KR20020097484A - β-씨크리타아제 억제제 - Google Patents

β-씨크리타아제 억제제 Download PDF

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KR20020097484A
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마사오미 미야모또
준지 마쯔이
히로아끼 후꾸모또
나오끼 다루이
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다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

하기 화학식 I 의 화합물 또는 이들의 염을 포함하는 우수한 β씨크리타아제 억제제가 제공된다:
[화학식 I]
(식 중, Ar 은 방향족기이고; X 는 -O-, -S-, -CO-, -SO-, -SO2-, -NR8-, -CONR8-, -SO2NR8-, 및 -COO- 중에서 선택되는 2 가 기 (여기서, R8은 수소 등이다), 상기 2 가 기를 1 또는 2 개 포함할 수 있는 2 가 C1-6지방족 탄화수소기, 또는 자유 원자가이고; Y 는 -O-, -S-, -CO-, -SO-, -SO2-, -NR8-, -CONR8-, -SO2NR8-, 및 -COO- 중에서 선택되는 2 가 기, 또는 상기 2 가 기를 1 또는 2 개 포함할 수 있는 2 가 C1-6지방족 탄화수소기이고; R1및 R2는 각각 수소, 탄화수소기 등이고; A 는 더 치환될 수 있는 고리이다).

Description

β-씨크리타아제 억제제 {β-SECRETASE INHIBITORS}
알츠하이머 질환은 노인성 반 (senile plaque) 및 신경섬유 농축제 (neurofibrillary tangle) 의 형성과 함께 신경 세포의 퇴화 및 소실을 특징으로 하는 신경 퇴화 질환이다. 알츠하이머 질환의 가장 특징적인 노인성 반은 주로 뇌 내에서 β 아밀로이드 단백질 (또한 본원에서, Aβ로 불림) 로 구성된 침착이다 (Biochem. Biophys. Res. Commun., 122: 1131 (1984). 40 또는 42 개 아미노산으로 구성된 Aβ(본원에서 각각 Aβ-40 및 Aβ-42 로 약칭함) 는 신경 세포에 독성을 나타내는 것이 공지되어 있다 (Trend in Neuroscience (TINS), 16: 409 (1993); Science, 274: 99 (1996); Nature, 395: 755 (1998); Neurobiology of Aging, 20: 201 (1999)).
따라서, Aβ의 생성 및 분비를 억제하는 약물은 Aβ 에 기인될 수 있는 질환 (예컨대, 알츠하이머 질환, 다운 증후군 등) 의 예방 및/또는 치료에 효과적이다. 최근 수년간 Aβ의 효소 면역분석법 (EIA) 의 개발로, 배양 신경 세포로부터 Aβ의 분비를 억제하는 화합물의 스크리닝 뿐만 아니라, 다양한 생물학적 조직, 혈액 및 뇌척수액 중에서 Aβ의 정량이 가능해지고 있다 (예컨대, Science, 264: 1336(1994); Biochemistry, 34: 10272 (1995); Science, 274: 99 (1996)).
Aβ의 생성에 있어서, 그 전구체 단백질인 APP (amyloid precursor protein, 아밀로이드 전구체 단백질) 는 β씨크리타아제 및 γ씨크리타아제로 절단된다. 최근에, β씨크리타아제 cDNA 의 단리가 보고되었고, 몇몇 실험실에서 β씨크리타아제가 얻어졌다 (예컨대, Science, 286: 735 (1999); Nature, 402: 533 (1999); Nature, 402: 537 (1999)). 가족성 알츠하이머 질환을 갖는 환자 중에서, APP 유전자의 돌연변이가 확인되고 있으며, 유전자가 상기 돌연변이를 겪는 세포에서 생성 및 분비된 Aβ의 양이 증가됨이 주지되고 있다 (예컨대, Nature, 360: 672 (1992); Science, 259: 514 (1993); Science, 264: 1336 (1994)). 따라서, 뇌 내 Aβ단백질 수준이 증가된 환자, 예컨대 가족성 알츠하이머 질환과 같이 Aβ에 기인될 수 있는 질환 (예컨대 알츠하이머 질환, 다운 증후군 등) 을 유전적으로 갖기 쉬운 환자 또는 손상 등에 의해 뇌 내 Aβ 단백질이 증가된 환자에 있어서, β씨크리타아제를 억제하는 약물이 Aβ의 생성 및 분비를 억제하고, 질환의 예방제 및 치료제로서 유용할 것임이 예상된다.
나아가, β씨크리타아제가 억제되는 경우, APP 로부터 Aβ생성을 위한 대사 기전은 억제 및 저하되는 반면, α씨크리타아제에 의해 생성되는 분비성 APP (sAPPα 로 약칭함) 의 분비는 촉진된다. sAPPα는 신경영양성 인자 유사 작용을 갖는 것으로 보고되고 있다 (Neuron, 10: 243-254 (1993); Trend in Neuroscience (TINS), 16: 409 (1993)). 신경영양성 인자 유사 작용으로서, (1) 신경 세포의 생존 및 유지에 대한 작용, (2) 시냅스 형성에 대한 촉진 작용, (3) 신경 세포의 사멸에 대한 보호 작용, 및 (4) 해마에서 장기적인 증강 작용이 있다. 따라서, β씨크리타아제를 억제하는 약물은 또한 sAPPα의 분비를 촉진하여 (1) 신경 퇴화 질환, (2) 뇌혈관 장애시, 두부 또는 척추 손상시, 뇌염의 후유증시, 또는 뇌성마비시의 신경 장애, (3) 기억력 손상, 또는 (4) 정신과 질환의 예방 및 치료에 있어서 유용할 것으로 간주되고 있다.
한편, JP 11-80098 A 에는 하기 화학식으로 나타내는 화합물 또는 이들의 염을 포함하는, 아밀로이드 β단백질의 생성 및 분비 억제제가 기재되어 있다:
(식 중, Ar' 은 치환될 수 있는 방향족 기이고; X 는 (i) 결합, (ii) -S-, -SO- 또는 -SO2-, (iii) 각각이 옥소 및 C1-6알킬로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 C1-6알킬렌, C2-6알케닐렌 또는 C2-6알키닐렌, (iv) -CO-O-, 또는 (v) -(CH2)p-X1-, -(CH2)p-X1-(CH2)q-, -(CH2)r-CO-X1-, -SO2-NR8- 또는 -(CH2)r-SO2-NR8- 로 나타내는 기를 나타내고 (여기서, X1은 산소 원자 또는 NR8을 나타내며, R8은 수소 원자 또는 치환될 수 있는 아실 또는 탄화수소기를 나타내고, p 는 0 내지 5 의 정수이고, q 는 1 내지 5 의 정수이고, p + q 는 1 내지 5 의 정수이고, r 은 1 내지 4 의 정수이다); Y 는 산소 원자 또는 황 원자를 통해 결합할 수있고 치환될 수 있는 2 가 C1-6지방족 탄화수소이를 나타내고; R1및 R2는 각각 수소 원자 또는 치환될 수 있는 저급 알킬기를 나타내거나, R1및 R2는 인접 질소 원자와 함께, 치환될 수 있는 질소 포함 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고; A 는 화학식 -X-Ar- (여기서, 각 기호는 상기에 정의된 바와 같다) 로 나타내는 기에 덧붙여 치환될 수 있는 벤젠 고리를 나타내고; 고리 B 는 화학식 -Y-NR1R2(여기서, 각 기호는 상기에 정의된 바와 같다) 로 나타내는 기에 덧붙여 더욱 치환될 수 있는 4- 내지 8-원 고리를 나타낸다).
EP-A-754455 에는 하기 화학식으로 나타내는 화합물 또는 이들의 염이 모노아민 옥시다아제 (MAO) 에 대한 억제 활성을 가지며, 중추 신경 퇴화 질환 (파킨슨 질환, 알츠하이머 질환 등) 에 신경 보호제로서 유용함이 기재되어 있다:
(식 중, X 는 수소 원자, 할로겐, 알콕시, 알킬, 알킬티오, 아릴 또는 아릴옥시를 나타내며; R 는 수소 원자, CH3또는 기타 지방족, 비시클릭 또는 아릴 라디칼을 나타내고; R' 은 수소 원자 등을 나타내고; R'' 은 수소 원자 등을 나타낸다).
JP 2-96552 A (USP 5,137,901) 에는 하기 화학식으로 나타내는 화합물이 세로토닌 수용체의 촉진제, 부분 촉진제 및 길항제로서 작용하며, 중추 신경 질환 등의 치료에 적합함이 기재되어 있다:
(식 중, Y 는 6 개 이하 탄소수의 직쇄 또는 분지쇄, 치환 또는 비치환 알킬렌쇄를 나타내며; Z 는 화학식 -NR2R3, -OR4등의 기이고; R2및 R3은 동일하거나 상이하며, 수소, 알킬, 알케닐 또는 시클로알킬, 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 아릴 등을 나타내고; R4는 수소, 알킬 또는 알케닐을 나타내고, R1은 수소, 알킬, 아랄킬, 헤테로아릴 알킬 또는 기 -(Y1-Z1) 을 나타내고 (Y1및 Z1은 동일하거나 상이하며, 상기에서 각각 Y 및 Z 에 대해 정의된 바와 같다); A 및 D 는 각각 화학식 -CH2, O, S 또는 NR13, 또는 C=C 또는 C=NH 이중 결합의 -CH 또는 N 부분을 나타내고, 단 A 만, 또는 D 만 산소, 황 또는 N-R13이고, R13은 수소, 알킬, 알콕시, 아실, 알콕시카르보닐 또는 알킬술포닐이고; B 는 화학식 -CH2또는 ≡CH, 또는 C=C 또는 C=N 이중 결합의 CH 또는 N 부분을 나타내고; C 는 화학식 ≡CH 의 기, 또는 C=C 또는 C=N 이중 결합의 C 부분을 나타내고; E 및 F 는 동일하거나 상이하며, 각각 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 화학식 -CONR2R3의 기를 나타내거나 (R2및 R3은 상기에 기재된 바와 같다), E 및 F 가 조합하여 6 개 탄소수의 치환 또는 비치환 탄소 고리를 형성한다).
JP 63-77842 A 에는 하기 화학식으로 나타내는 화합물이 심박수를 감소시키는 활성 및 심장의 O2요구량을 감소시키는 활성을 가지며, 동빈맥 (sinus tachycardia) 의 치료, 및 허혈성 심장 질환의 예방 및 치료에 적합함이 기재되어 있다:
(식 중, n 은 1 또는 2 이고; A 가 카르보닐이고 R7이 수소 원자이거나, A 가 화학식 -CHR8- 이고 (R8은 수소 원자, 알카노일옥시 또는 알콕시카르보닐을 나타낸다) R7이 수소 원자이거나, R7및 R8이 조합하여 또다른 결합을 형성하며; E 는 알킬로 치환될 수 있는 C3-4직쇄 알킬렌을 나타내고; G 는 알킬로 치환될 수 있는 C2-5직쇄 알킬렌을 나타내고; R1이 수소 원자, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬기, 히드록시, 알콕시 또는 페닐알콕시를 나타내고 R2가 수소, 할로겐 원자, 히드록시, 알콕시, 페닐알콕시 또는 알킬을 나타내거나, R1및 R2가 조합되어 C1또는 C2알킬렌디옥시를 형성하고; R3은 수소 원자, C3-5알케닐 또는 알킬을 나타내고; R4는 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬 등을 나타내고; R5는 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬 등을 나타내고; R6은 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬 등을 나타낸다).
WO 92/15558 에는 하기 화학식으로 나타내는 화합물이 트롬복산 A2 에 대한 길항 작용을 갖는 화합물의 중간체로서 작용함이 기재되어 있다:
(식 중, n 은 1 내지 4 의 정수이다).
WO 95/32967 에는 하기 화학식으로 나타내는 아미드 유도체가 5HT1D 에 대한 길항 작용을 가지며, 중추 신경 질환의 치료에 유용함이 기재되어 있다:
(식 중, A 는 CONR 을 나타내며, R 은 수소 원자 또는 C1-6알킬을 나타내고; Q 는 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 고리를 나타내고; R1은 수소 원자, 할로겐 원자 등을 나타내고; R2및 R3은 각각 수소 원자, 할로겐 등을 나타내고; R4및 R5는 각각 수소 원자 또는 C1-6알킬을 나타내고, R6은 할로겐 등을 나타내고, R7및 R8은 각각 수소 원자, C1-6알킬 또는 아랄킬을 나타내거나, 인접 질소 원자와 조합하여 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 2 개의 헤테로원자를 포함하고치환될 수 있는 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고; m 은 0 내지 4 이고; n 은 0, 1 또는 2 이다).
JP 2-91052 A 에는 하기 화학식으로 나타내는 치환 아민 및 이들의 염을 포함하는 콜린 에스터라아제 억제제가 기재되어 있다:
(식 중, R1및 R2는 독립적으로 수소 원자 또는 치환될 수 있는 탄화수소 잔기를 나타내거나, 인접 질소 원자와 함께 축합 헤테로시클릭기를 형성하며; R3및 R4는 R3이 수소 원자, 또는 각각 치환될 수 있는 탄화수소 잔기 또는 아실기를 나타내고 R4가 수소 원자를 나타내거나, R3및 R4가 조합되어 -(CH2)m-CO-, -CO-(CH2)m- 또는 -(CH2)m+1- 을 형성하고 (m 은 0, 1 또는 2 의 정수이다); A 는 -(CH2)l- (l 은 0, 1 또는 2 의 정수이다) 또는 -CH=CH- 를 나타내고; X 는 1 개 이상의 치환기를 나타내고; n 은 4 내지 7 의 정수이다).
JP 2-73069 A 에는 모노아민 옥시다아제의 억제 활성을 갖는 티아졸 유도체가 개시되어 있다.
JP 5-239005 A 에는 노인성 치매의 치료에 유용한 N-(2-아미노에틸)벤즈아미드가 개시되어 있다.
JP 9-507069 A 에는 포스포리파아제 A2에 대한 억제 활성을 갖고 노인성 치매의 치료에 유용한 화합물이 개시되어 있다.
WO 91/19697 에는 안지오텐신 II 의 길항 활성을 갖는 피리딘 유도체가 개시되어 있다.
JP 7-508038 A (WO 93/23040) 에는 5α-리덕타아제에 대한 억제 활성을 갖는 4-아자스테로이드의 17-에테르 및 티오에테르가 개시되어 있다.
USP 6,048,877 에는 테트랄론 유도체를 투여하여 심부정맥을 치료하는 방법이 기재되어 있다.
WO 98/06691 에는 암, 알츠하이머 질환, 혈전증, 염증성 질환 및 세균 내성과 같이 광범위한 질환의 치료에 유용한, 나프탈렌 고리를 갖는 아민 화합물을 포함하는 수지상 (dendritic) 화합물이 기재되어 있다.
JP 6-503948 A (WO 92/03542) 에는 β의 N-말단에 가깝고 β단백질 영역 외부에서 β단백질 전구체를 절단하는 능력을 갖는 단백분해 인자가 기재되어 있다.
JP 8-502587 A (WO 94/10569) 에는 β아밀로이드 펩티드 (βAP) 생성의 억제제를 동정하는 방법이 기재되어 있다.
JP 7-165606 A 에는 βAP 생성의 억제제를 동정하는 방법이 기재되어 있다.
JP 10-509797 A (WO 96/15452) 에는 액체 표본 중에서 가용성 아밀로이드 β펩티드를 검출하는 방법이 기재되어 있다.
JP 11-507538 A (WO 96/40885) 에는 β아밀로이드 펩티드의 절단 위치에서β아밀로이드 전구체 단백질을 특이적으로 절단하는 단리 정제된 효소를 포함하는 조성물이 기재되어 있다.
JP 9-178743 A 에는 아밀로이드 β단백질 또는 가용성 아밀로이드 전구체 단백질 (APP) 에 대한 항체를 사용하여 가용성 APP 를 정량하는 방법이 기재되어 있다.
β씨크리타아제에 대한 우수한 억제 활성을 갖고, 약학 제제로서 충분히 만족스러운 화합물의 개발이 요구되고 있다.
본 발명은 우수한 특성을 갖는 β씨크리타아제 억제제에 관한 것이다.
본 연구자들은 β씨크리타아제의 억제 활성을 갖는 화합물에 대한 광범위한 연구를 수행하여, 그 결과 예상치 않게도 하기 화학식으로 나타내는 화합물 [본원에서 화합물 (I) 로 불림] 또는 그의 염이 우수한 β씨크리타아제 억제 활성을 갖는다는 것을 발견하였다:
(식 중, Ar 은 치환될 수 있는 방향족기를 나타내며; X 는 -O-, -S-, -CO-, -SO-, -SO2-, -NR8-, -CONR8-, -SO2NR8- 및 -COO- 로부터 선택되는 2 가 기 (R8은 수소 원자, 치환될 수 있는 아실 또는 탄화수소기를 나타낸다), 상기 2 가 기를 1 또는 2 개 포함할 수 있는 2 가 C1-6지방족 탄화수소기, 또는 결합을 나타내고; Y 는-O-, -S-, -CO-, -SO-, -SO2-, -NR8-, -CONR8-, -SO2NR8- 및 -COO- 로부터 선택되는 2 가 기 (R8은 수소 원자, 치환될 수 있는 아실 또는 탄화수소기를 나타낸다) 또는 상기 2 가 기를 1 또는 2 개 포함할 수 있는 2 가 C1-6지방족 탄화수소기를 나타내고; R1및 R2는 수소 원자 또는 치환될 수 있는 탄화수소기를 나타내거나, R1및 R2는 이들의 인접 질소 원자와 함께, 치환될 수 있는 질소 포함 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고; 고리 A 는 더욱 치환될 수 있는 고리를 나타낸다). 상기 발견을 근거로 더욱 광범위한 연구를 수행한 결과, 본 발명자들은 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
(1) 화합물 (I) 을 함유하는 β씨크리타아제 억제제, 또는 이들의 염;
(2) 상기 (1) 에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물 (본원에서 때때로 화합물 (I') 으로 불림) 또는 이들의 염을 함유하는 β씨크리타아제 억제제:
(식 중, Ar 은 치환될 수 있는 방향족기를 나타내며; X 는 -O-, -S-, -CO-, -SO-, -SO2-, -NR8-, -CONR8-, -SO2NR8- 및 -COO- 로부터 선택되는 2 가 기 (R8은 수소 원자, 치환될 수 있는 아실 또는 탄화수소기를 나타낸다), 상기 2 가 기를 1 또는 2 개 포함할 수 있는 2 가 C1-6지방족 탄화수소기, 또는 결합을 나타내고; Y 는 -O-, -S-, -CO-, -SO-, -SO2-, -NR8-, -CONR8-, -SO2NR8- 및 -COO- 로부터 선택되는 2 가 기 (R8은 수소 원자, 치환될 수 있는 아실 또는 탄화수소기를 나타낸다) 또는 상기 2 가 기를 1 또는 2 개 포함할 수 있는 2 가 C1-6지방족 탄화수소기를 나타내고; R1및 R2는 각각 수소 원자 또는 치환될 수 있는 탄화수소기를 나타내거나, R1및 R2는 인접 질소 원자와 함께, 치환될 수 있는 질소 포함 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고; 고리 A 는 더욱 치환될 수 있는 방향족 고리를 나타낸다);
(3) 상기 (1) 에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물 (본원에서 때때로 화합물 (Ia) 로 불림) 또는 이들의 염을 함유하는 억제제:
(식 중, Ar 은 치환될 수 있는 방향족기를 나타내며; X 는 -O-, -S-, -CO-, -SO-, -SO2-, -NR8-, -CONR8-, -SO2NR8- 및 -COO- 로부터 선택되는 2 가 기 (R8은 수소 원자, 치환될 수 있는 아실 또는 탄화수소기를 나타낸다), 상기 2 가 기를 1 또는 2 개 포함할 수 있는 2 가 C1-6지방족 탄화수소기, 또는 결합을 나타내고; Y 는-O-, -S-, -CO-, -SO-, -SO2-, -NR8-, -CONR8-, -SO2NR8- 및 -COO- 로부터 선택되는 2 가 기 (R8은 수소 원자, 치환될 수 있는 아실 또는 탄화수소기를 나타낸다) 또는 상기 2 가 기를 1 또는 2 개 포함할 수 있는 2 가 C1-6지방족 탄화수소기를 나타내고; R1및 R2는 각각 수소 원자 또는 치환될 수 있는 C1-6알킬을 나타내거나, R1및 R2는 인접 질소 원자와 함께, 치환될 수 있는 질소 포함 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고; 고리 A1은 더욱 치환될 수 있는 벤젠 고리를 나타내고, 고리 B 는 더욱 치환될 수 있는 4- 내지 8-원 고리를 나타낸다;
(4) 상기 (1) 에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물 (본원에서 때때로 화합물 (Ib) 로 불림), 또는 이들의 염을 함유하는 억제제:
(식 중, Ar 은 치환될 수 있는 방향족기를 나타내며; X 는 -O-, -S-, -CO-, -SO-, -SO2-, -NR8-, -CONR8-, -SO2NR8- 및 -COO- 로부터 선택되는 2 가 기 (R8은 수소 원자, 치환될 수 있는 아실 또는 탄화수소기를 나타낸다), 상기 2 가 기를 1 또는 2 개 포함할 수 있는 2 가 C1-6지방족 탄화수소기, 또는 결합을 나타내고; Y 는-O-, -S-, -CO-, -SO-, -SO2-, -NR8-, -CONR8-, -SO2NR8- 및 -COO- 로부터 선택되는 2 가 기 (R8은 수소 원자, 치환될 수 있는 아실 또는 탄화수소기를 나타낸다) 또는 상기 2 가 기를 1 또는 2 개 포함할 수 있는 2 가 C1-6지방족 탄화수소기를 나타내고; R1및 R2는 각각 수소 원자 또는 치환될 수 있는 C1-6알킬을 나타내거나, R1및 R2는 인접 질소 원자와 함께, 치환될 수 있는 질소 포함 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고; 고리 A2는 더욱 치환될 수 있는 모노시클릭 방향족 고리를 나타낸다);
(5) 상기 (1) 에 있어서, Ar 로 나타내는 방향족기가 모노시클릭 방향족기, 고리-결합 방향족기 또는 축합 방향족기인 억제제;
(6) 상기 (1) 에 있어서, Ar 이 치환될 수 있는 고리-결합 방향족기인 억제제;
(7) 상기 (6) 에 있어서, 고리-결합 방향족기가 비페닐릴인 억제제;
(8) 상기 (1) 에 있어서, X 가 -(CH2)pO- (p 는 1 내지 3 의 정수이다), -CONH-, -SO2NH- 또는 C1-3알킬렌인 억제제;
(9) 상기 (1) 에 있어서, Y 가 C1-3알킬렌, -(CH2)qCONR9(CH2)r- (각각의 q 및 r 은 0 내지 3 이고, q 및 r 의 합은 3 이하의 정수이며, R9는 수소 원자, 임의할로겐화 C1-6알킬 또는 임의 할로겐화 C1-6알킬-카르보닐을 나타낸다) 또는 -(CH2)qCOO(CH2)r- (식 중, 기호들은 상기에 정의된 바와 같다) 인 억제제;
(10) 상기 (1) 에 있어서, 고리 A 로 나타내는 고리가 모노시클릭 방향족 고리 또는 축합 방향족 고리인 억제제;
(11) 상기 (1) 에 있어서, 고리 A 가 각각 할로겐 원자 및/또는 C1-6알콕시로 치환될 수 있는 벤젠 고리, 6-원 질소 포함 방향족 헤테로시클릭 고리 또는 테트랄린 고리인 억제제;
(12) 상기 (1) 에 있어서, 고리 A 가 각각 Ar-X- 로 나타내는 기 및 하기 화학식으로 나타내는 기로 2 치환되는 벤젠 고리 또는 테트랄린 고리인 억제제:
;
(13) 상기 (1) 에 있어서, Ar 이 비페닐릴을 나타내며; X 가 -(CH2)pO- (p 는 1 내지 3 의 정수이다), -CONH-, -SO2NH- 또는 C1-3알킬렌을 나타내고; Y 는 C1-3알킬렌, -(CH2)qCONH(CH2)r- 을 나타내고 (각각의 q 및 r 는 0 내지 3 이며, q 및 r 의 합은 3 이하의 정수이다); R1및 R2는 각각 수소 원자 또는 C1-6알킬을 나타내거나, R1및 R2는 인접 질소 원자와 함께, 5- 내지 6-원 질소 포함 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고; 고리 A 는 각각 할로겐 원자 및/또는 C1-6알콕시로 치환될수 있는 벤젠 고리, 6-원 질소 포함 방향족 헤테로시클릭 고리 또는 테트랄린 고리를 나타내는 억제제;
(14) 상기 (13) 에 있어서, 고리 A 가 각각 Ar-X- 로 나타내는 기 및 하기 화학식으로 나타내는 기로 2 치환되는 벤젠 고리 또는 테트랄린 고리인 억제제:
(15) 상기 (1) 에 있어서, β씨크리타아제가 관여되는 (i) 신경 퇴화 질환, (ii) 뇌혈관 장애시, 두부 또는 척추 손상시, 뇌염의 후유증시, 또는 뇌성마비시의 신경 장애, (iii) 기억력 손상, 또는 (iv) 정신과 질환의 예방 및 치료용 제제인 억제제;
(16) 상기 (1) 에 있어서, sAPPα의 분비 촉진에 의해, 또는 sAPPα의 분비 촉진 및 β아밀로이드 단백질의 생성 및 분비 억제 둘 다에 의한 (i) 신경 퇴화 질환, (ii) 뇌혈관 장애시, 두부 또는 척추 손상시, 뇌염의 후유증시, 또는 뇌성마비시의 신경 장애, (iii) 기억력 손상, 또는 (iv) 정신과 질환의 예방 및 치료용 제제인 억제제;
(17) 상기 (15) 또는 (16) 에 있어서, 신경 퇴화 질환이 알츠하이머 질환 또는 파킨슨 질환인 억제제;
(18) 상기 (1) 에 있어서, sAPPα분비의 촉진제인 억제제;
(19) 상기 (1) 에 있어서, 신경영양성 인자 유사제인 억제제;
(20) 상기 (1) 에 있어서, 두부 또는 척추 손상시, 뇌염의 후유증시, 또는뇌성마비시의 신경 장애 또는 정신과 질환의 예방 및/또는 치료용 제제인 억제제;
(21) sAPPα분비, 신경영양성 유사제, 또는 두부 또는 척추 손상시, 뇌염의 후유증시, 또는 뇌성마비시의 신경 장애, 또는 기억력 손상 또는 정신과 질환의 예방 및/또는 치료용 제제의 촉진을 위한 상기 (1) 항에 따른 β씨크리타아제 억제제의 용도; 및
(22) 상기 (1) 에 따른 β씨크리타아제 억제제의 유효량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, β씨크리타아제가 관여되는 (i) 신경 퇴화 질환, (ii) 뇌혈관 장애시, 두부 또는 척추 손상시, 뇌염의 후유증시, 또는 뇌성마비시의 신경 장애, (iii) 기억력 손상, 또는 (iv) 정신과 질환의 치료 방법.
본원에서 사용되는 "임의 할로겐화 C1-6알킬" 에는, 예를 들어 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등) 를 가질 수 있는 C1-6알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 이 포함된다. 이들의 예에는 메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 2-브로모에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 이소프로필, 부틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 5,5,5-트리플루오로펜틸, 헥실, 6,6,6-트리플루오로헥실 등이 포함된다.
본원에서 사용되는 "임의 할로겐화 C3-6시클로알킬" 에는, 예를 들어 1 내지5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등) 를 가질 수 있는 C3-6시클로알킬 (예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등) 이 포함된다. 이들의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 4,4-디클로로시클로헥실, 2,2,3,3-테트라플루오로시클로펜틸, 4-클로로시클로헥실 등이 포함된다.
본원에서 사용되는 "임의 할로겐화 C1-6알콕시" 에는, 예를 들어 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등) 를 가질 수 있는 C1-6알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시 등) 가 포함된다. 이들의 예에는 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 4,4,4-트리플루오로부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등이 포함된다.
본원에서 사용되는 "임의 할로겐화 C1-6알킬티오" 에는, 예를 들어 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등) 를 가질 수 있는 C1-6알킬티오 (예컨대, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오 등) 가 포함된다. 이들의 예에는 메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 4,4,4-트리플루오로부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오등이 포함된다.
본원에서 사용되는 "임의 할로겐화 C1-6알킬-카르보닐" 에는, 예를 들어 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등) 를 가질 수 있는 C1-6알킬-카르보닐 (예컨대, 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 펜타노일, 헥사노일 등) 이 포함된다. 이들의 예에는 아세틸, 모노클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 트리클로로아세틸, 프로파노일, 부타노일, 펜타노일, 헥사노일 등이 포함된다.
본원에서 사용되는 "임의 할로겐화 C1-6알킬술포닐" 에는, 예를 들어 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등) 를 가질 수 있는 C1-6알킬술포닐 (예컨대, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, sec-부틸술포닐, tert-부틸술포닐 등) 이 포함된다. 이들의 예에는 메틸술포닐, 디플루오로메틸술포닐, 트리플루오로메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 4,4,4-트리플루오로부틸술포닐, 펜틸술포닐, 헥실술포닐 등이 포함된다.
본원에서 사용되는 "임의 할로겐화 C1-6알킬-카르복사미드" 에는, 예를 들어 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등) 를 가질 수 있는 C1-6알킬-카르복사미드 (예컨대, 아세타미드 등) 가 포함된다. 이들의 예에는 아세타미드, 트리플루오로아세타미드, 프로판아미드,부탄아미드 등이 포함된다.
상기 식에서 Ar 로 나타내는 방향족 기에는, 예를 들어 모노시클릭 방향족기, 고리-결합 방향족기, 축합 방향족기 등이 포함된다.
"모노시클릭 방향족기" 에는, 예를 들어 벤젠 고리 또는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기로부터 임의 수소 원자를 제거하여 유도되는 1 가 기가 포함된다.
"5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭 고리" 에는, 예를 들어 탄소 원자에 더하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 개 이상 (예를 들어 1 내지 3 개, 바람직하게는 1 내지 2 개) 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭 고리 등이 포함된다. 이들의 예에는 티오펜, 푸란, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 옥사졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘 및 피리다진 고리 등이 포함된다.
모노시클릭 방향족기의 예에는 페닐, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 2- 또는 4-이미다졸릴, 3- 또는 4-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-피라지닐, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 3- 또는 4-피리다지닐 등이 포함되며, 그 중 페닐 등이 바람직하다.
사용되는 "고리-결합 방향족기" 는, 예를 들어 방향족기 클러스터로부터 임의 수소 원자를 제거하여 유도되는 기이며, 여기서 2 개 이상 (바람직하게는 2 또는 3 개) 의 방향족기는 단일 결합을 통해 직접 결합되고, 고리로의 직접 결합의수는 시클릭 시스템에서 고리의 수보다 1 개 더 적다. "방향족 고리" 에는 방향족 탄화수소, 방향족 헤테로시클릭 고리 등이 포함된다.
"방향족 탄화수소" 에는, 예를 들어 C6-14모노시클릭 또는 축합 폴리시클릭 (예를 들어, 디- 또는 트리시클릭) 방향족 탄화수소 (예컨대, 벤젠, 나프탈렌, 인덴, 안트라센 등) 등이 포함된다.
"방향족 헤테로시클릭 고리" 에는, 예를 들어 탄소 원자에 더하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 개 이상 (예를 들어 1 내지 4 개, 바람직하게는 1 내지 2 개) 의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원, 바람직하게는 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릭 고리 등이 포함된다. 이들의 예에는 방향족 헤테로시클릭 고리, 예컨대 티오펜, 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 나프토[2,3-b]티오펜, 푸란, 페녹사틴, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌, 이소인돌, 1H-인다졸, 퓨린, 4H-퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 카르바졸, β-카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페나진, 티아졸, 이소티아졸, 페노티아진, 푸라잔, 페녹사진, 프탈이미드, 2-, 3- 또는 4-피리돈, 2-, 3- 또는 4-퀴놀론, 뿐만 아니라 상기 고리 (바람직하게는 모노사이클) 와 1 개 이상 (바람직하게는 1 또는 2 개) 의 방향족 고리 (예컨대, 벤젠 고리 등) 의 축합으로 형성되는 고리 등이 포함된다.
단일 결합을 통해 직접 연결된 상기 방향족 고리로 구성되는 방향족 고리 클러스터는, 예를 들어 벤젠 고리, 나프탈렌 고리 및 5- 내지 10-원 (바람직하게는 5- 또는 6-원) 방향족 헤테로시클릭 고리로부터 선택되는 2 또는 3 개 (바람직하게는 2 개) 의 방향족 고리로 형성되는 방향족 고리 클러스터이다. 방향족 고리 클러스터의 바람직한 예에는 벤젠, 나프탈렌, 피리딘, 피리미딘, 티오펜, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인돌, 벤조티오펜, 벤족사졸, 벤조티아졸 및 벤조푸란으로부터 선택되는 2 또는 3 개의 방향족 고리로 구성되는 방향족 고리 클러스터가 있다. 이들의 바람직한 예에는 2-, 3- 또는 4-비페닐릴, 3-(1-나프틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-(2-나프틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-(2-벤조푸라닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-(2-벤족사졸릴)-1,2,4-옥사디아졸-2-일, 3-(3-인돌릴)-1,2,4-옥사디아졸-2-일, 3-(2-인돌릴)-1,2,4-옥사디아졸-2-일, 4-페닐티아졸-2-일, 4-(2-벤조푸라닐)티아졸-2-일, 4-페닐-1,3-옥사졸-5-일, 5-페닐이소티아졸-4-일, 5-페닐옥사졸-2-일, 4-(2-티에닐) 페닐, 4-(3-티에닐) 페닐, 3-(3-피리딜) 페닐, 4-(3-피리딜) 페닐, 6-페닐-3-피리딜, 5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 4-(2-나프틸) 페닐, 4-(2-벤조푸라닐) 페닐, 4,4'-테르페닐 등이 포함되며, 그 중 비페닐릴 (2-, 3- 또는 4-비페닐릴) 이 특히 바람직하다.
"축합 방향족기" 란 축합 폴리시클릭 (바람직하게는 디- 내지 테트라시클릭, 바람직하게는 디- 또는 트리시클릭) 방향족 고리로부터 임의 수소 원자를 제거하여유도되는 1 가 기를 나타낸다. "축합 폴리시클릭 방향족 고리" 에는 축합 폴리시클릭 방향족 탄화수소, 축합 폴리시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리 등이 포함된다.
"축합 폴리시클릭 방향족 탄화수소" 에는, 예를 들어 C9-14축합 폴리시클릭 (디- 또는 트리시클릭) 방향족 탄화수소 (예컨대, 나프탈렌, 인덴, 안트라센 등) 등이 포함된다.
"축합 폴리시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리" 에는, 예를 들어 탄소 원자에 더하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 개 이상 (바람직하게는 1 내지 4 개) 의 헤테로원자를 포함하는 9- 내지 14-원, 바람직하게는 9- 또는 10-원 축합 폴리시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리가 포함된다. 이들의 예에는 방향족 헤테로시클릭 고리, 예컨대 벤조푸란, 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 나프토[2,3-b]티오펜, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 인돌, 퀴녹살린, 페난트리딘, 페노티아진, 페녹사진, 프탈이미드 등이 포함된다.
"축합 방향족기" 의 예에는 1-나프틸, 2-나프틸, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 2-벤조푸라닐, 2-벤조티아졸릴, 2-벤즈이미다졸릴, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴 등이 포함되며, 그 중 1-나프틸, 2-나프틸 등이 바람직하다.
Ar 로 나타내는 방향족기 상의 치환기의 예에는 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), C1-3알킬렌디옥시 (예컨대, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등), 니트로, 시아노, 임의 할로겐화 C1-6알킬, C6-10아릴옥시-C1-6알킬 (예컨대, 페녹시메틸 등), C1-6알킬-C6-10아릴-C2-6알케닐 (예컨대, 메틸페닐에테닐 등), 임의 할로겐화 C3-6시클로알킬, 치환될 수 있는 C7-16아랄킬, 임의 할로겐화 C1-6알콕시, 임의 할로겐화 C1-6알킬티오, 히드록시, 치환될 수 있는 C6-10아릴옥시, C6-10아릴-C7-16아랄킬옥시 (예컨대, 페닐벤질옥시 등), 아미노, 모노-C1-6알킬아미노 (예컨대, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노 등), 디-C1-6알킬아미노 (예컨대, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디부틸아미노, 에틸메틸아미노 등), 치환될 수 있는 5- 내지 7-원 포화 시클릭 아미노, 아실, 아실아미노, 아실옥시 등이 포함된다. "방향족기" 는 방향족기 상의 치환가능한 위치에 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 상기 기재된 치환기를 가질 수 있고, 치환기의 수가 2 개 이상인 경우 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
Ar 로 나타내는 방향족기 상의 치환기 중에서, "치환될 수 있는 C7-16아랄킬" 에서의 "C7-16아랄킬" 에는, 예를 들어 벤질, 페네틸, 나프틸메틸 등이 포함된다.
"치환될 수 있는 C6-10아릴옥시" 에서의 "C6-10아릴옥시" 에는, 예를 들어 페닐옥시, 나프틸옥시 등이 포함된다. "치환될 수 있는 C7-16아랄킬" 및 "치환될 수 있는 C6-10아릴옥시" 상의 "치환기" 로서, 1 내지 5 개의 치환기, 예컨대 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), C1-3알킬렌디옥시 (예컨대, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등), 니트로, 시아노, 임의 할로겐화 C1-6알킬, 임의 할로겐화C3-6시클로알킬, 임의 할로겐화 C1-6알콕시, 임의 할로겐화 C1-6알킬티오, 히드록시, 아미노, 모노-C1-6알킬아미노 (예컨대, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노 등), 디-C1-6알킬아미노 (예컨대, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디부틸아미노, 에틸메틸아미노 등), 포르밀, 카르복시, 카르바모일, 임의 할로겐화 C1-6알킬-카르보닐, C1-6알콕시-카르보닐 (예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), 모노-C1-6알킬-카르바모일 (예컨대, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일 등), 디-C1-6알킬-카르바모일 (예컨대, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 에틸메틸카르바모일 등), 임의 할로겐화 C1-6알킬술포닐, 포르밀아미노, 임의 할로겐화 C1-6알킬-카르복사미드, C1-6알콕시-카르복사미드 (예컨대, 메톡시카르복사미드, 에톡시카르복사미드, 프로폭시카르복사미드, 부톡시카르복사미드 등), C1-6알킬술포닐아미노 (예컨대, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노 등), C1-6알킬-카르보닐옥시 (예컨대, 아세톡시, 프로파노일옥시 등), C1-6알콕시-카르보닐옥시 (예컨대, 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 프로폭시카르보닐옥시, 부톡시카르보닐옥시 등), 모노-C1-6알킬-카르바모일옥시 (예컨대, 메틸카르바모일옥시, 에틸카르바모일옥시 등), 디-C1-6알킬-카르바모일옥시 (예컨대, 디메틸카르바모일옥시, 디에틸카르바모일옥시 등) 등이 사용된다.
Ar 로 나타내는 방향족기 상의 치환기 중에서, "치환될 수 있는 5- 내지 7-원 포화 시클릭 아미노" 에서의 "5- 내지 7-원 포화 시클릭 아미노" 에는, 예를 들어 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라진-1-일, 피페리디노, 피롤리딘-1-일, 헥사메틸렌-1-일 등이 포함된다. "치환될 수 있는 5- 내지 7-원 포화 시클릭 아미노" 에서의 "치환기" 로서, 1 내지 3 개의 치환기, 예컨대 임의 할로겐화 C1-6알킬, 치환될 수 있는 C6-14아릴, 치환될 수 있는 C7-19아랄킬, 치환될 수 있는 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릭기, 치환될 수 있는 C6-10아릴-카르보닐, 임의 치환 C1-6알킬-카르보닐, 임의 할로겐화 C1-6알킬술포닐 등이 사용된다.
"치환될 수 있는 C6-14아릴" 에서, "C6-14아릴" 에는, 예를 들어 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-인데닐, 2-안트릴 등이 포함된다. 아릴은 바람직하게는 페닐 등이다. "치환될 수 있는 C7-19아랄킬" 에서, "C7-19아랄킬" 에는, 예를 들어 벤질, 페네틸, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 2,2-디페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 5-페닐펜틸 등이 포함되며, 그 중 벤질 등이 바람직하다. "치환될 수 있는 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릭 고리" 에서, "5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릭 고리" 에는, 예를 들어 2-, 3- 또는 4-피리딜, 1-, 2- 또는 3-인돌릴, 2- 또는 3-티에닐 등이 포함되며, 그 중 2-, 3- 또는 4-피리딜 등이 바람직하다.
"치환될 수 있는 C6-10아릴-카르보닐" 에서, "C6-10아릴-카르보닐" 에는, 예를 들어 벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일 등이 포함된다. "치환될 수 있는 C6-14아릴", "치환될 수 있는 C7-19아랄킬", "치환될 수 있는 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릭기" 및 "치환될 수 있는 C6-10아릴-카르보닐" 이 각각 보유할 수 있는 "치환기" 로서, 1 내지 5 개의 치환기, 예컨대 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), C1-3알킬렌디옥시 (예컨대, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등), 니트로, 시아노, 임의 할로겐화 C1-6알킬, 임의 할로겐화 C3-6시클로알킬, 임의 할로겐화 C1-6알콕시, 임의 할로겐화 C1-6알킬티오, 히드록시, 아미노, 모노-C1-6알킬아미노 (예컨대, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노 등), 디-C1-6알킬아미노 (예컨대, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디부틸아미노, 에틸메틸아미노 등), 포르밀, 카르복시, 카르바모일, 임의 할로겐화 C1-6알킬-카르보닐, C1-6알콕시-카르보닐 (예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), 모노-C1-6알킬-카르바모일 (예컨대, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일 등), 디-C1-6알킬-카르바모일 (예컨대, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 에틸메틸카르바모일 등), 임의 할로겐화 C1-6알킬술포닐, 포르밀아미노, 임의 할로겐화 C1-6알킬-카르복사미드, C1-6알콕시-카르복사미드 (예컨대, 메톡시카르복사미드, 에톡시카르복사미드, 프로폭시카르복사미드, 부톡시카르복사미드 등), C1-6알킬술포닐아미노 (예컨대, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노 등), C1-6알킬-카르보닐옥시 (예컨대, 아세톡시, 프로파노일옥시 등), C1-6알콕시-카르보닐옥시 (예컨대, 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 프로폭시카르보닐옥시, 부톡시카르보닐옥시 등), 모노-C1-6알킬-카르바모일옥시 (예컨대, 메틸카르바모일옥시, 에틸카르바모일옥시 등), 및 디-C1-6알킬-카르바모일옥시 (예컨대, 디메틸카르바모일옥시, 디에틸카르바모일옥시 등) 가 사용된다.
Ar 로 나타내는 "치환될 수 있는 방향족기" 상의 치환기로서, "아실", 또는 "아실아미노" 및 "아실옥시" 에서의 "아실" 에는, 예를 들어 하기 화학식으로 나타내는 아실기가 포함된다:
-CO-R3, -CO-OR3, -CO-NR3R4, -CS-NHR3, -SO2-R3a또는 -SO-R3a
(식 중, R3은 하기를 나타내며:
(i) 수소 원자,
(ii) 치환될 수 있는 탄화수소기, 구체적으로 할로겐 원자, C1-3알킬렌 디옥시, 니트로, 시아노, 임의 할로겐화 C1-6알킬, 임의 할로겐화 C3-6시클로알킬, 임의 할로겐화 C1-6알콕시, 임의 할로겐화 C1-6알킬티오, 히드록시, 아미노, 모노-C1-6알킬아미노, 디-C1-6알킬아미노, 치환될 수 있는 5- 내지 7-원 시클릭 아미노, 포르밀, 카르복시, 카르바모일, 임의 할로겐화 C1-6알킬-카르보닐, C1-6알콕시-카르보닐, C6-10아릴-카르보닐, C6-10아릴옥시-카르보닐, C7-16아랄킬옥시-카르보닐, 모노-C1-6알킬-카르바모일, 디-C1-6알킬-카르바모일, C6-10아릴-카르바모일, 임의 할로겐화 C1-6알킬술포닐, C6-10아릴술포닐, 포르밀아미노, 임의 할로겐화 C1-6알킬-카르복사미드, C6-10아릴-카르복사미드, C1-6알콕시-카르복사미드, C1-6알킬술포닐아미노, C1-6알킬-카르보닐옥시, C6-10아릴-카르보닐옥시, C1-6알콕시-카르보닐옥시, 모노-C1-6알킬-카르바모일옥시, 디-C1-6알킬-카르바모일옥시, C6-10아릴-카르바모일옥시, 니코티노일옥시 및 C6-10아릴옥시로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는 탄화수소기, 또는
(iii) 치환될 수 있는 헤테로시클릭기, 구체적으로 할로겐 원자, C1-3알킬렌 디옥시, 니트로, 시아노, 임의 할로겐화 C1-6알킬, 임의 할로겐화 C3-6시클로알킬, 임의 할로겐화 C1-6알콕시, 임의 할로겐화 C1-6알킬티오, 히드록시, 아미노, 모노-C1-6알킬아미노, 디-C1-6알킬아미노, 치환될 수 있는 5- 내지 7-원 시클릭 아미노, 포르밀, 카르복시, 카르바모일, 임의 할로겐화 C1-6알킬-카르보닐, C1-6알콕시-카르보닐, C6-10아릴-카르보닐, C6-10아릴옥시-카르보닐, C7-16아랄킬옥시-카르보닐, 모노-C1-6알킬-카르바모일, 디-C1-6알킬-카르바모일, C6-10아릴-카르바모일, 임의 할로겐화 C1-6알킬 술포닐, C6-10아릴 술포닐, 포르밀아미노, 임의 할로겐화 C1-6알킬-카르복사미드, C6-10아릴-카르복사미드, C1-6알콕시-카르복사미드, C1-6알킬술포닐아미노, C1-6알킬-카르보닐옥시, C6-10아릴-카르보닐옥시, C1-6알콕시-카르보닐옥시, 모노-C1-6알킬-카르바모일옥시, 디-C1-6알킬-카르바모일옥시, C6-10아릴-카르바모일옥시, 니코티노일옥시 및 C6-10아릴옥시로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는 헤테로시클릭기,
R3a는 하기를 나타내고:
(i) 치환될 수 있는 탄화수소기, 구체적으로는 할로겐 원자, C1-3알킬렌 디옥시, 니트로, 시아노, 임의 할로겐화 C1-6알킬, 임의 할로겐화 C3-6시클로알킬, 임의 할로겐화 C1-6알콕시, 임의 할로겐화 C1-6알킬티오, 히드록시, 아미노, 모노-C1-6알킬아미노, 디-C1-6알킬아미노, 치환될 수 있는 5- 내지 7-원 시클릭 아미노, 포르밀, 카르복시, 카르바모일, 임의 할로겐화 C1-6알킬-카르보닐, C1-6알콕시-카르보닐, C6-10아릴-카르보닐, C6-10아릴옥시-카르보닐, C7-16아랄킬옥시-카르보닐, 모노-C1-6알킬-카르바모일, 디-C1-6알킬-카르바모일, C6-10아릴-카르바모일, 임의 할로겐화 C1-6알킬 술포닐, C6-10아릴 술포닐, 포르밀아미노, 임의 할로겐화 C1-6알킬-카르복사미드, C6-10아릴-카르복사미드, C1-6알콕시-카르복사미드, C1-6알킬술포닐아미노, C1-6알킬-카르보닐옥시, C6-10아릴-카르보닐옥시, C1-6알콕시-카르보닐옥시, 모노-C1-6알킬-카르바모일옥시, 디-C1-6알킬-카르바모일옥시, C6-10아릴-카르바모일옥시, 니코티노일옥시 및 C6-10아릴옥시로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는 탄화수소기, 또는
(ii) 치환될 수 있는 헤테로시클릭기, 구체적으로 할로겐 원자, C1-3알킬렌 디옥시, 니트로, 시아노, 임의 할로겐화 C1-6알킬, 임의 할로겐화 C3-6시클로알킬, 임의 할로겐화 C1-6알콕시, 임의 할로겐화 C1-6알킬티오, 히드록시, 아미노, 모노-C1-6알킬아미노, 디-C1-6알킬아미노, 치환될 수 있는 5- 내지 7-원 시클릭 아미노, 포르밀, 카르복시, 카르바모일, 임의 할로겐화 C1-6알킬-카르보닐, C1-6알콕시-카르보닐, C6-10아릴-카르보닐, C6-10아릴옥시-카르보닐, C7-16아랄킬옥시-카르보닐, 모노-C1-6알킬-카르바모일, 디-C1-6알킬-카르바모일, C6-10아릴-카르바모일, 임의 할로겐화 C1-6알킬 술포닐, C6-10아릴술포닐, 포르밀아미노, 임의 할로겐화 C1-6알킬-카르복사미드, C6-10아릴-카르복사미드, C1-6알콕시-카르복사미드, C1-6알킬술포닐아미노, C1-6알킬-카르보닐옥시, C6-10아릴-카르보닐옥시, C1-6알콕시-카르보닐옥시, 모노-C1-6알킬-카르바모일옥시, 디-C1-6알킬-카르바모일옥시, C6-10아릴-카르바모일옥시, 니코티노일옥시 및 C6-10아릴옥시로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는 헤테로시클릭기, 및
R4는 수소 원자 또는 C1-6알킬을 나타내거나, R3및 R4는 이들의 인접 질소 원자와 함께 질소 포함 헤테로시클릭기 등을 형성할 수 있다).
R3및 R3a상에서 치환기로서 사용되는, "치환될 수 있는 5- 내지 7-원 포화 시클릭 아미노" 는 상기 기재된 바와 동일하다.
R3및 R3a로 나타내는 탄화수소기로서, 탄화수소 화합물로부터 1 개의 수소 원자를 제거하여 유도되는 기, 예를 들어 선형 또는 시클릭 탄화수소기 (예컨대, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아랄킬 등) 가 사용된다. 그 중에서, 하기 C1-19선형 또는 시클릭 탄화수소기가 바람직하다.
a) C1-6알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등),
b) C2-6알케닐 (예컨대, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 2-부테닐 등),
c) C2-6알키닐 (예컨대, 에티닐, 프로파길, 2-부티닐 등),
d) 1 개의 벤젠 고리와 축합될 수 있는 C3-6시클로알킬 (예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등),
e) C6-14아릴 (예컨대, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-인데닐, 2-안트릴 등), 바람직하게는 페닐, 및
f) C7-19아랄킬 (예컨대, 벤질, 페네틸, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 2,2-디페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 5-페닐펜틸 등), 바람직하게는 벤질.
R3및 R3a로 나타내는 헤테로시클릭 고리는, 예를 들어 탄소 원자에 더하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 헤테로원자의 1 또는 2 종을 포함하는 5- 내지 14-원 (모노-, 디- 또는 트리시클릭) 헤테로시클릭 고리로부터 임의로 수소 원자를 제거하여 유도되는 1 가 기, 바람직하게는 (i) 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 고리, (ii) 5- 내지 10-원 비방향족 헤테로시클릭 고리 또는 (iii) 7- 내지 10-원 가교결합 헤테로시클릭 고리 등이다.
"5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 고리" 에는, 예를 들어 방향족 헤테로시클릭 고리, 예컨대 티오펜, 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 나프토[2,3-b]티오펜, 푸란, 페녹사틴, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌, 이소인돌, 1H-인다졸, 퓨린, 4H-퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 카르바졸, β-카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페나진, 티아졸, 이소티아졸, 페노티아진, 이속사졸, 푸라잔, 페녹사진, 프탈이미드 등, 뿐만 아니라 상기 고리 (바람직하게는 모노사이클) 와 1 개이상 (바람직하게는 1 또는 2 개) 의 방향족 고리 (예컨대, 벤젠 고리 등) 의 축합으로 형성되는 고리가 포함된다.
"5- 내지 10-원 비방향족 헤테로시클릭기" 에는, 예를 들어 피롤리딘, 이미다졸린, 피라졸리딘, 피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린 등이 포함된다.
"7- 내지 10-원 가교결합 헤테로시클릭 고리" 에는, 예를 들어 퀴누클리딘, 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄 등이 포함된다.
"헤테로시클릭기" 는 바람직하게는 탄소 원자에 더하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 바람직하게는 1 내지 4 개의 헤테로원자의 1 또는 2 종을 포함하는 5- 내지 10-원 (모노시클릭 또는 비시클릭) 헤테로시클릭기이다. 이들의 예에는 방향족 헤테로시클릭기, 예컨대 2- 또는 3-티에닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-푸릴, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 8-퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 피라지닐, 2- 또는 4-피리미디닐, 3-피롤릴, 2-이미다졸릴, 3-피리다지닐, 3-이소티아졸릴, 3-이속사졸릴, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 2-이소인돌리닐 등, 및 비방향족 헤테로시클릭기, 예컨대 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 2- 또는 4-이미다졸리닐, 2-, 3- 또는 4-피라졸리디닐, 피페리디노, 2-, 3- 또는 4-피페리딜, 1- 또는 2-피페라지닐, 모르폴리노 등이 포함된다. 상기 헤테로시클릭기 중, 예를 들어 탄소 원자에 더하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기가 바람직하며, 구체적으로 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-푸릴, 3-푸릴, 피라지닐, 2-피리미디닐, 3-피롤릴, 3-피리다지닐, 3-이소티아졸릴, 3-이속사졸릴, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 2- 또는 4-이미다졸리닐, 2-, 3- 또는 4-피라졸리디닐, 피페리디노, 2-, 3- 또는 4-피페리딜, 1- 또는 2-피페라지닐, 모르폴리노 등이 사용된다.
R4가 나타내는 "C1-6알킬" 에는, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등이 포함된다.
이들의 인접 질소 원자와 R3및 R4가 함께 형성하는 "질소 포함 헤테로시클릭 고리" 에는, 예를 들어 탄소 원자 이외에 1 개 이상의 질소 원자를 포함하고, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5- 내지 7-원 질소 포함 헤테로시클릭 고리가 포함되며, 이들의 예에는 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 피롤리딘 등이 포함된다.
Ar 이 나타내는 "방향족기" 상 "치환기" 로서의 "아실" 의 바람직한 예에는 포르밀, 카르복시, 카르바모일, 임의 할로겐화 C1-6알킬-카르보닐, C1-6알콕시-카르보닐 (예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), 치환될 수 있는 C6-10아릴-카르보닐, 치환될 수 있는 C6-10아릴옥시-카르보닐, 치환될 수 있는 C7-16아랄킬옥시-카르보닐, 치환될 수 있는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 카르보닐, 모노-C1-6알킬-카르바모일, 디-C1-6알킬-카르바모일 (예컨대, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 에틸메틸카르바모일 등), 치환될 수 있는 C6-10아릴-카르바모일, 치환될 수 있는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 카르바모일, 치환될 수 있는 임의 할로겐화 C1-6알킬술포닐, 치환될 수 있는 C6-10아릴술포닐 등이 포함된다.
상기 기재된 것들 중 "치환될 수 있는 C6-10아릴-카르보닐" 에서의 "C6-10아릴-카르보닐" 에는, 예를 들어 벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일 등이 포함된다. "치환될 수 있는 C6-10아릴옥시-카르보닐" 에서의 "C6-10아릴옥시-카르보닐" 에는, 예를 들어 페녹시카르보닐 등이 포함된다. "치환될 수 있는 C7-16아랄킬옥시-카르보닐" 에서의 "C7-16아랄킬옥시-카르보닐" 에는, 예를 들어 벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐 등이 포함된다. "치환될 수 있는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 카르보닐" 에서의 "5- 내지 6-원 헤테로시클릭 카르보닐" 에는, 예를 들어 니코티노일, 이소니코티노일, 2-테노일, 3-테노일, 2-푸로일, 3-푸로일, 모르폴리노카르보닐, 피페리디노카르보닐, 1-피롤리디닐 카르보닐 등이 포함된다. "치환될 수 있는 C6-10아릴-카르바모일" 에서의 "C6-10아릴-카르바모일" 에는, 예를 들어 페닐 카르바모일, 1-나프틸 카르바모일, 2-나프틸 카르바모일 등이 포함된다. "치환될 수 있는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 카르바모일" 에서의 "5- 내지 6-원 헤테로시클릭 카르바모일" 에는, 예를 들어 2-피리딜카르바모일, 3-피리딜카르바모일, 4-피리딜카르바모일, 2-티에닐카르바모일, 3-티에닐카르바모일 등이 포함된다. "치환될 수 있는 C6-10아릴술포닐" 에서의 "C6-10아릴술포닐" 에는, 예를 들어 벤젠술포닐, 1-나프탈렌술포닐, 2-나프탈렌술포닐 등이 포함된다.
"치환될 수 있는 C6-10아릴-카르보닐", "치환될 수 있는 C6-10아릴옥시-카르보닐", "치환될 수 있는 C7-16아랄킬옥시-카르보닐", "치환될 수 있는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 카르보닐", "치환될 수 있는 C6-10아릴-카르바모일", "치환될 수 있는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 카르바모일" 및 "치환될 수 있는 C6-10아릴술포닐" 상의 치환기로서, 할로겐 원자, C1-3알킬렌 디옥시, 니트로, 시아노, 임의 할로겐화 C1-6알킬, 임의 할로겐화 C1-6알콕시, 임의 할로겐화 C1-6알킬티오, 히드록시, 아미노, 모노-C1-6알킬아미노, 디-C1-6알킬아미노, 포르밀, 카르복시, 카르바모일, 임의 할로겐화 C1-6알킬-카르보닐, C1-6알콕시-카르보닐, 모노-C1-6알킬-카르바모일, 디-C1-6알킬-카르바모일, 임의 할로겐화 C1-6알킬술포닐, 포르밀아미노, 임의 할로겐화 C1-6알킬-카르복사미드, C1-6알콕시-카르복사미드, C1-6알킬술포닐아미노, C1-6알킬-카르보닐옥시, C1-6알콕시-카르보닐옥시, 모노-C1-6알킬-카르바모일옥시 및 디-C1-6알킬-카르바모일옥시로부터 선택되는 1 내지 5 개 치환기, 바람직하게는 1 내지 3 개 치환기가 사용된다.
상기 기재된 Ar 로 나타내는 "치환될 수 있는 방향족기" 상의 "치환기" 로서의 "아실아미노" 에는, 예를 들어 Ar 로 나타내는 "치환될 수 있는 방향족기" 상의 "치환기" 로서 예시되는 1 또는 2 개의 "아실" 기로 치환된 아미노기, 바람직하게는 하기 화학식으로 나타내는 아실아미노가 포함된다:
-NR5-COR6, -NR5-COOR6a, -NR5-SO2RR6a또는 -NR5-CONR6aR6b
(식 중, R5는 수소 원자 또는 C1-6알킬을 나타내며, R6은 상기 언급된 R3과 동일한 의미를 갖고, R6a는 상기 언급된 R3a와 동일한 의미를 갖고, R6b는 상기 언급된 R4와 동일한 의미를 갖는다).
R5및 R6b로 나타내는 "C1-6알킬" 에는 R4로 나타내는 "C1-6알킬" 에 대해 정의된 바와 동일한 기가 포함된다.
Ar 로 나타내는 "치환될 수 있는 방향족기" 상의 "치환기" 로서의 "아실아미노" 는 바람직하게는 포르밀아미노, 임의 할로겐화 C1-6알킬-카르복사미드, 치환될 수 있는 C6-10아릴-카르복사미드 (예컨대, 페닐카르복사미드, 나프틸카르복사미드 등), C1-6알콕시-카르복사미드 (예컨대, 메톡시카르복사미드, 에톡시카르복사미드, 프로폭시카르복사미드, 부톡시카르복사미드 등), C1-6알킬술포닐아미노 (예컨대, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노 등) 등이다.
상기 기재된 Ar 로 나타내는 "치환될 수 있는 방향족기" 상의 "치환기" 로서의 "아실옥시" 에는, 예를 들어 상기 언급된 "치환될 수 있는 방향족기" 상의 "치환기" 로서 예시되는 1 개의 "아실" 기로 치환된 옥시, 바람직하게는 하기 화학식으로 나타내는 아실옥시기들이 포함된다:
-O-COR7, -O-COOR7또는 -O-CONHR7
(식 중, R7은 상기 언급된 R3과 동일한 의미를 갖는다).
Ar 로 나타내는 "치환될 수 있는 방향족기" 상의 "치환기" 로서의 "아실옥시" 는 바람직하게는 C1-6알킬-카르보닐옥시 (예컨대, 아세톡시, 프로파노일옥시 등), 치환될 수 있는 C6-10아릴-카르보닐옥시 (예컨대, 벤조일옥시, 1-나프토일옥시, 2-나프토일옥시 등), C1-6알콕시-카르보닐옥시 (예컨대, 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 프로폭시카르보닐옥시, 부톡시카르보닐옥시 등), 모노-C1-6알킬-카르바모일옥시 (예컨대, 메틸카르바모일옥시, 에틸카르바모일옥시 등), 디-C1-6알킬-카르바모일옥시 (예컨대, 디메틸카르바모일옥시, 디에틸카르바모일옥시 등), 치환될 수 있는 C6-10아릴-카르바모일옥시 (예컨대, 페닐카르바모일옥시, 나프틸카르바모일옥시 등), 니코티노일옥시 등이다. "치환될 수 있는 C6-10아릴-카르복사미드", "치환될 수 있는 C6-10아릴-카르보닐옥시", 및 "치환될 수 있는 C6-10아릴-카르바모일옥시" 에서, "치환기" 및 이들의 "바람직한 예" 는 상기 기재된 "치환될 수 있는 C6-10아릴-카르보닐" 상의 "치환기" 와 동일한 것이다.
상기 기재된 것들 중에서, Ar 은 바람직하게는 치환될 수 있는 고리-결합 방향족기 (특히 비페닐, 예컨대 2-, 3- 또는 4-비페닐 등) 이다.
식 중에서, X 는 -O-, -S-, -CO-, -SO-, -SO2-, -NR8-, -CONR8- (-CONR8- 및 -NR8CO- 포함), -SO2NR8- (-SO2NR8- 및 -NR8SO2- 포함) 및 -COO- (R8은 수소 원자, 치환될 수 있는 탄화수소기, 또는 치환될 수 있는 아실을 나타낸다) 로부터 선택되는 2 가 기, 상기 2 가 기를 1 또는 2 개 포함할 수 있는 2 가 C1-6지방족 탄화수소기, 또는 연결 결합을 나타내며, Y 는 -O-, -S-, -CO-, -SO-, -SO2-, -NR8-, -CONR8- (-CONR8- 및 -NR8CO- 포함), -SO2NR8- (-SO2NR8- 및 -NR8SO2- 포함) 및 -COO-(R8은 수소 원자, 치환될 수 있는 탄화수소기, 또는 치환될 수 있는 아실을 나타낸다) 로부터 선택되는 2 가 기 또는 상기 2 가 기를 1 또는 2 개 포함할 수 있는 2 가 C1-6지방족 탄화수소기를 나타낸다.
R8로 나타내는 치환될 수 있는 탄화수소기에는 상기 언급된 R3으로 나타내는 "치환될 수 있는 탄화수소기" 와 동일한 것이 포함된다. 특히, 임의 할로겐화 C1-6알킬 등이 바람직하다.
R8로 나타내는 아실에는 상기 언급된 Ar 로 나타내는 방향족기 상의 치환기인 "아실" 과 동일한 것이 포함된다. 이들의 특히 바람직한 예에는 포르밀, 카르바모일, 임의 할로겐화 C1-6알킬-카르보닐, C1-6알콕시-카르보닐 (예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), 상기 기재된 치환기를 가질 수 있는 C6-10아릴-카르바모일, 상기 기재된 치환기를 가질 수 있는 C6-10아릴옥시-카르바모일, 상기 기재된 치환기를 가질 수 있는 C7-16아랄킬옥시-카르바모일, 상기 기재된 치환기를 가질 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 카르보닐, 모노-C1-6알킬-카르바모일, 디-C1-6알킬-카르바모일 (예컨대, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 에틸메틸카르바모일 등), 상기 기재된 치환기를 가질 수 있는 C6-10아릴-카르바모일, 상기 기재된 치환기를 가질 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 카르바모일, 임의 할로겐화 C1-6알킬술포닐, 상기 기재된 치환기를 가질 수 있는 C6-10아릴술포닐 등, 특히 바람직하게는 임의 할로겐화 C1-6알킬-카르보닐이 포함된다.
C1-6지방족 탄화수소기에는, 예를 들어 C1-6알킬렌, C2-6알케닐렌, C2-6알키닐렌 등이 포함된다.
C1-6알킬렌에는, 예를 들어 선형 C1-6알킬렌, 예컨대 -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6- 등 뿐만 아니라, 1 내지 3 개의 C1-3알킬기 (예를 들어, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3- 등) 를 가질 수 있는 C1-3알킬렌 등이 포함된다.
C2-6알케닐렌에는, 예를 들어 선형 C2-6알케닐렌, 예컨대 -CH=CH-, -CH2-CH=CH- 등 뿐만 아니라, 1 내지 3 개의 C1-3알킬기 (예를 들어, -CH=CH-, -CH2-CH=CH- 등) 를 가질 수 있는 C2-3알케닐렌 등이 포함된다.
C2-6알키닐렌에는, 예를 들어 선형 C2-6알키닐렌, 예컨대 -C ≡C-, -CH2-C ≡C-, -C ≡C-CH2-, -C ≡C-CH2CH2-, -CH2CH2-C ≡C-, -CH2-C ≡-C-CH2-, -(CH2)2-C ≡C-CH2-, -(CH2)2-C ≡C-(CH2)2-, -(CH2)3-C ≡C-CH2- 등 뿐만 아니라, 1 내지 3 개의 C1-3알킬기 (예를 들어, -C ≡C-, -CH2-C ≡C-, -C ≡C-CH2-, -C ≡C-CH2CH2-, -CH2CH2-C ≡C- 등) 를 가질 수 있는 C2-3알키닐렌이 포함된다.
C1-6지방족 탄화수소기는 특히 바람직하게는 C1-3지방족 탄화수소기, 예컨대 C1-3알킬렌, C2-3알케닐렌, C2-6알키닐렌 등이다.
X 로 나타내는, -O-, -S-, -CO-, -SO-, -SO2-, -NR8-, -CONR8-, -SO2NR8- 및 -COO- 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 2 가 기를 포함하는 2 가 C1-6지방족 탄화수소기는, 예를 들어 하기를 포함한다:
(i) -(CH2)wO-, -(CH2)wS-, -(CH2)wCO-, -(CH2)wSO-, -(CH2)wSO2-, -(CH2)wNR8-,-(CH2)wCONR8-, -(CH2)wNR8CO-, -(CH2)wSO2NR8-, -(CH2)wNR8SO2-, -(CH2)wCOO-,
(ii) -O(CH2)w-, -S(CH2)w-, -CO(CH2)w-, -SO(CH2)w-, -SO2(CH2)w-, -NR8(CH2)w-, -CONR8(CH2)w-, -NR8CO(CH2)w-, -SO2NR8(CH2)w-, -NR8SO2(CH2)w-, -COO(CH2)w- 및
(iii) -(CH2)w1O(CH2)w2-, -(CH2)w1S(CH2)w2-, -(CH2)w1CO(CH2)w2-, -(CH2)w1SO(CH2)w2-, -(CH2)w1SO2(CH2)w2-, -(CH2)w1NR8(CH2)w2-, -(CH2)w1CONR8(CH2)w2-, -(CH2)w1NR8CO(CH2)w2-, -(CH2)w1SO2NR8(CH2)w1-, -(CH2)w1NR8SO2(CH2)w1-, -(CH2)w1COO(CH2)w1- 등.
Y 로 나타내는, -O-, -S-, -CO-, -SO-, -SO2-, -NR8-, -CONR8-, -SO2NR8- 및 COO- 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 2 가 기를 포함하는 2 가 C1-6지방족 탄화수소기에는, 예를 들어 하기가 포함된다:
(i) -O(CH2)w-, -S(CH2)w-, -CO(CH2)w-, -SO(CH2)w-, -SO2(CH2)w-, -NR8(CH2)w-, -CONR8(CH2)w-, -NR8CO(CH2)w-, -SO2NR8(CH2)w-, -NR8SO2(CH2)w-, -COO(CH2)w-, 및
(ii) -(CH2)w1O(CH2)w2-, -(CH2)w1S(CH2)w2-, -(CH2)w1CO(CH2)w2-, -(CH2)w1SO(CH2)w2-, -(CH2)w1SO2(CH2)w2-, -(CH2)w1NR8(CH2)w2-, -(CH2)w1CONR8(CH2)w2-, -(CH2)w1NR8CO(CH2)w2-, -(CH2)w1SO2NR8(CH2)w1-, -(CH2)w1NR8SO2(CH2)w1-, -(CH2)w1COO(CH2)w1- 등.
w 는 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4, 특히 바람직하게는 1 또는 2 의 정수이다.
각각의 w1 및 w2 는 1 내지 3, 특히 바람직하게는 1 또는 2 의 정수이다.
또한, X 및 Y 의 바람직한 예에는 하기가 포함된다:
C1-5알킬렌, C2-5알케닐렌, C2-5알키닐렌, -CH2-Z-, -(CH2)2-Z-, -(CH2)3-Z-, -(CH2)4-Z-, -Z-CH2-, -Z-(CH2)2-, -Z-(CH2)3-, -Z-(CH2)4-, -Z-CH2-Z-, -Z-(CH2)2-Z-, -Z-(CH2)3-Z-, -CH2-Z-CH2-, -(CH2)2-Z-CH2-, -(CH2)3-Z-CH2-, -CH2-Z-(CH2)2- 또는 -CH2-Z-(CH2)3- (식 중, Z 는 -O-, -S-, -CO-, -SO-, -SO2-, NR8-, -CONR8-, -SO2NR8- 또는 -COO- 를 나타내고, 2 개의 Z 기가 동일한 화학식 중에 존재하는 경우, 이들은 동일하거나 상이하다).
상기 기재된 것들 중에서, X 의 바람직한 예에는 -(CH2)pO- (p 는 1 내지 3 의 정수이다), -CONH-, -SO2NH- 또는 C1-3알킬렌, 특히 바람직하게는 -(CH2)pO- (p 는 1 내지 3 의 정수이다) 가 포함된다.
Y 의 바람직한 예에는 C1-3알킬렌, -(CH2)qCONR9(CH2)r- (각각의 q 및 r 은 0 내지 3 이며, q 및 r 의 합은 3 이하의 정수이고, R9는 수소 원자 또는 임의 할로겐화 C1-6알킬 또는 임의 할로겐화 C1-6알킬-카르보닐을 나타낸다) 또는 -(CH2)qCOO(CH2)r- (각각의 기호는 상기에 정의된 바와 같다), 특히 바람직하게는 C1-3알킬렌 또는 -(CH2)qCONR9(CH2)r- (각각의 기호는 상기에 정의된 바와 같다) 가 포함된다.
R1또는 R2로 나타내는 치환될 수 있는 탄화수소기에는, 상기 기재된 R3으로 나타내는 "치환될 수 있는 탄화수소기" 와 동일한 것이 포함된다. "치환될 수 있는 탄화수소기" 에서, "탄화수소기" 는 특히 바람직하게는 C1-6알킬이다. C1-6알킬의 바람직한 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등이 포함되며, 그 중 메틸, 에틸 및 프로필이 특히 바람직하다.
R1또는 R2로 나타내는 치환될 수 있는 탄화수소기 상의 치환기로서, 1 내지 5 개 치환기, 바람직하게는 1 내지 3 개 치환기, 예컨대, 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), C1-3알킬렌디옥시 (예컨대, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등), 니트로, 시아노, 임의 할로겐화 C1-6알킬, 임의 할로겐화 C3-6시클로알킬,임의 할로겐화 C1-6알콕시, 임의 할로겐화 C1-6알킬티오, 히드록시, 아미노, 모노-C1-6알킬아미노 (예컨대, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노 등), 디-C1-6알킬아미노 (예컨대, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디부틸아미노, 에틸메틸아미노 등), 포르밀, 카르복시, 카르바모일, 임의 할로겐화 C1-6알킬-카르보닐, C1-6알콕시-카르보닐 (예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), 모노-C1-6알킬-카르바모일 (예컨대, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일 등), 디-C1-6알킬-카르바모일 (예컨대, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 에틸메틸카르바모일 등), 임의 할로겐화 C1-6알킬술포닐, 포르밀아미노, 임의 할로겐화 C1-6알킬-카르복사미드, C1-6알콕시-카르복사미드 (예컨대, 메톡시카르복사미드, 에톡시카르복사미드, 프로폭시카르복사미드, 부톡시카르복사미드 등), C1-6알킬술포닐아미노 (예컨대, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노 등), C1-6알킬-카르보닐옥시 (예컨대, 아세톡시, 프로파노일옥시 등), C1-6알콕시-카르보닐옥시 (예컨대, 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 프로폭시카르보닐옥시, 부톡시카르보닐옥시 등), 모노-C1-6알킬-카르바모일옥시 (예컨대, 메틸카르바모일옥시, 에틸카르바모일옥시 등), 디-C1-6알킬-카르바모일옥시 (예컨대, 디메틸카르바모일옥시, 디에틸카르바모일옥시 등), 치환될 수 있는방향족기 등이 사용된다. 치환기의 수가 2 개 이상인 경우, 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
R1또는 R2로 나타내는 치환될 수 있는 탄화수소기는 특히 바람직하게는 임의 할로겐화 C1-6알킬 등이다.
R1및 R2가 이들의 인접 질소 원자와 함께 형성하는, "치환기를 포함할 수 있는 질소 포함 헤테로시클릭 고리" 에서, "질소 포함 헤테로시클릭 고리" 는, 예를 들어 탄소 원자에 더하여 1 개 이상의 질소 원자를 포함하고, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3- 내지 8-원 질소 포함 헤테로시클릭 고리이다. 이들의 예에는 아지리딘, 아제티딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 헥사메틸렌 이민, 헵타메틸렌 이민, 헥사히드로피리미딘, 1,4-디아제팜, 이들의 불포화 시클릭 아민 (예컨대, 1,2,5,6-테트라히드로피리딘 등) 등이 포함되며, 그 중 모르폴린, 피페리딘, 피페라진 및 피롤리딘이 바람직하다.
R1및 R2가 이들의 인접 질소 원자와 함께 형성하는 "치환될 수 있는 질소 포함 헤테로시클릭 고리" 상의 "치환기" 로서, 예를 들어 상기 기재된 "치환될 수 있는 5- 내지 7-원 포화 시클릭 아미노" 가 보유할 수 있는 것과 동일한 1 내지 3 개의 치환기가 사용된다.
R1및 R2의 바람직한 예에는 C1-6알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필 등) 이포함되며, R1및 R2가 이들의 인접 질소 원자와 함께 피페리디노, 피롤리딘-1-일 등을 형성하는 것이 바람직하다.
R1및 R2중 1 개 이상이 치환될 수 있는 C1-6알킬을 나타내는 것이 바람직하며, R1및 R2둘 다가 치환될 수 있는 C1-6알킬을 나타내는 것이 특히 바람직하다.
상기 식 중 고리 A 로 나타내는 고리로서, 예를 들어 방향족 고리, 예컨대 모노시클릭 방향족 고리 또는 축합 방향족 고리가 사용된다. 고리 A 는 화학식 Ar-X- 로 나타내는 기 및 하기 화학식으로 나타내는 기로 임의의 가능한 위치에서 치환된다:
고리 A 는 화학식 Ar-X- 로 나타내는 기 및 하기 화학식으로 나타내는 기에 더하여, 치환기(들)을 추가로 가질 수 있다:
치환기로서, 예를 들어 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 임의 할로겐화 C1-6알킬, 임의 할로겐화 C1-6알콕시, 히드록시, 아미노 등이 사용된다. "임의 할로겐화 C1-6알킬" 및 "임의 할로겐화 C1-6알콕시" 는 상기 언급된 Ar 에서 상세히 기재된 "임의 할로겐화 C1-6알킬" 및 "임의 할로겐화 C1-6알콕시" 와 동일한 것이다. 고리 A 상의 치환기는 특히 바람직하게는 할로겐 원자 (예컨대, 염소 등), C1-6알콕시 (예컨대, 메톡시 등) 등이다. 고리 A 는 임의의 가능한 위치에서 1 내지 3 개의 상기 치환기로 치환될 수 있고, 치환기의 수가 2 개 이상인 경우, 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다. 고리 A 는 특히 바람직하게는 화학식 Ar-X- 로 나타내는 기 및 하기 화학식으로 나타내는 기만으로 치환된다:
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"모노시클릭 방향족 고리" 로서, 예를 들어 벤젠 고리 또는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭 고리가 사용된다. "5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭 고리" 에는, 예를 들어 탄소 원자에 더하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 개 이상 (예를 들어 1 내지 3 개, 바람직하게는 1 내지 2 개) 의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭 고리가 포함된다. 구체적으로, 티오펜, 푸란, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 옥사졸, 피리딘, 2-피리돈, 피라진, 피리미딘, 피리다진 등이 사용된다.
"모노시클릭 방향족 고리" 는 바람직하게는 벤젠, 피리딘 또는 2-피리돈이다.
"모노시클릭 방향족 고리" 는 상기 기재된 고리 A 상의 것과 동일한 치환기로 치환될 수 있다.
"축합 방향족 고리" 로서, 하기 화학식으로 나타내는 고리가 사용된다:
(식 중, 고리 A1은 더욱 치환될 수 있는 벤젠 고리를 나타내며, 고리 B 는 더욱 치환될 수 있는 4- 내지 8-원 고리를 나타낸다).
고리 A1로 나타내는 벤젠 고리 상의 치환기로서, 상기 언급된 고리 A 상에서와 동일한 치환기가 사용된다.
고리 A1은 바람직하게는 화학식 Ar-X- 로 나타내는 기로만 치환된 벤젠 고리이다.
고리 B 로 나타내는 4- 내지 8-원 고리는 고리 A1과의 축합 부분 이외의 부분에서 1 개의 이중 결합을 포함할 수 있고, 탄소 원자에 더하여, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 4- 내지 8-원 호모- 또는 헤테로시클릭 고리이다. 이들의 예에는 하기 화학식으로 나타내는 고리가 포함된다:
(식 중,선은 단일 또는 이중 결합을 나타내며, Z 는 (i) 결합, (ii) C1-4알킬렌, (iii) C2-4알케닐렌, (iv) -O-CH2-, (v) -O-CH2-CH2- 또는 (vi) 화학식-NR8-CH2- 또는 -NR8-CH2-CH2- 를 나타낸다 (식 중, R8은 수소 원자, 또는 치환될 수 있는 아실 또는 탄화수소기를 나타낸다)). R8은 상기에 정의된 바와 같으며, 이들의 바람직한 예에는 수소 원자, 임의 할로겐화 C1-6알킬 (예컨대, 상기 기재된 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가질 수 있는 C1-6알킬 등), C1-6알킬-카르보닐 (예컨대, 아세틸, 프로피오닐 등), C1-6알콕시-카르보닐 (예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), C6-10아릴-카르보닐 (예컨대, 벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일 등), C6-10아릴옥시-카르보닐 (예컨대, 페녹시카르보닐 등), C7-16아랄킬옥시-카르보닐 (예컨대, 벤질옥시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐 등), 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 카르보닐 (예컨대, 니코티노일, 이소니코티노일, 2-테노일, 3-테노일, 2-푸로일, 3-푸로일, 모르폴리노카르보닐, 피페리디노카르보닐, 1-피롤리디닐 카르보닐 등), 모노-C1-6알킬-카르바모일 (예컨대, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일 등), 디-C1-6알킬-카르바모일 (예컨대, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 에틸메틸카르바모일 등), C6-10아릴-카르바모일 (예컨대, 페닐카르바모일, 1-나프틸카르바모일, 2-나프틸카르바모일 등), 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 카르바모일 (예컨대, 2-피리딜카르바모일, 3-피리딜카르바모일, 4-피리딜카르바모일, 2-티에닐카르바모일, 3-티에닐카르바모일 등), C1-6알킬술포닐 (예컨대, 메틸술포닐, 에틸술포닐 등) 및 C6-10아릴술포닐 (예컨대, 벤젠술포닐, 1-나프탈렌술포닐, 2-나프탈렌술포닐 등) 이 포함된다. R8은 보다 바람직하게는 수소 원자, 임의 할로겐화 C1-6알킬, C1-6알킬-술포닐 및 C1-3알킬술포닐이다.
Z 는 바람직하게는 C1-3알킬렌, -NR8-CH2- 등이다. Z 는 보다 바람직하게는 에틸렌이다.
"4- 내지 8-원 고리" 는 바람직하게는 하기 화학식으로 나타내는 고리이다:
(식 중, Z 는 상기에 정의된 바와 같다). The 4- 내지 8-원 고리는 바람직하게는 고리 A1과의 축합 부분 이외의 부분에 이중 결합을 포함하지 않고, 탄소 원자에 더하여 1 개의 산소 원자 또는 이미노를 포함할 수 있는 6-원 호모- 또는 헤테로시클릭 고리이다.
고리 B 로 나타내는 "치환될 수 있는 4- 내지 8-원 고리" 에서, "치환기" 에는, 예를 들어 옥소, C1-6알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 등), 히드록시 등이 포함된다. 고리 B 는 임의의 가능한 위치에서 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있고, 치환기의 수가 2 개 이상인 경우, 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
고리 B 는 바람직하게는 하기 화학식으로 나타내는 기 이외에는 치환기를 갖지 않는 6-원 호모- 또는 헤테로시클릭 고리이다:
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고리 A1및 B 에 의해 형성되는 축합 고리는 바람직하게는 하기 화학식으로 나타내는 고리이다:
고리 A 는 바람직하게는 벤젠 고리, 6-원 질소 포함 방향족 헤테로시클릭 고리 (특히, 피리딘 고리, 2-피리돈 고리 등) 또는 테트랄린 고리이며, 그 각각은 할로겐 원자 (특히 염소 등) 및/또는 C1-6알콕시 (특히 메톡시 등) 로 치환될 수 있다. 고리 A 는 보다 바람직하게는 벤젠 고리 또는 테트랄린 고리이다. 고리 A 는 더욱 더 바람직하게는 화학식 Ar-X- 로 나타내는 기 및 하기 화학식으로 나타내는 기 이외의 기로는 치환되지 않는 테트랄린 고리이다:
고리 A 는 가장 바람직하게는 고리 상에서 제 1- 또는 제 4-위치에 치환기를 갖지 않는 테트랄린 고리이다.
화합물 (I) 은 바람직하게는 상기 기재된 각 기호의 예가 임의 조합된 화합물이며, 특히 바람직하게는 Ar 이 비페닐릴이며, X 가 -(CH2)pO- (p 는 1 내지 3 의 정수이다), -CONH-, -SO2NH- 또는 C1-3알킬렌 (특히 -(CH2)pO-) 이고, Y 가 C1-3알킬렌, -(CH2)qCONH(CH2)r- (각각의 q 및 r 은 0 내지 3 이고, q 및 r 의 합은 3 이하의 정수이다) 또는 -(CH2)qCOO(CH2)r- (각각의 기호는 상기에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다) (특히 C1-3알킬렌 또는 -(CH2)qCONH(CH2)r-) 이고, R1및 R2는 각각 수소 원자 또는 C1-6알킬 (특히 C1-3알킬, 예컨대 메틸, 에틸 및 프로필) 을 나타내거나, R1및 R2가 이들의 인접 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원 질소 포함 헤테로시클릭 고리 (특히 피페리디노, 피롤리딘-1-일 등) 를 형성하고, 고리 A 가 각각 할로겐 원자 (특히 염소 등) 및/또는 C1-6알콕시 (특히 메톡시 등) 로 치환될 수 있는 벤젠 고리, 6-원 질소 포함 방향족 헤테로시클릭 고리 (특히 피리딘 고리, 2-피리돈 고리 등) 또는 테트랄린 고리 (특히 벤젠 고리 또는 테트랄린 고리) 인 화합물이다.
화합물 (I) 은 특히 바람직하게는 (R)-(+)-6-(4-비페닐릴)메톡시-2-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]테트랄린 히드로클로라이드ㆍ1H2O, 4-(4-비페닐릴메톡시)페닐-N-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]아세타미드 등이다.
상기 기재된 화합물 (I) 중에서, 상기 기재된 화합물 (I') 이 바람직하며, 특히, 하기 화학식 Ia 로 나타내는 화합물 또는 이들의 염:
[화학식 Ia]
(식 중, 고리 A1은 더욱 치환될 수 있는 모노시클릭 방향족 고리를 나타내며, 기타 기호는 상기에 정의된 바와 같다), 또는 하기 화학식 Ib 로 나타내는 화합물 또는 이들의 염이 바람직하다:
[화학식 Ib]
(식 중, 기호들은 상기에 정의된 바와 같다).
고리 A1으로 나타내는 "더욱 치환될 수 있는 모노시클릭 방향족 고리" 로서, 상기 기재된 고리 A 에 예시된 모노시클릭 방향족 고리 및 치환기가 사용된다.
화합물 (Ia) 에서, Ar 이 비페닐릴을 나타내며, X 가 -(CH2)pO- (p 는 1 내지 3 의 정수이다) 를 나타내고, Y 가 C1-3알킬렌을 나타내고, R1및 R2각각이 수소 원자 또는 C1-6알킬 (특히 C1-3알킬, 예컨대 메틸, 에틸 및 프로필) 을 나타내거나, R1및 R2가 이들의 인접 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원 질소 포함 헤테로시클릭 고리 (특히 피페리디노, 피롤리딘-1-일 등) 를 나타내고, 고리 A, 즉, 고리 A1및 B 로 구성되는 축합 고리가 할로겐 원자 (특히 염소 등) 및/또는 C1-6알콕시 (특히 메톡시 등) 로 치환될 수 있는 테트랄린 고리인 것이 바람직하다.
화합물 (Ib) 에서, Ar 이 비페닐릴을 나타내며, X 가 -(CH2)pO- (p 는 1 내지 3 의 정수이다) 를 나타내고, Y 가 -(CH2)qCONH(CH2)r- (각각의 q 및 r 은 0 내지 3 이고, q 및 r 의 합은 3 이하의 정수이다) 을 나타내고, R1및 R2각각이 수소 원자 또는 C1-6알킬 (특히 C1-3알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 등) 를 나타내거나, R1및 R2가 이들의 인접 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원 질소 포함 헤테로시클릭 고리 (특히 피페리디노, 피롤리딘-1-일 등) 를 형성하고, 고리 A2가 그 각각이 할로겐 원자 (특히 염소 등) 및/또는 C1-6알콕시 (특히 메톡시 등) 로 치환될 수 있는 벤젠 고리 또는 6-원 질소 포함 방향족 헤테로시클릭 고리 (특히 피리딘 고리, 2-피리돈 고리 등) 인 것이 바람직하다.
화합물 (I), (I'), (Ia) 및 (Ib) 의 염에는, 예를 들어 무기 염기와의 염, 암모늄염, 유기 염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 및 염기성 또는 산성 아미노산과의 염이 포함된다.
무기 염기와의 염의 바람직한 예에는 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨염, 칼륨염 등; 알칼리 토금속염, 예컨대 칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등; 및 알루미늄염 이 포함된다. 유기 염기와의 염의 바람직한 예에는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, N,N-디벤질에틸렌디아민 등과의 염이 포함된다. 무기산과의 염의 바람직한 예에는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염이 포함된다. 유기산과의 염의 바람직한 예에는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염이 포함된다. 염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예에는 아르기닌, 라이신, 오르니틴 등과의 염이 포함되며, 산성 아미노산과의 염의 바람직한 염에는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염이 포함된다.
상기 염 중에서, 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다. 예를 들어, 산성 관능기가 화합물 (I), (I'), (Ia) 또는 (Ib) 에 존재하는 경우, 무기염, 예컨대 알칼리 금속염 (예를 들어, 나트륨염, 칼륨염 등) 또는 알칼리 토금속염 (예를 들어, 칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등), 또는 암모늄염이 사용되며, 염기성 관능기가 화합물 (I), (Ia) 또는 (Ib) 에 존재하는 경우, 무기염, 예컨대 히드로클로라이드, 술페이트, 포스페이트 및 히드로브로메이트 또는 유기염, 예컨대 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 시트레이트 및 타르트레이트가 사용된다.
화합물 (I), (I'), (Ia) 또는 (Ib) 는 무수물이거나 수화물일 수 있다. 수화물은 1 내지 3 개의 H2O 분자를 가질 수 있다.
화합물 (I), (I'), (Ia) 또는 (Ib) 는 이들의 전구약물일 수 있다. 화합물 (I), (I'), (Ia) 또는 (Ib) 의 전구 약물은 생체 내의 생리적 조건 하에서, 위산 또는 효소 등과의 반응에 의해 화합물 (I), (I'), (Ia) 또는 (Ib) 로 전환되는 화합물, 즉 (a) 효소적 산화, 환원, 가수분해 등에 의해 화합물 (I), (I'), (Ia) 또는 (Ib) 로 전환되는 화합물 및 (b) 위산 등으로의 가수분해에 의해 화합물 (I), (I'), (Ia) 또는 (Ib) 로 전환되는 화합물이다. 화합물 (I), (I'), (Ia) 또는 (Ib) 의 전구약물은 화합물 (I), (I'), (Ia) 또는 (Ib) 의 히드록실기가 아실화, 알킬화, 인산화 또는 붕산화된 화합물 (또는 이들의 염) (예를 들어, 화합물 (I), (I'), (Ia) 또는 (Ib) 의 히드록실기가 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화 또는 디메틸아미노메틸카르보닐화된 화합물, 또는 이들의 염), 또는 화합물 (I), (I'), (Ia) 또는 (Ib) 의 카르복실기가 에스테르화 또는 아미드화된 화합물 (예를 들어, 화합물 (I), (I'), (Ia) 또는 (Ib) 의 카르복실기가 에틸에스테르화, 페닐에스테르화, 카르복시옥시메틸에스테르화, 디메틸아미노메틸에스테르화, 피발로일옥시메틸에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸에스테르화, 프탈이미딜에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔란-4-일)메틸에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐에틸에스테르화 또는 메틸아미드화된 화합물 또는 이들의 염) 이다. 상기 전구약물은 자체 공지된 방법 또는 그의 유사 방법에 의해 제조될 수 있다.
또한, 화합물 (I), (I'), (Ia) 또는 (Ib) 의 전구약물은 ["Iyakuhin No Kaihatsu" (약학 제제의 개발), Vol. 7, Molecular Design, pp. 163-198, 1990 Hirokawa Shoten 출판] 에 기재된 생리적 조건 하에서 화합물 (I), (I'), (Ia) 또는 (Ib) 로 전환될 수 있다.
화합물 (I), (I'), (Ia) 또는 (Ib) 는 동위원소 (예컨대,2H,3H,14C,35S,125I 등) 로 표지될 수 있다.
화합물 (I) 및 (I') 은 JP 11-80098 A 에 기재된 제조 방법 또는 화합물 (Ib) 의 제조를 위한 하기 방법에 따라 제조될 수 있고, 또는 자체 공지된 방법 또는 그의 유사 방법에 따라 제조될 수 있다. 화합물 (Ia) 는 또한 JP 11-80098 A 에 기재된 제조 방법에 따라 제조될 수 있고, 또는 동일 분자 내에 아미드 결합 또는 에테르 결합이 존재하는 경우, 화합물 (Ia) 는 메탄술폰산 및 메티오닌의 존재 하에 에테르 결합만을 선택적으로 절단한 후, 생성물을 알킬화 반응시키고 아미드 부분을 환원시키는 그 변형된 방법에 따라 제조될 수 있다.
화합물 (Ib) 의 제조 방법은 하기에 예시될 것이다.
예를 들어, X 가 산소 원자, 산화될 수 있는 황 원자 또는 치환될 수 있는 이미노를 포함하는 화합물 (Ib) 는 하기 제조 방법에 따라 제조된다.
통상, "실온" 이란 0 내지 30℃ 를 말한다.
달리 명시되지 않는 한, 하기 반응식에 나타내는 화학 구조에서의 각 기호는 상기에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
(식 중, Xa 는 산소 원자, 산화될 수 있는 황 원자 또는 치환될 수 있는 이미노를 나타낸다). Xa 로 나타내는 "치환될 수 있는 이미노" 는 상기 기재된 R8로 나타내는 "치환될 수 있는 이미노" 와 동일한 것이다.
(단계 1)
화합물 (II) 를 알킬화 반응 또는 아실화 반응시켜, 화합물 (Ib-1) 을 수득할 수 있다.
"알킬화 반응" 및 "아실화 반응" 은 자체 공지된 방법, 예를 들어 [Organic Functional Group Preparations, 2 판, Academic Press, Inc., 1989] 에 기재된 방법 등에 따라 수행될 수 있다.
구체적으로, 화합물 (II) 를 화학식 Ar-Xb-L (III) (식 중, Xb 는 X 로부터 Xa 를 제거하여 유도되는 기를 나타내며, L 은 이탈기 또는 히드록시를 나타낸다) 으로 나타내는 화합물과 반응시켜 화합물 (Ib-1) 을 수득할 수 있다.
L 로 나타내는 이탈기에는 할로겐 원자 (예컨대, 염소, 브롬, 요오드 등), 임의 할로겐화 C1-6알킬술포닐옥시 (예컨대, 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시 등), 및 치환될 수 있는 C6-10아릴술포닐옥시가 포함된다.
"치환될 수 있는 C6-10아릴술포닐옥시" 상의 치환기로서, 예컨대 할로겐 원자, 임의 할로겐화 C1-6알킬 및 C1-6알콕시로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기가 사용된다. "치환될 수 있는 C6-10아릴술포닐옥시" 의 예에는 벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, 1-나프탈렌술포닐옥시 및 2-나프탈렌술포닐옥시가 포함된다.
예를 들어, L 이 이탈기인 경우, 화합물 (II) 를 불활성 용매 중에서 동량 또는 과량의 화합물 (III) 과 반응시킨다. 필요하다면, 염기를 반응물에 첨가할 수 있다. Xa 가 치환될 수 있는 이미노인 경우, 염기가 반드시 필요한 것은 아니다.
반응 온도는 통상 약 -20℃ 내지 100℃, 바람직하게는 실온 내지 80℃ 이다. 반응 시간은 통상 약 0.5 시간 내지 1 일이다.
단독으로 또는 이들의 조합으로 사용될 수 있는 불활성 용매는, 예를 들어 알콜계 용매, 에테르 용매, 할로겐 용매, 방향족 용매, 니트릴 용매, 아미드 용매, 케톤 용매, 술폭시드 용매 또는 물이다. 특히, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 아세톤, 에탄올 및 피리딘이 바람직하다.
염기에는 하기가 포함된다:
1) 강염기, 예를 들어 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수소화물 (예를 들어, 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화칼슘 등), 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 아미드 (예를 들어, 리튬 아미드, 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 디시클로헥실 아미드, 리튬 헥사메틸 디실라지드, 나트륨 헥사메틸 디실라지드, 칼륨 헥사메틸 디실라지드 등), 및 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 저급 알콕시드 (예를 들어, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등);
2) 무기 염기, 예컨대, 예를 들어 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는 은 수산화물 (예를 들어, 수산화은, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화바륨 등), 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는 은 탄산물 (예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산은 등), 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 중탄산물 (예를 들어, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 등), 및 산화은; 및
3) 유기 염기, 예를 들어 아민, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 디메틸아미노피리딘, DBU (1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔), DBN (1,5-디아자비시클로[4.3.0]노네-5-엔) 등, 및 염기성 헤테로시클릭 화합물, 예컨대 피리딘, 이미다졸, 2,6-루티딘 등
바람직한 반응 조건은, 예를 들어 알킬화 반응의 경우, 화합물 (II), 1 내지 2 당량의 화합물 (III) 및 1 내지 5 당량의 염기 (예를 들어, 탄산칼륨, 수소화나트륨, 수산화나트륨, 탄산은 등) 를 약 1 시간 내지 2 일 동안 아세토니트릴 또는 DMF 중에서 교반하는 것이다. 바람직한 반응 온도는 사용되는 염기에 따라 다양하지만, 통상 반응 온도는 수소화나트륨이 사용되는 경우 바람직하게는 실온이며, 또는 탄산칼륨이 사용되는 경우 실온 내지 80℃ 이다.
바람직한 반응 조건은, 예를 들어 아실화 반응의 경우, 화합물 (II), 1 내지1.5 당량의 화합물 (III) 및 1 내지 5 당량의 염기 (예를 들어, 수소화나트륨, 수산화나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 트리에틸아민 등) 를 통상 1 내지 6 시간 동안 실온에서 불활성 용매 (예를 들어, 단독으로 또는 용매의 2 개 이상의 조합으로 사용될 수 있는 물, 에틸 아세테이트, DMF, 아세토니트릴 및 피리딘) 중에서 교반하는 것이다.
L 이 히드록시인 경우, 화합물 (II) 를 미쯔노부 (Mitsunobu) 반응시킨다.
미쯔노부 반응에서, 예를 들어 화합물 (II) 및 1 내지 3 당량 (바람직하게는 1.1 내지 2 당량) 의 화합물 (III) 을 통상 1 내지 24 시간 동안 1 내지 2 당량의 트리아릴 포스핀 (예를 들어, 트리페닐 포스핀 등) 및 1 내지 2 당량의 DEAD (디에틸 아조디카르보네이트) 의 존재 하에 불활성 용매 중에서 교반한다.
불활성 용매로서, 예를 들어 에테르 용매, 바람직하게는 테트라히드로푸란 (THF) 이 사용된다.
Y 가 -(CH2)qCONR9(CH2)r- 인 화합물은, 예를 들어 카르복실산 유도체 (IV) 와 아민 (V) 를 하기 나타내는 반응식 2 의 아미드화 반응을 통해 반응시켜 수득할 수 있다.
(식 중, 각 기호는 상기에 정의된 바와 같다).
(단계 2)
상기 기재된 "아미드화 반응" 은 자체 공지된 방법으로 수행될 수 있으며, 예를 들어 (1) 화합물 (IV) 를 탈수 축합제의 존재 하에 아민 (V) 와 반응시키는 방법 또는 (2) 화합물 (IV) 의 반응성 유도체를 아민 (V) 와 반응시키는 방법을 사용할 수 있다.
상기 반응 (1) 에서, 화합물 (IV), 1 내지 5 당량의 아민 (V) 및 1 내지 2 당량의 탈수 축합체를 통상 10 내지 24 시간 동안 실온에서 불활성 용매 중에 반응시킨다. 필요하다면, 1 내지 1.5 당량의 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 (HOBt) 및/또는 1 내지 5 당량의 염기 (예를 들어, 트리에틸아민 등) 를 반응물에 첨가할 수 있다.
"탈수 축합제" 에는, 예를 들어 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (WSC) 등이 포함된다. 특히, WSC 가 바람직하다.
불활성 용매에는, 예를 들어 니트릴 용매 (바람직하게는 아세토니트릴), 아미드 용매 (바람직하게는 DMF), 할로겐 용매 (바람직하게는 디클로로메탄), 에테르 용매 (바람직하게는 THF) 등이 포함되며, 단독으로 또는 이들의 조합으로 사용될 수 있다.
상기 반응 (2) 에서, 화합물 (IV) 의 반응성 유도체 및 1 내지 5 당량 (바람직하게는 1 내지 3 당량) 의 아민 (V) 를 5 분 내지 40 시간 (바람직하게는 1 내지 18 시간) 동안 통상 -20 내지 50℃ (바람직하게는 실온) 에서 불활성 용매 중에 반응시킨다. 필요하다면 반응은 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 3 당량의 염기의 존재 하에서 수행될 수 있다.
화합물 (IV) 의 "반응성 유도체" 에는, 예를 들어 산 할로겐화물 (예컨대, 산 클로라이드, 산 브로마이드 등), 혼합 산 무수물 (예컨대, C1-6알킬-카르복실산, C6-10아릴-카르복실산 또는 C1-6알킬 카르본산 등과의 산 무수물), 활성 에스테르 (예컨대, C1-6알콜 (예컨대, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 1-프로판올, 1-부탄올 등), 치환될 수 있는 페놀, 1-히드록시벤조트리아졸 또는 N-히드록시 숙신이미드 등의 에스테르) 가 포함된다.
"치환될 수 있는 페놀" 상의 "치환기" 로서, 1 내지 5 개 기, 예컨대 할로겐 원자, 니트로, 임의 할로겐화 C1-6알킬 및 임의 할로겐화 C1-6알콕시가 사용될 수 있다. "치환될 수 있는 페놀" 에는, 예를 들어 페놀, 펜타클로로페놀, 펜타플루오로페놀, p-니트로페놀 등이 포함된다. 반응성 유도체는 바람직하게는 산 할로겐화물 또는 활성 에스테르이다.
"염기" 에는 상기 단계 1 에서 예시된 염기들이 포함되며, 바람직한 예에는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 중탄산나트륨, 중탄산나트륨, 나트륨 알콕시드 (예컨대, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 나트륨 부톡시드 등), 유기 아민 (예컨대, 트리에틸아민, 피리딘, 트리아졸, 이미다졸, 히드록시 피리딘 등) 등이 있다. 불활성 용매에는, 예를 들어 알콜계 용매, 에테르 용매, 할로겐 용매, 방향족 용매, 니트릴 용매, 아미드 용매, 케톤 용매, 술폭시드 용매, 및 물이 포함되며, 단독으로 또는 이들의 조합으로 사용될 수 있다. 특히, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름 등이 바람직하다.
예를 들어, 활성 에스테르가 사용되는 경우, 활성 에스테르 (바람직하게는 메틸 에스테르 또는 에틸 에스테르) 를 1 내지 5 당량의 아민 (V) 과, 촉매량 내지 2 당량의 유기 아민 (예컨대, 트리에틸아민, 피리딘, 트리아졸, 이미다졸, 히드록시피리딘 등) 을 함께 불활성 용매 중에서 반응시킨다.
바람직하게는, 반응 온도는 실온 내지 환류 조건 하의 온도 (바람직하게는 50 내지 120℃) 이며, 반응 시간은 1 내지 60 시간이다. 불활성 용매로서, 알콜 용매 (예컨대, 메탄올, 에탄올 등) 등이 사용된다.
반응에 사용되는 카르복실산 (IV) 및 아민 (V) 는 시판되거나 용이하게 수득가능하다. 예를 들어, 방향족 산 유도체는 WO 93/24442 등에 기재된 제조 방법에 따라 수득될 수 있다.
이렇게 수득되는 화합물 (Ib') 은 자체 공지된 반응, 예를 들어 가수분해 반응, 에스테르화 반응, 아미드화 반응, 산화 반응, 환원 반응 및 후술되는 탈보호 반응과 같은 1 또는 2 개 반응의 조합에 의해 화합물 (Ib) 로 전환될 수 있다.
"알콜계 용매" 로서, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올 등이 사용된다. "에테르 용매" 로서, 예를 들어 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등이 사용된다. "할로겐 용매" 로서, 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 4 염화탄소 등이 사용된다. "방향족 용매" 로서, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 피리딘 등이 사용된다. "탄화수소 용매" 로서, 예를 들어 헥산, 펜탄, 시클로헥산 등이 사용된다. "아미드 용매" 로서, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세타미드, N-메틸피롤리돈 등이 사용된다. "케톤 용매" 로서, 예를 들어 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등이 사용된다. "술폭시드 용매" 로서, 예를 들어 디메틸 술폭시드 (DMSO) 등이 사용된다. "니트릴 용매" 로서, 예를 들어 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등이 사용된다.
상기 각각의 반응에서 출발 물질이 치환기로서 아미노, 카르복시, 히드록시 및 카르보닐을 갖는 경우, 펩티드 화학에서 일반적으로 사용되는 보호기가 각각의 상기 기에 도입될 수 있으며, 필요하다면 반응 후 보호기를 제거하여 목적 화합물이 수득된다.
아미노-보호기에는, 예를 들어 포르밀, C1-6알킬-카르보닐 (예컨대, 아세틸, 프로피오닐 등), C1-6알콕시-카르보닐 (예컨대, 메톡시 카르보닐, 에톡시 카르보닐, tert-부톡시 카르보닐 등), 벤조일, C7-10아랄킬-카르보닐 (예컨대, 벤질카르보닐 등), C7-14아랄킬옥시-카르보닐 (예컨대, 벤질옥시카르보닐, 9-풀루오레닐메톡시카르보닐 등), 트리틸, 프탈로일, N,N-디메틸아미노메틸렌, 실릴 (예컨대, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 디메틸페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디에틸실릴 등) 및 C2-6알케닐 (예컨대, 1-알릴 등) 이 포함된다. 각각의 상기 기는 1 내지 3 개의 치환기, 예컨대 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), C1-6알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등), 니트로 등으로 치환될 수 있다.
카르복시-보호기에는, 예를 들어 C1-6알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸 등), C7-11아랄킬 (예컨대, 벤질 등), 페닐, 트리틸, 실릴 (예컨대, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 디메틸페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디에틸실릴 등) 및 C2-6알케닐 (예컨대, 1-알릴 등) 이 포함된다. 각각의 상기 기는 1 내지 3 개의 치환기, 예컨대 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), C1-6알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등), 니트로 등으로 치환될 수 있다.
히드록시-보호기에는, 예를 들어 C1-6알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸 등), 페닐, 트리틸, C7-10아랄킬 (예컨대, 벤질 등), 포르밀, C1-6알킬-카르보닐 (예컨대, 아세틸, 프로피오닐 등), 벤조일, C7-10아랄킬-카르보닐 (예컨대, 벤질카르보닐 등), 2-테트라히드로피라닐, 2-테트라히드로푸라닐, 실릴 (예컨대, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 디메틸페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디에틸실릴 등) 및 C2-6알케닐 (예컨대, 1-알릴 등) 이 포함된다. 각각의 상기 기는 1 내지 3 개의 치환기, 예컨대 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), C1-6알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필 등), C1-6알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등), 니트로 등으로 치환될 수 있다.
카르보닐-보호기에는, 예를 들어 시클릭 아세탈 (예컨대, 1,3-디옥산 등) 및 비시클릭 아세탈 (예컨대, 디-C1-6알킬아세탈 등) 이 포함된다.
상기 보호기는 자체 공지된 방법, 예를 들어 [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)] 에 기재된 방법에 따라 제거될 수 있다. 예를 들어, 산, 염기, UV 광선, 히드라진, 페닐 히드라진, 나트륨 N-메틸디디티올카르바미네이트, 테트라부틸 암모늄 플루오라이드, 팔라듐 아세테이트 또는 트리알킬실릴 할로겐화물 (예를 들어, 트리메틸실릴 요오다이드, 트리메틸실릴 브로마이드 등), 환원 등을 이용하는 방법이 사용된다.
화합물 (Ib) 는 자체 공지된 방법, 예를 들어 용매 추출, 액체 특성의 변환, 다른 용매로의 전달, 결정화, 재결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다. 또한, 화합물 (Ib) 의 출발 화합물 또는 이들의 염은 상기 기재된 바와 동일한 공지된 방법에 따라 단리 및 정제될 수 있지만, 또한 단리 없이 후속 단계에 출발 물질로서 사용될 수 있다.
화합물 (Ib) 에 이들의 광학 이성질체, 입체이성질체, 위치 이성질체 및 회전 이성질체가 포함되는 경우, 상기 이성질체도 또한 화합물 (Ib) 에 포함되며, 각각의 이성질체는 자체 공지된 합성 및 분리 방법에 의한 단리된 물질로서 수득될 수 있다. 예를 들어, 화합물 (Ib) 에 광학 이성질체가 있는 경우, 분리된 광학 이성질체도 또한 화합물 (Ib) 에 포함된다.
광학 이성질체는 자체 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 구체적으로, 광학 이성질체는 광학 활성 합성 중간체를 이용하여, 또는 통상적 방법에 의해 최종 라세믹 혼합물의 광학 분리에 의해 수득된다.
광학 분리 방법으로서, 자체 공지된 방법, 예를 들어 분별 재결정화 방법, 카이랄 칼럼 방법, 부분이성질체 방법 등이 사용된다.
1) 분별 재결정화 방법
라세믹 변형물을 광학 활성 화합물 (예를 들어, (+)-만델산, (-)-만델산, (+)-타르타르산, (-)-타르타르산, (+)-1-페네틸아민, (-)-1-페네틸아민, 신코닌, (-)-신코니딘, 브루신 등)) 과 반응시켜 이들의 염을 형성한 후, 분별 재결정화 방법에 의해 분리하고 필요하다면 중화 단계를 거쳐, 각각의 자유 광학 이성질체를 수득한다.
2) 카이랄 칼럼 방법
광학 이성질체-분리 칼럼 (카이랄 칼럼) 에 의해 라세믹 변형물 또는 이들의 염을 분리하는 방법. 예를 들어, 액체 크로마토그래피가 사용되는 경우, 광학 이성질체의 혼합물을 카이랄 칼럼, 예컨대 ENANTIO-OVM (Tosoh Corporation) 또는Daicel Ltd. 에서 제조되는 카이랄 시리즈에 첨가하고, 물, 완충액 (예를 들어, 포스페이트 완충액) 또는 유기 용매 (예를 들어, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 트리플루오로아세트산, 디에틸아민 등) 또는 이들의 혼합물로 전개하여, 광학 이성질체를 서로 분리한다. 예를 들어, 기체 크로마토그래피의 경우, 카이랄 칼럼, 예컨대 CP-Chirasil-DeX CB (G. L. Science) 를 사용하여 분리가 수행될 수 있다.
3) 부분이성질체 방법
라세믹 혼합물을 광학 활성 시약과 화학적으로 반응시켜 부분이성질체의 혼합물을 형성한 후, 부분이성질체를 통상적 분리 방법 (예를 들어, 분별 재결정화, 크로마토그래피 등) 에 의해 서로 분리하고, 이렇게 단리된 물질의 광학 활성 시약 부위를 화학적 처리, 예컨대 가수분해 반응에 의해 제거하여, 각각의 광학 이성질체를 수득하는 방법. 예를 들어, 화합물 (I) 이 이들의 분자 내에 히드록시, 또는 1 차 또는 2 차 아민을 갖는 경우, 화합물을 광학 활성 유기산 (예를 들어, MPTA [α-메톡시-α-(트리플루오로메틸)페닐아세트산], (-)-멘톡시아세트산 등) 등과 축합 반응시켜, 에스테르 또는 아미드 형태인 이들의 부분이성질체를 수득할 수 있다. 한편, 화합물 (I) 이 카르복실산기를 갖는 경우, 화합물을 광학 활성 아민 또는 알콜 시약과 축합 반응시켜, 아미드 또는 에스테르 형태인 이들의 부분이성질체를 수득한다. 부분이성질체를 서로 분리하고, 각각의 부분 이성질체를 산 가수분해 또는 알칼리 가수분해하여, 이것을 본래 화합물의 각각의 광학 이성질체로 전환시킨다.
화합물 (I) (이후, 화합물 (I) 에 더하여 화합물 (I'), (Ia) 및 (Ib) 를 포함하는 화합물 (I) 을 말함) 은 우수한 β씨크리타아제 억제 활성을 가지며, β씨크리타아제가 관여되는 (1) 신경 퇴화 질환 (예컨대, 노인성 치매, 알츠하이머 질환, 다운 증후군, 파킨슨 질환, 크루츠펠트-야콥 병 (Creutzfeldt-Jakob disease), 근위축성 척추 측삭 경화증 (amylotrophic spinal lateral sclerosis), 당뇨병성 신경병증 등), (2) 뇌혈관 장애 (예컨대, 뇌 경색, 뇌 출혈, 뇌 동맥경화증 등에 수반되는 뇌순환 장애 등) 시, 두부 또는 척추 손상시, 뇌염의 후유증시 또는 뇌성마비시의 신경 장애, (3) 기억력 손상 (예컨대, 노인성 치매, 기억상실증 등), 또는 (4) 정신과 질환 (예컨대, 우울증, 신경쇠약증, 정신분열증 등) 의 예방 및 치료에 유용하다.
또한, 화합물 (I) 은 β씨크리타아제를 억제함으로써 β-아밀로이드 단백질의 생성 및 분비를 억제하고/하거나 sAPPα의 분비를 촉진함으로써, (1) 신경 퇴화 질환, (2) 뇌혈관 장애시, 두부 또는 척추 손상시, 뇌염의 후유증시, 또는 뇌성마비시의 신경 장애, (3) 기억력 손상, 또는 (4) 정신과 질환의 예방 및 치료에도 유용하다.
또한, 화합물 (I) 은 신경영양성 인자 유사 제제로서도 유용하며, 신경영양성 인자가 관여되는 (1) 신경 퇴화 질환, (2) 뇌혈관 장애시, 두부 또는 척추 손상시, 뇌염의 후유증시, 또는 뇌성마비시의 신경 장애, (3) 기억력 장애, 또는 (4) 정신과 질환의 예방 및 치료에도 유용하다.
또한, 화합물 (I) 은 두부 또는 척추 손상시, 뇌염의 후유증시, 또는 뇌성마비시의 신경 장애, 또는 정신과 질환 (예를 들어, 우울증, 신경쇠약증, 정신분열증 등) 의 예방 및 치료에도 유용하다.
상기 기재된 질환의 예방 및 치료에 있어서, 화합물 (I) 은 또한, 예컨대 알츠하이머 질환 치료제 (예를 들어, 콜린 에스테라아제 억제제, 예컨대 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민, TAK-147 등, 및 뇌 기능 활성화제, 예컨대 Idebenone, Memantine, 빈포세틴 등), 항 파킨슨 약물 (예를 들어, L-dopa, Deprenyl, 카르비도파 + 레보도파, Pergolide, Ropinirole, 카베르골린, Pramipexol, Entacapone, Lazabemide 등), 근위축성 척추 측삭 경화증 치료제 (예를 들어, 릴루졸, 메카세르민, Gabapentin 등), 신경영양성 인자, 항우울제 (예를 들어, 플루옥세틴, Sertraline, 파록세틴, Venlafaxine, Nefazodone, 레복세틴, 이미프라민 히드로클로라이드, Duloxetine 등), 정신분열증 치료제 (예를 들어, Olanzapine, 리스페리돈, Quetiapine, Iloperidone 등) 등과 병용될 수 있다.
또한, 화합물 (I) 은 독성이 낮고, 뇌로의 침투가 우수하다.
따라서, 화합물 (I) 은 포유류 (예컨대, 래트, 마우스, 기니아픽, 토끼, 양, 말, 돼지, 소, 원숭이, 인간 등) 에서 β씨크리타아제에 기인될 수 있는 질환의 안전한 예방 및 치료용 제제로서 유용하다.
화합물 (I) 은 자체 공지된 방법으로 약학 제제로 형성될 수 있으며, 화합물 (I) 은 그대로, 또는 약학 제조 방법에서 화합물 (I) 과 적합한 양의 약학적으로 허용가능한 담체를 적합하게 혼합하여 제조되는 약학 조성물로서, 예컨대 정제 (당의정, 막 코팅정 등), 분말, 과립, 캡슐 (연질 캡슐 포함), 액체 제형, 주사제, 좌약, 서방성 제제 등의 형태로 안전하게 경구 또는 비경구 (예를 들어, 국소, 직장, 비강 또는 정맥 내 투여를 통해) 투여될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물 중 화합물 (I) 의 함량은 통상 전체 조성물을 기준으로 약 0.1 내지 100 중량% 이다. 용량은 투여 대상, 투여 경로, 목적 질환 등에 따라 다양하며, 알츠하이머 질환 치료제로서 사용되는 경우, 활성 성분 (화합물 (I)) 은 사람 (약 60 kg) 에게, 매일 1 회 또는 다회, 약 0.01 내지 500 mg, 바람직하게는 약 0.1 내지 100 mg, 보다 바람직하게는 1 내지 100 mg 의 양으로 경구 투여될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 제조에 사용되는 약학적으로 허용가능한 담체에는 약학 물질로서 보통 사용되는 매우 다양한 유기 또는 무기 담체 물질이 포함되며, 이들의 예에는 고체 제제에서 부형제, 윤택제, 결합제 또는 붕해제, 또는 액체 제제에서 용매, 가용화제, 현탁화제, 등장화제, 완충액 및 진통제가 포함된다. 필요하다면 첨가제, 예컨대 보존제, 항산화제, 착색제, 감미제, 흡착제, 습윤제 등도 사용될 수 있다.
사용되는 부형제에는, 예를 들어 락토오스, 백당, D-만니톨, 전분, 옥수수 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 경성 규산 무수물 등이 포함된다.
사용되는 윤택제에는, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 활석, 콜로이드성 실리카 등이 포함된다.
사용되는 결합제에는, 예를 들어 미세결정성 셀룰로오스, 백당, D-만니톨, 덱트스린, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 전분, 수크로오스, 젤라틴, 메틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 등이 포함된다.
사용되는 붕해제에는, 예를 들어 전분, 카르복시메틸 셀룰로오스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스, 나트륨 크로스카르멜로오스, 나트륨 카르복시메틸 전분, L-히드록시프로필 셀룰로오스 등이 포함된다.
사용되는 용매에는, 예를 들어 주사용수, 알콜, 프로필렌 글리콜, Macrogol, 참기름, 옥수수유 등이 포함된다.
사용되는 가용화제에는, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 시트르산나트륨 등이 포함된다.
사용되는 현탁화제에는, 예를 들어 계면활성제, 예컨대 스테아릴 트리에탄올아민, 나트륨 라우릴술페이트, 라우릴 아미노프로피온산, 레시틴, 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드 및 글리세린 모노스테아레이트, 및 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 등이 포함된다.
사용되는 등장화제에는, 예를 들어 글루코오스, D-소르비톨, 염화나트륨, 글리세린, D-만니톨 등이 포함된다.
사용되는 완충액에는, 예를 들어 완충액, 예컨대 포스페이트, 아세테이트, 카르보네이트, 시트레이트 등이 포함된다.
사용되는 진통제에는, 예를 들어 벤질 알콜 등이 포함된다.
사용되는 보존제에는, 예를 들어 파라옥시벤조에이트, 클로로부탄올, 벤질 알콜, 페네틸 알콜, 디히드로아세트산, 소르브산 등이 포함된다.
사용되는 항산화제에는, 예를 들어 술파이트, 아스코르브산 등이 포함된다.
이후, 본 발명을 참고예, 실시예 및 시험예를 참고로 보다 자세히 예시하지만, 상기 실시예는 예시 목적으로 기재되며, 본 발명을 제한하고자 하는 것이 아니고, 본 발명의 범주를 벗어나지 않고 변형될 수 있다.
하기 참고예 및 실시예에서, "실온" 이란 0 내지 30℃ 를 말하며, 유기 용매는 마그네슘 술페이트 무수물 또는 나트륨 술페이트 무수물 상에서 건조되었다. "%" 는 달리 명시되지 않는 한 중량% 를 의미한다.
적외선 흡광도 스펙트럼은 확산 반사 방법에 의한 플루리어 (Fourier) 전환 적외선 분광측정기로 취하였다.
본 명세서에서 사용되는 약어의 의미는 하기와 같다:
s: 1 중선
d: 2 중선
t: 3 중선
q: 4 중선
m: 다중선
br: 넓음
dd: 2 중 2 중선
J: 커플링 상수
Hz: 헤르쯔
CDCl3: 중 (heavy) 클로로포름
THF: 테트라히드로푸란
DMF: N,N-디메틸 포름아미드
DMSO: 디메틸 술폭시드
1H-NMR: 양성자 핵 자기 공명 (CDCl3중에서 자유 형태로 측정됨)
IR: 적외선 흡광도 스펙트럼
DMSO-d6: 중 (heavy) 디메틸 술폭시드
WSC: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드
HOBt: 1-히드록시-1H-벤조트리아졸
IPE: 디이소프로필 에테르
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘
WSCD: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드
참고예 1
(+)-N,N-디메틸-(6-히드록시-2-테트랄린)아세타미드
DL-메티오닌 (362.8 g) 및 (+)-N,N-디메틸-(6-메톡시-2-테트랄린)아세타미드 (546.0 g) 를 일부씩 메탄술폰산 (1638 mL) 에 첨가하고, 실온에서 용해시켰다. 혼합물을 질소 기류 하에서 8 시간 동안 110℃ 의 내부 온도에서 가열하면서 반응시켰다. 반응 혼합물을 10℃ 의 내부 온도로 냉각하고, 메탄올 (2730 mL), 냉수 (1092 mL) 및 25% 냉 암모니아수를 순서대로 적가하여 혼합물을 pH 7.0 으로 조절하였다. 30℃ 에서 1 시간 후, 침전 결정을 여과에 의해 수합하고, 메탄올 및 수도물의 혼합물 (1 : 2) (1640 mL) 로 2 회 세척하였다. 중량이 일정해질 때까지 생성물을 감압 하에 50℃ 에서 건조하여, 표제 화합물 (475.3 g, 수율: 87.7%) 을 황색 결정으로서 수득하였다.
참고예 2
(+)-N,N-디메틸-(6-(4-비페닐릴)메톡시-2-테트랄린)아세타미드
4-히드록시메틸비페닐 (378.6 g) 을 DMF (1133 mL) 중에 용해시키고, 티오닐 클로라이드 (177.6 mL) 를 20℃ 이하의 내부 온도에서 여기에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 반응시켰다. 에틸 아세테이트 (2267 mL) 를 반응 혼합물에 첨가하여 10℃ 로 냉각하고, 수도물 (1133 mL) 을 20℃ 이하에서 여기에 적가하였다. 유기층을 분리하고, 10% 수성 탄산나트륨 (1133 mL), 5% 수성 중탄산나트륨 (1133 mL) 및 물 (1133 mL) 로 순서대로 세척하였다. 유기층을 분리하여, 잔여 혼합물의 양이 763 g 이 되도록 감압 하에 농축한 후, DMF (872 mL) 를 여기에 첨가하고, 혼합물을 다시 감압 하에 농축하고 잔여 에틸 아세테이트를 증류 제거하여, DMF (1286 g) 중 4-클로로메틸 비페닐의 용액을 수득하였다 (함량: 32.1%; 수율: 99.1%). 상기 DMF 용액에 (+)-N,N-디메틸-(6-히드록시-2-테트랄린)아세타미드 (435.9 g), 탄산칼륨 (516.4 g) 및 DMF (436 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 질소 기류 하에서 3 시간 동안 80℃ 의 내부 온도에서 교반하였다. 메탄올 (1308 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 내부 온도를 약 60℃ 로 유지하면서 물 (1744 mL) 을 여기에 적가한 후, 60℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 40℃ 에서 1 시간 동안 더 교반한 후, 침전 결정을 여과에 의해 수합하여 메탄올 (1744 mL), 이어서 40℃ 로 가열된 물 (2180 mL) 로 2 회 세척하였다. 결정을 감압 하에 50℃ 에서 건조하여 표제 화합물 (726.8 g, 수율: 96.7%) 을 담황색 결정으로서 수득하였다.
참고예 3
(R)-(+)-6-(4-비페닐릴)메톡시-2-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]테트랄린 히드로클로라이드ㆍ1H2O (화합물 A)
(+)-N,N-디메틸-(6-(4-비페닐릴)메톡시-2-테트랄린)아세타미드 (695 g) 를 톨루엔 (3475 mL) 중에 현탁하고, 나트륨 디히드로-비스(2-메톡시에톡시)알루미네이트 (톨루엔 중 70% 용액) (562 g) 를 질소 기류 하에 20℃ 이하의 내부 온도에서 여기에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 4 N 수성 수산화나트륨 (695 mL) 을 20℃ 이하에서 여기에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반하여 층을 분리하였다. 유기층을 1 N 수성 수산화나트륨 (695 mL) 으로 2 회 및 물 (1390 mL) 로 2 회 세척하였다. 톨루엔 (348 mL) 을 유기층에 첨가하여 60℃ 에서 가열하고, 진한 염산 (함량: 36%) (175 mL) 을 여기에 적가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 빙냉하면서 교반하고, 침전 결정을 여과에 의해 수합하여 톨루엔 (695 mL) 및 50% 수성 메탄올 (1390 mL) 로 세척하였다. 결정을 감압 하에 40℃ 에서 건조하여 표제 화합물 (723 g, 수율: 94.4%) 을 담황색 결정으로서 수득하였다.
참고예 4
4-(4-비페닐릴메톡시)페닐아세트산
탄산칼륨 (2.5 g) 및 4-페닐벤질 클로라이드 (4 g) 를 DMF (50 ml) 중 에틸 4-히드록시페닐아세테이트 (3.6 g) 의 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 60℃ 에서 6 시간 동안 교반한 후 물로 부었다. 생성 결정을 에틸 아세테이트 중에 현탁하여, 물로 세척하고 농축하였다. 생성 조 (crude) 결정을 THF (100 ml) 및 에탄올(50 ml) 중에 용해시키고, 2 N 수산화나트륨 (20 ml) 을 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃ 에서 가열하면서 18 시간 동안 교반한 후 농축하였다. 잔류물을 2 N 염산으로 산성화시키고, 생성 결정을 여과에 의해 수합하고 에틸 에테르로 세척하여, 표제 화합물 (5.3 g) 을 수득하였다.
융점: 170-171℃
참고예 5
4-(4-비페닐릴메톡시)페닐-N-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸] 아세타미드 (화합물 B)
WSC (0.4 g) 및 HOBt (0.3 g) 를 THF (30 ml) 중 4-(4-비페닐릴메톡시)페닐아세트산 (0.6 g) 의 용액에 첨가하였다. N,N-디메틸에틸렌 디아민 (0.2 g) 을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하여, 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하여, 건조 및 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/에탄올로부터 재결정화시켜, 표제 화합물 (0.3 g) 을 수득하였다.
융점: 160-161℃
제조예 1
(1) 화합물 A50 mg
(2) 락토오스34 mg
(3) 옥수수 전분10.6 mg
(4) 옥수수 전분 (페이스트)5 mg
(5) 마그네슘 스테아레이트0.4 mg
(6) 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스20 mg
총 120 mg
통상적 방법에 따라, 상기 (1) 내지 (6) 을 혼합하고 타정기로 타정하여, 정제를 얻었다.
제조예 2
화합물 A 를 함유하는 막 코팅 정제
제형:
조성 양 (mg)
화합물 AD-만니톨옥수수 전분히드록시프로필 셀룰로오스마그네슘 스테아레이트 8.074.014.33.00.7
전체 (공(bare) 정제) 100.0
공 정제(막 성분)히드록시프로필메틸 셀룰로오스 2910산화티탄황색철 세스퀴옥시드 100.03.5920.40.008
전체 104.0
화합물 (440 g), D-만니톨 (4070 g) 및 옥수수 전분 (605 g) 을 유동층 제립 건조기 (FD-5S, Paurek Co., Ltd.) 내에서 균일하게 혼합한 후, 히드록시프로필 셀룰로오스 (HPC-L) (165 g) 를 용해시켜 제조된 수용액을 기계 내에서 분무하고, 유동층 제립 건조기 내에서 제립 및 건조하였다. 생성 과립을 동력 분쇄기로 분쇄하고 1.5 mmΦ펀칭 스크린으로 체를 쳐서 균일한 입자를 얻었다. 옥수수 전분 (161.7 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (34.3 g) 를 생성된 균일 입자 (4704 g) 에 첨가하고 텀블러 혼합기 내에서 혼합하여 타정용 과립을 얻은 후, 정제 100 mg 중량 당 6.5 mmΦ밀스톤으로 타정하여, 공 정제를 제조하였다.
히드록시프로필메틸 셀룰로오스 2910 (TC-5 (상표명), Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 제조) 을 산화티탄 및 황색철 세스퀴옥시드의 수성 현탁액 중에서 용해 및 혼합하였다. 생성 혼합물을 코팅기 (DRC-500) 내에서 공 정제 상에 분무하여, 각각 8 mg 의 화합물 A 를 함유하는 약 42000 개의 막 코팅 정제를 얻었다.
시험예 1
β씨크리타아제에 대한 억제 활성의 측정
대장균 (Escherichia coli) 을 이용하는 유전자 조작 절차를 [Molecular Cloning] 에 기재된 방법에 따라 수행하였다.
(1) 인간 β씨크리타아제의 발현 플라스미드 구축
[Bennett 등 (Science 286, 735-741 (1999))] 에 보고된 뉴클레오티드 서열과 비교하여, β씨크리타아제를 코딩하는 유전자의 뉴클레오티드 서열인 클론 번호 FG04087 (GenBank Accession No. AB032975, Kazusa DNA Research Institute) 의 뉴클레오티드 서열에 1 염기가 삽입 (제 102 위치) 되어 있으므로, 뉴클레오티드 서열의 변환을 수행하고, 정제를 용이하게 하기 위해 Flag 펩티드 (Asp-Tyr-Lys-Asp-Asp-Asp-Asp-Lys (SEQ ID NO:8)) 를 코딩하는 뉴클레오티드 서열 (5'-GATTACAAGGATGACGACGATAAG-3' (SEQ ID NO:1)) 을 뉴클레오티드 서열의 C-말단에 첨가하였다. 첫째로, Bennett 등이 보고한 β씨크리타아제 유전자의 뉴클레오티드 서열을 근거로 제조된 20 pmol 의 각 프라이머 쌍 [5'-GGCACCACCAACCTTCGT-3'(SEQ ID NO:2) 및 Flag 펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 5'-GGTACCTACTTATCGTCGTCATCCTTGTAATCCTTCAGCAGGGAGATGTCATCAG-3'(SEQ ID NO:3)] 을 주형인 클론 번호 FG04087 의 유전자에 첨가하고, KOD (Toyobo) 및 MinicyclerTM(MJ Research) 를 이용하여 혼합물을 PCR 반응시켰다 (반응 조건: 94℃ 에서 2 분 동안 1 싸이클; 98℃ 에서 15 초, 72℃ 에서 2 초, 74℃ 에서 10 초 동안 3 싸이클; 98℃ 에서 15 초, 68℃ 에서 2 초, 74℃ 에서 10 초 동안 3 싸이클; 98℃ 에서 15 초, 64℃ 에서 2 초, 74℃ 에서 10 초 동안 3 싸이클; 및 98℃ 에서 15 초, 60℃ 에서 2 초, 74℃ 에서 10 초 동안 28 싸이클). PCR 산물을 아가로오스 겔 전기영동하여, 약 700-b 의 DNA 단편을 회수하였다. 단편을 Zero Blunt TOPO PCR Cloning Kit (Invitrogen) 로 클로닝하였다. 생성 플라스미드를 제한 효소 APaI (Takara Shuzo) 및 KpnI (Takara Shuzo) 으로 절단한 후 아가로오스 겔 전기영동하여 약 250-b 의 DNA 단편을 회수하였다. 클론 번호 FG04087 를 포함하는 플라스미드를 APaI 으로 절단한 후 아가로오스 겔 전기영동하여, 약 1.2-kb 의 DNA 단편을 회수하였다. 상기 DNA 단편을 API 및 KpnI 로 절단된 동물 세포 발현 플라스미드 pcDNA3.1 (-) (Funakoshi) 와 혼합한 후, Ligation High (Toyobo) 를 사용하여 결찰하고, E. coli JM109 콤피턴트 세포 (Takara Shuzo) 를 형질전환하는데 사용하여 플라스미드 pBACE1 을 얻었다. 1 염기 삽입의 후속 변환을 위해, Bennett 등이 보고한 β씨크리타아제 유전자의 뉴클레오티드 서열을 근거로 제조된 20 pmol 의 각 프라이머쌍 (5'-TAATACGACTCACTATAGGG-3'(SEQ ID NO:4) 및 5'-GGCGCCCCCCAGACCACTTCTCAG-3'(SEQ ID NO:5)) 을 주형인 클론 번호 FG04087 의 유전자에 첨가하고, KOD (Toyobo) 및 MinicyclerTM(MJ Research) 를 이용하여 혼합물을 PCR 반응시켰다 (반응 조건: 94℃ 에서 2 분 동안 1 싸이클; 98℃ 에서 15 초, 72℃ 에서 2 초, 74℃ 에서 10 초 동안 3 싸이클; 98℃ 에서 15 초, 68℃ 에서 2 초, 74℃ 에서 5 초 동안 3 싸이클; 98℃ 에서 15 초, 64℃ 에서 2 초, 74℃ 에서 5 초 동안 3 싸이클; 및 98℃ 에서 15 초, 60℃ 에서 2 초, 74℃ 에서 5 초 동안 28 싸이클). PCR 산물을 아가로오스 겔 전기영동하여, 약 170-b 의 DNA 단편을 회수하였다. 단편을 Zero Blunt TOPO PCR Cloning Kit (Invitrogen) 로 클로닝하였다. 생성 플라스미드를 제한 효소 APaI (Takara Shuzo) 및 BbeI (Takara Shuzo) 로 절단한 후 아가로오스 겔 전기영동하여, 약 120-b 의 DNA 단편을 회수하였다. pBACE1 을 동일 효소로 절단하고 아가로오스 겔 전기영동하여, 약 1.1-kb 의 DNA 단편을 회수하였다. 나아가, pBACE1 을 APaI 로 절단하고 아가로오스 겔 전기영동하여, 약 5.7-kb 의 DNA 단편을 회수하였다. 상기 3 개 단편을 Ligation High (Toyobo) 를 사용하여 결찰하고, E. coli JM109 콤피턴트 세포 (Takara Shuzo) 를 형질전환하는데 사용하여, 플라스미드 pBACE2 를 얻었다. 생성 cDNA 는 SEQ IDNO:6 에 나타낸 뉴클레오티드 서열을 가졌으며, 제 1- 내지 1527-위치에서의 그 부분 서열은 SEQ ID NO:7 에 나타낸 아미노산 서열을 코딩하였다.
(2) COS7 세포에서 재조합 인간 β씨크리타아제의 발현 및 정제
15 ㎍ 의 인간 β씨크리타아제 발현 플라스미드 pBACE2 및 45 ㎕ 의 Fugene 6 (Roche Diagnostics) 을 실온에서 15 분 동안 1.5 ml 의 D-MEM 배지 중에 방치하고, 상기 혼합물을 조직 배양 플라스크 150ml (Becton, Dickinson & Co) 에서 10% 소 태아 혈청 (LifeTech Oriental) 을 함유하는 D-MEM 배지 (Nikken Seibutsu Igaku Kenkyusho) 중에 미리 배양된 COS7 세포에 첨가하였다. 세포를 2 일 동안 배양한 후 회수하고, 5 ml 의 현탁 완충액 (0.01 M 트리스-HCl (pH 8), 0.15 M NaCl, 1 mM EDTA, 0.5 mM PMSF) 을 세포에 첨가한 후 초음파분쇄기 (Tommy Seiko UR-200P) 로 분쇄하였다 (분쇄 조건: 출력 5, 5 초 동안). 분쇄 용액을 원심분리하고 (500 g, 10 분), 상청액을 초원심분리하여 (100,000 g, 45 분), 침전물을 0.5 ml 의 분해 완충액 (0.01 M 트리스-HCl (pH 8), 0.05 M 옥틸-β-글루코시드, 1 mM EDTA, 0.5 mM PMSF) 으로 분해한 후 (4℃, 2.5 시간 동안) 초원심분리하였다 (100,000 g, 45 분). 상청액을 100 ㎕ 의 항-Flag 항체 (Sigma) 로 정제하였다. 그 결과, 목적 산물로서 4 ㎍ 의 약 70-kDa 인 재조합 인간 β씨크리타아제를 수득할 수 있었다.
(3) β씨크리타아제에 대한 억제 작용의 측정
25 ㎕ 의 0.05 M 아세테이트 완충액 (pH 4.5), 10 ㎕ 의 250 μM Nma-Ser-Glu-Val-Asn-Leu-Asp-Ala-Glu-Lys(Dnp)-Arg-Arg-NH2(SEQ ID NO:9), 상기 (2) 에서 수득된 10 ㎕ 의 재조합 씨크리타아제 (0.005 mg/ml) 및 5 ㎕ 의 10% DMF 중 12.3 μM 화합물 A (또는 대조군인 5 ㎕ 의 10% DMF) 를 96-웰 플레이트 (black plate, Corning Ltd.) 상의 각 웰에 각각 넣고, 37℃ 에서 22 시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 형광스캐너 (fluoroscanascent, Labosystems Ltd.) 로 형광 강도 (여기 파장 325 nM, 측정 파장 460 nM) 를 측정하였다. JP 11-80098 A 에 기재된 제조 방법 및 참고예 3 에서의 화합물 A 의 제조 방법에 따라 수득되는 화합물 C 내지 J 를 이들의 억제 활성에 대해서도 검사하였다. 결과 (IC50) 를 표 2 에 나타낸다.
화합물 (I) 은 β씨크리타아제에 대해 우수한 억제 활성을 가지며, 따라서 β씨크리타아제가 관여되는 (1) 신경 퇴화 질환 (예컨대, 노인성 치매, 알츠하이머 질환, 다운 증후군, 파킨슨 질환, 크루츠펠트-야콥 병, 근위축성 척추 측삭 경화증, 당뇨병성 신경병증 등), (2) 뇌혈관 장애 (예컨대, 뇌 경색, 뇌 출혈, 뇌 동맥경화증 등에 수반되는 뇌순환 장애 등) 시, 두부 또는 척추 손상시, 뇌염의 후유증시 또는 뇌성마비시의 신경 장애, (3) 기억력 손상 (예컨대, 노인성 치매, 기억상실증 등), 또는 (4) 정신과 질환 (예컨대, 우울증, 신경쇠약증, 정신분열증 등) 등의 예방 및 치료에 유용하다.
서열 목록 프리 텍스트
SEQ ID NO:1
FLAG 펩티드를 코딩하는 고안된 올리고뉴클레오티드
SEQ ID NO:2
프라이머
SEQ ID NO:3
Flag 펩티드를 코딩하는 DNA 서열을 포함하는 프라이머
SEQ ID NO:4
프라이머
SEQ ID NO:5
프라이머
SEQ ID NO:8
FLAG 펩티드
SEQ ID NO:9
β씨크리타아제를 위해 고안된 물질

Claims (22)

  1. 하기 화학식으로 나타내는 화합물 또는 이들의 염을 함유하는 β씨크리타아제 억제제:
    (식 중, Ar 은 치환될 수 있는 방향족기를 나타내며; X 는 -O-, -S-, -CO-, -SO-, -SO2-, -NR8-, -CONR8-, -SO2NR8- 및 -COO- 로부터 선택되는 2 가 기 (R8은 수소 원자, 치환될 수 있는 아실 또는 탄화수소기를 나타낸다), 상기 2 가 기를 1 또는 2 개 포함할 수 있는 2 가 C1-6지방족 탄화수소기, 또는 결합을 나타내고; Y 는 -O-, -S-, -CO-, -SO-, -SO2-, -NR8-, -CONR8-, -SO2NR8- 및 -COO- 로부터 선택되는 2 가 기 (R8은 수소 원자, 치환될 수 있는 아실 또는 탄화수소기를 나타낸다) 또는 상기 2 가 기를 1 또는 2 개 포함할 수 있는 2 가 C1-6지방족 탄화수소기를 나타내고; R1및 R2는 각각 수소 원자 또는 치환될 수 있는 탄화수소기를 나타내거나, R1및 R2는 인접 질소 원자와 함께, 치환될 수 있는 질소 포함 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고; 고리 A 는 더욱 치환될 수 있는 고리를 나타낸다).
  2. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물 또는 이들의 염을 함유하는 억제제:
    (식 중, Ar 은 치환될 수 있는 방향족기를 나타내며; X 는 -O-, -S-, -CO-, -SO-, -SO2-, -NR8-, -CONR8-, -SO2NR8- 및 -COO- 로부터 선택되는 2 가 기 (R8은 수소 원자, 치환될 수 있는 아실 또는 탄화수소기를 나타낸다), 상기 2 가 기를 1 또는 2 개 포함할 수 있는 2 가 C1-6지방족 탄화수소기, 또는 결합을 나타내고; Y 는 -O-, -S-, -CO-, -SO-, -SO2-, -NR8-, -CONR8-, -SO2NR8- 및 -COO- 로부터 선택되는 2 가 기 (R8은 수소 원자, 치환될 수 있는 아실 또는 탄화수소기를 나타낸다) 또는 상기 2 가 기를 1 또는 2 개 포함할 수 있는 2 가 C1-6지방족 탄화수소기를 나타내고; R1및 R2는 각각 수소 원자 또는 치환될 수 있는 C1-6알킬을 나타내거나, R1및 R2는 인접 질소 원자와 함께, 치환될 수 있는 질소 포함 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고; 고리 A 는 더욱 치환될 수 있는 방향족 고리를 나타낸다).
  3. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물 또는 이들의 염을 함유하는 억제제:
    (식 중, Ar 은 치환될 수 있는 방향족기를 나타내며; X 는 -O-, -S-, -CO-, -SO-, -SO2-, -NR8-, -CONR8-, -SO2NR8- 및 -COO- 로부터 선택되는 2 가 기 (R8은 수소 원자, 치환될 수 있는 아실 또는 탄화수소기를 나타낸다), 상기 2 가 기를 1 또는 2 개 포함할 수 있는 2 가 C1-6지방족 탄화수소기, 또는 결합을 나타내고; Y 는 -O-, -S-, -CO-, -SO-, -SO2-, -NR8-, -CONR8-, -SO2NR8- 및 -COO- 로부터 선택되는 2 가 기 (R8은 수소 원자, 치환될 수 있는 아실 또는 탄화수소기를 나타낸다) 또는 상기 2 가 기를 1 또는 2 개 포함할 수 있는 2 가 C1-6지방족 탄화수소기를 나타내고; R1및 R2는 각각 수소 원자 또는 치환될 수 있는 C1-6알킬을 나타내거나, R1및 R2는 인접 질소 원자와 함께, 치환될 수 있는 질소 포함 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고; 고리 A1은 더욱 치환될 수 있는 벤젠 고리를 나타내고, 고리 B 는 더욱 치환될 수 있는 4- 내지 8-원 고리를 나타낸다).
  4. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물, 또는 이들의 염을 함유하는 억제제:
    (식 중, Ar 은 치환될 수 있는 방향족기를 나타내며; X 는 -O-, -S-, -CO-, -SO-, -SO2-, -NR8-, -CONR8-, -SO2NR8- 및 -COO- 로부터 선택되는 2 가 기 (R8은 수소 원자, 치환될 수 있는 아실 또는 탄화수소기를 나타낸다), 상기 2 가 기를 1 또는 2 개 포함할 수 있는 2 가 C1-6지방족 탄화수소기, 또는 결합을 나타내고; Y 는 -O-, -S-, -CO-, -SO-, -SO2-, -NR8-, -CONR8-, -SO2NR8- 및 -COO- 로부터 선택되는 2 가 기 (R8수소 원자, 치환될 수 있는 아실 또는 탄화수소기를 나타낸다) 또는 상기 2 가 기를 1 또는 2 개 포함할 수 있는 2 가 C1-6지방족 탄화수소기를 나타내고; R1및 R2는 각각 수소 원자 또는 치환될 수 있는 C1-6알킬을 나타내거나, R1및 R2는 인접 질소 원자와 함께, 치환될 수 있는 질소 포함 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고; 고리 A2는 더욱 치환될 수 있는 모노시클릭 방향족 고리를 나타낸다).
  5. 제 1 항에 있어서, Ar 로 나타내는 방향족기가 모노시클릭 방향족기, 고리-결합 방향족기 또는 축합 방향족기인 억제제.
  6. 제 1 항에 있어서, Ar 이 치환될 수 있는 고리-결합 방향족기인 억제제.
  7. 제 6 항에 있어서, 고리-결합 방향족기가 비페닐릴인 억제제.
  8. 제 1 항에 있어서, X 가 -(CH2)pO- (p 는 1 내지 3 의 정수이다), -CONH-, -SO2NH- 또는 C1-3알킬렌인 억제제.
  9. 제 1 항에 있어서, Y 가 C1-3알킬렌, -(CH2)qCONR9(CH2)r- (각각의 q 및 r 은 0 내지 3 이고, q 및 r 의 합은 3 이하의 정수이며, R9는 수소 원자, 임의 할로겐화 C1-6알킬 또는 임의 할로겐화 C1-6알킬-카르보닐을 나타낸다) 또는 -(CH2)qCOO(CH2)r- (식 중, 기호들은 상기에 정의된 바와 같다) 인 억제제.
  10. 제 1 항에 있어서, 고리 A 로 나타내는 고리가 모노시클릭 방향족 고리 또는 축합 방향족 고리인 억제제.
  11. 제 1 항에 있어서, 고리 A 가 각각 할로겐 원자 및/또는 C1-6알콕시로 치환될 수 있는 벤젠 고리, 6-원 질소 포함 방향족 헤테로시클릭 고리 또는 테트랄린 고리인 억제제.
  12. 제 1 항에 있어서, 고리 A 가 각각 Ar-X- 로 나타내는 기 및 하기 화학식으로 나타내는 기로 2 치환되는 벤젠 고리 또는 테트랄린 고리인 억제제:
    .
  13. 제 1 항에 있어서, Ar 이 비페닐릴을 나타내며; X 가 -(CH2)pO- (p 는 1 내지 3 의 정수이다), -CONH-, -SO2NH- 또는 C1-3알킬렌을 나타내고; Y 는 C1-3알킬렌, -(CH2)qCONH(CH2)r- 을 나타내고 (각각의 q 및 r 는 0 내지 3 이며, q 및 r 의 합은 3 이하의 정수이다); R1및 R2는 각각 수소 원자 또는 C1-6알킬을 나타내거나, R1및 R2는 인접 질소 원자와 함께, 5- 내지 6-원 질소 포함 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고; 고리 A 는 각각 할로겐 원자 및/또는 C1-6알콕시로 치환될 수 있는 벤젠 고리, 6-원 질소 포함 방향족 헤테로시클릭 고리 또는 테트랄린 고리를 나타내는 억제제.
  14. 제 13 항에 있어서, 고리 A 가 각각 Ar-X- 로 나타내는 기 및 하기 화학식으로 나타내는 기로 2 치환되는 벤젠 고리 또는 테트랄린 고리인 억제제:
    .
  15. 제 1 항에 있어서, β씨크리타아제가 관여되는 (i) 신경 퇴화 질환, (ii) 뇌혈관 장애시, 두부 또는 척추 손상시, 뇌염의 후유증시, 또는 뇌성마비시의 신경 장애, (iii) 기억력 손상, 또는 (iv) 정신과 질환의 예방 및 치료용 제제인 억제제.
  16. 제 1 항에 있어서, sAPPα의 분비 촉진에 의해, 또는 sAPPα의 분비 촉진 및 β아밀로이드 단백질의 생성 및 분비 억제 둘 다에 의한 (i) 신경 퇴화 질환, (ii) 뇌혈관 장애시, 두부 또는 척추 손상시, 뇌염의 후유증시, 또는 뇌성마비시의 신경 장애, (iii) 기억력 손상, 또는 (iv) 정신과 질환의 예방 및 치료용 제제인 억제제.
  17. 제 15 항 또는 제 16 항에 있어서, 신경 퇴화 질환이 알츠하이머 질환 또는 파킨슨 질환인 억제제.
  18. 제 1 항에 있어서, sAPPα분비의 촉진제인 억제제.
  19. 제 1 항에 있어서, 신경영양성 인자 유사제인 억제제.
  20. 제 1 항에 있어서, 두부 또는 척추 손상시, 뇌염의 후유증시, 또는 뇌성마비시의 신경 장애 또는 정신과 질환의 예방 및/또는 치료용 제제인 억제제.
  21. sAPPα분비 촉진제, 신경영양성 인자 유사제, 또는 두부 또는 척추 손상시, 뇌염의 후유증시, 또는 뇌성마비시의 신경 장애, 또는 기억력 손상 또는 정신과 질환의 예방 및/또는 치료용 제제의 촉진을 위한 제 1 항에 따른 β씨크리타아제 억제제의 용도.
  22. 제 1 항에 따른 β씨크리타아제 억제제의 유효량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, β씨크리타아제가 관여되는 (i) 신경 퇴화 질환, (ii) 뇌혈관 장애시, 두부 또는 척추 손상시, 뇌염의 후유증시, 또는 뇌성마비시의 신경 장애, (iii) 기억력 손상, 또는 (4) 정신과 질환의 치료 방법.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101383239B1 (ko) * 2012-04-30 2014-04-10 한국화학연구원 베타-세크리테아제 활성을 억제하는 4-(벤즈이미다졸-2-일아미노)피롤리딘 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7067539B2 (en) 2001-02-08 2006-06-27 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
US7507767B2 (en) 2001-02-08 2009-03-24 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
MXPA04004674A (es) 2001-11-14 2004-08-12 Schering Corp Ligados de los receptors de los canabinodies.
US20050085553A1 (en) * 2001-12-26 2005-04-21 Masaomi Miyamato Remedies for mild recognition deflict
TWI324597B (en) 2002-03-28 2010-05-11 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
GB0214149D0 (en) * 2002-06-19 2002-07-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JP2005533809A (ja) 2002-06-19 2005-11-10 シェーリング　コーポレイション カンナビノイドレセプタアゴニスト
US7521481B2 (en) 2003-02-27 2009-04-21 Mclaurin Joanne Methods of preventing, treating and diagnosing disorders of protein aggregation
AR043633A1 (es) 2003-03-20 2005-08-03 Schering Corp Ligandos de receptores de canabinoides
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
US8318752B2 (en) 2003-09-19 2012-11-27 Astrazeneca Ab 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[1-(N-methylcarbamoyl-methyl)piperidin-4-yl]oxy}quinazoline, its pharmaceutically acceptable salts, and pharmaceutical compositions comprising the same
CA2544573A1 (en) 2003-11-03 2005-06-02 Probiodrug Ag Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
BRPI0417858B1 (pt) * 2003-12-23 2017-10-10 H. Lundbeck A/S Derivative compounds of aniline and pharmaceutical composition that understand it
CA2554809C (en) 2004-02-05 2014-04-29 Probiodrug Ag Novel n-alkyl thiourea- and thioamide-substituted imidazolyl inhibitors of glutaminyl cyclase
JP5315611B2 (ja) 2004-06-23 2013-10-16 小野薬品工業株式会社 Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその用途
AR052308A1 (es) * 2004-07-16 2007-03-14 Lundbeck & Co As H Derivados de 2-(1h-indolilsulfanil)-arilamina y una composicion farmaceutica que contiene al compuesto
WO2006038684A1 (ja) 2004-10-01 2006-04-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited 膜貫通型酵素阻害物質のスクリーニング方法
CN101111472A (zh) 2004-12-21 2008-01-23 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 1,2,3,4-四氢化萘和茚满衍生物及其作为5-ht拮抗剂的用途
EP1856095B1 (en) 2005-02-26 2011-08-24 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
BRPI0608581A2 (pt) * 2005-03-14 2010-01-19 Transtech Pharma Inc derivados de benzazol, composiÇÕes e mÉtodos de uso como inibidores de b-secretase
US7629473B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-08 H. Lundbeck A/S 2-(1H-indolylsulfanyl)-aryl amine derivatives
AR054393A1 (es) * 2005-06-17 2007-06-20 Lundbeck & Co As H Derivados de benzo(b)furano y benzo(b)tiofeno, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la reabsorcion de neurotransmisores de amina biogenicos.
CA2628074C (en) 2005-10-25 2014-01-14 Shionogi & Co., Ltd. Aminodihydrothiazine derivative
BRPI0708808A2 (pt) * 2006-03-17 2011-06-14 Raqualia Pharma Inc Derivados de cromano
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
EP2118075A1 (de) 2007-02-06 2009-11-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
JP4891111B2 (ja) * 2007-02-16 2012-03-07 富士フイルム株式会社 ズームレンズ
US8357711B2 (en) 2007-03-23 2013-01-22 Pfizer Limited Heterocyclic sulfonamides as inhibitors of ion channels
WO2008133273A1 (ja) 2007-04-24 2008-11-06 Shionogi & Co., Ltd. アルツハイマー症治療用医薬組成物
KR20100017255A (ko) 2007-04-24 2010-02-16 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 환식기로 치환된 아미노다이하이드로싸이아진 유도체
CA2711655C (en) 2008-01-18 2013-03-05 Eisai R&D Management Co., Ltd. Condensed aminodihydrothiazine derivative
EA019709B1 (ru) 2008-02-07 2014-05-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Спирогетероциклы и их применение в качестве лекарственных средств
EA019183B1 (ru) 2008-05-13 2014-01-30 Астразенека Аб Фумаратная соль 4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-{[1-(n-метилкарбамоилметил)пиперидин-4-ил]окси}хиназолина
US8637504B2 (en) 2008-06-13 2014-01-28 Shionogi & Co., Ltd. Sulfur-containing heterocyclic derivative having beta secretase inhibitory activity
CA2731209A1 (en) * 2008-07-28 2010-02-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. Spiroaminodihydrothiazine derivatives
WO2010015522A1 (de) 2008-08-08 2010-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
CN102171221B (zh) 2008-09-30 2013-11-06 卫材R&D管理有限公司 新的稠合的氨基二氢噻嗪衍生物
US8703785B2 (en) 2008-10-22 2014-04-22 Shionogi & Co., Ltd. 2-aminopyrimidin-4-one and 2-aminopyridine derivatives both having BACE1-inhibiting activity
WO2010079443A1 (en) 2009-01-12 2010-07-15 Pfizer Limited Sulfonamide derivatives
GB0912778D0 (en) 2009-07-22 2009-08-26 Eisai London Res Lab Ltd Fused aminodihydro-oxazine derivatives
GB0912777D0 (en) 2009-07-22 2009-08-26 Eisai London Res Lab Ltd Fused aminodihydropyrimidone derivatives
US8999980B2 (en) 2009-12-11 2015-04-07 Shionogi & Co., Ltd. Oxazine derivatives
CA2804173C (en) 2010-07-09 2015-01-13 Pfizer Limited Sulfonamide nav1.7 inhibitors
EP2634186A4 (en) 2010-10-29 2014-03-26 Shionogi & Co naphthyridine
JP5766198B2 (ja) 2010-10-29 2015-08-19 塩野義製薬株式会社 縮合アミノジヒドロピリミジン誘導体
EP3228714B1 (en) 2010-12-14 2019-03-27 Stichting Katholieke Universiteit Chemiluminescence-based haemostasis assay
GB201100181D0 (en) 2011-01-06 2011-02-23 Eisai Ltd Fused aminodihydrothiazine derivatives
GB201101139D0 (en) 2011-01-21 2011-03-09 Eisai Ltd Fused aminodihydrothiazine derivatives
WO2012100179A1 (en) 2011-01-21 2012-07-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. Methods and compounds useful in the synthesis of fused aminodihydrothiazine derivatives
GB201101140D0 (en) 2011-01-21 2011-03-09 Eisai Ltd Fused aminodihydrothiazine derivatives
EP2703399A4 (en) 2011-04-26 2014-10-15 Shionogi & Co OXAZINE DERIVATIVE AND BACE-1 HEMMER THEREOF
US9926309B2 (en) 2011-10-05 2018-03-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Pi-kinase inhibitors with anti-infective activity
EP2763532B1 (en) 2011-10-05 2018-09-19 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Pi-kinase inhibitors with broad spectrum anti-infective activity
TW201329025A (zh) 2011-11-01 2013-07-16 Astex Therapeutics Ltd 醫藥化合物
WO2014065434A1 (en) 2012-10-24 2014-05-01 Shionogi & Co., Ltd. Dihydrooxazine or oxazepine derivatives having bace1 inhibitory activity
EP3419980A4 (en) 2016-02-26 2019-07-03 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University INHIBITORS OF PI-KINASE WITH ANTI-INFECTIOUS ACTIVITY
SG11202002032SA (en) 2017-09-22 2020-04-29 Jubilant Epipad LLC Heterocyclic compounds as pad inhibitors
IL272667B (en) 2017-10-18 2022-09-01 Jubilant Epipad LLC Imidazo-pyridine compounds as pad inhibitors
SG11202004143XA (en) 2017-11-06 2020-06-29 Jubilant Prodel LLC Pyrimidine derivatives as inhibitors of pd1/pd-l1 activation
WO2019102494A1 (en) 2017-11-24 2019-05-31 Jubilant Biosys Limited Heterocyclic compounds as prmt5 inhibitors
CN112105610B (zh) 2018-03-13 2024-01-26 朱比连特普罗德尔有限责任公司 作为pd1/pd-l1相互作用/活化的抑制剂的双环化合物

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0352581A3 (de) * 1988-07-28 1990-07-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Aethylendiaminmonoamid-Derivate
DE3901814A1 (de) * 1988-07-28 1990-02-01 Bayer Ag Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga
US5478857A (en) * 1993-12-23 1995-12-26 Eli Lilly And Company Use of PLA2 inhibitors as treatment for alzheimer's disease
JPH08283157A (ja) * 1995-02-15 1996-10-29 Takeda Chem Ind Ltd アミロイドβ蛋白産生・分泌阻害剤
US5942400A (en) * 1995-06-07 1999-08-24 Elan Pharmaceuticals, Inc. Assays for detecting β-secretase
US6048877A (en) * 1997-02-21 2000-04-11 Bristol-Myers Squibb Company Tetralone derivatives as antiarrhythmic agents
JP3868096B2 (ja) * 1997-02-27 2007-01-17 武田薬品工業株式会社 アミン誘導体、その製造法および剤
PT971878E (pt) * 1997-02-27 2008-07-08 Takeda Pharmaceutical Compostos de amina, sua produção e utilização como inibidores da produção de amilóide beta
HRP990246A2 (en) * 1998-08-07 2000-06-30 Du Pont Pharm Co Succinoylamino benzodiazepines as inhibitors of a beta protein production
GB2352240A (en) * 1999-07-13 2001-01-24 Lilly Co Eli Novel sulphonamides useful in treating CNS disorders
WO2001021577A2 (en) * 1999-09-20 2001-03-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Melanin concentrating hormone antagonist

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101383239B1 (ko) * 2012-04-30 2014-04-10 한국화학연구원 베타-세크리테아제 활성을 억제하는 4-(벤즈이미다졸-2-일아미노)피롤리딘 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
CN1251671C (zh) 2006-04-19
EP1283039A1 (en) 2003-02-12
EP1283039A4 (en) 2007-05-30
AU2001258771A1 (en) 2001-11-26
CN1438883A (zh) 2003-08-27
CA2407088A1 (en) 2001-11-22
US20040110743A1 (en) 2004-06-10
US20050228020A1 (en) 2005-10-13
WO2001087293A1 (fr) 2001-11-22

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