O)q (em que q é 0, 1 ou em particular 2), e Q1 suporta, opcionalmente, em qualquer átomo de carbono disponível no anel 1 ou 2 substituintes seleccionados de ciano, amino, carbamoilo, alquilo(Cl-4), alcenilo(C2-6) e alcinilo(C2-6), e em que qualquer grupo alquilo(Cl-4) , alcenilo(C2-6), alcinilo(C2-6) ou alcanoilo(C2-4) em Q1 suporta, opcionalmente, 1 ou 2 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de fluoro e cloro; 33 (h) Q1 é seleccionado de ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, oxetan-3-ilo, tetra-hidrofuran-3-ilo, tetra-hidrofuran-2-ilo, 1,3-dioxolan-(2,4 ou 5-ilo), 3- ou 4-tetra-hidropiranilo, 3- ou 4-oxepanilo, 1-, 2- ou 3-pirrolidinilo, 2-pirrolin-2-ilo, 2-pirrolin-3-ilo, 3-pirrolin-3-ilo, morfolino, morfolin-2-ilo, morfolin-3-ilo, tiomorfolino, tiomorfolin-2-ilo, tiomorfolin-3-ilo, piperidino, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, 1-, 2- 3- ou 4-homopiperidinilo, piperazin-l-ilo, piperazin-2-ilo, 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-ilo, 1.2.3.6- tetra-hidropiridin-5-ilo, 1,2,3,4-tetra-hidropiridin-5-ilo, 1.2.3.6- tetra-hidropiridin-6-ilo, homopiperazinilo, azetidin-3-ilo, tetra-hidrotien-3-ilo, 1.1- dioxotetra-hidrotien-3-ilo, l-oxotetra-hidrotien-3-ilo, tetra-hidrotiopiran-3-ilo, tetra-hidrotiopiran-4-ilo, 1-oxotetra-hidrotiopiran-3-ilo, 1.1- dioxotetra-hidrotiopiran-3-ilo, 1-oxotetra-hidrotiopiran-4-ilo e 1.1- dioxotetra-hidrotiopiran-4-ilo, e em que o átomo de azoto de qualquer grupo NH em Q1 suporta, opcionalmente, um substituinte seleccionado de cianoalquilo(Cl-4), alquil(Cl-4)sulfonilo, N-alquil(Cl-4)carbamoilo, alcanoilo(C2-4), N-alquil(Cl-4)sulfamoilo, aminoalcanoilo(C2-4), ciano, alquilo(Cl-4), alcoxi(Cl-4)alquilo(Cl-4), trifluorometilo, carbamoilo, N,N-di-[alquil(Cl-4)]carbamoilo, sulfamoilo, N,N—di—[alquil(Cl-4)]sulfamoilo, alquil(Cl-4)amino-alcanoílo(C2-4) , N,N-di-[alquil(Cl-4)]amino-alcanoilo(C2-4) , carbamoilalquilo(Cl-3) , N-alquil(Cl-4)carbamoilalquilo(Cl-3) , 34 N,N-di-[alquil(Cl-4)]carbamoilalquilo(Cl-3) , alcoxi(Cl-4)alquil(Cl-3)sulfonilo, aminoalquil(Cl-3)sulfonilo, N-alquil(Cl-4)aminoalquil(Cl-3)sulfonilo e N,N-di[alquil(Cl-4)]aminoalquil(Cl-3)sulfonilo, e Q1 suporta, opcionalmente, em qualquer átomo de carbono disponível no anel 1 ou 2 substituintes seleccionados de alquilo(Cl-4) , e em que qualquer grupo alquilo(Cl-4) em Q1 suporta, opcionalmente, 1 ou 2 substituintes fluoro; (i) Q1 é seleccionado de pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, 2-pirrolin-2-ilo, 2-pirrolin-3-ilo, 3-pirrolin-3-ilo, morfolin-2-ilo, morfolin-3-ilo, tiomorfolin-2-ilo, tiomorfolin-3-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, 2-, 3- ou 4-homopiperidinilo, piperazin-1- ilo, 2-oxopiperazin-l-ilo, 3-oxopiperazin-l-ilo, piperazin-2-ilo, 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-ilo, 1.2.3.6- tetra-hidropiridin-5-ilo, 1,2,3,4-tetra-hidropiridin-5-ilo, 1.2.3.6- tetra-hidropiridin-6-ilo, 2,3,4,6 ou 7-homopiperazinilo, azetidin-3-ilo, e em que o átomo de azoto de qualquer grupo NH em Q1 suporta, opcionalmente, um substituinte seleccionado de cianoalquilo(Cl-4), alquil(Cl-4)sulfonilo, N-alquil(Cl-4)carbamoílo, alcanoílo(C2-4), N-alquil(Cl-4)sulfamoílo, aminoalcanoílo(C2-4), ciano, alquilo(Cl-4) , alcoxi(Cl-4)alquilo(Cl-4), trifluorometilo, carbamoílo, N,N-di-[alquil(Cl-4)]carbamoílo, sulfamoílo, N,N—di—[alquil(Cl-4)]sulfamoílo, alquil(Cl-4)amino-alcanoílo(C2-4) , N,N—di —[alquil(Cl-4)]amino-alcanoílo(C2-4) , carbamoilalquilo(Cl-3) , N-alquil(Cl-4)carbamoilalquilo(Cl-3) , 35 N,N-di-[alquil(Cl-4)]carbamoilalquilo(Cl-3), alcoxi(Cl-4)alquil(Cl-3)sulfonilo, aminoalquil(Cl-3)sulfonilo, N-alquil(Cl-4)aminoalquil(Cl-3)sulfonilo e N,N-di[alquil(Cl-4)]aminoalquil(Cl-3)sulfonilo, e Q1 suporta, opcionalmente, em qualquer átomo de carbono disponível no anel 1 ou 2 substituintes seleccionados de alquilo(Cl-4), e em que qualquer grupo alquilo(Cl-4) em Q1 suporta, opcionalmente, 1 ou 2 substituintes fluoro; (j) Q1 é seleccionado de pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo e piperidin-4-ilo, e em que o átomo de azoto de qualquer grupo NH em Q1 suporta, opcionalmente, um substituinte seleccionado de ciano, cianometilo, metilo, etilo, carbamoílo, carbamoilmetilo, 2-metoxietilo, metilsulfonilo e etilsulfonilo (em particular metilsulfonilo e carbamoilmetilo), e Q1 suporta, opcionalmente, em qualquer átomo de carbono disponível no anel 1 ou 2 substituintes seleccionados de metilo e etilo; (k) X2 é uma ligação directa; (P) Q1-X2 é seleccionado de l-carbamoilmetilpiperidin-4-ilo e 1-metilsulfonilpiperidin-4-ilo; (q) R1-X1 é seleccionado de hidrogénio, alcoxilo(Cl-4) e alcoxi(Cl-4)alcoxilo(Cl-4); (r) R1-x1 é seleccionado de hidrogénio, metoxilo, etoxilo e 2-metoxietoxilo; (s) R1—X1 é metoxilo; (t) G1 e G2 cada independentemente é seleccionado de fluoro e cloro; (u) G1 é fluoro e G2 é cloro; 36 (v) Q1 é um anel heterociclilo monocíclico de 5 ou 6 membros saturado, não aromático, com 1 heteroátomo de azoto e, opcionalmente, 1 ou 2 heteroátomos adicionais seleccionados de oxigénio, azoto e enxofre, anel esse que está ligado ao grupo X2-0- através de um átomo de carbono no anel, e em que Q1 suporta 1 ou 2 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, ciano, nitro, amino, carbamoilo, alquilo(Cl-6), alcenilo(C2-8), alcinilo(C2-8), alcoxilo(Cl-6), alceniloxilo(C2-6), alciniloxilo(C2-6), alquil(Cl-6)tio, alquil(Cl-6)sulfinilo, alquil(Cl-6)sulfonilo, alcenil(C2-6)sulfonilo, alquil(Cl-6)amino, di-[alquil(Cl-6)]amino, N-alquil(Cl-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil(Cl-6)]carbamoilo, alcanoilo(C2-6) , alcanoiloxilo(C2-6) , alcanoil(C2-6)amino, N-alquil(Cl-6)-alcanoil(C2-6)amino, sulfamoilo, N-alquil(Cl-6)sulfamoilo, N,N-di-[alquil(Cl-6)]sulfamoilo, alcano(Cl-6)sulfonilamino, N-alquil(Cl-6)- alcano(Cl-6)sulfonilamino, carbamoilalquilo(Cl-6), N-alquil(Cl-6)carbamoilalquilo(Cl-6) , N,N-di-[alquil(Cl-6)]carbamoilalquilo(Cl-6) , alcanoil(C2-6)alquilo(Cl-6) , alcanoiloxi(C2-6)alquilo(Cl-6) , alcanoil(C2-6)aminoalquilo(Cl-6) e N-alquil(Cl-6)- alcanoil(C2-6)aminoalquilo(Cl-6) , ou de um grupo da fórmula: Q2-X3-em que X3 é CO e Q2 é um anel heterociclilo monocíclico de 5 ou 6 membros saturado com 1 heteroátomo de azoto e, opcionalmente, 1 ou 2 heteroátomos adicionais seleccionados 37 de oxigénio, azoto e enxofre, anel esse que está ligado ao grupo X através de um atomo de azoto no anel, e em que Q suporta, opcionalmente, 1 ou 2 substituintes, seleccionados de alquilo(Cl-4), alcanoilo(C2-4) e alquil(Cl-4)sulfonilo, e em que qualquer grupo alquilo(Cl-6), alcenilo(C2-8), alcinilo(C2-8) e alcanoilo(C2-6) em Q1 suporta, opcionalmente, um ou mais substituintes (por exemplo, 1, 2 ou 3), os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo e hidroxilo e/ou, opcionalmente, um substituinte seleccionado de ciano, nitro, alcenilo(C2-8), alcanoilo(C2-6), alcanoiloxilo(C2-6) e NRaRb, em que Ra é hidrogénio ou alquilo (Cl-4) e Rb é hidrogénio ou alquilo(Cl-4) , ou Ra e Rb, em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, formam um anel de 4, 5 ou 6 membros, o qual suporta opcionalmente, num átomo de carbono endocíclico disponível, 1 ou 2 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de alquilo(Cl-4) , e pode suportar, opcionalmente, em qualquer azoto endocíclico disponível, um substituinte (desde que o anel não seja, deste modo, quaternizado) seleccionado de alquilo(Cl-4), alcanoilo(C2-4) e alquil(Cl-4)sulfonilo; (w) Q1 é um anel heterociclilo monocíclico de 5 ou 6 membros saturado, não aromático, com 1 heteroátomo de azoto e, opcionalmente, 1 ou 2 heteroátomos adicionais seleccionados de oxigénio, azoto e enxofre, anel esse que está ligado ao grupo X2-0- através de um átomo de carbono no anel, e em que Q1 suporta 1 ou 2 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, ciano, nitro, amino, carbamoílo, alquilo(Cl-6), alcenilo(C2-8), alcinilo(C2-8), alcoxilo(Cl-6), alceniloxilo(C2-6) , alciniloxilo(C2-6), 38 alquil(Cl-6)tio, alquil(Cl-6)sulfinilo, alquil(Cl-6)sulfonilo, alcenil(C2-6)sulfonilo, alquil(Cl-6)amino, di-[alquil(Cl-6)]amino, N-alquil(Cl-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil(Cl-6)]carbamoilo, alcanoílo(C2-6), alcanoiloxilo(C2-6), alcanoil(C2-6)amino, N-alquil(Cl-β)-alcanoil(C2-6)amino, sulfamoílo, N-alquil(Cl-β)sulfamoílo, N,N-di-[alquil(Cl-6)]sulfamoílo, alcano(Cl-6)sulfonilamino, N-alquil(Cl-6)- alcano(Cl-6)sulfonilamino, carbamoilalquilo(Cl-6), N-alquil(Cl-6)carbamoilalquilo(Cl-6 ) , N,N-di-[alquil(Cl-6)]carbamoilalquilo(Cl-6) , alcanoil(C2-6)alquilo(Cl-6) , alcanoiloxi(C2-6)alquilo(Cl-6) , alcanoil(C2-6)aminoalquilo(Cl-6) e N-alquil(Cl-6)- alcanoil(C2-6)aminoalquilo(Cl-6), ou de um grupo da fórmula: Q2-X3- em que X3 é CO e Q2 é seleccionado de pirrolidin-l-ilo, piperidino, piperazin-l-ilo e morfolino, e em que Q2 suporta, opcionalmente, 1 ou 2 substituintes, seleccionados de alquilo(Cl-4), alcanoílo(C2-4) e alquil(Cl-4)sulfonilo, e em que qualquer grupo alquilo(Cl-6), alcenilo(C2-8), alcinilo(C2-8) e alcanoílo(C2-6) em Q1 suporta, opcionalmente, um ou mais substituintes (por exemplo, 1, 2 ou 3), os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo e hidroxilo e/ou, opcionalmente, um substituinte seleccionado de ciano, nitro, alcenilo(C2-8), alcanoílo(C2-6), alcanoiloxilo(C2-6) e NRaRb, em que Ra é hidrogénio ou alquilo (Cl-4) e Rb é hidrogénio ou alquilo(Cl-4) , 39 ou Ra e Rb, em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, formam um anel de 4, 5 ou 6 membros, o qual suporta opcionalmente, num átomo de carbono endocíclico disponível, 1 ou 2 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de alquilo(Cl-4) , e pode suportar, opcionalmente, em qualquer azoto endocíclico disponível, um substituinte (desde que o anel não seja, deste modo, quaternizado) seleccionado de alquilo(Cl-4), alcanoílo(C2-4) e alquil(Cl-4)sulfonilo; (x) Q1 é um anel heterociclilo monocíclico de 5 ou 6 membros saturado, não aromático, com 1 heteroátomo de azoto e, opcionalmente, 1 ou 2 heteroátomos seleccionados de oxigénio, azoto e enxofre, anel esse que está ligado ao grupo X2-0- através de um átomo de carbono no anel, e em que Q1 suporta 1 ou 2 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, ciano, nitro, amino, carbamoílo, alquilo(Cl-6), alcenilo(C2-8), alcinilo(C2-8), alcoxilo(Cl-6) , alceniloxilo(C2-6 ) , alciniloxilo(C2-6) , alquil(Cl-6)tio, alquil(Cl-6)sulfinilo, alquil(Cl-6)sulfonilo, alcenil(C2-6)sulfonilo, alquil(Cl-6)amino, di-[alquil(Cl-6)]amino, N-alquil(Cl-6)carbamoílo, N,N-di-[alquil(Cl-6)]carbamoílo, alcanoílo(C2-6) , alcanoiloxilo(C2-6), alcanoil(C2-6)amino, N-alquil(Cl-6)-alcanoil(C2-6)amino, sulfamoílo, N-alquil(Cl-6)sulfamoílo, N,N-di-[alquil(Cl-6)]sulfamoílo, alcano(Cl-6)sulfonilamino, N-alquil(Cl-6)- alcano(Cl-6)sulfonilamino, carbamoilalquilo(Cl-6), N-alquil(Cl-6)carbamoilalquilo(Cl-6) , N,N-di-[alquil(Cl-6)]carbamoilalquilo(Cl-6) , alcanoil(C2-6)alquilo(Cl-6) , alcanoiloxi(C2-6)alquilo(Cl-6) , 40 alcanoil(C2-6)aminoalquilo(Cl-6) e N-alquil(Cl-6)- alcanoil(C2-6)aminoalquilo(Cl-6) , ou um grupo da fórmula: Q2-X3- em que X3 é CO e Q2 é seleccionado de pirrolidin-l-ilo, morfolino e piperidino, e em que qualquer grupo alquilo(Cl-6), alcenilo(C2-8), alcinilo(C2-8) e alcanoílo(C2-6) em Q1 suporta, opcionalmente, um ou mais substituintes (por exemplo, 1, 2 ou 3), os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo e hidroxilo e/ou, opcionalmente, um substituinte seleccionado de ciano, nitro, alcenilo(C2-8) , alcanoílo(C2-6), alcanoiloxilo(C2-6) e NR3Rb, em que R3 é hidrogénio ou alquilo (Cl-4) e Rb é hidrogénio ou alquilo(Cl-4) , ou Ra e Rb, em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, formam um anel de 4, 5 ou 6 membros, o qual suporta opcionalmente, num átomo de carbono endocíclico disponível, 1 ou 2 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de alquilo(Cl-4) , e pode suportar opcionalmente, em qualquer azoto endocíclico disponível, um substituinte (desde que o anel não seja, deste modo, quaternizado) seleccionado de alquilo(Cl-4), alcanoílo(C2-4) e alquil(Cl-4)sulfonilo; (y) Q1 é um anel heterociclilo monocíclico de 5 ou 6 membros totalmente saturado com 1 heteroátomo de azoto e, opcionalmente, 1 ou 2 heteroátomos seleccionados de oxigénio, azoto e enxofre, anel esse que está ligado ao grupo X2-0- através de um átomo de carbono no anel, e em que Q1 suporta 1 ou 2 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de carbamoílo, alquilo(Cl-6), 41 alcoxilo(Cl-6), alquil(Cl-6)sulfonilo, alquil(Cl-6)amino, di-[alquil(Cl-6)]amino, N-alquil(Cl-6)carbamoílo, N,N-di-[alquil(Cl-6)]carbamoílo, alcanoílo(C2-6), sulfamoilo, N-alquil(Cl-6)sulfamoílo, N,N-di-[alquil(Cl-6)]sulfamoílo, carbamoí1alquilo(Cl-6), N-alquil(Cl-6)carbamoí1alquilo(Cl-6) , N,N-di-[alquil(Cl-6)]carbamoilalquilo(Cl-6) e alcanoil(C2-6)alquilo(Cl-6), ou um grupo da fórmula: Q2-X3- em que X3 é CO e Q2 é seleccionado de pirrolidin-l-ilo, morfolino e piperidino, e em que qualquer grupo alquilo(Cl-6) ou alcanoílo(C2-6) em Q1 suporta, opcionalmente, um substituinte seleccionado de hidroxilo, alcanoílo(C2-6), alcanoiloxilo(C2-6) e NRaRb, em que Ra é hidrogénio ou alquilo(Cl-4) e Rb é alquilo(Cl-4), ou Ra e Rb, em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, formam um anel pirrolidin-l-ilo, piperidino, piperazin-l-ilo ou morfolino, anel esse que suporta, opcionalmente, 1 ou 2 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de alquilo(Cl-4); e X2 é uma ligação directa; (z) Q1 é um anel heterociclilo monocíclico de 5 ou 6 membros totalmente saturado com 1 heteroátomo de azoto e, opcionalmente, 1 heteroátomo adicional seleccionado de oxigénio, azoto e enxofre, anel esse que está ligado ao grupo X2—0— através de um átomo de carbono no anel, e em que o átomo de azoto de qualquer grupo NH em Q1 suporta um substituinte seleccionado de carbamoílo, alquilo(Cl-4), alquil(Cl-4)sulfonilo, alquil(Cl-4)amino, di-[alquil(Cl-4)]amino, N-alquil(Cl-4)carbamoílo, 42 N,N-di-[alquil(Cl-4)]carbamoílo, alcanoílo(C2-4), sulfamoílo, N-alquil(Cl-4)sulfamoílo, N,N-di-[alquil(Cl-4)]sulfamoílo, carbamoilalquilo(Cl-3), N-alquil(Cl-4)carbamoilalquilo(Cl-3) , N,N-di-[alquil(Cl-4)]carbamoilalquilo(Cl-3) , alcanoil(C2-4)alquilo(Cl-3), hidroxialcanoílo(C2-4), aminoalcanoílo(C2-4), alquil(Cl-4)amino-alcanoílo(C2-4), N,N-di-[alquil(Cl-4)]amino-alcanoílo(C2-4) , alcanoiloxi(C2-4)-alcanoílo(C2-4) , aminoalquil(Cl-3)sulfonilo, N-alquil(Cl-4)amino- alquil(Cl-3)sulfonilo, N,N-di[(1— 4)alquil]aminoalquil(Cl-3)sulfonilo, pirrolidin-l-il- alcanoílo(C2-4), piperidino-alcanoílo(C2-4), piperazin-1-il-alcanoílo(C2-4) e morfolino-alcanoílo(C2-4); e X2 é uma ligação directa; (aa) Q1 é um anel heterociclilo monocíclico de 5 ou 6 membros totalmente saturado com 1 heteroátomo de azoto e, opcionalmente, 1 heteroátomo adicional seleccionado de oxigénio, azoto e enxofre, anel esse que está ligado ao grupo X2-0- através de um átomo de carbono no anel, e em que Q1 suporta um substituinte num átomo de carbono endocíclico seleccionado de carbamoílo, N-alquil(Cl-4)carbamoílo, N,N-di-[alquil(Cl-4)]carbamoílo, carbamoilalquilo(Cl-3) , N-alquil(Cl-4)carbamoilalquilo(Cl-3) , N,N-di-[alquil(Cl-4)]carbamoilalquilo(Cl-3) , alcanoílo(C2-4), aminoalcanoílo(C2-4) , alquil(Cl-4)amino-alcanoílo(C2-4), N,N-di-[alquil(Cl-4)]amino- alcanoílo(C2-4) , pirrolidin-l-il-alcanoílo(C2-4), piperidino-alcanoílo(C2-4), piperazin-l-il-alcanoílo(C2-4) e morfolino-alcanoílo(C2-4), ou um grupo da fórmula: 43 q2-x3- em que X3 é CO e Q2 é seleccionado de pirrolidin-l-ilo, morfolino e piperidino, e em que o átomo de azoto de qualquer grupo NH em Q1 suporta, opcionalmente, um substituinte seleccionado de alquilo(Cl-4); e X2 é uma ligação directa; (bb) Q1 é seleccionado de pirrolidinilo e piperidinilo ligado ao grupo X2-0- por um átomo de carbono endocíclico e em que o grupo pirrolidinilo ou piperidinilo está substituído com 1 ou 2 grupos seleccionados de carbamoílo, alquilo(Cl-4), alquil(Cl-4)sulfonilo, alquil(Cl-4)amino, di-[alquil(Cl-4)]amino, N-alquil(Cl-4)carbamoílo, N,N-di-[alquil(Cl-4)]carbamoílo, alcanoílo(C2-4), sulfamoílo, N^alquil(Cl-4)sulfamoílo, N,N-di-[alquil(Cl-4)]sulfamoílo, carbamoilalquilo(Cl-3), N-alquil(Cl-4)carbamoilalquilo(Cl-3) , N,N-di-[alquil(Cl-4)]carbamoilalquilo(Cl-3), alcanoil(C2-4)alquilo(Cl-3) , hidroxialcanoílo(C2-4), aminoalcanoílo(C2-4), alquil(Cl-4)amino-alcanoílo(C2-4), N,N-di-[alquil(Cl-4)]amino-alcanoílo(C2-4) , alcanoiloxi(C2-4)-alcanoílo(C2-4) , aminoalquil(Cl-3)sulfonilo, N-alquil(Cl-4)amino- alquil(Cl-3)sulfonilo, N,N-di[(1-4)alquil]aminoalquil(Cl-3)sulfonilo, pirrolidin-l-il-alcanoílo(C2-4), piperidino-alcanoílo(C2-4), piperazin-l-il-alcanoílo(C2-4) , morfolino-alcanoílo(C2-4) e um grupo da fórmula: Q2-X3- 44 em que X3 é CO e Q2 é seleccionado de pirrolidin-l-ilo, morfolino e piperidino; e X2 é uma ligação directa; (11) Q1 é um anel heterociclilo monocíclico de 4, 5 ou 6 membros saturado ou parcialmente saturado, não aromático, com 1 ou 2 heteroátomo(s) endociclico(s) de azoto, anel esse que está ligado ao grupo X2-0- por um átomo de carbono endociclico, e em que Q1 suporta, opcionalmente, 1 ou 2 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo, ciano, nitro, carbamoilo, acriloílo, alquilo(Cl-6), alquil(Cl-6)tio, alcenil(C2-6)tio, alcinil(C2-6)tio, alquil(Cl-6)sulfinilo, alcenil(C2-6)sulfinilo, alcinil(C2-6)sulfinilo, alquil(Cl-6)sulfonilo, alcenil(C2-6)sulfonilo, alcinil(C2-6)sulfonilo, N-alquil(Cl-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil(Cl-6)]carbamoilo, alcanoilo(C2-6), sulfamoilo, N-alquil(Cl-6)sulfamoilo, N,N-di-[alquil(Cl-6)]sulfamoilo, carbamoilo,alquilo(Cl-6), N-alquil(Cl-6)carbamoilalquilo(C—6), N,N-di-[alquil(Cl-6)]carbamoilalquilo(Cl-6) , sulfamoilalquilo(Cl-6) , N-alquil(Cl-6)sulfamoilalquilo(Cl-6) , N-alquil(Cl-6)-um grupo da N,N-di-[alquil(Cl-6)]sulfamoilalquilo(Cl-6), alcanoil(C2-6)alquilo(Cl-6) , alcanoiloxi(C2-6)alquilo(Cl-6) , alcanoil(C2-6)aminoalquilo(Cl-6) e alcanoil(C2-6)aminoalquilo(Cl-6), ou de fórmula: Q -X“ em que X3 é CO e Q2 é um grupo heterociclilo seleccionado de morfolino, piperidinilo, piperazinilo e pirrolidinilo 45 (piperidinilo, piperazinilo ou pirrolidinilo esse que pode estar ligado a X3 através de um carbono endocíclico ou de um azoto endocíclico), e em que Q2 suporta, opcionalmente, 1 ou 2 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo, alquilo(Cl-4), alcanoílo(C2-4) e alquil(Cl-4)sulfonilo, e em que qualquer grupo alquilo(Cl-6) ou alcanoílo(C2-6) em Q1 suporta, opcionalmente, 1 ou 2 subst ituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo, hidroxilo e alquilo(Cl-6) e/ou, opcionalmente, um substituinte seleccionado de ciano, alcenilo(C2-8) , alcinilo(C2-8), alcoxilo(Cl-6), alcanoílo(C2-6), alcanoiloxilo (C2-6) e NRaRb, em que Ra é hidrogénio ou alquilo (Cl-4) e Rb é hidrogénio ou alquilo (Cl-4) , e em que qualquer alquilo(Cl-4) em Ra ou Rb suporta, opcionalmente, um ou mais substituintes (por exemplo, 1, 2 ou 3), os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo e hidroxilo e/ou, opcionalmente, um substituinte seleccionado de ciano e alcoxilo(Cl-4), ou Ra e Rb, em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, formam um anel de 4, 5 ou 6 membros o qual não contém oxigénio, anel esse que suporta opcionalmente, num átomo de carbono endocíclico disponível, 1 ou 2 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo, alquilo(Cl-4) e alquilenodioxilo(Cl-3) , e pode suportar, opcionalmente, em qualquer azoto endocíclico disponível, um substituinte (desde que o anel não seja, deste modo, quaternizado) seleccionado de alquilo(Cl-4), alcanoílo(C2-4) e alquil(Cl-4)sulfonilo, 46 e em que qualquer grupo alquilo(Cl-4) ou alcanoílo(C2-4) presente como um substituinte no anel formado por Ra e Rb em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados suporta, opcionalmente, um ou mais substituintes (por exemplo, 1, 2 ou 3), os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo e hidroxilo e/ou, opcionalmente, um substituinte seleccionado de alquilo(Cl-4) e alcoxilo(Cl-4); (mm) Q1 é seleccionado de pirrolidinilo e piperidinilo ligado ao grupo X2-0- por um átomo de carbono endociclico e em que o grupo pirrolidinilo ou piperidinilo está, opcionalmente, substituído com 1 ou 2 grupos seleccionados de halogéneo, ciano, carbamoílo, alquilo(Cl-6), alquil(Cl-6)sulfinilo, N-alquil(Cl-6)carbamoílo, alcanoílo(C2-6) , N-alquil(Cl-6)sulfamoílo, carbamoilalquilo(Cl-6), alquil(Cl-6)tio, alquil(Cl-6)sulfonilo, N,N-di-[alquil(Cl-6)]carbamoílo, sulfamoílo, N,N-di-[alquil(Cl-6)]sulfamoílo, N-alquil(Cl-6)carbamoilalquilo(Cl-6 ) , N,N-di-[alquil(Cl-6)]carbamoilalquilo(Cl-6) , sulfamoilalquilo(Cl-6) , N-alquil(Cl-6)sulfamoilalquilo(Cl-6) , N,N-di-[alquil(Cl-6)]sulfamoilalquilo(Cl-6) alcanoil(C2-6)alquilo(Cl-6) , ou de um grupo da fórmula: Q2-X3-em que X3 é CO e Q2 é um grupo heterociclilo seleccionado de morfolino, piperidino, piperazin-l-ilo, pirrolidin-l-ilo e pirrolidin-2—ilo, e em que Q2 suporta, opcionalmente, 1 ou 2 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de 47 halogéneo, alquilo(C1 — 4), alcanoílo(C2-4) e alquil(Cl-4)sulfonilo, e em que qualquer grupo alquilo(Cl-6) ou alcanoílo(C2-6) em Q1 suporta, opcionalmente, 1 ou 2 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo, hidroxilo e alquilo(Cl-6) e/ou, opcionalmente, um substituinte seleccionado de ciano, alcenilo(C2-8) , alcinilo(C2-8), alcoxilo(Cl-6) , alcanoílo(C2-6), alcanoiloxilo (C2-6) e NRaRb, em que Ra é hidrogénio ou alquilo (Cl-4) e Rb é hidrogénio ou alquilo (Cl-4) , e em que qualquer alquilo(Cl-4) em Ra ou Rb suporta, opcionalmente, um ou mais substituintes (por exemplo, 1, 2 ou 3), os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo e hidroxilo e/ou, opcionalmente, um substituinte seleccionado de ciano e alcoxilo(Cl-4), ou Ra e Rb, em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, formam um anel seleccionado de pirrolidin-1-ilo, piperidino e piperazin-l-ilo, anel esse que suporta opcionalmente, num átomo de carbono endocíclico disponível, 1 ou 2 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo, alquilo(Cl-4) e metilenodioxilo, e pode suportar, opcionalmente, em qualquer azoto endocíclico disponível, um substituinte (desde que o anel não seja, deste modo, quaternizado) seleccionado de alquilo(Cl-4), alcanoílo(C2-4) e alquil(Cl-4)sulfonilo, e em que qualquer grupo alquilo(Cl-4) ou alcanoílo(C2-4) presente como um substituinte no anel formado por Ra e Rb em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados suporta, opcionalmente, um ou mais substituintes (por exemplo, 1, 2 ou 3), os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo e hidroxilo e/ou, 48 opcionalmente, um substituinte seleccionado de alquilo(Cl-4) e alcoxilo(Cl-4); (nn) Q1 é seleccionado de pirrolidinilo e piperidinilo ligado ao grupo X -0- por um atomo de carbono endocíclico e em que o grupo pirrolidinilo ou piperidinilo está substituído com 1 ou 2 grupos seleccionados de carbamoílo, alquilo(Cl-4), alquil(Cl-4)sulfonilo, N-alquil(Cl-4)carbamoílo, N,N-di-[alquil(Cl-4)]carbamoílo, alcanoílo(C2-4) , sulfamoílo, N-alquil(Cl-4)sulfamoílo, N,N-di-[alquil(Cl-4)]sulfamoílo, carbamoilalquilo(Cl—3), N-alquil(Cl-4)carbamoilalquilo(Cl-3 ) , N,N-di-[alquil(Cl-4)]carbamoilalquilo(Cl-3) , alcanoil(C2-4)alquilo(Cl-3), aminoalcanoílo(C2-4), alquil(Cl-4)amino-alcanoílo(C2-4) , N,N-di-[alquil(Cl-4)]amino-alcanoilo(C2-4) , alcanoiloxi(C2-4)-alcanoílo(C2-4) , aminoalquil(Cl-3)sulfonilo, N-alquil(Cl-4)amino- alquil(Cl-3)sulfonilo, N,N-di[(l-4)alquil]aminoalquil(Cl-3)sulfonilo, pirrolidin-1-il-alcanoílo(C2-4), 3,4-metilenodioxipirrolidin-l-il- alcanoílo(C2-4), piperidino-alcanoílo(C2-4), piperazin-1-il-alcanoílo(C2-4), morfolino-alcanoílo (C2-4) e um grupo da fórmula: Q2-X3- em que X3 é CO e Q2 é seleccionado de pirrolidin-l-ilo, pirrolidin-2-ilo, morfolino e piperidino, e em que qualquer grupo pirrolidin-l-ilo, pirrolidin-2-ilo, morfolino, piperidino ou piperazin-l-ilo, num substituinte em Q1 ou o qual é representado por Q2 suporta, opcionalmente, um ou dois substituintes, os quais podem ser 49 iguais ou diferentes, seleccionados de alquilo(Cl-4), alcanoilo(C2-4) e halogéneo (em particular cloro e mais particularmente fluoro), e em que qualquer grupo alcanoilo(C2-4) num substituinte em Q1 suporta, opcionalmente, um ou dois substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de hidroxilo e alquilo(Cl-3), e em que qualquer grupo alquilo(Cl-4) num substituinte em Q1 suporta, opcionalmente, um ou dois substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de hidroxilo, alcoxilo(Cl-4) e halogéneo (em particular cloro e mais particularmente fluoro); e X2 é uma ligação directa; (pp) Q1 é seleccionado de pirrolidinilo e piperidinilo ligado ao grupo X2-0- por um átomo de carbono endociclico e em que o grupo pirrolidinilo ou piperidinilo está substituído com 1 ou 2 grupos, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de carbamoílo, alquilo(Cl-4) , alquil(Cl-4)sulfonilo, N-alquil(Cl-4)carbamoílo, N,N-di-[alquil(Cl-4)]carbamoílo, alcanoilo(C2-4), sulfamoílo, N-alquil(Cl-4)sulfamoílo, N,N—di—[alquil(Cl-4)]sulfamoílo, carbamoilalquilo(Cl-3), N-alquil(Cl-4)carbamoilalquilo(Cl-3) , N,N—di —[alquil(Cl-4)]carbamoilalquilo(Cl-3) , alcanoil(C2-4)alquilo(Cl-3), aminoalcanoílo(C2-4), alquil(Cl-4)amino-alcanoílo(C2-4) , N,N—di—[alquil(Cl-4)]amino-alcanoílo(C2-4) , alcanoiloxi(C2-4)-alcanoilo(C2-4) , aminoalquil(Cl-3)sulfonilo, N-alquil(Cl-4)amino- alquil(Cl-3)sulfonilo, N,N-di[alquil(Cl-4)]aminoalquil(Cl-3)sulfonilo, 50 e em que qualquer grupo alcanoílo(C2-4) num substituinte em Q1 suporta, opcionalmente, um ou dois substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de hidroxilo e alquilo(Cl-3), e em que qualquer grupo alquilo(Cl-4) num substituinte em Q1 suporta, opcionalmente, um ou dois substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de hidroxilo, alcoxilo(Cl-4) e halogéneo (em particular cloro e mais particularmente fluoro), X2 é uma ligação directa; (ss) Q2-X2 é seleccionado de pirrolidin-3-ilo, (3R)-pirrolidin-3-ilo, (3 S)-pirrolidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperidin-3-ilo, (3R)-piperidin-3-ilo e (3S)-piperidin-3-ilo, em que Q1 está substituído na posição 1 com um grupo seleccionado de alquilo(Cl-4), alquil(Cl-4)sulfonilo, alcanoílo(C2-4), alcanoil(C2-4)alquilo(Cl-3), aminoalcanoílo(C2-4), alquil(Cl-4)amino-alcanoílo(C2-4) , N,N-di-[alquil(Cl-4)]amino-alcanoílo(C2-4), alcanoiloxi(C2-4)-alcanoílo(C2-4) , aminoalquil(Cl-3)sulfonilo, N-alquil(Cl-4)amino- alquil(Cl-3)sulfonilo, N,N-di[(1- 4)alquil]aminoalquil(Cl-3)sulfonilo, pirrolidin-l-il- alcanoílo(C2-4), 3,4-metilenodioxipirrolidin-l-il- alcanoílo(C2-4), piperidino-alcanoílo(C2-4), piperazin-1-il-alcanoílo(C2-4), morfolino-alcanoílo(C2-4) e um grupo da fórmula: Q2-X3-em que X3 é CO e Q2 é pirrolidin-2-ilo, e em que qualquer grupo pirrolidin-l-ilo, pirrolidin-2-ilo, 51 morfolino, piperidino ou piperazin-l-ilo, num substituinte em Q1 ou o qual é representado por Q2 suporta, opcionalmente, um ou dois substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de alquilo(Cl-4), alcanoilo(C2-4) e halogéneo (em particular cloro e mais particularmente fluoro), e em que qualquer grupo alcanoilo(C2-4) num substituinte em Q1 suporta, opcionalmente, um ou dois substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de hidroxilo e alquilo(Cl-3), e em que qualquer grupo alquilo(Cl-4) num substituinte em Q1 suporta, opcionalmente, um ou dois substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de hidroxilo, alcoxilo(Cl-4) e halogéneo (em particular cloro e mais particularmente fluoro); (yy) Q2-X2 é seleccionado de pirrolidin-3-ilo, (3R)-pirrolidin-3-ilo, (3 S)-pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, (3R)-piperidin-3-ilo, (3 S)-piperidin-3-ilo e piperidin-4-ilo, e em que um grupo pirrolidinilo ou piperidinilo em Ç^-X2 está substituído num azoto endocíclico com um substituinte seleccionado de metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, ciclopropilmetilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, acetilo, propionilo, isobutirilo, carbamoilmetilo, 2-(N-metilcarbamoi1)etilo, 2-(N-etilcarbamoil)etilo, 2-(N,N-dimetilcarbamoil)etilo, 2-(N,N-dietilcarbamoil)etilo, N-etilaminoacetilo, 2-(N-etilamino)propionilo, N-metilcarbamoilmetilo, N-etilcarbamoilmetilo, N,N-dimetilcarbamoilmetilo, N,N-dietilcarbamoilmetilo, N-metilaminoacetilo, 2-(N-metilamino)propionilo, N,N-dimetilaminoacetilo, 2-(N,N-di-metilamino)propionilo,-N,N-dietilaminoacetilo, 2-(N,N-dietilamino)propionilo, N-metil-N-etilaminoacetilo, 52 2-(N-metil-N-etilamino)propionilo, acetoxiacetilo, 2-(acetoxi)propionilo, 2-(N-metilamino)etilsulfonilo, 2-(N-etilamino)etilsulfonilo, 2-(N,N-di-metilamino)etilsulfonilo, 2- (N,N-di-etilamino)etilsulfonilo, 3-(N-metilamino)propil- sulfonilo, 3-(N-etilamino)propilsulfonilo, 3- (N,N-di-metilamino)propilsulfonilo, 3-(N,N-di-etilamino)propilsulfonilo, pirrolidin-1- ilacetilo, 2-(pirrolidin-l-il)propionilo, 3,4-metilenodioxipirrolidin-l-ilacetilo, 2-(3,4-metilenodioxipirrolidin-l-il)propionilo, piperidinoacetilo, 2-piperidinopropionilo, morfolinoacetilo, 2-morfolinopropionilo, piperazin-1- ilacetilo, 2-piperazin-l-ilpropionilo e um grupo da fórmula: Q2-X3- em que X3 é CO e Q2 é seleccionado de morfolino, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, piperidino e piperazin-l-ilo, e em que qualquer grupo pirrolidin-l-ilo, pirrolidin-2-ilo, morfolino, piperidino ou piperazin-l-ilo, num substituinte em Q1 ou o qual é representado por Q2 suporta, opcionalmente, um ou dois substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de metilo, etilo, acetilo e fluoro, e em que qualquer grupo acetilo, propionilo ou isobutirilo, num substituinte em Q1 suporta, opcionalmente, um ou dois substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de hidroxilo e metilo, e em que qualquer grupo alquilo(Cl-4) num substituinte em Q1 suporta, opcionalmente, um ou dois substituintes, os quais 53 podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de hidroxilo, metoxilo, fluoro, cloro; (zz) Q1-X2 é seleccionado de pirrolidin-3-ilo, (3R)-pirrolidin-3-ilo, (3S)-pirrolidin-3-ilo, e em que o grupo pirrolidinilo em Q1-X2 está substituído num azoto endocíclico com um substituinte seleccionado de metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, ciclopropilmetilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, acetilo, propionilo, isobutirilo, carbamoilmetilo, N-metilcarbamoilmetilo, N-etilcarbamoilmetilo, N,N-dimetilcarbamoilmetilo, N,N-dietilcarbamoilmetilo, N-metilaminoacetilo, 2-(N-metilamino)propionilo, N,N-dimetilaminoacetilo, N,N-dietilaminoacetilo, N-metil-N-etilaminoacetilo, 2-(N-metilcarbamoil)etilo, 2-(N-etilcarbamoil)etilo, 2-(N,N-dimetilcarbamoil)etilo, 2-(N,N-dietilcarbamoil)etilo, N-etilaminoacetilo, 2-(N-etilamino)propionilo, 2-(N,N-di-metilamino)propionilo, 2-(N,N-dietilamino)propionilo, 2-(N-metil-N-etilamino)propionilo, acetoxiacetilo, 2-(acetoxi)propionilo, 2-(N-metilamino)etilsulfonilo, 2-(N-etilamino)etilsulfonilo, 2-(N,N-di-metilamino)etilsulfonilo, 2- (N,N-di-etilamino)etilsulfonilo, 3- (N-metilamino)propilsulfonilo, 3-(N-etilamino)propilsulfonilo, 3-(N,N-di-metilamino)propilsulfonilo, 3-(N,N-di-etilamino)propilsulfonilo, pirrolidin-1- ilacetilo, 2-(pirrolidin-l-il)propionilo, 3,4-metilenodioxipirrolidin-l-ilacetilo, 2-(3,4-metilenodioxipirrolidin-l-il)propionilo, piperidinoacetilo, 2-piperidinopropionilo, morfolinoacetilo, 2-morfolinopropionilo, piperazin-1- 54 ilacetilo, 2-piperazin-l-ilpropionilo e um grupo da fórmula: Q2-X3-em que X3 é CO e Q2 é seleccionado de morfolino, pirrolidin- 1- ilo, pirrolidin-2-ilo, piperidino e piperazin-l-ilo, e em que qualquer grupo pirrolidin-l-ilo, pirrolidin-2-ilo, morfolino, piperidino ou piperazin-l-ilo, num substituinte em Q1 ou o qual é representado por Q2 suporta, opcionalmente, um ou dois substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de metilo, etilo, acetilo e fluoro, e em que qualquer grupo acetilo, propionilo ou isobutirilo, num substituinte em Q1 suporta, opcionalmente, um ou dois substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de hidroxilo e metilo, e em que qualquer grupo alquilo(Cl-4) num substituinte em Q1 suporta, opcionalmente, um ou dois substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de hidroxilo, metoxilo, fluoro, cloro; (aaa) Q3-X2 é seleccionado de piperidin-3-ilo, (3R)-piperidin-3-ilo, (3S)-piperidin-3-ilo e piperidin-4-ilo, e em que o grupo piperidinilo em Q3-X2 está substituído no azoto endocíclico com um substituinte seleccionado de metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, ciclopropilmetilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, acetilo, propionilo, isobutirilo, carbamoilmetilo, N-metilcarbamoilmetilo, 2- (N-metilcarbamoil)etilo, N-etilcarbamoilmetilo, 2-(N-etilcarbamoil)etilo, N,N-dimetilcarbamoilmetilo, 2-(N,N-dimetilcarbamoil)etilo, N,N-dietilcarbamoilmetilo, 2-(N,N-dietilcarbamoil)etilo, N-metilaminoacetilo, 55 N-etilaminoacetilo, 2-(N-metilamino)propionilo, 2-(N-etilamino)propionilo, N,N-dimetilaminoacetilo, 2-(N,N-di-metilamino)propionilo, N,N-dietilaminoacetilo, 2-(Ν,Ν-dietilamino)propionilo, N-metil-N-etilaminoacetilo, 2-(N-metil-N-etilamino)propionilo, acetoxiacetilo, 2-(acetoxi)propionilo, 2-(N-metilamino)etilsulfonilo, 2-(N-etilamino)etilsulfonilo, 2-(N,N-di-metilamino)etilsulfonilo, 2- (N,N-di-etilamino)etilsulfonilo, 3- (N-metilamino)propilsulfonilo, 3-(N-etilamino)propilsulfonilo, 3-(N,N-di-metilamino)propilsulfonilo, 3-(N,N-di-etilamino)propilsulfonilo, pirrolidin-1- ilacetilo, 2-(pirrolidin-l-il)propionilo, 3,4-metilenodioxipirrolidin-l-ilacetilo, 2-(3,4-metilenodioxipirrolidin-l-il)propionilo, piperidinoacetilo, 2-piperidinopropionilo, morfolinoacetilo, 2-morfolinopropionilo, piperazin-1- ilacetilo, 2-piperazin-l-ilpropionilo e um grupo da fórmula: Q2-X3- em que X3 é CO e Q2 é seleccionado de morfolino, pirrolidin-l-ilo, pirrolidin-2-ilo, piperidino e piperazin-l-ilo, e em que qualquer grupo pirrolidin-l-ilo, pirrolidin-2-ilo, morfolino, piperidino ou piperazin-l-ilo, num substituinte em Q1 ou o qual é representado por Q2 suporta, opcionalmente, um ou dois substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de metilo, etilo, acetilo, fluoro e cloro, 56 e em que qualquer grupo acetilo, propionilo ou isobutirilo, num substituinte em Q1 suporta, opcionalmente, um ou dois substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de hidroxilo e metilo, e em que qualquer grupo alquilo(Cl-4) num substituinte em Q1 suporta, opcionalmente, um ou dois substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de hidroxilo, metoxilo, fluoro, cloro; (ccc) Qx-X2 é seleccionado de pirrolidin-3-ilo, (3R)-pirrolidin-3-ilo e (3S)-pirrolidin-3-ilo; (ddd) Q1-X2 é seleccionado de piperidin-3-ilo, (3R)-piperidin-3-ilo, (3S)-piperidin-3-ilo e piperidin-4-ilo; (kkk) Q1—X2 é um grupo da fórmula A:
em que: R4 é seleccionado de carbamoilo, N-alquil(Cl-6)carbamoílo, N,N-di-[alquil(Cl-6)]carbamoilo e um grupo da fórmula: Q2-X3- em que X3 é CO e Q2 é um grupo heterociclilo seleccionado de um grupo heterociclilo monociclico de 4, 5 ou 6 membros contendo 1 heteroátomo de azoto e, opcionalmente, 1 ou 2 heteroátomos seleccionados de enxofre, oxigénio e azoto, e em que Q2 está ligado a X3 através de um átomo de azoto 57 endocíclico, e em que Q2 suporta, opcionalmente, um ou mais substituintes (por exemplo, 1, 2 ou 3), os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo, alquilo(Cl-4) e alcanoílo(C2-4), e em que qualquer grupo alquilo(Cl-6) ou alcanoílo(C2-6) em R4 suporta, opcionalmente, um ou mais substituintes (por exemplo, 1, 2 ou 3), os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo, hidroxilo e alquilo(Cl-6) e/ou, opcionalmente, um substituinte seleccionado de ciano, nitro, alcenilo(C2-8), alcinilo(C2-8) e alcoxilo(Cl-6), R5 é seleccionado de hidrogénio, alquilo(Cl-6), alquil(Cl-6)tio, alquil(Cl-6)sulfinilo, alquil(Cl-6)sulfonilo, alcanoílo(C2-6), carbamoilalquilo(Cl-6), N-alquil(Cl-6)-carbamoilalquilo(Cl-6), N,N-di-[alquil(Cl-6)]-carbamoilalquilo(Cl-6), sulfamoilalquilo(Cl-6), N-alquil(Cl-6)sulfamoilalquilo(Cl-6) , N, N—di-[alquil(Cl-6)]sulfamoilalquilo(Cl-6) e alcanoil(C2-6)alquilo(Cl-6) , e em que qualquer grupo alquilo(Cl-6) ou alcanoílo(C2-6) em R5 suporta, opcionalmente, um ou mais substituintes (por exemplo, 1, 2 ou 3), os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo, hidroxilo e alquilo(Cl-6) e/ou, opcionalmente, um substituinte seleccionado de ciano, nitro, alcenilo(C2-8), alcinilo(C2-8), alcoxilo(Cl-6) e NRaRb, em que Ra é hidrogénio ou alquilo (Cl-4) e Rb é hidrogénio ou alquilo(Cl-4), e em que qualquer alquilo (Cl-4) em Ra ou Rb suporta, opcionalmente, um ou mais substituintes (por exemplo, 1, 2 ou 3), os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo e hidroxilo e/ou, opcionalmente, um substituinte seleccionado de ciano, nitro e alcoxilo(Cl-4), 58 ou Ra e Rb, em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, formam um anel de 4, 5 ou 6 membros, o qual suporta opcionalmente, num átomo de carbono endocíclico disponível, 1 ou 2 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo, alquilo(Cl-4) e alquilenodioxilo(Cl-3), e pode suportar, opcionalmente, em qualquer azoto endocíclico disponível, um substituinte (desde que o anel não seja, deste modo, quaternizado) seleccionado de alquilo(Cl-4) e alcanoílo(C2-4) , e em que qualquer grupo alquilo(Cl-4) ou alcanoílo(C2-4) presente como um substituinte no anel formado por Ra e Rb em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados suporta, opcionalmente, um ou mais substituintes (por exemplo, 1, 2 ou 3), os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo e hidroxilo e/ou, opcionalmente, um substituinte seleccionado de alquilo(Cl-4) e alcoxilo(Cl-4); (111) Q4-X2 é um grupo da fórmula A como definido em (kkk) acima em que: R4 é seleccionado de carbamoílo, N-alquil(Cl-6)carbamoílo, N,N-di-[alquil(Cl-6)]carbamoílo e um grupo da fórmula: Q2-X3- em que X3 é CO e Q2 é seleccionado de pirrolidin-l-ilo, morfolino, piperidino e piperazin-l-ilo e em que Q2 suporta, opcionalmente, 1 ou 2 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo, alquilo(Cl-4) e alcanoílo(C2-4), e em que qualquer grupo alquilo(Cl-6) ou alcanoílo(C2-6) em R4 suporta, opcionalmente, um ou mais substituintes (por exemplo, 1, 2 ou 3), os quais podem ser iguais ou 59 diferentes, seleccionados de halogéneo, hidroxilo e alquilo(Cl-6) e/ou, opcionalmente, um substituinte seleccionado de ciano, nitro, alcenilo(C2-8), alcinilo(C2-8) e alcoxilo(Cl-6) , R5 é seleccionado de hidrogénio, alquilo(Cl-6), alquil(Cl-6)tio, alquil(Cl-6)sulfinilo, alquil(Cl-6)sulfonilo, alcanoilo(C2-6), carbamoilalquilo(Cl-6), N-alquil(Cl-6)-carbamoilalquilo(Cl-6), N,N-di-[alquil(Cl-6)]-carbamoilalquilo(Cl-6), sulfamoilalquilo(Cl-6), N-alquil(Cl-6)sulfamoilalquilo(Cl-6) , N,N-di-[alquil(Cl-6)]sulfamoilalquilo(Cl-6) e alcanoil(C2-6)alquilo(Cl-6) , e em que qualquer grupo alquilo(Cl-6) ou alcanoilo(C2-6) em R5 suporta, opcionalmente, um ou mais substituintes (por exemplo, 1, 2 ou 3), os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo, hidroxilo e alquilo(Cl-6) e/ou, opcionalmente, um substituinte seleccionado de ciano, nitro, alcenilo(C2-8), alcinilo(C2-8) , alcoxilo(Cl-6) e NRaRb, em que Ra é hidrogénio ou alquilo (Cl-4) e Rb é hidrogénio ou alquilo(Cl-4), e em que qualquer alquilo (Cl-4) em Ra ou Rb suporta, opcionalmente, um ou mais substituintes (por exemplo, 1, 2 ou 3), os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo e hidroxilo e/ou, opcionalmente, um substituinte seleccionado de ciano, nitro e alcoxilo(Cl-4), ou Ra e Rb, em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, formam um anel seleccionado de pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino e piperazin-l-ilo, anel esse que suporta opcionalmente, num átomo de carbono endocíclico disponível, 1 ou 2 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo e alquilo(Cl-4), 60 em qualquer azoto e pode suportar, opcionalmente, endocíclico disponível, um substituinte (desde que o anel não seja, deste modo, quaternizado) seleccionado de alquilo(Cl-4) e alcanoílo(C2-4), e em que qualquer grupo alquilo(Cl-4) ou alcanoílo(C2-4) presente como um substituinte no anel formado por Ra e Rb em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados suporta, opcionalmente, um ou mais substituintes (por exemplo, 1, 2 ou 3), os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo e hidroxilo e/ou, opcionalmente, um substituinte seleccionado de alquilo(Cl-4) e alcoxilo(Cl-4); (mmm) Qx-X2 é um grupo da fórmula A como definido em (kkk) acima em que: R4 é seleccionado de carbamoílo, N-alquil(Cl-6)carbamoílo, N,N-di-[alquil(Cl-6)]carbamoílo e um grupo da fórmula: Q2-X3- em que X3 é CO e Q2 é seleccionado de pirrolidin-l-ilo, morfolino, piperidino e piperazin-l-ilo e em que Q2 suporta, opcionalmente, 1 ou 2 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, metilo e acetilo, e em que qualquer grupo alquilo(Cl-6) em R4 suporta, opcionalmente, um ou mais substituintes (por exemplo, 1, 2 ou 3), os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de fluoro, cloro e hidroxilo e/ou, opcionalmente, um substituinte seleccionado de ciano, nitro, vinilo, etinilo e metoxilo, R5 é seleccionado de hidrogénio, alquilo(Cl-4), alquil(Cl-4)tio, alquil(Cl-4)sulfonilo, alquil(Cl-4)sulfinilo, alcanoílo(C2-4), 61 carbamoilalquilo(Cl-4) , N-alquil(Cl-4)carbamoilalquilo(Cl-4) , N,N-di-[alquil(Cl-4)]carbamoilalquilo(Cl-4), sulfamoilalquilo(Cl-4) , N-alquil(Cl-4)sulfamoilalquilo(Cl-4) , N,N-di-[alquil(Cl-4)]sulfamoilalquilo(Cl-4) e alcanoil(C2-4)alquilo(Cl-4) , e em que qualquer grupo alquilo(Cl-4) ou alcanoilo(C2-4) em R5 suporta, opcionalmente, um ou mais substituintes (por exemplo, 1, 2 ou 3), os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxilo, metilo e etilo e/ou, opcionalmente, um substituinte seleccionado de ciano, nitro, vinilo, etinilo, metoxilo e NRaRb, em que Ra é hidrogénio ou alquilo(Cl-4) e Rb é hidrogénio ou alquilo (Cl-4) , e em que qualquer alquilo (Cl-4) em Ra ou Rb suporta, opcionalmente, um ou mais substituintes (por exemplo, 1, 2 ou 3), os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de fluoro, cloro e hidroxilo e/ou, opcionalmente, um substituinte seleccionado de ciano, nitro e metoxilo, ou Ra e Rb, em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, formam um anel seleccionado de pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino e piperazin-l-ilo, anel esse que suporta opcionalmente, num átomo de carbono endociclico disponível, 1 ou 2 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo, metilo e etilo, e pode suportar, opcionalmente, em qualquer azoto endociclico disponível, um substituinte (desde que o anel não seja, deste modo, quaternizado) seleccionado de metilo, etilo e acetilo; (nnn) Ç^-X2 é um grupo da fórmula A como definido em (kkk) acima em que: 62 R4 é seleccionado de carbamoílo, N-alquil(Cl-4)carbamoílo, N,N-di-[alquil(Cl-4)]carbamoílo e um grupo da fórmula: Q2-X3- em que X3 é CO e Q2 é seleccionado de pirrolidin-l-ilo, morfolino, piperidino e piperazin-l-ilo, e em que Q2 suporta, opcionalmente, 1 ou 2 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, metilo e acetilo, e em que qualquer grupo alquilo(Cl-4) em R4 suporta, opcionalmente, 1 ou 2 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de fluoro, cloro e hidroxilo e/ou, opcionalmente, um substituinte seleccionado de ciano, nitro, vinilo, etinilo e metoxilo, R5 é seleccionado de hidrogénio, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, ciclopropilmetilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, acetilo, propionilo, isobutirilo, carbamoilmetilo, N-alquil(Cl-4)carbamoilmetilo, N,N-di-[alquil(Cl-4)]carbamoilmetilo, sulfamoilmetilo, N-alquil(Cl-4)sulfamoilmetilo e N,N-di-[alquil(Cl-4)]sulfamoilmetilo e em que qualquer grupo alquilo(Cl-4), acetilo, propionilo ou isobutirilo em R5 suporta, opcionalmente, 1 ou 2 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de fluoro, cloro e hidroxilo, metilo e etilo e/ou, opcionalmente, um substituinte seleccionado de ciano, nitro, vinilo, etinilo, metoxilo e NRaRb, em que Ra é hidrogénio ou alquilo(Cl-4) e Rb é hidrogénio ou alquilo (Cl-4) , e em que qualquer alquilo (Cl-4) em Ra ou Rb suporta, opcionalmente, 1 ou 2 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de fluoro, 63 cloro e hidroxilo e/ou, opcionalmente, um substituinte seleccionado de ciano, nitro e metoxilo, ou Ra e Rb, em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, formam um anel seleccionado de pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino e piperazin-l-ilo, anel esse que suporta opcionalmente, num átomo de carbono endociclico disponível, 1 ou 2 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo e metilo, e pode suportar, opcionalmente, em qualquer azoto endociclico disponível, um substituinte (desde que o anel não seja, deste modo, quaternizado) seleccionado de metilo e acetilo; (ooo) Q1-X2 é um grupo da fórmula A como definido em (kkk) acima em que: R4 é seleccionado de N,N-di-[alquil(Cl-4)]carbamoilo e um grupo da fórmula: Q2-X3-em que X3 é CO e Q2 é seleccionado de pirrolidin-l-ilo, morfolino e piperidino, e em que Q2 suporta, opcionalmente, 1 ou 2 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de fluoro, cloro e metilo, e em que qualquer grupo alquilo(Cl-4) em R4 suporta, opcionalmente, 1 ou 2 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de fluoro, cloro e hidroxilo e/ou, opcionalmente, um substituinte seleccionado de metoxilo, R5 é seleccionado de hidrogénio, metilo, etilo, isopropilo e isobutilo, e em que qualquer grupo alquilo(Cl-4) em R5 suporta, opcionalmente, 1 ou 2 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de fluoro, cloro e hidroxilo, e/ou, opcionalmente, um substituinte seleccionado de metoxilo; (ppp) Q1-X2 é um grupo da fórmula A como definido em (kkk) acima em que: R4 é seleccionado de N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo, e um grupo da fórmula: Q2-X3- em que X3 é CO e Q2 é morfolino (em particular R4 é N,N-dimetilcarbamoilo) , R5 é seleccionado de hidrogénio, metilo e etilo (em particular R5 é hidrogénio ou metilo, mais particularmente metilo); (qqq) R1-X1 é seleccionado de hidrogénio, alcoxilo(Cl-6) e alcoxi(Cl-4)alcoxilo(Cl-6), e em que qualquer grupo alcoxilo(Cl-6) em R1X1 suporta, opcionalmente, 1, 2 ou 3 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de hidroxilo, fluoro e cloro, por exemplo, R1-X1 é seleccionado de metoxilo, etoxilo, isopropiloxilo, 2-hidroxietoxilo, 2-fluoroetoxilo, 2-metoxietoxilo, 2,2-difluoroetoxilo, 2,2,2-trifluoroetoxilo ou 3-hidroxi-3-metilbutoxilo.
Como será compreendido, o grupo representado pela fórmula A nos parágrafos (kkk) a (ppp) acima contém dois centros quirais no anel de pirrolidinilo. Como mencionado acima, a presente invenção abrange todos os estereoisómeros do grupo de fórmula A, por exemplo, os isómeros (2R,4R), (2S,4S), (2R,4S) e (2S,4R). 65
Uma outra forma de realização da invenção é um derivado de quinazolina da Fórmula I em que: R1-X1- é seleccionado de hidrogénio, alcoxilo(Cl-6) e alcoxi(Cl-6)alcoxilo(Cl-6) , em que qualquer grupo alcoxilo(Cl-6) em R1-X1- suporta, opcionalmente, um ou mais substituintes hidroxilo (adequadamente 1 ou 2) e/ou um substituinte seleccionado de amino, alquil(Cl—4)amino, di-[alquil(Cl-4)]amino, carbamoílo, N-alquil(Cl-4)carbamoílo e N,N-di-[alquil(Cl-4)]carbamoílo, sulfamoílo, N-alquil(Cl-4)sulfamoílo e N,N-di-[alquil(Cl-4)]sulfamoílo; X2 é uma ligação directa; Q1 é um anel heterociclilo monocíclico de 3 a 7 membros saturado ou parcialmente saturado, não aromático, com 1 heteroátomo de azoto e, opcionalmente, 1 ou 2 heteroátomos seleccionados de oxigénio, azoto e enxofre, anel esse que está ligado ao grupo X2-0- através de um átomo de carbono no anel, e em que o átomo de azoto de qualquer grupo NH em Q1 suporta, opcionalmente, um substituinte seleccionado de ciano, carbamoilo, trifluorometilo, alquilo(Cl-6) , alcenilo(C2-8), alcinilo(C2-8), alquil(Cl-6)tio, alquil(Cl-6)sulfinilo, alquil(Cl-6)sulfonilo, N-alquil(Cl-6)carbamoílo, N,N-di-[alquil(Cl-6)]carbamoílo, alcanoílo(C2-6) , sulfamoílo, N-alquil(Cl-6)sulfamoílo, N,N-di-[alquil(Cl-6)]sulfamoílo, hidroxialquilo(Cl-6), cianoalquilo(Cl-6), aminoalquilo(Cl-6), alquil(Cl-6)aminoalquilo(Cl-6) , di-[alquil(Cl-6)]aminoalquilo(Cl-6), aminoalcanoílo(C2-6), alquil(Cl-6)amino-alcanoílo(C2-6) , N,N-di-[alquil(Cl-6)]amino-alcanoílo(C2-6), 66 alcoxi(Cl-6)alquilo(Cl-6) , hidroxialcoxi(Cl-6)alquilo(Cl-6), carbamoilalquilo(Cl-6), N-alquil(Cl-6)carbamoilalquilo(Cl-6 ) , N,N-di-[alquil(Cl-6)]carbamoilalquilo(Cl-6 ) , alcanoil(C2-6)alquilo(Cl-6) , alcanoiloxi(C2-6)alquilo(Cl-6) , alcanoil(C2-6)aminoalquilo(Cl-6), N-alquil(Cl-6)- alcanoil(C2-6)aminoalquilo(Cl-6) , alcoxi (Cl-6) alquil (Cl-6) S (0) q (em que q é 0, 1 ou 2) , aminoalquil (Cl-6) S (O) q (em que q é 0, 1 ou 2), N-alquil(Cl-6)aminoalquil(Cl-6)S(0)q (em que q é 0, 1 ou 2) e N,N-di[alquil(Cl-6)]aminoalquil(Cl-6)S(0)q (em que q é 0, 1 ou 2) , e Q1 suporta, opcionalmente, em qualquer átomo de carbono disponível no anel 1 ou 2 substituintes seleccionados de alquilo(Cl-4) , alcenilo(C2-6) e alcinilo(C2-6), e em que qualquer grupo alquilo(Cl-6), alcenilo(C2-8), alcinilo(C2-8) ou alcanoílo(C2-6) em Q1 suporta, opcionalmente, 1 ou 2 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de fluoro e cloro; e G1 e G2 cada independentemente é seleccionado de fluoro, cloro e bromo (em particular G1 é fluoro e G2 cloro) ; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Uma outra forma de realização da invenção é um derivado de quinazolina da Fórmula I em que: F^-X1- é seleccionado de hidrogénio, metoxilo, etoxilo e 2-metoxietoxilo; X2 é uma ligação directa; 67 Q1 é um anel heterociclilo monocíclico de 5 ou 6 membros saturado, não aromático, com 1 heteroátomo de azoto e, opcionalmente, 1 ou 2 (adequadamente 1) heteroátomos seleccionados de oxigénio e azoto, anel esse que está ligado ao grupo X2-0- através de um átomo de carbono no anel, e em que o átomo de azoto de qualquer grupo NH em Q1 suporta, opcionalmente, um substituinte seleccionado de ciano, carbamoílo, alquilo(Cl-4), alcenilo(C2-6), alcinilo(C2-6), alquil(Cl-4)sulfonilo, N-alquil(Cl-4)carbamoílo, N,N-di-[alquil(Cl-4)]carbamoílo, alcanoílo(C2-4), sulfamoílo, N-alquil(Cl-4)sulfamoílo, N,N-di-[alquil(Cl-4)]sulfamoílo, cianoalquilo(Cl-4), alcoxi(Cl-4)alquilo(Cl-4), aminoalcanoílo(C2-4), alquil(Cl-4)amino-alcanoílo(C2-4) , N,N-di-[alquil(Cl-4)]amino-alcanoílo(C2-4) , carbamoilalquilo(Cl-3) , N-alquil(Cl-4)carbamoilalquilo(Cl-3) , N,N-di-[alquil(Cl-4)]carbamoilalquilo(Cl-3) , alcoxi (Cl-4) alquil (Cl-3) S (0) q (em que q é 0, 1 ou adequadamente 2), aminoalquil(Cl-3)S(0)q (em que q é 0, 1 ou adequadamente 2), N-alquil(Cl-4)aminoalquil(Cl-3)S (0) q (em que q é 0, 1 ou adequadamente 2) e N,N-di[(l- 4)alquil]aminoalquil(Cl-3)S(0)q (em que q é 0, 1 ou adequadamente 2), e Q1 suporta, opcionalmente, em qualquer átomo de carbono disponível no anel 1 ou 2 substituintes seleccionados de alquilo(Cl-4), alcenilo(C2-6) e alcinilo(C2-6), e em que qualquer alquilo(Cl-4), alcenilo(C2-6) ou alcinilo(C2-6) em Q1 suporta, opcionalmente, 1 ou 2 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de fluoro e cloro; e 68 G1 e G2 cada independentemente é seleccionado de fluoro cloro e bromo (em particular G1 é fluoro e G2 cloro); ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Uma outra forma de realização da invenção é um derivado de quinazolina da Fórmula I, em que: R1-X1- é seleccionado de hidrogénio, metoxilo, etoxilo e 2-metoxietoxilo; X2 é uma ligação directa; Q1 é seleccionado de pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, 2-pirrolin-2-ilo, 2-pirrolin-3-ilo, 3-pirrolin-3-ilo, morfolin-2-ilo, morfolin-3-ilo, tiomorfolin-2-ilo, tiomorfolin-3-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, 2- 3- ou 4-homopiperidinilo, piperazin-1-ilo, 2-oxopiperazin-l-ilo, 3-oxopiperazin-l-ilo, piperazin-2-ilo, l,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-ilo, 1.2.3.6- tetra-hidropiridin-5-ilo, 1,2,3,4-tetra-hidropiridin-S-ilo, 1.2.3.6- tetra-hidropiridin-6-ilo, 2,3,4,6 ou 7-homopiperazinilo e azetidin-3-ilo, e em que o átomo de azoto de qualquer grupo NH em Q1 suporta, opcionalmente, um substituinte seleccionado de ciano, alquilo(Cl-4) , cianoalquilo(Cl-4), alquil(Cl-4)sulfonilo, alcoxi(Cl-4)alquilo(Cl-4), trifluorometilo, carbamoilo, N,N-di-[alquil(Cl-4)]carbamoilo, sulfamoilo, N-alquil(Cl-4)carbamoilo, alcanoilo(C2-4), N,N-di-[alquil(Cl-4)]sulfamoilo, N-alquil(Cl-4)sulfamoilo, aminoalcanoilo(C2-4), alquil(Cl-4)amino-alcanoílo(C2-4) , N,N-di-[alquil(Cl-4)]amino-alcanoilo(C2-4) , 69 carbamoilalquilo(Cl-3), N-alquil(Cl-4)- carbamoilalquilo(Cl-3), N,N-di-[alquil(Cl-4)]- carbamoilalquilo(Cl-3), alcoxi(Cl-4)alquil(Cl-3)sulfonilo, aminoalquil(Cl-3)sulfonilo, N-alquil(Cl-4)- aminoalquil(Cl-3)sulfonilo e N,N-di[(l- 4)alquil]aminoalquil(Cl-3)sulfonilo, e Q1 suporta, opcionalmente, em qualquer átomo de carbono disponivel no anel 1 ou 2 substituintes seleccionados de alquilo(Cl-4), e em que qualquer grupo alquilo(Cl-4) em Q1 suporta, opcionalmente, 1 ou 2 substituintes fluoro (para dar por exemplo, 2-fluoroetilo ou 2,2-difluoroetilo); e G1 e G2 cada independentemente é seleccionado de fluoro e cloro (em particular G1 é fluoro e G2 cloro) ; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Uma outra forma de realização da invenção é um derivado de quinazolina da Fórmula I em que: R1-X1- é seleccionado de hidrogénio e metoxilo; X2 é uma ligação directa; Q1 é seleccionado de pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo e piperidin-4-ilo, e em que o átomo de azoto de qualquer grupo NH em Q1 suporta, opcionalmente, um substituinte seleccionado de ciano, cianometilo, metilo, etilo, carbamoilo, carbamoilmetilo, 2-metoxietilo, metilsulfonilo e etilsulfonilo (adequadamente metilsulfonilo e carbamoilmetilo) , e Q1 suporta, opcionalmente, em qualquer átomo de carbono disponivel no anel 1 ou 2 substituintes seleccionados de metilo e etilo; e 70 G1 e G2 cada independentemente é seleccionado de fluoro, cloro e bromo (em particular G1 é fluoro e G2 cloro) ; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Os valores adequados para Q2X2 nesta forma de realização incluem, por exemplo, piperidin-4-ilo, l-metilpiperidin-4-ilo, 1-(2-metoxietil)piperidin-4-ilo, 1-metilsulfonilpiperidin-4-ilo, l-cianopiperidin-4-ilo, 1-cianometilpiperidin-4-ilo e 1-carbamoilmetilpiperidin-4-ilo.
Uma outra forma de realização da invenção é um derivado de quinazolina da Fórmula I em que: R1-X1- é seleccionado de hidrogénio, alcoxilo(Cl-4) e alcoxi(Cl-4)alcoxilo(Cl-4) (em particular hidrogénio e metoxilo); X2 é uma ligação directa; Q1 é um anel heterociclilo monocíclico de 5 ou 6 membros totalmente saturado com 1 heteroátomo de azoto e, opcionalmente, 1 heteroátomo adicional seleccionado de oxigénio, azoto e enxofre, anel esse que está ligado ao grupo X2-0- através de um átomo de carbono no anel, e em que Q1 suporta um substituinte num átomo de carbono endocíclico seleccionado de carbamoílo, N-alquil(Cl-4)carbamoílo, N,N-di-[alquil(Cl-4)]carbamoílo, carbamoilalquilo(Cl-3) , N-alquil(Cl-4)carbamoilalquilo(Cl-3) , N,N-di-[alquil(Cl-4)]carbamoilalquilo(Cl-3), alcanoílo(C2-4), aminoalcanoílo(C2-4), alquil(Cl-4)amino-alcanoílo(C2-4), N,N-di-[alquil(Cl-4)]aminoalcanoí lo (C2-4 ) , pirrolidin-l-il-alcanoílo(C2-4), 71 piperidino-alcanoílo(C2-4), piperazin-l-il-alcanoilo(C2-4) e morfolino-alcanoílo(C2-4), ou um grupo da fórmula: Q2-X3- em que X3 é CO e Q2 é seleccionado de pirrolidin-l-ilo, morfolino e piperidino, e em que o átomo de azoto de qualquer grupo NH em Q1 suporta, opcionalmente, um substituinte seleccionado de alquilo(Cl-4); e G1 e G2 cada independentemente é seleccionado de fluoro e cloro (em particular G1 é fluoro e G2 cloro) ; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Uma outra forma de realização da invenção é um derivado de quinazolina da Fórmula I em que: R1-X1 é seleccionado de hidrogénio, alcoxilo(Cl-6) e alcoxi(Cl-4)alcoxilo(Cl-6), e em que qualquer grupo alcoxilo(Cl-6) em R1X1 suporta, opcionalmente, 1, 2 ou 3 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de hidroxilo, fluoro, cloro (por exemplo, R1-X1 é seleccionado de hidrogénio, metoxilo, etoxilo, isopropiloxilo, 2-hidroxietoxilo, 2-fluoroetoxilo, 2-metoxietoxilo, 2,2-difluoroetoxilo, 2,2,2-trifluoroetoxilo ou 3-hidroxi-3-metilbutoxilo, sendo um valor particular para R1-X1 hidrogénio ou alcoxilo(Cl-4) , mais particularmente alcoxilo(Cl-4) , tal como metoxilo); Q1-X2 é um grupo da fórmula A: 72
em que: R4 é seleccionado de carbamoílo, N-alquil(Cl-6)carbamoílo, N,N-di- [alquil(Cl-6)]carbamoílo e um qrupo da fórmula: Q2-X3- em que X3 é CO e Q2 é um grupo heterociclilo seleccionado de um grupo heterociclilo monocíclico de 4, 5 ou 6 membros contendo 1 heteroátomo de azoto e, opcionalmente, 1 ou 2 heteroátomos seleccionados de enxofre, oxigénio e azoto, e em que Q2 está ligado a X3 através de um átomo de azoto endociclico, e em que Q2 suporta, opcionalmente, um ou mais substituintes (por exemplo, 1, 2 ou 3), os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo, alquilo(Cl-4) e alcanoilo(C2-4), e em que qualquer grupo alquilo(Cl-6) ou alcanoilo(C2-6) em R4 suporta, opcionalmente, um ou mais substituintes (por exemplo, 1, 2 ou 3), os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo, hidroxilo e alquilo(Cl-6) e/ou, opcionalmente, um substituinte seleccionado de ciano, nitro, alcenilo(C2-8), alcinilo(C2-8) e alcoxilo(Cl-6), 73 R5 é seleccionado alquil(Cl-6)tio, de hidrogénio, alquilo(Cl-6), alquil(Cl-6)sulfinilo, alquil(Cl-6)sulfonilo, carbamoilalquilo(Cl-6) carbamoilalquilo(Cl-6) carbamoilalquilo(Cl-6) alcanoílo(C2-6), N-alquil(Cl-6)- N,N-di-[alquil(Cl-6)]-sulfamoilalquilo(Cl-6), N-alquil(Cl-6)sulfamoilalquilo(Cl-6), e N,N-di-[alquil(Cl-6)]sulfamoilalquilo(Cl-6) alcanoil(C2-6)alquilo(Cl-6) , e em que qualquer grupo alquilo(Cl-6) ou alcanoílo(C2-6) em R5 suporta, opcionalmente, um ou mais substituintes (por exemplo, 1, 2 ou 3), os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo, hidroxilo e alquilo(Cl-6) e/ou, opcionalmente, um substituinte seleccionado de ciano, nitro, alcenilo(C2-8), alcinilo (C2-8) , alcoxilo (Cl-6) e NRaRb, em que Ra é hidrogénio ou alquilo(Cl-4) e Rb é hidrogénio ou alquilo (Cl-4) , e em que qualquer alquilo (Cl-4) em Ra ou Rb suporta, opcionalmente, um ou mais substituintes (por exemplo, 1, 2 ou 3), os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo e hidroxilo e/ou, opcionalmente, um substituinte seleccionado de ciano, nitro e alcoxilo(Cl-4), ou Ra e Rb, em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, formam um anel de 4, 5 ou 6 membros, o qual suporta opcionalmente, num átomo de carbono endocíclico disponível, 1 ou 2 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo, alquilo(Cl-4) e alquilenodioxilo(Cl-3) , e pode suportar, opcionalmente, em qualquer azoto endocíclico disponível, um substituinte (desde que o anel não seja, deste modo, quaternizado) seleccionado de alquilo(Cl-4) e alcanoílo(C2-4), 74 e em que qualquer grupo alquilo(Cl-4) ou alcanoílo(C2-4) presente como um substituinte no anel formado por Ra e Rb em conjunto com o átomo de azoto ao qual estes estão ligados suporta, opcionalmente, um ou mais substituintes (por exemplo, 1, 2 ou 3), os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo e hidroxilo e/ou, opcionalmente, um substituinte seleccionado de alquilo(Cl-4) e alcoxilo(Cl-4); G1 é fluoro; e G2 é cloro; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Uma outra forma de realização da invenção é um derivado de quinazolina da Fórmula I em que: R1—X1 é seleccionado de hidrogénio, alcoxilo(Cl-6) e alcoxi(Cl-4)alcoxilo(Cl-6), e em que qualquer grupo alcoxilo (Cl-6) em R1X1 suporta, opcionalmente, 1, 2 ou 3 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de hidroxilo, fluoro, cloro (por exemplo, R1-X1 é seleccionado de hidrogénio, metoxilo, etoxilo, isopropiloxilo, 2-hidroxietoxilo, 2-fluoroetoxilo, 2-metoxietoxilo, 2,2-difluoroetoxilo, 2,2,2-trifluoroetoxilo ou 3-hidroxi-3-metilbutoxilo, sendo um valor particular para R1-X1 hidrogénio ou alcoxilo(Cl-4), mais particularmente alcoxilo(Cl-4), tal como metoxilo); Ç^-X2 é um grupo da fórmula A: 75
em que: R4 é seleccionado de N,N-di-[alquil(Cl-4)]carbamoílo e um grupo da fórmula: Q2-X3- em que X3 é CO e Q2 é seleccionado de pirrolidin-1- ilo, morfolino e piperidino (por exemplo, R4 é N,N-dimetilcarbamoilo ou morfolinocarbonilo, em particular R4 é N ,N-dimetilcarbamoilo), e em que Q2 suporta, opcionalmente, 1 ou 2 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de fluoro, cloro e metilo, e em que qualquer grupo alquilo(Cl-4) em R4 suporta, opcionalmente, 1 ou 2 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de fluoro, cloro e hidroxilo e/ou, opcionalmente, um substituinte seleccionado de metoxilo, R5 é seleccionado de hidrogénio, metilo, etilo, isopropilo e isobutilo, e em que qualquer grupo alquilo(Cl-4) em R5 suporta, opcionalmente, 1 ou 2 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de fluoro, cloro e hidroxilo, e/ou, opcionalmente, um substituinte seleccionado de metoxilo; 76 G1 é fluoro; e G2 é cloro; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Uma outra forma de realização da invenção é um derivado de quinazolina da Fórmula I, em que: R1-X1 é seleccionado de hidroqénio, alcoxilo(Cl-6) e alcoxi(Cl-4)alcoxilo(Cl-6), e em que qualquer qrupo alcoxilo(Cl-6) em R^X1 suporta, opcionalmente, 1, 2 ou 3 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de hidroxilo, fluoro, cloro (por exemplo, R1—X1 é seleccionado de hidrogénio, metoxilo, etoxilo, isopropiloxilo, 2-hidroxietoxilo, 2-fluoroetoxilo, 2-metoxietoxilo, 2,2-difluoroetoxilo, 2,2,2-trifluoroetoxilo ou 3-hidroxi-3-metilbutoxilo, sendo um valor particular para R1-X1 hidrogénio ou alcoxilo(Cl-4) , mais particularmente alcoxilo(Cl-4) , tal como metoxilo); Q2-X2 é seleccionado de (2 S,4R)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)-1-metilpirrolidin-4-ilo, (2R,4S)—2—(N,N-dimetilcarbamoil)-1-metilpirrolidin-4-ilo, (2R,4R)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)-1-metilpirrolidin-4-ilo, (2S,4S)- 2-(N,N-dimetilcarbamoil)-1- (2 S,4R)-2-(N,N-(2R,4S)-2-(N,N-(2R,4R)-2-(N,N-(2 S,4S)-2-(N,N- metilpirrolidin-4-ilo, dimetilcarbamoil)pirrolidin-4-ilo, dimetilcarbamoil)pirrolidin-4-ilo, dimetilcarbamoil)pirrolidin-4-ilo dimetilcarbamoil)pirrolidin-4-ilo; G1 é fluoro; e G é cloro; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 77
Um composto preferido da invenção é, por exemplo, um derivado de quinazolina da Fórmula I seleccionado de: 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4 — i1]oxi}-7-metoxiquinazolina; e 6-{[1-(carbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
Outro composto preferido da invenção é, por exemplo, um derivado de quinazolina da Fórmula I seleccionado de: 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(1-metilpirrolidin- 3- il)oxi]quinazolina; 4- (3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(piperidin-4-il)oxi]quinazolina; 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]quinazolina; 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{ [1—(2 — metoxietil)piperidin-4-il]oxi}quinazolina; e 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(cianometil)piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolina;
Outro composto preferido da invenção é, por exemplo, um derivado de quinazolina da Fórmula I seleccionado de: 6- (1-acetilpiperidin-4-iloxi)-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)- 7- metoxiquinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[1-(N,N- dimetilaminoacetil)piperidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina; 78 6-[1-(N,N-dimetilsulfamoil)piperidin-4-iloxi]-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[1-(morfolinoacetil)piperidin-4-iloxi]quinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[1-(pirrolidin-1-ilacetil)piperidin-4-iloxi Jquinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-{1-[3-(dimetilamino)propilsulfonil]piperidin-4-iloxi} -7-metoxiquinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[1-(metilsulfonil)piperidin-3 — i1]oxi}-7-metoxiquinazolina; 4- (3-cloro-2-fluoroanilino) - 6- [(377)-1- (metilsulfonil)piperidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1 (metilsulfonil)piperidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina; 6- (1-acetilpiperidin-3-iloxi)-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)- 7- metoxiquinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4S)-2-(N,N- dimetilcarbamoil)pirrolidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4S)-2-(N,N- dimetilcarbamoil)-1-metilpirrolidin-4-iloxi]-7- metoxiquinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[1-(N,N- dimetilaminoacetil)piperidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-1-(N,N- dimetilaminoacetil)piperidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1-(N,N- dimetilaminoacetil)piperidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[1-(hidroxiacetil)piperidin- 3-iloxi]-7-metoxiquinazolina; 6-[l-(acetoxiacetil)piperidin-3-iloxi]-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina; 79 4- (3-cloro-2-f luoroanilino) -6- [ (31?) -1- (metilsulfonil)pirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[ (35)-1- (metilsulfonil)pirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina; 4- (3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-l-metilpirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-l-metilpirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina; 6-[(3R)-l-acetilpirrolidin-3-iloxi]-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(3 S)-1-(N,N-dimetilsulfamoil)pirrolidin-3-iloxi]quinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(piperidin-3-iloxi)quinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4R)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)-l-metilpirrolidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2R,4R)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)-l-metilpirrolidin-2-iloxi]-7-metoxiquinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(2RS,4R)-l-metil-2-(morfolinocarbonil)-pirrolidin-4-iloxi]quinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(3S)-piperidin-3-iloxi]quinazolina; 6- [ (35) -l-acetilpiperidin-3-iloxi]-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(35) -1-(metilsulfonil)piperidin-3-iloxi]quinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-{(35)-1-[(dimetilamino)acetil]piperidin-3-iloxi}-7-metoxiquinazolina; 80 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[l-(pirrolidin-l-ilacetil)piperidin-3-iloxi ]quinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(3S)-l-(pirrolidin-1-ilacetil)piperidin-3-iloxi]quinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[(2S) -1- (1-metilpiperazin-4-ilacetil)pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-1- (hidroxiacetil)pirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina;. 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[(2 S)-1-(2-hidroxiisobutiril)pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolina; 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{1—[(25)-1-metilpirrolidin-2-ilcarbonil]piperidin-3-iloxi} quinazolina; 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[1-(N,N-dimetilcarbamoilmetil)piperidin-3-iloxi]quinazolina; 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[1-(3,3- difluoropirolidin-l-ilacetil)piperidin-3-iloxi]quinazolina; e 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{1-[(4-acetilpiperazin-l-il)acetil]piperidin-3-iloxi}quinazolina; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Síntese de Derivados de Quinazolina da Fórmula I
Um outro aspecto da presente invenção proporciona um processo de preparação de um derivado de quinazolina de Fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Entender-se-á que durante alguns dos processos seguintes, determinados substituintes podem requerer protecção para prevenir a sua 81 reacção indesejada. 0 químico especialista aperceber-se-á quando essa protecção é necessária, e como esses grupos de protecção podem ser colocados no local e mais tarde retirados.
Para exemplos de grupos de protecção ver um dos muitos textos gerais sobre a matéria, por exemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis" por Theodora Green (editor: John Wiley & Sons) . Os grupos de protecção podem ser retirados por qualquer método conveniente como descrito na literatura ou conhecido do químico especialista, conforme apropriado para a remoção do grupo de protecção em questão, sendo tais métodos escolhidos de modo a efectuar a remoção do grupo de protecção com a mínima perturbação de grupos presentes noutras partes da molécula.
Assim, se os reagentes incluem, por exemplo, grupos tais como amino, carboxilo ou hidroxilo pode ser desejável proteger o grupo em algumas das reacções aqui mencionadas.
Um grupo de protecção adequado para um grupo amino ou alquilamino é, por exemplo, um grupo acilo, por exemplo, um grupo alcanoílo, tal como acetilo, um grupo alcoxicarbonilo, por exemplo, um grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo ou t-butoxicarbonilo, um grupo arilmetoxicarbonilo, por exemplo, benziloxicarbonilo, ou um grupo aroílo, por exemplo, benzoílo. As condições de desprotecção para os grupos de protecção anteriores variam necessariamente com a escolha do grupo de protecção. Assim, por exemplo, um grupo acilo, tais como um grupo alcanoílo ou alcoxicarbonilo ou um grupo aroílo pode ser removido por exemplo, por hidrólise com uma base adequada, tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de lítio ou sódio. Alternativamente, um grupo acilo, tal como um grupo t-butoxicarbonilo pode ser removido, por exemplo, por 82 tratamento com um ácido adequado como ácido clorídrico, sulfúrico ou fosfórico ou ácido trifluoroacético e um grupo arilmetoxicarbonilo, tal como um grupo benziloxicarbonilo pode ser removido, por exemplo, por hidrogenação sobre um catalisador, tal como paládio sobre carvão, ou por tratamento com um ácido de Lewis, por exemplo, tris(trifluoroacetato) de boro. Um grupo de protecção alternativo adequado para um grupo amino primário é, por exemplo, um grupo ftaloílo, o qual pode ser removido por tratamento com uma alquilamina, por exemplo, dimetilaminopropilamina, ou com hidrazina.
Um grupo de protecção adequado para um grupo hidroxilo é, por exemplo, um grupo acilo, por exemplo, um grupo alcanoílo, tal como acetilo, um grupo aroílo, por exemplo, benzoílo, ou um grupo arilmetilo, por exemplo, benzilo. As condições de desprotecção para os grupos de protecção anteriores variarão necessariamente com a escolha do grupo de protecção. Assim, por exemplo, um grupo acilo, tal como um alcanoílo ou um grupo aroílo pode ser removido, por exemplo, por hidrólise com uma base adequada, tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de lítio ou sódio, ou amónia.
Alternativamente, um grupo arilmetilo, tal como um grupo benzilo pode ser removido, por exemplo, por hidrogenação sobre um catalisador, tal como paládio sobre carvão.
Um grupo de protecção adequado para um grupo carboxilo é, por exemplo, um grupo de esterificação, por exemplo, um grupo metilo ou etilo o qual pode ser removido, por exemplo, por hidrólise com uma base, tal como hidróxido de sódio, ou por exemplo, um grupo t-butilo o qual pode ser removido, por exemplo, por tratamento com um ácido, por exemplo, um ácido orgânico, tal como ácido trifluoroacético ou, por exemplo, um 83 grupo benzilo o qual pode ser removido, por exemplo, por hidrogenação sobre um catalisador, tal como paládio sobre carvão.
As resinas também podem ser utilizadas como um grupo de protecção.
Os grupos de protecção podem ser removidos em qualquer etapa conveniente da síntese utilizando técnicas convencionais bem conhecidas na técnica de química.
Um derivado de quinazolina da Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, pode ser preparado por qualquer processo que se sabe que é aplicável à preparação de compostos quimicamente relacionados. Tais processos, quando utilizados para preparar um derivado de quinazolina da Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, são proporcionados como uma outra característica da invenção e são ilustrados pelos seguintes exemplos representativos. Os materiais de partida necessários podem ser obtidos por processos correntes de química orgânica (ver, por exemplo, Advanced Organic Chemistry (Wiley-Interscience) , Jerry March) . A preparação de tais materiais de partida é descrita nos Exemplos não limitativos incluídos. Alternativamente, os materiais de partida necessários podem ser obtidos por processos análogos aos ilustrados os quais estão dentro do conhecimento corrente de um químico orgânico. A informação sobre a preparação de materiais de partida necessários ou compostos semelhantes (a qual pode ser adaptada para preparar os materiais de partida necessários) também pode ser encontrada nas seguintes Publicações de Patentes e de Pedidos, cujos conteúdos das secções de processo relevantes são aqui incorporadas por referência: W094/27965, WO 95/03283, 84 WO 96/33977, WO 96/33978, WO 96/33979, WO 96/33980, WO 96/33981, WO 97/30034, WO 97/38994, W001/66099, US 5252586, EP 520722, EP 566226, EP 602851 e EP 635507. A presente invenção também proporciona que os derivados de quinazolina da Fórmula I, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, possam ser preparados por um processo (a) a (h) como se segue (em que as variáveis são como definidas acima a menos que indicado de outro modo):
Processo (a) Fazer reagir um composto da Fórmula II:
Fórmula II em que R1, X1, G1 e G2 têm qualquer dos significados definidos acima excepto que qualquer grupo funcional está protegido se necessário, com um composto da Fórmula III:
Cá-X^g Fórmula III em que Q1, X2 têm qualquer dos significados definidos acima excepto que qualquer grupo funcional está protegido se necessário e Lg é um grupo substituível, em que a reacção é convenientemente realizada na presença de uma base adequada, 85 e após o que qualquer grupo de protecção que esteja presente é removido por meios convencionais.
Um grupo substituível Lg conveniente é, por exemplo, um grupo halogéneo, alcanossulfoniloxilo ou arilsulfoniloxilo, por exemplo, um grupo cloro, bromo, metanossulfoniloxilo, 4-nitrobenzenossulfoniloxilo ou tolueno-4-sulfoniloxilo (adequadamente um grupo metanossulfoniloxilo, 4-nitrobenzenossulfoniloxilo ou tolueno-4-sulfoniloxilo). A reacção é vantajosamente realizada na presença de base. Uma base adequada é, por exemplo, uma base de amina orgânica tal como, por exemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, N-metilmorfolina ou diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno ou, por exemplo, um carbonato ou hidróxido de metal alcalino ou metal alcalino-terroso, por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, carbonato de cálcio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio. Alternativamente, uma base desse tipo é, por exemplo, um hidreto de metal alcalino, por exemplo, hidreto de sódio, uma amida de metal alcalino ou metal alcalino-terroso, por exemplo, amida de sódio ou bis(trimetilsilil)amida de sódio, ou um halogeneto de metal alcalino suficientemente básico, por exemplo, fluoreto de césio ou iodeto de sódio. A reacção é adequadamente efectuada na presença de um solvente ou diluente inerte, por exemplo, um alcanol ou éster, tais como metanol, etanol, 2-propanol ou acetato de etilo, um solvente halogenado, tal como cloreto de metileno, triclorometano ou tetracloreto de carbono, um éter, tal como tetra-hidrofurano ou 1,4-dioxano, um solvente hidrocarboneto aromático, tais como tolueno, ou (adequadamente) um solvente dipolar aprótico, tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2- 86 ona ou dimetilsulfóxido. A reacção é, convenientemente, efectuada a uma temperatura na gama de, por exemplo, 10 a 150 °C (ou o ponto de ebulição do solvente) , adequadamente na gama de 20 a 90 °C.
Quando X2 é uma ligação directa uma base particularmente adequada é fluoreto de césio. Esta reacção é adequadamente realizada num solvente dipolar aprótico inerte, tais como N, N-dimetilacetamida ou N,N-dimetilformamida. A reacção é, adequadamente, realizada a uma temperatura desde 25 a 85 °C.
Processo (b) Modificar um substituinte ou introduzir um substituinte noutro derivado de quinazolina de Fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido acima, excepto que qualquer grupo funcional está protegido se necessário, e após o que qualquer grupo de protecção que esteja presente é removido por meios convencionais.
Os métodos para converter substituintes noutros substituintes são conhecidos na técnica. Por exemplo, um grupo alquiltio pode ser oxidado a um grupo alquilsulfinilo ou alquilsulfonilo, um grupo ciano reduzido a um grupo amino, um grupo nitro reduzido a um grupo amino, um grupo hidroxilo alquilado a um grupo metoxilo, um grupo carbonilo convertido num grupo tiocarbonilo (e. g., utilizando reagente de Lawsson), um grupo bromo convertido num grupo alquiltio, um grupo amino pode ser acilado para dar um grupo alcanoilamino (por exemplo, por reacção com um cloreto ácido ou anidrido ácido adequado) ou um grupo alcanoiloxilo pode ser hidrolisado a um grupo hidroxilo (por exemplo, um grupo acetiloxiacetilo pode ser convertido num grupo hidroxiacetilo). Convenientemente, um grupo R1 pode ser 87 convertido noutro grupo R1 como um passo final na preparação de um composto da Fórmula I. Também se pode introduzir um substituinte no grupo Q1 como um passo final na preparação de um composto da Fórmula I. Por exemplo, quando o composto de Fórmula I contém um grupo amino primário ou secundário, por exemplo, um grupo NH no anel Q1, pode ser adicionado um substituinte ao átomo de azoto do grupo amino primário ou secundário fazendo reagir o composto da Fórmula I contendo um grupo amino primário ou secundário com um composto da fórmula R-Lg, em que Lg é um grupo substituível (por exemplo, halogéneo, tais como cloro ou bromo) e R é o substituinte requerido (por exemplo, alquilo(Cl-6), alcanoílo(C2-6), ciano, cianoalquilo(Cl-6), alquil(Cl-6)sulfonilo, carbamoílo, N-alquil(Cl-6)carbamoílo, N,N-di-[alquil(Cl-6)]carbamoílo, carbamoilalquilo(Cl-6), N-alquil(Cl-6)carbamoilalquilo(Cl-6) , N,N-di-[alquil(Cl-6)]carbamoilalquilo(Cl-6) sulfamoílo, N-alquil(Cl-6)sulfamoílo, N,N-di-[alquil(Cl-6)]sulfamoílo ou um grupo Q2—X3 —, em que Q2-X3- são como definidos acima, grupos esses que podem estar, opcionalmente, substituídos como definido acima). As reacções descritas acima são convenientemente realizadas na presença de uma base adequada (tais como as descritas acima no processo (a), por exemplo, carbonato de potássio, iodeto de sódio ou di-isopropiletilamina) e convenientemente na presença de um solvente ou diluente inerte (por exemplo, os solventes e diluentes inertes descritos no processo (a) tais como N,N-dimetilacetamida, metanol, etanol ou cloreto de metileno). Convenientemente, quando Q1 suporta, por exemplo, um grupo alcanoílo(C2-6) ou alquil(Cl-6)sulfonilo, o qual está substituído com um grupo NRaRb, como definido acima, o grupo NRaRb pode ser introduzido por reacção de um composto da Fórmula I em que Q1 suporta um grupo da fórmula Lg-alcanoílo(C2-6) ou Lg-alquil(Cl-6)sulfonilo, em que Lg é um 88 grupo substituível adequado, tal como cloro, com um composto da fórmula NHRaRb; em que a reacção é convenientemente realizada na presença de uma base adequada e, opcionalmente, num solvente ou diluente inerte adequado. Por exemplo, um grupo pirrolidin-1-ilacetilo em Q1 pode ser preparado fazendo reagir um composto da Fórmula I em que Q1 está substituído com um grupo cloroacetilo com pirrolidina, podendo utilizar-se processos análogos para preparar substituintes em Q1 tais como morfolinoacetilo, N-metilaminoacetilo, N,N-dimetilaminoacetilo. Analogamente, por exemplo, um substituinte 3-(N,N-dimetilamino)propilsulfonilo em Q1 pode ser preparado fazendo reagir um composto da Fórmula I em que Q1 suporta um substituinte 3-cloropropilsulfonilo com di-metilamina. Outros exemplos para modificar ou converter substituintes noutros substituintes são bem conhecidos dos especialistas na técnica e estão contidos outros métodos nos Exemplos não limitativos em anexo.
Processo (c) Remover um grupo de protecção de um derivado de quinazolina de Fórmula I, ou um seu sal f armaceuticamente aceitável.
Os métodos adequados para remoção de grupos de protecção são bem conhecidos e são aqui discutidos. Por exemplo, para a produção dos compostos da Fórmula I em que Q1 ou R1 contém um grupo amino primário ou secundário, a dissociação do composto de Fórmula I correspondente em que Q1 ou R1 contém um grupo amino primário ou secundário protegido.
Os grupos de protecção adequados para um grupo amino são, por exemplo, qualquer dos grupos de protecção divulgados acima para um grupo amino. Os métodos adequados para a dissociação de 89 tais grupos de protecçao de amino também sao divulgados acima.
Em particular, um grupo de protecção adequado é um grupo alcoxicarbonilo inferior, tal como um grupo terc-butoxicarbonilo , o qual pode ser dissociado em condições reaccionais convencionais, tal como sob hidrólise catalisada por ácido, por exemplo, na presença de ácido trifluoroacético.
Processo (d) Fazer reagir um composto da Fórmula II como definido acima com um composto da Fórmula III como definido acima, excepto Lg, é OH em condições de Mitsunobu, e após o que qualquer grupo de protecção que esteja presente é removido por meios convencionais.
As condições de Mitsunobu adequadas incluem, por exemplo, reacção na presença de uma fosfina terciária adequada e um azodicarboxilato de di-alquilo num solvente orgânico, tal como THF ou, adequadamente, diclorometano e na gama de temperatura de 0 °C - 60 °C, mas adequadamente à temperatura ambiente. Uma fosfina terciária adequada inclui, por exemplo, tri-n-butilfosfina ou adequadamente tri-fenilfosfina. Um azodicarboxilato de di-alquilo adequado inclui, por exemplo, azodicarboxilato de dietilo (DEAD) ou adequadamente azodicarboxilato de di-terc-butilo. Os detalhes das reacções de Mitsunobu estão contidos em Tet. Letts., 31, 699, (1990); The Mitsunobu Reaction, D.L.Hughes, Organic Reactions, 1992, Vol,42, 335-656 e Progress in the Mitsunobu Reaction, D.L.Hughes, Organic Preparations and Procedures International, 1996, Vol,28,127-164. 90
Processo (e) Para a preparação dos compostos da Fórmula I em que R1-X1 é um grupo hidroxilo por dissociação de um derivado de quinazolina da Fórmula I, em que R1-X1 é um grupo alcoxilo(Cl-6). A reacção de dissociação pode ser convenientemente realizada por qualquer dos muitos processos conhecidos para uma transformação desse tipo. A reacção de dissociação de um composto da Fórmula I, em que R1 é um grupo alcoxilo (Cl-6) pode ser realizada, por exemplo, por tratamento do derivado de quinazolina com um alquil(Cl-6)sulfureto de metal alcalino, tal como etanotiolato de sódio ou, por exemplo, por tratamento com um diarilfosfeto de metal alcalino, tal como difenilfosfeto de litio. Alternativamente, a reacção de dissociação pode ser convenientemente realizada, por exemplo, por tratamento do derivado de quinazolina com um tri-halogeneto de boro ou alumínio, tal como tribrometo de boro, ou por reacção com um ácido orgânico ou inorgânico, por exemplo, ácido trifluoroacético. Tais reacções são adequadamente realizadas na presença de um solvente ou diluente inerte adequado como definido acima. Uma reacção de dissociação preferida é o tratamento de um derivado de quinazolina da Fórmula I com cloridrato de piridina. As reacções de dissociação são adequadamente realizadas a uma temperatura na gama de, por exemplo, 10 a 150 °C, por exemplo, de 25 a 80 °C.
Processo (f) Para a preparação dos compostos da Fórmula I em que X1 é O, pela reacção de um composto da Fórmula IV (um composto de Fórmula I em que R1-X1 é OH) : 91
em que Q1, X2, G1 e G2 têm qualquer dos significados definidos acima, excepto que qualquer grupo funcional está protegido se necessário, com um composto da fórmula R2-Lg, em que R1 tem qualquer dos significados definidos acima, excepto que qualquer grupo funcional está protegido se necessário, e Lg é um grupo substituível, em que a reacção é convenientemente realizada na presença de uma base adequada; e após o que qualquer grupo de protecção que esteja presente é removido por meios convencionais. Os grupos substituíveis adequados, Lg, são como definidos acima para o processo a, por exemplo, cloro ou bromo. A reacção é adequadamente realizada na presença de uma base adequada. Os solventes, diluentes e bases adequados incluem, por exemplo, os descritos acima em relação ao processo (a).
Processo (g)
Para a preparação dos compostos da Fórmula I, em que Q1 ou R1 contém um grupo alcoxilo(Cl-6) ou alcoxilo(Cl-6) substituído ou um grupo alquil(Cl-6)amino ou alquil(Cl-6)amino substituído, a alquilação, convenientemente na presença de uma base adequada como definida acima para o processo a, de um derivado de 92 quinazolina da Fórmula I, em que Q1 ou R1 contém um grupo hidroxilo ou um grupo amino primário ou secundário consoante apropriado.
Um agente de alquilação adequado é, por exemplo, qualquer agente conhecido na técnica para a alquilação de hidroxilo em alcoxilo ou alcoxilo substituído, ou para a alquilação de amino em alquilamino ou alquilamino substituído, por exemplo, um halogeneto de alquilo ou alquilo substituído, por exemplo, um cloreto, brometo ou iodeto de alquilo(Cl-6) ou um cloreto, brometo ou iodeto de alquilo(Cl-6) substituído, convenientemente na presença de uma base adequada como definida acima, num solvente ou diluente inerte adequado como definido acima e a uma temperatura na gama de, por exemplo, 10 a 140 °C, convenientemente à ou próximo da temperatura ambiente. Pode utilizar-se um processo análogo para introduzir, opcionalmente, grupos alcanoiloxilo(C2-6) , alcanoil(C2-6)amino e alcano(Cl-6)sulfonilamino substituídos em Q1 ou R1.
Convenientemente para a produção dos compostos da Fórmula I em que Q1 ou R1 contém um grupo alquil (Cl-6) amino ou alquil(Cl-6)amino substituído, pode utilizar-se uma reacção de aminação redutiva utilizando formaldeído ou a alcanol(C2-6)aldeído (por exemplo, acetaldeído ou propionaldeído). Por exemplo, para a produção dos compostos da Fórmula I em que Q1 ou R1 contém um grupo N-metilo, o composto correspondente contendo um grupo N-H pode ser feito reagir com formaldeído na presença de um agente de redução adequado. Um agente de redução adequado é, por exemplo, um agente de redução de hidreto, por exemplo, ácido fórmico, um hidreto de alumínio e metal alcalino, tal como hidreto de alumínio-lítio, ou, adequadamente, um boro-hidreto de metal alcalino, tal como 93 boro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio, trietilboro-hidreto de sódio, trimetoxi-borohidreto de sódio e triacetoxiboro-hidreto de sódio. A reacção é convenientemente realizada num solvente ou diluente inerte adequado, por exemplo, tetra-hidrofurano e éter dietilico para os agentes de redução mais potentes, tal como o hidreto de alumínio-lít io e, por exemplo, cloreto de metileno ou um solvente prótico tais como metanol e etanol para os agentes de redução menos potentes tais como triacetoxiboro-hidreto de sódio e cianoboro-hidreto de sódio. Quando o agente de redução é ácido fórmico a reacção é convenientemente realizada utilizando uma solução aquosa do ácido fórmico. A reacção é realizada a uma temperatura na gama de, por exemplo, 10 a 100 °C, tal como 70 a 90 °C ou, convenientemente, à ou próximo da temperatura ambiente. Convenientemente, quando o agente de redução é ácido fórmico, os grupos de protecção, tal como terc-butoxicarbonilo no grupo NH a ser alquilado (por exemplo, presente da síntese do material de partida) pode ser removido in situ durante a reacção.
Processo (h)
Para a preparação dos compostos da Fórmula I em que R1 está substituído com um grupo T, em que T é seleccionado de alquil(Cl-6)amino, di-[alquil(Cl-6)]amino, alcanoil(C2-6)amino, alquil(Cl—6)tio, alquil(Cl-6)sulfinilo e alquil(Cl-6)sulfonilo, a reacção de um composto da fórmula V: 94 ΗΝ
em que Q1, X1, X2, R1, G1 e G2 têm qualquer dos significados definidos acima, excepto que qualquer grupo funcional está protegido se necessário, e Lg é um grupo substituível (por exemplo, cloro ou bromo) com um composto da fórmula TH, em que T é como definido acima, excepto que qualquer grupo funcional está protegido se necessário; e após o que qualquer grupo de protecção que esteja presente é removido por meios convencionais. A reacção é convenientemente realizada na presença de uma base adequada. A reacção pode ser convenientemente realizada num solvente ou diluente inerte adequado. As bases, solventes e diluentes adequados são, por exemplo, os descritos no processo (a). A reacção é adequadamente realizada a uma temperatura de, por exemplo, 10 a 150 °C, por exemplo, desde 30 a 60 °C.
Entender-se-á que alguns dos vários substituintes de anel nos compostos da presente invenção podem ser introduzidos por reacções de substituição aromática correntes ou produzidos por modificações convencionais de grupo funcional quer antes ou imediatamente após os processos mencionados acima, e como tal estão incluídos no aspecto de processo da invenção. Tais reacções e modificações incluem, por exemplo, introdução de um substituinte por meio de uma reacção de substituição aromática, 95 redução de substituintes, alquilação de substituintes e oxidação de substituintes. Os reagentes e condições reaccionais para tais processos são bem conhecidos na técnica de química. Exemplos particulares das reacções de substituição aromática incluem a introdução de um grupo nitro utilizando ácido nítrico concentrado, a introdução de um grupo acilo utilizando, por exemplo, um halogeneto de acilo e ácido de Lewis (tal como tricloreto de alumínio) em condições de Friedel Crafts; a introdução de um grupo alquilo utilizando um halogeneto de alquilo e ácido de Lewis (tal como tricloreto de alumínio) em condições de Friedel Crafts; e a introdução de um grupo halogéneo.
Processo (i)
Fazendo reagir um composto da fórmula VI:
em que R1, X1, X2, Q1 têm qualquer dos significados definidos acima, excepto que qualquer grupo funcional está protegido se necessário, e Lg é um grupo substituível como definido acima, com uma anilina da fórmula VII: 96
em que G1 e G2 têm qualquer dos significados definidos acima, excepto que qualquer grupo funcional está protegido se necessário, e em que a reacção é convenientemente realizada na presença de um ácido adequado, e após o que qualquer grupo de protecção que esteja presente é removido por meios convencionais.
Os grupos substituíveis adequados representados por Lg são como definidos acima, em particular halogéneo, tal como cloro. A reacção é convenientemente realizada na presença de um solvente ou diluente inerte adequado, por exemplo, um álcool ou éster, tais como metanol, etanol, isopropanol ou acetato de etilo, um solvente halogenado, tais como cloreto de metileno, clorofórmio ou tetracloreto de carbono, um éter, tal como tetra-hidrofurano ou 1,4-dioxano, um solvente aromático, tal como tolueno, ou um solvente dipolar aprótico, tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona, acetonitrilo ou dimetilsulfóxido. A reacção é convenientemente realizada a uma temperatura na gama de, por exemplo, 10 a 250 °C, convenientemente na gama de 40 a 120 °C ou quando é utilizado um solvente ou diluente à temperatura de refluxo. Convenientemente, o composto de fórmula VI pode ser feito reagir com um composto da fórmula VII na presença de um solvente prótico, tal como isopropanol, convenientemente na presença de um ácido, por exemplo, cloreto de hidrogénio gasoso 97 em éter dietílico ou dioxano, ou ácido clorídrico, por exemplo, uma solução 4 M de cloreto de hidrogénio em dioxano, nas condições descritas acima. Alternativamente, esta reacção pode ser convenientemente realizada num solvente aprótico, tal como dioxano ou um solvente dipolar aprótico, tal como N,N-dimetilacetamida ou acetonitrilo na presença de um ácido, por exemplo, cloreto de hidrogénio gasoso em éter dietílico ou dioxano, ou ácido clorídrico. 0 composto da fórmula VI, em que Lg é halogéneo, pode ser feito reagir com um composto da fórmula VII na ausência de um ácido. Nesta reacção, a substituição do grupo de saída halogéneo Lg resulta na formação do ácido HLg in situ e na auto-catálise da reacção. Convenientemente, a reacção é realizada num solvente orgânico inerte adequado, por exemplo, isopropanol, dioxano ou N,N-dimetilacetamida. As condições adequadas para esta reacção são como descritas acima.
Alternativamente, o composto de fórmula VI pode ser feito reagir com um composto da fórmula VII na presença de uma base adequada. As bases adequadas para esta reacção são como definidas acima no Processo (a). Esta reacção é convenientemente realizada num solvente ou diluente inerte, por exemplo, os mencionados acima relativamente a este processo (i);
Processo (j)
Para a preparação dos compostos da Fórmula I em que Q1 suporta um grupo carbamoílo substituído (tal como N,N-di-[alquil (Cl — 6) ] carbamoílo) ou um grupo Q2-X3-, em que Q2 é um azoto contendo um grupo heterociclilo ligado a X3 por um azoto endocíclico e X3 é como CO; a condensação de um composto da Fórmula I, como definido acima, excepto qualquer grupo funcional 98 está protegido se necessário, e em que Q3 suporta um grupo carboxilo, com uma amina primária ou secundária ou um grupo da fórmula Q2H, em que Q2H é um grupo heterocíclico contendo um grupo NH; e após o que qualquer grupo de protecção que esteja presente é removido por meios convencionais. A reacção de condensação é convenientemente realizada na presença de um agente de condensação adequado, tal como uma carbodiimida (por exemplo, 1-[3-(Dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida), ou um agente de condensação de péptidos adequado, por exemplo, hexafluoro-fosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametilurónio (HATU). A reacção de condensação é convenientemente realizada num solvente inerte tal como, por exemplo, um solvente halogenado, tal como cloreto de metileno, ou um solvente dipolar aprótico, tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, l-metil-2-pirrolidinona. Adequadamente, a reacção de condensação é realizada na presença de uma base adequada, tal como uma amina orgânica, por exemplo, di-isopropiletilamina ou 4-dimetilaminopiridina. A reacção de condensação é adequadamente realizada a -25 °C a 150 °C, convenientemente à temperatura ambiente.
Os especialistas na técnica compreenderão que para se obter os compostos da invenção de um modo alternativo, e por vezes mais conveniente, os passos individuais de processo mencionados acima podem ser realizados por uma ordem diferente e/ou as reacções individuais podem ser realizadas numa fase diferente da via feral (i. e. as transformações químicas podem ser realizadas em intermediários diferentes aos associados acima a uma reacção particular). 99
Quando é necessário um sal farmaceuticamente aceitável de um derivado de quinazolina da Fórmula I, por exemplo, um sal de adição de ácido, ele pode ser obtido, por exemplo, por reacção do referido derivado de quinazolina com um ácido adequado utilizando um processo convencional. Para facilitar o isolamento do composto durante a preparação, o composto pode ser preparado na forma de um sal que não é um sal farmaceuticamente aceitável. 0 sal resultante pode ser depois modificado por técnicas convencionais para dar um sal farmaceuticamente aceitável do composto. Tais técnicas incluem, por exemplo, técnicas de troca iónica ou re-precipitação do composto na presença de um contra-ião farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, re-precipitação na presença de um ácido adequado, tal como HC1 para dar um sal de adição de cloridrato.
Como mencionado acima alguns dos compostos de acordo com a presente invenção podem conter um ou mais centros quirais e podem, por conseguinte, existir como estereoisómeros (por exemplo, quando Q1 contém um grupo pirrolidin-3-ilo). Os estereoisómeros podem ser separados utilizando técnicas convencionais, e. g. cromatografia ou cristalização fraccionada. Os enantiómeros podem ser isolados por separação de um racemato, por exemplo, por cristalização fraccionada, resolução ou HPLC. Os diastereómeros podem ser isolados por separação devido às propriedades físicas diferentes dos diastereómeros, por exemplo, por cristalização fraccionada, HPLC ou cromatografia flash. Alternativamente, estereoisómeros particulares podem ser preparados por síntese quiral a partir de materiais de partida quirais em condições que não provocarão racemização ou epimerização, ou por derivatização, com um reagente quiral. Exemplos de sínteses e separações quirais de isómeros são descritos nos Exemplos. Quando é isolado um estereoisómero 100 específico, ele é adequadamente isolado essencialmente isento de outros estereoisómeros, por exemplo, contendo menos do que 20%, em particular menos do que 10% e mais particularmente menos do que 5% em massa de outros estereoisómeros.
Na secção acima, a expressão "solvente inerte" refere-se a um solvente que não reage com materiais de partida, reagentes, intermediários ou produtos de um modo que afecte negativamente o rendimento do produto desejado.
Preparaçao de Materiais de Partida
Os compostos de Fórmula If estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados utilizando técnicas convencionais ou processos análogos aos descritos na técnica antecedente. Em particular, as patentes e os pedidos listados acima, tais como W096/15118, WO 01/66099 e EP 566 226. Por exemplo, os compostos de Fórmula II podem ser preparados de acordo com o Esquema Reaccional 1: 101
II
Esquema Reaccional 1 em que R1, X1, Lg, G1 e G2 sao como definidos acima e Pg é um grupo de protecção de hidroxilo. 102 1
Reacção adequadamente num solvente inerte prótico (tal 2 como um alcanol, por exemplo, isopropanol), num solvente aprótico (tal como dioxano) ou num solvente dipolar aprótico (tal como Ν,Ν-dimetilacetamida) na presença de um ácido, por exemplo, cloreto de hidrogénio gasoso em éter dietilico ou dioxano, ou ácido clorídrico, em condições análogas às descritas acima no processo (i).
Alternativamente, a reacção pode ser realizada num dos solventes inertes acima convenientemente na presença de uma base, por exemplo, carbonato de potássio. As reacções anteriores são convenientemente realizadas a uma temperatura na gama de, por exemplo, 0 a 150 °C, adequadamente à ou próximo da temperatura de refluxo do solvente da reacção. (ii) A dissociação de Pg pode ser realizada em condições correntes para tais reacções. Por exemplo, quando Pg é um grupo alcanoílo, tal como acetilo, ele pode ser dissociado por aquecimento na presença de uma solução metanólica de amónia.
Os compostos de fórmula VIII são conhecidos ou podem ser preparados utilizando processos conhecidos para a preparação de compostos análogos. Se não estiverem comercialmente disponíveis, os compostos da fórmula (VIII) podem ser preparados por processos que são seleccionados de técnicas correntes em química, técnicas que são análogas à síntese de compostos estruturalmente semelhantes, conhecidos, ou técnicas que são análogas aos processos descritos nos Exemplos. Por exemplo, as técnicas correntes em química são como descritas em Houben Weyl. A título de exemplo, o composto da fórmula VIII no qual R1-X1- é metoxilo, Lg é cloro e Pg é acetilo pode ser preparado utilizando o processo ilustrado no Esquema Reaccional 2: 103
COOh
ο (i) HCONHj CHaO
L-metionina MeSOjH
Cl
DMF Δ CH30
CH3C O CH3C(0)0 SOCI2
O (iii)Anidrido acético hq piridina Δ CH,0
H
Esquema Reaccional 2 0 Esquema Reaccional 2 pode ser generalizado pelo especialista para ser aplicado a compostos na presente descrição que não estão especificamente ilustrados (por exemplo, para introduzir um substituinte diferente de metoxilo na posição 7 do anel de quinazolina).
Os compostos da Fórmula III estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados utilizando técnicas habituais, por exemplo, como ilustrado nos documentos US 5252586 e WO 94/27965.
Os compostos da Fórmula IV podem ser preparados utilizando o processo (e) acima, começando com um composto preparado, por exemplo, utilizando o Processo (a) .
Os compostos da fórmula V podem ser preparados utilizando, por exemplo, o processo (a) ou processo (d) , no qual o grupo representado por R1 está apropriadamente funcionalizado com um grupo substituível adequado Lg, tais como cloro ou bromo. 104
Os compostos da fórmula VI podem ser preparados utilizando métodos convencionais bem conhecidos na técnica. Por exemplo, o grupo de protecção de hidroxilo, Pg, num composto da fórmula VIII como descrito acima no Esquema Reaccional 1, é removido para dar o composto da fórmula X:
X 0 grupo de protecção Pg pode ser removido do composto de fórmula X utilizando técnicas convencionais. 0 composto da fórmula X pode ser, depois, condensado com um composto da Fórmula III, como definido acima, utilizando condições análogas às descritas no Processo (a) ou Processo (d).
Determinados intermediários novos, utilizados nos processos anteriores, são proporcionados como uma outra caracteristica da presente invenção, em conjunto com o processo para a sua preparação.
De acordo com uma outra caracteristica da presente invenção são proporcionados os compostos das fórmulas II e IX, ou um seu sal, (incluindo os seus sais farmaceuticamente aceitáveis), como definidos acima. Em particular, os compostos da fórmula II e IX, em que R1-X1 é hidrogénio ou alcoxilo(Cl-4) . Mais particularmente, os compostos da fórmula II e IX, em que R1-X1 é 105 hidrogénio ou alcoxilo(Cl-4), e G1 e G2 sao seleccionados de fluoro e cloro.
Ensaios Biológicos
Os seguintes ensaios podem ser utilizados para medir os efeitos dos compostos da presente invenção como inibidores das erb-tirosina-cinases, como inibidores in vitro da proliferação de células KB (células do carcinoma naso-faríngeo humano) e como inibidores in vivo do crescimento de xenoenxertos de células tumorais LoVo (adenocarcinoma colorrectal) em ratinhos "nude". a) Ensaios de fosforilação de Proteína Tirosina-Cinase
Este teste mede a capacidade de um composto de ensaio para inibir a fosforilação de um substrato polipeptídico contendo tirosina pela enzima EGFR tirosina-cinase.
Fragmentos intracelulares recombinantes de EGFR, erbB2 e erbB4 (números de acesso X00588, X03363 e L07868 respectivamente) foram clonados e expressos no sistema de baculovirus/Sf21. Foram preparados lisados destas células por tratamento com tampão de lise gelado (ácido N-2-hidroxietilpiperizina-N'-2-etanossulfónico (HEPES) 20 mM, pH 7,5, NaCl 150 mM, 10% de glicerol, 1% de Triton X-100, MgCl2 1,5 mM, ácido etileno glicol-bis(éster de β-aminoetilo)-N',N',N',N'-tetracético (EGTA) 1 mM, com inibidores de protease e, em seguida, tornados transparentes por centrifugação. 106 A actividade cinase constitutiva da proteína recombinante foi determinada através da sua capacidade para fosforilar um péptido sintético (feito de um copolímero aleatório de Ácido Glutâmico, Alanina e Tirosina na proporção de 6:3:1). Especificamente, imunoplacas Maxisorb™ de 96 poços foram revestidas com péptido sintético (0,2 pg de péptido em 100 pL de soro fisiológico tamponado com fosfato (PBS) e incubadas, a 4 °C de um dia para o outro) . As placas foram lavadas em PBS-T (soro fisiológico tamponado com fosfato com 0,5% de Tween 20),, em seguida, em HEPES 50 mM, pH 7,4 à temperatura ambiente para remover qualquer excesso de péptido sintético não ligado. A actividade tirosina cinase de EGFR, ErbB2 ou ErbB4 foi avaliada por incubação em placas revistas com péptido durante 20 minutos a 22 °C, em HEPES 100 mM, pH 7,4, trisfosfato de adenosina (ATP) à concentração Km para a respectiva enzima, MnCl2 10 mM, NasVCq 0,lmM, DL-ditiotreitol (DTT) 0,2 mM, 0,1% de Triton X-100 com composto de ensaio em DMSO (concentração final de 2,5%). As reacções foram terminadas pela remoção das componentes líquidas do ensaio seguida de lavagem das placas com PBS-T. 0 produto fosfo-péptido imobilizado da reacção foi detectado por métodos imunológicos. Em primeiro lugar, as placas foram incubadas durante 90 minutos à temperatura ambiente com anticorpos primários anti-fosfotirosina que foram produzidos em ratinho (4G10 de Upstate Biotechnology). Após lavagem exaustiva, as placas foram tratadas com anticorpo secundário anti-ratinho de ovelha conjugado com Peroxidase de Rábano-Silvestre (HRP) (NXA931 de Amersham), durante 60 minutos, à temperatura ambiente. Após lavagem adicional, a actividade HRP em cada poço da placa foi medida colorimetricamente utilizando cristais de sal de diamónio de 22'-Azino-di-[sulfonato de 3-etilbenzotiazolina (6)] (ABTS™ de Roche) como um substrato. 107 A quantificação do desenvolvimento da cor e, desse modo, da actividade da enzima foi conseguida pela medição da absorvância a 405nm num leitor de microplacas Molecular Devices ThermoMax. A inibição da cinase por um dado composto foi expressa como um valor de IC50. Este foi determinado pelo cálculo da concentração de composto que era necessária para originar 50% de inibição da fosforilação neste ensaio. A gama de fosforilação foi calculada a partir dos valores de controlo positivo (veículo com ATP) e negativo (veículo sem ATP).
b) Ensaio de proliferação de células KB estimulada por EGFR
Este ensaio mede a capacidade de um composto de ensaio para inibir a proliferação de células KB (carcinoma naso-faríngeo humano obtido de American Type Culture Collection (ATCC). Células KB (carcinoma naso-faríngeo humano obtido de ATCC) foram cultivadas em meio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) contendo 10% de soro fetal de vitelo, glutamina 2 mM e aminoácidos não essenciais, a 37 °C, numa incubadora de ar com 7,5% de C02. As células foram colhidas dos balões de reprodução utilizando Tripsina/ácido etilaminadiaminotetracético (EDTA). A densidade celular foi medida utilizando um hemocitómetro e a viabilidade foi calculada utilizando solução de azul de tripano antes de ser aplicada a uma densidade de 1,25 χ 103 células por poço de uma placa de 96 poços em DMEM contendo soro tratado com 2,5% de carvão, glutamina 1 mM e aminoácidos não essenciais, a 37 °C, em 7,5% de C02 e deixada depositar durante 4 horas.
Após adesão à placa, as células são tratadas com ou sem EGF (concentração final de 1 ng/mL) e com ou sem composto numa gama 108 de concentrações em dimetilsulfóxido (DMSO) (0,1% final) antes da incubação durante 4 dias. Após o periodo de incubação, os números de células foram determinados por adição de 50 pL de brometo de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazólio (MTT) (solução-mãe 5 mg/mL), durante 2 horas. A solução de MTT foi, então, retirada com uma pipeta, a placa seca com pancadas ligeiras e as células dissolvidas pela adição de 100 pL de DMSO. A absorvância das células solubilizadas foi lida a 540 nm utilizando um leitor de microplacas Molecular Devices ThermoMax. A inibição da proliferação foi expressa como um valor de IC5o. Este foi determinado pelo cálculo da concentração de composto que era necessária para dar 50% de inibição de proliferação . A gama de proliferação foi calculada a partir de valores de controlo positivo (veiculo com EGF) e negativo (veiculo sem EGF) . c) Ensaio de proliferação de células H16N-2
Este ensaio mede a capacidade de um composto de ensaio para inibir a proliferação de células H16N-2 impelida por herregulina β ou EGF. Estas células epiteliais não neoplásicas respondem de um modo proliferativo à estimulação com EGF ou herregulina β (Ram, G.R. e Ethier, S.P.(1996) Cell Growth and Differentiation, 7, 551-561) foram isoladas de tecido mamário humano (Band, V. e
Sager, R. Tumour progression in breast câncer. In: J. S. Rhim e A. Dritschilo (eds.), Neoplastic Transformation in human Cell Culture, pp 169-178. Clifton, NJ: Humana Press, 1991) e foram obtidas do Dana-Farber Câncer Institute, 44 Binney Street, Boston, Massachusetts 02115. 109
As células H16N-2 foram rotineiramente cultivadas em meio de cultura (uma mistura 1:1 de Gibco F12 e meio aMEM de Ham contendo 1 % de soro fetal de vitelo, HEPES 10 mM, 1 pg/mL de Insulina, 12,5 ng/mL de EGF, Hidrocortisona 2,8 μΜ, Estradiol 2nM, Ácido Ascórbico 5 μΜ, 10 μg/mL de Transferrina, Fosfoetanolamina 0,1 mM, Selenite de Sódio 15nM, Glutamina 2mM, Tri-iodo-trinoina 10 nM, 35 μg/mL de Extracto de pituitária Bovina e Etanolamina 0,1 mM), a 37 °C, numa incubadora de ar com 7,5% de CO2. As células foram colhidas dos balões de reprodução utilizando Tripsina/ácido etilaminadiaminotetracético (EDTA). A densidade celular foi medida utilizando um hemocitómetro e a viabilidade foi calculada utilizando solução de azul de tripano antes de ser aplicada a uma densidade de 1,0 χ 103 células por poço de uma placa de 96 poços no meio anterior a 37 °C, em 7,5% de CO2 e deixada depositar durante 72 horas.
Após isto, as células foram deixadas sem soro durante 24 horas após a adição de meio de inanição (uma mistura 1:1 de Gibco F12 e meio aMEM de Ham contendo, HEPES 10 mM, Estradiol 2 nM, Ácido Ascórbico 5 μΜ, 10 pg/mL de Transf errina, Fosfoetanolamina 0,1 mM, Selenite de Sódio 15nM, Glutamina 2 mM e Etanolamina 0,1 mM) e incubadas, a 37 °C, em 7,5% de C02. As células foram então tratadas com ou sem composto numa gama de concentrações em dimetilsulfóxido (DMSO) (1% final) durante duas horas antes da adição de ligando exógeno (a uma concentração final de 100 ng/mL de herregulina β ou 5 ng/mL de EGF) e incubação com o ligando e o composto durante 4 dias a 3 7 °C, em 7,5% de C02. Após o período de incubação, os números de células foram determinados por remoção do meio por aspiração e incubação com 50 pL de brometo de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2, 5- difeniltetrazólio (MTT) (solução-mãe 5 mg/mL), durante 2 horas. A solução de MTT foi, então, removida por aspiração, deixada 110 secar ao ar e as células dissolvidas após adiçao de 100 pL de DMSO. A absorvância destas células solubilizadas foi lida a 540nm para quantificar a biomassa celular. A inibição da proliferação foi expressa como um valor de IC50. Este foi determinado por cálculo da concentração de composto que era necessária para dar 50% de inibição da proliferação. A gama de proliferação foi calculada a partir de valores de controlo positivo (veículo com ligando) e negativo (veículo sem ligando) . d) Ensaio de Xenoenxerto in vivo
Este ensaio mede a capacidade de um composto de ensaio para inibir o crescimento de um tumor LoVo (adenocarcinoma colorrectal obtido de ATCC) em ratinhos atímicos Suíços Fêmeas (Alderley Park, genótipo nu/nu).
Ratinhos atímicos Suíços Fêmeas (genótipo nu/nu) foram criados e mantidos em Alderley Park em sistemas isoladores de pressão negativa (PFI Systems Ltd.). Os ratinhos foram alojados numa instalação barreira com ciclos de 12 h de luz/escuro e proporcionados com alimento esterilizado e água ad libitum. Todos os processos foram realizados em ratinhos com, pelo menos, 8 semanas de idade. Xenoenxertos de células tumorais LoVo (adenocarcinoma colorrectal obtido de ATCC) foram estabelecidos no flanco posterior de ratinhos doadores por injecção subcutânea de 1 x 107 células cultivadas de fresco em 100 pL de meio isento de soro por animal. No dia 5 após implante, os ratinhos foram distribuídos aleatoriamente em grupos de 7 antes do tratamento com composto ou veículo de controlo que foi administrado uma vez 111 por dia a 0,1 mL/lOg de peso corporal. O volume do tumor foi avaliado duas vezes por semana por medição bilateral com paquímetro de Vernier, utilizando a fórmula (comprimento χ largura) χ V(comprimento χ largura) χ (n/6), em que comprimento foi o diâmetro mais comprido do tumor e largura foi a perpendicular correspondente. A inibição do crescimento desde o início do estudo foi calculada por comparação das alterações médias no volume do tumor para os grupos de controlo e tratado, e a significância estatística entre os dois grupos foi avaliada utilizando um teste t de Student. e) Ensaio de Inibição do Canal de Potássio codificado por
hERG
Este ensaio determina a capacidade de um composto de ensaio para inibir uma corrente de saída que flui através do canal de potássio codificado pelo do gene relacionado com o ether-a-go-go humano hERG. Células de rim embrionário humano (HEK) que expressam o canal codificado por hERG foram desenvolvidas em Meio Essencial Mínimo de Eagle (EMEM; Sigma-Aldrich número de catálogo M2279), suplementado com 10% de Soro Fetal de Vitelo (Labtech International; número de produto 4-101-500), 10% de suplemento Ml isento de soro (Egg Technologies; número de produto 70916) e 0,4 mg/mL de Geneticina G418 (Sigma-Aldrich; número de catálogo G7034) . Um ou dois dias antes de cada experiência, as células foram separadas dos balões de cultura de tecido com Accutase (TCS Biologicals) utilizando métodos correntes de cultura de tecido. Foram então colocadas em lamelas de vidro pousadas em 112 poços de uma placa de 12 poços e cobertas com 2 mL do meio de crescimento.
Para cada célula registada, uma lamela de vidro contendo as células foi colocada no fundo de uma câmara em Perspex contendo solução de banho (ver abaixo) à temperatura ambiente (~20 °C) . Esta câmara foi fixada na platina de um microscópio de contraste de fase, invertido. Imediatamente depois de colocar a lamela na câmara, uma solução de banho foi introduzida na câmara a partir de um reservatório alimentado por gravidade durante 2 minutos a um caudal de ~2 mL/min. Após este período de tempo, a perfusão foi parada.
Uma pipeta adesiva feita de tubo de vidro de borossilicato (GC120F, Harvard Apparatus) utilizando um estirador de micropipetas P-97 (Sutter Instrument Co.) foi enchida com solução de pipeta (ver mais à frente). A pipeta foi conectada ao pré-amplificador do amplificador de "patch clamp" (Axopatch 200B, Axon Instruments) via um fio de prata/cloreto de prata. A terra do pré-amplificador foi ligada ao eléctrodo de terra. Este consistia de um fio de prata/cloreto de prata fixo em agar a 3% feito com cloreto de sódio a 0,85%. A célula foi registada na configuração de célula inteira da técnica de "patch clamp". Após "entrada", a qual foi efectuada a um potencial contínuo de -80 mV (fixo pelo amplificador), e ajuste apropriado dos controlos da resistência e capacitância em série, utilizou-se o software de electrofisiologia (Clampex, Axon Instruments) para estabelecer um potencial contínuo (-80 mV) e para fornecer um protocolo de tensão. Este protocolo foi aplicado a cada 15 segundos e consistia de um passo de 1 s a + 40 mV, seguido de um passo de 1 s a -50 mV. A resposta de 113 corrente a cada protocolo de tensão imposto foi submetida a um filtro passa-baixo pelo amplificador a 1 kHz. 0 sinal filtrado foi, então, adquirido, em linha, digitalizando este sinal analógico do amplificador com um conversor analógico-digital. 0 sinal digitalizado foi, então, capturado num computador com o software Clampex (Axon Instruments). Durante o potencial contínuo e o passo a + 40 mV a corrente foi amostrada a 1 kHz. A velocidade de amostragem foi depois ajustada a 5 kHz durante o resto do protocolo de tensão.
As composições, pH e osmolaridade das soluções de banho e pipeta estão listadas a seguir.
Sal Pipeta (mM) Banho (mM) NaCl - 137 KC1 130 4 MgCl2 1 1 CaCl2 - 1,8 HEPES 10 10 glucose - 10 Na2ATP 5 - EGTA 5 -
Parâmetro Pipeta Banho pH 7, 1 -7,22 7, 40 pH ajustado com KOH 1 M NaOH 1 M Osmolaridade (mOsm) 275-285 285-295 A amplitude da corrente de saída do canal de potássio codificado pelo hERG após o passo de +4,0 mV a -50 mV foi registado em linha pelo software Clampex (Axon Instruments). Após estabilização da amplitude da corrente de saída, foi 114 aplicada a solução de banho contendo o veículo para a substância de ensaio à célula. Contanto que a aplicação do veículo não tenha qualquer efeito na amplitude da corrente de saída foi, então, construída uma curva do efeito cumulativo da concentração para o composto. 0 efeito de cada concentração do composto de ensaio foi quantificado expressando a amplitude da corrente de saída na presença de uma dada concentração de composto de ensaio como uma percentagem daquela na presença de veículo. A potência (IC50) do composto de ensaio foi determinada adaptando os valores da percentagem de inibição que constituem a concentração-efeito a uma equação de Hill de quatro parâmetros utilizando um pacote corrente de ajuste de dados. Se o nível de inibição visto à concentração de ensaio não exceder 50%, não era produzido nenhum valor de potência e foi indicado o valor da percentagem de inibição a essa concentração.
Embora as propriedades farmacológicas dos compostos da Fórmula I variem com a alteração estrutural, como esperado, em geral a actividade possuída pelos compostos da Fórmula I, pode ser demonstrada às seguintes concentrações ou doses em um ou mais dos testes (a), (b) e (c) anteriores:-
Teste (a):- IC50 na gama de, por exemplo, 0,001 - 10 μΜ;
Teste (b)IC50 na gama de, por exemplo, 0,001 - 10 μΜ;
Teste (c) IC50 na gama de, por exemplo, 0,001 - 10 μΜ;
Teste (d) actividade na gama de, por exemplo, 1-200 mg/kg/dia; 115 Não foi observada qualquer toxicidade fisiologicamente inaceitável no Teste (c) à dose eficaz para os compostos testados da presente invenção. Por conseguinte, não são esperados quaisquer efeitos toxicológicos inconvenientes quando um composto de Fórmula I, ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, como definido acima seja administrado às gamas de dosagem definidas a seguir.
De acordo com um outro aspecto da invenção, é proporcionado uma composição farmacêutica a qual compreende um derivado de quinazolina da Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido acima em associação com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
As composições da invenção podem estar numa forma adequada para utilização oral (por exemplo, como comprimidos, pastilhas, cápsulas duras ou moles, suspensões aquosas ou oleosas, emulsões, pós ou grânulos dispersáveis, xaropes ou elixires), para utilização tópica (por exemplo, como cremes, pomadas, geis, ou soluções ou suspensões aquosas ou oleosas), para administração por inalação (por exemplo, como um pó finamente dividido ou um aerossol liquido), para administração por insuflação (por exemplo, como um pó finamente dividido) ou para administração parentérica (por exemplo, como uma solução aquosa ou oleosa estéril para administração intravenosa, subcutânea, intramuscular ou intramuscular ou como um supositório para administração rectal).
As composições da invenção podem ser obtidas por processos convencionais utilizando excipientes farmacêuticos convencionais, bem conhecidos na técnica. Assim, as composições 116 destinadas a utilização oral podem conter, por exemplo, um ou mais corantes, edulcorantes, aromatizantes e/ou conservantes. A quantidade de ingrediente activo que é combinada com um ou mais excipientes para produzir uma forma de dosagem simples variará necessariamente dependendo do hospedeiro tratado e da via de administração particular. Por exemplo, uma formulação destinada para administração oral a humanos geralmente irá conter, por exemplo, desde 0,5 mg a 0,5 g de agente activo (mais adequadamente desde 0,5 a 100 mg, por exemplo, desde 1 a 30 mg) formulado com uma quantidade apropriada e conveniente de excipientes a qual pode variar desde cerca de 5 a cerca de 98 porcento em peso da composição total. 0 tamanho da dose para objectivos terapêuticos ou profilácticos de um composto da Fórmula I, variará naturalmente de acordo com a natureza e gravidade das condições, da idade e género do animal ou doente e da via de administração, de acordo com princípios de medicina bem conhecidos.
Ao utilizar um composto da Fórmula I para objectivos terapêuticos ou profilácticos, este será geralmente administrado de modo a ser recebida uma dose diária na gama de, por exemplo, 0,1 mg/kg a 75 mg/kg de peso corporal, dada se necessário em doses divididas. Em geral serão administradas doses mais baixas quando é utilizada uma via parentérica. Assim, por exemplo, para administração intravenosa, será geralmente utilizada uma dose na gama de, por exemplo, 0,1 mg/kg a 30 mg/kg de peso corporal. Analogamente, para administração por inalação será utilizada uma dose na gama de, por exemplo, 0,05 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal. A administração oral é contudo preferida, em particular na forma de comprimidos. Tipicamente, as formas de 117 dosagem unitária irão conter cerca de 0,5 mg a 0,5 g de um composto desta invenção. A requerente constatou que os compostos da presente invenção possuem propriedades antiproliferativas, tal como propriedades anticancerígenas que se julga que resultam da sua actividade inibidora dos receptores tirosina-cinase da família erbB, em particular inibição do receptor (erbBl) tirosina-cinase de EGF. Além disso, alguns dos compostos de acordo com a presente invenção possuem uma potência substancialmente melhor contra o receptor tirosina-cinase de EGF, do que contra outras enzimas tirosina-cinase, por exemplo, erbB2. Tais compostos possuem potência suficiente contra o receptor tirosina-cinase de EGF que podem ser utilizados numa quantidade suficiente para inibir o receptor tirosina-cinase de EGF enquanto demonstram pouca ou uma actividade significativamente menor contra outras enzimas tirosina-cinase, tal como erbB2. Tais compostos são provavelmente úteis para a inibição selectiva do receptor tirosina-cinase de EGF e são provavelmente úteis para o tratamento eficaz de, por exemplo, tumores estimulados por EGF.
Por conseguinte, espera-se que os compostos da presente invenção sejam úteis no tratamento de doenças ou estados clínicos mediados apenas ou em parte pelos receptores tirosina-cinases erbB (em especial o receptor tirosina-cinase de EGF), i. e., os compostos podem ser utilizados para produzir um efeito inibidor do receptor tirosina-cinase de erbB num animal de sangue quente necessitado desse tratamento. Assim, os compostos da presente invenção proporcionam um método para o tratamento de células malignas caracterizado pela inibição de um ou mais dos receptores tirosina-cinases da família erbB. Em particular, os compostos da invenção podem ser utilizados para 118 produzir um efeito antiproliferativo e/ou pró-apoptótico e/ou anti-invasivo mediado apenas ou em parte pela inibição dos receptores tirosina-cinases erbB. Em particular, espera-se que os compostos da presente invenção sejam úteis na prevenção ou tratamento daqueles tumores que são sensíveis à inibição de um ou mais dos receptores tirosina-cinases erbB, tais como os receptores tirosina-cinases de EGF e/ou erbB2 e/ou erbB4 (em especial, o receptor tirosina-cinase de EGF) que estão envolvidos nos passos de transdução de sinal os quais estimulam a proliferação e sobrevivência destas células tumorais. Por conseguinte, espera-se que os compostos da presente invenção sejam úteis no tratamento de psoríase, hiperplasia benigna da próstata (BPH), aterosclerose e restenose e/ou cancro proporcionando um efeito antiproliferativo, em particular no tratamento de cancros sensíveis ao receptor tirosina-cinase erbB. Tais tumores benignos ou malignos podem afectar qualquer tecido e incluem tumores não sólidos tais como leucemia, mieloma múltiplo ou linfoma e, também tumores sólidos, por exemplo, cancros das vias biliares, osso, bexiga, cérebro/SNC, mama, colorrectal, endométrio, gástrico, cabeça e pescoço, hepático, pulmão, neuronal, esofágico, ovariano, pancreático, próstata, renal, pele, testicular, tiróide, uterino e vulvar.
De acordo com este aspecto da invenção, é proporcionado um composto da Fórmula I, ou um seu sal f armaceut icamente aceitável, para utilização como um medicamento.
De acordo com um outro aspecto da invenção, é proporcionado um composto da Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização na produção de um efeito antiproliferativo num animal de sangue quente, tal como o homem. 119
Assim, de acordo com este aspecto da invenção é proporcionada a utilização de um derivado de quinazolina da Fórmula I, ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, como definido acima no fabrico de um medicamento para utilização na produção de um efeito antiproliferativo num animal de sangue quente, tal como o homem.
De acordo com uma outra caracteristica deste aspecto da invenção, é proporcionado um método para produzir um efeito antiproliferativo num animal de sangue quente, tal como o homem, necessitado desse tratamento, o qual compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de um derivado de quinazolina da Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido acima.
De acordo com um outro aspecto da invenção é proporcionada a utilização de um derivado de quinazolina da Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido acima no fabrico de um medicamento para utilização na prevenção ou tratamento daqueles tumores que são sensíveis à inibição dos receptores tirosina-cinases erbB, tais como EGFR e/ou erbB2 e/ou erbB4 (especialmente EGFR) que estão envolvidos nos passos de transdução de sinal que levam à proliferação de células tumorais.
De acordo com uma outra caracteristica deste aspecto da invenção é divulgado um método para a prevenção ou tratamento daqueles tumores que são sensíveis à inibição de um ou mais dos receptores tirosina-cinases da família erbB, tais como EGFR e/ou erbB2 e/ou erbB4 (especialmente EGFR) que estão envolvidos nos passos de transdução de sinal que levam à proliferação e/ou sobrevivência de células tumorais o qual compreende administrar 120 ao referido animal uma quantidade eficaz de um derivado de quinazolina da Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido acima.
De acordo com uma outra característica deste aspecto da invenção, é proporcionado um composto da Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização na prevenção ou tratamento daqueles tumores que são sensíveis à inibição de receptores tirosina-cinases erbB, tais como EGFR e/ou erbB2 e/ou erbB4 (especialmente EGFR) que estão envolvidos nos passos de transdução de sinal que levam à proliferação de células tumorais.
De acordo com um outro aspecto da invenção é proporcionada a utilização de um derivado de quinazolina da Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido acima no fabrico de um medicamento a ser utilizado para proporcionar um efeito inibidor da tirosina cinase de EGFR e/ou erbB2 e/ou erbB4 (especialmente a EGFR).
De acordo com uma outra característica deste aspecto da invenção é divulgado um método para proporcionar um efeito inibidor da tirosina-cinase de EGFR e/ou erbB2 e ou erbB4 (especialmente a EGFR), o qual compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de um derivado de quinazolina da Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido acima.
De acordo com uma outra característica deste aspecto da invenção, é proporcionado um composto da Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, a ser utilizado para 121 proporcionar um efeito inibidor da tirosina-cinase de EGFR e/ou erbB2 e/ou erbB4 (especialmente EGFR).
De acordo com uma outra caracteristica da presente invenção, é proporcionada a utilização de um derivado de quinazolina da Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido acima no fabrico de um medicamento a ser utilizado para proporcionar um efeito inibidor da tirosina cinase do EGFR.
De acordo com uma outra caracteristica deste aspecto da invenção é divulgado um método para proporcionar um efeito inibidor selectivo da tirosina cinase do EGFR o qual compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de um derivado de quinazolina da Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido acima.
De acordo com uma outra caracteristica deste aspecto da invenção, é proporcionado um composto da Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, a ser utilizado para proporcionar um efeito inibidor selectivo da tirosina cinase do EGFR.
Por "um efeito inibidor selectivo da cinase do EGFR" pretende-se referir que o derivado de quinazolina de Fórmula I é mais potente contra o receptor tirosina-cinase do EGF do que é contra outras cinases. Em particular, alguns dos compostos de acordo com a invenção são mais potentes contra o receptor cinase do EGF do que são contra outras tirosina-cinases, tal como outros receptores tirosina-cinases erbB, como o erbB2. Por exemplo, um inibidor selectivo da cinase do EGFR de acordo com a invenção é, pelo menos, 5 vezes, de um modo preferido, pelo 122 menos, 10 vezes mais potente contra a proliferação estimulada pelo receptor tirosina-cinase erbB2 do que é contra a proliferação estimulada pela tirosina-cinase do EGFR, como determinado a partir dos valores relativos de IC5o num ensaio adequado (por exemplo, o ensaio H116N-2 descrito acima).
De acordo com um outro aspecto da presente invenção é proporcionada a utilização de um derivado de quinazolina da Fórmula I, ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, como definido acima no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de um cancro (por exemplo, um cancro seleccionado de leucemia, mieloma múltiplo, linfoma, e cancro das vias biliares, osso, bexiqa, cérebro/SNC, mama, colorrectal, endométrio, gástrico, cabeça e pescoço, hepático, pulmão, neuronal, esofágico, ovariano, pancreático, próstata, renal, pele, testicular, tiróide, uterino e vulvar).
De acordo com uma outra característica deste aspecto da invenção é divulgado um método para tratar um cancro (por exemplo, um cancro seleccionado de leucemia, mieloma múltiplo, linfoma, e cancro das vias biliares, osso, bexiga, cérebro/SNC, mama, colorrectal, endométrio, gástrico, cabeça e pescoço, hepático, pulmão, neuronal, esofágico, ovariano, pancreático, próstata, renal, pele, testicular, tiróide, uterino e vulvar) num animal de sangue quente, tal como o homem, necessitado desse tratamento, o qual compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de um derivado de quinazolina da Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido acima.
De acordo com um outro aspecto da invenção, é proporcionado um composto da Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de um cancro (por 123 exemplo, seleccionado de leucemia, mieloma múltiplo, linfoma, e cancro das vias biliares, osso, bexiga, cérebro/SNC, mama, colorrectal, endométrio, gástrico, cabeça e pescoço, hepático, pulmão, neuronal, esofágico, ovariano, pancreático, próstata, renal, pele, testicular, tiróide, uterino e vulvar).
Como mencionado acima, o tamanho da dose necessária para o tratamento terapêutico ou profiláctico de uma doença particular variará necessariamente dependendo, entre outras coisas, do hospedeiro tratado, da via de administração e da gravidade da doença a ser tratada. 0 tratamento antiproliferativo definido acima pode ser aplicado como uma terapia única ou pode envolver, além do derivado de quinazolina da invenção, cirurgia ou radioterapia ou quimioterapia convencional. Tal quimioterapia pode incluir uma ou mais das categorias seguintes de agentes antitumorais: - (i) fármacos antiproliferativos/antineoplásicos e as suas combinações, como utilizados em oncologia médica, tais como agentes alquilantes (por exemplo, cis-platina, carboplatina, ciclofosfamida, mostarda de azoto, melfalano, clorambucil, bussulfano e nitrosoureias); antimetabolitos (por exemplo, antifolatos, tais como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo e tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina-arabinose e hidroxiureia; antibióticos antitumorais (por exemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina e mitramicina); agentes antimitóticos (por exemplo, alcaloides de vinca como vincristina, vinblastina, vindesina e vinorelbina e taxóides como taxol e taxotere); e inibidores de 124 topoisomerase (por exemplo, epipodofilotoxinas como etoposido e teniposido, amsacrina, topotecano e camptotecina); (ii) agentes citostáticos, tais como antiestrogénios (por exemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno) , reguladores negativos do receptor de estrogénio (por exemplo, fulvestrant), antiandrogénios (por exemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida e acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH ou agonistas de LHRH (por exemplo, goserelina, leuprorelina e buserelina), progestogénios (por exemplo, acetato de megestrol), inibidores da aromatase (por exemplo, anastrozole, letrozole, vorazole e exemestane) e inibidores de 5a-redutase, tal como finasteride; (iii) agentes que inibem a invasão por células cancerosas (por exemplo, inibidores de metaloproteinase como marimastat e inibidores da função receptora do activador de plasminogénio urocinase); (iv) inibidores da função do factor de crescimento, por exemplo, tais inibidores incluem anticorpos contra o factor de crescimento, anticorpos contra o receptor do factor de crescimento (por exemplo, o anticorpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin™] e o anticorpo anti-erbbl cetuximab [C225]), inibidores da farnesil-transferase, inibidores da tirosina-cinase e inibidores da serina/treonina-cinase, por exemplo, outros inibidores da família do factor de crescimento epidérmico (por exemplo, inibidores das tirosina-cinases da família de EGFR, tais como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) e β-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3- 125 1033)) morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (Cl 1033)), por exemplo, inibidores da família do factor de crescimento derivado de plaquetas e por exemplo, inibidores da família do factor de crescimento de hepatócitos; (v) agentes antiangiogénicos tais como aqueles que inibem os efeitos do factor de crescimento endotelial vascular, (por exemplo, o anticorpo anti-factor de crescimento de células endoteliais vasculares bevacizumab [Avastin™], compostos tais como os divulgados nos Pedidos de Patente Internacionais WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 e WO 98/13354) e compostos que actuam por outros mecanismos (por exemplo, linomida, inibidores da função da integrina ανβ3 e angioestatina); (vi) agentes de lesão vascular, tais como Combretastatina A4 e os compostos divulgados nos Pedidos de Patente Internacionais WO 99/02166, WO00/40529, WO 00/41669, WOOl/92224, W002/04434 e W002/08213; (vii) terapias antimensageiras, por exemplo, aquelas que são dirigidas aos alvos listados acima, tais como ISIS 2503, um antimensageiro anti-ras; (viii) abordagens de terapia de genes, incluindo por exemplo, abordagens para substituir genes aberrantes, tais como o p53 aberrante ou BRCA1 ou BRCA2 aberrante, abordagens GDEPT (terapia pró-fármaco de enzima específica de um gene) tais como aquelas que utilizam citosina-desaminase, timidina-cinase ou uma enzima nitro-redutase bacteriana e abordagens para aumentar a tolerância do doente à quimioterapia ou radioterapia, tal como terapia de genes de resistência a múltiplos fármacos; e (ix) abordagens de imunoterapia, incluindo por exemplo, abordagens ex vivo e in vivo para aumentar a imunogenicidade de células tumorais do doente, tais como 126 transfecção com citocinas, tais como interleucina 2, interleucina 4 ou factor de estimulação de colónias de granulócitos-macrófagos, abordagens para diminuir a anergia a células T, abordagens utilizando células imunes transfectadas tais como células dendríticas transfectadas com citocinas, abordagens utilizando células de linhas tumorais tranfectadas com citocinas e abordagens utilizando anticorpos anti-idiotípicos.
Este tratamento associado pode ser conseguido através da administração simultânea, sequencial ou separada dos componentes individuais do tratamento. Tais produtos de associação utilizam os compostos desta invenção na gama de dosagem descrita acima e o outro agente farmaceuticamente activo na sua gama de dosagem aprovada.
De acordo com este aspecto da invenção, é proporcionado um produto farmacêutico compreendendo um derivado de quinazolina da Fórmula I como definido acima e um agente antitumoral adicional como definido acima para o tratamento associado de cancro.
Embora os compostos da Fórmula I sejam, principalmente, úteis como agentes terapêuticos para utilização em animais de sangue quente (incluindo o homem), estes também são úteis sempre que for necessário inibir os efeitos do receptor proteína tirosina-cinase erbB. Assim, estes também são úteis como padrões farmacológicos para serem utilizados no desenvolvimento de novos testes biológicos e na pesquisa de novos agentes farmacológicos. A invenção será agora ilustrada pelos exemplos seguintes nos quais, a menos que indicado de outro modo: 127 (i) as temperaturas são dadas em graus Celsius (°C); as operações foram realizadas à temperatura ambiente, isto é, a uma temperatura na gama de 18-25 °C; (ii) as soluções orgânicas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro; a evaporação do solvente foi realizada utilizando um evaporador rotativo sob pressão reduzida (600-4000 Pascal; 4,5-30 mmHg) com uma temperatura de banho de até 60 °C; (iii) cromatografia significa cromatografia flash sobre silica gel; a cromatografia em camada fina (TLC) foi realizada em placas de silica gel; (iv) em geral, o decurso de reacções foi seguido por TLC e/ou LCMS analítica, e os tempos de reacção são dados apenas para ilustração; (v) Os produtos finais tinham espectros de ressonância magnética nuclear de protão (RMN) e/ou dados de espectro de massa satisfatórios; (vi) os rendimentos são dados apenas para ilustração e não são necessariamente aqueles que podem ser obtidos pelo desenvolvimento de processos diligentes; as preparações foram repetidas se fosse necessário mais material; (vii) quando fornecidos, os dados de RMN estão na forma de valores delta para os protões principais de diagnóstico, dados em partes por milhão (ppm) em relação ao tetrametilsilano (TMS) como um padrão interno, determinados a 300 MHz utilizando dimetilsulfóxido perdeuterado (DMSO-d6) como solvente a menos que indicado de outro modo; foram utilizadas as seguintes abreviaturas: s, singuleto; d, dupleto; t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto; 1, largo; (viii) os símbolos químicos têm os seus significados habituais; são utilizados unidades e símbolos SI; 128 (ix) as proporções de solventes são dadas em termos de volume:volume (v/v); e (x) os espectros de massa (MS) foram obtidos com uma energia de electrões de 70 electrões volt no modo de ionização química (Cl) utilizando uma sonda de exposição directa e a ionização foi efectuada por electropulverização; são dados os valores para m/z; geralmente, são indicados apenas os iões que indicam a massa parental; e a menos que indicado de outro modo, a massa do ião indicado é (MH)+; (xi) a menos que indicado de outro modo, os compostos contendo um átomo de carbono e/ou enxofre substituído assimetricamente não foram resolvidos; (xii) quando uma síntese é descrita como sendo análoga à descrita num exemplo anterior, as quantidades utilizadas são as proporções equivalentes milimolares das utilizadas no exemplo precedente; (xvi) foram utilizadas as seguintes abreviaturas: DCM diclorometano; DMF N,N-dimetilformamida; DMA N,N-dimetilacetamida; THF tetra-hidrofurano; HATU hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-l-il)- N, N, Ν', N'-tetrametilurónio xvii) quando uma síntese é descrita como levando a um sal de adição de ácido (e. g., sal de HC1), a estequiometria específica do sal não foi confirmada xviii) A menos que indicado de outro modo, nos Exemplos 1 a 15 e nos Exemplos de Referência todos os dados de RMN referem-se ao material de base livre, sendo os sais 129 isolados convertidos na forma de base livre antes da caracterização.
Exemplo 1 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(1-metilpirrolidin-3-il)oxi]quinazolina
A uma suspensão de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (Exemplo de Referência 2, 639 mg, 2,0 mmol) em DCM (30 mL) foi adicionado 1-metil-3-pirrolidinol (65 8 pL, 6,0 mmol) e trifenilfosfina (1572 mg, 6,0 mmol). A suspensão foi arrefecida até 0 °C sob uma atmosfera de azoto. Foi adicionado azodicarboxilato de di-terc-butilo (1380 mg, 6 mmol) como uma solução em DCM (20 mL) , gota a gota, ao longo de 15 minutos. A solução castanho-clara resultante foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada de um dia para o outro. A solução foi evaporada e o resíduo purificado por cromatografia, eluindo com 0 a 5% de metanol em DCM. As fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas, e o produto em bruto (230 mg) redissolvido em metanol/DCM 1:1 (5 mL). Foi adicionado HC1 etéreo (1 M, 1,14 mL) e a mistura evaporada. A cristalização de etanol/éter dietílico deu o produto em epígrafe como um sal de cloridrato na forma de um sólido cristalino branco (154 mg, 130 16%) ; RMN de (sal de cloridrato) : 2,3 0 (m, 1H) , 2, .65-2,75 (m, 1H) , 2, 88 (s, 3H) , 3,30-3,80 (m, 3H) , 3 , 85- -4, 05 (m , 1H) , 4, 00 (s, 3H) r 5, 46 (m, 1H) , 7,35 (dd, 1H) , 7 , 45 (s, 1H) , 7,51 (dd, 1H) , 7, 62 (dd, 1H) , 8,53 (s, 1H) , 8, 72 (s, 1H) , 8, 81 (s, 1H) ;
Espectro de Massa: 403,3, 405,3.
Exemplo 2 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(piperidin-4-il)oxi]quinazolina
6-{[(1-terc-Butoxicarbonil)piperidin-4-il]oxi}-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina (Exemplo de Referência 3; 350 mg, 0, 70 mmol) foi dissolvida em ácido trifluoroacético (5 mL) e a solução deixada em repouso durante 2 horas. O ácido trifluoroacético em excesso foi evaporado e o resíduo foi submetido a evaporação azeotrópica duas vezes com DCM. O resíduo foi purificado por cromatografia, eluindo com 0 a 4% (MeOH/NH4OH aquoso concentrado 7:1) em DCM. A evaporação das fracções apropriadas deu o produto como um sólido esbranquiçado (270 mg, 96%); RMN de ΧΗ; 1,53-1,64 (m, 2H), 2,00-2,05 (m, 2H) , 2,64-2,72 (m, 2H), 3,00-3,07 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,60 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,26 (ddd, 1H), 7,47 (dd, 1H) , 7,50 (dd, 1H) , 7,82 (s, 1H) , 8,34 (s, 1H), 9,56 (s, 1H); Espectro de Massa: 403,2, 405,2 131
Exemplo de Referência 3A 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(piperidin-4-il)metoxi]quinazolina
0 processo descrito no Exemplo 2 foi repetido, mas utilizando 6-{[(1-terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]metoxi}-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina (Exemplo de Referência 4) . 0 composto em epígrafe foi obtido com 91% de rendimento; RMN de 1,45-1,61 (m, 2H) , 1,95-2 ,00 (m, 2H), 2,18 (m, 1H) , 2,92 (m, 2H), 3,25-3,35 (m, 2H ), 3,93 (s, 3H), 4,03 (d, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,26 (dd, 1H) , 7 , 46 (dd, ih; ), 7,50 (dd, 1H) , 7,89 (s, 1H), 8, 36 (s, 1H), 8 ,72 (s 1, 1H) , 9, 74 (s, 1H); Espectro de Massa: 417,4, 419. 132
Exemplo 4 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]quinazolina
6-{[(1-terc-Butoxicarbonil)piperidin-4-il]oxi}-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina (Exemplo de Referência 3; 300 mg, 0,66 mmol) foi dissolvida em ácido fórmico (10 mL) . Foi adicionada solução aquosa de formaldeído (40%, 1 mL) e a mistura aquecida até 90 °C, durante 3 horas. A mistura foi evaporada e o resíduo dissolvido em água (30 mL) . A solução foi ajustada até pH 8-9 pela adição de solução de hidróxido de sódio (1 M) , provocando a precipitação de um sólido branco; este foi recolhido por filtração e lavado com água (20 mL) . O produto em bruto foi purificado por cromatograf ia, eluindo com 0 a 2,5% (MeOH/NH4OH aquoso concentrado 7:1) em DCM. A evaporação das fracções apropriadas, seguida de cristalização do resíduo de acetonitrilo, deu o produto como um sólido cristalino branco (55 mg, 20 %); RMN de ΧΗ: 1, 66-1, 76 (m, 2H) , 1,95 -2, 05 (m, 2H) 2,14-2, 22 (m, 2H) , , 2 ,18 (s , 3H) , 2,65-2,70 (m, 2H) , 3,92 (s 3H), 4, 51 (m, 1H) , 7, 19 (s, 1H) , 7,26 (dd, 1H) , 7, 47 (dd, 1H) 7,51 (dd, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,53 (s, 1H);
Espectro de Massa: 417,2, 419,3 133
Exemplo de Referência 5A 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]quinazolina
0 processo descrito no Exemplo 4 foi repetido utilizando 6-{[(1-terc-Butoxicarbonil)piperidin-4-il]metoxi}-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina (exemplo de referência 4) para dar o composto em epígrafe com 42% de rendimento, após cristalização de éter metil-terc-butílico; RMN de 1H: 1,28-1,42 (m, 2H), 1,79-1,95 (m, 5H), 2,17 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 3,95 (s, 3H) , 3,98 (d, 2H), 7,20 (s, 1H) , 7,28 (dd, 1H) , 7,48 (dd, 1H) , 7,52 (dd, 1H), 7,77 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,59 (s, 1H); Espectro de Massa: 431,1, 430,0
Exemplo de Referência 6 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[2-(1-metilpiperidin-4-il)etoxi]quinazolina
O processo descrito no Exemplo 4 foi repetido utilizando 6-{[2-(1-terc-Butoxicarbonil)piperidin-4-il]etoxi}-4-(3-cloro-2- 134 fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina (exemplo de referência 5) para dar o composto em epígrafe com 60% de rendimento, após cristalização de éter metil-terc-butílico; RMN de 1H: 1,17-1,30 (m, 2H), 1,43 (m, 1H), 1,65-1,85 (m, 6H) , 2,11 (s, 3H) , 2,73 (m, 3,92 (s, 3H) , 4, 14 (t, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,26 (ddd, 1H), (dd, 1H), 7, 51 (dd, 1H) , 7,76 (s, 1H) , 8,35 (s, 1H), 9,53 (s, 1H); Espectro de Massa: 445, 5, 447.
Exemplo 7 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]oxijquinazolina
6-{[(1-terc-Butoxicarbonil)piperidin-4-il]oxi}-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina (Exemplo de Referência 3; 485 mg, 1,07 mmol) foi dissolvida em ácido trifluoroacético (10 mL) e a solução agitada, à temperatura ambiente, durante 2 horas. O ácido trifluoroacético em excesso foi evaporado e o resíduo foi submetido a evaporação azeotrópica, duas vezes, com DCM. O resíduo foi dissolvido em DMA (25 mL) ; foram adicionados carbonato de potássio (887 mg, 6,42 mmol) e l-bromo-2-metoxietano (100 pL, 1,07 mmol). A mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 horas. Foram adicionados mais carbonato de potássio (444 mg, 3,21 mmol) e l-bromo-2-metoxietano (100 pL, 1,07 mmol) e a mistura aquecida a 60 °C, 135 durante mais 4 horas. 0 solvente foi evaporado; o resíduo foi partilhado entre DCM (50 mL) e água (50 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 30 mL) e as extracções combinadas com a camada de DCM. As fracções de DCM combinadas foram filtradas através de um papel de filtro tratado com silicone e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia, eluindo com 0 a 2% (MeOH/NH4OH aquoso concentrado 7:1) em DCM. A evaporação das fracções apropriadas, seguida de cristalização do resíduo de acetonitrilo deu o produto como um sólido cristalino branco (153 mg, 38%) ; RMN de ΧΗ : 1 ,60-1,75 (m, 2H) , 1,95- -2,05 (m, 2H) , 2,30 (m, 2H) , 2, , 49 (t, 2H) , 2,75-: 2,82 (m, 2H) , 3,22 (s, 3H), 3, 43 (t, 2H) , 3, 92 (s, 3H) , 4,51 (m, 1H) , 7, 19 (s, 1H), 7,26 (ddd, 1H) , 7, 47 (dd , 1H) , 7 ,51 (dd, 1H) , 7, 78 (s, 1H) , 8,34 (s, 1H) , 9,53 (s, 1H) ; Espect ,ro de Massa : 46 1,2, 463,2
Exemplo de Referência 8 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]metoxi}quinazolina
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(piperidin-4-il)metoxi]quinazolina (Exemplo 3, 104 mg, 0,25 mmol) foi dissolvida em DMA (5 mL). Foram adicionados carbonato de potássio (138 mg, 1,00 mmol) e l-bromo-2-metoxietano (24 pL, 0,25 mmol). A mistura foi agitada, a 60 °C, durante 4 horas. 136
Foram adicionados mais carbonato de potássio (138 mg, 1,00 mmol) e l-bromo-2-metoxietano (24 pL, 0,25 mmol); o aquecimento continuou a 60 °C, durante mais 4 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi partilhado entre DCM (20 mL) e água (20 mL) . A camada aquosa foi extraída com DCM (2x 10 mL) e as extracções combinadas com a camada de DCM. As fracções de DCM combinadas foram filtradas através de um papel de filtro tratado com silicone e evaporadas. 0 resíduo foi purificado por cromatografia, eluindo com 0 a 2,5% (MeOH/NH4OH aquoso concentrado 7:1) em DCM. As fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas, e o produto em bruto (40 mg) redissolvido em metanol/DCM 1:1 (5 mL). Foi adicionado HC1 etéreo (1 M, 0,5 mL) e a mistura evaporada. A cristalização de isopropanol/éter dietílico deu o produto em epígrafe como um sal de cloridrato, um sólido amarelo (28 mg, 20%) ; RMN de 1H (sal de cloridrato] 1 : 1 ,60-1, 75 (m , 2H) , 2, 00-2,05 (m, 2H) , 2, 16 (m, 1H) , 2,95-3,10 (m, 2H) , 3,22 (t, 2H) , 3,29 (s, 3H), 3,50-3,57 (m, 2H) , 3,70 (t, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 4,12 (d, 2H), 7 ,34 (dd, 1H) , 7,39 (s, 1H), 7,51 (dd, 1H) , 7,61 (dd, 1H), 8,46 (s, 1H) , 8, 78 (s, 1H), 10,08 (s 1, 1H); Espectro de Massa: 475,5, 477 137
Exemplo 9 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolina
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(piperidin-4-il) oxi] quinazolina (Exemplo 2, 1360 mg, 3,38 mmol) foi dissolvida em DCM (40 mL) e foi adicionada diisopropiletilamina (882 pL, 5,07 mmol). Foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (392 pL, 5,07 mmol), gota a gota, e a solução agitada, durante 16 horas, à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o resíduo purificado por cromatografia, eluindo com 0 a 2% (MeOH/NH4OH aquoso concentrado 7:1) em DCM. As fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas, e o resíduo cristalizado de acetato de etilo/hexano para dar o produto como um s ólido cristalino branco (650 mg, 40 %); RMN de : 1,80- -i, 90 (m, 2 H) , 2,04- -2,13 (m, 2H) , 2,91 (s, 3H) , 3,: 10-3,20 (m, 2H ) , 3,3 4- -3,44 (m, 2H) , 3,93 (s, 3H), 4,67 (m, 1H) , 7,22 (s, 1H ) , 7,2 7 (dd, 1H) , 7, 47 (dd, 1H) , 7,51 (dd, 1H) , 7, 86 (s, 1H) , 8, 37 (s, 1H), 9,55 (s, 1H); Espectro de Massa: 481,2, 483,1 138
Exemplo de Referência 10 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]metoxi}-7-metoxiquinazolina
0 processo descrito no Exemplo 9 foi repetido utilizando 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(piperidin-4-il)metoxi]quinazolina (Exemplo 3)., deste modo, foi obtido o composto abaixo com 71% de rendimento, após trituração com éter dietílico; RMN de 1, 31-1, 47 (m, 2H), 1,90-2,07 (m, 3H), 2,76 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 3 , 56-3 , 6 7 (m, 2H) , 3,93 (s, 3H) , 4,01 (d, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H) , 7,78 (s, 1H), 8,36 (s, 1H) , 9,61, (s, 1H) ; Espectro de Massa: 495, 4, 497,4 139
Exemplo 11 6-{[1-(carbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(piperidin-4-il)oxi]quinazolina (Exemplo 2, 70 mg, 0,17 mmol) foi dissolvida em DCM (10 mL) e foi adicionada diisopropiletilamina (45 pL, 0,26 mmol). Foi adicionada 2-bromoacetamida (36 mg, 0,26 mmol), e a solução agitada, durante 16 horas, à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o resíduo purificado por cromatografia, eluindo com 0 a 3% (MeOH/NH4OH aquoso concentrado 7:1) em DCM. As fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas, e o resíduo cristalizado de acetonitrilo para dar o produto como um sólido cristalino branco (48 mg, 60%); RMN de ΧΗ: 1, 70- -1,84 (m, 2H) 1, 98-2,09 (m, 2H) , 2,38 (m, 2H) , 2,70-2,80 (m, 2H) , 2, 89 (s 2 H), 3,92 (s, 3H) , 4,54 (m, 1H) , 7,08 (s 1, 2H) , 7, 20 (s, 1H) 7,26 (ddd, 1H), 7,47 (ddd, 1H) , 7,51 (ddd, 1H) , 7, 80 (s, 1H) 8,35 (s, 1H), 9,53 (s, 1H); Espectro de Massa: 460,5, 462,4. 140
Exemplo de Referência 12 6-{[1-(Carbamoilmetil)piperidin-4-il]metoxi}-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina
0 processo do Exemplo 11 foi repetido, mas utilizando 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(piperidin-4- il)metoxi]quinazolina (Exemplo 3) . 0 composto em epígrafe foi obtido com 44% de rendimento r após cristalizaçao de acetonitrilo; RMN de 1,34-1,50 (m, 2H) , 1,77-1,90 (m, 3H) , 2,05-2,20 (m, 2H) , 2, 80-2,95 (m, 4H) , 3,93 (s, 3H) , 3,97 (d, 2H) , 7, 04- 7, 16 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,26 (ddd, 1H) , 7 , 46 (ddd, 1H) , 7,50 (ddd , 1H ), 7,76 (s, 1H) , 8,35 (s, 1H) , 9,58 (s, 1H) ;
Espectro de Massa: 474,4,476,4 141
Exemplo 13 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(cianometil)piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolina
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(piperidin-4-il)oxi]quinazolina (Exemplo 2, 70 mg, 0,17 mmol) foi dissolvida em DMA (5 mL) . Foram adicionados carbonato de potássio (96 mg, 0,70 mmol) e cloroacetonitrilo (17 pL, 0,25 mmol). A mistura foi agitada, a 60 °C, durante 4 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi partilhado entre DCM (20 mL) e água (20 mL) . A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 10 mL) e as extracções combinadas com a camada de DCM. As fracções de DCM combinadas foram filtradas através de um papel de filtro tratado com silicone e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia, eluindo com 0 a 2% (MeOH/NH4OH aquoso concentrado 7:1) em DCM. As fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas, e o resíduo triturado com éter dietílico, dando o produto como um sólido branco (28 mg, 36%); RMN de : 1,67-1,80 (m, 2H) , 2,03-2,13 (m, 2 H) , 2,46 (m, 2H) , 2, 77- LO 00 CM 1 (m, 2 H) , 3,76 (s, 2H) , 3, 92 (s, 3H) , 4,55 (m, 1H) , 7,20 (s, 1H) , 7,27 (dd, 1H) , 7, 47 (dd, 1H) , 7,52 (dd, ih; 1,7,80 (s, 1H) , 8,35 (s, 1H) , 9,54 (s, 1H); Espectro de Massa: 442, 4, 444, 4. 142
Exemplo de Referência 14 4- (3-Cloro-2-fluoroanili.no) -6-{ [1- (cianometil) piperidin-4-il]metoxi}-7-metoxiquinazolina
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(piperidin-4-il)metoxi]quinazolina (Exemplo 3, 104 mg, 0,25 mmol) foi dissolvida em DMA (5 mL) . Foram adicionados carbonato de potássio (138 mg, 1,00 mmol) e cloroacetonitrilo (17 pL, 0,25 mmol) . A mistura foi agitada, a 60 °C, durante 4 horas.
Foram adicionados mais carbonato de potássio (138 mg, 1,00 mmol) e cloroacetonitrilo (17 pL, 0,25 mmol), e o aquecimento continuou a 60 °C, durante mais 4 horas. 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi partilhado entre DCM (20 mL) e água (20 mL) . A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 10 mL) e as extracções combinadas com a camada de DCM. As fracções de DCM combinadas foram filtradas através de um papel de filtro tratado com silicone e evaporadas. 0 resíduo foi purificado por cromatografia, eluindo com 0 a 2% (Me0H/NH40H aquoso concentrado 7:1) em DCM. As fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas. 0 resíduo foi, ainda, purificado utilizando HPLC de fase inversa, eluindo com 5 a 95% de acetonitrilo em água contendo 0,2% de ácido trifluoroacético. As fracções apropriadas foram combinadas; o acetonitrilo foi evaporado da solução, e a solução aquosa resultante foi ajustada até pH 8, utilizando amónia aquoso concentrado. A suspensão resultante foi extraída 143 duas vezes com DCM e as extracções combinadas, filtradas através de um papel de filtro tratado com silicone, e evaporada. 0 residuo foi triturado com éter dietilico para dar o produto como um só lido branco (10 mg, 9%) ; RMN de : 1,32 !-l, 46 (m, 2H) , 1 , 75- 1,92 (m, 3H) , 2,20 (m, 2H), 2,84 (m, 2H) , 3, 72 (s, , 2H) , 3,93 (s, 3H) , 3,98 (d, 2H) , 7,20 (s, 1H) , 7,26 (dd, 1H) r 7, 47 (dd, 1H) , 7,50 (dd, r 1H ) , 7,76 (s, 1H) , 8,36 (s, 1H) , r 9,59 (s, 1H) ;
Espectro de Massa: 456,4, 458,4
Exemplo de Referência 15 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(l-cianopiperidin-4-il)metoxi]-7-metoxiquinazolina
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(piperidin-4-il)metoxi]quinazolina (Exemplo 3, 104 mg, 0,25 mmol) foi dissolvida em DCM (10 mL) e foi adicionada diisopropiletilamina (48 pL, 0,28 mmol). Foi adicionada solução de brometo de cianogénio (3 M em DCM, 92 pL, 0,28 mmol) e a solução agitada, durante 16 horas, à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o residuo purificado por cromatografia, eluindo com 0 a 2% (MeOH/NH4OH aquoso concentrado 7:1) em DCM. As fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas e o residuo triturado com éter dietilico para dar o produto como um sólido branco (75 mg, 68%); RMN de 1,34-1,50 (m, 2H) , 1,80-1, 90 (m, 2H) , 2,02 144 3,10 (m, 2H), 3,37-3,46 (m, 2H), 3, . 93 (s , 3H), 3, 99 (d, (s, 1H) , 7,26 (dd, 1H) , 7,46 (dd, 1H) , 7, 46 (dd, 1H) , , 1H) r 7,77 (s, 1H), 8,36 (s, 1H) , 9,57 (s, 1H) ; de Massa: 442,4, 444,4. (m, 1H), 2H), 7,19 7,5 0 (dd Espectro
Exemplo 16 6-(l-Acetilpiperidin-4-iloxi)-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina
Foi adicionado cloreto de acetilo (179 mg) a uma solução de dicloridrato de 6-(piperidin-4-iloxi)-4-(3-cloro-2- fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina (1 g) e diisopropiletilamina (735 mg) em cloreto de metileno que foi arrefecida a 0 °C e a mistura foi agitada, durante 2 horas e deixada aquecer até à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi adsorvida sobre sílica e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com misturas cada vez mais polares de cloreto de metileno/metanol (100/0 a 90/10). As fracções contendo o produto desejado foram combinadas e evaporadas sob vácuo para dar o produto em epígrafe como uma espuma incolor (0,655 g) ; Espectro de RMN de (DMSO d6) 1,54-1, 78 (m, 2H) , 1,91-2,10 (m, 5H) , 3,29-3,41 (m, 2H) , 3,66-3, 76 (m, 1H) , 3, 78-3,88 (m, 1H) , 3,93 (s, 3 H), 4,74 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,27 (t, 1H), 7, 44-7,55 (m, 145 2Η) , 7,87 (s, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 9,54 (s, 1H) ; Espectro de Massa: (M+H)+ 445. 0 material de partida dicloridrato de 6-(piperidin-4-iloxi)-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina foi preparado como se segue:
Foi adicionada 6-acetoxi-4-cloro-7-metoxiquinazolina (Exemplo 25-5 no documento WO01/66099; 10,0 g, 39,6 mmole) em porções a uma solução, mantida sob agitação, de amónia metanólica 7 N (220 mL) arrefecida até 10 °C num banho de gelo/água. Depois de agitar durante uma hora, o precipitado foi filtrado, lavado com éter dietilico e seco exaustivamente sob alto vácuo, para dar 4-cloro-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (5,65 g, 67,8%); Espectro de RMN de 1H: (DMSO d6) 3,96 (s, 3H) ; 7,25 (s, 1H) ; 7,31 (s, 1H) ; 8,68 (s, 1H); Espectro de Massa : (M+H)+ 211
Azodicarboxilato de di-terc-butilo (9,22 g) em cloreto de metileno (20 mL) foi adicionado lentamente a uma suspensão, mantida sob agitação, de 4-cloro-6-hidroxi-7 metoxiquinazolina (5,63 g) t 4-hidroxi-l-terc-
butoxicarbonilpiperidina (8,06 g) e trifenilfosfina (10,5 g) em cloreto de metileno (100 mL) , a 5 °C, sob uma atmosfera de azoto. A mistura reaccional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente, durante 16 horas. A mistura reaccional foi, então, evaporada sob vácuo e adsorvida sobre silica e o produto foi eluido com isso-hexano/acetato de etilo/trietilamina (75/24/1 seguido de 70/29/1). As fracções contendo o produto desejado foram combinadas e evaporadas sob vácuo para dar 4-[(4-cloro-7-metoxiquinazolin-6-il)oxi]piperidina-l-carboxilato de terc-butilo como um sólido branco (10,3 g) ; Espectro de RMN 146 de ΧΗ: (DMSO d6) 1, 40 (s, 9H), 1,56-1,69 (m, 2H) , 1,93-2,04 (m, 2H) , 3,20-3,31 (m, 2H), 3,60-3,70 (m, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 4,89 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,50 (s, 1H) , 8,86 (s, 1H) ; Espectro de Massa : (M+H)+ 394. Foi adicionado HC1 4,0 M em dioxano (4 ,0 mL) a uma suspensão de 4-[(4-cloro-7- metoxiquinazolin-6- il) oxi]piperidina-l-carboxilato de terc- -butilo (2,62 g) e 3-cloro-2-fluoroanilina (1,08 g) em isopropanol (50 mL) . A mistura reaccional foi agitada e aquecida a 100 °C, durante 2 horas. O precipitado amarelo foi filtrado quente e lavado com isopropanol, seguido de éter dietilico e seco sob vácuo para dar 6-(piperidin-4-iloxi)-4-(3-cloro-2-fluoroanilino) -7-metoxiquinazolina como um sal de dicloridrato (2,38 g) ;
Espectro de RMN de ΧΗ: (DMSO d6) 1,84-1,99 (m, 2H) , 2,22-2,33 (m, 2H) , 3,12-3,33 (m, 4H) , 4,00 (s, 3H) , 5, 08 (m, 1H) , 7 ,34 (t, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,50 (t, 1H), 7, 62 (t, 1H), 8,80 (s, 1H) , 8, 84-8, 94 (m, 2H) , 8,99-9,11 (m, 1H) ;
Espectro de Massa: (M+H)+ 403. 147
Exemplo 17 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[1-(N,N-dimetilaminoacetil)piperidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina
Uma suspensão de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[1-(cloroacetil)piperidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina (0,14 g) e iodeto de sódio (0,1 g) numa solução etanólica de dimetilamina (33%) (10 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 horas. A mistura foi evaporada sob vácuo e o resíduo dissolvido em cloreto de metileno e purificado por cromatografia em coluna sobre sílica eluindo com misturas cada vez mais polares de cloreto de metileno/metanol (saturado com amónia) (100/0 a 85/15). As fracções contendo o produto em epígrafe foram combinadas e evaporadas sob vácuo e o resíduo triturado com éter dietílico e filtrado para dar o produto em epígrafe como um sóli< do cristal ino (0,0 85 g) ; Espectro de RMN de (DMSO d6) 1, 56 -i, 78 (m, 2H) , 1, 92-2,08 (m, 2H) , 2,20 (s, 6H) , 3,05- -3,18 (m, 2H) , 3,30- 3, 48 (m, 2H) , 3, 79- -3,90 (m, 2H) , 3,94 (s, 3H) , 4, 75 (m, 1H) , 7, 21 (s, - 1H) , 7,28 (t, 1H) , 7,44- -7, 56 (m, 2H) , 7, 86 (s, 1H) , 8,37 (s, 1H) , 9,53 (s, 1H) ; Espectro de Massa : (M+H)+ 488. 148 0 material de partida 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[1 (cloroacetil)piperidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina foi preparado como se segue:
Foi adicionado cloreto de cloroacetilo (135 mg) a uma solução de dicloridrato de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-(piperidin-4-iloxi)-7-metoxiquinazolina (500 mg) (Material de partida para o Exemplo 16) e diisopropiletilamina (368 mg) em cloreto de metileno (15 mL) que foi arrefecida a 0 °C e a mistura foi agitada, durante 2 horas e deixada aquecer até à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi adsorvida sobre sílica e o resíduo purificado por cromatografia em coluna sobre sílica eluindo com misturas cada vez mais polares de cloreto de metileno/metanol (100/0 a 94/6). As fracções contendo o produto esperado foram combinadas e foram repurifiçadas por cromatografia em coluna sobre sílica eluindo com misturas cada vez mais polares de cloreto de metileno/metanol (100/0 a 96/4). As fracções contendo o produto esperado foram combinadas e evaporadas sob vácuo para dar 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[l-(cloroacetil)piperidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina como um sólido cristalino (0,33 g) ; Espectro de RMN de 1H: (DMSO d6) 1,60-1,83 (m, 2H) , 1,94-2,10 (m, 2H) , 3,36-3,46 (m, 2H) , 3,67-3,86 (m, 2H) , 3,94 (s, 3H), 4,40 (s, 2H), 4, 77 (m, 1H) , 7,22 (s, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,46-7,55 (m, 2H) , 7, 89 (s, 1H) , 8,38 (s, 1H), 9,60 (s, 1H); Espectro de
Massa:(M+H)+ 479. 149
Exemplo 18 6-[1-(N,N-dimetilsulfamoil)piperidin-4-iloxi]-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina
Foi adicionado cloreto de dimetilsulfamoilo (90 mg) a uma solução de dicloridrato de 6-(piperidin-4-iloxi)-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina (250 mg) (material de partida do Exemplo 16) e diisopropilet ilamina (184 mg) em cloreto de metileno (10 mL). A mistura reaccional foi agitada, durante 16 horas, à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi adsorvida sobre sílica e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica eluindo com misturas cada vez mais polares de cloreto de metileno/metanol (100/0 a 95/5). As fracções contendo o produto esperado foram combinadas e evaporadas sob vácuo e o resíduo triturado com éter dietílico para dar o produto em epígrafe como um sólido branco (0,23 g) ;
Espectro de RMN de 1 H: (DMSO d6) 1, 72-1, 86 (m, 2 H) , 2,01 3-2,12 (m, 2H) , 2,76 (s, 6H) ; 3, 12-3,23 (m, 2H) , 3,40- 3,51 (m, 2H), 3,94 (s, 3H) , 4, 68 (m, 1H) , 7,19- 7,30 (m, 2H) , 7, 43- 7,54 (m, 2H) , 7, 85 (s, 1H) , 8,37 (s , 1H) , 9,52 (s, 1H) ; Espectro de Massa: (M+H)+ 510. 150
Exemplo 19 4-(3-Cloro-2—fluoroanilino)-7-metoxi-6-[1-(morfolinoacetil)piperidin-4-iloxi]quinazolina
Uma suspensão de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[1-(cloroacetil)piperidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina (0,15 g) (material de partida para o Exemplo 17) e iodeto de sódio (0,02 g) em morfolina (5 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 horas. A mistura foi evaporada sob vácuo e o resíduo dissolvido em cloreto de metileno/metanol. Esta foi adsorvida sobre sílica e purificada por cromatografia em coluna sobre sílica eluindo com misturas cada vez mais polares de cloreto de metileno/metanol (100/0 a 90/10). As fracções contendo o produto em epígrafe foram combinadas e evaporadas sob vácuo. O resíduo foi triturado com éter dietílico, filtrado e seco sob vácuo para dar o produto em epígrafe como um sólido cristalino bege (0,105 g) ; Espectro de RMN de 1H: (DMSO άε e CD3COOD) 1,57-1 , 80 (m, 2H), 1,91-2,12 (m , 2H), 2,40-2,51 (m, 4H) , 3,14-3,48 (m, 4H) , 3, 52-3,61 (m, 4H) , 3,81-3,90 (m, 2H) , 3,94 (s, 3H) , 4,76 (m, 1H ), 7,20-7,30 (m, 2H), 7,42-7,54 (m, 2H) , 7,85 (s, 1H), 8 , 36 (s, 1H); Espectro de Massa: (M+H)+ 530. 151
Exemplo 20 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[1-(pirrolidin-1-ilacetil)piperidin-4-iloxi]quinazolina
Uma suspensão de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[1-(cloroacetil)piperidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina (0,15 g) (material de partida utilizado no Exemplo 17) e iodeto de sódio (0,02 g) em pirrolidina (5 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 horas. A mistura foi evaporada sob vácuo e o residuo dissolvido em cloreto de metileno/metanol. Esta foi adsorvida sobre sílica e purificada por cromatografia em coluna eluindo com misturas cada vez mais polares de cloreto de metileno/metanol (100/0 a 92/8). As fracções contendo o produto em epígrafe foram combinadas e evaporadas sob vácuo e o resíduo triturado com éter dietílico, filtrado e seco sob vácuo para dar o produto em epígrafe como um sólido cristalino branco. (0,085 g); Espectro de RMN de ΧΗ : (DMSO d6) 1,57- r-1-1 (m, 6H) , 1,92-2,09 (m, 2H), 3,20-3,48 (m, 8H) , 3,80-3,90 (m, 2H) , 3,94 (s, 3H), 4,75 (m, 1H), 7,2-7, 31 (m, 2H) , 7,45 - 7,55 (m, 2H) , 7,86 (s, 1H), 8,37 (s, 1H) , 9,53 (s, 1H) ; Espectro de Massa: (M+H)+ 514. 152
Exemplos 21 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-{1-[3-(dimetilamino)propilsulfonil]piperidin-4-iloxi}-7-metoxiquinazolina
Uma suspensão de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-{1-[3-cloropropilsulfonil]piperidin-4-iloxi}-7-metoxiquinazolina (0,15 g) e iodeto de sódio (0,03 g) numa solução etanólica de dimetilamina (33%) (15 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 horas. A mistura reaccional foi adsorvida sobre sílica e purificada por cromatografia em coluna sobre sílica eluindo com misturas cada vez mais polares de cloreto de metileno/metanol (saturado com amónia) (100/0 a 88/12). As fracções contendo o produto em epígrafe foram combinadas e evaporadas sob vácuo para dar o produto em epígrafe (0,105 g) ; Espectro de RMN de 1H: (DMSO d6) 1, 75-1, 87 (m, 4H) , 2,0-2,11 (m, 2H) , 2,12 (s, 6H), 2,30 (t, 2H) , 3,05-3,14 (m, 2H) , 3,17-3,29 (m, 2H), 3, 40-3,50 (m, 2H) , 3,93 (s, 3H) , 4,69 (m, 1H) , 7,22 (s, 1H) , 7,28 (t, 1H) , 7, 44-7,55 (m, 2H) , 7,86 (s, 1H) , 8,37 (s, 1H), 9,53 (s, 1H); Espectro de Massa: (M+H)+ 552 0 material de partida 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-{1-[3-cloropropilsulfonil]piperidin-4-iloxi}-7-metoxiquinazolina foi preparado como se segue: 153
Foi adicionado cloreto de 3-cloropropanossulfonilo (174 mg) a uma solução de dicloridrato de 6-(piperidin-4-iloxi)-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina (190 mg; material de partida para o Exemplo 16) e diisopropiletilamina (140 mg) em cloreto de metileno (5 mL) à temperatura ambiente e a mistura reaccional foi agitada, durante 16 horas. A mistura reaccional foi adsorvida sobre silica e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica eluindo com misturas cada vez mais polares de cloreto de metileno/metanol (100/0 a 94/6). As fracções contendo o produto esperado foram combinadas e evaporadas sob vácuo para dar 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-{1-[3-cloropropilsulfonil]piperidin-4-iloxi}-7-metoxiquinazolina como uma goma castanha (0,15 g) ; Espectro de Massa : (M+H)+ 543.
Exemplo 22 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[1-(metilsulfonil)piperidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina
Foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (42 mg) a uma solução de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(piperidin-3- 154 iloxi) quinazolina (134 mg) e diisopropiletilamina (65 mg) em cloreto de metileno (5 mL), à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi agitada, durante 16 horas, à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi adsorvida sobre sílica e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com misturas cada vez mais polares de cloreto de metileno/metanol (100/0 a 95/5). As fracções contendo o produto em epígrafe foram combinadas e evaporadas sob vácuo e o resíduo triturado com éter dietílico, filtrado e seco sob vácuo para dar o produto em epígrafe como uma mistura dos isómeros 3R e 3S (0,10 g); Espectro de RMN de 1H: (DMSO d6 e CD3C00D) 1,54-2, 07 (m, 4H) , 2,95 (s, 3H), 3,10-3,20 (m, 1H) , 3,21-3,37 (m, 2H) , 3,50-3,59 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 4,70 (m, 1H), 7,20-7,29 (m, 2H), 7, 40-7,55 (m, 2H) , 7,89 (s, 1H) , 8,37 (s, 1H) ; Espectro de
Massa: (M+H)+ 481. O material de partida 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(piperidin-3-iloxi)quinazolina foi preparado como se segue:
Foi adicionado cloreto de 4-nitrobenzenossulfonilo (4,4 g) a uma solução, mantida sob agitação, de 3-hidroxipiperidina-l-carboxilato de terc-butilo (4,0 g) e piridina (2,25 mL) em cloreto de metileno (80 mL) e agitada, à temperatura ambiente, durante 16 horas. A mistura reaccional foi vertida para solução saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi separada, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio. A solução foi evaporada sob vácuo e triturada com éter dietílico e filtrada para remover sólidos indesejados. As águas-mãe de éter dietílico foram evaporadas sob vácuo e dissolvidas em cloreto de metileno antes da purificação por cromatografia em coluna 155 sobre sílica eluindo com acetato de etilo/iso-hexano (20/80). As fracções contendo o produto esperado foram combinadas e evaporadas sob vácuo para dar 3-[(4-nitrofenil)sulfoniloxi]piperidina-l-carboxilato de terc-butilo como um sólido cristalino amarelo (6,77 g);
Espectro de RMN de (CDC13) 1,43 (s, 9H), 1,40- LO \—1 1 (m, 1H) , 1, 7 o-i, 94 (m, 3H), 3,22-3,60 (m, 4H) , 4,67 (m, 1H) , 8,11 (S, 2H) , 8, 40 (s, 2H) .
Foi adicionada dimetilformamida (23 mL) a 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina, 3- [(4-nitrofenil)sulfoniloxi]piperidina-l-carboxilato de terc-butilo (1,93 g) e fluoreto de césio (2,28 g). A mistura reaccional foi, então, agitada, à temperatura ambiente, durante 4 dias. A mistura reaccional foi evaporada sob vácuo e partilhada entre cloreto de metileno e água. As soluções foram filtradas para remover os sólidos insolúveis e o cloreto de metileno foi lavado com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e adsorvida sobre sílica. O produto foi, então, purificado por cromatografia em coluna sobre sílica eluindo com misturas cada vez mais polares de cloreto de metileno/metanol (100/0 a 94/6). As fracções contendo o produto requerido foram combinadas e evaporadas sob vácuo para dar 4- (3-cloro-2-fluoroanilino)-6-(1-terc- butoxicarbonilpiperidin-3-iloxi)-7-metoxiquinazolina como uma goma amarela (0,67 g); Espectro de Massa: (M+H)+ 503.
Foi adicionado ácido trifluoroacético (5 mL) a uma solução de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-(1-terc- but oxicarbonilpiperidin-3-iloxi)-7-metoxiquinazolina (0,67 g) em cloreto de metileno (15 mL) e a mistura reaccional foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 hora. A mistura reaccional foi evaporada sob vácuo e o 156 resíduo dissolvido em cloreto de metileno. A solução de cloreto de metileno foi lavada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, água, solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgS04 e evaporada, para dar 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(piperidin-3-iloxi)quinazolina (0,28 g); Espectro de Massa: (M+H)+ 403. O material de partida 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina, utilizado acima, foi preparado como se segue: 6-Acetoxi-4-cloro-7-metoxiquinazolina (Exemplo 25-5 no documento W001/66099; 10,0 g, 39,6 mmole) foi suspensa em acetonitrilo (400 mL) e foram adicionados 3-cloro-2-fluoroanilina (6,05 g, 41,6 mmole) e cloreto de hidrogénio (solução 4,0 M em 1,4-dioxano) (10,4 mL, 41,6 mmole). A mistura reaccional foi aquecida a refluxo, durante uma hora e, em seguida, deixada arrefecer até à temperatura ambiente. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com acetonitrilo e éter dietílico para dar um sólido branco.
Este sólido foi adicionado em porções a uma solução, mantida sob agitação, de amónia metanólica 7 N (400 mL). A mistura foi agitada, durante duas horas e o precipitado filtrado, lavado com acetonitrilo seguido de éter dietílico e seco sob vácuo para dar 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina como um sólido branco (12,1 g, 95%); Espectro de RMN de 1H: (DMSOdg) 3,95 (s, 3H); 7,18(s,1H); 7,20-7,25 (m, 1H); 7,39-7,44 (m, 1H); 7, 47-7, 52(m,1H); 7,65(s,lH 8,31 (s, 1H) ; 9,45(s 1,1H);
Espectro de Massa: (M+H)+ 320. 157
Exemplo 22.1
Resolução de 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-1- (metilsulfonil)piperidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina e 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1-(metilsulfonil)piperidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina
A mistura racémica obtida no Exemplo 22 (36 mg) foi resolvida nos enantiómeros 3R e 3S por HPLC quiral, utilizando as seguintes condições:
Coluna Eluente Temperatura do Formo Caudal Comprimento de onda Concentração da amostra Tempo de Corrida 10ym Chiralpak AS (20 mm x 250 mm) No.AS 0 0CJ-IBO 0 4
Iso-hexano/etanol (80/20)
Ambiente 10 mL/min 254 nm 0,9 mg/mL em etanol 110 min
Enantiómero eluído em primeiro lugar (10,1 mg); Espectro de RMN de ΤΗ: (DMSO d6) 1,60-1,80 (m, 1H), 1,80-1,95 (m, 1H), 1,95 2,08 (m, 1H), 2,08- -2,22 (m, 1H) , 3,08 (s, 3H), 3, 20-3,45 (m 1H) , 3,45- -3,50 (m, 2H) , 3,70 (dd, 1H), 4,05 (s, 3H) , 4,70-4,9 158 (m, 1H), 7,30-7,50 (m, 2H), 7,50-7,70 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 9,50 (s,1H) ; Espectro de Massa: (M+H) + 481. Enantiómero eluído em segundo luga: r (18,7 mg); Espectro de RMN de 2Η: (DMSO d6) 1,60 -1,80 (m, 1H), 1,80-1,95 (m, 1H) , 1,95- 2,08 (m, 1H), 2,08-2,22 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,20-3,45 (m, 1H) , 3,45-3,50 (m, 2H), 3,70 (dd, 1H), 4,05 (s, 3H) , 4,70-4,90 (m, 1H), 7,30-7, 50 (m, 2H), 7,50-7,70 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 8,50 (s, 1H) , 9,50 (s,lH); Espectro de Massa: (M+H)+ 481.
Exemplo 23 6-(l-Acetilpiperidin-3-iloxi)-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-
Foi adicionado cloreto de acetilo (27 mg) a uma solução de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-(piperidin-3-iloxi)-7-metoxiquinazolina (material de partida descrito no Exemplo 22; 134 mg) e diisopropiletilamina (65 mg) em cloreto de metileno (5 mL) e a mistura reaccional foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 horas. A mistura reaccional foi adsorvida sobre sílica e purificada por cromatografia em coluna eluindo com misturas cada vez mais polares de cloreto de metileno/metanol (100/0 a 95/5). As fracções contendo o produto requerido foram combinadas e evaporadas para dar o produto em epígrafe (0,07 g) ; Espectro de RMN de 1H: (DMSO d6 a 373K) 159 1,52- -1,62 (m, 1H) , 1,80- -1,94 (m, 2H) , 2,00 (s, 3H) , 2, 06- -2,15 (m, 1H) , 3,43- -3,64 (m, 3H) , 3,82- -4, 04 (m, 4H) , 4,58 (m, 1H) , 7,20- -7,29 (m, 2H) , 7, 42 (t, 1H) , 7,59 (t, 1H) , 7, 93 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H), 9,30 (s, 1H); Espectro de Massa: (M+H)+ 445. Exemplo 24 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4S)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)pirrolidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina
160
Foi adicionado ácido trifluoroacético (5 mL) a uma solução de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4S)-l-(terc- butoxicarbonil)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)pirrolidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina (0,17 g) em cloreto de metileno (10 mL) e a mistura reaccional foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 horas. A mistura reaccional foi evaporada sob vácuo e o resíduo dissolvido em metanol (saturado com amónia)/cloreto de metileno, adsorvido sobre sílica e purificado por cromatografia em coluna eluindo com misturas cada vez mais polares de cloreto de metileno/metanol (saturado com amónia) (100/0 a 85/15). As fracções contendo o produto requerido foram combinadas e evaporadas sob vácuo para dar o produto em epígrafe como uma goma incolor a qual cristalizou em repouso (0,13 g) ; Espectro de RMN de : (DMSO d6 e CD3COOD) 1, 85-1, 96 (m, 1H) , 2,84-2, 95 (m, 4H) , 3,00 (S, 3 H) , 3,24-3,32 (m, 1H), 3,40-3,48 (m, 1H) , 3,95 (s, 3H) , 4,31 (m, 1H), 5,21 (m, 1H) , 7,20-7, ,30 (m, 2H), 7,47-7,55 (m, 2H) , 7,76 (s, 1H) 1, 8,37 (s, 1H); Espectro de
Massa: (M+H)+ 460. O material de partida 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S, 4S)—1—(terc-butoxicarbonil)-2-(N,N- dimetilcarbamoil)pirrolidin-4-iloxil-7-metoxiquinazolina foi preparado como se segue:
Foi adicionado cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (2,48 g) a uma suspensão, mantida sob agitação, de iV-terc-butoxicarbonil-L-hidroxiprolina (2,0 g) , 4-(dimetilamino)piridina (5,28 g) e cloridrato de dimetilamina (1,4 g) em cloreto de metileno (100 mL) e a mistura reaccional foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 horas. A mistura reaccional foi lavada com ácido cítrico (1,0 M) , bicarbonato de sódio saturado e solução 161 aquosa saturada de cloreto de sódio antes de se secar sobre sulfato de magnésio. 0 produto foi, então, purificado por cromatografia em coluna sobre sílica eluindo com misturas cada vez mais polares de cloreto de metileno/metanol (100/0 a 90/10). As fracções contendo o produto esperado foram combinadas e evaporadas sob vácuo para dar (2 S,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxi-2-(N,N-dimetilcarbamoil)pirrolidina como uma goma incolor \—1 0 1 1 g) ; Espectro de RMN de 1H: (DMSO d6) 1,2 9- O V i—1 1 (m 9H) , 1,74-1,83 (m, 1H), 2,04-2,15 (m, 1H), 2,80- 2, 87 (m 3 H) , 3,03 (s, 3H), 3,26 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 4, 28 (m 1H), 4,64 (m, 1H), 4,95 (d, 1H) .
Foi adicionado cloreto de 4-nitrobenzenossulfonilo (0,895 g) a uma solução, mantida sob agitação, de (2 S,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxi-2-(N,N-dimetilcarbamoil)pirrolidina (0,993 g) e piridina (0,6 g) em cloreto de metileno (10 mL) e agitada, a 4 °C, durante 16 horas sob uma atmosfera de azoto. A mistura reaccional foi lavada com ácido cítrico aquoso (1,0 M) , bicarbonato de sódio saturado e seca sobre sulfato de magnésio. O produto foi, então, purificado por cromatografia em coluna sobre sílica eluindo com misturas cada vez mais polares de cloreto de metileno/metanol (100/0 a 95/5). As fracções contendo o produto requerido foram combinadas e evaporadas sob vácuo para dar (25,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)-4-[(4-nitrofenil)sulfoniloxi]pirrolidina como uma goma amarela (0,685 g) ; Espectro de RMN de 1H: (DMSO d6) 1,30-1,36 (s, 9H) , 1, 98-2, 07 (m, 1H) ; 2,37-2,48 (m,1H; 2,83 (s, 3H) , 3,00 (s, 3H), 3,45-3,55 (m, 2H), 4,70 (m, 1H), 5,23 (m, 1H), 8,21 (d, 2H) , 8,47 (d, 2H) .
Foi adicionada dimetilformamida (8 mL) a 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (0,489 g; 162 preparada como descrito nos materiais de partida para o Exemplo 22), (2S,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-(N,N- dimetilcarbanoil)-4-[(4-nitrofenil)sulfoniloxi]pirrolidina (0,678 g) e fluoreto de césio (0,697 g). A mistura reaccional foi, então, agitada, à temperatura ambiente, durante 16 horas. A mistura reaccional foi evaporada sob vácuo e o resíduo dissolvido em cloreto de metileno/metanol e adsorvido sobre sílica. O produto foi, então, purificado por cromatografia em coluna eluindo com misturas cada vez mais polares de cloreto de metileno/metanol (100/0 a 90/10). As fracções contendo o produto esperado foram combinadas e evaporadas. O resíduo foi repurifiçado por cromatografia em coluna eluindo com misturas cada vez mais polares de acetato de etilo/metanol (100/0 a 92/8). As fracções contendo o produto requerido foram combinadas e evaporadas sob vácuo para dar 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2 S,4 S)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)pirrolidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina como uma goma incolor, a qual cristalizou em repouso (0,36 g); Espectro de RMN de 1H: (DMSO d6 a 373 K) 1,41 (s, 9H), 1,99 (m, 1H), 2,92-3,03 (m, 7H); 3,44 (m, 1H), 3,96 (s 3H) , 4,14 (m, 1H), 4,70 (t, 1H) , 5,10 (m, 1H) , 7,22-7,30 (m, 2H), 7,44 (t, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 9,30 (s, 1H); Espectro de Massa: (M+H)+ 560. 163
Exemplo 25 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4S)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)-l-metilpirrolidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4S)-l-(terc-butoxicarbonil)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)pirrolidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina (preparada como descrito no Exemplo 24; 0,18 g) , ácido fórmico (0,31 mL) e formaldeido (0,51 mL) foram aquecidos a 85 °C, durante 6 horas. A mistura reaccional foi arrefecida e evaporada sob vácuo. O resíduo resultante foi partilhado entre cloreto de metileno/n-propanol e bicarbonato de sódio saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, adsorvida sobre sílica e purificada por cromatografia em coluna eluindo com misturas cada vez mais polares de cloreto de metileno/metanol (100/0 a 90/10). As fracções contendo o produto desejado foram combinadas e evaporadas sob vácuo para produzir um sólido cristalino branco. O sólido foi lavado com água, dissolvido em cloreto de metileno e seco sobre sulfato de magnésio. O solvente foi removido sob vácuo para dar o produto em epígrafe (0,11 g) ; Espectro de RMN de 1H: (DMSO d6) 1,87 (t, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,61-2,68 (m, 1H) , 2,83 (s, 3H) , 2,85-2,94 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 3,22-3,31 (m, 2H) , 3,92 (s, 3H) , 5,04 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,29 (t, 1H) , 7, 45-7, 56 (m, 2H) , 7,64 (s, 1H) , 8,35 (s, 1H) , 9,56 (s, 1H); Espectro de Massa: (M+H)+ 474. 164
Exemplo 26 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[-1-(N,N-dimetilaminoacetil)piperidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina
6-[l-(Cloroacetil)piperidin-3-iloxi]-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina (470 mg, 0,98 mmol) foi tratada com uma solução a 33% de dimetilamina em etanol (20 mL) e agitada, à temperatura ambiente, durante 3 horas. O solvente foi evaporado sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografia em coluna eluindo com cloreto de metileno/metanol (9/1). As fracções contendo o produto esperado foram combinadas e evaporadas sob vácuo. O resíduo foi novamente passado na coluna eluindo com cloreto de metileno/metanol (saturado com amónia) (92/8). As fracções contendo o produto esperado foram combinadas e evaporadas para dar o produto em epígrafe (185 mg, 39%);
Espectro de RMN de 1H: (DMSO d6 a 100 °C.) 1, 40-1,65 (m, 1H) ; 1, 75-1,95 (m, 2H) ; 2,00-2,30 (m, 7H) ; 3,05 (dd, 2H) ; 3,40-3,62 (m, 2H) ; 3,62-3, 75 (m, 1H) ; 3,88 (dd, 1H) ; 3,95 (s, 3H) ; 4,45- 4,65 (m, 1H) ; 7,15-7,30 (m, 2H) ; 7, 30-7, 47 (m, 1H) ; 7,50-7,7 (m, 1H); 7,88 (s, 1H); 8,40 (s,lH); 9,25 (s, 1H); Espectro de
Massa: (M+H)+ 488. 165 0 material 6-[1-(cloroacetil)piperidin-3-iloxi]-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina foi preparado como se segue:- 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(piperidin-3-iloxi)quinazolina (430 mg, 1,07 mmol) (Preparada como descrito no Exemplo 22 na preparação de material de partida), cloreto de cloroacetilo (126mg, 1,12 mmol) e N, IV-diisopropiletilamina (519 mg, 4,02 mmol) em cloreto de metileno (15 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 horas. O solvente foi evaporado sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografia em coluna eluindo com cloreto de metileno/metanol (saturado com amónia) (92/8). A remoção do solvente sob vácuo deu 6-[1-(cloroacetil)piperidin-3-iloxi]-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina como uma goma amarela (470 mg) . Este material foi utilizado sem qualquer purificação adicional); Espectro de Massa: (M+H)+ 479.
Exemplo 26.1
Resolução de 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-l-(N,N-dimetilaminoacetil)piperidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina e 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(35)-1-(N,N-dimetilaminoacetil)piperidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina
A mistura racémica obtida no Exemplo 26 (320 mg) foi resolvida nos enantiómeros 3R e 3S por HPLC quiral utilizando as seguintes condições:
Coluna Eluente Temperatura do formo Caudal Comprimento de onda Concentração da amostra Tempo de Corrida
Merck 50 mm 20 pm Chiralpak AS VCSP No.AS00SC-JG001
Iso-Hexano/EtOH 80/20
Ambiente 40 mL/min 254 nm 10 mg/mL em EtOH/Acetonitrilo 80/20 110 min
Enantiómero eluído em primeiro lugar (103 mg); Espectro de Massa: (M+H)+ 488. 167
Enantiómero eluído em segundo lugar (97 mg); Espectro de
Massa: (M+H)+ 488.
Exemplo 27 6-[1-(Acetoxiacetil)piperidin-3-iloxi]-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina
Uma suspensão de dicloridrato de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(piperidin-3-iloxi)quinazolina (1,0 g, 2,28 mmol; preparado como descrito no Exemplo 45) em cloreto de metileno (30 mL) foi tratada com N, N-diisopropiletilamina (1,21 g, 9,33 mmol) e agitada, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. A solução resultante foi arrefecida até 0 °C numa atmosfera de azoto, foi adicionado cloreto de acetoxiacetilo (354 mg, 2,60 mmol) e a mistura deixada aquecer lentamente até à temperatura ambiente sob agitação. O solvente foi evaporado sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografia em coluna eluindo com solvente de cloreto de metileno/metanol (saturado com amónia) (98/2). As fracções contendo o produto esperado foram combinadas e evaporadas sob vácuo para dar o produto em epígrafe (1,0 g, 87%); Espectro de RMN de (DMSO d6 a 100 °C.) 1,50- 168 1,60 (m, 1H), 1,80-1,93 (m, 2H), 2,03 (s, 3H); 2,04-2,10(m, 1H); 3, 40-3,60 (m, 3H) ; 3, 78-3,86 (m, 1H) ; 3,97(s, 3H) ; 4, 52-4, 60(m, 1H) ; 4,75 (d, 2H) ; 7, 20-7, 28 (m, 2H) ; 7, 38-7, 44 (m, 1H) ; 7, 54-7, 64 (m, 1H) ; 7,88(s, 1H) ; 8,40(s, 1H) ; 9,22 (s 1, 1H) ; Espectro de Massa: (M+H)+ 503
Exemplo 28 4-(3-Cloro-2—fluoroanilino)-6-[1-(hidroxiacetil)piperidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina
OH 6-[l-(acetoxiacetil)piperidin-3-iloxi]-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina (930 mg, 1,85 mmol)(preparada como descrito no Exemplo 27) e carbonato de potássio (385 mg, 2,79 mmol) em metanol (50 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 horas. O solvente foi evaporado sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografia em coluna eluindo com cloreto de metileno/metanol (saturado com amónia) (92/8). As fracções contendo o produto esperado foram combinadas e evaporadas. O resíduo foi triturado com acetona, filtrado e seco para dar o produto em epígrafe (574 mg, 67%); 169
Espectro de RMN de ΧΗ; (DMSO d6 a 100 °C) 1,50-1,60 (m, 1H); 1,80-1,92. (m, 2H); 2,04-2,13 (m, 1H); 3,44-3,56 (m, 3H); 3,77-3,88 (m, 1H) ; 3,97 (s, 3H) ; 4,10 (d, 2H) ; 4,50-4,60 (m, 1H) ; 7,20-7,27 (m, 2H); 7,38-7,42 (m,1H); 7,55-7,60 (m, 1H); 7,88 (s, 1H); 8,38(s, 1H); 9,25 (s 1, 1H); Espectro de Massa : (M+H)+ 461.
Exemplo 29 4- (3-Cloro-2-f luoroanilino) -6- [ (3J?) -1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina
Cloridrato de 4-(3-cloro-2-f luoroanilino) -6-[ (3.R) -pirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina (0,21 g, 0,49 mmole) foi dissolvido numa mistura de diclorometano (4 mL), piridina (1 mL) e diisopropiletilamina (0,17 mL) sob uma atmosfera de azoto. Foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (0,06 mL, 0,07 mmol) à solução mantida sob agitação. Depois de agitar 2 horas, à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi partilhada entre acetato de etilo e bicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com cloreto de metileno/metanol (saturado com amónia) (96/4). As fracções contendo o produto esperado foram combinadas e evaporadas sob vácuo e a goma residual foi triturada com éter 170 dietílico, filtrada e seca sob vácuo para dar o produto em epígrafe como um sólido branco (0,17 g, 74%); Espectro de RMN de XH: (DMSO d6) 2,18-2,37 (m, 2H); 2,93 (s, 3H); 3,33-3,45 (m, 2H); 3,5 (d, 1H); 3,69 (dd, 1H) ; 3,92 (s, 3H) ; 5,17 (m, 1H) ; 7,15- 7,35 (m, 2H) ; 7, 40-7, 60 (m, 2H) ; 7,5 (m, 2H) ; 7,80 (s, 1H) ; 8,37 (s, 1H); 9,6 (s, 1H); Espectro de Massa: (M+H)+ 467. O material de partida cloridrato de 4-(3-cloro-2- fluoroanilino)-6-[(3R)-pirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina foi preparado como se segue: (3S)-l-terc-butoxicarbonil-3-hidroxipirrolidina (3,75 g, 20 mmole) foi feita reagir com cloreto de 4-nitrobenzenossulfonilo utilizando a mesma metodologia como descrita na preparação de 3 - [ (4-nitrofenil)sulfoniloxi]piperidina-l-carboxilato de terc-butilo no Exemplo 22 para dar (3S)-3 - [ (4-nitrofenil)sulfoniloxi]pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo como um sólido cristalino castanho pálido (5,0 g, 67%); Espectro de RMN de XH; (CDCI3) 1,44 (s, 9H) ; 2,05-2,2 (m, 2H); 3,37-3,59 (m, 4H); 5,16-5,23 (m,1H); 8,12 (d, 2H); 8,41 (d, 2H). 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (preparada como descrito nos materiais de partida utilizados no Exemplo 22; 4,0 g, 12,5 mmol) foi misturada com (3 S)-3-[(4-nitrofenil)sulfoniloxi]pirrolidina-l- carboxilato de terc-butilo (4,7 g, 12,6 mmol) e fluoreto de césio (5,7 g, 7,5 mmol). Foi, então, adicionada IV, iV-dimetilf ormamida seca (60 mL) e a mistura agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. A mistura foi diluída com acetato de etilo e filtrada. O filtrado foi lavado com água, solução aquosa 50% saturada de cloreto de 171 sódio, em seguida, solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre Na2S04, filtrado e evaporado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com cloreto de metileno/metanol (saturado com amónia) (98/2). As fracções contendo o produto esperado foram combinadas e evaporadas para dar 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-iloxi]-7- metoxiquinazolina como uma espuma seca (2,35 g, 38%); Espectro de RMN de (DMSO d6) 1,39 (s, 9H); 2,10-2,30 (m, 2H) ; 3,35-3,50 (m, 3H) ; 3,64-3,71 (m, 1H) ; 3,92 (s, 3H) ; 5,12 (m, 1H) ; 7,21 (s, 1H) ; 7, 23-7, 27 (m, 1H) ; 7,44-7,55 (m, 2H); 7,80 (s, 1H); 8,37 (s, 1H); 9,61 (s, 1H); Espectro de Massa: (M+H)+ 489. 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina (2,3g, 4,7 mmole) foi dissolvida em acetonitrilo (35 mL) e foi adicionado cloreto de hidrogénio (4,0 M em 1,4-dioxano) (4,7 mL, 18,8 mmole). A mistura foi aquecida até refluxo, durante uma hora. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, o sólido foi filtrado, lavado com acetonitrilo e éter dietílico, e seco sob vácuo para dar cloridrato de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-pirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina como um sólido branco (1,9 g, 95%); Espectro de RMN de (DMSO de) 2,17-2,29 (m, 1H); 2,34-2,44 (m, 1H) ; 3,1-3 ,3 (m , 3H) ; 3, 72-3,84 (m, 1H) ; 4 , 00 (s, 3H) ; 5,44 (m, 1H) ; 7, ,31- -7,38 (m, 1H) ; 7,45 (s, ih; ); 7, 49- -7,55 (m, 1H) ; 7,59- -7, 65 (m, 1H) ; 8,67 (s, 1H) ; 8, 80 (s, 1H) ; 9,43 (s 1 1H); 9 , 62 (s 1, 1H) ; 12,25 (s 1, 1H ); Espectro de Mass cL · (M-H)“ 38 7. 172
Exemplo 30 4-(3-Cloro-2—fluoroanilino)-6-[(3S)—1— (metilsulfonil)pirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina
Utilizando um processo semelhante ao descrito no Exemplo 29, cloridrato de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3 S) — pirrolidin-3-iloxi]- 7-metoxiquinazolina (210 mg) foi feito reagir com cloreto de metanossulfonilo para dar o produto em epigrafe (100 mg, 43%); Espectro de RMN de (DMSO d6) 2,18-2,37 (m, 2H) ; 2, 93 (s, 3H) ; 3,38-3,52 (m, 3H) ; 3,69 (dd, 1H) ; 3, 92 (s, 3H) ; 5,17 (m, 1H) ; 7,15-7,35 (m, 2H) ; 7,40-7,60 (m, 2H) ; 7, 80 (s, 1H) ; 8,38 (s, 1H); 9,58(s, 1H); Espectro de
Massa: (M+H)+ 467. 0 material de partida cloridrato de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3 S)-pirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina foi preparado utilizando um processo semelhante ao descrito para a preparação dos materiais de partida no Exemplo 29 como se descreve a seguir: (R) -l-terc-butoxicarbonil-3-hidroxipirrolidina (3,75 g, 20 mmole) foi convertida em (3R)-3-[(4-nitrofenil)sulfoniloxi]pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo (2,21 g, 59%); Espectro de RMN de 1H: (DMSO d6) 1,44 (s, 9H); 2,05-2,25 (m, 2H) ; 3,37-3,59 (m, 4H); 5,20 (s,lH); 8,11 (d, 2H); 8,41 (d, 2H) . 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina foi feita reagir com (3R)—3—[(4— nitrofenil)sulfoniloxi]pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo para dar 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-iloxi]-7- 173 metoxiquinazolina como uma espuma seca (2,9 g, 95%); Espectro de RMN de 1H: (DMSO d6) 1,40 (s, 9H); 2,07-2,29 (m, 2H) ; 3,32- -3,50 (m, 3H) ; 3,64-3,70 (dd, 1H); 3,92 (s, 3H); 5,08-5,18 (m, 1H) ; 7, 21 (s, 1H); 7,23-7,30 (m, 1H); 7,43- 7,55 (m, 2H) ; 7, 79 (s, 1H); 8,36 (s,1H); 9,6 (s, 1H);
Espectro de Massa: (M+H)+ 489. 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(35)-1-(terc- butoxicarbonil)pirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina foi feita reagir com cloreto de hidrogénio (4,0 M em 1,4-dioxano) para dar cloridrato de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3 S)-pirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina (1,94 g, 93%); Espectro de RMN de 1H: (DMSO d6) 2,18-2,28 (m, 1H) ; 2,35-2,45 (m, 1H) ; 3,27-3,46 (m, 3H) ; 3, 73-3,82 (m, 1H) ; 3,99 (s, 3H) ; 5,41-5,47 (m, 1H) ; 7,31-7,37 (m, 1H) ; 7,44 (s, 1H) ; 7, 47-7, 54 (m, 1H) ; 7,58-7,64 (m, 1H) ; 8,66 (s, 1H) ; 8,80 (s, 1H) ; 9,42 (s 1, 1H) ; 9,61 (s 1, 1H) ; 12,24 (s 1, 1H) ; Espectro de Massa: (M+H)+ 389. 174
Exemplo de Referência 31 4-(3-Cloro-2—fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[(2S)-1-metilsulfonilpirrolidin-2-il]metoxi}quinazolina
Utilizando um processo semelhante ao descrito no Exemplo 29, cloridrato de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{ [ (2S)-pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolina (300 mg) foi feita reagir com cloreto de metanossulfonilo para dar o produto em epigrafe (200 mg, 61 %) ; Espectro de RMN de ΧΗ; (DMSO d6) 1,88-2,17 (m, 4H) ; 2,98 (s, 3H) ; 3,38 (m, 2H) ; 3, 93 (s, 3H) ; 4, 02 (m, 1H) ; 4,15 (m, 2H) ; 7, 20 (s, 1H) ; 7,20- -7,30 (m, 1H) ; 7, 42- -7,53 (m, 2H) ; 7, 81 (s, 1H) ; 8,37 (s, 1H) ; 9,62 (s , 1H) ; Espectro de
Massa: (M+H)+ 481. O material de partida cloridrato de 4-(3-cloro-2- fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[(2S)-pirrolidin-2- il]metoxi}quinazolina foi preparado como se descreve a seguir: 4-Cloro-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (preparada como descrito na preparação de materiais de partida para o Exemplo 16; 2,75 g, 13 mmol) foi misturada com trifenilfosfina (5,13 g, 19,6 mmole) e (2 S) —1—(terc- butoxicarbonil)-2-(hidroximetil)pirrolidina (3,94 g, 19,6 mmole). Foi adicionado cloreto de metileno (85 mL) e a mistura arrefecida, sob azoto, num banho de gelo/água. 175
Azodicarboxilato de di-terc-butilo (4,51 g, 19,6 mmole) foi dissolvido em cloreto de metileno (35 mL) e adicionado, gota a gota, de modo a que a temperatura interna permanecesse inferior a 10 °C. Uma vez concluída a adição, o banho de arrefecimento foi retirado e a mistura reaccional agitada, durante 3 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografia em coluna eluindo com cloreto de metileno/acetato de etilo (saturado com amónia) (70/30) para dar 4-cloro-7-metoxi-6-{[(2S)-l-terc-butoxicarbonilpirrolidin-2- il]metoxi}quinazolina como uma goma (6,15 g) ; Espectro de Massa : (M+H)+ 394. A uma solução de 4-cloro-7-metoxi-6-{[(25)-1-terc-butoxicarbonilpirrolidin-2-il]metoxi}quinazolina em acetonitrilo (120 mL) foram adicionados 3-cloro-2-fluoroanilina (1,4 mL) , 12,7 mmole) e cloreto de hidrogénio (4,0 M em 1,4-dioxano) (13 mL, 52 mmole). Esta mistura foi aquecida até refluxo durante uma hora. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente o precipitado foi filtrado, lavado com acetonitrilo seguido de éter dietílico e seco sob vácuo para dar cloridrato de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[(2 S)-pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolina como um sólido amarelo (5,73 g, 100%); Espectro de RMN de 1H: (DMSO de) 1,70-2,10 (m,3H); 2,10-2,30 (m,1H); 3,00-3,80 (m,2H); 3,97-4,10 (m, 4H); 4,45-4,57 (m, 2H); 7,32-7,38 (m,lH); 7,46 (s,lH); 7, 49-7, 55 (m, 1H) ; 7,59-7,65 (m, 1H); 8,65 (s, 1H); 8,81 (s, 1H); 9,31 (s 1, 1H); 9,67 (s 1, 1H); 12,09 (s 1, 1H); Espectro de Massa: (M+H)+ 403. 176
Exemplo de Referência 32 4-(3-Cloro-2—fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[(2R)-1-metilsulfonilpirrolidin-2-il]metoxi}quinazolina
Utilizando um processo semelhante ao descrito no Exemplo 29, cloridrato de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetoxi]quinazolina (300 mg) foi feita reagir com cloreto de metanossulf onilo, para dar o produto em epígrafe (250 mg,76%); Espectro de RMN de 1H: (DMSO dg) 1,88-2,12 (m, 4H); 2,99 (s, 3H); 3,30-3,34 (m, 2H); 3,94 (s, 3H); 4,02 (m, 1H) ; 4,15 (m, 2H) ; 7,15-7,30 (m, 2H); 7,40-7,55 (m, 2H) ; 7,81 (s, 1H); 8,36 (s, 1H) ; 9,62 (s, 1H) ; Espectro de Massa: (M+H)+ 481. 0 material de partida cloridrato de 4-(3-cloro-2- fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(2R)-pirrolidin-2- ilmetoxi]quinazolina foi preparado utilizando um processo análogo ao descrito para a preparação do material de partida utilizado no Exemplo 31: 4-Cloro-7-metoxi-6-hidroxiquinazolina (2,78g) foi feita reagir com (2R)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-(hidroximetil)pirrolidina (3,98 g) para dar 4-cloro-7-metoxi-6-{[(2R)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolina (5,0 g, 100%); Espectro de RMN de 1H: (DMSO dg) 1,37 (s, 9H) ; 1,66-1,88 (m, 2H) ; 1,90-2,07 (m, 2H) ; 3,15-3,24 (m,lH); 3,41- 177 3,49 (m, 1H) ; 4,00 (s, 3H) ; 4,10-4,25 (m, 3H) ; 7,44 (d, 2H) ; 8,85 (s, 1H); Espectro de Massa: (M+H)+ 394. 4-cloro-7-metoxi-6-{[(2R)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolina foi feita reagir com 3-cloro-2-fluoroanilina para dar cloridrato de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[(2R)-pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolina (5,3g 100%); Espectro de RMN de 1H: (DMSO d6) 1,70-1,84 (m, 1H); 1,87-1,97 (m, 1H) ; 1, 99-2,08 (m, 1H); 2,17 -2,28 (m, 1H); 3,18- 3,27 (m, 2H) ; 3,98-4,10 (m, 4H) ; 4, 45-4,57 (m, 2 H) ; 7,32-7,38 (m, 1H) ; 7,47 (s, 1H) ; 7,49-7,55 (m, 1H) ; 7,59-7,65 (m, 1H) ; 8, 66 (s, 1H ); 8,81 (s, 1H); 9,30 (s 1, 1H); 9 ,67 (s 1, 1H); 12,09 (s 1, 1H) ; Espectro de Massa: (M- ΗΓ 401.
Exemplo de Referência 33 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il]metoxi}quinazolina
Utilizando um processo semelhante ao descrito no Exemplo 29, cloridrato de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(pirrolidin-3-ilmetoxi)quinazolina (300 mg) foi feito reagir com 178 cloreto de metanossulfonilo para dar o produto em epígrafe (200 mg, 67%); Espectro de RMN de (DMSO d6 + CD3COOD) 1,75-1, 89 (m, 1H) ; 2,08-2,18 (m, 1H) ; 2, 77-2, 86 (m, 1H) ; 2,91 (s, 3H) ; 3,12-3,18 (m, 1H) ; 3,25-3,43 (m, 2H) ; 3,47-3,52 (m, 1H); 3,94 (s, 3H); 4,06-4,09 (m, 2H); 7,15-7,30 (m, 2H); 7,43-7,53 (m, 2H) : 7,81 (s, 1H) ; 8,38 (s, 1H) ; Espectro de
Massa: (M+H)+ 481. O material de partida cloridrato de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(pirrolidin-3-ilmetoxi)quinazolina foi preparado utilizando um processo análogo ao descrito para a preparação dos materiais de partida no Exemplo 31 como se segue: 4-Cloro-7-metoxi-6-hidroxiquinazolina (2,5 g) foi feita reagir com 1-(terc-butoxicarbonil)-3-(hidroximetil)pirrolidina (3,58 g) para dar 4-cloro-7-metoxi-6-{[1-(terc- butoxicarbonil )pirrolidin-3-il]metoxi}quinazolina (5,36 g, 100% ) ; Espectro de RMN de 1H : (DMSO d6) 1,39 (s, 9H) ; 1,45-1,79 (m, 2H); 1,97-2,08 i (m, 1H) ; 2,65-2,74 (m, 1H); 2,91-3,17 (m, 2H) ; 3,40-3,52 (m, 1H) ; 4,01 (s, 3H); 4,15-4,22 (m, 2H) ; 7,42 (s, 394. 1H); 7,45 (s, 1H) ; 8, 86 (s, 1H) ; Espectro de Massa : (M+H) + 4-cloro-7-metoxi-6-{[1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il]metoxijquinazolina (4,5g) foi feita reagir com 3-cloro-2 fluoroanilina para dar cloridrato de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(pirrolidin-3-ilmetoxi)quinazolina (5,45 g, 100%) ; Espectro de RMN de ΧΗ: (DMSO d6) 1, 71 LO OO \—1 1 (m, 1H) ; 2,10 -2,22 (m, 1H) ; 2,81 -2,91 (m, 1H) ; 2,97- -3,07 (m, 1H) ; 3,11- -3,22 (m, 1H) ; 3,24- 3,33 (m, 1H) ; 3,35- -3, 46 (m, 1H) ; 4, 00 (s, 3H) ; 4, 28- -4, 34 (m, 2H) ; 7,31- -7,37 (m, 1H) ; 7, 43 (s, 1H) ; 7, 49 -7, 54 (m, 1H) ; 7, 59- -7, 64 (m, 1H) ; 8,60 (s, 1H) ; 8, 80 (s, 179 1Η) ; 9,32 (s 1, 2H) ; 12,05 (s 1, 1H) ; Espectro de Massa: (M-H) 401.
Exemplo 34 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-l-metilpirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina
0 cloridrato de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-pirrolidin-3-iloxi ]-7-metoxiquinazolina (0,24 g, 0,56 irtmole; preparado como descrito no Exemplo 29-preparação de materiais de partida) foi dissolvido em ácido fórmico (4 mL) e foi adicionado formaldeido (37% p/v em água) (2 mL). A mistura foi aquecida até 85 °C, durante uma hora e, em seguida, evaporada sob vácuo e submetida a evaporação azeotrópica com tolueno. O resíduo foi partilhado entre acetato de etilo e NaHCC>3 aquoso saturado. A camada orgânica foi separada, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com cloreto de metileno/metanol (saturado com amónia) (94/6). As fracções contendo o produto esperado foram combinadas, evaporadas e o resíduo triturado com iso-hexano/éter dietílico, filtrado e seco sob vácuo para dar o produto em epígrafe como um sólido branco (0,13 g; 59%); Espectro de RMN de 1H: (DMSO dg) 180 1,70-1,9 (m, 1H); 2,27 (s, 3H); 2,30-2,50 (m, 2H); 2,55-2,75 (m, 2H); 2,91-3,00 (m, 1H); 3,91 (s, 3H); 4,90-5,10 (m,1H); 7,18 (s, 1H); 7, 20 -7, 35 (m, 1H) ; 7, 40-7, 58 (m, 2H) ; 7,64 (s, 1H) ; 8,35 (s, 1H); 9,57 (s, 1H); Espectro de Massa: (M-H)“ 401.
Exemplo 35 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-l-metilpirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)— 6 —[(3 S)-1-terc-butoxicarbonilpirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina (0,30 g) foi dissolvida em ácido fórmico (5 mL) e foi adicionado formaldeido (37% p/v em água) (2,5 mL) . A mistura foi aquecida até 85 °C, durante uma hora e, em seguida, evaporada sob vácuo e submetida a evaporação azeotrópica com tolueno. O resíduo foi partilhado entre acetato de etilo e NaHCCb aquoso saturado. A camada orgânica foi separada, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com misturas cada vez mais polares de cloreto de metileno/metanol (saturado com amónia) (100/0 a 94/6). As fracções contendo o produto esperado foram combinadas, evaporadas e o resíduo 181 triturado com éter dietílico, filtrado e seco sob vácuo para dar o produto em epígrafe como um sólido branco (0,133 g; 35%); Espectro de RMN de 1R: (DMSO-d6) 1, 70-1, 90 (m, 1H) , 2,28 (s, 3H), 2,32-2,50 (m, 2H), 2,55-2, 75 (m, 2H), 2, 80-3,00 (m,1H) , 3,91 (s, 3H), 4,93-5,10 (m, 1H) , 7,18 (s, 1H) , 7,20-7,35 (m, 1H) , 7,40-7,55 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,55 (s, 1H) ; Espectro de Massa: (M+H)+ 403. O material de partida 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-l-terc-butoxicarbonilpirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina foi preparado como se segue:
Uma solução de cloreto de 4-nitrobenzenossulfonilo (4,44 g) em cloreto de metileno (50 mL) foi adicionada a uma solução, mantida sob agitação, de 3-(R)-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (3,75 g) e piridina (2,5 mL) em cloreto de metileno (30 mL) a 10 °C e a mistura deixada aquecer até à temperatura ambiente, sob agitação. A mistura reaccional foi vertida para solução saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi separada, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio. A solução foi evaporada sob vácuo para dar 3-(R)-[(4-nitrofenil)sulfoniloxi]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo como um sólido cristalino amarelo. (4,37 g, 59%); Espectro de RMN de 1H: (CDC13) 1,43 (s, 9H), 1, 80-2,40 (m, 2H) , 3,30-3,65 (m, 4H) , 5,20 (s 1, 1H), 8,10 (d, 2H), 8,42 (d, 2H).
Uma mistura de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (2,0 g; preparada como descrito no Exemplo 22-preparação de materiais de partida), 3-(R)-[(4-nitrofenil)sulfoniloxi]pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo 182 (2,4 g) e fluoreto de césio (2,9 g) em dimetilformamida (30 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 18 horas. A mistura reaccional foi evaporada sob vácuo e partilhada entre cloreto de metileno e água. As soluções foram filtradas para remover os sólidos insolúveis e o cloreto de metileno foi lavado com água, solução aquosa saturada de cloreto de sódio e adsorvida sobre sílica. O produto foi, então, purificado por cromatografia em coluna sobre sílica eluindo com misturas cada vez mais polares de cloreto de metileno/metanol (saturado com amónia) (100/0 a 96/4). As fracções contendo o produto requerido foram combinadas e evaporadas sob vácuo para dar 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3 S)-l-terc-butoxicarbonilpirrolidin-3-iloxi]-7- metoxiquinazolina como uma espuma amarela (2,9 g, 95%); Espectro de RMN de 1E: (DMSO-d6) 1,40 (s, 9H) , 2, 00-2,32 (m, 2H) , 3,20-3,55 (m, 3H) , 3,69 (dd, 1H) , 3,92 (s, 3H) , 5, 00-5, 20 (m, 1H) , 7,20 (s, 1H), 7, 20-7,32 (m, 1H) , 7, 40-7, 57 (m, 2H) , 7,80 (s, 1H) , 8,37 (s, 1H) , 9,60 (s, 1H); Espectro de Massa: (M+H)+ 489 .
Exemplo de Referência 36 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}quinazolina
Utilizando um processo semelhante ao descrito no Exemplo 34, cloridrato de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[(2S)- 183 l-pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolina (300 mg; preparado como descrito no Exemplo 31-preparação de materiais de partida) foi feita reagir com formaldeído (2, 5 mL) para dar o produto em epígrafe (220 mg , 77%); Espectro de RMN de ΧΗ: (DMSO d6) 1,57-1,76 (m, 3H) ; 1,96-2,08 (m, 1H) ; 2,24 (q, 1H); 2,42 (s, 3H) ; 2,71 (m, 1H) ; 2,9 7 (m, 1H) ; 3,92 (s, 3H) ; 3,95-4,09 (m, 2H) ; 7,19 (s, 1H) ; 7,20-7,30 (m, 1H) ; 7, 42- 7, 54 (m, 2H) ; 7 ,81 (s, 1H) ; 8,36 (s, 1H) ; 9,56(s, 1H) ; Espectro de Massa: (M+H) + 417 .
Exemplo de Referência 37 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(metilpirrolidin)-3-il]metoxi}quinazolina
Utilizando um processo idêntico ao descrito para a síntese do Exemplo 34, cloridrato de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(pirrolidin-3-ilmetoxi)quinazolina (250 mg; preparado como descrito no Exemplo 33-material de partida) foi feito reagir com formaldeído (2,5 mL) para dar o produto em epígrafe (125 mg, 52%); Espectro de RMN de 'H: (CDC13 ) 1,61 -1,72 (m, 1H) ; 2,08- -2,20 (m, 1H) ; 2,38 (s, 3H) ; 2, 47 (q, 1H) ; 2,65 (m, 2H) ; 2,69- -2, 77 (m, 1H) ; 2,81 -2, 88 (m, 1H) ; 4,01 (s, 3H) ; 4,06 -4, 13 (m, 2H); 7,05- -7, 23 (m, 3H) ; 7, 26 (s, 1H) ; 7, 45 (s, 1H); 8,41- 8,47 (m, 1H); 8,68 (s, 1H); Espectro de Massa : (M+H) 415. 184
Exemplo 38 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-l-acetilpirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-pirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina (0,22 g, 0,51 mmole)(preparada como descrito no Exemplo 29-preparação de materiais de partida) foi dissolvida numa mistura de cloreto de metileno (4 mL) , piridina (1 mL) e diisopropiletilamina (0,17 mL) sob uma atmosfera de azoto. Foi adicionado anidrido acético (0,1 mL, 1,0 mmole) e a mistura agitada, à temperatura ambiente, durante 3 horas. A mistura foi, então, partilhada entre NaHCCh aquoso saturado e acetato de etilo. A camada orgânica foi separada, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre Na2SC>4, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com cloreto de metileno/metanol (saturado com amónia) (96/4) . As fracções contendo o produto esperado foram evaporadas e trituradas com éter dietílico. O sólido foi filtrado e seco sob vácuo para dar o produto em epígrafe como um sólido branco (0,12 g: 55%); Espectro de RMN de 1H: (DMSO de) 1, 95-1, 98 (m, 3H) ; 2,14-2,40 (m, 2H) ; 3,53-3, 70 (m, 3H) ; 3,91 (m, 4H); 5,12-5,21 (m, 1H); 7,15-7,30 (m, 2H); 7,4-7,60 (m, 2H); 7,70-7,90 (m, 1H); 8,36-8,37 (d, 1H); 9,60-9,62 (m, 1H); Espectro de Massa: (M+H)+ 431. 185
Exemplo de Referência 39 6-{[(2S)-l-Acetilpirrolidin-2-il]metoxi}-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina
Utilizando um processo semelhante ao descrito no Exemplo 38, cloridrato de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetoxi]quinazolina (300 mg; preparado como descrito no Exemplo 31) foi feito reagir com anidrido acético para dar o produto em epígrafe (280 mg, 92%); Espectro de RMN de 1R: (DMSO d6) 1, 89-2,05 (m, 6H); 2,15 (m, 1H); 3,43-3,56 (m, 2H) ; 3,93 (s, 3H) ; 4,00-4,11 (m, 1H) ; 4,17-4,21 (m,1H); 4,32-4,42 (m, 1H) ; 7,19-7,29 (m, 2H) ; 7,41-7,54 (m, 2H) ; 7, 79-7, 82 (m, 1H) ; 8,36-8,37 (m, 1H); 9,52-9,55 (m, 1H); Espectro de Massa: (M+H)+ 445.
Exemplo de Referência 40 6-{[(2R)-l-Acetilpirrolidin-2-il]metoxi}-4-(3-cloro—2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina
Utilizando um processo semelhante ao descrito no Exemplo 38, cloridrato de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetoxi]quinazolina (300 mg; preparado como descrito no Exemplo 32 - preparação de materiais de partida) foi 186 feito reagir com anidrido acético para dar o produto em epígrafe (203 mg, 66%); Espectro de RMN de ΧΗ (DMSO d6) 1,89-2,05 (m, 6H); 2,11-2,21 (m, 1H) ; 3,43-3,56 (m, 2H) ; 3,94 (s, 3H) ; 4,00-4,11 (m, 1H) ; 4,17-4,21 (m, 1H) ; 4, 30-4,37 (m, 1H) ; 7,19-7,29 (m, 2H) ; 7, 42-7, 53 (m, 2H) ; 7, 79-7, 82 (m, 1H) ; 8,37 (s, 1H) ; 9,54-9,57 (m, 1H) ; Espectro de Massa : (M+H)+ 445.
Exemplo de Referência 41 6-[(l-Acetilpirrolidin-3-il)metoxi]-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina
Utilizando um processo semelhante ao descrito no Exemplo 38, cloridrato de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(pirrolidin-3-ilmetoxi)quinazolina (300 mg; preparado como descrito no Exemplo 33 - material de partida) foi feito reagir com anidrido acético para dar o produto em epígrafe (194 mg, 63%); Espectro de RMN de (DMSO d6 + CD3COOD) 1,71-1,90 (m, 1H) ; 1,93-1, 94 (m, 3H) ; 2, 00-2,20 (m, 1H) ; 2,66-2, 86 (m, 1H) ; 3,18-3,31 (m, 1H) ; 3,43-3, 72 (m, 3H) ; 3,93 (m, 3H) ; 4,04-4,18 (m, 2H); 7,15-7,32 (m, 2H); 7,42-7,53 (m, 2H); 7,78-7,80 (m,1H); 8,35-8,37 (m, 1H); Espectro de Massa: (M+H)+ 445. 187
Exemplo 42 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(3S)-1-(N,N-dimetilsulfamoil)pirrolidin-3-iloxi]quinazolina
Cloridrato de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(3 S)-pirrolidin-3-iloxi]quinazolina (0,21 g, 0,49 inmole; preparado como descrito no Exemplo 30-preparação de materiais de partida) foi dissolvido numa mistura de cloreto de metileno (4 mL) , piridina (1 mL) e diisopropiletilamina (0,17 mL) sob uma atmosfera de azoto. Foi adicionado cloreto de dimetilsulfamoilo (0,08 mL, 0,75 mmole) à solução mantida sob agitação. Depois de agitar, de um dia para o outro, à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi partilhada entre acetato de etilo e NaHCCh aquoso saturado. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com cloreto de metileno/metanol (saturado com amónia)(98/2). As fracções contendo o produto esperado foram evaporadas sob vácuo e a goma residual foi triturada com éter dietílico e evaporada para dar o produto em epígrafe como uma espuma seca (0,13 g; 53%); Espectro de RMN de ΧΗ: (DMSO d6) 2,16-2, 21 (m, 1H); 2,25-2,38 (m, 1H) ; 2,76 (s, 6H) ; 3,41-3,50 (m, 3H) ; 3,71 (dd, 1H); 3,93 (m, 3H) ; 5,18 (m, 1H) ; 7,15-7,35 188 (m, 2H) ; 7, 44-7, 55 (m, 2H) ; 7,78 (s, 1H) ; 8,37 (s, 1H) ; 9,59 (s, 1H); Espectro de Massa: (M+H)+ 496.
Exemplo de Referência 43 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[(2S)-1-(morfolinoacetil)pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolina
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{ [ (2S)-1-(cloroacetil)pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolina (0,45 g, 0,94 mmole) foi dissolvida em morfolina (7,5 mL) e agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro, na presença de iodeto de potássio (10 mg). O solvente foi evaporado e o resíduo purificado por cromatografia em coluna eluindo com cloreto de metileno/metanol (saturado com amónia)(98/2). As fracções contendo o produto esperado foram combinadas e evaporadas sob vácuo para dar o produto em epígrafe como uma espuma (0,22 g, 44%) ; Espectro de RMN de ΧΗ: (CDC13) 1 ,91- -2, 01 (m, 1H) ; 2, 06- -2, 14 (m, 2H) ; 2,19- -2,27 (m, 1H) ; 2, 48- 2, 53 (m, , 2H) ; 2,62- -2,68 (m, 2H) ; 3,18 (q, 2H) ; 3, 41-3 , 52 (m, 1H) 1 ; 3,56- 3, 72 (m, 5H) ; 4, 01- -4, 08 (m, 4H) ; 4, 53 (d, 1H) ; 4, 72 (t , 1H) ; 7,11- -7, 28 (m, 3H) ; 7, 96 (m, 1H) ; 8,36 (s, 1H) ; 8, 60 (s, , 1H) ; 8,63 (s, 1H) ;
Espectro de Massa: (M-H) 528. 189 0 material de partida 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{ [(2S)-l-(cloroacetil)pirrolidin-2-il]metoxi }quinazolina foi preparado como se segue: cloridrato de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(2 S)-pirrolidin-2-ilmetoxi]quinazolina (1,1 g, 2,5 mmol; preparado como descrito no Exemplo 31-materiais de partida) foi dissolvido numa mistura de cloreto de metileno (20 mL) e diisopropiletilamina (1,0 mL) sob uma atmosfera de azoto. A solução foi arrefecida num banho de gelo/água até 4 °C e foi adicionado cloreto de cloroacetilo (0,21 mL), 2,63 mmole). A mistura reaccional foi agitada fria durante duas horas e, em seguida, partilhada entre cloreto de metileno e NaHCC>3 aquoso saturado. A camada orgânica foi separada, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre Na2SC>4, filtrada e evaporada para dar 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[(2S)-1-(cloroacetil)pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolina (1,14 g, 94,9%); Espectro de Massa : (M+H)+ 479.
Exemplo de Referência 44 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[(2S)—1— (hidroxiacetil)pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolina
cloridrato de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetoxi]quinazolina (0,25 g, 0,57 mmole; preparado 190 como descrito no Exemplo 31-materiais de partida) foi dissolvido numa mistura de cloreto de metileno (5 mL) e diisopropiletilamina (0,3 mL) . A solução foi arrefecida num banho de gelo/água até O O e foi adicionado cloreto de acetoxiacetilo (0,064 mL, 0,6 mmol). A mistura reaccional foi agitada fria durante duas horas e, em seguida, partilhada entre cloreto de metileno e NaHCCh aquoso saturado. A camada orgânica foi separada, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre Na2SC>4, filtrada e evaporada. 0 resíduo foi dissolvido em metanol (5 mL) contendo carbonato de potássio anidro em pó (0,2 g) . Depois de agitar, de um dia para o outro, o solvente foi evaporado e o resíduo purificado por cromatografia em coluna eluindo com cloreto de metileno/isopropanol (96/4) (contendo 0,5% de trietilamina). As fracções contendo o produto esperado foram evaporadas e o resíduo foi triturado com éter dietílico para dar o produto em epígrafe como um sólido branco (0,1 g, 38%); Espectro de RMN de ±Hi (CDCls) 1,95-2,29 (m, 4H) ; 3,29 (m, 1H) ; 3,46 (m, 2H) ; 4,03 (s, 3H) ; 4,07 00 \—1 1 (m, 3H) ; 4,55 (d, 1H); 4,69 (t, 1H); 7, 13- 7, 16 (m, 2H) ; 7, 26 (s, 1H) ; 8,26 (m, 1H); 8, .35 (s, 1H); 8,48 (s, 1H) ; 8,66 (s, 1H) ; Espectro de Massa: (M+H)+ 461. 191
Exemplo 45 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(piperidin-3-iloxi)quinazolina
Foi adicionado HC1 (4,63 mL, solução 4 M em dioxano) a uma mistura de 4-cloro-7-metoxi-6-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-iloxi)]quinazolina (2,47 g) e 3-cloro-2-fluoroanilina (1,01 g) em acetonitrilo (40 mL) . A mistura foi aquecida até refluxo, durante 1 hora, arrefecida e o precipitado recolhido para dar o produto em epígrafe como um sal de dicloridrato, um sólido branco (2 ,51 g, 91%); Espectro de RMN de (DMSOde) 1,9 (m, 2H) ; 2,0 (m, 1H); 2,2 (m, 1H); 3,0 (m, 1H) ; 3,2 (m, 2H) ; 3,5 (m, O \—1 (s, 3 H) ; 5,0 (m, 1H); 7,4 (m, 1H) ; 7,5 (m, 1H) ; 7,6 (s, 1H); 7,6 (m, 1H); 8,8 (s, 1H); 8,9 (s, 1H); 9,2 (s 1, 2H) ; 12,3 \—1 1-1 co ; Espectro de Massa: (M+H) : 403. O material de partida 4-cloro-7-metoxi-6-[1-(terc-butoxicarbonil )piperidin-3-iloxi)]quinazolina foi preparado como se segue:
Foi adicionado azodicarboxilato de dietilo (9,41 mL) , solução a 40% em tolueno) a uma mistura de 4-cloro-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (2,90 g; preparada como descrito no Exemplo 16-preparação de materiais de partida), trifenilfosfina (5,43 g) e terc-butoxicarbonil-3- 192 hidroxipiperidina (4,15 g) em diclorometano (75 mL). A solução resultante foi aquecida até 40 °C, durante 6 horas, e, em seguida, deixada em repouso, de um dia para o outro, à temperatura ambiente. Esta foi purificada por cromatografia em coluna flash eluindo com iso-hexano (79%), acetona (20%) e trietilamina (1%) para dar 4-cloro-7-metoxi-6-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-iloxi]quinazolina como um sólido branco (2,47 g, 53%); Espectro de RMN de 1H: (CDCI3) 1,5 (m, 9H); 1,6 (m, 1H); 1,9 (m, 2H) ; 2,1 (m, 1H); 3, , 5 (m, 1H) ; 3,6 (m, 1H) ; 3 H) ; 4,2- -3,9 (m, 2H); 4, 5 (m, 1H) ; 7,3 (s, 1H) ; 1H) ; 8,9 (s, 1H) ; Espectro de Mas sa: (M+H): 394.
Exemplo 46 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4R)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)-l-metilpirrolidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina e 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2R,4R)-2-(N, N-dimetilcarbamoil)-l-metilpirrolidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina
193
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Foi adicionado hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il) -N, N, Ν', iV '-tetramet ilurónio (HATU) (192 mg, 0,5 mmol) a uma solução, mantida sob agitação, de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2RS,4R)-l-metil-2-carboxipirrolidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina (150 mg, 0,336 mmol), cloridrato de dimetilamina (41 mg, 0,5 mmol) e diisopropiletilamina (175 pL, 1,0 mmol) em DMF (5 mL) . Após 18 h, a mistura reaccional foi evaporada até à secura. O resíduos foram dissolvidos em cloreto de metileno (50 mL) e lavados com água (50 mL) , secos (MgS04) , filtrados e concentrados até uma goma laranja. Esta foi, então, purificada por cromatografia flash sobre sílica eluindo com 194 misturas cada vez mais polares de cloreto de metileno/metanol (100/0 a 90/10) para dar os seguintes diastereoisómeros.
As fracções do primeiro produto eluido foram combinadas e evaporadas para dar uma goma incolor que foi triturada com éter dietílico para produzir 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[ (2S,4R) -2-(Ν,Ν-dimetilcarbamoil)-1-metilpirrolidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina como um pó branco (56,1 mg); Espectro de RMN de 1H: (Benzeno-de) 2,10 (s, 3H) , 2,1-2,28 (m, 1H), 2,28-2,45 (m, 6H) , 2, 65-2,80 (m, 1H) , 2,80-2,90 (m, 1H) , 3,20 (t, 1H) t 3, 45 (s, 3H) , 3,60-3,75 (m, 1H) , 5, 70- -5,80 (m, 1H) , 6,65 -6, 75 (m, 1H) , 6, 85-7,00 (m, 1H) , 7,55 (s, 1H) , 7, 93 (t, 1H) , 8, 05 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 9,08 (s, 1H); Espectro de Massa: (M+H)+ 474.
As fracções do segundo produto eluido foram combinadas e evaporadas para dar 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2R,4R)-2-(N^-dimetilcarbamoil)-l-metilpirrolidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina como uma espuma branca (37,8 mg); Espectro de RMN de 1H: (Benzeno-d6 + DMSO-d6 + Ácido Acético-d4) 2,10-2,25 (m, 1H) , 2,60 (s, 3H) , 2,68 (s, 3H) , 2,83 (s, 3H), 3,40-3,60 (m, 1H) , 3,83 (s, 3H) , 3, 90 (dd, 1H) , 4, 03 (d, 1H), 4,90-5,05 (m, 1H) , 5, 40- -5,55 (m, 1H) , 6,89 (t, 1H) , 7, 10 (t, 1H), 7,65 (t, 1H) , 7, 92 (s, 1H) , 7, 95 (s, 1H) , 8,80 (s, 1H); Espectro de
Massa: (M+H)+ 474. O material de partida 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2RS,4R)-l-metil-2-carboxipirrolidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina foi preparado como se segue:
Foi adicionado cloreto de 4-nitrobenzenossulfonilo (1,89 g) a uma solução, mantida sob agitação, de (2S,4S)—4— hidroxipirrolidina-1,2-dicarboxilato de l-terc-butil-2- 195 metilo (2,0 g) e piridina (1,29 g) em cloreto de metileno (30 mL) e agitada, a 4 °C, durante 16 horas sob uma atmosfera de azoto. A mistura reaccional foi lavada com ácido cítrico (1,0 M) , bicarbonato de sódio saturado e seca sobre sulfato de magnésio. O produto foi, então, purificado por cromatografia em coluna sobre sílica eluindo com misturas cada vez mais polares de cloreto de metileno/metanol (100/0 a 92/8). As fracções contendo o produto esperado foram combinadas e evaporadas sob vácuo para dar (2S, 4S)-4-[(4-nitrofenil)sulfoniloxi]pirrolidina-1,2-dicarboxilato de l-terc-butil-2-metilo como uma goma amarela (0,89 g) ; Espectro de RMN de 1H: (DMSO d6) 1,31-1,42 (m, 9H) , 2,12-2 ,21 (m, 1H), 2,53-2,67 (m, 1H), 3,40-3,50 (m, 1H) , 3,58-3 ,69 (m, 4H) , 4,36 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 8,14 (d, 2H), 8, 46 (d, 2H) .
Foi adicionada dimetilformamida (15 mL) a 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-hidroxiquinazolina (0,66 g; preparada como descrito no Exemplo 22-preparação de materiais de partida), (2S,4S)-4-[(4-nitrofenil)sulfoniloxi]pirrolidina-1,2-dicarboxilato de l-terc-butil-2-metilo (0,889 g) e fluoreto de césio (0,941 g) . A mistura reaccional foi, então, agitada, à temperatura ambiente, durante 16 horas. A mistura reaccional foi evaporada sob vácuo e o resíduo partilhado entre acetato de etilo e água. Os orgânicos foram lavados com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secos sobre sulfato de magnésio. O produto foi, então, purificado por cromatografia em coluna eluindo com misturas cada vez mais polares de cloreto de metileno/metanol (100/0 a 95/5). As fracções contendo o produto esperado foram combinadas e evaporadas sob vácuo para dar 4 —(3 — cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-2- 196 (metoxicarbonil)pirrolidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina como uma goma incolor (0,36 g); Espectro de Massa: (M+H)+ 547.
Uma solução de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-(metoxicarbonil)pirrolidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina (480 mg, 0,88 mmol) em ácido fórmico (50 mL) foi feita reagir com paraformaldeido (29 mg, 0,97 mmol) e a mistura resultante aquecida a 85 °C, durante 6 horas. A mistura reaccional foi evaporada e os resíduos partilhados entre NaHCCg aquoso saturado (50 mL) e acetato de etilo (100 mL) . A camada orgânica foi seca sobre MgSCg, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre sílica eluindo com misturas cada vez mais polares de cloreto de metileno/metanol (100/0 a 90/10). As fracções contendo o produto esperado foram combinadas e evaporadas para dar 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2RS,4R)-1-metil-2-(metoxicarbonil)pirrolidin-4-iloxi] -7-metoxiquinazolina como uma espuma branca (265 mg) ; Espectro de Massa: (M+H)+ 461.
Foi adicionado NaOH 2 Μ (1 mL, 2 mmol) a uma solução, mantida sob agitação, de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6- [(2RS,4R)-1-metil-2-(metoxicarbonil)pirrolidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina (250 mg, 0,54 mmol) em metanol (5 mL) e a mistura agitada, à temperatura ambiente, durante 18 horas. A mistura reaccional foi evaporada e os resíduos redissolvidos em água (50 mL). Esta foi, então, lavada com acetato de etilo (25 mL) e a fase aquosa evaporada até à secura e submetida a evaporação azeotrópica com tolueno. O resíduos foram triturados com cloreto de metileno/metanol (9/1) (25 mL), filtrados e as águas-mães evaporadas para dar 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2RS, 4R)-l-metil-2-carboxipirrolidin-4-iloxi]-7- 197 metoxiquinazolina como uma espuma branca (155 mg); Espectro de Massa: (M+H)+ 447.
Exemplo 47 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(2RS,4R)-l-metil-2-(morfolinocarbonil)pirrolidin-4-iloxi]quinazolina
Uma solução de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6- [(2S, 4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-2- (morfolinocarbonil)pirrolidin-4-iloxi]quinazolina (0,3 g) , ácido fórmico (3,0 mL) e paraformaldeído (0,047 mg) foi agitada, a 198 80 °C, durante 8 horas. A reacção foi arrefecida, reduzida sob vácuo e adsorvida sobre sílica. O produto foi eluído com misturas cada vez mais polares de cloreto de metileno/metanol (100/0 a 90/10). As fracções contendo o produto desejado foram combinadas e evaporadas sob vácuo. O produto foi, então, repurificado por HPLC preparativa numa coluna de fase inversa Hi-Chrom HIRPB. O produto foi eluído com misturas cada vez menos polares de acetonitrilo/água (0,1% de ácido trifluoroacético) (20/80 a 50/50) . As fracções contendo o produto desejado foram combinadas e evaporadas sob vácuo e o resíduo dissolvido em cloreto de metileno/metanol (saturado com amónia) e adsorvido sobre sílica. O produto foi eluído com misturas cada vez mais polares de cloreto de metileno/metanol (saturado com amónia) (100/0 a 90/10). As fracções contendo o produto desejado foram combinadas e evaporadas sob vácuo para dar o produto em epígrafe como uma espuma incolor (0, 058 g) ; Espectro de RMN de : (DMSO d6) oo \—1 CM 1 O \—1 CM (m, 1H) , 2, 31 (s, 3H) , 2, 53· -2,60 (m, 1H) , 3, 44-3,67 (m, 10H), 3, 72 (t, 1H) , 3 ,92 (s, 3H) t 5, 10 (m, 1H) , 7, 21 (s, 1H) , 7,28 (t, 1H) , 7, 467, 56 (m, 2H) , 7, 71 (s, 1H) , 8,36 (s, 1H), 9,64 (s, 1H); Espectro de Massa: (M+H)+ 516. 0 material de partida 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(2 S,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-2- (morfolinocarbonil)pirrolidin-4-iloxi]quinazolina foi preparado como se segue:
Foi adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio (2 M, 1,0 mL) a uma solução, mantida sob agitação, de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-(metoxicarbonil)pirrolidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina (preparada como descrito no Exemplo 46; preparação de materiais de partida) em metanol (8 mL) e THF (3 mL) e a 199 mistura reaccional foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 horas. A mistura reaccional foi, então, reduzida sob vácuo e o residuo dissolvido em água e ajustado até pH 6 pela adição de ácido clorídrico (2 N) . 0 produto foi extraido com acetato de etilo/n-propanol e a camada orgânica foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgSCq e o solvente removido sob vácuo para dar 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4R)-1-(-terc-butoxicarbonil)-2-carboxipirrolidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina como um sólido em pó branco (0,42 g) ; Espectro de Massa : (M+H)+ 532,98
Foi adicionado HATU (214 mg) a uma solução, mantida sob agitação, de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4R)-l-(terc- butoxicarbonil)-2-carboxipirrolidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina (215 mg), morfolina (50 mg) e diisopropiletilamina (200 pL) em DMA (5 mL) . Depois de agitar durante 18 horas, à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi evaporada até à secura. Os resíduos foram dissolvidos em cloreto de metileno (50 mL) e lavados com água (50 mL) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL), secos (MgS04) , filtrados e o solvente removido sob vácuo para produzir 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6- [(2S, 4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-2- (morfolinocarbonil)pirrolidin-4-iloxi]quinazolina como uma goma amarela pálida (300 mg). O resíduo foi utilizado sem mais purificação; Espectro de Massa: (M+H)+ 602,08. 200
Exemplo 48 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[1-(pirrolidin-1-ilacetil)piperidin-3-iloxi]quinazolina
Foi adicionado cloreto de cloroacetilo (89 pL) a uma solução de dicloridrato de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(piperidin-3-iloxi)quinazolina (469 mg; preparado como descrito no Exemplo 45) e diisopropiletilamina (700 pL) em cloreto de metileno (15 mL) que foi arrefecida até 0 °C. A mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 horas para dar 6-[1-(cloroacetil)piperidin-3-iloxi]-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina; Espectro de Massa: (M+H)+ 479 .
Foi, então, adicionada pirrolidina (0,5 mL) e a solução foi ainda agitada, durante 1 hora e purificada por cromatografia flash eluindo com cloreto de metileno/metanol (contendo amónia 7 N) (97/3). As fracções contendo o produto esperado foram combinadas e evaporadas sob vácuo para dar o produto em epígrafe como uma espuma incolor (0,327 g); Espectro de RMN de (DMSO d6, 100 °C) 1,50-1,72 (m, 5H) , i, 83-1,95 (m, 2H) , 2,08-2 ,18 (m, 1H) , 2, 40-2,58 (m, 4H) , 3,18 (d, 1H), 3,37 (d, 1H) , 3, 48- 3,56 (m, 1H) , 3,58-3,64 (m, 1H) , 3,68-3,77 (m, 1H) , 3,89-3 ,93 201 (m, ih: ) , 3,95 (s, 3H), 4,51- 1 ΟΊ (m, 1H) , 7,23-7,31 (m, 2 H) 7, 40- -7, 48 (m, 1H) , 7,57-7,64 (m, 1H) , 7, 90 (s, 1H), 8, 41 (s 1H) , 9, 25 (s 1, 1H) ; Espectro de Massa: (M+H)+ 514 .
Exemplo 4 9 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(3S)-piperidin-3-iloxi]quinazolina
Foi adicionado HC1 (1,0 mL, solução 4 M em dioxano) a 4-cloro-7-metoxi-6-[(3S)—1—(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-iloxi]quinazolina (0,786 g) e 3-cloro-2-fluoroanilina (0,304 g) dissolvidas em acetonitrilo (25 mL) . A mistura foi aquecida até 60 °C, durante 2 horas, arrefecida e o precipitado recolhido para dar cloridrato de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(3S)-piperidin-3-iloxi]quinazolina como um sólido branco (0,577 g, 66%); Espectro de RMN de 1H: (DMSOde) 1,70-1,95 (m, 2H), 1,95- 2, 10 (m, 1H) ; 2,10-2,25 (m, 1H) , 2,95- -3,10 (m, 1H) , 3,10-3,30 (m, 2H) , 3,45- -3,65 (m, 1H); 4, 03 (s, 3H) ; 4, 95- -5, 10 (m, 1H) ; 7,30 -7, 45 (m, 1H); 7,45-7,60 (m, 2H) ; 7,60- 7, 73 (m, 1H), 8,85 (s, 1H) ; 8,90 (s, 1H); 9,15 (s 1, 2H) ; 12,3 (s 1, 1H) ; Espectro de Massa: (M+H): 403. 202 0 material de partida 4-cloro-7-metoxi-6-[(3S)-l-(terc butoxicarbonil)piperidin-3-iloxi]quinazolina foi preparado como se segue:
Foi adicionado azodicarboxilato de dietilo (2,76 mL, solução a 40% em tolueno) a 4-cloro-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (0,89 g; preparada como descrito no Exemplo 16), trifenilfosfina (1,66 g) e (3R)-1-(terc-butoxicarbonil)-3-hidroxipiperidina (N° de Registo CAS 143900-43-0) (1,28 g) em diclorometano (25 mL) . A solução resultante foi deixada agitar, de um dia para o outro, à temperatura ambiente. Esta foi purificado por cromatografia em coluna flash eluindo com uma mistura cada vez mais polar de acetona/iso-hexano/trietilamina (79/20/1 a 64/35/1) para dar 4-cloro-7-metoxi-6-[(3S)-1-(terc- butoxicarbonil)piperidin-3-iloxi)]quinazolina como um sólido branco (0,794g, 48%); Espectro de Massa: (M+H)+ 394. 203
Exemplo 50 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(3S)-1-(pirrolidin-1-ilacetil)piperidin-3-iloxi]quinazolina
Foi adicionado cloreto de cloroacetilo (66 pL) a uma solução de cloridrato de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(3S)-piperidin-3-iloxi]quinazolina (350 mg; preparado segundo o Exemplo 49) e diisopropiletilamina (522 pL) em cloreto de metileno (10 mL) que foi arrefecida até 0 °C e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 30 min. Foi adicionada pirrolidina (0,37 mL) e a solução agitada, durante 1 hora antes de ser purificada por cromatografia em coluna flash eluindo com cloreto de metileno/metanol (contendo amónia 7 N) (97/3). As fracções contendo o produto esperado foram combinadas e evaporadas para dar uma espuma. Esta espuma foi dissolvida em cloreto de metileno (5 mL) e cristalizada pela adição de iso-hexano (50 mL) para dar o produto em epígrafe (0,206 g); Espectro de RMN de (DMSO d6, 100 °C) 1,50-1, 72 (m, 5H) , 1, 83-1,95 (m, 2H), 2,08-2,18 (m, 1H) , 2, 40 -2,58 (m, 4H) , 3, 18 (d, 1H), 3,37 (d, 1H), 3,48- -3,56 (m, 1H) , 3,58-3,64 (m, 1H) , 3,68-3,77 (m, 1H), 3,89-3,93 (m, 1H) , 3, 95 (s, 3H) , 4,51- 4, 59 (m, 1H), 7, 23-7,31 (m, 2H) , 7,40-7,48 (m, 1H), 7,57-7,64 (m, 204 1Η) , 7,90 (s, 1H) , 8,41 (s 1, 1H) , 9,25 (s 1, 1H) ; Espectro de
Massa: (M+H)+ 514.
Exemplo de Referência 51 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[(2S)-1-(N-metilaminoacetil)pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolina
\
Utilizando um processo semelhante ao descrito para a síntese do Exemplo 43, 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6- {[(2S)-l-(cloroacetil)pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolina (0,28 g; preparada como descrito no Exemplo 43, preparação de materiais de partida) foi feita reagir com metilamina a 33% em etanol (5 mL) para dar o produto em epígrafe como uma espuma (0,131 g, 47%); Espectro de RMN de (CDC13) 1,91-2,22 (m, 4H) , 2,22 (s, 3H) , 2, 70-2,90 (m, 1H) , 3,28-3,40 (m, 2H) , 3,44-3,54 (m, 2H), 3,97-4,09 (m,4H), 4,47-4,51 (d, 1H), 4,60-4,66 (t, 1H), 7, 06-7, 20 (m, 2H) , 7,24 (s, 1H) , 8,07-8,13 (m, 1H) , 8,57-8,70 (m,3H); Espectro de Massa: (M-H)~ 472. 205
Exemplo de Referência 52 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[(2S)-1-(N,N-dimetilaminoacetil)pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolina
Utilizando um processo semelhante ao descrito para a preparação do Exemplo 43, 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi- 6-{ [ (2S)-l-(cloroacetil)pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolina (0,28 g) foi feita reagir com dimetilamina a 33% em etanol (5 mL), para dar o produto em epígrafe como uma espuma (0,165 g, 58%) ; Espectro de RMN de : (CDC13 ) 1 ,91-2,0 1 (m, 1H) , 2,04- -2, i: (m, 2H) 1 t 2, 14- -2,22 (m, 1H) r 2,33 (s, r 6 H) , 3,02- 3,22 (dd, 2H) 3, 40 -3, 50 (m, 1H) , 3,59 -3, 66 (m, 1H) , 4, 02 (s, 3H) , 4, 05- 4, 0! (m, 1H ) , 4,51 -4,55 (d, 1H ) , 4,66 -4, 72 (m, 1H) , 7, 09 -7,21 (m 2H) , 7, 23 (s, 1H) , 8,00- -8, 06 (m, : 1H) , 8,47 (s 1, 1H) , 8,62 (s 1H) , 8, 68 (s, 1H) ; Espectro de Mass :a : (M-H)“ 486 . 206
Exemplo de Referência 53 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[(2S)-1-(pirrolidin-l-ilacetil)pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolina
Utilizando um processo semelhante ao descrito no Exemplo 43, 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[(2S)-1-(cloroacetil)pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolina (0,28 g) foi feita reagir com pirrolidina (2,5 mL) para dar o produto em epígrafe como uma espuma (0,151 g, 50%); Espectro de RMN de 1H: (CDC13) 1,68-1,75 (m, 4H), 1,90-2,01 (m, 1H), 2,04-2,14 (m, 2H), 2,15- -2,23 (m, 1H) , 2,51- -2,61 (m, 2H) , 2,66-2 , 74 (m, 2H) , 3, 15- 3,21 (d, 1H) , 3,38- -3,48 (m, 2H) , 3,55- -3,62 (m, 1H), 4, 00-4 , 08 (m, 4H) , 4,52- -4,55 (d, 1H) , 4,68 -4, 74 (t, 1H) , 7,06-7 ,27 (m, 3H) , 7, 90 -7, 96 (m, 1H) , 8,43 (s, 1H) , 8,60 (s, 1H) , 8 , 69 (s, 1H) ; Espectro de Massa : (M-H) “ 512 . 207
Exemplo de Referência 54 4-(3-Cloro-2—fluoroanilino)—6—{[(2S)-1-(3,4-metilenodioxipirrolidin-l-ilacetil)pirrolidin-2-il]metoxi}-7-metoxiquinazolina
Foi adicionado cloridrato de 3,4-metilenodioxipirrolidina (87 mg) a uma solução, mantida sob agitação, de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[(2S)-1-(cloroacetil)pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolina (0,25 g; preparada como descrito no Exemplo 43) e diisopropiletilamina (0,2 mL) em acetonitrilo (10 mL) e a mistura aquecida a refluxo durante 2 horas. A mistura reaccional foi partilhada entre acetato de etilo e NaHCCh aquoso saturado. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com misturas cada vez mais polares de cloreto de metileno/isopropanol/trietilamina (97/2/1) até (95/4/1). As fracções contendo o produto esperado foram evaporadas sob vácuo para dar o produto em epígrafe como um sólido amarelo (0,203 g; 70%) ; Espectro de RMN de "H: (CDCls) 1,92-2,22 (m, 4H) , 2,54- (m, 2H), 3,05- -3,15 (m, 2H), 3,26- 3,38 (q, 2H), 3,42· -3,47 1H) , 3,58-3,65 (m, 1H) , O \—1 1 o o (m, 4H) , 4,47- -4,55 (m, 208 4,65-4,72 (m, 1H), 4,84 (s, 1H) , 5,02 (s, 1H), 7, 11-7, 22 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,96-8,02 (m, 1H), 8,38 (s, 1H) , 8,61 (s, 1H), 8,63 (s, 1H); Espectro de Massa: (M+H)+ 558. 0 cloridrato de 3,4-metilenodioxipirrolidina utilizado como um material de partida foi preparado como se segue
Uma solução de dicarbonato de di-terc-butilo (B0C2O, 78,95 g) em acetato de etilo (125 mL) foi adicionada, gota a gota, a uma mistura, mantida sob agitação, de 3-pirrolina (25 g; 65% pura contendo pirrolidina) e acetato de etilo (125 mL), a qual tinha sido arrefecida até 0 °C. A temperatura da reacção foi mantida a 5-10 °C, durante a adição. A mistura reaccional resultante foi deixada aquecer até à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reaccional foi lavada sucessivamente com água, solução aquosa de ácido clorídrico 0,1 N, água, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. Foi assim obtida, como um óleo incolor (62 g), uma mistura 2:1 de 3-pirrolina-l-carboxilato de terc-butilo, RMN: (CDC13) 1,45 (s, 9H), 4,1 (d, 4H) , 6,75 (m, 2H), e pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo, RMN: (CDCI3) 1,5 (s, 9H), 1,8 (s 1, 4H) , 3,3 (s 1, 4H) .
Uma solução da mistura de materiais assim obtidos em acetona (500 mL) foi adicionada gota a gota a uma mistura de N-óxido de N-metilmorfolina (28, 45 g) , tetróxido de ósmio (1 g) e água (500 mL) , enquanto se mantinha a temperatura da reacção abaixo de 25 °C. A mistura reaccional foi, então, agitada, à temperatura ambiente, durante 5 horas. O solvente foi evaporado 209 e o resíduo foi partilhado entre acetato de etilo e água. A fase orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica, utilizando misturas cada vez mais polares de éter de petróleo (p.e. 40-60 °C) e acetato de etilo como eluente e, ainda, por cromatografia em coluna sobre sílica utilizando misturas cada vez mais polares de cloreto de metileno e metanol. Foi assim obtido 3,4-di-hidroxipirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo como um óleo (34,6 g) ; Espectro de RMN: (CDC13) 1,45 (s, 9H) , 2,65 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 4,25 (m, 2H).
Uma solução de 3,4-di-hidroxipirrolidina-l-carboxilato de terc-but ilo (34,6 g) em DMF (400 mL) foi arrefecida até 0-5 °C e foi adicionado hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 0,375 mol) em porções. A mistura reaccional foi agitada, a 5 °C, durante 1 hora. Foi adicionado dibromometano (15,6 mL) e a mistura reaccional foi agitada, a 5 °C, durante 30 minutos. A mistura reaccional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada, durante 16 horas. A DMF foi evaporada e o resíduo foi partilhado entre acetato de etilo e água. A fase orgânica foi lavada com água e com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica utilizando misturas cada vez mais polares de éter de petróleo (p.e. 40-60 °C) e acetato de etilo como eluente. Foi assim obtido 3,4-metilenodioxipirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo como um óleo incolor (19,77 g) ; Espectro de RMNj_ (CDC13) 1,45 (s, 9H), 3,35 (m, 2H), 3,75 (s 1, 2H), 4,65 (m, 2H) , 4,9 (s, 1H), 5,1 (s, 1H). 210
Uma solução 5 M de cloreto de hidrogénio em isopropanol (150 mL) arrefecida foi adicionada a uma solução de 3.4- metilenodioxipirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo (19,7 g) em cloreto de metileno (500 mL) que foi arrefecida num banho de gelo. A mistura reaccional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada, durante 4 horas. O solvente foi evaporado e o residuo foi triturado sob éter dietilico. O precipitado foi recolhido por filtração, lavado com éter dietilico e seco. Foi assim obtido cloridrato de 3.4- metilenodioxipirrolidina como um sólido bege (13,18 g) ; Espectro de RMN: (DMSOde) 3,15 (m, 2H) , 3,35 (m, 2H) , 4,65 (s, 1H), 4,8 (m, 2H), 5,1 (s, 1H).
Exemplo de Referência 55 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[(2S)-1-(1-metilpiperazin-4-ilacetil)pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolina
Utilizando um processo semelhante ao descrito no Exemplo 43, 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[(25)-1-(cloroacetil)pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolina (0,14 g) foi feita reagir com 1-metilpiperazina (5 mL) para dar o produto em epígrafe como uma espuma branca (0,122 g) ; Espectro de RMN de 1H: 211 (CDC13) 1,91-2,01 (m, 1H), 2,04-2,12 (m, 2H), 2,17-2,23 (m, 1H), 2, 25 (s, 3H) , 2,34- -2,45 (m, 3H) r 2,49-2,59 (m, 2H) t 2,62- 2, 72 (m, 2H) , 3,08- -3,26 (q, 2H) , 3, 40- -3,51 (m, 2H) , 3, 54- -3,61 (m, 1H) , 4, 00 -4, 08 (m, 4H) , 4, 50 -4, 56 (m, 1H), 4,67 -4, 74 (m, 1H) , 7, 10- -7, 24 (m, 2H) , 7, 23 (s, 1H ) , 7,91-7,97 (m, 1H ) , 8,38 (s, 1H) , 8,60 (s, 1H), 8 , 66 (s, 1H ); Espectro de Massa : (M- -ΗΓ 541.
Exemplo 56 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-1-(hidroxiacetil)pirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina
cloridrato de 4-(3-cloro-2-f luoroanilino) -6-[ (3.R) - pirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina (0,25 g; preparado como descrito no Exemplo 29) foi dissolvido numa mistura de cloreto de metileno (10 mL) e diisopropiletilamina (0,3 mL) . A solução foi arrefecida num banho de gelo/água até 4 °C e adicionado cloreto de acetoxiacetilo (0,069 mL) . A mistura reaccional foi agitada fria, durante duas horas e, em seguida, partilhada entre cloreto de metileno e NaHC03 aquoso saturado. A camada orgânica foi separada, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada. O resíduo foi 212 dissolvido em amónia metanólica 7 M (10 mL) e a solução resultante agitada, de um dia para o outro. O solvente foi evaporado e o resíduo purificado por cromatografia em coluna eluindo com misturas cada vez mais polares de cloreto de metileno/metanol (saturado com amónia) 98/2 a 92/8 As fracções contendo o produto esperado foram evaporadas e o resíduo foi triturado com éter dietílico para dar o produto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (0,161 g, 61%); Espectro de RMN de 1H: (DMSO-de a 393 K, 500 MHz) 2,10-2,40 (m, 2H), 3,50-3,70 (m, 3H) , 3,70-3,85 (m, 1H) , 3,95 (s, 3H), 4,05 (s, 2H), 5, 15 (s, 1H) , 7,15-7,30 (m, 2H) , 7,30-7, 45 (m, 1H) , 7, 50-7, 70 (m, 1H) , 7, 85 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H), 9,20 (s 1, 1H); Espectro de Massa: (M+H) + 447 .
Exemplo 57 6-[(3S)-l-Acetilpiperidin-3-iloxi]-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina
em cloreto de a uma solução, 4-(3-cloro-2-quinazolina
Uma solução de anidrido acético (42 pL) metileno (5 mL) foi adicionada, gota a gota, mantida sob agitação, de cloridrato de fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(3 S)-piperidin-3-iloxi 213 (0,175 g, 0,4 mmol; preparado como descrito no Exemplo 49) e diisopropiletilamina (208 pL) em cloreto de metileno (20 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada, durante 2 horas e deixada aquecer até à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio, seca (MgS04) , filtrada e evaporada para dar uma espuma branca. Esta foi purificada por cromatografia em coluna eluindo com misturas cada vez mais polares de cloreto de metileno/metanol (100/0 a 95/5). As fracções contendo o produto desejado foram combinadas e evaporadas sob vácuo para dar o produto em epígrafe como uma espuma incolor (0,117 g, 66%); Espectro de RMN de 1H: (DMSO d6 a 373K) 1,40-1,65 (m, 1H) , 1,70-1,94 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 1 ,95- 2,20 (m, 1H), 3,20 -3, 70 (m, 3H) , 3,70-4,10 (m, 1H), 3,95 (s, 3H) , 4, 40-4, 70 (m, 1H) , 7,15-7,33 (m, 2H) , 7,33-7,50 (m, 1H) , 7,50-7,70 (m, 1H), 7, 90 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 9,25 (s, 1H) ; Espectro de Massa: (M+H)+ 445 .
Exemplo 58 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1-(metilsulfonil)piperidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina
(34 pL) em gota, a uma
Uma solução de cloreto de metanossulfonilo cloreto de metileno (5 mL) foi adicionada, gota a 214 solução, mantida sob agitação, de cloridrato de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(3 S)-piperidin-3-iloxi]quinazolina (175 mg; preparado como descrito no Exemplo 49) e diisopropiletilamina (208 pL) em cloreto de metileno (20 mL) a 0 °C. A mistura reaccional foi deixada agitar durante 2 horas até à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio, seca (MgS04) , filtrada e evaporada até uma espuma. Esta foi purificada por cromatografia em coluna eluindo com misturas cada vez mais polares de cloreto de metileno/metanol (100/0 a 97/3). As fracções contendo o produto desejado foram combinadas e evaporadas sob vácuo para dar o produto em epigrafe como uma espuma branca (0,164 g, 85%); Espectro de 1H RMN: (DMSO dg) 1,5-1,67 (m, 1H) , 1,67-1,83 (m, 1H) , 1,83-1,95 (m, 1H) , 1,95- 2,12 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 3,1-3,23 (m, 1H), 3,23-3,45 (m, 2H + H20), 3,5-3,65 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 4,70 (m, 1H), 7,18-7,35 (m, 2H) , 7, 40-7,60 (m, 2H) , 7,90 (s, 1H) , 8,38 (s, 1H) , 9,58 (s, 1H); Espectro de Massa: (M+H)+ 481.
Exemplo 59 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1-(N,N-dimetilaminoacetil)piperidin-3-iloxil-7-metoxiquinazolina
Cloridrato de cloreto de N,N-dimetilaminoacetilo (69 mg) foi adicionado em porções a uma solução, mantida sob agitação, 215 de cloridrato de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(3 S)-piperidin-3-iloxi]quinazolina (175 mg; preparado como descrito no Exemplo 49) e diisopropiletilamina (210 pL) em cloreto de metileno (25 mL) a 0 °C. A mistura reaccional foi deixada agitar durante 2 horas até à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio, seca (MgSCp) , filtrada e evaporada até uma espuma. Esta foi purificada por cromatografia em coluna eluindo com misturas cada vez mais polares de cloreto de metileno/metanol (saturado com amónia) (100/0 a 90/10). As fracções contendo o produto desejado foram combinadas e evaporadas sob vácuo para dar o produto em epigrafe como uma espuma branca (0,152 g, 78%); Espectro de RMN de 1H: (DMSO d6 a 100 °C) 1,40-1,65 (m, 1H); 1,75-1,95 (m, 2H); 2,00-2,30 (m, 7H) ; 3,05 (dd, 2H) ; 3,40-3,62 (m, 2H) ; 3,62-3,75 (m, 1H); 3,88 (dd, 1H) ; 3,95 (s, 3H) ; 4, 45-4, 65 (m, 1H) ; 7,15-7,30 (m, 2H) ; 7,30-7, 47 (m, 1H) ; 7,50-7,7 (m, 1H) ; 7,88 (s, 1H) ; 8,40 (s, 1H) ; 9,25 (s, 1H); Espectro de Massa: (M+H)+ 488 .
Exemplo de Referência 60 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[(2S)-1-(2-hidroxiisobutiril)pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolina
Cloridrato de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetoxi]quinazolina (0,25 g; preparado como 216 descrito no Exemplo 31) foi dissolvido numa mistura de cloreto de metileno (5 mL) e diisopropiletilamina (0,3 mL) . A solução foi arrefecida num banho de gelo/água até 4 °C e adicionado cloreto de 2-acetoxiisobutirilo (0,085 mL). A mistura reaccional foi agitada fria, durante uma hora e, em seguida, partilhada entre cloreto de metileno e NaHCCb aquoso saturado. A camada orgânica foi separada, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre Na2SC>4, filtrada e evaporada. O resíduo foi dissolvido em amónia metanólica 7 M (10 mL) e a solução resultante agitada, de um dia para o outro. O solvente foi evaporado e o resíduo purificado por cromatografia em coluna eluindo com misturas cada vez mais polares de cloreto de metileno/isopropanol/trietilamina (97/2/1) - (95/4/1). As fracções contendo o produto esperado foram evaporadas e o resíduo foi triturado com éter dietílico para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (0,210 g) ; Espectro de RMN de 1H: (CDC13) 1,57 (s, 6H) , 1,85-2,30 (m, 4H) , 3,55-3, 75 (m, 1H) , 3,75-3,90 (m, 1H), 3,90-4,20 (m, 5H), 4,53 (d, 1H), 4,7-4,85 (m, 1H), 7,05-7,20 (m, 2H) , 7,25 (s, 1H) , 8,15-8,35 (m, 2H) , 8,50 (s, 1H), 8,67 (s, 1H); Espectro de Massa: (M+H)+ 489. 217
Exemplo 61 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{1-[(2S)-1-metilpirrolidin-2-ilcarbonil]piperidin-3-iloxi}quinazolina
Foi adicionado HATU (0,26 g) a uma solução de dicloridrato de 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(piperidin-3-iloxi)quinazolina (250 mg; preparado como descrito no Exemplo 45), diisopropiletilamina (210 pL) e N-metil-L-prolina (0,120 g) em DMF (7,5 mL) e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2,5 horas. O DMF foi removido sob pressão reduzida e o resíduo dissolvido em cloreto de metileno (50 mL) e lavado com bicarbonato de sódio (50 mL) , em seguida, água (50 mL) . Purificação por cromatografia em coluna flash eluindo com cloreto de metileno/metanol (saturado com amónia)(96/4). As fracções contendo o produto esperado foram evaporadas para dar uma espuma. Esta espuma foi dissolvida em cloreto de metileno (5 mL) e cristalizada pela adição de iso-hexano (50 mL) para dar o produto em epígrafe como uma mistura de dois diastereoisómeros (0, 13 !0 g) . Espectro de RMN de 1 H: (DMSO d6) 1,43 -i, 62 (m, 2H) 1,66- -1, 95 (m, 4H) , 1,96 -2, 18 (m, r 4H), 2, 20- -2,29 (m, 2H) , 2 ,67- 2, 80 (m, 1H) , 2, 96 (m, 1H) , 3, 03 -3,20 (m, 1H) , 3, 51- -3,80 (m 2H) , 3, 80- -4, 05 (m, 4H) , 4, 51- 4, 68 (m, 1H) , 7, 22- -7, 31 (m, 2H) 218 7, 47-7, 59 (m, 2H) , 7,89 (m, 1H) , 8,39 (s, 1H) , 9,55 (m, 1H) ;
Espectro de Massa : (M+H)+ 514.
Exemplo 62 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[1-(N,N-dimetilcarbamoilmetil)piperidin-3-iloxi]quinazolina
o
Foi adicionada 2-cloro-N,N-dimetilacetamida (105 mg) a uma mistura de dicloridrato de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(piperidin-3-iloxi)quinazolina (250 mg) e carbonato de potássio (1,19 g) em DMF (5 mL) . A mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 30 min, filtrada e o solvente evaporado. A purificação por cromatografia em coluna flash eluindo com cloreto de metileno/metanol (96/4) deu uma espuma. Esta foi triturada com éter dietilico e iso-hexano para dar o produto em epígrafe como um sólido branco (105 mg); Espectro de RMN de (DMSO d6) 1 ,45 (m, 1H) , 1,61 (m, 1H) , 1, 78 (m, 1H) , 2, 10 (m , 1H) , 2,26 (m t 1H), 2,38 (m, 1H), 2,65- -2, 77 (m, 1H) , 2, 75 (s, , 3H), 2, 99 ( s, 3H) , 3, 04 (m, 1H), 3,22 (s, 2H) , 3, 94 (s, 3H) , 4, 62 (m, 1H) , 7, 21 (s, 1H) , 7,29 (m, 1H) , 7, 47- 7, 55 (m, 2H) , 7, 88 (s, 1H) , 8 ,38 (S, 1H) , 9,59 (s, 1H) ; Espectro de
Massa: (M+H)+ 488. 219
Exemplo 63 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[1-(3,3-difluoropirolidin-l-ilacetil)piperidin-3-iloxi]quinazolina
Foi adicionado cloreto de cloroacetilo (47 pL) a uma solução de dicloridrato de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(piperidin-3-iloxi)quinazolina (250 mg) e diisopropiletilamina (373 pL) em cloreto de metileno (10 mL) e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 hora. Foi adicionado cloridrato de 3,3-difluoropirrolidina (Synthetic Letters, 1995, 1, 55-57; 328 mg), e a solução agitada, durante 1 hora antes de ser lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (10 mL) e purificada por cromatografia em coluna flash eluindo com misturas cada vez mais polares de cloreto de metileno/metanol (100/0 a 95/5) para dar uma espuma. Esta foi dissolvida em cloreto de metileno (5 mL) e cristalizada pela adição de iso-hexano (50 mL) para dar o produto em epigrafe (102 mg) . Espectro de RMN de 1H: (DMSO d6) 1,45-1,57 (m, 1H), 1,73-1,95 (m, 2H) , 1,98-2,18 (m, 2H) , 2,18-2,33 (m, 1H) , 2,63-2, 75 (m, 1H) , 2, 77-2, 85 (m, 1H) , 2,85-2, 99 (m, 1H) , 3,04-3,19 (m, 1H) , 3,21- 3,29 (m, 1H), 3,37-3,50 (m, 2H) , 3,52-3, 70 (m, 2H) , 3,77-3,99 220 (m, 4H) , 4,63 \—1 G 7,21-7,29 (m, 2H) , 7, 47-7, 57 (m, 2H), 7,87 (d, 1H) , 8,39 (s, 1H), 9,55 (d, 1H) ; Espectro de Massa : (Μ+Η)+ 550.
Exemplo de Referência 64 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{l-[[(3R)-3-hidroxipirrolidin-l-il]acetil]piperidin-3-iloxi}quinazolina
φ
O
Foi adicionado cloreto de cloroacetilo (47 pL) a uma solução de dicloridrato de 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(piperidin-3-iloxi)quinazolina (250 mg) e diisopropiletilamina (373 pL) em cloreto de metileno (10 mL) e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 hora. Foi adicionado (R)-(+)-3-pirrolidinol (202 mg) e a solução agitada, durante 1 hora antes de ser lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (10 mL) e purificada por cromatografia em coluna flash eluindo com misturas cada vez mais polares de cloreto de metileno/metanol(saturado com amónia) (100/0 a 95/5) para dar uma espuma. Esta espuma foi dissolvida em cloreto de metileno (5 mL) e cristalizada pela adição de iso-hexano (50 mL) para dar o 221 produto em epígrafe como uma mistura de dois diastereoisómeros (68 mg); Espectro de RMN de 1H: (DMSO d6, 100 °C) 1,52 (m, 2H) , 1,87 (m, 3H), 2,09 (m, 1H), 2,38 (m, 1H) , 2,61 (m, 1H) , 2,77 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,36 (d, 1H) , 3,53 (m, 2H, ) , 3,68 (m, 1H) , 3,89 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 4,15 (m, 1H), 4,23 (m, 1H) , 4,53 (m, 1H), 7,27 (m, 2H) , 7,41 (m, 1H) , 7,59 (m, 1H) , 7,89 (s, 1H) , 8,38 (s, 1H), 9,24 (s 1, 1H); Espectro de Massa: (M+H)+ 530.
Exemplo de Referência 65: 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(4-metil-3-oxopiperazin-l-il)acetil]piperidin-3-iloxi}quinazolina
Foi adicionado cloreto de cloroacetilo (47 pL) a uma solução de dicloridrato de 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(piperidin-3-iloxi)quinazolina (250 mg) e diisopropiletilamina (373 pL) em cloreto de metileno (10 mL) e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 hora. Foi adicionada l-metil-piperazin-2-ona (195 mg) e a solução agitada, durante 1 hora antes de ser lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (10 mL) e purificada por cromatografia em coluna flash 222 eluindo com misturas cada vez mais polares de cloreto de metileno/metanol (100/0 a 95/5) para dar uma espuma. Esta espuma foi dissolvida em cloreto de metileno (5 mL) e cristalizada pela adição de iso-hexano (50 mL) para dar o composto em epígrafe (177 mg); Espectro de RMN de 1H: (DMSO d6, 100 °C) 1,57(m, 1H), 1,91 (m, 2H), 2,08 (m, 1H) , 2,67-2,85 (m, 5H) , 3,08 (s, 2H) , 3,18 (m, 3H), 3,32 (d, J=15Hz, 1H), 3,47-3,60 (m, 2H), 3,71-3,83 (m, 2H, ) , 3,95 (s, 3H) , 4,57 (m, 1H) , 7,27 (m, 2H) , 7,42 (m, 1H) , 7,60 (m, 1H) , 7,89 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 9,23 (s 1, 1H) ; Espectro de Massa: (M+H)+ 557.
Exemplo 66: 4-(3-Cloro-2-fluoroanitino)-7-metoxi-6-{l-[(4-acetilpiperazin-l-il)acetil]piperidin-3-iloxi}quinazolina
Foi adicionado cloreto de cloroacetilo (47 pL) a uma solução de dicloridrato de 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(piperidin-3-iloxi)quinazolina (250 mg) e diisopropiletilamina (373 pL) em cloreto de metileno (10 mL) e a mistura foi agitada, 223
Foi adicionada à temperatura ambiente, durante 1 hora. 1-acetilpiperazina (292 mg) e a solução agitada, durante 1 hora antes de ser lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (10 mL) e purificada por cromatografia em coluna flash eluindo com misturas cada vez mais polares de cloreto de metileno/metanol (100/0 a 95/5) para dar uma espuma. Esta espuma foi dissolvida em cloreto de metileno (5 mL) e cristalizada pela adição de iso- hexano (50 mL) para dar o composto em epígrafe (73 mg) ; Espectro de RMN de ΧΗ: (DMSO d6, 100 °C) 1,55(m, 1H) , 1,88 (m, 2H) , 1,92 (s, 3H), 2, 11 (m, 1H) , 2,30-2,48 (m, 4H) , 3,10 (d, 1H) , 3,28 (d, 1H), 3,34 (m, 4H) , 3,56 (m, 2H) , 3, 73 (m, 1H) , 3, 88 (m, 1H), 3,94 (s, 3H) , 4, 56 (m, 1H), 7,27 (m, 2H) , 7, 41 (m, 1H) , 7, 60 (m, 1H), 7, 90 (s, 1H) , 8,38 (s, 1H), 9,27 (m, 1H) ;
Espectro de Massa: (M+H)+ 571.
Exemplo de Referência 67 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}quinazolina
Uma mistura de cloridrato de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetoxi]quinazolina (250 mg) (Preparado como descrito no Exemplo 32), ácido fórmico (5 mL) e formaldeido (37% p/v em água) (2,5 mL) foi aquecida até 85 °C, 224 durante uma hora. A mistura reaccional foi, então, evaporada sob vácuo, submetida a evaporação azeotrópica com tolueno e partilhada entre acetato de etilo e NaHCCh aquoso saturado. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada. Os resíduos foram então purificados por cromatografia flash eluindo com misturas cada vez mais polares de cloreto de metileno/metanol (saturado com amónia) (98/2-94/6). As fracções contendo o produto desejado foram combinadas e evaporadas para dar uma goma incolor, a qual foi triturada com éter dietílico, filtrada e seca sob vácuo para dar o produto em epígrafe como um sólido branco (0,15 g) ; Espectro de RMN de 1H: (DMSO dg) 1,55- 1, 83 (m, 3H) ; 1, 95- -2,10 (m, 1H); 2,20 -2,35 (m, 1H) ; 2, 45 (s, 3H) ; 2,68-2,85 (m, 1H); 2,93-3,10 (m, 1H) ; 3, 92 (s, 3H); 3, 92- 4, 15 (m, 2H) ; 7,19 (s, 1H); 7,20 -7, 30 (m, 1H) ; 7, 40 -7, 55 (m, 2H) ; 7,81(s, 1H); 8 ,36 (s, 1H); 9, 5 7 (s, 1H) ; Espectro de Mas sa: (M+H) + 417.
Exemplo 68
Composições farmacêuticas O que se segue ilustra formas de dosagem farmacêuticas representativas da invenção como aqui definidas (sendo o ingrediente activo designado por "Composto X"), para utilização terapêutica ou profiláctica em humanos: 225 (a)
Comprimido I Composto X Lactose Ph.Eur Croscarmelose de sódio Pasta de amido de milho (5% Estearato de magnésio mg/comprimido 100 182,75 12,0 p/v pasta) 2,25 3,0 (b) (50 mg/mL) 5,0% p/v 15,0% v/v 4,5% p/v
Injecção I Composto X
Solução de hidróxido de sódio 1 M Ácido clorídrico 0,1 M (para ajustar o pH até 7,6)
Polietilenoglicol 400 Água para preparação injectável até 100%.
As formulações anteriores podem ser obtidas por processos convencionais bem conhecidos na técnica farmacêutica. Por exemplo, o comprimido pode ser preparado misturando os componentes em conjunto e prensando a mistura num comprimido. 226
Exemplo de Referência 1
Cloridrato de 6-acetoxi-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina
6-Acetoxi-4-cloro-7-metoxiquinazolina (preparada como descrito no Exemplo 25-5 no documento W001/66099, 6,00 g, 23,8 mmol) e 3-cloro-2-fluoroanilina (3,46 g, 23,8 mmol) foram suspensas em isopropanol (200 mL) . A mistura foi aquecida até 80 °C, sob refluxo, durante 3 horas. 0 solvente foi evaporado; o resíduo foi cristalizado de acetonitrilo, dando o produto cloridrato como um sólido cristalino cor-de-rosa pálido (8,16 g, 92%); RMN de ΧΗ: 2,37 (s, 3H) , 4,00 (s, 3H) , 7,34 (ddd, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,52 (ddd, 1H), 7,61 (ddd, 1H) , 8,62 (s, 1H) , 8,86 (s, 1H); Espectro de Massa: 362,4, 364,4.
Exemplo de Referência 2 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina
Cloridrato de 6-acetoxi-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina (Exemplo de Referência 1, 8,72 g, 21,9 mmol) foi dissolvido em metanol (200 mL). Foi adicionado amónia aquosa concentrada (15 mL) e a solução aquecida até 50 °C, sob 227 agitação, durante 2 horas, provocando a precipitação de um sólido de cor creme. 0 sólido foi recolhido por filtração, lavado com éter dietílico (3 x 200 mL) e seco in vácuo, a 60 °C, sobre pentóxido de difósforo, dando o produto como um sólido esbranquiçado (5,40 g, 77%); RMN de ΧΗ: 3,95 (s, 3H) , 7,19 (s, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,42 (dd, 1H) , 7,50 (dd, 1H) , 7,64 (s, 1H) , 8,32 (s, 1H) , 9,43 (s, 1H) , 9,67 (s 1, 1H) ; Espectro de Massa: 320,4, 322,4.
Exemplo de Referência 3 6-{[(l-terc-Butoxicarbonil)piperidin-4-il]oxi}-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (Exemplo de Referência 2,1870 mg, 5,85 mmol) foi dissolvida em DMA (50 mL) . Foram adicionados (4-metanossulfoniloxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (preparado como em Chemical & Pharmaceutical Bulletin 2001, 49(7), 822-829; 490 mg, 1,76 mmol) e fluoreto de césio (890 mg, 5,85 mmol) e a mistura foi aquecida até 85 °C, sob agitação. Aos intervalos de 2 horas, 4 horas e 6 horas, foram adicionados 4-metanossulfoniloxipiperidina-1- carboxilato de terc-butilo e fluoreto de césio nas quantidades anteriores à mistura reaccional. O aquecimento continuou a 85 °C, durante mais 6 horas após a adição final. O solvente foi 228 evaporado e o resíduo foi partilhado entre DCM (150 mL) e H20 (150 mL) . A camada aquosa foi extraída com DCM (4x 100 mL) e as extracções combinadas com a camada de DCM. As fracções de DCM combinadas foram secas sobre MgS04 e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia, eluindo com 0 a 2,5% (MeOH/NH4OH aquoso concentrado 7:1) em DCM. As fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas, dando o produto como uma espuma castanha clara (2,40 g, 58%, permitindo 2,3 equivalentes de DMA residual); RMN de 1H: 1,40 (s, 9H), 1,60-1,65 (m, 2H), 1,95-2,00 (m, 2H) , 3,20-3,25 (m, 2H) , 3,65-3,70 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,68 (m, 1H) , 7,21 (s, 1H) , 7,27 (dd, 1H) , 7,47 (ddd, 1H), 7,51 (dd, 1H) , 7, 85 (s, 1H) , 8,36 (s, 1H), 9,53 (s, 1H); Espectro de
Massa: 503,5, 505,5.
Exemplo de Referência 4 6-{[(l-terc-Butoxicarbonil)piperidin-4-il]metoxi}-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (Exemplo de Referência 2, 700 mg, 2,19 mmol) foi dissolvida em DMA (35 mL) . Foram adicionados carbonato de potássio ( 1209 mg, 8,76 mmol) e 4-(tolueno-4-sulfoniloximetil)piperidina-1- carboxilato de terc-butilo (preparado como descrito no Exemplo 1 do documento WO 9427965; 808 mg, 2,19 mmol) e a mistura foi agitada, a 80 °C, durante 4 horas. O solvente foi evaporado e o 229 resíduo foi partilhado entre água (100 mL) e DCM (100 mL) . A camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 100 mL) e as extracções combinadas com a camada de DCM. As fracções de DCM combinadas foram filtradas através de um papel de filtro tratado com silicone e evaporadas, dando o produto como um sólido castanho (1290 mg, 98%); RMN de 1,20 (m, 2H) , 1,39 (s, 9H), 1,82 (m, 2H) , 2,03 (m 1, 1H) , 2,70-2,85 (m 1, 2H), 3,93 (s, 3H), 3 ,95- 4, 05 (m 1, 2H) , 3,98 (d, 2H), 7 ,19 (s, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7, 46 (dd, 1H) , 7,50 (dd, 1H), 7,76 (s, 1H) , 8,35 (s, 1H), 9,57 (s, 1H); Espectro de Massa: 517,3, 519,3
Exemplo de Referência 5 6-{[2-(1-terc-Butoxicarbonil)piperidin-4-il]etoxi}-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (Exemplo de Referência 2, 500 mg, 1,56 mmol) foi dissolvida em DMA (25 mL) . Foram adicionados carbonato de potássio (864 mg, 6,26 mmol) e 4-[ 2-(metanossulfoniloxi)etil]piperidina-1- carboxilato de terc-butilo (preparado como descrito no Exemplo 20 do documento US 5252586; 504 mg, 1,64 mmol), e a mistura foi agitada, a 60 °C, durante 16 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi partilhado entre água (100 mL) e DCM (100 mL) . A camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 100 mL) e as extracções combinadas com a camada de DCM. As fracções de DCM combinadas 230 foram filtradas através de um papel de filtro tratado com silicone e evaporadas, dando o produto como uma espuma castanha (830 mg, ioo%; ); RMN de 1,00-1,18 (m, r 2H) , 1,38 (s, 9H) , 1,65- 1,80 (m, 5H) , 2, . 65- 2,75 (m, 2H) , 3, 92 (s, 3H) , 3,93 (m, 2H) , 4, 15 (t, 2H) , 7, 18 (s, 1H), 7,26 (dd , 1H) , 7, 46 (dd, 1H) , 7,51 (dd, 1H) r 7, 77 (s , 1H), 8,36 (s, 1H) , 9,54 (s, 1H) ; Espectro de Massa: 531 ,6, 533,6.
Lisboa, 20 de Agosto de 2010 231

Claims (26)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Derivado de quinazolina da Fórmula I:
    em que: G1 e G2 cada independentemente é halogéneo; R1-X1 é seleccionado de hidrogénio, alcoxilo(Cl-6) e alcoxi(Cl-4)alcoxilo(Cl-6) , e em que qualquer grupo alcoxilo(Cl-6) em R1-X1 suporta, opcionalmente, 1, 2 ou 3 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de hidroxilo, fluoro e cloro; X2 é uma ligação directa; Q1 é cicloalquilo(C3-7) ou heterociclilo, em que Q1 suporta, opcionalmente, 1, 2 ou 3 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, ciano, nitro, amino, carbamoilo, acriloilo, alquilo(Cl-6), alcenilo(C2-8) , alcinilo(C2-8), alcoxilo(Cl-6), alceniloxilo(C2-6), alciniloxilo(C2-6), alquil(Cl-6)tio, alcenil(C2-6)tio, alcinil(C2-6)tio, alquil(Cl-6)sulfinilo, alcenil(C2-6)sulfinilo, 1 alcinil(C2-6)sulfinilo, alquil(Cl—6)sulfonilo, alcenil(C2-6)sulfonilo, alcinil(C2-6)sulfonilo, alquil(Cl-6)amino, di-[alquil(Cl-6)]amino, N-alquil(Cl-6)carbamoilo, N,N—di —[alquil(Cl-6)]carbamoilo, alcanoílo(C2-6), alcanoiloxilo(C2-6), alcanoil(C2-6)amino, N-alquil(Cl-6)-alcanoil(C2-6)amino, sulfamoilo, N-alquil(Cl-6)sulfamoilo, N,N—di—[alquil(Cl-6)]sulfamoilo, alcano(Cl-6)sulfo- nilamino, N-alquil(Cl-6)-alcano(Cl-6)sulfonilamino, carbamoilalquilo(Cl-6), N-alquil(Cl-6)carbamoilal- quilo(Cl-6), N,N—di —[alquil(Cl-6)]carbamoilalquilo (Cl-6), sulfamoilalquilo(Cl-6), N-alquil(Cl-6)sulfamoilalquilo(Cl-6) , N,N-di-[alquil(Cl-6)]sulfamoilalquilo(Cl-6) , alcanoil(C2-6)alquilo(Cl-6), alcanoiloxi(C2-6)al- quilo(Cl-6), alcanoil(C2-6)aminoalquilo(Cl-6) e N-alquil(Cl-6)-alcanoil(C2-6)aminoalquilo(Cl-6), ou de um grupo da fórmula: Q2-X3- em que X3 é CO e Q2 é heterociclilo, and em que Q2 suporta, opcionalmente, 1 ou 2 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo, alquilo(Cl-4), alcanoílo(C2-4) e alquil(Cl-4)sulfonilo, e em que qualquer grupo alquilo(Cl-6), alcenilo(C2-8), alcinilo(C2-8) e alcanoílo(C2-6) em Q1 suporta, opcionalmente, um ou mais substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo, hidroxilo e alquilo(Cl-6) e/ou, 2 opcionalmente, um substituinte seleccionado de ciano, nitro, alcenilo(C2-8) , alcinilo(C2-8) , alcoxilo(Cl-6) , hidroxialcoxilo(Cl-6), alcoxi(Cl-4)alcoxilo(Cl-6), alcanoílo(C2-6) , alcanoiloxilo(C2-6) e NRaRb, em que Ra é hidrogénio ou alquilo(Cl-4) e Rb é hidroqénio ou alquilo(Cl-4), e em que qualquer alquilo(Cl-4) em Ra ou Rb suporta, opcionalmente, um ou mais substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo e hidroxilo e/ou, opcionalmente, um substituinte seleccionado de ciano, nitro, alcenilo(C2-4), alcinilo(C2-4), alcoxilo(Cl-4), hidroxialcoxilo(Cl-4) e alcoxi(Cl-2)alcoxilo(Cl-4), ou Ra e Rb, em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, formam um anel de 4, 5 ou 6 membros, o qual suporta, opcionalmente, num átomo de carbono endociclico disponível, 1 ou 2 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo, alquilo(Cl-4) e alquilenodioxilo(Cl-3), e pode suportar, opcionalmente, em qualquer azoto endociclico disponível, um substituinte (desde que o anel não seja, deste modo, quaternizado) seleccionado de alquilo(Cl-4), alcanoílo(C2-4) e alquil(Cl-4)sulfonilo, e em que qualquer grupo alquilo(Cl-4) ou alcanoílo(C2-4) presente como um substituinte no anel formado por Ra e Rb em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, suporta, opcionalmente, um ou mais substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo e hidroxilo e/ou, opcionalmente, um substituinte seleccionado de alquilo(Cl-4) e alcoxilo(Cl-4); 3 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  2. 2. Derivado de quinazolina da Fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, em que cada de R1, G1, G2, X1 e X2 tem qualquer dos significados definidos na reivindicação 1; e Q um anel heterociclilo monociclico de 3 7 membros saturado ou parcialmente saturado, não aromático, com 1 heteroátomo de azoto endocíclico e, opcionalmente, 1 ou 2 heteroátomos seleccionados de azoto e enxofre, anel esse que está ligado ao grupo X2-0- por um átomo de carbono endociclico, e em que Q1 suporta, opcionalmente, 1, 2 ou 3 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, ciano, nitro, amino, carbamoílo, acriloilo, alquilo(Cl-6), alcenilo(C2-8), alcinilo (C2-8), alcoxilo(Cl-6), alceniloxilo(C2-6), alciniloxilo (C2-6) , alquil(Cl-6)tio, alcenil(C2-6)tio, alcinil(C2-6)tio, alquil(Cl-6)sulfinilo, alcinil(C2-6)sulfinilo, alcenil(C2-6)sulfonilo, alquil(Cl-6)amino, N-alquil(Cl-6)carbamoílo, alcenil(C2-6)sulfinilo, alquil(Cl-6)sulfonilo, alcinil(C2-6)sulfonilo, di-[alquil(Cl-6)]amino, _ N,N-di-[alquil(Cl-6)]carbamoílo, alcanoílo(C2-6), alcanoil(C2-6)amino, N-alquil(Cl-6)-alcanoil(C2-6)amino, sulfamoílo, N-alquil(Cl-6)sulfamoílo, N,N-di-[alquil(Cl-6)]sulfamoílo, alcano(Cl-6)sulfonilamino, N-alquil(Cl-6)-alcano(Cl-6)sulfonilamino, carbamoilalquilo(Cl-6), N-alquil(Cl-6)carbamoilal quilo (Cl-6) , N,N-di-[alquil(Cl-6)]carbamoilalquilo(Cl-6), sulfamoilalquilo(Cl-6), N-alquil(Cl-6)sulfamoilal- quilo(Cl-6), N,N-di-[alquil(Cl-6)]sulfamoilalquilo(Cl-6) , alcanoil(C2-6)alquilo(Cl-6), alcanoiloxi(C2-6)al- quilo(Cl-6), alcanoil(C2-6)aminoalquilo(Cl-6 ) e 4 N-alquil(Cl-6)-alcanoil(C2-6)aminoalquilo(Cl-6), ou de um grupo da fórmula: Q2-X3- em que X3 é CO e Q2 é um grupo heterociclilo seleccionado de morfolino e um grupo heterociclilo monocíclico de 4, 5 ou 6 membros contendo 1 heteroátomo de azoto e, opcionalmente, 1 ou 2 heteroátomos seleccionados de enxofre e azoto, e em que Q2 suporta, opcionalmente, 1 ou 2 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo, alquilo(Cl-4), alcanoílo(C2-4) e alquil(Cl-4)sulfonilo, e em que qualquer grupo alquilo(Cl-6), alcenilo(C2-8), alcinilo(C2-8) e alcanoilo(C2-6) em Q1, suporta, opcionalmente, um ou mais substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo, hidroxilo e alquilo(Cl-6) e/ou, opcionalmente, um substituinte seleccionado de ciano, nitro, alcenilo(C2-8), alcinilo(C2-8), alcoxilo(Cl-6), hidroxialcoxilo(Cl-6), alcoxi(Cl-4)alcoxilo(Cl-6) , alcanoilo(C2-6), alcanoiloxilo (C2-6) e NRaRb, em que Ra é hidrogénio ou alquilo (Cl-4) e Rb é hidrogénio ou alquilo (Cl-4) , e em que qualquer alquilo(Cl-4) em Ra ou Rb suporta, opcionalmente, um ou mais substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo e hidroxilo e/ou, opcionalmente, um substituinte seleccionado de ciano, nitro, alcenilo(C2-4), alcinilo(C2-4), alcoxilo(Cl-4), hidroxialcoxilo(Cl-4) e alcoxi(Cl-2)alcoxilo(Cl-4), ou Ra e Rb, em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, formam um anel de 4, 5 ou 6 membros, o qual suporta opcionalmente, num átomo de carbono endociclico 5 disponível, 1 ou 2 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo, alquilo(Cl-4) e alquilenodioxilo(Cl-3), e pode suportar, opcionalmente, em qualquer azoto endocíclico disponível, um substituinte (desde que o anel não seja, deste modo, quaternizado) seleccionado de alquilo(Cl-4), alcanoílo(C2-4) e alquil(Cl-4)sulfonilo, e em que qualquer grupo alquilo(Cl-4) ou alcanoílo(C2-4) presente como um substituinte no anel formado por Ra e Rb em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados suporta, opcionalmente, um ou mais substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo e hidroxilo e/ou, opcionalmente, um substituinte seleccionado de alquilo(Cl-4) e alcoxilo(Cl-4).
  3. 3. Derivado de quinazolina da Fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, em que cada de R1, G1, G2, X1 e X2 tem qualquer dos significados definidos na reivindicação 1; e Q1 é cicloalquilo(C3-7) ou heterociclilo, em que Q1 suporta, opcionalmente, 1, 2 ou 3 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, ciano, nitro, amino, carbamoílo, alquilo(Cl-6) , alcenilo(C2-8), alcinilo(C2-8), alcoxilo(Cl-6) , alceniloxilo(C2-6 ) , alciniloxilo(C2-6) , alquil(Cl-6)tio, alquil(Cl-6)sulfinilo, alquil(Cl-6)sulfonilo, alquil(Cl-6)amino, di-[alquil(Cl-6)]amino, N-alquil(Cl-6)carbamoílo, N,N-di-[alquil(Cl-6)]carbamoílo, alcanoílo(C2-6), alcanoiloxilo(C2-6), alcanoil(C2-6)amino, N-alquil(Cl-6)-alcanoil(C2-6)amino, sulfamoílo, N-alquil(Cl-6)sulfamoílo, N,N-di-[alquil(Cl-6)]sulfamoílo, alcano(Cl-6)sulfonilamino, N-alquil(Cl-6)-alcano(Cl-6)sulfonilamino, 6 carbamoilalquilo(Cl-6), N-alquil(Cl-6)carbamoilal- quilo(Cl-6), N,N-di-[alquil(Cl-6)]carbamoilalquilo(Cl-6), alcanoil(C2-6)alquilo(Cl-6), alcanoiloxi(C2-6)alquilo (Cl-6), alcanoil(C2-6)aminoalquilo(Cl-6) e N-alquil(Cl-6)-alcanoil(C2-6)aminoalquilo(Cl-6), e em que qualquer grupo alquilo(Cl-6), alcenilo(C2-8), alcinilo(C2-8) e alcanoilo(C2-6) em Q1 suporta, opcionalmente, um ou mais substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo hidroxilo e alquilo(Cl-6) e/ou, opcionalmente, um substituinte seleccionado de ciano, nitro, alcenilo(C2-8), alcinilo(C2-8), alcoxilo(Cl-6), hidroxialcoxilo(Cl-6) e NRaRb, em que Ra é hidrogénio ou alquilo (Cl-4) e Rb é hidrogénio ou alquilo(Cl-4), ou Ra e Rb, em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, formam um anel de 4, 5 ou 6 membros.
  4. 4. Derivado de quinazolina da Fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, em que cada de R1, G1, G2, X1 e X2 tem qualquer dos significados definidos na reivindicação 1; e Q1 é um anel heterociclilo monociclico de 4, 5 ou 6 membros saturado ou parcialmente saturado, não aromático, com 1 ou 2 heteroátomo(s) endociclico(s) de azoto, anel esse que está ligado ao grupo X2-0- por um átomo de carbono endociclico, e em que Q1 suporta, opcionalmente, 1 ou 2 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo, ciano , nitro, carbamoilo, acriloilo, alquilo(Cl-6), alquil(Cl-6)tio, alcenil(C2-6)tio, alcinil(C2-6)tio, alquil(Cl-6)sulfinilo, alcenil(C2-6)sulfinilo, alcinil(C2-6)sulfinilo, alquil(Cl-6)sulfonilo, alcenil(C2-6)sulfonilo, alcinil(C2-6)sulfonilo, N-alquil(Cl-6)carbamoilo, 7 N,N-di-[alquil(Cl-6)]carbamoílo, alcanoílo(C2-6), sulfamoílo, N-alquil(Cl-6)sulfamoílo, N,N-di-[alquil(Cl-6)]sulfamoílo, carbamoí1alquilo(Cl-6), N-alquil(Cl-6)carbamoí1alquilo(Cl-6) , N,N-di-[alquil(Cl-6)]carbamoilalquilo(Cl-6), sulfamoilal-quilo(Cl-6), N-alquil(Cl-6)sulfamoilalquilo(Cl-6), N,N-di-[alquil(Cl-6)]sulfamoilalquilo(Cl-6), alcanoil(C2-6)alquilo(Cl-6), alcanoiloxi(C2-6)alquilo (Cl-6), alcanoil(C2-6)aminoalquilo(Cl-6) e N-alquil(Cl-6)-alcanoil(C2-6)aminoalquilo(Cl-6) , ou de um grupo da fórmula: Q2-X3- em que X3 é CO e Q2 é um grupo heterociclilo seleccionado de morfolino, piperidinilo, piperazinilo e pirrolidinilo e em que Q2 suporta, opcionalmente, 1 ou 2 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo, alquilo(Cl-4), alcanoílo(C2-4) e alquil(Cl-4)sulfonilo, e em que qualquer grupo alquilo(Cl-6) ou alcanoílo(C2-6) em Q1 suporta, opcionalmente, 1 ou 2 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo, hidroxilo e alquilo(Cl-6) e/ou, opcionalmente, um substituinte seleccionado de ciano, alcenilo (C2-8), alcinilo(C2-8), alcoxilo(Cl-6) , alcanoílo(C2-6) , alcanoiloxilo (C2-6) e NRaRb, em que Ra é hidrogénio ou alquilo (Cl-4) e Rb é hidrogénio ou alquilo (Cl-4) , e em que qualquer alquilo(Cl-4) em Ra ou Rb suporta, opcionalmente, um ou mais substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo e hidroxilo e/ou, opcionalmente, um substituinte seleccionado de ciano e alcoxilo(Cl-4), ou Ra e Rb, em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, formam um anel de 4, 5 ou 6 membros, o qual não contém oxigénio, anel esse que suporta opcionalmente, num átomo de carbono endociclico disponível, 1 ou 2 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo, alquilo(Cl-4) e alquilenodioxilo(Cl-3) , e pode suportar, opcionalmente, em qualquer azoto endociclico disponível, um substituinte (desde que o anel não seja, deste modo, quaternizado) seleccionado de alquilo(Cl-4), alcanoílo(C2-4) e alquil(Cl-4)sulfonilo, e em que qualquer grupo alquilo(Cl-4) ou alcanoilo(C2-4) presente como um substituinte no anel formado por Ra e Rb em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados suporta, opcionalmente, um ou mais substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo e hidroxilo e/ou, opcionalmente, um substituinte seleccionado de alquilo(Cl-4) e alcoxilo(Cl-4).
  5. 5. Derivado de quinazolina da Fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, em que cada de R1, G1, G2, X1 e X2 tem qualquer dos significados definidos na reivindicação 1; e Q1 é seleccionado de pirrolidinilo e piperidinilo ligado ao grupo X2-0- por um átomo de carbono endociclico e em que o grupo pirrolidinilo ou piperidinilo está, opcionalmente, substituído com 1 ou 2 grupos seleccionados de halogéneo, ciano, carbamoílo, alquilo(Cl-6), alquil(Cl-6)tio, alquil(Cl-6)sulfinilo, alquil(Cl-6)sulfonilo, N-alquil(Cl-6)carbamoílo, N,N-di-[alquil(Cl-6)]carbamoílo, alcanoilo(C2-6), sulfamoílo, N-alquil(Cl-6)sulfamoílo, N,N-di-[alquil(Cl-6)]sulfamoílo, carbamoilalquilo(Cl-6), 9 N-alquil(C1 — 6)carbamoilalquilo(Cl — 6), N,N-di-[alquil(Cl — 6)] carbamoilalquilo(Cl-6), sulfamoilalquilo(Cl-6), N-alquil(Cl-6)sulfamoilalquilo(Cl-6 ) , N,N-di-[alquil(Cl-6)]sulfamoilalquilo(Cl-6 ) e alcanoil(C2-6)alquilo(Cl-6), ou de um grupo da fórmula: Q2-X3- em que X3 é CO e Q2 é um grupo heterociclilo seleccionado de morfolino, piperidino, piperazin-l-ilo, pirrolidin-l-ilo e pirrolidin-2-ilo, e em que Q2 suporta, opcionalmente, 1 ou 2 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo, alquilo(Cl-4), alcanoilo(C2-4) e alquil(Cl-4)sulfonilo, e em que qualquer grupo alquilo(Cl-6) ou alcanoilo(C2-6) em Q1 suporta, opcionalmente, 1 ou 2 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo, hidroxilo e alquilo(Cl-6) e/ou, opcionalmente, um substituinte seleccionado de ciano, alcenilo(C2-8), alcinilo(C2-8), alcoxilo(Cl-6), alcanoilo(C2-6), alcanoiloxilo (C2-6) e NRaRb, em que Ra é hidrogénio ou alquilo (Cl-4) e Rb é hidrogénio ou alquilo (Cl-4) , e em que qualquer alquilo(Cl-4) em Ra ou Rb suporta, opcionalmente, um ou mais substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo e hidroxilo e/ou, opcionalmente, um substituinte seleccionado de ciano e alcoxilo(Cl-4), ou Ra e Rb, em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, formam um anel seleccionado de pirrolidin-l-ilo, piperidino e piperazin-l-ilo, anel esse que suporta opcionalmente, num átomo de carbono endociclico disponível, 10 1 ou 2 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo, alquilo(Cl-4) e metilenodioxilo, e pode suportar, opcionalmente, em qualquer azoto endocíclico disponível, um substituinte (desde que o anel não seja, deste modo, quaternizado) seleccionado de alquilo(Cl-4), alcanoilo(C2-4) e alquil(Cl-4)sulfonilo, e em que qualquer grupo alquilo(Cl-4) ou alcanoilo(C2-4) presente como um substituinte no anel formado por Ra e Rb em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados suporta, opcionalmente, um ou mais substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo e hidroxilo e/ou, opcionalmente, um substituinte seleccionado de alquilo(Cl-4) e alcoxilo(Cl-4).
  6. 6. Derivado de quinazolina da Fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, em que cada de R1, G1, G2 e X1 tem qualquer dos significados definidos na reivindicação 1; e Ç^-X2 é seleccionado de pirrolidin-3-ilo, piperidin-4-ilo e piperidin-3-ilo, em que Q1 está substituído na posição 1 com um grupo seleccionado de alquilo(Cl-4), alquil(Cl-4)sulfonilo, alcanoilo(C2-4), alcanoil(C2-4)alquilo(Cl-3) , aminoalcanoílo(C2-4), alquil(Cl-4)amino-alcanoílo(C2-4), N,N-di-[alquil(Cl-4)]a-mino-alcanoílo(C2-4), alcanoiloxi(C2-4)-alcanoilo(C2-4), aminoalquil(Cl-3)sulfonilo, N-alquil(Cl-4)amino- alquil(Cl-3)sulfonilo, N, N-di[(l-4)alquil]aminoalquil (Cl-3) sulfonilo, pirrolidin-l-il-alcanoílo(C2-4), 3,4-metilenodioxipirrolidin-l-il-alcanoílo(C2-4), piperidino-alcanoílo(C2-4), piperazin-l-il-alcanoílo(C2-4), morfolino-alcanoílo(C2-4) e um grupo da fórmula: 11 q2-x3- em que X3 é CO e Q2 é pirrolidin-2-ilo, e em que qualquer grupo pirrolidin-l-ilo, pirrolidin-2-ilo, morfolino, piperidino ou piperazin-l-ilo, num substituinte em Q1 ou o qual é representado por Q2 suporta, opcionalmente, um ou dois substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de alquilo(Cl-4), alcanoilo(C2-4) e halogéneo, e em que qualquer grupo alcanoilo(C2-4) num substituinte em Q1, suporta, opcionalmente, um ou dois substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de hidroxilo e alquilo(Cl-3), e em que qualquer grupo alquilo(Cl-4) num substituinte em Q1 suporta, opcionalmente, um ou dois substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de hidroxilo, alcoxilo(Cl-4) e halogéneo.
  7. 7. Derivado de quinazolina da Fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, em que cada de R1, G1, G2 e X1 tem qualquer dos significados definidos na reivindicação 1; e Q3-X2 é seleccionado de piperidin-3-ilo, (3R)-piperidin-3-ilo, (3S)-piperidin-3-ilo e piperidin-4-ilo, e em que o grupo piperidinilo em Q3-X2 está substituído no azoto endocíclico com um substituinte seleccionado de metilo, etilo, isopropilo, etilsulfonilo, acetilo, carbamoilmetilo, 2-(-N-metilcarbamoil)etilo, 2-(N-etilcarbamoil)etilo, 2-(N,N-dimetilcarbamoil)etilo, 2-(N,N-die-tilcarbamoil)etilo, isobutilo, metilsulfonilo, propionilo, isobutirilo, N-metilcarbamoilmetilo, N-etilcarbamoilmetilo, N,N-dimetilcarbamoilmetilo, N,N-dietilcarbamoilmetilo, N-metilaminoacetilo, 12 N-etilaminoacetilo, 2-(N-metilamino)propionilo, 2_(N-etilamino)propionilo, N,N-dimetilaminoacetilo, 2-(N,N-di-metilamino)propionilo, N,N-dietilaminoacetilo, 2-(Ν,Ν-dietilamino)propionilo, N-metil-N-etilaminoacetilo, 2-(N-metil-N-etilamino)propionilo, acetoxiacetilo, 2-(acetoxi)propionilo, 2-(N-metilamino)etilsulfonilo, 2- (N-etilamino)etilsulfonilo, 2-(N,N-di-metilamino)etilsul-fonilo, 2-(N,N-di-etilamino)etilsulfonilo, 3- (N-metilamino)propilsulfonilo, 3-(N-etilamino)propilsul-fonilo, 3-(N,N-di-metilamino)propilsulfonilo, 3-(N,N-di-et ilamino) propilsulf onilo, pirrolidin-l-ilacetilo, 2-(pirrolidin-l-il)propionilo, 3,4-metilenodioxipirrolidin-1-ilacetilo, 2-(3,4-metilenodioxipirrolidin-l-il)propionilo, piperidinoacetilo, 2-piperidinopropionilo, morfolinoacetilo, 2-morfolinopropionilo, piperazin-1-ilacetilo, 2-piperazin-l-ilpropionilo e um grupo da fórmula: Q2-X3- em que X3 é CO e Q2 é seleccionado de morfolino, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, piperidino e piperazin-l-ilo, e em que qualquer grupo pirrolidin-l-ilo, pirrolidin-2-ilo, morfolino, piperidino ou piperazin-l-ilo, num substituinte em Q1 ou o qual é representado por Q2, suporta, opcionalmente, um ou dois substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de metilo, etilo, acetilo, fluoro e cloro, e em que qualquer grupo acetilo, propionilo ou isobutirilo, num substituinte em Q1, suporta, opcionalmente, um ou dois substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de hidroxilo e metilo, 13 e em que qualquer grupo alquilo(Cl-4) num substituinte em Q1 suporta, opcionalmente, um ou dois substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de hidroxilo, metoxilo, fluoro e cloro.
  8. 8. Derivado de quinazolina da Fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, em que cada de R1, G1, G2 e X1 tem qualquer dos significados definidos na reivindicação 1; e Q1-X2 é um grupo da fórmula A:
    A em que: R4 é seleccionado de carbamoílo, N-alquil(Cl-6)carbamoílo, N,N-di-[alquil(Cl-6)]carbamoílo e um grupo da fórmula: q2-x3- em que X3 é CO e Q2 é um grupo heterociclilo seleccionado de um grupo heterociclilo monocíclico de 4, 5 ou 6 membros contendo 1 heteroátomo de azoto e, opcionalmente, 1 ou 2 heteroátomos seleccionados de enxofre, oxigénio e azoto, e em que Q2 está ligado a X3 por um átomo de azoto endociclico, e em que Q2 suporta, opcionalmente, um ou mais substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, 14 seleccionados de halogéneo, alquilo(Cl-4) e alcanoílo(C2-4), e em que qualquer grupo alquilo(Cl-6) ou alcanoilo(C2-6) em R4 suporta, opcionalmente, um ou mais substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo, hidroxilo e alquilo(Cl-6) e/ou, opcionalmente, um substituinte seleccionado de ciano, nitro, alcenilo(C2-8), alcinilo(C2-8) e alcoxilo(Cl-6), R5 é seleccionado de hidrogénio, alquilo(Cl-6), alquil(Cl-6)tio, alquil(Cl-6)sulfinilo, alquil(Cl-6)sul-fonilo, alcanoilo(C2-6) , carbamoilalquilo(Cl-6), N-alquil(Cl-6)carbamoilalquilo(Cl-6) , N,N-di-[alquil(Cl-6)]carbamoilalquilo(Cl-6), sulfamoilal- quilo(Cl-6), N-alquil(Cl-6)sulfamoilalquilo(Cl-6), N,N-di-[alquil(Cl-6)]sulfamoilalquilo(Cl-6) e alcanoil(C2-6)alquilo(Cl-6) , e em que qualquer grupo alquilo(Cl-6) ou alcanoilo(C2-6) em R5 suporta, opcionalmente, um ou mais substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo, hidroxilo e alquilo(Cl-6) e/ou, opcionalmente, um substituinte seleccionado de ciano, nitro, alcenilo(C2-8), alcinilo(C2-8), alcoxilo(Cl-6) e NRaRb, em que Ra é hidrogénio ou alquilo (Cl-4) e Rb é hidrogénio ou alquilo (Cl-4) , e em que qualquer alquilo (Cl-4) em Ra ou Rb suporta, opcionalmente, um ou mais substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo e hidroxilo e/ou, opcionalmente, um substituinte seleccionado de ciano, nitro e alcoxilo(Cl-4), ou Ra e Rb, em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, formam um anel de 4, 5 ou 6 membros, o qual suporta opcionalmente, num átomo de carbono endociclico disponível, 1 ou 2 substituintes, os quais podem ser iguais 15 ou diferentes, seleccionados de halogéneo, alquilo(Cl-4) e alquilenodioxilo(Cl-3), e pode suportar, opcionalmente, em qualquer azoto endocíclico disponível, um substituinte (desde que o anel não seja, deste modo, quaternizado) seleccionado de alquilo(Cl-4) e alcanoílo(C2-4), e em que qualquer grupo alquilo(Cl-4) ou alcanoílo(C2-4) presente como um substituinte no anel formado por Ra e Rb em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados suporta, opcionalmente, um ou mais substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de halogéneo e hidroxilo e/ou, opcionalmente, um substituinte seleccionado de alquilo(Cl-4) e alcoxilo(Cl-4).
  9. 9. Derivado de quinazolina da Fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, em que cada de R1, G1, G2 e X1 tem qualquer dos significados definidos na reivindicação 1; e Q4-X2 é um grupo da fórmula A: A em que: R4 é seleccionado de N,N-di-[alquil(Cl-4)]carbamoílo e um grupo da fórmula: Q2-X3- em que X3 é CO e Q2 é seleccionado de pirrolidin-l-ilo, morfolino e piperidino, 16 e em que Q2 suporta, opcionalmente, 1 ou 2 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de fluoro, cloro e metilo, e em que qualquer grupo alquilo(Cl-4) em R4 suporta, opcionalmente, 1 ou 2 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de fluoro, cloro e hidroxilo e/ou, opcionalmente, um substituinte seleccionado de metoxilo, R5 é seleccionado de hidrogénio, metilo, etilo, isopropilo e isobutilo, e em que qualquer grupo alquilo(Cl-4) em R5 suporta, opcionalmente, 1 ou 2 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de fluoro, cloro e hidroxilo e/ou, opcionalmente, um substituinte seleccionado de metoxilo.
  10. 10. Derivado de quinazolina da Fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores em que G1 é fluoro e G2 é cloro. acordo com que R1-X1 é
  11. 11. Derivado de quinazolina da Fórmula I, de qualquer uma das reivindicações anteriores em seleccionado de hidrogénio e alcoxilo(Cl-4). acordo com que R1-X1 é
  12. 12. Derivado de quinazolina da Fórmula I, de qualquer uma das reivindicações anteriores em metoxilo.
  13. 13. Derivado de quinazolina da Fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, em que: R1-X1 é alcoxilo (Cl-4); 17 Q1—X2 é um grupo da fórmula A:
    em que: R4 é N,N-dimetilcarbamoilo ou morfolinocarbonilo; R5 é hidrogénio ou metilo; G1 é fluoro; e G2 é cloro; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  14. 14. Derivado de quinazolina da Fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, em que: R1-X1- é seleccionado de hidrogénio, metoxilo, etoxilo e 2-metoxietoxilo; X2 é uma ligação directa; Q1 é um anel heterociclilo monociclico de 5 ou 6 membros saturado, não aromático, com 1 heteroátomo de azoto e, opcionalmente, 1 heteroátomo seleccionado de oxigénio e azoto, anel esse que está ligado ao grupo X2-0- através de um átomo de carbono no anel, e em que o átomo de azoto de qualquer grupo NH em Q1 suporta, opcionalmente, um substituinte seleccionado de ciano, carbamoilo, alquilo(Cl-4), alcenilo(C2-6), alcinilo(C2-6), alquil(Cl-4)sulfonilo, 18 N-alquil(Cl-4)carbamoílo, N,N-di-[alquil(Cl-4)]carba- moílo, alcanoílo(C2-4), sulfamoílo, N-alquil(Cl-4)sulfamoílo, N,N-di-[alquil(Cl-4)]sulfamoílo, cianoalquilo(Cl-4), alcoxi(Cl-4)al quilo (Cl-4), aminoalcanoílo(C2-4) , alquil(Cl-4)amino-alcanoílo(C2-4) , N,N-di-[alquil(Cl-4)]aminoalcanoí lo (C2-4), carbamoilalquilo(Cl-3), N-alquil(Cl-4)carbamoilalquilo(Cl-3) , N,N-di-[alquil(Cl-4)]carbamoilalquilo(Cl-3), alcoxi(Cl-4)alquil(Cl-3)S(0)q (em que q é 0, 1 ou 2), aminoalquil(Cl-3)S(0)q (em que q é 0, 1 ou 2), N-alquil(Cl-4)aminoalquil(Cl-3)S(0)q (em que q é 0, 1 ou 2) e N,N-di[(1-4)alquil]aminoalquil(Cl-3)S(0)q (em que q é 0, 1 ou 2) , e Q1 suporta, opcionalmente, em qualquer átomo de carbono disponível no anel 1 ou 2 substituintes seleccionados de alquilo(Cl-4), alcenilo(C2-6) e alcinilo(C2-6), e em que qualquer alquilo(Cl-4), alcenilo(C2-6) ou alcinilo(C2-6) em Q1 suporta, opcionalmente, 1 ou 2 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de fluoro e cloro; e G1 e G2 cada independentemente é seleccionado de fluoro, cloro e bromo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  15. 15. Derivado de quinazolina da Fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, em que: R1—X1— é seleccionado de hidrogénio, alcoxilo(Cl-4) e alcoxi(Cl-4)alcoxilo(Cl-4); 19 X2 é uma ligação directa; Q1 é um anel heterociclilo monocíclico de 5 ou 6 membros totalmente saturado com 1 heteroátomo de azoto e, opcionalmente, 1 heteroátomo adicional seleccionado de oxigénio, azoto e enxofre, anel esse que está ligado ao grupo X -0- através de um atomo de carbono no anel, e em que Q1 suporta um substituinte num átomo de carbono endocíclico seleccionado de carbamoilo, N-alquil(Cl-4)carbamoilo, N,N-di-[alquil(Cl-4)]carbamoilo, carbamoilalquilo(Cl-3), N-alquil(Cl-4)carbamoilalquilo(Cl-3 ) , N,N-di-[alquil(Cl-4)]carbamoilalquilo(Cl-3), alcanoilo(C2-4), aminoalcanoilo(C2-4), alquil(Cl-4)amino-alcanoílo(C2-4) , N,N-di-[alquil(Cl-4)]amino-alcanoilo(C2-4) , pirrolidin-l-il-alcanoílo(C2-4) , piperidino-alcanoilo(C2-4), piperazin-l-il- alcanoilo(C2-4) e morfolino-alcanoilo(C2-4) , ou um grupo da fórmula: Q2-X3- em que X3 é CO e Q2 é seleccionado de pirrolidin-l-ilo, morfolino e piperidino, e em que o átomo de azoto de qualquer grupo NH em Q1 suporta, opcionalmente, um substituinte seleccionado de alquilo(Cl-4); G1 é fluoro; e G2 cloro; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 20
  16. 16. Derivado de quinazolina da Fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, seleccionado de: 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolina; e 6-{[1-(carbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina; ou um seu sal de adição de ácido f armaceut icamente aceitável.
  17. 17. Derivado de quinazolina da Fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, seleccionado de: 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(1— metilpirrolidin-3-il)oxi]quinazolina; 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(piperidin-4-il)oxi]quinazolina; 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(1— metilpiperidin-4-il)oxi]quinazolina; 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{ [1—(2 — metoxietil)piperidin-4-il]oxi} quinazolina; 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1- (cianometil)piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolina; 6-(1-acetilpiperidin-4-iloxi)-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[1-(N,N-dimetilaminoacetil)piperidin-4-iloxi] -7-metoxiquinazolina; 6-[1-(N,N-dimetilsulfamoil)piperidin-4-iloxi]— 4 —(3 — cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina; 21 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[ 1 (morfolinoacetil)piperidin-4-iloxi]quinaz 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[1 1-ilacetil)piperidin-4-iloxi Jquinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)— 6 —{1—[3-(dimetilamino)propilsulfonil]piperidin-4-metoxiquinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[1-(metilsulfonil)piperidin-3-il]oxi}-7-metoxiquinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[ (377)-1-(metilsulfonil) piperidin-3-iloxi ] -7-meto* 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-l-(metilsulfonil)piperidin-3-iloxi]-7-meto* 6-(1-acetilpiperidin-3-iloxi)-4-(3-cloro-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4S)-2-dimetilcarbamoil)pirrolidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S, 4S)-2-dimetilcarbamoil)-1-metilpirrolidin-4-ilc metoxiquinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[1-(N,N-dimetilaminoacetil)piperidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina; 4 - (3-cloro-2-fluoroanilino) - 6- [ (377) -1- (N, dimetilaminoacetil)piperidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1-(N, dimetilaminoacetil)piperidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina; olina; -(pirrolidin iloxi}-7- iquinazolina iquinazolina 2- (N,N- (N,N-xi]-7- N- N- 22 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)— 6 — [ 1 — (hidroxiacetil)piperidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina 6-[1-(acetoxiacetil)piperidin-3-iloxi]-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3.R)-l-(metilsulfonil)pirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-l-(metilsulfonil)pirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-1-metilpirrolidin 3- iloxi]-7-metoxiquinazolina; 4- (3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1-metilpirrolidin 3- iloxi]-7-metoxiquinazolina; 6-[(3R)-1-acetilpirrolidin-3-iloxi]-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina; 4- (3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(3S)-1-(N,N-dimetilsulfamoil)pirrolidin-3-iloxi]quinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(piperidin-3-iloxi)quinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4R)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)-l-metilpirrolidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2R,4R)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)-l-metilpirrolidin-2-iloxi]-7-metoxiquinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(2RS,4R)-1-metil-2-(morfolinocarbonil)-pirrolidin-4-iloxi]quinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(3S)-piperidin-3-iloxi]quinazolina; 23 6-[(35)-1-acetilpiperidin-3-iloxi]-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(35)-1-(metilsulfonil)piperidin-3-iloxi]quinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-{(35)-1-[(dimetilamino)acetil]piperidin-3-iloxi} -7-metoxiquinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[1-(pirrolidin-1-ilacetil)piperidin-3-iloxi ]quinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(35)-1-(pirrolidin-l-ilacetil)piperidin-3-iloxi]quinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-1-(hidroxiacetil)pirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina; 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{1—[(25)—1— metilpirrolidin-2-ilcarbonil]piperidin-3-iloxi}quinazolina; 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[1-(N,N-dimetilcarbamoilmetil)piperidin-3-iloxi]quinazolina; 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[1-(3,3-difluoropirolidin-l-ilacetil)piperidin-3-iloxi]quinazolina; 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{1-[(4-acetilpiperazin-l-il)acetil]piperidin-3-iloxi}quinazolina; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  18. 18. Processo de preparação de um derivado de quinazolina da Fórmula I, como definido na Reivindicação 1, o qual compreende: 2 4 processo (a) a reacção de um composto da Fórmula II: R—X HO
    G' ,2 Fórmula II em que R1, X1, G1 e G2 têm qualquer dos significados definidos na reivindicação 1, excepto que qualquer grupo funcional está protegido se necessário, com um composto da Fórmula III: Q1-x2Lg Fórmula III em que Q1 e X2 têm qualquer dos significados definidos na reivindicação 1 excepto que qualquer grupo funcional está protegido se necessário e Lg é um grupo substituível, e após o que qualquer grupo de protecção que esteja presente é removido por meios convencionais; ou processo (b) modificar um substituinte ou introduzir um substituinte noutro derivado de quinazolina de Fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido na reivindicação 1, excepto que qualquer grupo funcional está protegido se necessário, e após o que qualquer grupo de protecção que esteja presente é removido por meios convencionais; ou 25 processo (c) a reacção de um composto da Fórmula II, como definido no processo (a), com um composto da fórmula q1-X2-OH em condições de Mitsunobu, em que Q1 e X2 têm qualquer dos significados definidos na reivindicação 1, excepto que qualquer grupo funcional está protegido se necessário, e após o que qualquer grupo de protecção que esteja presente é removido por meios convencionais; ou processo (d) para a preparação de um composto da Fórmula I em que R1-X1 é um grupo hidroxilo, a dissociação de um derivado de quinazolina da Fórmula I em que R1-X1 é um grupo alcoxilo(Cl-6); ou Processo (e) para a preparação de um composto da Fórmula I, em que X1 é 0, a reacção de um composto da Fórmula I, em que R1-X1 é OH e Q1, X2, G1 e G2 têm qualquer dos significados definidos na reivindicação 1, excepto que qualquer grupo funcional está protegido se necessário, com um composto da fórmula R'-Lg, em que R1 tem qualquer dos significados definidos na reivindicação 1, excepto que qualquer grupo funcional está protegido se necessário e Lg é um grupo substituível, e após o que qualquer grupo de protecção que esteja presente é removido por meios convencionais; ou Processo (f) para a preparação de um composto da Fórmula I em que Q1 ou R1 contém um grupo alcoxilo (Cl-6) ou alcoxilo(Cl-6) substituído ou um grupo alquil(Cl-6)amino ou alquil(Cl-6)amino substituído, a alquilação de um derivado de quinazolina da Fórmula I, em que Q1 ou R1 contém um grupo hidroxilo ou um grupo amino primário ou secundário consoante apropriado; ou 26 Processo (g) para a preparação de um composto da Fórmula I, em que R1 está substituído com um grupo T, em que T é seleccionado de alquil(Cl-6)amino, di-[alquil(Cl-6)]amino, alcanoil(C2-6)amino, alquil(Cl-6)tio, alquil(Cl-6)sulfinilo e alquil(Cl-6)sulfonilo, a reacção de um composto da fórmula V:
    Fórmula V em que Q1, X1, X2, R1, G1 e G2 têm qualquer dos significados definidos na reivindicação 1, excepto que qualquer grupo funcional está protegido se necessário e Lg é um grupo substituível, com um composto da fórmula TH, T é como definido acima, excepto que qualquer grupo funcional está protegido se necessário, e após o que qualquer grupo de protecção que esteja presente é removido por meios convencionais; ou Processo (h) fazer reagir um composto da fórmula VI:
    fórmula VI 27 em que R1, X1, X2, Q1 têm qualquer dos significados definidos na reivindicação 1, excepto que qualquer grupo funcional está protegido, se necessário, e Lg é um grupo substituível, com uma anilina da fórmula VII:
    em que G1 e G2 têm qualquer dos significados definidos na reivindicação 1 excepto que qualquer grupo funcional está protegido se necessário, e após o que qualquer grupo de protecção que esteja presente é removido por meios convencionais; ou Processo (i) para a preparação de um composto da Fórmula I em que Q1 suporta um grupo carbamoílo substituído ou um grupo Q2-X3-, em que Q2 é um grupo heterociclilo contendo azoto ligado a X3 por um azoto endocíclico e X3 é CO; a condensação de um composto da Fórmula I, como definido na reivindicação 1, excepto que qualquer grupo funcional está protegido se necessário, e em que Q1 suporta um grupo carboxilo, com uma amina primária ou secundária ou um grupo da fórmula Q2H, em que Q2H é um grupo heterocíclico contendo um grupo NH; e após o que qualquer grupo de protecção que esteja presente é removido por meios convencionais; 28 e quando é necessário um sal farmaceuticamente aceitável de um derivado de quinazolina da Fórmula I, este pode ser obtido utilizando um processo convencional.
  19. 19. Composição farmacêutica, a qual compreende um derivado de quinazolina da Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido na reivindicação 1, em associação com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
  20. 20. Derivado de quinazolina da Fórmula I, como definido na reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização como um medicamento.
  21. 21. Derivado de quinazolina da Fórmula I, como definido na reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de um cancro.
  22. 22. Utilização de um derivado de quinazolina da Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18 no fabrico de um medicamento para utilização na produção de um efeito antiproliferativo num animal de sangue quente.
  23. 23. Utilização de um derivado de quinazolina da Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17 no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de um cancro.
  24. 24. Composto da fórmula B ou um seu sal: 29
    em que Y é hidrogénio ou um grupo de protecção de hidroxilo; e R1, X1, G1 e G2 são como definidos na reivindicação 1.
  25. 25. Composto de acordo com a reivindicação 24, em que R1-X1 é hidrogénio ou alcoxilo(Cl-4) e G1 e G2 são seleccionados de fluoro e cloro.
  26. 26. Composto de acordo com a reivindicação 24, o qual é 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina ou um seu sal. Lisboa, 20 de Agosto de 2010 30
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