JP2006249093A - 抗腫瘍剤としての４−アニリノキナゾリン誘導体 - Google Patents

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ヘンネキン，ローレント・フランコイス・アンドレ
Jason G Kettle
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Abstract

【課題】好ましい物理特性と高い抗増殖活性を有する抗腫瘍剤の提供。
【解決手段】下記式の４−アニリノキナゾリン誘導体［式中、Ｇ１Ｇ２はハロゲノであり、Ｘ１は直結合又はＯであり、Ｒ１、Ｘ２はアルキル基、ヒドロキシアルキル基などであり、Ｑ１はシクロアルキル又はヘテロシクリルなどを示す。］、その製造の方法、並びに、ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼの阻害に感受性がある腫瘍の予防又は治療のための医薬品製造におけるそれらの使用。
Figure 2006249093

【選択図】なし

Description

発明の詳細な説明
本発明は、抗腫瘍活性を保有し、それ故にヒト又は動物の身体の治療の方法に有用であ
る、ある種の新規キナゾリン誘導体又はその製剤的に許容される塩に関する。本発明はま
た、前記キナゾリン誘導体の製造の方法、それらを含有する医薬組成物、及び、治療上の
方法における、例えば、ヒトのような温血動物における固形腫瘍疾患の予防又は治療に使
用の医薬品の製造におけるその使用に関する。
細胞増殖の異常な調節より生じる乾癬及び癌のような疾患への今日の治療方式の多くは
、ＤＮＡ合成と細胞増殖を阻害する化合物を利用する。今日まで、そのような治療に使用
される化合物は、細胞に対して概して有毒であるが、腫瘍細胞のような急速に***する細
胞に対するその強まった効果は、有益であり得る。これら細胞傷害性の抗腫瘍剤に代わる
アプローチ、例えば、細胞シグナル伝達経路の選択阻害剤が現在開発されている。これら
のタイプの阻害剤は、腫瘍細胞に対して増強された作用選択性を表示する潜在能力を有す
る可能性があるので、望まれない副作用を保有する療法の確率を低下させる可能性がある
。
真核細胞は、生物内の細胞間の情報伝達を可能にする多くの多様な細胞外シグナルへ絶
えず応答している。これらのシグナルは、増殖、分化、アポトーシス、及び運動性を含む
、細胞中の多種多様な物理的応答を調節する。細胞外シグナルは、増殖因子、並びに近傍
分泌及び内分泌因子を含む、多種多様な可溶性因子の形態をとる。特定の膜貫通受容体へ
結合することによって、これらのリガンドは、細胞外シグナルを細胞内シグナル伝達経路
へ統合し、故に、形質膜を通してこのシグナルを伝達し、個々の細胞がその細胞外シグナ
ルへ応答することを可能にする。これらシグナル伝達プロセスの多くは、これらの多様な
細胞応答の推進に関与するタンパク質のリン酸化の可逆プロセスを利用する。標的タンパ
ク質のリン酸化状態は、哺乳動物ゲノムによりコードされるすべてのタンパク質の約１／
３の調節の原因となる特定のキナーゼ及びホスファターゼにより調節される。リン酸化が
シグナル伝達プロセスにおいてかくも重要な調節機序であるので、これら細胞内経路にお
ける逸脱が異常な細胞増殖及び分化をもたらして、細胞の形質転換を促進することは、驚
きではない（Cohen et al, Curr Opin Chem Biol, 1999, 3, 459-465 に概説されている
）。
いくつかのこれらチロシンキナーゼは、構成的に活性な形態へ突然変異し、及び／又は
過剰発現されるとき、多様なヒト細胞の形質転換をもたらす。これらのキナーゼの突然変
異及び過剰発現型は、ヒト腫瘍の高い比率で存在する（Kolibaba et al, Biochimica et
Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248 に概説されている）。チロシンキナーゼは、多
様な組織の増殖及び分化において根本的な役割を担うので、新規な抗癌療法の開発におい
てこれらの酵素に多大な注目が集中してきた。この酵素のファミリーは、２つの群−受容
体チロシンキナーゼと非受容体チロシンキナーゼ（例えば、それぞれＥＧＦ受容体とＳＲ
Ｃファミリー）へ分けられる。ヒトゲノムプロジェクトを含む数多くの研究の成果より、
ヒトゲノムにおいて約９０のチロシンキナーゼが同定され、このうち５８が受容体タイプ
であり、３２が非受容体タイプである。これらは、２０の受容体チロシンキナーゼと１０
の非受容体チロシンキナーゼのサブファミリーへ細分化することができる（Robinson et
al, Oncogene, 2000, 19, 5548-5557）。
受容体チロシンキナーゼは、細胞複製を始動させる変異原性シグナルの伝達に特に重要
である。これらの大きな糖タンパク質は、細胞の形質膜を貫通し、その特定リガンド（Ｅ
ＧＦ受容体の表皮増殖因子（ＥＧＦ）のような）への細胞外結合ドメインを保有する。リ
ガンドの結合は、この受容体の細胞内部分によりコードされる、受容体のキナーゼ酵素活
性の活性化をもたらす。この活性が標的タンパク質中の重要なチロシンアミノ酸をリン酸
化し、増殖シグナルの細胞の形質膜を越える伝達をもたらす。
ＥＧＦＲ、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ３、及びｅｒｂＢ４が含まれる、受容体チロシンキナ
ーゼのｅｒｂＢファミリーは、腫瘍細胞の増殖及び生存を推進することにしばしば関与す
ることが知られている（Olayioye et al., EMBO J., 2000, 19, 3159 に概説されている
）。このことが達成され得る１つの機序は、一般的には遺伝子増幅の結果として、この受
容体がタンパク質レベルで過剰に発現することによる。このことは、乳癌（Sainsbury et
al., Brit. J. Cancer, 1988, 58, 458; Guerin et al., Oncogene Res., 1988, 3, 21;
Slamon et al., Science, 1989, 244, 707; Klijn et al., Breast Cancer Res. Treat.
, 1994, 29, 73 に概説され、Salomon et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol., 1995, 19,
183 に概説されている）、腺癌（Cerny et al., Brit. J. Cancer, 1986, 54, 265; Reu
bi et al., Int. J. Cancer, 1990, 45, 269; Rusch et al., Cancer Research, 1993, 5
3, 2379; Brabender et al, Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850）並びに他の肺癌（Hend
ler et al., Cancer Cells, 1989, 7, 347; Ohsaki et al., Oncol. Rep., 2000, 7, 603
）を含む非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（Neal et al., Lancet, 1985, 366; Chow
et al., Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1957, Zhau et al., Mol Carcinog., 3, 254）
、食道癌（Mukaida et al., Cancer, 1991, 68, 142）、直腸癌、結腸癌、又は胃癌のよ
うな胃腸癌（Bolen et al., Oncogene Res., 1987, 1, 149; Kapitanovic et al., Gastr
oenterology, 2000, 112, 1103; Ross et al., Cancer Invest., 2001, 19, 554）、前立
腺癌（Visakorpi et al., Histochem. J., 1992, 24, 481; Kumar et al., 2000, 32, 73
; Scher et al., J. Natl. Cancer Inst., 2000, 92, 1866）、白血病（Konaka et al.,
Cell, 1984, 37, 1035, Martin-Subero et al., Cancer Genet Cytogenet., 2001, 127,
174）、卵巣癌（Hellstrom et al., Cancer Res., 2001, 61, 2420）、頭頚部癌（Shiga
et al., Head Neck, 2000, 22, 599）、又は膵臓癌（Ovotny et al., Neoplasma, 2001,
48, 188）のような、多くの一般的なヒト癌において観察されてきた（Klapper et al., A
dv. Cancer Res., 2000, 77, 25 に概説されている）。より多くのヒト腫瘍組織について
受容体チロシンキナーゼのｅｒｂＢファミリーの発現が検査されるにつれて、その広範な
広がりと重要性が将来さらに理解されると期待される。
１以上のこれら受容体の誤調節の結果として、多くの腫瘍が臨床的により攻撃的になり
、患者のより不良な予後に相関すると広く信じられている（Brabender et al, Clin. Can
cer Res., 2001, 7, 1850; Ross et al, Cancer Investigation, 2001, 19, 554, Yu et
al., Bioessays, 2000, 22.7, 673）。これらの臨床知見に加え、豊富な前臨床情報は、
受容体チロシンキナーゼのｅｒｂＢファミリーが細胞の形質転換に関与することを示唆す
る。これには、多くの腫瘍細胞系が１以上のｅｒｂＢ受容体を過剰発現することと、ＥＧ
ＦＲ又はｅｒｂＢ２が非腫瘍細胞へトランスフェクトされるときにこれらの細胞を形質転
換する能力を有することが含まれる。この腫瘍形成ポテンシャルは、ｅｒｂＢ２を過剰発
現するトランスジェニックマウスが乳腺において腫瘍を自然発症することでさらに確証さ
れている。このことに加え、いくつかの前臨床試験により、低分子阻害剤、優性ネガティ
ブ又は阻害抗体により１以上のｅｒｂＢ活性をノックアウトすることによって抗増殖効果
を引き起こし得ることが証明された（Mendelsohn et al., Oncogene, 2000, 19, 6550 に
概説されている）。このように、これら受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、哺乳動物癌
細胞の増殖の選択阻害剤として有用なはずであると認識されている（Yaish et al. Scien
ce, 1988, 242, 933, Kolibaba et al, Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F2
17-F248; Al-Obeidi et al, 2000, Oncogene, 19, 5690-5701; Mendelsohn et al, 2000,
Oncogene, 19, 6550-6565）。この前臨床データに加えて、ＥＧＦＲ及びｅｒｂＢ２に対
する阻害抗体（それぞれ、ｃ−２２５とトラスツマブ）は、選択された固形腫瘍の治療に
臨床で有益であることが証明された（Mendelsohn et al, 2000, Oncogene, 19, 6550-656
5 に概説されている）。
ｅｒｂＢタイプ受容体チロシンキナーゼのメンバーの増幅及び／又は活性は、乾癬（Be
n-Bassat, Curr. Pharm. Des., 2000, 6, 933; Elder et al., Science, 1989, 243, 811
）、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）（Kumar et al., Int. Urol. Nephrol., 2000, 32, 73）
、アテローム性動脈硬化症及び再狭窄（Bokemeyer et al., Kidney Int., 2000, 58, 549
）のようないくつかの非悪性腫瘍性増殖障害でも検出され、ある役割をそこで担うことが
示唆されてきた。故に、ｅｒｂＢタイプ受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、これらや他
の過剰細胞増殖の非悪性腫瘍障害の治療に有用であることが期待される。
ヨーロッパ特許出願、ＥＰ５６６ ２２６は、受容体チロシンキナーゼ阻害剤である、
ある種の４−アニリノキナゾリンを開示する。
国際特許出願ＷＯ９６／３３９７７、ＷＯ９６／３３９７８、ＷＯ９６／３３９７９、
ＷＯ９６／３３９８０、ＷＯ９６／３３９８１、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／３８
９９４は、アニリノ置換基を４位に、置換基を６及び／又は７位に担うある種のキナゾリ
ン誘導体が受容体チロシンキナーゼ阻害活性を保有することを開示する。
ヨーロッパ特許出願、ＥＰ８３７ ０６３は、アリール又はヘテロアリール基をキナゾ
リン環の６又は７位に含有する部分を担う、アリール置換４−アミノキナゾリン誘導体を
開示する。この化合物は、過剰増殖障害を治療するのに有用であると述べられている。
国際特許出願ＷＯ９７／３００３５及びＷＯ９８／１３３５４は、７位で置換されたあ
る種の４−アニリノキナゾリンが血管内皮増殖因子受容体チロシンキナーゼの阻害剤であ
ることを開示する。
ＷＯ００／５５１４１は、６及び／又は７位の置換基がエステル連結部分（ＲＯ−ＣＯ
）を担うことを特徴とする、６，７−置換４−アミノキナゾリン化合物を開示する。
ＷＯ００／５６７２０は、癌又はアレルギー反応の治療用の６，７−ジアルコキシ−４
−アニリノキナゾリン化合物を開示する。
ＷＯ０２／４１８８２は、置換ピロリジル−アルコキシ又はピペリジニル−アルコキシ
基により６及び／又は７位で置換された４−アニリノキナゾリン化合物を開示する。
これら先行技術のいずれも、４−（２，３−ジハロゲノアニリノ）キナゾリン化合物を
開示していない。
今回我々は、驚くべきことに、ある種の４−（２，３−ジハロゲノアニリノ）キナゾリ
ン誘導体が強力な抗腫瘍活性を保有することを見出した。本発明で開示する化合物が単一
の生物学的プロセスに対する効果によるだけで薬理活性を保有すると示唆するつもりはな
く、本化合物は、腫瘍細胞の増殖をもたらすシグナル伝達工程に関与する、１以上のｅｒ
ｂＢファミリーの受容体チロシンキナーゼの阻害により抗腫瘍効果をもたらすと考えられ
ている。特に、本発明の化合物は、ＥＧＦＲ及び／又はｅｒｂＢ２受容体チロシンキナー
ゼの阻害により抗腫瘍効果を提供すると考えられている。
一般に、本発明の化合物は、ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼファミリーに対して、例
えばＥＧＦＲ及び／又はｅｒｂＢ２及び／又はｅｒｂＢ４受容体チロシンキナーゼの阻害
により強力な阻害活性を保有するが、一方で他のキナーゼに対してはさほど強力な阻害作
用を保有しない。さらに、本発明のいくつかの化合物は、ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼに
対するよりも、ＥＧＦＲに対して実質的により優れた効力を保有する。本発明にはまた、
ＥＧＦＲ、ｅｒｂＢ２、及びｅｒｂＢ４受容体チロシンキナーゼのすべて又は組合せに対
して活性があるので、これらの受容体チロシンキナーゼの１以上により仲介される状態の
治療法を潜在的に提供する化合物も含まれる。
一般に、本発明の化合物は、高い抗増殖活性を保持する一方で、高い溶解性のような好
ましい物理特性を明示する。さらに、本発明による化合物の多くは、ｈＥＲＧアッセイに
おいて不活性であるか、又はごく弱く活性である。
本発明の第一の側面によれば、式Ｉ：
Figure 2006249093
［式中：
Ｇ１及びＧ２は、それぞれ独立して、ハロゲノであり；
Ｘ１は、直結合又はＯであり；
Ｒ１は、水素及び（１−６Ｃ）アルキルより選択され、ここで該（１−６Ｃ）アルキル
基は、ヒドロキシ及びハロゲノより選択される、同じでも異なってもよい１以上の置換基
、及び／又はアミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルコキシ
、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニ
ル、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アル
キルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、カ
ルバモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキ
ル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２
−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルア
ミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、スルファモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル
スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）ア
ルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニ
ルアミノより選択される置換基により随意に置換され；
Ｘ２は、直結合又は［ＣＲ２Ｒ３］ｍであり（ここでｍは、１〜６の整数であり、Ｒ２
及びＲ３のそれぞれは、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル及びヒドロキシ（１−
４Ｃ）アルキルより独立して選択される）；
Ｑ１は、（３−７Ｃ）シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここでＱ１は、ハロ
ゲノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミ
ノ、カルボキシ、カルバモイル、アクリロイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）ア
ルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニル
オキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（２−６Ｃ）アル
ケニルチオ、（２−６Ｃ）アルキニルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（２−
６Ｃ）アルケニルスルフィニル、（２−６Ｃ）アルキニルスルフィニル、（１−６Ｃ）ア
ルキルスルホニル、（２−６Ｃ）アルケニルスルホニル、（２−６Ｃ）アルキニルスルホ
ニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）
アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６
Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオ
キシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アル
カノイルアミノ、スルファモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−
ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、カルバモイル（１
−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，
Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル（１−６Ｃ）アルキル、スルファモイル（
１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル（１−６Ｃ）アルキル、
Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ
）アルカノイル（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ（１−６Ｃ）ア
ルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アル
キル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキ
シカルボニル（１−６Ｃ）アルキルより、又は式：
Ｑ２−Ｘ３−
｛式中、Ｘ３はＣＯであり、Ｑ２はヘテロシクリルであり、そしてここで、Ｑ２は、ハロ
ゲノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノイル及び（１−４Ｃ）
アルキルスルホニルより選択される、同じでも異なってもよい１又は２の置換基を随意に
担う｝の基より選択される、同じでも異なってもよい１、２又は３の置換基を随意に担い
；
そしてここで、Ｑ１内のどの（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−
８Ｃ）アルキニル及び（２−６Ｃ）アルカノイル基も、ハロゲノ、ヒドロキシ及び（１−
６Ｃ）アルキルより選択される、同じでも異なってもよい１以上の置換基、及び／又は、
随意に、シアノ、ニトロ、カルボキシ、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニ
ル、（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコ
キシ（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオ
キシ、及びＮＲａＲｂより選択される置換基を随意に担い｛ここで、Ｒａは、水素又は（
１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒｂは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり、そしてここ
でＲａ又はＲｂ中のどの（１−４Ｃ）アルキルも、ハロゲノ及びヒドロキシより選択され
る、同じでも異なってもよい１以上の置換基、及び／又は、随意にシアノ、ニトロ、（２
−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（
１−４Ｃ）アルコキシ及び（１−２Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシより選択され
る置換基を随意に担うか、
又は、Ｒａ及びＲｂは、それらが付く窒素原子と一緒に４、５若しくは６員環を形成し
、これは、利用可能な環炭素原子上で、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル及
び（１−３Ｃ）アルキレンジオキシより選択される、同じでも異なってもよい１又は２の
置換基を随意に担い、そしてどの利用可能な環窒素上でも（１−４Ｃ）アルキル、（２−
４Ｃ）アルカノイル及び（１−４Ｃ）アルキルスルホニルより選択される置換基を随意に
担ってよく（但し、該環は、それにより四級化しない）、
そしてここで、Ｒａ及びＲｂがそれらに付く窒素原子と一緒に形成する環の置換基とし
て存在するどの（１−４Ｃ）アルキル又は（２−４Ｃ）アルカノイル基も、ハロゲノ及び
ヒドロキシより選択される、同じでも異なってもよい１以上の置換基、及び／又は、随意
に、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシより選択される置換基を随意に担
う｝；
そしてここで、Ｑ１−Ｘ２−基内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ（＝Ｏ
）又はチオキソ（＝Ｓ）置換基を随意に担う］のキナゾリン誘導体、又はその製剤的に許
容される塩が提供される。
本発明のさらなる側面によれば、Ｒ１、Ｇ１、Ｇ２、Ｘ１及びＸ２のそれぞれが上記に
定義される意味のいずれかを有し；そして、
Ｑ１が、（３−７Ｃ）シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここでＱ１は、ハロ
ゲノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミ
ノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２
−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−
６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニ
ル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）
アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカル
バモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイ
ル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６
Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、スルファモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）ア
ルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６
Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスル
ホニルアミノ、カルバモイル（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモ
イル（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル（１−６
Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイル（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノ
イルオキシ（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ（１−６Ｃ）アルキ
ル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ（１−６Ｃ）アルキル
及び（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル（１−６Ｃ）アルキルより、又は式：
Ｑ２−Ｘ３−
｛式中、Ｘ３はＣＯであり、Ｑ２はヘテロシクリルであり、そしてここで、Ｑ２は、（１
−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノイル及び（１−４Ｃ）アルキルスルホニルより
選択される、同じでも異なってもよい１又は２の置換基を随意に担う｝の基より選択され
る、同じでも異なってもよい１、２又は３の置換基を随意に担い；
そしてここで、Ｑ１内のどの（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−
８Ｃ）アルキニル及び（２−６Ｃ）アルカノイル基も、ハロゲノ、ヒドロキシ及び（１−
６Ｃ）アルキルより選択される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３
）の置換基、及び／又は、随意に、シアノ、ニトロ、カルボキシ、（２−８Ｃ）アルケニ
ル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコ
キシ、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、及びＮＲａＲｂよ
り選択される置換基を随意に担い｛ここで、Ｒａは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであ
り、Ｒｂは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであるか、
又は、Ｒａ及びＲｂは、それらが付く窒素原子と一緒に４、５若しくは６員環を形成し
、これは、利用可能な環炭素原子上で、（１−４Ｃ）アルキルより選択される、同じでも
異なってもよい１又は２の置換基を随意に担い、そしてどの利用可能な環窒素上でも（１
−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノイル及び（１−４Ｃ）アルキルスルホニルより
選択される置換基を随意に担ってよい（但し、該環は、それにより四級化しない）｝；
そしてここで、Ｑ１−Ｘ２−基内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ（＝Ｏ
）又はチオキソ（＝Ｓ）置換基を随意に担う、式Ｉのキナゾリン誘導体、又はその製剤的
に許容される塩が提供される。
本発明のさらなる側面によれば、Ｒ１、Ｇ１、Ｇ２、Ｘ１及びＸ２のそれぞれが上記に
定義される意味のいずれかを有し；そして、
Ｑ１が、（３−７Ｃ）シクロアルキル又はヘテロシクリルであって、ここでＱ１は、ハ
ロゲノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ア
ミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（
２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２
−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィ
ニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ
）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカ
ルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノ
イル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−
６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、スルファモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）
アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−
６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンス
ルホニルアミノ、カルバモイル（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバ
モイル（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル（１−
６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイル（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカ
ノイルオキシ（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ（１−６Ｃ）アル
キル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ（１−６Ｃ）アルキ
ル及び（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル（１−６Ｃ）アルキルより選択される、同じで
も異なってもよい１、２又は３の置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｑ１内のどの（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−
８Ｃ）アルキニル及び（２−６Ｃ）アルカノイル基も、ハロゲノ、ヒドロキシ及び（１−
６Ｃ）アルキルより選択される、同じでも異なってもよい１以上の置換基、及び／又は、
随意にシアノ、ニトロ、カルボキシ、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル
、（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ及びＮＲａＲｂより選択
される置換基を随意に担い｛ここで、Ｒａは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒ
ｂは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであるか、
又は、Ｒａ及びＲｂは、それらが付く窒素原子と一緒に４、５若しくは６員環を形成す
る｝；
そしてここで、Ｑ１−Ｘ２−基内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ（＝Ｏ
）又はチオキソ（＝Ｓ）置換基を随意に担う、式Ｉのキナゾリン誘導体又はその製剤的に
許容される塩が提供される。
本発明のさらなる側面によれば、Ｒ１、Ｇ１、Ｇ２、Ｘ１及びＸ２のそれぞれが上記に
定義される意味のいずれかを有し；そして、
Ｑ１が、１の環窒素ヘテロ原子と随意に窒素及びイオウより選択される１又は２のヘテ
ロ原子がある、非芳香族の飽和又は部分飽和３〜７（例えば、４、５若しくは６）員の単
環式ヘテロシクリル環であって、該環は、環炭素原子により基：Ｘ２−Ｏ−へ連結し、そ
してここでＱ１は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニ
トロ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、アクリロイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２
−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）
アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（２−
６Ｃ）アルケニルチオ、（２−６Ｃ）アルキニルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニ
ル、（２−６Ｃ）アルケニルスルフィニル、（２−６Ｃ）アルキニルスルフィニル、（１
−６Ｃ）アルキルスルホニル、（２−６Ｃ）アルケニルスルホニル、（２−６Ｃ）アルキ
ニルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ
−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイ
ル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）ア
ルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、スルファモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル
スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）ア
ルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニル
アミノ、カルバモイル（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル（
１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル（１−６Ｃ）ア
ルキル、スルファモイル（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイ
ル（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル（１−６
Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイル（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノ
イルオキシ（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ（１−６Ｃ）アルキ
ル及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ（１−６Ｃ）アルキ
ルより、又は式：
Ｑ２−Ｘ３−
｛ここで、Ｘ３はＣＯであり、Ｑ２は、モルホリノと、１の窒素ヘテロ原子と随意にイオ
ウ及び窒素より選択される１又は２ヘテロ原子を含有する４、５若しくは６員の単環式ヘ
テロシクリル基より選択されるヘテロシクリル基であり、
そしてここで、Ｑ２は、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）
アルカノイル及び（１−４Ｃ）アルキルスルホニルより選択される、同じでも異なっても
よい１又は２の置換基を随意に担う｝の基より選択される、同じでも異なってもよい１、
２又は３の置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｑ１内のどの（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−
８Ｃ）アルキニル及び（２−６Ｃ）アルカノイル基も、ハロゲノ、ヒドロキシ及び（１−
６Ｃ）アルキルより選択される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３
）の置換基、及び／又は、随意に、シアノ、ニトロ、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８
Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−
４Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）ア
ルカノイルオキシ、及びＮＲａＲｂより選択される置換基を随意に担い｛ここで、Ｒａは
、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒｂは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり
、そしてここでＲａ又はＲｂ中のどの（１−４Ｃ）アルキルも、ハロゲノ及びヒドロキシ
より選択される、同じでも異なってもよい１以上の置換基、及び／又は、随意にシアノ、
ニトロ、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、
ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルコキシ及び（１−２Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシ
より選択される置換基を随意に担うか、
又は、Ｒａ及びＲｂは、それらが付く窒素原子と一緒に４、５若しくは６員環を形成し
、これは、利用可能な環炭素原子上で、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル及
び（１−３Ｃ）アルキレンジオキシより選択される、同じでも異なってもよい１又は２の
置換基を随意に担い、そしてどの利用可能な環窒素上でも（１−４Ｃ）アルキル、（２−
４Ｃ）アルカノイル及び（１−４Ｃ）アルキルスルホニルより選択される置換基を随意に
担ってよく（但し、該環は、それにより四級化しない）、
そしてここで、Ｒａ及びＲｂがそれらに付く窒素原子と一緒に形成する環の置換基とし
て存在するどの（１−４Ｃ）アルキル又は（２−４Ｃ）アルカノイル基も、ハロゲノ及び
ヒドロキシより選択される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）の
置換基、及び／又は、随意に（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシより選択
される置換基を随意に担う｝；
そしてここで、Ｑ１−Ｘ２−基内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ（＝Ｏ
）又はチオキソ（＝Ｓ）置換基を随意に担う、式Ｉのキナゾリン誘導体｛但し、Ｘ２が［
ＣＨ２］ｍであり、ｍが１〜６の整数であり、Ｑ１が１位で（２−４Ｃ）アルキル又は（
２−５Ｃ）アルカノイル基により置換されるピロリジニル又はピペリジニル基であるとき
、Ｑ１の１位にある（２−４Ｃ）アルキル又は（２−５Ｃ）アルカノイル基は、２−オキ
ソ−モルホリノ基により置換されない｝、又はその製剤的に許容される塩が提供される。
本明細書において、一般用語「アルキル」には、プロピル、イソプロピル、及びｔｅｒ
ｔ−ブチルのような直鎖及び分岐鎖の両方のアルキル基と、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルのような（３−７Ｃ）シクロ
アルキル基の両方が含まれる。しかしながら、「プロピル」のような個別のアルキル基へ
の言及は直鎖バージョンだけに特定され、「イソプロピル」のような個別の分岐鎖アルキ
ルへの言及は分岐鎖バージョンだけに特定され、「シクロペンチル」のような個別のシク
ロアルキル基への言及は５員環だけに特定される。同様の慣例が他の一般用語に適用され
、例えば（１−６Ｃ）アルコキシには、メトキシ、エトキシ、シクロプロプロピルオキシ
及びシクロペンチルオキシが含まれ、（１−６Ｃ）アルキルアミノには、メチルアミノ、
エチルアミノ、シクロブチルアミノ及びシクロヘキシルアミノが含まれ、そしてジ−［（
１−６Ｃ）アルキル］アミノには、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−シクロブチル
−Ｎ−メチルアミノ及びＮ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルアミノが含まれる。
上記に定義される式Ｉの化合物のあるものは、１以上の不斉置換炭素及び／又はイオウ
原子のために光学活性型又はラセミ型で存在し得て、それ故に、鏡像異性的に純粋なもの
、ジアステレオマーの混合物、又はラセミ化合物において存在し得て、それとして単離し
得ると理解されたい。本発明には、その定義において、上記の活性を保有する式（Ｉ）の
化合物のあらゆるラセミ型、光学活性型、鏡像異性的に純粋な型、ジアスレテオマーの混
合物、立体異性型、又はそれらの混合物が含まれる。光学活性型の合成は、当該技術分野
でよく知られた有機化学の標準技術により、例えば、光学的に活性な出発材料からの合成
によるか、又はラセミ型の分割により行うことができる。同様に、上記の活性は、本明細
書の以下に述べる標準実験技術を使用して評価することができる。
本発明は、抗増殖活性を保有する式Ｉの化合物のすべての互変異性型に関する。
また、式Ｉのある化合物は、非溶媒和型だけでなく、例えば水和型のような溶媒和型で
も存在し得ると理解されたい。本発明には、抗増殖活性を保有するすべてのそうした溶媒
和型が含まれると理解されたい。
また、式Ｉのある化合物が多型を明示する場合があること、そして本発明には、抗増殖
活性を保有するすべてのそうした型が含まれることも理解されたい。
上記に述べた一般基に適した意義には、以下に示すものが含まれる。
（３−７Ｃ）シクロアルキルである場合のＱ１に適した意義は、例えば、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はビシクロ［
２．２．１］ヘプチルである。
Ｑ１又はＱ２がヘテロシクリルであるとき、それは、酸素、窒素及びイオウより選択さ
れる５つまでのヘテロ原子を有し（しかし、どのＯ−Ｏ、Ｏ−Ｓ又はＳ−Ｓ結合も含有し
ない）、環炭素原子又は環窒素原子により連結した（但し、環は、それにより四級化しな
い）、非芳香族で飽和（即ち、最高の飽和度）又は一部飽和（即ち、いくらかの、完全で
はない不飽和度を保持する環系）の３〜１０員の単環式環である。Ｑ１又はＱ２に適した
意義には、例えば、オキシラニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル
、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テ
トラヒドロ−１，４−チアジニル、１，１−ジオキソテトラヒドロ−１，４−チアジニル
、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジ
ニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、テ
トラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニルが含まれ、より特定
すると、例えば、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テト
ラヒドロフラン−４−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、テトラヒドロチオピラン−
４−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル、３−ピロリン−３−イル、モ
ルホリノ、１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル、ピペリ
ジノ、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル、ピペラジン−２−イル、ホモピペ
リジン−３−イル、ホモピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，４−オキサ
ゼパニル、又は１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルが含まれる。ヘテロシ
クリル基内の窒素又はイオウ原子は、酸化されて対応するＮ又はＳオキシド、例えば、１
，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、１−オキソテトラヒドロチエニル、１，１−ジオ
キソテトラヒドロチオピラニル、又は１−オキソテトラヒドロチオピラニルとなる場合が
ある。１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を担うそのような基に適した意義は、例えば
、２−オキソピロリジニル、２−オキソピペラジニル、２−チオキソピロリジニル、２−
オキソピペリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、又は２，６−ジオキソピペリジニ
ルである。
Ｑ１及びＱ２に特別な意義には、例えば、１の環窒素又はイオウヘテロ原子と随意に窒
素、酸素及びイオウより選択される１又は２のヘテロ原子を有する、非芳香族で飽和又は
一部飽和の３〜７員の単環式ヘテロシクリル環が含まれる。そうした環の例には、アゼチ
ジニル、オキサゼパニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１
，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル
、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロ
ピリミジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル又はチオモルホリニル
が含まれる。
Ｑ１のさらに特別な意義には、例えば、１の環窒素ヘテロ原子と随意に窒素及びイオウ
より選択される１又は２のヘテロ原子を有する、非芳香族で飽和又は一部飽和の３〜７員
の単環式ヘテロシクリル環が含まれ、該環は、例えば、アゼチジニル、ピロリニル、ピロ
リジニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペ
ラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロ
ピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオピラニル又はチオモルホリ
ニルのように、環炭素原子によりＸ２−Ｏ−へ連結する。より特別には、Ｑ１は、１又は
２の環窒素ヘテロ原子を有する、非芳香族で飽和又は一部飽和の４、５若しくは６員の単
環式ヘテロシクリル環であり、該環は、環炭素原子によりＸ２−Ｏ基へ連結し、より特別
には、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル、３−ピロリン−３−イル、ピペリ
ジン−４−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−２−イル、ホモピペリジン−３−
イル、ホモピペリジン−４−イル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、又は
１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルである。ヘテロシクリル基内の窒素原
子は、酸化されて対応のＮオキシドになる場合がある。
Ｑ１に特別な意義には、例えば、モルホリノ、又は１の窒素原子と随意に窒素及びイオ
ウより選択される１又は２のヘテロ原子を含有する、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペ
リジニル、特にピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペラジン−１−イル又
はピペリジノのような、４、５若しくは６員のヘテロシクリル環が含まれる。
Ｒａ及びＲｂがそれらに付く窒素原子と一緒に４、５若しくは６員環を形成するとき、
該環は、１つの窒素と随意に酸素、イオウ及び窒素より選択される１又は２のヘテロ原子
を含有する（しかし、どのＯ−Ｏ、Ｏ−Ｓ又はＳ−Ｓ結合も含有しない）、飽和又は一部
飽和の非芳香族ヘテロシクリル環であり、ここでこのように形成される環は、該環が付く
基へ環窒素原子により連結する。該環は、利用可能な環炭素原子上で、上記に定義される
ような１又は２の置換基（例えば、（１−４Ｃ）アルキルより選択される）を随意に担っ
てよく、どの利用可能な環窒素上でも、上記に定義されるような置換基（例えば、（１−
４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノイル、及び（１−４Ｃ）アルキルスルホニルより
選択される）を随意に担ってよい（但し、該環は、それにより四級化しない）。Ｒａ及び
Ｒｂがそれらに付く窒素原子と一緒に形成する４、５若しくは６員環に適した意義には、
例えば、２−ピロリン−１−イル、３−ピロリン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピ
ペリジノ、ピペラジン−１−イル及びモルホリノが含まれる。
本明細書の上記又は下記に定義される、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、
Ｇ１、Ｇ２のいずれにも、又はＱ１内の様々な基に適した意義には：
ハロゲノに：フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨード；
（１−６Ｃ）アルキルに：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチ
ル、ペンチル及びヘキシル；
（１−４Ｃ）アルキルに：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びｔｅｒｔ−
ブチル；
（１−６Ｃ）アルコキシに：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、及び
ブトキシ；
（２−８Ｃ）アルケニルに：ビニル、イソプロペニル、アリル、及びブト−２−エニル
；
（２−８Ｃ）アルキニルに：エチニル、２−プロピニル、及びブト−２−イニル；

（２−６Ｃ）アルケニルオキシに：ビニルオキシ及びアリルオキシ；
（２−６Ｃ）アルキニルオキシに：エチニルオキシ及び２−プロピニルオキシ；
（１−６Ｃ）アルキルチオに：メチルチオ、エチルチオ、及びプロピルチオ；
（２−６Ｃ）アルケニルチオに：ビニルチオ及びアリルチオ；
（２−６Ｃ）アルキニルチオに：エチニルチオ及び２−プロピニルチオ；
（１−６Ｃ）アルキルスルフィニルに：メチルスルフィニル及びエチルスルフィニル；
（２−６Ｃ）アルケニルスルフィニルに：ビニルスルフィニル及びアリルスルフィニル
；
（２−６Ｃ）アルキニルスルフィニルに：エチニルスルフィニル及び２−プロピニルス
ルフィニル；
（１−６Ｃ）アルキルスルホニルに：メチルスルホニル及びエチルスルホニル；
（２−６Ｃ）アルケニルスルホニルに：ビニルスルホニル及びアリルスルホニル；
（２−６Ｃ）アルキニルスルホニルに：エチニルスルホニル及び２−プロピニルスルホ
ニル；
（１−６Ｃ）アルキルアミノに：メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソ
プロピルアミノ、及びブチルアミノ；
ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノに：ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル
−Ｎ−メチルアミノ、及びジイソプロピルアミノ；
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルに：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プ
ロポキシカルボニル、及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイルに：Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカル
バモイル、及びＮ−プロピルカルバモイル；
Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルに：Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル
、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル、及びＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル；
（２−６Ｃ）アルカノイルに：アセチル、プロピオニル、及びイソブチリル；
（２−６Ｃ）アルカノイルオキシに：アセトキシ及びプロピオニルオキシ；
（２−６Ｃ）アルカノイルアミノに：アセトアミド及びプロピオンアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノに：Ｎ−メチルアセトア
ミド及びＮ−メチルプロピオンアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイルに：Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチル
スルファモイル、及びＮ−イソプロピルスルファモイル；
Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイルに：Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモ
イル及びＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル；
（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノに：メタンスルホニルアミノ及びエタンスルホ
ニルアミノ；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノに：Ｎ−メチルメ
タンスルホニルアミノ及びＮ−メチルエタンスルホニルアミノ；
アミノ−（１−６Ｃ）アルキルに：アミノメチル、２−アミノエチル、１−アミノエチ
ル、及び３−アミノプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルに：メチルアミノメチル、エチル
アミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、２−エチルアミノエ
チル、及び３−メチルアミノプロピル；
ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルに：ジメチルアミノメチ
ル、ジエチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、及
び３−ジメチルアミノプロピル；
ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキルに：クロロメチル、２−クロロエチル、１−クロロエ
チル、及び３−クロロプロピル；
ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキルに；ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１
−ヒドロキシエチル、及び３−ヒドロキシプロピル；
ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルコキシに；ヒドロキシメトキシ、２−ヒドロキシエトキ
シ、１−ヒドロキシエトキシ、及び３−ヒドロキシプロポキシ；
（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキルに：メトキシメチル、エトキシメチル
、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、及び３−メトキシプ
ロピル；
シアノ−（１−６Ｃ）アルキルに：シアノメチル、２−シアノエチル、１−シアノエチ
ル、及び３−シアノプロピル；
アミノ（２−６Ｃ）アルカノイルに：アミノアセチル及び２−アミノプロピオニル；
（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルカノイルに：メチルアミノアセチル及
び３−（メチルアミノ）プロピオニル；
Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルカノイルに：ジメチル
アミノアセチル及び３−（ジメチルアミノ）プロピオニル；
（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルに：アセトアミドメチル、プ
ロピオンアミドメチル、及び２−アセトアミドエチル；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ（１−６Ｃ）アルキルに
：Ｎ−メチルアセトアミドメチル、Ｎ−メチルプロピオンアミドメチル、２−（Ｎ−メチ
ルアセトアミド）エチル、及び２−（Ｎ−メチルプロピオンアミド）エチル；
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルに：メトキシカルボ
ニルアミノメチル、エトキシカルボニルアミノメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノメチル、及び２−メトキシカルボニルアミノエチル；
カルバモイル（１−６Ｃ）アルキルに：カルバモイルメチル、１−カルバモイルエチル
、２−カルバモイルエチル及び３−カルバモイルプロピル；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル（１−６Ｃ）アルキルに：Ｎ−メチルカルバモ
イルメチル、Ｎ−エチルカルバモイルメチル、Ｎ−プロピルカルバモイルメチル、１−（
Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、及び３−（
Ｎ−メチルカルバモイル）プロピル；
Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル（１−６Ｃ）アルキルに：Ｎ，Ｎ−
ジメチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−
エチルカルバモイルメチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル、１−（Ｎ，
Ｎ−ジエチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル、２
−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）エチル、及び３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル
）プロピル；
スルファモイル（１−６Ｃ）アルキルに：スルファモイルメチル、１−スルファモイル
エチル、２−スルファモイルエチル、及び３−スルファモイルプロピル；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル（１−６Ｃ）アルキルに：Ｎ−メチルスルフ
ァモイルメチル、Ｎ−エチルスルファモイルメチル、Ｎ−プロピルスルファモイルメチル
、１−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル
、及び３−（Ｎ−メチルスルファモイル）プロピル；
Ｎ，Ｎ−ジ（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル（１−６Ｃ）アルキルに：Ｎ，Ｎ−ジ
メチルスルファモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルメチル、Ｎ−メチル−Ｎ
−エチルスルファモイルメチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、１−
（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）
エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、及び３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
スルファモイル）プロピル；
（２−６Ｃ）アルカノイル（１−６Ｃ）アルキルに：アセチルメチル、プロピオニルメ
チル、２−アセチルエチル、及び２−プロピオニルエチル；
（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ（１−６Ｃ）アルキルに：アセトキシメチル、プロピ
オニルオキシメチル、２−アセトキシエチル、及び３−アセトキシプロピル；
（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑに：２−メトキシエチルスル
ホニル、２−メトキシエチルスルフィニル、及び２−メトキシエチルチオ；
アミノ（１−６Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑに：２−アミノエチルスルホニル、２−アミノ
エチルスルフィニル、及び２−アミノエチルチオ；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ（１−６Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑに：２−（メチルア
ミノ）エチルスルホニル、２−（エチルアミノ）エチルスルフィニル、及び２−（メチル
アミノ）エチルチオ；及び、
Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ（１−６Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑに：２−
（ジメチルアミノ）エチルスルホニル、３−（ジメチルアミノ）プロピルスルホニル、２
−（ジエチルアミノ）エチルスルフィニル、及び２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）
エチルチオが含まれる。
Ｒａ及びＲｂがそれらに付く窒素原子と一緒に形成する環上の置換基として存在する場
合がある（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ基に適した意義は、例えば、メチレンジオキシ
、エチリデンジオキシ、イソプロピリデンジオキシ、又はエチレンジオキシであり、これ
らの酸素原子は、隣接する環の位置を占める。例えば、Ｒａ及びＲｂがそれらに付く窒素
原子と一緒にピロリジン−１−イル環を形成するとき、該環は、メチレンジオキシ基で置
換されて、３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル基となる場合がある。
上記に定義されるように、Ｑ１内の（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、
（２−８Ｃ）アルキニル又は（２−６Ｃ）アルカノイル基が、例えば、ヒドロキシ、（２
−８Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、又
はＮＲａＲｂ（ここでＲａ及びＲｂは、上記に定義される通りである）のような基により
置換される場合がある。例えば、Ｑ１がアセチル基により置換されるとき、該アセチル基
は、それ自体がジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ基で置換されて、例えばジメチルアミ
ノアセチル又はＮ−メチル−Ｎ−エチルアミノアセチル基をＱ１上に形成しても、又はア
セチル基は、（２−８Ｃ）アルケニル基で置換されてアルケノイル基を生じてもよく、例
えば、アセチル基はアリル基により置換されて、ブト−３−エノイル基を生じてよい。同
様に、例えばＱ１がプロピルスルホニルのような（１−６Ｃ）アルキルスルホニル基によ
り置換されるとき、該（１−６Ｃ）アルキル基は、例えば、ジメチルアミノ基で置換され
て、３−（ジメチルアミノ）プロピルスルホニルのようなジメチルアミノ−（１−６Ｃ）
アルキルスルホニル基を生じる場合がある。さらなる例を挙げると、Ｑ１がＮ−メチルカ
ルバモイル基により置換されるとき、該メチル基は、例えば、（２−６Ｃ）アルケニル又
は（２−６Ｃ）アルキニル基により置換されて、例えば、Ｎ−アリルカルバモイル又はＮ
−（２−プロピニル）カルバモイル基を生じる場合がある。
Ｒ１が、例えばアミノにより置換されて、例えば２−アミノエチル基を生じる（１−６
Ｃ）アルキル基であるとき、Ｘ１基（又は、Ｘ１が直結合であるときは、キナゾリン環）
へ付くのは（１−６Ｃ）アルキル基であると理解されたい。類似の慣例が本明細書におい
て定義される他の基へ適用される。例えば、Ｑ１が（１−６Ｃ）アルコキシにより置換さ
れて（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキル置換基を生じる（１−６Ｃ）アルキル
基を担うとき、Ｑ１へ連結するのは（１−６Ｃ）アルキルである。
Ｘ３がＣＯであるとき、それはカルボニル基であると理解されたい。
本明細書において「Ｑ１−Ｘ２−基内のどのヘテロシクリル基も１又は２のオキソ（＝
Ｏ）又はチオキソ（＝Ｓ）置換基を随意に担う」と述べられるとき、該オキソ及び／又は
チオキソ基は、Ｑ１それ自体により、Ｑ２により表されるヘテロシクリル基を含むＱ１内
のどのヘテロシクリル基上に存在してもよく、そしてこのとき、Ｒａ及びＲｂは、それら
に付く窒素原子と一緒に４、５若しくは６員のヘテロシクリル環を形成する。
本明細書において（１−４Ｃ）アルキル基へ言及がなされる場合、そうした基は、４ま
での炭素原子を含有するアルキル基を意味すると理解されたい。当業者は、そうした基の
代表例が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルのよ
うな、４までの炭素原子を含有する（１−６Ｃ）アルキルの下に列挙されるものであるこ
とを理解されよう。同様に、（１−３Ｃ）アルキル基への言及は、メチル、エチル、プロ
ピル及びイソプロピルのような３までの炭素原子を含有するアルキル基を意味する。同様
の慣例が、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル
、及び（２−４Ｃ）アルカノイルのような上記に列挙される他の基に適用される。
式Ｉの化合物において、水素原子は、キナゾリン環の２、５及び８位に存在する。
式Ｉの化合物の好適な製剤的に許容される塩は、例えば、式Ｉの化合物の酸付加塩、例
えば、塩酸、臭酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸又はマレイン酸のような無機酸又
は有機酸との酸付加塩；又は、例えば、十分酸性である式Ｉの化合物の塩、例えば、カル
シウム又はマグネシウム塩のようなアルカリ又はアルカリ土類金属塩、又はアンモニウム
塩、又はメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、
又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンのような有機塩基との塩である。
本発明の特別な新規化合物には、例えば、式Ｉのキナゾリン誘導体又はその製剤的に許
容される塩が含まれ、ここで、他に述べなければ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ１、Ｑ２、Ｘ１
、Ｘ２、ｍ、Ｇ１及びＧ２のそれぞれは、上記又は下記のパラグラフ（ａ）〜（ｑｑｑ）
に定義される意味のいずれかを有する：
（ａ）Ｑ１は、酸素、窒素及びイオウより選択される１、２又は３のヘテロ原子があり
、環炭素又は環窒素により基：Ｘ２−Ｏ−へ連結した（但し、該環は、それにより四級化
しない）、非芳香族で飽和又は一部飽和の３〜７員の単環式ヘテロシクリル環であり、こ
こでＱ１中のどの利用可能な窒素も、トリフルオロメチル、シアノ、カルバモイル、トリ
フルオロメチル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキ
ニル、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）ア
ルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカル
バモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイ
ル、スルファモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６
Ｃ）アルキル］スルファモイル、カルバモイル（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）
アルキルカルバモイル（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カル
バモイル（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイル（１−６Ｃ）アルキル、（２
−６Ｃ）アルカノイルオキシ（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ（
１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ（１
−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル（１−６Ｃ）アルキルより選択
される置換基を随意に担い（ここで、そうした置換は四級化をもたらさない）、
ここで、利用可能な窒素上の随意の置換基内のどの（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ
）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル及び（２−６Ｃ）アルカノイル基も、フルオロ、
クロロ、ヒドロキシ及び（１−４Ｃ）アルキルより選択される、同じでも異なってもよい
１以上の置換基、及び／又は、随意にシアノ、ニトロ、カルボキシ、（１−４Ｃ）アルコ
キシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルコキシ及びＮＲａＲｂ（ここでＲａは、水素又は（１
−４Ｃ）アルキルであり、Ｒｂは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルである）より選択され
る置換基により随意に置換され、
そしてＱ１は、環中のどの利用可能な炭素原子上でも、ハロゲノ、トリフルオロメチル
、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−４Ｃ）アル
キル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（
１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノ
イルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、ヒドロキシ
（１−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、アミノ（１−６Ｃ）アルキル、（
１−６Ｃ）アルキルアミノ（１−６Ｃ）アルキル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ（
１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキルより選択される１
又は２（好適には、１）の置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｑ１は、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を随意に担う；
（ｂ）Ｑ１は、酸素、窒素及びイオウより選択される１、２又は３のヘテロ原子があり
、環炭素により基：Ｘ２−Ｏ−へ連結した、非芳香族で飽和又は一部飽和の３〜７員の単
環式ヘテロシクリル環であり、ここでＱ１中のどの利用可能な窒素も、トリフルオロメチ
ル、シアノ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８
Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１
−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）ア
ルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）
アルカノイル、スルファモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ
［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、カルバモイル（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（
１−６Ｃ）アルキルカルバモイル（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アル
キル］カルバモイル（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイル（１−６Ｃ）アル
キル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイ
ルアミノ（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイル
アミノ（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル（１−６Ｃ）アルキ
ルより選択される置換基を随意に担い（ここで、そうした置換は四級化をもたらさない）
、
ここで、利用可能な窒素上の随意の置換基内のどの（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ
）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル及び（２−６Ｃ）アルカノイル基も、フルオロ、
クロロ、ヒドロキシ及び（１−４Ｃ）アルキルより選択される、同じでも異なってもよい
１以上の置換基、及び／又は、随意にシアノ、ニトロ、カルボキシ、（１−４Ｃ）アルコ
キシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルコキシ及びＮＲａＲｂ（ここでＲａは、水素又は（１
−４Ｃ）アルキルであり、Ｒｂは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルである）より選択され
る置換基により随意に置換され、
そしてＱ１は、環中のどの利用可能な炭素原子上でも、ハロゲノ、トリフルオロメチル
、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−４Ｃ）アル
キル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（
１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノ
イルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、ヒドロキシ
（１−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、アミノ（１−６Ｃ）アルキル、（
１−６Ｃ）アルキルアミノ（１−６Ｃ）アルキル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ（
１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキルより選択される１
又は２（好適には、１）の置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｑ１は、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を随意に担う；
（ｃ）Ｑ１は、１の窒素ヘテロ原子と随意に酸素、窒素及びイオウより選択される１又は
２のヘテロ原子がある、非芳香族で飽和又は一部飽和の３〜７員の単環式ヘテロシクリル
環であり、該環は、環中の炭素原子により基：Ｘ２−Ｏ−へ連結し、
そしてここでＱ１中のどのＮＨ基の窒素原子も、シアノ、カルバモイル、トリフルオロ
メチル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（
１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルス
ルホニル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル
、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、スル
ファモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アル
キル］スルファモイル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル
、アミノ（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ（１−６Ｃ）アルキル、ジ
［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ（１−６Ｃ）アルキル、アミノ（２−６Ｃ）アルカノイ
ル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルカノイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ
）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）
アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキル、カルバモイル（１
−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，
Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アル
カノイル（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ（１−６Ｃ）アルキル
、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−
（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボ
ニル（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ（
ここでｑは、０、１又は２である）、アミノ（１−６Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ（ここでｑ
は、０、１又は２である）、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ（１−６Ｃ）アルキルＳ（
Ｏ）ｑ（ここでｑは、０、１又は２である）及びＮ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ア
ミノ（１−６Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ（ここでｑは、０、１又は２である）より選択され
る置換基を随意に担い、
そしてＱ１は、環中のどの利用可能な炭素原子上でも、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、
アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、
（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（
２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフ
ィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６
Ｃ）アルキル］アミノ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル
、アミノ（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ（１−６Ｃ）アルキル、ジ
［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシ（１
−６Ｃ）アルキルより選択される１又は２の置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｑ１中のどの（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−
８Ｃ）アルキニル及び（２−６Ｃ）アルカノイル基も、フルオロ及びクロロより選択され
る、同じでも異なってもよい１以上の置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｑ１は、１又は２のオキソ置換基を随意に担う；
（ｄ）Ｑ１は、１の窒素ヘテロ原子と随意に酸素、窒素及びイオウより選択される１又
は２のヘテロ原子がある、非芳香族で飽和の３〜７員の単環式ヘテロシクリル環であり、
該環は、環中の炭素原子により基：Ｘ２−Ｏ−へ連結し、
そしてここでＱ１中のどのＮＨ基の窒素原子も、（ｃ）において上記に定義されるよう
な置換基を随意に担い、Ｑ１中のどの環炭素も、（ｃ）において上記に定義されるように
随意に置換され、
そしてここでＱ１は、１又は２のオキソ置換基を随意に担う；
（ｅ）Ｑ１は、単一の炭素−炭素二重結合、１の窒素ヘテロ原子と随意に酸素、窒素及
びイオウより選択される１又は２のヘテロ原子がある、非芳香族で一部飽和の３〜７員の
単環式ヘテロシクリル環であり、該環は、前記炭素−炭素二重結合を担う環炭素原子の１
つにより基：Ｘ２−Ｏ−へ連結し（例えば、３−ピロリン−３−イル又は１，２，３，６
−テトラヒドロピリジン−４−イル）、そしてここでＱ１中のどのＮＨ基の窒素原子も、
（ｃ）において上記に定義されるような置換基を随意に担い、Ｑ１中のどの環炭素も、（
ｃ）において上記に定義されるように随意に置換され、
そしてここでＱ１は、１又は２のオキソ置換基を随意に担う；
（ｆ）Ｑ１は、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキ
ニル及び（１−６Ｃ）アルコキシより選択される１又は２の置換基により随意に置換され
る、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルより選択される；
（ｇ）Ｑ１は、１の窒素ヘテロ原子と随意に酸素及び窒素より選択される１又は２（好
適には、１）のヘテロ原子がある、非芳香族で飽和の５若しくは６員の単環式ヘテロシク
リル環であり、該環は、環中の炭素原子により基：Ｘ２−Ｏ−へ連結し、
そしてここでＱ１中のどのＮＨ基の窒素原子も、シアノ、カルバモイル、（１−４Ｃ）
アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルキルス
ルホニル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル
］カルバモイル、（２−４Ｃ）アルカノイル、スルファモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキ
ルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル］スルファモイル、シアノ（１−
４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（２−４Ｃ）ア
ルカノイル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（２−４Ｃ）アルカノイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（
１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（２−４Ｃ）アルカノイル、カルバモイル（１−３Ｃ）ア
ルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル（１−３Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ［（
１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル（１−３Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１
−３Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ（ここでｑは、０、１又は、特に２である）、アミノ（１−
３Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ（ここでｑは、０、１又は、特に２である）、Ｎ−（１−４Ｃ
）アルキルアミノ（１−３Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ（ここでｑは、０、１又は、特に２で
ある）及びＮ，Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ（１−３Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ
（ここでｑは、０、１又は、特に２である）より選択される置換基を随意に担い、
そしてＱ１は、環中のどの利用可能な炭素原子上でも、シアノ、オキソ、アミノ、カル
ボキシ、カルバモイル、（１−４Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル及び（２−６Ｃ
）アルキニルより選択される１又は２の置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｑ１中のどの（１−４Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−
６Ｃ）アルキニル又は（２−４Ｃ）アルカノイル基も、フルオロ及びクロロより選択され
る、同じでも異なってもよい１又は２の置換基を随意に担う；
（ｈ）Ｑ１は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタン−３−
イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、１，３−ジオキ
ソラン−（２、４又は５−イル）、３又は４−テトラヒドロピラニル、３又は４−オキセ
パニル、１、２又は３−ピロリジニル、２−ピロリン−２−イル、２−ピロリン−３−イ
ル、３−ピロリン−３−イル、モルホリノ、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イ
ル、チオモルホリノ、チオモルホリン−２−イル、チオモルホリン−３−イル、ピペリジ
ノ、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１、２、３
又は４−ホモピペリジニル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、１，２，３
，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−５−
イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−５−イル、１，２，３，６−テトラヒド
ロピリジン−６−イル、ホモピペラジニル、アゼチジン−３−イル、テトラヒドロチエン
−３−イル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエン−３−イル、１−オキソテトラヒドロ
チエン−３−イル、テトラヒドロチオピラン−３−イル、テトラヒドロチオピラン−４−
イル、１−オキソテトラヒドロチオピラン−３−イル、１，１−ジオキソテトラヒドロチ
オピラン−３−イル、１−オキソテトラヒドロチオピラン−４−イル及び１，１−ジオキ
ソテトラヒドロチオピラン−４−イルより選択され、
そしてここでＱ１中のどのＮＨ基の窒素原子も、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、シア
ノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）
アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、カルバモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカ
ルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−４Ｃ）アルカノ
イル、スルファモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−
４Ｃ）アルキル］スルファモイル、アミノ（２−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アル
キルアミノ−（２−４Ｃ）アルカノイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−
（２−４Ｃ）アルカノイル、カルバモイル（１−３Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アル
キルカルバモイル（１−３Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモ
イル（１−３Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−３Ｃ）アルキルスルホニル、
アミノ（１−３Ｃ）アルキルスルホニル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−３Ｃ）
アルキルスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ（１−３Ｃ）アルキ
ルスルホニルより選択される置換基を随意に担い、
そしてＱ１は、環中のどの利用可能な炭素原子上でも、オキソ及び（１−４Ｃ）アルキ
ルより選択される１又は２の置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｑ１中のどの（１−４Ｃ）アルキル基も、１又は２のフルオロ置換基を
随意に担う；
（ｉ）Ｑ１は、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、２−ピロリン−２−イ
ル、２−ピロリン−３−イル、３−ピロリン−３−イル、モルホリン−２−イル、モルホ
リン−３−イル、チオモルホリン−２−イル、チオモルホリン−３−イル、ピペリジン−
２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、２、３又は４−ホモピペリジ
ニル、ピペラジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、３−オキソピペラジン
−１−イル、ピペラジン−２−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル
、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピ
リジン−５−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−６−イル、２、３、４、６
又は７−ホモピペラジニル、アゼチジン−３−イルより選択され、
そしてここでＱ１中のどのＮＨ基の窒素原子も、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、シア
ノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）
アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、カルバモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカ
ルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−４Ｃ）アルカノ
イル、スルファモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−
４Ｃ）アルキル］スルファモイル、アミノ（２−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アル
キルアミノ−（２−４Ｃ）アルカノイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−
（２−４Ｃ）アルカノイル、カルバモイル（１−３Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アル
キルカルバモイル（１−３Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモ
イル（１−３Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−３Ｃ）アルキルスルホニル、
アミノ（１−３Ｃ）アルキルスルホニル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−３Ｃ）
アルキルスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ（１−３Ｃ）アルキ
ルスルホニルより選択される置換基を随意に担い、
そしてＱ１は、環中のどの利用可能な炭素原子上でも、（１−４Ｃ）アルキル及びオキ
ソより選択される１又は２の置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｑ１中のどの（１−４Ｃ）アルキル基も、１又は２のフルオロ置換基を
随意に担う；
（ｊ）Ｑ１は、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−２−イル
、ピペリジン−３−イル及びピペリジン−４−イルより選択され、
そしてここで、Ｑ１中のどのＮＨ基の窒素原子も、シアノ、シアノメチル、メチル、エ
チル、カルバモイル、カルバモイルメチル、２−メトキシエチル、メチルスルホニル及び
エチルスルホニル（特に、メチルスルホニル及びカルバモイルメチル）より選択される置
換基を随意に担い、
そして、Ｑ１は、環中のどの利用可能な炭素原子上でも、メチル、エチル及びオキソよ
り選択される１又は２の置換基を随意に担う；
（ｋ）Ｘ２は、直結合である；
（ｌ）Ｘ２は、［ＣＲ２Ｒ３］ｍであり、ここでｍは、１又は２であり、Ｒ２とＲ３は
、水素である；
（ｍ）Ｘ２は、直結合又はＣＨ２である；
（ｎ）Ｑ１−Ｘ２は、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−２−イルメチル、２−ピロ
リジン−２−イルエチル、３−ピロリジン−２−イルプロピル、ピロリジン−３−イル、
ピロリジン−３−イルメチル、２−ピロリジン−３−イルエチル、３−ピロリジン−３−
イルプロピル、２−ピロリン−２−イル、２−ピロリン−２−イルメチル、２−ピロリン
−３−イル、ピロリン−３−イルメチル、３−ピロリン−３−イル、３−ピロリン−３−
イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−２−イルメチル、２−モルホリン−２−イル
エチル、モルホリン−３−イル、モルホリン−３−イルメチル、２−モルホリン−３−イ
ルエチル、チオモルホリノメチル、チオモルホリン−２−イル、チオモルホリン−２−イ
ルメチル、２−チオモルホリン−２−イルエチル、チオモルホリン−３−イル、チオモル
ホリン−３−イルメチル、２−チオモルホリン−３−イルエチル、ピペリジノメチル、２
−ピペリジノエチル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−２−イルメチル、２−ピペリ
ジン−２−イルエチル、３−ピペリジン−２−イルプロピル、ピペリジン−３−イル、ピ
ペリジン−３−イルメチル、２−ピペリジン−３−イルエチル、３−ピペリジン−３−イ
ルプロピル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−４−イルメチル、２−ピペリジン−４
−イルエチル、３−ピペリジン−４−イルプロピル、ピペラジン−１−イルメチル、２−
ピペラジン−１−イルエチル、３−ピペラジン−１−イルプロピル、２−オキソピペラジ
ン−１−イルメチル、２−（２−オキソピペラジン−１−イル）エチル、３−（２−オキ
ソピペラジン−１−イル）プロピル、３−オキソピペラジン−１−イルメチル、２−（３
−オキソピペラジン−１−イル）エチル、３−（３−オキソピペラジン−１−イル）プロ
ピル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−２−イルメチル、２−ピペラジン−２−イル
エチル及び３−ピペラジン−２−イルプロピルより選択され、
そしてここでＱ１中のどのＮＨ基の窒素原子も、シアノ、シアノメチル、２−シアノエ
チル、メチル、エチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、メチルスルホニル、
トリフルオロメチル、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル
、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、アセチル、プロピオ
ニル、スルファモイル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ
−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、３−アミノプロピオニル、
３−（メチルアミノ）プロピオニル、３−（ジメチルアミノ）プロピオニル、カルバモイ
ルメチル、２−カルバモイルエチル、Ｎ−メチルカルバモイルメチル、２−（Ｎ−メチル
カルバモイル）エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
カルバモイル）エチル、メトキシメチルスルホニル、２−メトキシエチルスルホニル、２
−アミノエチルスルホニル、２−（Ｎ−メチルアミノ）エチルスルホニル及び２−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）エチルスルホニルより選択される置換基を随意に担う；
（ｏ）Ｑ１−Ｘ２は、ピペリジン−４−イル及びピペリジン−４−イルメチルより選択
され、ここでピペリジニル環の窒素原子は、シアノ、シアノメチル、メチル、エチル、カ
ルバモイル、カルバモイルメチル、２−メトキシエチル、メチルスルホニル及びエチルス
ルホニルより選択される置換基を随意に担う；
（ｐ）Ｑ１−Ｘ２は、１−カルバモイルメチルピペリジン−４−イル及び１−メチルス
ルホニルピペリジン−４−イルより選択される；
（ｑ）Ｒ１−Ｘ１は、水素、（１−４Ｃ）アルコキシ及び（１−４Ｃ）アルコキシ（１
−４Ｃ）アルコキシより選択される；
（ｒ）Ｒ１−Ｘ１は、水素、メトキシ、エトキシ及び２−メトキシエトキシより選択さ
れる；
（ｓ）Ｒ１−Ｘ１は、メトキシである；
（ｔ）Ｇ１及びＧ２は、それぞれ独立して、フルオロ及びクロロより選択される；
（ｕ）Ｇ１はフルオロであり、Ｇ２はクロロである；
（ｖ）Ｑ１は、１の窒素ヘテロ原子と随意に酸素、窒素及びイオウより選択される１又
は２の追加ヘテロ原子がある、非芳香族で飽和の５若しくは６員の単環式ヘテロシクリル
環であり、該環は、環中の炭素原子により基：Ｘ２−Ｏ−へ連結し、そしてここで、Ｑ１
は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキ
シ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニ
ル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ
、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルス
ルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（２−６Ｃ）アルケニルスルホニル、（
１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アル
キルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）ア
ルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−
（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、スルファモイル、Ｎ−（１−
６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、
（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アル
カンスルホニルアミノ、カルバモイル（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル
カルバモイル（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル
（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイル（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）
アルカノイルオキシ（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ（１−６Ｃ
）アルキル及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ（１−６Ｃ
）アルキルより、又は式：
Ｑ２−Ｘ３−
｛ここで、Ｘ３はＣＯであり、Ｑ２は、１の窒素ヘテロ原子と随意に酸素、窒素及びイオ
ウより選択される１又は２の追加ヘテロ原子がある、飽和で５若しくは６員の単環式ヘテ
ロシクリル環であり、該環は、環中の窒素原子によりＸ３基へ連結し、そしてここでＱ２
は、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノイル及び（１−４Ｃ）アルキルスルホ
ニルより選択される１又は２の置換基を随意に担う｝の基より選択される、同じでも異な
ってもよい１又は２の置換基を担い、
そしてここで、Ｑ１内のどの（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−
８Ｃ）アルキニル及び（２−６Ｃ）アルカノイル基も、ハロゲノ及びヒドロキシより選択
される、同じでも異なってもよい１以上（例えば１、２又は３）の置換基、及び／又は随
意にシアノ、ニトロ、カルボキシ、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルカノイル
、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ及びＮＲａＲｂより選択される置換基を随意に担い｛
ここで、Ｒａは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒｂは、水素又は（１−４Ｃ）
アルキルであるか、
又は、Ｒａ及びＲｂは、それらが付く窒素原子と一緒に４、５若しくは６員環を形成し
、これは、利用可能な環炭素原子上で、（１−４Ｃ）アルキルより選択される、同じでも
異なってもよい１又は２の置換基を随意に担い、そして、どの利用可能な環窒素上でも、
（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノイル及び（１−４Ｃ）アルキルスルホニル
より選択される置換基を随意に担ってよい（但し、該環は、それにより四級化しない）｝
； そしてここで、Ｑ１−Ｘ２−基内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ（＝
Ｏ）又はチオキソ（＝Ｓ）置換基を随意に担う；
（ｗ）Ｑ１は、１の窒素ヘテロ原子と随意に酸素、窒素及びイオウより選択される１又
は２の追加ヘテロ原子がある、非芳香族で飽和の５若しくは６員の単環式ヘテロシクリル
環であり、該環は、環中の炭素原子により基：Ｘ２−Ｏ−へ連結し、そしてここで、Ｑ１
は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキ
シ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニ
ル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ
、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルス
ルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（２−６Ｃ）アルケニルスルホニル、（
１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アル
キルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）ア
ルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−
（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、スルファモイル、Ｎ−（１−
６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、
（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アル
カンスルホニルアミノ、カルバモイル（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル
カルバモイル（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル
（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイル（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）
アルカノイルオキシ（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ（１−６Ｃ
）アルキル及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ（１−６Ｃ
）アルキルより、又は式：
Ｑ２−Ｘ３−
｛ここで、Ｘ３はＣＯであり、Ｑ２は、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン
−１−イル及びモルホリノより選択され、そしてここでＱ２は、（１−４Ｃ）アルキル、
（２−４Ｃ）アルカノイル及び（１−４Ｃ）アルキルスルホニルより選択される１又は２
の置換基を随意に担う｝の基より選択される、同じでも異なってもよい１又は２の置換基
を担い、
そしてここで、Ｑ１内のどの（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−
８Ｃ）アルキニル及び（２−６Ｃ）アルカノイル基も、ハロゲノ及びヒドロキシより選択
される、同じでも異なってもよい１以上（例えば１、２又は３）の置換基、及び／又は随
意にシアノ、ニトロ、カルボキシ、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルカノイル
、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ及びＮＲａＲｂより選択される置換基を随意に担い｛
ここで、Ｒａは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒｂは、水素又は（１−４Ｃ）
アルキルであるか、
又は、Ｒａ及びＲｂは、それらが付く窒素原子と一緒に４、５若しくは６員環を形成し
、これは、利用可能な環炭素原子上で、（１−４Ｃ）アルキルより選択される、同じでも
異なってもよい１又は２の置換基を随意に担い、そして、どの利用可能な環窒素上でも、
（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノイル及び（１−４Ｃ）アルキルスルホニル
より選択される置換基を随意に担ってよい（但し、該環は、それにより四級化しない）｝
； そしてここで、Ｑ１−Ｘ２−基内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ（＝
Ｏ）又はチオキソ（＝Ｓ）置換基を随意に担う；
（ｘ）Ｑ１は、１の窒素ヘテロ原子と随意に酸素、窒素及びイオウより選択される１又
は２のヘテロ原子がある、非芳香族で飽和の５若しくは６員の単環式ヘテロシクリル環で
あり、該環は、環中の炭素原子により基：Ｘ２−Ｏ−へ連結し、そしてここで、Ｑ１は、
ハロゲノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、
アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、
（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（
２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフ
ィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（２−６Ｃ）アルケニルスルホニル、（１−
６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル
カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカ
ノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１
−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、スルファモイル、Ｎ−（１−６Ｃ
）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１
−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカン
スルホニルアミノ、カルバモイル（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカル
バモイル（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル（１
−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイル（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アル
カノイルオキシ（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ（１−６Ｃ）ア
ルキル及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ（１−６Ｃ）ア
ルキルより、又は式：
Ｑ２−Ｘ３−
｛ここで、Ｘ３はＣＯであり、Ｑ２は、ピロリジン−１−イル、モルホリノ及びピペリジ
ノより選択される｝の基より選択される、同じでも異なってもよい１又は２の置換基を担
い、
そしてここで、Ｑ１内のどの（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−
８Ｃ）アルキニル及び（２−６Ｃ）アルカノイル基も、ハロゲノ及びヒドロキシより選択
される、同じでも異なってもよい１以上（例えば１、２又は３）の置換基、及び／又は随
意にシアノ、ニトロ、カルボキシ、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルカノイル
、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ及びＮＲａＲｂより選択される置換基を随意に担い｛
ここで、Ｒａは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒｂは、水素又は（１−４Ｃ）
アルキルであるか、
又は、Ｒａ及びＲｂは、それらが付く窒素原子と一緒に４、５若しくは６員環を形成し
、これは、利用可能な環炭素原子上で、（１−４Ｃ）アルキルより選択される、同じでも
異なってもよい１又は２の置換基を随意に担い、そして、どの利用可能な環窒素上でも、
（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノイル及び（１−４Ｃ）アルキルスルホニル
より選択される置換基を随意に担ってよい（但し、該環は、それにより四級化しない）｝
；
そしてここで、Ｑ１−Ｘ２−基内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ（＝Ｏ
）又はチオキソ（＝Ｓ）置換基を随意に担う；
（ｙ）Ｑ１は、１の窒素ヘテロ原子と随意に酸素、窒素及びイオウより選択される１又
は２のヘテロ原子がある、完全飽和で５若しくは６員の単環式ヘテロシクリル環であり、
該環は、環中の炭素原子により基：Ｘ２−Ｏ−へ連結し、そしてここで、Ｑ１は、カルバ
モイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホ
ニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６
Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−
６Ｃ）アルカノイル、スルファモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，
Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、カルバモイル（１−６Ｃ）アルキル、
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ
）アルキル］カルバモイル（１−６Ｃ）アルキル及び（２−６Ｃ）アルカノイル（１−６
Ｃ）アルキルより、又は式：
Ｑ２−Ｘ３−
｛ここで、Ｘ３はＣＯであり、Ｑ２は、ピロリジン−１−イル、モルホリノ及びピペリジ
ノより選択される｝の基より選択される、同じでも異なってもよい１又は２の置換基を担
い、
そしてここで、Ｑ１内のどの（１−６Ｃ）アルキル又は（２−６Ｃ）アルカノイル基も
、ヒドロキシ、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ及びＮＲａ
Ｒｂより選択される置換基を随意に担い｛ここで、Ｒａは、水素又は（１−４Ｃ）アルキ
ルであり、Ｒｂは、（１−４Ｃ）アルキルであるか、
又は、Ｒａ及びＲｂは、それらが付く窒素原子と一緒にピロリジン−１−イル、ピペリ
ジノ、ピペラジン−１−イル又はモルホリノ環を形成し、該環は、（１−４Ｃ）アルキル
より選択される、同じでも異なってもよい１又は２の置換基を随意に担う｝；
そしてここで、Ｑ１−Ｘ２−基内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ（＝Ｏ
）置換基を随意に担い；そして
Ｘ２は、直結合又はＣＨ２である；
（ｚ）Ｑ１は、１の窒素ヘテロ原子と随意に酸素、窒素及びイオウより選択される１の
追加ヘテロ原子がある、完全飽和で５若しくは６員の単環式ヘテロシクリル環であり、該
環は、環中の炭素原子により基：Ｘ２−Ｏ−へ連結し、そしてここで、Ｑ１中のどのＮＨ
基の窒素原子も、カルバモイル、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニ
ル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−４Ｃ
）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−４
Ｃ）アルカノイル、スルファモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ
−ジ［（１−４Ｃ）アルキル］スルファモイル、カルバモイル（１−３Ｃ）アルキル、Ｎ
−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル（１−３Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）
アルキル］カルバモイル（１−３Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノイル（１−３Ｃ）
アルキル、ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルカノイル、アミノ（２−４Ｃ）アルカノイル、（
１−４Ｃ）アルキルアミノ−（２−４Ｃ）アルカノイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アル
キル］アミノ−（２−４Ｃ）アルカノイル、（２−４Ｃ）アルカノイルオキシ−（２−４
Ｃ）アルカノイル、アミノ（１−３Ｃ）アルキルスルホニル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル
アミノ−（１−３Ｃ）アルキルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−４）アルキル］アミノ（
１−３Ｃ）アルキルスルホニル、ピロリジン−１−イル−（２−４Ｃ）アルカノイル、ピ
ペリジノ−（２−４Ｃ）アルカノイル、ピペラジン−１−イル−（２−４Ｃ）アルカノイ
ル及びモルホリノ−（２−４Ｃ）アルカノイルより選択される置換基を担い；
そしてここで、Ｑ１−Ｘ２−基内どのヘテロシクリル基、オキソ（＝Ｏ）置換基を随意
に担い；そして
Ｘ２は、直結合又はＣＨ２である；
（ａａ）Ｑ１は、１の窒素ヘテロ原子と随意に酸素、窒素及びイオウより選択される１
の追加ヘテロ原子がある、完全飽和で５若しくは６員の単環式ヘテロシクリル環であり、
該環は、環中の炭素原子により基：Ｘ２−Ｏ−へ連結し、そしてここで、Ｑ１は、環炭素
原子上で、カルバモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−
４Ｃ）アルキル］カルバモイル、カルバモイル（１−３Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）
アルキルカルバモイル（１−３Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル］カル
バモイル（１−３Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノイル、アミノ（２−４Ｃ）アルカ
ノイル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（２−４Ｃ）アルカノイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−
４Ｃ）アルキル］アミノ−（２−４Ｃ）アルカノイル、ピロリジン−１−イル−（２−４
Ｃ）アルカノイル、ピペリジノ−（２−４Ｃ）アルカノイル、ピペラジン−１−イル−（
２−４Ｃ）アルカノイル及びモルホリノ−（２−４Ｃ）アルカノイル、又は式：
Ｑ２−Ｘ３−
｛ここで、Ｘ３はＣＯであり、Ｑ２は、ピロリジン−１−イル、モルホリノ及びピペリジ
ノより選択される｝の基より選択される１の置換基を担い、
そしてここで、Ｑ１中のどのＮＨ基の窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキルより選択され
る置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｑ１−Ｘ２−基内のどのヘテロシクリル基も、オキソ（＝Ｏ）置換基を
随意に担い；そして
Ｘ２は、直結合又はＣＨ２である；
（ｂｂ）Ｑ１は、環炭素原子により基：Ｘ２−Ｏ−へ連結するピロリジニル及びピペリ
ジニルより選択され、そしてここで、該ピロリジニル又はピペリジニル基は、カルバモイ
ル、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（１−４Ｃ）アルキルア
ミノ、ジ［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ
，Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−４Ｃ）アルカノイル、スルファ
モイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル
］スルファモイル、カルバモイル（１−３Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカル
バモイル（１−３Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル（１
−３Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノイル（１−３Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（２−
４Ｃ）アルカノイル、アミノ（２−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ−
（２−４Ｃ）アルカノイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（２−４Ｃ）
アルカノイル、（２−４Ｃ）アルカノイルオキシ−（２−４Ｃ）アルカノイル、アミノ（
１−３Ｃ）アルキルスルホニル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−３Ｃ）アルキ
ルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−４）アルキル］アミノ（１−３Ｃ）アルキルスルホニ
ル、ピロリジン−１−イル−（２−４Ｃ）アルカノイル、ピペリジノ−（２−４Ｃ）アル
カノイル、ピペラジン−１−イル−（２−４Ｃ）アルカノイル、モルホリノ−（２−４Ｃ
）アルカノイル、及び式：
Ｑ２−Ｘ３−
｛ここで、Ｘ３はＣＯであり、Ｑ２は、ピロリジン−１−イル、モルホリノ及びピペリジ
ノより選択される｝の基より選択される、１又は２の基により置換され、
そしてここで、Ｑ１−Ｘ２−基内のどのヘテロシクリル基も、オキソ（＝Ｏ）置換基を
随意に担い；そして
Ｘ２は、直結合又はＣＨ２である；
（ｃｃ）Ｑ１−Ｘ２は、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−
４−イル、ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−３−イルメチル、ピペリジン−２
−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル及びピペリジン−４−イルメチルより選択さ
れ、そしてここでＱ１−Ｘ２中のピロリジニル又はピペリジニル基は、（１−４Ｃ）アル
キル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，
Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−４Ｃ）アルカノイル、Ｎ，Ｎ−ジ
［（１−４Ｃ）アルキル］スルファモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル（１
−３Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル（１−３Ｃ）アル
キル、ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルカノイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（２−
４Ｃ）アルカノイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（２−４Ｃ）アルカ
ノイル、（２−４Ｃ）アルカノイルオキシ−（２−４Ｃ）アルカノイル、Ｎ−（１−４Ｃ
）アルキルアミノ−（１−３Ｃ）アルキルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−４）アルキル
］アミノ（１−３Ｃ）アルキルスルホニル、ピロリジン−１−イル−（２−４Ｃ）アルカ
ノイル、ピペリジノ−（２−４Ｃ）アルカノイル、モルホリノ−（２−４Ｃ）アルカノイ
ル、及び式：
Ｑ２−Ｘ３−
｛ここで、Ｘ３はＣＯであり、Ｑ２は、ピロリジン−１−イル、モルホリノ及びピペリジ
ノより選択される｝の基より選択される、１又は２の置換基を担う；
（ｄｄ）Ｑ１−Ｘ２は、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−
４−イル、ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−３−イルメチル、ピペリジン−２
−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル及びピペリジン−４−イルメチルより選択さ
れ、そしてここでＱ１−Ｘ２中のピロリジニル又はピペリジニル基は、（１−４Ｃ）アル
キル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモ
イル、（２−４Ｃ）アルカノイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル］スルファモイル
、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル（１−３Ｃ）アルキル、ヒドロキシ
（２−４Ｃ）アルカノイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（２−４Ｃ）アルカノイ
ル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（２−４Ｃ）アルカノイル、（２−４
Ｃ）アルカノイルオキシ−（２−４Ｃ）アルカノイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−４）アルキル
］アミノ（１−３Ｃ）アルキルスルホニル、ピロリジン−１−イル−（２−４Ｃ）アルカ
ノイル、ピペリジノ−（２−４Ｃ）アルカノイル及びモルホリノ−（２−４Ｃ）アルカノ
イル、又は式：
Ｑ２−Ｘ３−
｛ここで、Ｘ３はＣＯであり、Ｑ２はモルホリノである｝の基より選択される、１又は２
の置換基を担う；
（ｅｅ）Ｑ１−Ｘ２は、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−
４−イル、ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−３−イルメチル、ピペリジン−２
−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル及びピペリジン−４−イルメチルより選択さ
れ、そしてここでＱ１−Ｘ２中のピロリジニル又はピペリジニル基は、環窒素上で、メチ
ル、エチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ
，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、アセチル、プロピ
オニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ−メチ
ル−Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、２−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルカルバモイル）エチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル、２−（Ｎ，Ｎ−
ジエチルカルバモイル）エチル、ヒドロキシアセチル、２−ヒドロキシプロピオニル、Ｎ
−メチルアミノアセチル、Ｎ−エチルアミノアセチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）プロピ
オニル、２−（Ｎ−エチルアミノ）プロピオニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチル、２
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノアセチル、２−（
Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピオニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノアセチル、２−
（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）プロピオニル、アセトキシアセチル、２−（アセトキ
シ）プロピオニル、２−（Ｎ−メチルアミノ）エチルスルホニル、２−（Ｎ−エチルアミ
ノ）エチルスルホニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルスルホニル、２−（Ｎ，
Ｎ−ジエチルアミノ）エチルスルホニル、３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピルスルホニル
、３−（Ｎ−エチルアミノ）プロピルスルホニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロ
ピルスルホニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピルスルホニル、ピロリジン−１
−イルアセチル、２−（ピロリジン−１−イル）プロピオニル、ピペリジノアセチル、２
−ピペリジノプロピオニル、モルホリノアセチル、２−モルホリノプロピオニル、及び式
：
Ｑ２−Ｘ３−
｛ここで、Ｘ３はＣＯであり、Ｑ２はモルホリノである｝の基より選択される置換基によ
り置換される；
（ｆｆ）Ｑ１−Ｘ２は、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−
４−イル、ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−３−イルメチル、ピペリジン−２
−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル及びピペリジン−４−イルメチルより選択さ
れ、そしてここでＱ１−Ｘ２中のピロリジニル又はピペリジニル基は、環窒素上で、メチ
ル、エチル、メチルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、アセチル、ヒドロキシ
アセチル、Ｎ−メチルアミノアセチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチル、３−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノ）プロピルスルホニル、ピロリジン−１−イルアセチル、ピペリジノア
セチル、２−ピペリジノプロピオニル及びモルホリノアセチルより選択される置換基によ
り置換される；
（ｇｇ）Ｑ１−Ｘ２は、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−
４−イル、ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−３−イルメチル、ピペリジン−２
−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル及びピペリジン−４−イルメチルより選択さ
れ、そしてここでＱ１−Ｘ２中のピロリジニル又はピペリジニル基は、ピロリジニル又は
ピペリジニル基中の環窒素へのオルト位に、カルバモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカ
ルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、及び式：
Ｑ２−Ｘ３−
｛ここで、Ｘ３はＣＯであり、Ｑ２は、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ及びモルホリ
ノより選択される｝の基より選択される１つの置換基を担い；
そしてここで、Ｑ１中のピロリジニル又はピペリジニル基の環窒素は、（１−４Ｃ）ア
ルキルより選択される置換基を随意に担う；
（ｈｈ）Ｑ１−Ｘ２は、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イルメチル及びピロ
リジン−３−イルメチルより選択され、そしてここで、該ピロリジニル基は、Ｎ，Ｎ−ジ
［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイルと式：
Ｑ２−Ｘ３−
｛ここで、Ｘ３はＣＯであり、Ｑ２はモルホリノである｝の基より選択される１つの置換
基を５位に担い、
そしてここで、該ピロリジニル基は、１位に、（１−４Ｃ）アルキルより選択される置
換基を随意に担う［理解されるように、本態様には、例えば、Ｑ１−Ｘ２が式：
Figure 2006249093
｛式中、Ｘは、５位の置換基である｝のピロリジン−３−イル基である基が含まれ、本明
細書の実施例において、例えば、キナゾリン環の６位にある２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイル）ピロリジン−４−イルへの言及は、そうした基の例である］；
（ｉｉ）Ｑ１−Ｘ２は、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−
４−イル、ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−３−イルメチル、ピペリジン−２
−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル及びピペリジン−４−イルメチルより選択さ
れ、そしてここでＱ１−Ｘ２中のピロリジニル又はピペリジニル基は、環炭素原子上に、
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチ
ルカルバモイル、及び式：
Ｑ２−Ｘ３−
｛ここで、Ｘ３はＣＯであり、Ｑ２はモルホリノである｝の基より選択される１つの置換
基を担い；
そしてここで、Ｑ１中のピロリジニル又はピペリジニル基の環窒素は、メチル及びエチ
ルより選択される置換基を随意に担う；
（ｊｊ）Ｑ１−Ｘ２は、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イルメチル及びピロ
リジン−３−イルメチルより選択され、そしてここで、該ピロリジニル基は、５位にＮ，
Ｎ−ジメチルカルバモイル置換基を担う；
（ｋｋ）Ｘ２は、ＣＨ２である；
（ｌｌ）Ｑ１は、１又は２の環窒素ヘテロ原子のある、非芳香族で飽和又は一部飽和の
４、５若しくは６員の単環式ヘテロシクリル環であり、該環は、環炭素原子により基：Ｘ
２−Ｏ−へ連結し、そしてここで、Ｑ１は、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カ
ルバモイル、アクリロイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（２−
６Ｃ）アルケニルチオ、（２−６Ｃ）アルキニルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニ
ル、（２−６Ｃ）アルケニルスルフィニル、（２−６Ｃ）アルキニルスルフィニル、（１
−６Ｃ）アルキルスルホニル、（２−６Ｃ）アルケニルスルホニル、（２−６Ｃ）アルキ
ニルスルホニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）ア
ルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、スルファモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）
アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、カルバ
モイル（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル（１−６Ｃ）アル
キル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル（１−６Ｃ）アルキル、スルフ
ァモイル（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル（１−６Ｃ）
アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル（１−６Ｃ）アルキル、
（２−６Ｃ）アルカノイル（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ（１
−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ（１−６Ｃ）アルキル及びＮ−（１
−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ（１−６Ｃ）アルキルより、又は式
：
Ｑ２−Ｘ３−
｛ここで、Ｘ３はＣＯであり、Ｑ２は、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル及びピ
ロリジニルより選択されるヘテロシクリル基である（該ピペリジニル、ピペラジニル又は
ピロリジニルは、環炭素又は環窒素によりＸ３へ連結してよい）｝の基より選択される、
同じでも異なってもよい１又は２の置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｑ２は、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）
アルカノイル及び（１−４Ｃ）アルキルスルホニルより選択される、同じでも異なっても
よい１又は２の置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｑ１内のどの（１−６Ｃ）アルキル又は（２−６Ｃ）アルカノイル基も
、ハロゲノ、ヒドロキシ及び（１−６Ｃ）アルキルより選択される、同じでも異なっても
よい１又は２の置換基、及び／又は随意にシアノ、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ
）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アル
カノイルオキシ及びＮＲａＲｂより選択される置換基を随意に担い｛ここで、Ｒａは水素
又は（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒｂは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり、そし
てここで、Ｒａ又はＲｂ中のどの（１−４Ｃ）アルキルも、ハロゲノ及びヒドロキシより
選択される、同じでも異なってもよい１以上（例えば１、２又は３）の置換基、及び／又
は随意にシアノ、及び（１−４Ｃ）アルコキシより選択される置換基を随意に担うか、
又は、Ｒａ及びＲｂは、それらが付く窒素原子と一緒に、酸素を含有しない４、５若し
くは６員環を形成し、該環は、利用可能な環炭素原子上で、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１
−４Ｃ）アルキル及び（１−３Ｃ）アルキレンジオキシより選択される、同じでも異なっ
てもよい１又は２の置換基を随意に担い、そしてどの利用可能な環窒素上でも（１−４Ｃ
）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノイル及び（１−４Ｃ）アルキルスルホニルより選択さ
れる置換基を随意に担ってよく（但し、該環は、それにより四級化しない）、
そしてここで、Ｒａ及びＲｂがそれらに付く窒素原子と一緒に形成する環の置換基とし
て存在するどの（１−４Ｃ）アルキル又は（２−４Ｃ）アルカノイル基も、ハロゲノ及び
ヒドロキシより選択される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）の
置換基、及び／又は、随意に（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシより選択
される置換基を随意に担う｝；
そしてここで、Ｑ１−Ｘ２−基内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ（＝Ｏ
）又はチオキソ（＝Ｓ）置換基を随意に担う；
（ｍｍ）Ｑ１は、環炭素原子により基：Ｘ２−Ｏ−へ連結するピロリジニル及びピペリ
ジニルより選択され、そしてここで、該ピロリジニル又はピペリジニル基は、ハロゲノ、
シアノ、ヒドロキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ
、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、Ｎ−（１−６
Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−
６Ｃ）アルカノイル、スルファモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，
Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、カルバモイル（１−６Ｃ）アルキル、
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ
）アルキル］カルバモイル（１−６Ｃ）アルキル、スルファモイル（１−６Ｃ）アルキル
、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−
６Ｃ）アルキル］スルファモイル（１−６Ｃ）アルキル及び（２−６Ｃ）アルカノイル（
１−６Ｃ）アルキルより、又は式：
Ｑ２−Ｘ３−
｛ここで、Ｘ３はＣＯであり、Ｑ２は、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル
、ピロリジン−１−イル及びピロリジン−２−イルより選択され、
そしてここで、Ｑ２は、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）
アルカノイル及び（１−４Ｃ）アルキルスルホニルより選択される、同じでも異なっても
よい１又は２の置換基を随意に担う｝の基より選択される、１又は２の基により随意に置
換され、；
そしてここで、Ｑ１内のどの（１−６Ｃ）アルキル又は（２−６Ｃ）アルカノイル基も
、ハロゲノ、ヒドロキシ及び（１−６Ｃ）アルキルより選択される、同じでも異なっても
よい１又は２の置換基、及び／又は、随意に、シアノ、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−
８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）
アルカノイルオキシ、及びＮＲａＲｂより選択される置換基を随意に担い｛ここで、Ｒａ
は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒｂは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであ
り、そしてここでＲａ又はＲｂ中のどの（１−４Ｃ）アルキルも、ハロゲノ及びヒドロキ
シより選択される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）の置換基、
及び／又は、随意にシアノ及び（１−４Ｃ）アルコキシより選択される置換基を随意に担
うか、
又は、Ｒａ及びＲｂは、それらが付く窒素原子と一緒にピロリジン−１−イル、ピペリ
ジノ及びピペラジン−１−イルより選択される環を形成し、該環は、利用可能な環炭素原
子上で、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル及びメチレンジオキシより選択さ
れる、同じでも異なってもよい１又は２の置換基を随意に担い、そしてどの利用可能な環
窒素上でも（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノイル及び（１−４Ｃ）アルキル
スルホニルより選択される置換基を随意に担ってよく（但し、該環は、それにより四級化
しない）、
そしてここで、Ｒａ及びＲｂがそれらに付く窒素原子と一緒に形成する環の置換基とし
て存在するどの（１−４Ｃ）アルキル又は（２−４Ｃ）アルカノイル基も、ハロゲノ及び
ヒドロキシより選択される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）の
置換基、及び／又は、随意に、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシより選
択される置換基を随意に担う｝；
そしてここで、Ｑ１−Ｘ２−基内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ（＝Ｏ
）置換基を随意に担う；
（ｎｎ）Ｑ１は、環炭素原子により基：Ｘ２−Ｏ−へ連結するピロリジニル及びピペリ
ジニルより選択され、そしてここで、該ピロリジニル又はピペリジニル基は、カルバモイ
ル、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキ
ルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−４Ｃ）アル
カノイル、スルファモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（
１−４Ｃ）アルキル］スルファモイル、カルバモイル（１−３Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−
４Ｃ）アルキルカルバモイル（１−３Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル
］カルバモイル（１−３Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノイル（１−３Ｃ）アルキル
、アミノ（２−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（２−４Ｃ）アルカ
ノイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（２−４Ｃ）アルカノイル、（２
−４Ｃ）アルカノイルオキシ−（２−４Ｃ）アルカノイル、アミノ（１−３Ｃ）アルキル
スルホニル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−３Ｃ）アルキルスルホニル、Ｎ，
Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ（１−３Ｃ）アルキルスルホニル、ピロリジン−
１−イル−（２−４Ｃ）アルカノイル、３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル
−（２−４Ｃ）アルカノイル、ピペリジノ−（２−４Ｃ）アルカノイル、ピペラジン−１
−イル−（２−４Ｃ）アルカノイル、モルホリノ−（２−４Ｃ）アルカノイル、及び式：
Ｑ２−Ｘ３−
｛ここで、Ｘ３はＣＯであり、Ｑ２は、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、
モルホリノ及びピペリジノより選択される｝の基より選択される、１又は２の基により置
換され、；
そしてここで、Ｑ１にあるか又はＱ２により表される置換基内のどのピロリジン−１−
イル、ピロリジン−２−イル、モルホリノ、ピペリジノ又はピペラジン−１−イル基も、
ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノイル及びハロゲノ（特にクロ
ロ、そしてより特別には、フルオロ）より選択される、同じでも異なってもよい１又は２
の置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｑ１の置換基中のどの（２−４Ｃ）アルカノイル基も、ヒドロキシ及び
（１−３Ｃ）アルキルより選択される、同じでも異なってもよい１又は２の置換基を随意
に担い、
そしてここで、Ｑ１の置換基中のどの（１−４Ｃ）アルキル基も、ヒドロキシ、（１−
４Ｃ）アルコキシ及びハロゲノ（特にクロロ、そしてより特別には、フルオロ）より選択
される、同じでも異なってもよい１又は２の置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｑ１−Ｘ２−基内のどのヘテロシクリル基も、オキソ（＝Ｏ）置換基を
随意に担い；そして
Ｘ２は、直結合である；
（ｏｏ）Ｑ１は、環炭素原子により基：Ｘ２−Ｏ−へ連結するピロリジニル及びピペリ
ジニルより選択され、そしてここで、該ピロリジニル又はピペリジニル基は、カルバモイ
ル、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキ
ルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−４Ｃ）アル
カノイル、スルファモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（
１−４Ｃ）アルキル］スルファモイル、カルバモイル（１−３Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−
４Ｃ）アルキルカルバモイル（１−３Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル
］カルバモイル（１−３Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノイル（１−３Ｃ）アルキル
、アミノ（２−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（２−４Ｃ）アルカ
ノイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（２−４Ｃ）アルカノイル、（２
−４Ｃ）アルカノイルオキシ−（２−４Ｃ）アルカノイル、アミノ（１−３Ｃ）アルキル
スルホニル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−３Ｃ）アルキルスルホニル、Ｎ，
Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ（１−３Ｃ）アルキルスルホニル、ピロリジン−
１−イル−（２−４Ｃ）アルカノイル、３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル
−（２−４Ｃ）アルカノイル、ピペリジノ−（２−４Ｃ）アルカノイル、ピペラジン−１
−イル−（２−４Ｃ）アルカノイル、及び式：
Ｑ２−Ｘ３−
｛ここで、Ｘ３はＣＯであり、Ｑ２は、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル及
びピペリジノより選択される｝の基より選択される、同じでも異なってもよい１又は２の
基により置換され；
そしてここで、Ｑ１にあるか又はＱ２により表されるどの置換基内のピロリジン−１−
イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジノ又はピペラジン−１−イル基も、ヒドロキシ、
（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノイル及びハロゲノ（特にクロロ、そしてよ
り特別には、フルオロ）より選択される、同じでも異なってもよい１又は２の置換基を随
意に担い、
そしてここで、Ｑ１の置換基中のどの（２−４Ｃ）アルカノイル基も、ヒドロキシ及び
（１−３Ｃ）アルキルより選択される、同じでも異なってもよい１又は２の置換基を随意
に担い、
そしてここで、Ｑ１の置換基中のどの（１−４Ｃ）アルキル基も、ヒドロキシ、（１−
４Ｃ）アルコキシ及びハロゲノ（特にクロロ、そしてより特別には、フルオロ）より選択
される、同じでも異なってもよい１又は２の置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｑ１−Ｘ２−基内のどのヘテロシクリル基も、オキソ（＝Ｏ）置換基を
随意に担い；そして
Ｘ２は、ＣＨ２である；
（ｐｐ）Ｑ１は、環炭素原子により基：Ｘ２−Ｏ−へ連結するピロリジニル及びピペリ
ジニルより選択され、そしてここで、該ピロリジニル又はピペリジニル基は、カルバモイ
ル、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキ
ルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−４Ｃ）アル
カノイル、スルファモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（
１−４Ｃ）アルキル］スルファモイル、カルバモイル（１−３Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−
４Ｃ）アルキルカルバモイル（１−３Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル
］カルバモイル（１−３Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノイル（１−３Ｃ）アルキル
、アミノ（２−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（２−４Ｃ）アルカ
ノイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（２−４Ｃ）アルカノイル、（２
−４Ｃ）アルカノイルオキシ−（２−４Ｃ）アルカノイル、アミノ（１−３Ｃ）アルキル
スルホニル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−３Ｃ）アルキルスルホニル、Ｎ，
Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ（１−３Ｃ）アルキルスルホニルより選択される
、同じでも異なってもよい１又は２の基により置換され；
そしてここで、Ｑ１の置換基中のどの（２−４Ｃ）アルカノイル基も、ヒドロキシ及び
（１−３Ｃ）アルキルより選択される、同じでも異なってもよい１又は２の置換基を随意
に担い、
そしてここで、Ｑ１の置換基中のどの（１−４Ｃ）アルキル基も、ヒドロキシ、（１−
４Ｃ）アルコキシ及びハロゲノ（特にクロロ、そしてより特別には、フルオロ）より選択
される、同じでも異なってもよい１又は２の置換基を随意に担い、
Ｘ２は、直結合又はＣＨ２である；
（ｑｑ）Ｑ１−Ｘ２は、ピロリジン−２−イルメチル、（２Ｒ）−ピロリジン−２−イ
ルメチル、（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−３−イル、（３Ｒ）−
ピロリジン−３−イル、（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル、ピロリジン−３−イルメチル
、（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル、（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル、ピ
ペリジン−４−イル、ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−３−イル、（３Ｒ）−
ピペリジン−３−イル及び（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルより選択され、ここでＱ１は
、カルバモイル、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、Ｎ−（１−
４Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２
−４Ｃ）アルカノイル、スルファモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ
，Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル］スルファモイル、カルバモイル（１−３Ｃ）アルキル
、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル（１−３Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−４
Ｃ）アルキル］カルバモイル（１−３Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノイル（１−３
Ｃ）アルキル、アミノ（２−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（２−
４Ｃ）アルカノイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（２−４Ｃ）アルカ
ノイル、（２−４Ｃ）アルカノイルオキシ−（２−４Ｃ）アルカノイル、アミノ（１−３
Ｃ）アルキルスルホニル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−３Ｃ）アルキルスル
ホニル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ（１−３Ｃ）アルキルスルホニル、
ピロリジン−１−イル−（２−４Ｃ）アルカノイル、３，４−メチレンジオキシピロリジ
ン−１−イル−（２−４Ｃ）アルカノイル、ピペリジノ−（２−４Ｃ）アルカノイル、ピ
ペラジン−１−イル−（２−４Ｃ）アルカノイル、モルホリノ−（２−４Ｃ）アルカノイ
ル、及び式：
Ｑ２−Ｘ３−
｛ここで、Ｘ３はＣＯであり、Ｑ２は、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、
モルホリノ及びピペリジノより選択される｝の基より選択される、同じでも異なってもよ
い１又は２の基により置換され；
そしてここで、Ｑ１にあるか又はＱ２により表される置換基内のどのピロリジン−１−
イル、ピロリジン−２−イル、モルホリノ、ピペリジノ又はピペラジン−１−イル基も、
ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノイル及びハロゲノ（特にクロ
ロ、そしてより特別には、フルオロ）より選択される、同じでも異なってもよい１又は２
の置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｑ１の置換基中のどの（２−４Ｃ）アルカノイル基も、ヒドロキシ及び
（１−３Ｃ）アルキルより選択される、同じでも異なってもよい１又は２の置換基を随意
に担い、
そしてここで、Ｑ１の置換基中のどの（１−４Ｃ）アルキル基も、ヒドロキシ、（１−
４Ｃ）アルコキシ及びハロゲノ（特にクロロ、そしてより特別には、フルオロ）より選択
される、同じでも異なってもよい１又は２の置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｑ１−Ｘ２−基内のどのヘテロシクリル基も、オキソ（＝Ｏ）置換基を
随意に担う；
（ｒｒ）Ｑ１−Ｘ２は、ピロリジン−２−イルメチル、（２Ｒ）−ピロリジン−２−イ
ルメチル、（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−３−イル、（３Ｒ）−
ピロリジン−３−イル、（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル、ピロリジン−３−イルメチル
、（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル、（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル、ピ
ペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル、（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル及び（３
Ｓ）−ピペリジン−３−イルより選択され、ここでＱ１中のピロリジニル又はピペリジニ
ル基は、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（２−４Ｃ）アルカ
ノイル、（２−４Ｃ）アルカノイル（１−３Ｃ）アルキル、アミノ（２−４Ｃ）アルカノ
イル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（２−４Ｃ）アルカノイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−４
Ｃ）アルキル］アミノ−（２−４Ｃ）アルカノイル、（２−４Ｃ）アルカノイルオキシ−
（２−４Ｃ）アルカノイル、アミノ（１−３Ｃ）アルキルスルホニル、Ｎ−（１−４Ｃ）
アルキルアミノ−（１−３Ｃ）アルキルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル
］アミノ（１−３Ｃ）アルキルスルホニル、ピロリジン−１−イル−（２−４Ｃ）アルカ
ノイル、３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル−（２−４Ｃ）アルカノイル、
ピペリジノ−（２−４Ｃ）アルカノイル、ピペラジン−１−イル−（２−４Ｃ）アルカノ
イル、及び式：
Ｑ２−Ｘ３−
｛ここで、Ｘ３はＣＯであり、Ｑ２はピロリジン−２−イルである｝の基より選択される
置換基により１位で置換され；
そしてここで、Ｑ１にあるか又はＱ２により表される置換基内のどのピロリジン−１−
イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジノ又はピペラジン−１−イル基も、ヒドロキシ、
オキソ、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノイル及びハロゲノ（特にクロロ、
そしてより特別には、フルオロ）より選択される、同じでも異なってもよい１又は２の置
換基を随意に担い、
そしてここで、Ｑ１の置換基中のどの（２−４Ｃ）アルカノイル基も、ヒドロキシ及び
（１−３Ｃ）アルキルより選択される、同じでも異なってもよい１又は２の置換基を随意
に担い、
そしてここで、Ｑ１の置換基中のどの（１−４Ｃ）アルキル基も、ヒドロキシ、（１−
４Ｃ）アルコキシ及びハロゲノ（特にクロロ、そしてより特別には、フルオロ）より選択
される、同じでも異なってもよい１又は２の置換基を随意に担う；
（ｓｓ）Ｑ１−Ｘ２は、ピロリジン−３−イル、（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル、（
３Ｓ）−ピロリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル、（３Ｒ
）−ピペリジン−３−イル及び（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルより選択され、ここでＱ
１は、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（２−４Ｃ）アルカノ
イル、（２−４Ｃ）アルカノイル（１−３Ｃ）アルキル、アミノ（２−４Ｃ）アルカノイ
ル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（２−４Ｃ）アルカノイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−４Ｃ
）アルキル］アミノ−（２−４Ｃ）アルカノイル、（２−４Ｃ）アルカノイルオキシ−（
２−４Ｃ）アルカノイル、アミノ（１−３Ｃ）アルキルスルホニル、Ｎ−（１−４Ｃ）ア
ルキルアミノ−（１−３Ｃ）アルキルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル］
アミノ（１−３Ｃ）アルキルスルホニル、ピロリジン−１−イル−（２−４Ｃ）アルカノ
イル、３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル−（２−４Ｃ）アルカノイル、ピ
ペリジノ−（２−４Ｃ）アルカノイル、ピペラジン−１−イル−（２−４Ｃ）アルカノイ
ル、モルホリノ−（２−４Ｃ）アルカノイル、及び式：
Ｑ２−Ｘ３−
｛ここで、Ｘ３はＣＯであり、Ｑ２はピロリジン−２−イルである｝の基より選択される
基により１位で置換され；
そしてここで、Ｑ１にあるか又はＱ２により表される置換基内のどのピロリジン−１−
イル、ピロリジン−２−イル、モルホリノ、ピペリジノ又はピペラジン−１−イル基も、
ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノイル及びハロゲノ（特にクロ
ロ、そしてより特別には、フルオロ）より選択される、同じでも異なってもよい１又は２
の置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｑ１の置換基中のどの（２−４Ｃ）アルカノイル基も、ヒドロキシ及び
（１−３Ｃ）アルキルより選択される、同じでも異なってもよい１又は２の置換基を随意
に担い、
そしてここで、Ｑ１の置換基中のどの（１−４Ｃ）アルキル基も、ヒドロキシ、（１−
４Ｃ）アルコキシ及びハロゲノ（特にクロロ、そしてより特別には、フルオロ）より選択
される、同じでも異なってもよい１又は２の置換基を随意に担い；
そしてここで、Ｑ１−Ｘ２−基内のどのヘテロシクリル基も、オキソ（＝Ｏ）置換基を
随意に担う；
（ｔｔ）Ｑ１−Ｘ２は、ピロリジン−３−イル、（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル、（
３Ｓ）−ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、（３Ｒ）−ピペリジン−３−イ
ル、（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−２−イルメ
チル、（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル、（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル
、ピロリジン−３−イルメチル、（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル、（３Ｓ）−ピ
ロリジン−３−イルメチル、ピペリジン−２−イルメチル、（２Ｒ）−ピペリジン−２−
イルメチル、（２Ｓ）−ピペリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、（
３Ｒ）−ピペリジン−３−イルメチル、（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルメチル及びピペ
リジン−４−イルメチルより選択され、ここでＱ１−Ｘ２−中のピロリジニル又はピペリ
ジニル基は、環窒素上で、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル
メチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカ
ルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−シクロプロピルメチルカルバモイル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチ
ルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、Ｎ−メチルスルファモイル、
Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−イソプロピルスルファモイル、Ｎ−シクロプロピルメチ
ルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル
、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル、カルバモイルメチル、Ｎ−メチルカルバモイ
ルメチル、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、Ｎ−エチルカルバモイルメチル、２
−（Ｎ−エチルカルバモイル）エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、２−（Ｎ
，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル、２−（Ｎ
，Ｎ−ジエチルカルバモイル）エチル、ヒドロキシアセチル、２−ヒドロキシプロピオニ
ル、Ｎ−メチルアミノアセチル、Ｎ−エチルアミノアセチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）
プロピオニル、２−（Ｎ−エチルアミノ）プロピオニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチ
ル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノアセチル、
２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピオニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノアセチル
、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）プロピオニル、アセトキシアセチル、２−（ア
セトキシ）プロピオニル、２−（Ｎ−メチルアミノ）エチルスルホニル、２−（Ｎ−エチ
ルアミノ）エチルスルホニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルスルホニル、２−
（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルスルホニル、３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピルスル
ホニル、３−（Ｎ−エチルアミノ）プロピルスルホニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
）プロピルスルホニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピルスルホニル、ピロリジ
ン−１−イルアセチル、２−（ピロリジン−１−イル）プロピオニル、３，４−メチレン
ジオキシピロリジン−１−イルアセチル、２−（３，４−メチレンジオキシピロリジン−
１−イル）プロピオニル、ピペリジノアセチル、２−ピペリジノプロピオニル、ピペラジ
ン−１−イルアセチル、２−ピペラジン−１−イルプロピオニル、及び式：
Ｑ２−Ｘ３−
｛ここで、Ｘ３はＣＯであり、Ｑ２は、モルホリノ、ピロリジン−１−イル、ピロリジン
−２−イル、ピペリジノ及びピペラジン−１−イルより選択される｝の基より選択される
置換基により置換され、
そしてここで、Ｑ１にあるか又はＱ２により表される置換基内のどのピロリジン−１−
イル、ピロリジン−２−イル、モルホリノ、ピペリジノ又はピペラジン−１−イル基も、
ヒドロキシ、オキソ、メチル、エチル、アセチル及びフルオロより選択される、同じでも
異なってもよい１又は２の置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｑ１の置換基中のどのアセチル、プロピオニル又はイソブチリル基も、
ヒドロキシ及びメチルより選択される、同じでも異なってもよい１又は２の置換基を随意
に担い、
そしてここで、Ｑ１の置換基中のどの（１−４Ｃ）アルキル基も、ヒドロキシ、メトキ
シ、フルオロ、クロロより選択される、同じでも異なってもよい１又は２の置換基を随意
に担う；
（ｕｕ）Ｑ１−Ｘ２は、ピロリジン−３−イル、（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル、（
３Ｓ）−ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、（３Ｒ）−ピペリジン−３−イ
ル、（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−２−イルメ
チル、（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル、（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル
、ピロリジン−３−イルメチル、（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル、（３Ｓ）−ピ
ロリジン−３−イルメチル、ピペリジン−２−イルメチル、（２Ｒ）−ピペリジン−２−
イルメチル、（２Ｓ）−ピペリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、（
３Ｒ）−ピペリジン−３−イルメチル、（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルメチル及びピペ
リジン−４−イルメチルより選択され、ここでＱ１−Ｘ２−中のピロリジニル又はピペリ
ジニル基は、環窒素上で、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、Ｎ−メチルアミノア
セチル、Ｎ−エチルアミノアセチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）プロピオニル、２−（Ｎ
−エチルアミノ）プロピオニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ）プロピオニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノアセチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチル
アミノ）プロピオニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノアセチル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ
−エチルアミノ）プロピオニル、アセトキシアセチル、２−（アセトキシ）プロピオニル
、ピロリジン−１−イルアセチル、２−（ピロリジン−１−イル）プロピオニル、３，４
−メチレンジオキシピロリジン−１−イルアセチル、２−（３，４−メチレンジオキシピ
ロリジン−１−イル）プロピオニル、ピペリジノアセチル、２−ピペリジノプロピオニル
、ピペラジン−１−イルアセチル及び２−ピペラジン−１−イルプロピオニルより選択さ
れる置換基により置換され、
そしてここで、Ｑ１にあるか又はＱ２により表される置換基内のどのピロリジン−１−
イル、ピペリジノ又はピペラジン−１−イル基も、ヒドロキシ、オキソ、メチル、エチル
、アセチル及びフルオロより選択される、同じでも異なってもよい１又は２の置換基を随
意に担い、
そしてここで、Ｑ１の置換基中のどのアセチル、プロピオニル又はイソブチリル基も、
ヒドロキシ及びメチルより選択される、同じでも異なってもよい１又は２の置換基を随意
に担い、
そしてここで、Ｑ１の置換基中のどの（１−４Ｃ）アルキル基も、ヒドロキシ、メトキ
シ、フルオロ、クロロより選択される、同じでも異なってもよい１又は２の置換基を随意
に担う；
（ｖｖ）Ｑ１−Ｘ２は、ピロリジン−２−イルメチル、（２Ｒ）−ピロリジン−２−イ
ルメチル、（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−３−イルメチル、（３
Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル、（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチルより選択さ
れ、ここでＱ１−Ｘ２−中のピロリジニル基は、環窒素上で、メチル、エチル、イソプロ
ピル、イソブチル、シクロプロピルメチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、Ｎ−
メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−シ
クロプロピルメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカ
ルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、イソブチ
リル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−イソプロピルスルフ
ァモイル、Ｎ−シクロプロピルメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル
、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル、カルバモ
イルメチル、Ｎ−メチルカルバモイルメチル、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、
Ｎ−エチルカルバモイルメチル、２−（Ｎ−エチルカルバモイル）エチル、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルカルバモイルメチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル、Ｎ，Ｎ−ジエ
チルカルバモイルメチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）エチル、Ｎ−メチルア
ミノアセチル、Ｎ−エチルアミノアセチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）プロピオニル、２
−（Ｎ−エチルアミノ）プロピオニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチル、２−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノ）プロピオニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノアセチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジ
エチルアミノ）プロピオニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノアセチル、２−（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−エチルアミノ）プロピオニル、アセトキシアセチル、２−（アセトキシ）プロピ
オニル、２−（Ｎ−メチルアミノ）エチルスルホニル、２−（Ｎ−エチルアミノ）エチル
スルホニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルスルホニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルアミノ）エチルスルホニル、３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピルスルホニル、３−（Ｎ
−エチルアミノ）プロピルスルホニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルスルホ
ニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピルスルホニル、ピロリジン−１−イルアセ
チル、２−（ピロリジン−１−イル）プロピオニル、３，４−メチレンジオキシピロリジ
ン−１−イルアセチル、２−（３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル）プロピ
オニル、ピペリジノアセチル、２−ピペリジノプロピオニル、ピペラジン−１−イルアセ
チル、２−ピペラジン−１−イルプロピオニル、及び式：
Ｑ２−Ｘ３−
｛ここで、Ｘ３はＣＯであり、Ｑ２は、モルホリノ、ピロリジン−１−イル、ピロリジン
−２−イル、ピペリジノ及びピペラジン−１−イルより選択される｝の基より選択される
置換基により置換され、
そしてここで、Ｑ１にあるか又はＱ２により表される置換基内のどのピロリジン−１−
イル、ピロリジン−２−イル、モルホリノ、ピペリジノ又はピペラジン−１−イル基も、
ヒドロキシ、オキソ、メチル、エチル、アセチル及びフルオロより選択される、同じでも
異なってもよい１又は２の置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｑ１の置換基中のどのアセチル、プロピオニル又はイソブチリル基も、
ヒドロキシ及びメチルより選択される、同じでも異なってもよい１又は２の置換基を随意
に担い、
そしてここで、Ｑ１の置換基中のどの（１−４Ｃ）アルキル基も、ヒドロキシ、メトキ
シ、フルオロ、クロロより選択される、同じでも異なってもよい１又は２の置換基を随意
に担う；
（ｗｗ）Ｑ１−Ｘ２は、ピロリジン−２−イルメチル、（２Ｒ）−ピロリジン−２−イ
ルメチル、（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−３−イルメチル、（３
Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル、（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチルより選択さ
れ、ここでＱ１−Ｘ２−中のピロリジニル基は、環窒素上で、メチル、エチル、イソプロ
ピル、イソブチル、シクロプロピルメチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、Ｎ−
メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−シ
クロプロピルメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカ
ルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、イソブチ
リル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−イソプロピルスルフ
ァモイル、Ｎ−シクロプロピルメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル
、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル、カルバモ
イルメチル、Ｎ−メチルカルバモイルメチル、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、
Ｎ−エチルカルバモイルメチル、２−（Ｎ−エチルカルバモイル）エチル、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルカルバモイルメチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル、Ｎ，Ｎ−ジエ
チルカルバモイルメチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）エチル、Ｎ−メチルア
ミノアセチル、Ｎ−エチルアミノアセチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）プロピオニル、２
−（Ｎ−エチルアミノ）プロピオニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチル、２−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノ）プロピオニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノアセチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジ
エチルアミノ）プロピオニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノアセチル、２−（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−エチルアミノ）プロピオニル、アセトキシアセチル、２−（アセトキシ）プロピ
オニル、２−（Ｎ−メチルアミノ）エチルスルホニル、２−（Ｎ−エチルアミノ）エチル
スルホニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルスルホニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルアミノ）エチルスルホニル、３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピルスルホニル、３−（Ｎ
−エチルアミノ）プロピルスルホニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルスルホ
ニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピルスルホニル、ピロリジン−１−イルアセ
チル、２−（ピロリジン−１−イル）プロピオニル、３，４−メチレンジオキシピロリジ
ン−１−イルアセチル、２−（３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル）プロピ
オニル、ピペリジノアセチル、２−ピペリジノプロピオニル、ピペラジン−１−イルアセ
チル、２−ピペラジン−１−イルプロピオニル、及び式：
Ｑ２−Ｘ３−
｛ここで、Ｘ３はＣＯであり、Ｑ２は、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、
ピペリジノ及びピペラジン−１−イルより選択される｝の基より選択される置換基により
置換され、
そしてここで、Ｑ１にあるか又はＱ２により表される置換基内のどのピロリジン−１−
イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジノ又はピペラジン−１−イル基も、ヒドロキシ、
オキソ、メチル、エチル、アセチル及びフルオロより選択される、同じでも異なってもよ
い１又は２の置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｑ１の置換基中のどのアセチル、プロピオニル又はイソブチリル基も、
ヒドロキシ及びメチルより選択される、同じでも異なってもよい１又は２の置換基を随意
に担い、
そしてここで、Ｑ１の置換基中のどの（１−４Ｃ）アルキル基も、ヒドロキシ、メトキ
シ、フルオロ、クロロより選択される、同じでも異なってもよい１又は２の置換基を随意
に担う；
（ｘｘ）Ｑ１−Ｘ２は、ピロリジン−２−イルメチル、（２Ｒ）−ピロリジン−２−イ
ルメチル、（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−３−イルメチル、（３
Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル、（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチルより選択さ
れ、ここでＱ１−Ｘ２−中のピロリジニル基は、環窒素上で、モルホリノアセチル及び２
−モルホリノプロピオニルより選択される置換基により置換され、該置換基は、ヒドロキ
シ、オキソ、メチル、エチル及びフルオロより選択される、同じでも異なってもよい１又
は２の置換基を随意に担う；
（ｙｙ）Ｑ１−Ｘ２は、ピロリジン−３−イル、（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル、（
３Ｓ）−ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、（３Ｒ）−ピペリジン−３−イ
ル、（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル及びピペリジン−４−イルより選択され、ここでＱ
１−Ｘ２中のピロリジニル又はピペリジニル基は、環窒素上で、メチル、エチル、イソプ
ロピル、イソブチル、シクロプロピルメチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ア
セチル、プロピオニル、イソブチリル、カルバモイルメチル、Ｎ−メチルカルバモイルメ
チル、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、Ｎ−エチルカルバモイルメチル、２−（
Ｎ−エチルカルバモイル）エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、２−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバモイル）エチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル、２−（Ｎ，Ｎ
−ジエチルカルバモイル）エチル、Ｎ−メチルアミノアセチル、Ｎ−エチルアミノアセチ
ル、２−（Ｎ−メチルアミノ）プロピオニル、２−（Ｎ−エチルアミノ）プロピオニル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオニル、Ｎ，
Ｎ−ジエチルアミノアセチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピオニル、Ｎ−メチ
ル−Ｎ−エチルアミノアセチル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）プロピオニル、
アセトキシアセチル、２−（アセトキシ）プロピオニル、２−（Ｎ−メチルアミノ）エチ
ルスルホニル、２−（Ｎ−エチルアミノ）エチルスルホニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）エチルスルホニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルスルホニル、３−（Ｎ
−メチルアミノ）プロピルスルホニル、３−（Ｎ−エチルアミノ）プロピルスルホニル、
３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルスルホニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）
プロピルスルホニル、ピロリジン−１−イルアセチル、２−（ピロリジン−１−イル）プ
ロピオニル、３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イルアセチル、２−（３，４−
メチレンジオキシピロリジン−１−イル）プロピオニル、ピペリジノアセチル、２−ピペ
リジノプロピオニル、モルホリノアセチル、２−モルホリノプロピオニル、ピペラジン−
１−イルアセチル、２−ピペラジン−１−イルプロピオニル、及び式：
Ｑ２−Ｘ３−
｛ここで、Ｘ３はＣＯであり、Ｑ２は、モルホリノ、ピロリジン−１−イル、ピロリジン
−２−イル、ピペリジノ及びピペラジン−１−イルより選択される｝の基より選択される
置換基により置換され、
そしてここで、Ｑ１にあるか又はＱ２により表される置換基内のどのピロリジン−１−
イル、ピロリジン−２−イル、モルホリノ、ピペリジノ又はピペラジン−１−イル基も、
ヒドロキシ、オキソ、メチル、エチル、アセチル及びフルオロより選択される、同じでも
異なってもよい１又は２の置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｑ１の置換基中のどのアセチル、プロピオニル又はイソブチリル基も、
ヒドロキシ及びメチルより選択される、同じでも異なってもよい１又は２の置換基を随意
に担い、
そしてここで、Ｑ１の置換基中のどの（１−４Ｃ）アルキル基も、ヒドロキシ、メトキ
シ、フルオロ、クロロより選択される、同じでも異なってもよい１又は２の置換基を随意
に担う；
（ｚｚ）Ｑ１−Ｘ２は、ピロリジン−３−イル、（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル、（
３Ｓ）−ピロリジン−３−イルより選択され、ここでＱ１−Ｘ２−中のピロリジニル基は
、環窒素上で、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピルメチル、メ
チルスルホニル、エチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、カルバモ
イルメチル、Ｎ−メチルカルバモイルメチル、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、
Ｎ−エチルカルバモイルメチル、２−（Ｎ−エチルカルバモイル）エチル、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルカルバモイルメチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル、Ｎ，Ｎ−ジエ
チルカルバモイルメチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）エチル、Ｎ−メチルア
ミノアセチル、Ｎ−エチルアミノアセチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）プロピオニル、２
−（Ｎ−エチルアミノ）プロピオニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチル、２−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノ）プロピオニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノアセチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジ
エチルアミノ）プロピオニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノアセチル、２−（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−エチルアミノ）プロピオニル、アセトキシアセチル、２−（アセトキシ）プロピ
オニル、２−（Ｎ−メチルアミノ）エチルスルホニル、２−（Ｎ−エチルアミノ）エチル
スルホニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルスルホニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルアミノ）エチルスルホニル、３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピルスルホニル、３−（Ｎ
−エチルアミノ）プロピルスルホニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルスルホ
ニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピルスルホニル、ピロリジン−１−イルアセ
チル、２−（ピロリジン−１−イル）プロピオニル、３，４−メチレンジオキシピロリジ
ン−１−イルアセチル、２−（３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル）プロピ
オニル、ピペリジノアセチル、２−ピペリジノプロピオニル、モルホリノアセチル、２−
モルホリノプロピオニル、ピペラジン−１−イルアセチル、２−ピペラジン−１−イルプ
ロピオニル、及び式：
Ｑ２−Ｘ３−
｛ここで、Ｘ３はＣＯであり、Ｑ２は、モルホリノ、ピロリジン−１−イル、ピロリジン
−２−イル、ピペリジノ及びピペラジン−１−イルより選択される｝の基より選択される
置換基により置換され、
そしてここで、Ｑ１にあるか又はＱ２により表される置換基内のどのピロリジン−１−
イル、ピロリジン−２−イル、モルホリノ、ピペリジノ又はピペラジン−１−イル基も、
ヒドロキシ、オキソ、メチル、エチル、アセチル及びフルオロより選択される、同じでも
異なってもよい１又は２の置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｑ１の置換基中のどのアセチル、プロピオニル又はイソブチリル基も、
ヒドロキシ及びメチルより選択される、同じでも異なってもよい１又は２の置換基を随意
に担い、
そしてここで、Ｑ１の置換基中のどの（１−４Ｃ）アルキル基も、ヒドロキシ、メトキ
シ、フルオロ、クロロより選択される、同じでも異なってもよい１又は２の置換基を随意
に担う；
（ａａａ）Ｑ１−Ｘ２は、ピぺリジン−３−イル、（３Ｒ）−ピぺリジン−３−イル、
（３Ｓ）−ピぺリジン−３−イル及びピペリジン−４−イルより選択され、ここでＱ１−
Ｘ２−中のピぺリジニル基は、環窒素上で、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル
、シクロプロピルメチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、アセチル、プロピオニ
ル、イソブチリル、カルバモイルメチル、Ｎ−メチルカルバモイルメチル、２−（Ｎ−メ
チルカルバモイル）エチル、Ｎ−エチルカルバモイルメチル、２−（Ｎ−エチルカルバモ
イル）エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモ
イル）エチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモ
イル）エチル、Ｎ−メチルアミノアセチル、Ｎ−エチルアミノアセチル、２−（Ｎ−メチ
ルアミノ）プロピオニル、２−（Ｎ−エチルアミノ）プロピオニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノアセチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ
アセチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピオニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミ
ノアセチル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）プロピオニル、アセトキシアセチル
、２−（アセトキシ）プロピオニル、２−（Ｎ−メチルアミノ）エチルスルホニル、２−
（Ｎ−エチルアミノ）エチルスルホニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルスルホ
ニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルスルホニル、３−（Ｎ−メチルアミノ）プ
ロピルスルホニル、３−（Ｎ−エチルアミノ）プロピルスルホニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ）プロピルスルホニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピルスルホニル
、ピロリジン−１−イルアセチル、２−（ピロリジン−１−イル）プロピオニル、３，４
−メチレンジオキシピロリジン−１−イルアセチル、２−（３，４−メチレンジオキシピ
ロリジン−１−イル）プロピオニル、ピペリジノアセチル、２−ピペリジノプロピオニル
、モルホリノアセチル、２−モルホリノプロピオニル、ピペラジン−１−イルアセチル、
２−ピペラジン−１−イルプロピオニル、及び式：
Ｑ２−Ｘ３−
｛ここで、Ｘ３はＣＯであり、Ｑ２は、モルホリノ、ピロリジン−１−イル、ピロリジン
−２−イル、ピペリジノ及びピペラジン−１−イルより選択される｝の基より選択される
置換基により置換され、
そしてここで、Ｑ１にあるか又はＱ２により表される置換基内のどのピロリジン−１−
イル、ピロリジン−２−イル、モルホリノ、ピペリジノ又はピペラジン−１−イル基も、
ヒドロキシ、オキソ、メチル、エチル、アセチル、フルオロ及びクロロより選択される、
同じでも異なってもよい１又は２の置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｑ１の置換基中のどのアセチル、プロピオニル又はイソブチリル基も、
ヒドロキシ及びメチルより選択される、同じでも異なってもよい１又は２の置換基を随意
に担い、
そしてここで、Ｑ１の置換基中のどの（１−４Ｃ）アルキル基も、ヒドロキシ、メトキ
シ、フルオロ、クロロより選択される、同じでも異なってもよい１又は２の置換基を随意
に担う；
（ｂｂｂ）Ｑ１−Ｘ２は、ピロリジン−３−イル、（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル、
（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、（３Ｒ）−ピペリジン−３−
イル、（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−２−イル
メチル、（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル、（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチ
ル、ピロリジン−３−イルメチル、（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル、（３Ｓ）−
ピロリジン−３−イルメチル、ピペリジン−２−イルメチル、（２Ｒ）−ピペリジン−２
−イルメチル、（２Ｓ）−ピペリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、
（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルメチル、（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルメチル及びピ
ペリジン−４−イルメチルより選択される；
（ｃｃｃ）Ｑ１−Ｘ２は、ピロリジン−３−イル、（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル及
び（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルより選択される；
（ｄｄｄ）Ｑ１−Ｘ２は、ピペリジン−３−イル、（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル、
（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル及びピペリジン−４−イルより選択される；
（ｅｅｅ）Ｑ１−Ｘ２は、ピロリジン−３−イル、（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル、
（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、（３Ｒ）−ピペリジン−３−
イル、（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−２−イル
メチル、（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル、（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチ
ル、ピロリジン−３−イルメチル、（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル、（３Ｓ）−
ピロリジン−３−イルメチル、ピペリジン−２−イルメチル、（２Ｒ）−ピペリジン−２
−イルメチル、（２Ｓ）−ピペリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、
（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルメチル、（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルメチル及びピ
ペリジン−４−イルメチルより選択され、
そしてここで、Ｑ１−Ｘ２中のピロリジニル又はピペリジニル基は、環窒素上で、Ｎ−
メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−シ
クロプロピルメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカ
ルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エ
チルスルファモイル、Ｎ−イソプロピルスルファモイル、Ｎ−シクロプロピルメチルスル
ファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ−
メチル−Ｎ−エチルスルファモイル、カルバモイルメチル、Ｎ−メチルカルバモイルメチ
ル、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、Ｎ−エチルカルバモイルメチル、２−（Ｎ
−エチルカルバモイル）エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、２−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルカルバモイル）エチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル、２−（Ｎ，Ｎ−
ジエチルカルバモイル）エチル、Ｎ−メチルアミノアセチル、Ｎ−エチルアミノアセチル
、２−（Ｎ−メチルアミノ）プロピオニル、２−（Ｎ−エチルアミノ）プロピオニル、Ｎ
，Ｎ−ジメチルアミノアセチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオニル、Ｎ，Ｎ
−ジエチルアミノアセチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピオニル、Ｎ−メチル
−Ｎ−エチルアミノアセチル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）プロピオニル、ア
セトキシアセチル、２−（アセトキシ）プロピオニル、２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル
スルホニル、２−（Ｎ−エチルアミノ）エチルスルホニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）エチルスルホニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルスルホニル、３−（Ｎ−
メチルアミノ）プロピルスルホニル、３−（Ｎ−エチルアミノ）プロピルスルホニル、３
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルスルホニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プ
ロピルスルホニル、ピロリジン−１−イルアセチル、２−（ピロリジン−１−イル）プロ
ピオニル、３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イルアセチル、２−（３，４−メ
チレンジオキシピロリジン−１−イル）プロピオニル、ピペリジノアセチル、２−ピペリ
ジノプロピオニル、ピペラジン−１−イルアセチル、２−ピペラジン−１−イルプロピオ
ニル、及び式：
Ｑ２−Ｘ３−
｛ここで、Ｘ３はＣＯであり、Ｑ２は、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、
ピペリジノ及びピペラジン−１−イルより選択される｝の基より選択される置換基により
置換され、
そしてここで、Ｑ１にあるか又はＱ２により表される置換基内のどのピロリジン−１−
イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジノ又はピペラジン−１−イル基も、ヒドロキシ、
オキソ、メチル、エチル、アセチル、フルオロ及びクロロより選択される、同じでも異な
ってもよい１又は２の置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｑ１の置換基中のどの（１−４Ｃ）アルキル基も、ヒドロキシ、メトキ
シ、フルオロ、クロロより選択される、同じでも異なってもよい１又は２の置換基を随意
に担う；
（ｆｆｆ）Ｑ１−Ｘ２は、ピロリジン−３−イル、（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル、
（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、（３Ｒ）−ピペリジン−３−
イル、（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−２−イル
メチル、（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル、（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチ
ル、ピロリジン−３−イルメチル、（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル、（３Ｓ）−
ピロリジン−３−イルメチル、ピペリジン−２−イルメチル、（２Ｒ）−ピペリジン−２
−イルメチル、（２Ｓ）−ピペリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、
（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルメチル、（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルメチル及びピ
ペリジン−４−イルメチルより選択され、
そしてここで、Ｑ１−Ｘ２−中のピロリジニル又はピペリジニル基は、環窒素上で、ピ
ロリジン−１−イルアセチル、２−（ピロリジン−１−イル）プロピオニル、３，４−メ
チレンジオキシピロリジン−１−イルアセチル、２−（３，４−メチレンジオキシピロリ
ジン−１−イル）プロピオニル、ピペリジノアセチル、２−ピペリジノプロピオニル、ピ
ペラジン−１−イルアセチル及び２−ピペラジン−１−イルプロピオニルより選択される
置換基により置換され、
そしてここで、Ｑ１の置換基内のどのピロリジン−１−イル、ピペリジノ又はピペラジ
ン−１−イル基も、ヒドロキシ、オキソ、メチル、エチル、アセチル及びフルオロより選
択される、同じでも異なってもよい１又は２の置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｑ１の置換基中のどのアセチル、プロピオニル又はイソブチリル基も、
ヒドロキシ及びメチルより選択される、同じでも異なってもよい１又は２の置換基を随意
に担い、
そしてここで、Ｑ１の置換基中のどの（１−４Ｃ）アルキル基も、ヒドロキシ、メトキ
シ、フルオロ、クロロより選択される、同じでも異なってもよい１又は２の置換基を随意
に担う；
（ｇｇｇ）Ｑ１−Ｘ２は、ピロリジン−３−イル、（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル、
（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、（３Ｒ）−ピペリジン−３−
イル、（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−２−イル
メチル、（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル、（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチ
ル、及びピペリジン−４−イルメチルより選択され、そしてここで、Ｑ１−Ｘ２−中のピ
ロリジニル又はピペリジニル基は、環窒素上で、メチル、アセチル、カルバモイルメチル
、Ｎ−メチルアミノアセチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）プロピルスルホニル及びピロリジン−１−イルアセチルより選択される置換基
により随意に置換され、
そしてここで、Ｑ１の置換基内のどのピロリジン−１−イル基も、ヒドロキシ、オキソ
、メチル、エチル、アセチル及びフルオロより選択される、同じでも異なってもよい１又
は２の置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｑ１の置換基中のどの（１−４Ｃ）アルキル基も、ヒドロキシ、メトキ
シ、フルオロ、クロロより選択される、同じでも異なってもよい１又は２の置換基を随意
に担い；
そしてここで、Ｑ１の置換基中のどのアセチル基も、ヒドロキシ置換基を随意に担う；
（ｈｈｈ）Ｑ１−Ｘ２は、ピロリジン−３−イル、（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル、
（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、（３Ｒ）−ピペリジン−３−
イル、（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−２−イル
メチル、（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル、（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチ
ル、及びピペリジン−４−イルメチルより選択され、そしてここで、Ｑ１−Ｘ２−中のピ
ロリジニル又はピペリジニル基は、環窒素上で、メチル、アセチル、ヒドロキシアセチル
、カルバモイルメチル、Ｎ−メチルアミノアセチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチル、
及びピロリジン−１−イルアセチルより選択される置換基により置換される；
（ｉｉｉ）Ｑ１−Ｘ２は、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−２−イルメチル、（２
Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル、及び（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチルより選
択され、そしてここで、Ｑ１−Ｘ２−中のピロリジニル又はピペリジニル基は、環窒素上
で、アセチル、ヒドロキシアセチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチル、及びピロリジン
−１−イルアセチルより選択される置換基により置換される；
（ｊｊｊ）Ｑ１−Ｘ２は、ピロリジン−２−イルメチル、（２Ｒ）−ピロリジン−２−
イルメチル、及び（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチルより選択され、そしてここで、
Ｑ１−Ｘ２−中のピロリジニルは、環窒素上で、Ｎ−メチルアミノアセチル、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノアセチル、及びピロリジン−１−イルアセチルより選択される置換基により
置換される；
（ｋｋｋ）Ｑ１−Ｘ２は式Ａ：
Figure 2006249093
［式中：
Ｒ４は、カルバモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−
６Ｃ）アルキル］カルバモイル及び式：
Ｑ２−Ｘ３−
｛ここで、Ｘ３はＣＯであり、Ｑ２は、１の窒素ヘテロ原子と随意にイオウ、酸素及び窒
素より選択される１又は２のヘテロ原子を含有する４、５若しくは６員の単環式ヘテロシ
クリル基より選択されるヘテロシクリル基であり、
そしてここで、Ｑ２は、環窒素原子によりＸ３基へ連結し、
そしてここでＱ２は、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル及び（２−４Ｃ）
アルカノイルより選択される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）
の置換基を随意に担う｝の基より選択され、
そしてここで、Ｒ４内のどの（１−６Ｃ）アルキル又は（２−６Ｃ）アルカノイル基も
、ハロゲノ、ヒドロキシ及び（１−６Ｃ）アルキルより選択される、同じでも異なっても
よい１以上（例えば、１、２又は３）の置換基、及び／又は、随意にシアノ、ニトロ、（
２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル及び（１−６Ｃ）アルコキシより選択さ
れる置換基を随意に担い、
Ｒ５は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アル
キルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、カル
バモイル（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル（１−６Ｃ）ア
ルキル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル（１−６Ｃ）アルキル、スル
ファモイル（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル（１−６Ｃ
）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル（１−６Ｃ）アルキル
及び（２−６Ｃ）アルカノイル（１−６Ｃ）アルキルより選択され、
そしてここで、Ｒ５内のどの（１−６Ｃ）アルキル又は（２−６Ｃ）アルカノイル基も
、ハロゲノ、ヒドロキシ及び（１−６Ｃ）アルキルより選択される、同じでも異なっても
よい１以上（例えば、１、２又は３）の置換基、及び／又は随意にシアノ、ニトロ、（２
−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ及びＮＲａＲｂ
より選択される置換基を随意に担い｛ここで、Ｒａは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルで
あり、Ｒｂは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり、そしてここでＲａ又はＲｂ中のど
の（１−４Ｃ）アルキルも、ハロゲノ及びヒドロキシより選択される、同じでも異なって
もよい１以上（例えば、１、２又は３）の置換基、及び／又は、随意にシアノ、ニトロ及
び（１−４Ｃ）アルコキシより選択される置換基を随意に担うか、
又は、Ｒａ及びＲｂは、それらが付く窒素原子と一緒に、４、５若しくは６員環を形成
し、これは、利用可能な環炭素原子上で、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル
及び（１−３Ｃ）アルキレンジオキシより選択される、同じでも異なってもよい１又は２
の置換基を随意に担い、そしてどの利用可能な環窒素上でも（１−４Ｃ）アルキル及び（
２−４Ｃ）アルカノイルより選択される置換基を随意に担ってよく（但し、該環は、それ
により四級化しない）：
そしてここで、Ｒａ及びＲｂがそれらに付く窒素原子と一緒に形成する環の置換基とし
て存在するどの（１−４Ｃ）アルキル又は（２−４Ｃ）アルカノイル基も、ハロゲノ及び
ヒドロキシより選択される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）の
置換基、及び／又は、随意に（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシより選択
される置換基を随意に担う｝］の基であり、
そしてここで、Ｑ１−Ｘ２−基内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ（＝Ｏ
）又はチオキソ（＝Ｓ）置換基を随意に担う；
（ｌｌｌ）Ｑ１−Ｘ２は、上記（ｋｋｋ）に定義されるような式Ａの基であり、ここで
：
Ｒ４は、カルバモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−
６Ｃ）アルキル］カルバモイル及び式：
Ｑ２−Ｘ３−
｛ここで、Ｘ３はＣＯであり、Ｑ２は、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ピペリジノ
及びピペラジン−１−イルより選択され、
そしてここでＱ２は、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、オキソ及び（２
−４Ｃ）アルカノイルより選択される、同じでも異なってもよい１又は２の置換基を随意
に担う｝の基より選択され、
そしてここで、Ｒ４内のどの（１−６Ｃ）アルキル又は（２−６Ｃ）アルカノイル基も
、ハロゲノ、ヒドロキシ及び（１−６Ｃ）アルキルより選択される、同じでも異なっても
よい１以上（例えば、１、２又は３）の置換基、及び／又は、随意にシアノ、ニトロ、（
２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル及び（１−６Ｃ）アルコキシより選択さ
れる置換基を随意に担い、
Ｒ５は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アル
キルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、カル
バモイル（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル（１−６Ｃ）ア
ルキル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル（１−６Ｃ）アルキル、スル
ファモイル（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル（１−６Ｃ
）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル（１−６Ｃ）アルキル
及び（２−６Ｃ）アルカノイル（１−６Ｃ）アルキルより選択され、
そしてここで、Ｒ５内のどの（１−６Ｃ）アルキル又は（２−６Ｃ）アルカノイル基も
、ハロゲノ、ヒドロキシ及び（１−６Ｃ）アルキルより選択される、同じでも異なっても
よい１以上（例えば、１、２又は３）の置換基、及び／又は随意にシアノ、ニトロ、（２
−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ及びＮＲａＲｂ
より選択される置換基を随意に担う｛ここで、Ｒａは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルで
あり、Ｒｂは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり、そしてここでＲａ又はＲｂ中のど
の（１−４Ｃ）アルキルも、ハロゲノ及びヒドロキシより選択される、同じでも異なって
もよい１以上（例えば、１、２又は３）の置換基、及び／又は、随意にシアノ、ニトロ及
び（１−４Ｃ）アルコキシより選択される置換基を随意に担うか、
又は、Ｒａ及びＲｂは、それらが付く窒素原子と一緒に、ピロリジン−１−イル、ピペ
リジノ、モルホリノ及びピペラジン−１−イルより選択される環を形成し、該環は、利用
可能な環炭素原子上で、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル及びオキソより選
択される、同じでも異なってもよい１又は２の置換基を随意に担い、そしてどの利用可能
な環窒素上でも（１−４Ｃ）アルキル及び（２−４Ｃ）アルカノイルより選択される置換
基を随意に担ってよく（但し、該環は、それにより四級化しない）：
そしてここで、Ｒａ及びＲｂがそれらに付く窒素原子と一緒に形成する環の置換基とし
て存在するどの（１−４Ｃ）アルキル又は（２−４Ｃ）アルカノイル基も、ハロゲノ及び
ヒドロキシより選択される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）の
置換基、及び／又は、随意に（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシより選択
される置換基を随意に担う｝；
（ｍｍｍ）Ｑ１−Ｘ２は、上記（ｋｋｋ）に定義されるような式Ａの基であり、ここで
：
Ｒ４は、カルバモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−
６Ｃ）アルキル］カルバモイル及び式：
Ｑ２−Ｘ３−
｛ここで、Ｘ３はＣＯであり、Ｑ２は、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ピペリジノ
及びピペラジン−１−イルより選択され、
そしてここでＱ２は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチル、オキソ及びアセチルよ
り選択される、同じでも異なってもよい１又は２の置換基を随意に担う｝の基より選択さ
れ、
そしてここで、Ｒ４内のどの（１−６Ｃ）アルキル基も、フルオロ、クロロ及びヒドロ
キシより選択される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）の置換基
、及び／又は、随意にシアノ、ニトロ、ビニル、エチニル及びメトキシより選択される置
換基を随意に担い、
Ｒ５は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アル
キルスルフィニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（２−４Ｃ）アルカノイル、カル
バモイル（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル（１−４Ｃ）ア
ルキル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル（１−４Ｃ）アルキル、スル
ファモイル（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルスルファモイル（１−４Ｃ
）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル］スルファモイル（１−４Ｃ）アルキル
及び（２−４Ｃ）アルカノイル（１−４Ｃ）アルキルより選択され、
そしてここで、Ｒ５内のどの（１−４Ｃ）アルキル又は（２−４Ｃ）アルカノイル基も
、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチル及びエチルより選択される、同じでも異なって
もよい１以上（例えば、１、２又は３）の置換基、及び／又は随意にシアノ、ニトロ、ビ
ニル、エチニル、メトキシ及びＮＲａＲｂより選択される置換基を随意に担う｛ここで、
Ｒａは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒｂは、水素又は（１−４Ｃ）アルキル
であり、そしてここでＲａ又はＲｂ中のどの（１−４Ｃ）アルキルも、フルオロ、クロロ
及びヒドロキシより選択される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３
）の置換基、及び／又は、随意にシアノ、ニトロ及びメトキシより選択される置換基を随
意に担うか、
又は、Ｒａ及びＲｂは、それらが付く窒素原子と一緒に、ピロリジン−１−イル、ピペ
リジノ、モルホリノ及びピペラジン−１−イルより選択される環を形成し、該環は、利用
可能な環炭素原子上で、ハロゲノ、ヒドロキシ、メチル、エチル及びオキソより選択され
る、同じでも異なってもよい１又は２の置換基を随意に担い、そしてどの利用可能な環窒
素上でもメチル、エチル及びアセチルより選択される置換基を随意に担ってよい（但し、
該環は、それにより四級化しない）｝；
（ｎｎｎ）Ｑ１−Ｘ２は、上記（ｋｋｋ）に定義されるような式Ａの基であり、ここで
：
Ｒ４は、カルバモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−
６Ｃ）アルキル］カルバモイル及び式：
Ｑ２−Ｘ３−
｛ここで、Ｘ３はＣＯであり、Ｑ２は、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ピペリジノ
及びピペラジン−１−イルより選択され、
そしてここでＱ２は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチル、オキソ及びアセチルよ
り選択される、同じでも異なってもよい１又は２の置換基を随意に担う｝の基より選択さ
れ、
そしてここで、Ｒ４内のどの（１−４Ｃ）アルキル基も、フルオロ、クロロ及びヒドロ
キシより選択される、同じでも異なってもよい１又は２の置換基、及び／又は、随意にシ
アノ、ニトロ、ビニル、エチニル及びメトキシより選択される置換基を随意に担い、
Ｒ５は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピルメチル、
メチルスルホニル、エチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、カルバ
モイルメチル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−４Ｃ
）アルキル］カルバモイルメチル、スルファモイルメチル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルス
ルファモイルメチル、及びＮ，Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル］スルファモイルメチルよ
り選択され、
そしてここで、Ｒ５内のどの（１−４Ｃ）アルキル、アセチル、プロピオニル又はイソ
ブチリル基も、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチル及びエチルより選択される、同じ
でも異なってもよい１又は２の置換基、及び／又は随意にシアノ、ニトロ、ビニル、エチ
ニル、メトキシ及びＮＲａＲｂより選択される置換基を随意に担う｛ここで、Ｒａは、水
素又は（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒｂは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり、そ
してここでＲａ又はＲｂ中のどの（１−４Ｃ）アルキルも、フルオロ、クロロ及びヒドロ
キシより選択される、同じでも異なってもよい１又は２の置換基、及び／又は、随意にシ
アノ、ニトロ及びメトキシより選択される置換基を随意に担うか、
又は、Ｒａ及びＲｂは、それらが付く窒素原子と一緒に、ピロリジン−１−イル、ピペ
リジノ、モルホリノ及びピペラジン−１−イルより選択される環を形成し、該環は、利用
可能な環炭素原子上で、ハロゲノ、ヒドロキシ、メチル及びオキソより選択される、同じ
でも異なってもよい１又は２の置換基を随意に担い、そしてどの利用可能な環窒素上でも
メチル及びアセチルより選択される置換基を随意に担ってよい（但し、該環は、それによ
り四級化しない）｝；
（ｏｏｏ）Ｑ１−Ｘ２は、上記（ｋｋｋ）に定義されるような式Ａの基であり、ここで
：
Ｒ４は、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル及び式：
Ｑ２−Ｘ３−
｛ここで、Ｘ３はＣＯであり、Ｑ２は、ピロリジン−１−イル、モルホリノ及びピペリジ
ノより選択され、
そしてここでＱ２は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチル及びオキソより選択され
る、同じでも異なってもよい１又は２の置換基を随意に担う｝の基より選択され、
そしてここで、Ｒ４内のどの（１−４Ｃ）アルキル基も、フルオロ、クロロ及びヒドロ
キシより選択される、同じでも異なってもよい１又は２の置換基、及び／又は、随意にメ
トキシより選択される置換基を随意に担い、
Ｒ５は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、及びシクロプロピルメチ
ルより選択され、
そしてここで、Ｒ５内のどの（１−４Ｃ）アルキル基も、フルオロ、クロロ及びヒドロ
キシより選択される、同じでも異なってもよい１又は２の置換基、及び／又は随意にメト
キシより選択される置換基を随意に担う；
（ｐｐｐ）Ｑ１−Ｘ２は、上記（ｋｋｋ）に定義されるような式Ａの基であり、ここで
：
Ｒ４は、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル
−Ｎ−エチルカルバモイル、及び式：
Ｑ２−Ｘ３−
｛ここで、Ｘ３はＣＯであり、Ｑ２はモルホリノである｝の基より選択され（特に、Ｒ４
は、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルである）、
Ｒ５は、水素、メチル及びエチルより選択される（特に、Ｒ５は、水素又はメチル、よ
り特別にはメチルである）；
（ｑｑｑ）Ｒ１−Ｘ１は、水素、（１−６Ｃ）アルコキシ及び（１−４Ｃ）アルコキシ
（１−６Ｃ）アルコキシより選択され、そしてここで、Ｒ１−Ｘ１内のどの（１−６Ｃ）
アルコキシ基も、ヒドロキシ、フルオロ及びクロロより選択される、同じでも異なっても
よい１、２又は３の置換基を随意に担い、例えばＲ１−Ｘ１は、メトキシ、エトキシ、イ
ソプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−フルオロエ
トキシ、２−メトキシエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオ
ロエトキシ又は３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシより選択される。
理解されるように、上記パラグラフ（ｋｋｋ）〜（ｐｐｐ）において式Ａにより表され
る基は、ピロリジニル環に２のキラル中心を含有する。上記に述べたように、本発明には
、式Ａの基のすべての立体異性体、例えば（２Ｒ，４Ｒ）、（２Ｓ，４Ｓ）、（２Ｒ，４
Ｓ）及び（２Ｓ，４Ｒ）異性体が含まれる。
本発明のさらなる態様は、式Ｉ：
［ここで：
Ｒ１−Ｘ１−は、水素、（１−６Ｃ）アルコキシ及び（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６
Ｃ）アルコキシより選択され、ここで、Ｒ１−Ｘ１−中のどの（１−６Ｃ）アルコキシ基
も、１以上（好適には、１又は２）のヒドロキシ置換基、及び／又はアミノ、（１−４Ｃ
）アルキルアミノ、ジ［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、カルバモイル、Ｎ−（１−４Ｃ
）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、スルファ
モイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルスルファモイル及びＮ，Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキ
ル］スルファモイルより選択される置換基を随意に担い；
Ｘ２は、直結合又は［ＣＲ２Ｒ３］ｍであって、ここでｍは、１、２又は３（特に１又
は２、より特別には１）であり、そしてＲ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、メチ
ル、エチル又はヒドロキシ（好ましくは、水素）であり；
Ｑ１は、１の窒素ヘテロ原子と随意に酸素、窒素及びイオウより選択される１又は２の
ヘテロ原子がある、非芳香族で飽和又は一部飽和の３〜７員の単環式ヘテロシクリル環で
あり、該環は、環中の炭素原子により基：Ｘ２−Ｏ−へ連結し、
そしてここでＱ１中のどのＮＨ基の窒素原子も、シアノ、カルバモイル、トリフルオロ
メチル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（
１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルス
ルホニル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル
、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、スル
ファモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アル
キル］スルファモイル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル
、アミノ（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ（１−６Ｃ）アルキル、ジ
［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ（１−６Ｃ）アルキル、アミノ（２−６Ｃ）アルカノイ
ル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルカノイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ
）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）
アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキル、カルバモイル（１
−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，
Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アル
カノイル（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ（１−６Ｃ）アルキル
、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−
（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボ
ニル（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ（
ここでｑは、０、１又は２である）、アミノ（１−６Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ（ここでｑ
は、０、１又は２である）、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ（１−６Ｃ）アルキルＳ（
Ｏ）ｑ（ここでｑは、０、１又は２である）及びＮ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ア
ミノ（１−６Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ（ここでｑは、０、１又は２である）より選択され
る置換基を随意に担い、
そしてＱ１は、環中のどの利用可能な炭素原子上でも、（１−４Ｃ）アルキル、（２−
６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル及びオキソより選択される１又は２の置換基
を随意に担い、
そしてここで、Ｑ１中のどの（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−
８Ｃ）アルキニル又は（２−６Ｃ）アルカノイル基も、フルオロ及びクロロより選択され
る、同じでも異なってもよい１又は２の置換基を随意に担い；そして
Ｇ１及びＧ２は、それぞれ独立して、フルオロ、クロロ及びブロモより選択される（特
に、Ｇ１はフルオロであり、Ｇ２はクロロである）］のキナゾリン誘導体、又はその製剤
的に許容される塩である。
本発明のさらなる態様は、式Ｉ：
［ここで：
Ｒ１−Ｘ１−は、水素、メトキシ、エトキシ及び２−メトキシエトキシより選択され；
Ｘ２は、直結合又は［ＣＲ２Ｒ３］ｍであって、ここでｍは、１又は２（好適には１）
であり；
Ｑ１は、１の窒素ヘテロ原子と随意に酸素及び窒素より選択される１又は２（好適には
１）のヘテロ原子がある、非芳香族で飽和の５若しくは６員の単環式ヘテロシクリル環で
あり、該環は、環中の炭素原子により基：Ｘ２−Ｏ−へ連結し、
そしてここで、Ｑ１中のどのＮＨ基の窒素原子も、シアノ、カルバモイル、（１−４Ｃ
）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルキル
スルホニル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキ
ル］カルバモイル、（２−４Ｃ）アルカノイル、スルファモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アル
キルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル］スルファモイル、シアノ（１
−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（２−４Ｃ）
アルカノイル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（２−４Ｃ）アルカノイル、Ｎ，Ｎ−ジ［
（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（２−４Ｃ）アルカノイル、カルバモイル（１−３Ｃ）
アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル（１−３Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ［
（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル（１−３Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（
１−３Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ（ここでｑは、０、１又は、好適には２である）、アミノ
（１−３Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ（ここでｑは、０、１又は、好適には２である）、Ｎ−
（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−３Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ（ここでｑは、０、１又は
、好適には２である）及びＮ，Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ（１−３Ｃ）アル
キルＳ（Ｏ）ｑ（ここでｑは、０、１又は、好適には２である）より選択される置換基を
随意に担い、
そしてＱ１は、環中のどの利用可能な炭素原子上でも、オキソ、（１−４Ｃ）アルキル
、（２−６Ｃ）アルケニル及び（２−６Ｃ）アルキニルより選択される１又は２の置換基
を随意に担い、
そしてここで、Ｑ１中のどの（１−４Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル又は（２
−６Ｃ）アルキニルも、フルオロ及びクロロより選択される、同じでも異なってもよい１
又は２の置換基を随意に担い；そして
Ｇ１及びＧ２は、それぞれ独立して、フルオロ、クロロ及びブロモより選択される（特
に、Ｇ１はフルオロであり、Ｇ２はクロロである）］のキナゾリン誘導体、又はその製剤
的に許容される塩である。
本発明のさらなる態様は、式Ｉ：
［ここで：
Ｒ１−Ｘ１−は、水素、メトキシ、エトキシ及び２−メトキシエトキシより選択され；
Ｘ２は、直結合又はＣＨ２であり；
Ｑ１は、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、２−ピロリン−２−イル、２
−ピロリン−３−イル、３−ピロリン−３−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−
３−イル、チオモルホリン−２−イル、チオモルホリン−３−イル、ピペリジン−２−イ
ル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、２、３又は４−ホモピペリジニル、
ピペラジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、３−オキソピペラジン−１−
イル、ピペラジン−２−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１，
２，３，６−テトラヒドロピリジン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン
−５−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−６−イル、２、３、４、６又は７
−ホモピペラジニル及びアゼチジン−３−イルより選択され、
そしてここでＱ１中のどのＮＨ基の窒素原子も、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、シア
ノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）
アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、カルバモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカ
ルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−４Ｃ）アルカノ
イル、スルファモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−
４Ｃ）アルキル］スルファモイル、アミノ（２−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アル
キルアミノ−（２−４Ｃ）アルカノイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−
（２−４Ｃ）アルカノイル、カルバモイル（１−３Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アル
キルカルバモイル（１−３Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモ
イル（１−３Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−３Ｃ）アルキルスルホニル、
アミノ（１−３Ｃ）アルキルスルホニル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−３Ｃ）
アルキルスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ（１−３Ｃ）アルキ
ルスルホニルより選択される置換基を随意に担い、
そしてＱ１は、環中のどの利用可能な炭素原子上でも、（１−４Ｃ）アルキル及びオキ
ソより選択される１又は２の置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｑ１中のどの（１−４Ｃ）アルキル基も、１又は２のフルオロ置換基を
随意に担い（例えば、２−フルオロエチル又は２，２−ジフルオロエチルを生じる）；そ
して、
Ｇ１及びＧ２は、それぞれ独立して、フルオロ及びクロロより選択される（特に、Ｇ１
はフルオロであり、Ｇ２はクロロである）］のキナゾリン誘導体、又はその製剤的に許容
される塩である。
本態様においてＱ１Ｘ２に適した意義には、例えば、１−メチルピロリジン−３−イル
、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−４−イルメチル、１−メチルピペリジン−４−イ
ル、１−メチルピペリジン−４−イルメチル、１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−
４−イル、１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−メチルスルホ
ニルピペリジン−４−イル、１−メチルスルホニルピペリジン−４−イルメチル、１−シ
アノピペリジン−４−イル、１−シアノピペリジン−４−イルメチル、１−シアノメチル
ピペリジン−４−イル、１−シアノメチルピペリジン−４−イルメチル、１−カルバモイ
ルメチルピペリジン−４−イル、１−カルバモイルメチルピペリジン−４−イルメチルが
含まれる。
本発明のさらなる態様は、式Ｉ：
［ここで：
Ｒ１−Ｘ１−は、水素及びメトキシより選択され；
Ｘ２は直結合であり；
Ｑ１は、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−２−イル、ピペ
リジン−３−イル及びピペリジン−４−イルより選択され、
そしてここでＱ１中のどのＮＨ基の窒素原子も、シアノ、シアノメチル、メチル、エチ
ル、カルバモイル、カルバモイルメチル、２−メトキシエチル、メチルスルホニル及びエ
チルスルホニル（好適には、メチルスルホニル及びカルバモイルメチル）より選択される
置換基を随意に担い、
そしてＱ１は、環中のどの利用可能な炭素原子上でも、メチル、エチル及びオキソより
選択される１又は２の置換基を随意に担い；そして
Ｇ１及びＧ２は、それぞれ独立して、フルオロ、クロロ及びブロモより選択される（特
に、Ｇ１はフルオロであり、Ｇ２はクロロである）］のキナゾリン誘導体、又はその製剤
的に許容される塩である。
本態様においてＱ１Ｘ２に適した意義には、例えば、ピペリジン−４−イル、１−メチ
ルピペリジン−４−イル、１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル、１−メチ
ルスルホニルピペリジン−４−イル、１−シアノピペリジン−４−イル、１−シアノメチ
ルピペリジン−４−イル及び１−カルバモイルメチルピペリジン−４−イルが含まれる。
本発明のさらなる態様は、式Ｉ：
［ここで：
Ｒ１−Ｘ１−は、水素、（１−４Ｃ）アルコキシ及び（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４
Ｃ）アルコキシ（特に、水素及びメトキシ）より選択され；
Ｘ２は、直結合又はＣＨ２であり；
Ｑ１は、１の窒素ヘテロ原子と随意に酸素、窒素及びイオウより選択される１の追加ヘ
テロ原子がある、完全飽和で５若しくは６員の単環式ヘテロシクリル環であり、該環は、
環中の炭素原子により基：Ｘ２−Ｏ−へ連結し、そしてここで、Ｑ１は、環炭素原子上で
、カルバモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）ア
ルキル］カルバモイル、カルバモイル（１−３Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル
カルバモイル（１−３Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル
（１−３Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノイル、アミノ（２−４Ｃ）アルカノイル、
（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（２−４Ｃ）アルカノイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）ア
ルキル］アミノ−（２−４Ｃ）アルカノイル、ピロリジン−１−イル−（２−４Ｃ）アル
カノイル、ピペリジノ−（２−４Ｃ）アルカノイル、ピペラジン−１−イル−（２−４Ｃ
）アルカノイル及びモルホリノ−（２−４Ｃ）アルカノイル、又は式：
Ｑ２−Ｘ３−
｛ここで、Ｘ３はＣＯであり、Ｑ２は、ピロリジン−１−イル、モルホリノ及びピペリジ
ノより選択される｝の基より選択される１の置換基を担い、
そしてここで、Ｑ１中のどのＮＨ基の窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキルより選択され
る置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｑ１−Ｘ２−基内のどのヘテロシクリル基も、オキソ（＝Ｏ）置換基を
随意に担い；そして
Ｇ１及びＧ２は、それぞれ独立して、フルオロ及びクロロより選択される（特に、Ｇ１
はフルオロであり、Ｇ２はクロロである）］のキナゾリン誘導体、又はその製剤的に許容
される塩である。
本発明のさらなる態様は、式Ｉ：
［ここで：
Ｒ１−Ｘ１−は、水素及び（１−４Ｃ）アルコキシ（特に、水素及びメトキシ）より選
択され；
Ｑ１−Ｘ２は、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル
、ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−３−イルメチル、ピペリジン−２−イルメ
チル、ピペリジン−３−イルメチル及びピペリジン−４−イルメチルより選択され、そし
てここでＱ１−Ｘ２中のピロリジニル又はピペリジニル基は、（１−４Ｃ）アルキル、（
１−４Ｃ）アルキルスルホニル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［
（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−４Ｃ）アルカノイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−
４Ｃ）アルキル］スルファモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル（１−３Ｃ）
アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル（１−３Ｃ）アルキル、ヒ
ドロキシ（２−４Ｃ）アルカノイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（２−４Ｃ）ア
ルカノイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（２−４Ｃ）アルカノイル、
（２−４Ｃ）アルカノイルオキシ−（２−４Ｃ）アルカノイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキ
ルアミノ−（１−３Ｃ）アルキルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−４）アルキル］アミノ
（１−３Ｃ）アルキルスルホニル、ピロリジン−１−イル−（２−４Ｃ）アルカノイル、
ピペリジノ−（２−４Ｃ）アルカノイル、モルホリノ−（２−４Ｃ）アルカノイル、及び
式：
Ｑ２−Ｘ３−
｛ここで、Ｘ３はＣＯであり、Ｑ２は、ピロリジン−１−イル、モルホリノ及びピペリジ
ノより選択される｝の基より選択される、１又は２の置換基を担い；そして
Ｇ１及びＧ２は、それぞれ独立して、フルオロ及びクロロより選択される（特に、Ｇ１
はフルオロであり、Ｇ２はクロロである）］のキナゾリン誘導体、又はその製剤的に許容
される塩である。
本発明のさらなる態様は、式Ｉ：
［ここで：
Ｒ１−Ｘ１−は、水素及び（１−４Ｃ）アルコキシ（特に、メトキシ）より選択され；
Ｑ１−Ｘ２は、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イルメチル及びピロリジン−
３−イルメチルより選択され、そしてここで、該ピロリジニル基は、５位にＮ，Ｎ−ジ［
（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイルと式：
Ｑ２−Ｘ３−
｛ここで、Ｘ３はＣＯであり、Ｑ２はモルホリノである｝の基より選択される１つの置換
基を担い、
そしてここで、該ピロリジニル基は、１位に（１−４Ｃ）アルキルより選択される置換
基を随意に担い；
Ｇ１はフルオロであり；そして
Ｇ２はクロロである］のキナゾリン誘導体、又はその製剤的に許容される塩である。
本発明のさらなる態様は、式Ｉ：
［ここで：
Ｒ１−Ｘ１−は、水素及び（１−４Ｃ）アルコキシ（特に、メトキシ）より選択され；
Ｑ１−Ｘ２は、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル
、ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−３−イルメチル、ピペリジン−２−イルメ
チル、ピペリジン−３−イルメチル及びピペリジン−４−イルメチルより選択され、そし
てここでＱ１−Ｘ２中のピロリジニル又はピペリジニル基は、（１−４Ｃ）アルキル、（
１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（２−４Ｃ）アルカノイル、ヒドロキシ（２−４Ｃ）ア
ルカノイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（２−４Ｃ）アルカノイル、Ｎ，Ｎ−ジ
［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（２−４Ｃ）アルカノイル、（２−４Ｃ）アルカノイ
ルオキシ−（２−４Ｃ）アルカノイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−４）アルキル］アミノ（１−
３Ｃ）アルキルスルホニル、ピロリジン−１−イル−（２−４Ｃ）アルカノイル、ピペリ
ジノ−（２−４Ｃ）アルカノイル及びモルホリノ−（２−４Ｃ）アルカノイル、又は式：
Ｑ２−Ｘ３−
｛ここで、Ｘ３はＣＯであり、Ｑ２はモルホリノである｝の基より選択される置換基を１
位に担い；
Ｇ１はフルオロであり；そして
Ｇ２はクロロである］のキナゾリン誘導体、又はその製剤的に許容される塩である。
本発明のさらなる態様は、式Ｉ：
［ここで：
Ｒ１−Ｘ１−は、水素、（１−６Ｃ）アルコキシ及び（１−４Ｃ）アルコキシ（１−６
Ｃ）アルコキシより選択され、そしてここで、Ｒ１Ｘ１内のどの（１−６Ｃ）アルコキシ
基も、ヒドロキシ、フルオロ、クロロより選択される、同じでも異なってもよい１、２又
は３の置換基を随意に担い（例えばＲ１−Ｘ１は、水素、メトキシ、エトキシ、イソプロ
ピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−フルオロエトキシ
、２−メトキシエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエト
キシ又は３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシより選択され、Ｒ１−Ｘ１に特別な意義は
、水素又は（１−４Ｃ）アルコキシ、より特別には、メトキシのような（１−４Ｃ）アル
コキシである）；
Ｑ１−Ｘ２は、ピロリジン−３−イル、（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル、（３Ｓ）−
ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル、（３
Ｓ）−ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−２−イルメチル、（
２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル、（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル、ピロリ
ジン−３−イルメチル、（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル、（３Ｓ）−ピロリジン
−３−イルメチル、ピペリジン−２−イルメチル、（２Ｒ）−ピペリジン−２−イルメチ
ル、（２Ｓ）−ピペリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、（３Ｒ）−
ピペリジン−３−イルメチル、（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルメチル及びピペリジン−
４−イルメチルより選択され、そしてここでＱ１−Ｘ２中のピロリジニル又はピペリジニ
ル基は、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（２−４Ｃ）アルカ
ノイル、カルバモイル（１−３Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル（
１−３Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル（１−３Ｃ）ア
ルキル、ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルカノイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（２
−４Ｃ）アルカノイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（２−４Ｃ）アル
カノイル、（２−４Ｃ）アルカノイルオキシ−（２−４Ｃ）アルカノイル、Ｎ−（１−４
Ｃ）アルキルアミノ−（１−３Ｃ）アルキルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−４）アルキ
ル］アミノ（１−３Ｃ）アルキルスルホニル、ピロリジン−１−イル−（２−４Ｃ）アル
カノイル、３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル−（２−４Ｃ）アルカノイル
、ピペリジノ−（２−４Ｃ）アルカノイル、ピペラジン−１−イル−（２−４Ｃ）アルカ
ノイル、及び式：
Ｑ２−Ｘ３−
｛ここで、Ｘ３はＣＯであり、Ｑ２は、ピロリジン−２−イルより選択される｝の基より
選択される置換基を１位に担い、
そしてここで、Ｑ１の置換基内のどのピロリジニル、ピペリジノ又はピペラジン−１−
イルも、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、メチル及びアセチルより選択される１
又は２の置換基を随意に担い；
Ｇ１はフルオロであり；そして
Ｇ２はクロロである］のキナゾリン誘導体、又はその製剤的に許容される塩である。
本発明のさらなる態様は、式Ｉ：
［ここで：
Ｒ１−Ｘ１−は、水素、（１−６Ｃ）アルコキシ及び（１−４Ｃ）アルコキシ（１−６
Ｃ）アルコキシより選択され、そしてここで、Ｒ１Ｘ１内のどの（１−６Ｃ）アルコキシ
基も、ヒドロキシ、フルオロ、クロロより選択される、同じでも異なってもよい１、２又
は３の置換基を随意に担い（例えばＲ１−Ｘ１は、水素、メトキシ、エトキシ、イソプロ
ピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−フルオロエトキシ
、２−メトキシエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエト
キシ又は３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシより選択され、Ｒ１−Ｘ１に特別な意義は
、水素又は（１−４Ｃ）アルコキシ、より特別には、メトキシのような（１−４Ｃ）アル
コキシである）；
Ｑ１−Ｘ２は、ピロリジン−３−イル、（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル、（３Ｓ）−
ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル、（３
Ｓ）−ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−２−イルメチル、（
２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル、（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル、ピロリ
ジン−３−イルメチル、（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル、（３Ｓ）−ピロリジン
−３−イルメチル、ピペリジン−２−イルメチル、（２Ｒ）−ピペリジン−２−イルメチ
ル、（２Ｓ）−ピペリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、（３Ｒ）−
ピペリジン−３−イルメチル、（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルメチル及びピペリジン−
４−イルメチルより選択され、そしてここでＱ１−Ｘ２中のピロリジニル又はピペリジニ
ル基は、モルホリノ（２−４Ｃ）アルカノイルより選択される置換基を１位に担い；
Ｇ１はフルオロであり；そして
Ｇ２はクロロである］のキナゾリン誘導体、又はその製剤的に許容される塩である。
本発明のさらなる態様は、式Ｉ：
［ここで：
Ｒ１−Ｘ１−は、水素、（１−６Ｃ）アルコキシ及び（１−４Ｃ）アルコキシ（１−６
Ｃ）アルコキシより選択され、そしてここで、Ｒ１Ｘ１内のどの（１−６Ｃ）アルコキシ
基も、ヒドロキシ、フルオロ、クロロより選択される、同じでも異なってもよい１、２又
は３の置換基を随意に担い（例えばＲ１−Ｘ１は、水素、メトキシ、エトキシ、イソプロ
ピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−フルオロエトキシ
、２−メトキシエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエト
キシ又は３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシより選択され、Ｒ１−Ｘ１に特別な意義は
、水素又は（１−４Ｃ）アルコキシ、より特別には、メトキシのような（１−４Ｃ）アル
コキシである）；
Ｑ１−Ｘ２は、式Ａ：
Figure 2006249093
［式中：
Ｒ４は、カルバモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−
６Ｃ）アルキル］カルバモイル及び式：
Ｑ２−Ｘ３−
｛ここで、Ｘ３はＣＯであり、Ｑ２は、１の窒素ヘテロ原子と随意にイオウ、酸素及び窒
素より選択される１又は２のヘテロ原子を含有する４、５若しくは６員の単環式ヘテロシ
クリル基より選択されるヘテロシクリル基であり、
そしてここで、Ｑ２は、環窒素原子によりＸ３基へ付き、
そしてここでＱ２は、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、オキソ及び（２
−４Ｃ）アルカノイルより選択される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２
又は３）の置換基を随意に担う｝の基より選択され、
そしてここで、Ｒ４内のどの（１−６Ｃ）アルキル又は（２−６Ｃ）アルカノイル基も
、ハロゲノ、ヒドロキシ及び（１−６Ｃ）アルキルより選択される、同じでも異なっても
よい１以上（例えば、１、２又は３）の置換基、及び／又は、随意にシアノ、ニトロ、（
２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル及び（１−６Ｃ）アルコキシより選択さ
れる置換基を随意に担い、
Ｒ５は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アル
キルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、カル
バモイル（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル（１−６Ｃ）ア
ルキル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル（１−６Ｃ）アルキル、スル
ファモイル（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル（１−６Ｃ
）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル（１−６Ｃ）アルキル
及び（２−６Ｃ）アルカノイル（１−６Ｃ）アルキルより選択され、
そしてここで、Ｒ５内のどの（１−６Ｃ）アルキル又は（２−６Ｃ）アルカノイル基も
、ハロゲノ、ヒドロキシ及び（１−６Ｃ）アルキルより選択される、同じでも異なっても
よい１以上（例えば、１、２又は３）の置換基、及び／又は随意にシアノ、ニトロ、（２
−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ及びＮＲａＲｂ
より選択される置換基を随意に担い｛ここで、Ｒａは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルで
あり、Ｒｂは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり、そしてここでＲａ又はＲｂ中のど
の（１−４Ｃ）アルキルも、ハロゲノ及びヒドロキシより選択される、同じでも異なって
もよい１以上（例えば、１、２又は３）の置換基、及び／又は、随意にシアノ、ニトロ及
び（１−４Ｃ）アルコキシより選択される置換基を随意に担うか、
又は、Ｒａ及びＲｂは、それらが付く窒素原子と一緒に、４、５若しくは６員環を形成
し、これは、利用可能な環炭素原子上で、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル
、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ及びオキソより選択される、同じでも異なってもよい
１又は２の置換基を随意に担い、そしてどの利用可能な環窒素上でも（１−４Ｃ）アルキ
ル及び（２−４Ｃ）アルカノイルより選択される置換基を随意に担ってよく（但し、該環
は、それにより四級化しない）、
そしてここで、Ｒａ及びＲｂがそれらに付く窒素原子と一緒に形成する環の置換基とし
て存在するどの（１−４Ｃ）アルキル又は（２−４Ｃ）アルカノイル基も、ハロゲノ及び
ヒドロキシより選択される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１、２又は３）の
置換基、及び／又は、随意に（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシより選択
される置換基を随意に担う｝］の基であり；
Ｇ１はフルオロであり；そして
Ｇ２はクロロである］のキナゾリン誘導体、又はその製剤的に許容される塩である。
本発明のさらなる態様は、式Ｉ：
［ここで：
Ｒ１−Ｘ１−は、水素、（１−６Ｃ）アルコキシ及び（１−４Ｃ）アルコキシ（１−６
Ｃ）アルコキシより選択され、そしてここで、Ｒ１Ｘ１内のどの（１−６Ｃ）アルコキシ
基も、ヒドロキシ、フルオロ、クロロより選択される、同じでも異なってもよい１、２又
は３の置換基を随意に担い（例えばＲ１−Ｘ１は、水素、メトキシ、エトキシ、イソプロ
ピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−フルオロエトキシ
、２−メトキシエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエト
キシ又は３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシより選択され、Ｒ１−Ｘ１に特別な意義は
、水素又は（１−４Ｃ）アルコキシ、より特別には、メトキシのような（１−４Ｃ）アル
コキシである）；
Ｑ１−Ｘ２は、式Ａ：
Figure 2006249093
［式中：
Ｒ４は、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルと式：
Ｑ２−Ｘ３−
｛ここで、Ｘ３はＣＯであり、Ｑ２は、ピロリジン−１−イル、モルホリノ及びピペリジ
ノより選択される｝の基より選択され（例えば、Ｒ４は、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル
又はモルホリノカルボニルであり、特にＲ４は、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルである）
、
そしてここでＱ２は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチル及びオキソより選択され
る、同じでも異なってもよい１又は２の置換基を随意に担い、
そしてここで、Ｒ４内のどの（１−４Ｃ）アルキル基も、フルオロ、クロロ及びヒドロ
キシより選択される、同じでも異なってもよい１又は２の置換基、及び／又は、随意にメ
トキシより選択される置換基を随意に担い、
Ｒ５は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル及びシクロプロピルメチル
より選択され、
そしてここで、Ｒ５内のどの（１−４Ｃ）アルキル基も、フルオロ、クロロ及びヒドロ
キシより選択される、同じでも異なってもよい１又は２の置換基、及び／又は、随意にメ
トキシより選択される置換基を随意に担う］の基であり；
Ｇ１はフルオロであり；そして
Ｇ２はクロロである］のキナゾリン誘導体、又はその製剤的に許容される塩である。
本発明のさらなる態様は、式Ｉ：
［ここで：
Ｒ１−Ｘ１−は、水素、（１−６Ｃ）アルコキシ及び（１−４Ｃ）アルコキシ（１−６
Ｃ）アルコキシより選択され、そしてここで、Ｒ１Ｘ１内のどの（１−６Ｃ）アルコキシ
基も、ヒドロキシ、フルオロ、クロロより選択される、同じでも異なってもよい１、２又
は３の置換基を随意に担い（例えばＲ１−Ｘ１は、水素、メトキシ、エトキシ、イソプロ
ピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−フルオロエトキシ
、２−メトキシエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエト
キシ又は３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシより選択され、Ｒ１−Ｘ１に特別な意義は
、水素又は（１−４Ｃ）アルコキシ、より特別には、メトキシのような（１−４Ｃ）アル
コキシである）；
Ｑ１−Ｘ２は、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１−メチル
ピロリジン−４−イル、（２Ｒ，４Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１−
メチルピロリジン−４−イル、（２Ｒ，４Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）
−１−メチルピロリジン−４−イル、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモ
イル）−１−メチルピロリジン−４−イル、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカ
ルバモイル）ピロリジン−４−イル、（２Ｒ，４Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモ
イル）ピロリジン−４−イル、（２Ｒ，４Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）
ピロリジン−４−イル及び（２Ｓ，４Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピロ
リジン−４−イルより選択され；
Ｇ１はフルオロであり；そして
Ｇ２はクロロである］のキナゾリン誘導体、又はその製剤的に許容される塩である。．
本発明の好ましい化合物は、例えば：
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−｛［１−（メチルスルホニル）ピペ
リジン−４−イル］オキシ｝−７−メトキシキナゾリン；及び
６−｛［１−（カルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−４−（３−ク
ロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリンより選択される、式Ｉのキナゾ
リン誘導体、又はその製剤的に許容される酸付加塩である。
本発明の別の好ましい化合物は、例えば：
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［（１−メチルピロ
リジン−３−イル）オキシ］キナゾリン；
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［（ピペリジン−４
−イル）オキシ］キナゾリン；
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［（ピペリジン−４
−イル）メトキシ］キナゾリン；
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［（１−メチルピペ
リジン−４−イル）オキシ］キナゾリン；
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［（１−メチルピペ
リジン−４−イル）メトキシ］キナゾリン；
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［２−（１−メチル
ピペリジン−４−イル）エトキシ］キナゾリン；
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（２−メト
キシエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン；
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（２−メト
キシエチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝キナゾリン；
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−｛［１−（メチルスルホニル）ピペ
リジン−４−イル］メトキシ｝−７−メトキシキナゾリン；
６−｛［１−（カルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝−４−（３−
クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン；
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−｛［１−（シアノメチル）ピペリジ
ン−４−イル］オキシ｝−７−メトキシキナゾリン；
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−｛［１−（シアノメチル）ピペリジ
ン−４−イル］メトキシ｝−７−メトキシキナゾリン；及び
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−［（１−シアノピペリジン−４−イ
ル）メトキシ］−７−メトキシキナゾリンより選択される、式Ｉのキナゾリン誘導体、又
はその製剤的に許容される酸付加塩である。
本発明の別の好ましい化合物は、例えば：
６−（１−アセチルピペリジン−４−イルオキシ）−４−（３−クロロ−２−フルオロ
アニリノ）−７−メトキシキナゾリン；
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノア
セチル）ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシキナゾリン；
６−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ピペリジン−４−イルオキシ］−４−
（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン；
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［１−（モルホリノ
アセチル）ピペリジン−４−イルオキシ］キナゾリン；
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［１−（ピロリジン
−１−イルアセチル）ピペリジン−４−イルオキシ］キナゾリン；
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−｛１−［３−（ジメチルアミノ）プ
ロピルスルホニル］ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシキナゾリン；
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−［１−（メチルスルホニル）ピペリ
ジン−３−イル］オキシ｝−７−メトキシキナゾリン；
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−［（３Ｒ）−１−（メチルスルホニ
ル）ピペリジン−３−イルオキシ］−７−メトキシキナゾリン；
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−［（３Ｓ）−１−（メチルスルホニ
ル）ピペリジン−３−イルオキシ］−７−メトキシキナゾリン；
６−（１−アセチルピペリジン−３−イルオキシ）−４−（３−クロロ−２−フルオロ
アニリノ）−７−メトキシキナゾリン；
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルカルバモイル）ピロリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシキナゾリン；
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルカルバモイル）−１−メチルピロリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシキナ
ゾリン；
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノア
セチル）ピペリジン−３−イルオキシ］−７−メトキシキナゾリン；
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−［（３Ｒ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノアセチル）ピペリジン−３−イルオキシ］−７−メトキシキナゾリン；
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−［（３Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノアセチル）ピペリジン−３−イルオキシ］−７−メトキシキナゾリン；
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−［１−（ヒドロキシアセチル）ピペ
リジン−３−イルオキシ］−７−メトキシキナゾリン；
６−［１−（アセトキシアセチル）ピペリジン−３−イルオキシ］−４−（３−クロロ
−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン；
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−［（３Ｒ）−１−（メチルスルホニ
ル）ピロリジン−３−イルオキシ］−７−メトキシキナゾリン；
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−［（３Ｓ）−１−（メチルスルホニ
ル）ピロリジン−３−イルオキシ］−７−メトキシキナゾリン；
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［（２Ｓ）−１−
メチルスルホニルピロリジン−２−イル］メトキシ｝キナゾリン；
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［（２Ｒ）−１−
メチルスルホニルピロリジン−２−イル］メトキシ｝キナゾリン；
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（メチルス
ルホニル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝キナゾリン；
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン
−３−イルオキシ］−７−メトキシキナゾリン；
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン
−３−イルオキシ］−７−メトキシキナゾリン；
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［（２Ｓ）−１−
メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝キナゾリン；
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［（１−メチルピロ
リジン−３−イル）メトキシ］キナゾリン；
６−［（３Ｒ）−１−アセチルピロリジン−３−イルオキシ］−４−（３−クロロ−２
−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン；
６−｛［（２Ｓ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−４−（３−クロ
ロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン；
６−｛［（２Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−４−（３−クロ
ロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン；
６−［（１−アセチルピロリジン−３−イル）メトキシ］−４−（３−クロロ−２−フ
ルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン；
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［（３Ｓ）−１−（
Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ピロリジン−３−イルオキシ］キナゾリン；
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［（２Ｓ）−１−
（モルホリノアセチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ｝キナゾリン；
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［（２Ｓ）−１−
（ヒドロキシアセチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ｝キナゾリン；
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（ピペリジン−３−
イルオキシ）キナゾリン；
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルカルバモイル）−１−メチルピロリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシキナ
ゾリン；
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルカルバモイル）−１−メチルピロリジン−２−イルオキシ］−７−メトキシキナ
ゾリン；
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［（２Ｓ）−１−
（Ｎ−メチルアミノアセチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ｝キナゾリン；
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［（２Ｓ）−１−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ｝キナゾリン；
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［（２Ｓ）−１−
（ピロリジン−１−イルアセチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ｝キナゾリン；
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［（２ＲＳ，４Ｒ）
−１−メチル−２−（モルホリノカルボニル）−ピロリジン−４−イルオキシ］キナゾリ
ン；
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［（３Ｓ）−ピペリ
ジン−３−イルオキシ］キナゾリン；
６−［（３Ｓ）−１−アセチルピペリジン−３−イルオキシ］−４−（３−クロロ−２
−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン；
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［（３Ｓ）−１−（
メチルスルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］キナゾリン；
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−｛（３Ｓ）−１−［（ジメチルアミ
ノ）アセチル］ピペリジン−３−イルオキシ｝−７−メトキシキナゾリン；
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［１−（ピロリジン
−１−イルアセチル）ピペリジン−３−イルオキシ］キナゾリン；
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［（３Ｓ）−１−（
ピロリジン−１−イルアセチル）ピペリジン−３−イルオキシ］キナゾリン；
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−｛［（２Ｓ）−１−（３，４−メチ
レンジオキシピロリジン−１−イルアセチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−
メトキシキナゾリン；
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［（２Ｓ）−１−
（１−メチルピペラジン−４−イルアセチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ｝キナゾ
リン；
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［（２Ｓ）−１−
（１−メチルピペラジン−４−イルアセチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ｝キナゾ
リン；
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−［（３Ｒ）−１−（ヒドロキシアセ
チル）ピロリジン−３−イルオキシ］−７−メトキシキナゾリン；
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［（２Ｓ）−１−
（２−ヒドロキシイソブチリル）ピロリジン−２−イル］メトキシ｝キナゾリン；
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛１−［（２Ｓ）−
１−メチルピロリジン−２−イルカルボニル］ピペリジン−３−イルオキシ｝キナゾリン
；
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［１−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−３−イルオキシ］キナゾリン；
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［１−（３，３−ジ
フルオロピロリジン−１−イルアセチル）ピペリジン−３−イルオキシ］キナゾリン；
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛１−［［（３Ｒ）
−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］アセチル］ピペリジン−３−イルオキシ｝キナ
ゾリン；
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（４−メチ
ル−３−オキソピペラジン−１−イル）アセチル］ピペリジン−３−イルオキシ｝キナゾ
リン；
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛１−［（４−アセ
チルピペラジン−１−イル）アセチル］ピペリジン−３−イルオキシ｝キナゾリン；及び
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［（２Ｒ）−１−
メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝キナゾリンより選択される、式Ｉのキナゾリン
誘導体、又はその製剤的に許容される塩である。
式Ｉのキナゾリン誘導体の合成
本発明のさらなる側面は、式Ｉのキナゾリン誘導体又はその製剤的に許容される塩を製
造する方法を提供する。以下の方法のあるものの間では、ある置換基の望ましくない反応
を防ぐために保護化が必要とされる場合があることを理解されよう。熟練の化学者には、
こうした保護化がいつ必要とされて、いかにこうした保護基を適所に入れて、後に外すか
がわかるものである。
保護基の例については、この主題に関する多くの一般的なテキストの１つ、例えば、「
有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）」Theodora Green 著（
出版社：ジョン・ウィリー・アンド・サンズ）を参照のこと。保護基は、問題の保護基の
除去に適切なものとして文献に記載されているか又は熟練化学者に知られているどの簡便
な方法によって除去してもよく、こうした方法は、分子中の他所にある基にほとんど妨害
せずに保護基の除去をもたらすように選択される。
このように、反応体に、例えばアミノ、カルボキシ又はヒドロキシのような基が含まれ
るならば、本明細書に述べる反応の中には、この基を保護することが望ましい場合がある
。
アミノ又はアルキルアミノ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルの
ようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、又はｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベ
ンジルオキシカルボニル、又はアロイル基、例えばベンゾイルである。上記保護基の脱保
護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイル又
はアルコキシカルボニル基のようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属
水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によっ
て除去することができる。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例
えば、塩酸、硫酸、又はリン酸、又はトリフルオロ酢酸のような好適な酸での処理により
除去してよく、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、
例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により、又はルイス酸、例え
ばトリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理によって除去してよい。一級アミノ基に適
した代替の保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメ
チルアミノプロピルアミンでの、又はヒドラジンでの処理により除去することができる。
ヒドロキシ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノ
イル基、アロイル基、例えばベンゾイル、又はアリールメチル基、例えばベンジルである
。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例え
ば、アルカノイルのようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物
、例えば水酸化リチウム又はナトリウム、又はアンモニアのような好適な塩基での加水分
解によって除去することができる。あるいは、ベンジル基のようなアリールメチル基は、
例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により除去してよい。
カルボキシ基に適した保護基は、例えばエステル化基（例えば、メチル又はエチル基で
あり、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基での加水分解によって除去することができ
る）、又は例えばｔ−ブチル基（例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸で
の処理により除去することができる）、又は、例えばベンジル基（例えば、パラジウム担
持カーボンのような触媒上での水素化により除去することができる）である。
樹脂も保護基として使用してよい。
保護基は、化学の技術分野でよく知られている慣用技術を使用して、合成中のどの好便
な段階でも除去してよい。
式Ｉのキナゾリン誘導体又はその製剤的に許容される塩は、化学的に関連した化合物の
製造に適用可能であることが知られているどの方法でも製造することができる。そうした
方法は、式Ｉのキナゾリン誘導体又はその製剤的に許容される塩を製造するために使用さ
れるとき、本発明のさらなる特徴として提供され、以下の代表的な実施例により例示され
る。必要な出発材料は、有機化学の標準法（例えば、「最新有機化学（Advanced Organic
Chemistry）」（ウィリー・インターサイエンス）、Jerry March）により入手すること
ができる。そうした出発材料の製法は、付帯の非限定的な実施例内に記載される。あるい
は、必要な出発材料は、有機化学者の通常の技量の範囲内にある、例示に類似した方法に
より入手可能である。必要な出発材料又は関連化合物（これは、必要な出発材料を生じる
ために適用してよい）の製法に関する情報はまた、以下の特許及び出願公開公報に見出さ
れる場合があり、これらの関連する製造の部分に関する内容は、参照により本明細書に組
み込まれる：ＷＯ９４／２７９６５、ＷＯ９５／０３２８３、ＷＯ９６／３３９７７、Ｗ
Ｏ９６／３３９７８、ＷＯ９６／３３９７９、ＷＯ９６／３３９８０、ＷＯ９６／３３９
８１、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／３８９９４、ＷＯ０１／６６０９９、ＵＳ５，
２５２，５８６、ＥＰ ５２０ ７２２、ＥＰ ５６６ ２２６、ＥＰ ６０２ ８５１
及びＥＰ ６３５ ５０７。
本発明はまた、式Ｉのキナゾリン誘導体又はその製剤的に許容される塩が以下のように
方法（ａ）〜（ｈ）により製造することができることを提供する（ここで、変数は、他に
述べなければ、上記に定義される通りである）：
方法（ａ）：式ＩＩ：
Figure 2006249093
｛式中、Ｒ１、Ｘ１、Ｇ１及びＧ２は、どの官能基も必要ならば保護されること以外は、
上記に定義される意味のいずれかを有する｝の化合物の、式ＩＩＩ：
Ｑ１−Ｘ２−Ｌｇ 式ＩＩＩ
｛ここで、Ｑ１及びＸ２は、どの官能基も必要ならば保護されること以外は、上記に定義
される意味のいずれかを有し、Ｌｇは、置換可能基である｝の化合物との反応。ここでこ
の反応は、都合良くは、好適な塩基の存在下で実施する。
そしてその後、存在する保護基を慣用の手段により除去する。
都合の良い置換可能基、Ｌｇは、例えば、ハロゲノ、アルカンスルホニルオキシ又はア
リールスルホニル基であり、例えば、クロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシ、４−ニ
トロベンゼンスルホニルオキシ又はトルエン−４−スルホニルオキシ基（好適には、メタ
ンスルホニルオキシ、４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ又はトルエン−４−スルホニ
ルオキシ基）である。
この反応は、有利には、塩基の存在下で行う。好適な塩基は、例えば、例えばピリジン
、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−
メチルモルホリン又はジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンのような有機ア
ミン塩基、又は、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は水酸化物、例え
ば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム
又は水酸化カリウムである。あるいは、こうした塩基は、例えば、アルカリ金属水素化物
、例えば水素化ナトリウム、アルカリ金属又はアルカリ土類金属アミド、例えばナトリウ
ムアミド又はナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、又は十分に塩基性のアルカリ
金属ハロゲン化物、例えばフッ化セシウム又はヨウ化ナトリウムである。この反応は、好
適には、不活性の溶媒又は希釈剤、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール
又は酢酸エチルのようなアルカノール又はエステル、塩化メチレン、トリクロロメタン又
は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのよ
うなエーテル、トルエンのような芳香族炭化水素溶媒、又は（好適には）Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン又は
ジメチルスルホキシドのような双極性の非プロトン溶媒の存在下に実施する。この反応は
、都合良くは、例えば１０〜１５０℃（又は溶媒の沸点）、好適には２０〜９０℃の範囲
の温度で実施する。
Ｘ２が直結合であるとき、特に適した塩基はフッ化セシウムである。この反応は、好適
には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような不活性
で双極性の非プロトン溶媒において実施する。この反応は、好適には、２５〜８５℃の温
度で行う。
方法（ｂ）：どの官能基も必要ならば保護されること以外は、上記に定義される式Ｉの
別のキナゾリン誘導体又はその製剤的に許容される塩の置換基を修飾すること又は置換基
を導入すること、そしてその後、存在する保護基を慣用の手段により除去する。
置換基を他の置換基へ変換する方法は、当該技術分野で知られている。例えば、アルキ
ルチオ基をアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニル基へ酸化し、シアノ基をアミノ
基へ還元し、ニトロ基をアミノ基へ還元し、ヒドロキシ基をメトキシ基へアルキル化し、
カルボニル基をチオカルボニル基へ変換し（例えば、Ｌａｗｓｓｏｎ試薬を使用する）、
ブロモ基をアルキルチオ基へ変換し、アミノ基をアシル化してアルカノイルアミノ基を得
ることができる（例えば、好適な酸クロリド又は酸無水物との反応によって）か、又はア
ルカノイルオキシ基をヒドロキシ基へ加水分解することができる（例えば、アセチルオキ
シアセチル基をヒドロキシアセチル基へ変換することができる）。都合良くは、式Ｉの化
合物の製造における最終工程として、あるＲ１基を別のＲ１基へ変換することができる。
また、式Ｉの化合物の製造における最終工程として、ある置換基をＱ１基へ導入すること
も可能である。例えば、式Ｉの化合物がＱ１環中に一級若しくは二級アミノ基、例えばＮ
Ｈ基を含有する場合、一級若しくは二級のアミノ基を含有する式Ｉの化合物を式：Ｒ−Ｌ
ｇ｛ここで、Ｌｇは置換可能基（例えば、クロロ又はブロモのようなハロゲノ）であり、
Ｒは必要とされる置換基である（例えば、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノ
イル、シアノ、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、カルバ
モイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］
カルバモイル、カルバモイル（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモ
イル（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル（１−６
Ｃ）アルキル、スルファモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ
［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル又は基：Ｑ２−Ｘ３−であり、ここでＱ２−Ｘ
３−は上記に定義される通りであり、これらの基は、上記に定義されるように、随意に置
換してよい）｝の化合物と反応させることによってこの一級若しくは二級アミノ基の窒素
原子へ置換基を付加することができる。上記の反応は、都合良くは、好適な塩基（方法（
ａ）において上記に記載したもの、例えば、炭酸カリウム、ヨウ化ナトリウム又はジイソ
プロピルエチルアミン）の存在下に、そして都合良くは不活性溶媒又は希釈剤（例えば、
方法（ａ）に記載した、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、メタノール、エタノール又は塩
化メチレンのような不活性溶媒及び希釈剤）の存在下に実施する。都合良くは、Ｑ１が（
２−６Ｃ）アルカノイル又は（１−６Ｃ）アルキルスルホニル基を担い、これが、例えば
上記に定義される基：ＮＲａＲｂにより置換される場合、このＮＲａＲｂ基は、Ｑ１が式
：Ｌｇ−（２−６Ｃ）アルカノイル又はＬｇ−（１−６Ｃ）アルキルスルホニル（ここで
Ｌｇは、クロロのような好適な置換可能基である）の基を担う式Ｉの化合物の、式ＮＨＲ
ａＲｂの化合物との反応によって導入することができる；ここで、この反応は、都合良く
は、好適な塩基の存在下に、そして随意に好適な不活性溶媒又は希釈剤において実施する
。例えば、Ｑ１上のピロリジン−１−イルアセチル基は、Ｑ１がクロロアセチル基により
置換されている式Ｉの化合物をピロリジンと反応させることによって製造することができ
て、類似の手順を使用して、モルホリノアセチル、Ｎ−メチルアミノアセチル、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノアセチルのようなＱ１上の置換基を製造することができる。同様に、例え
ば、Ｑ１上の３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルスルホニル置換基は、Ｑ１が３−
クロロプロピルスルホニル置換基を担う式Ｉの化合物をジメチルアミンと反応させること
によって製造することができる。ある置換基を修飾するか又は他の置換基へ変換すること
のさらなる例は当業者によく知られていて、さらなる方法が付帯の非限定的な実施例に含
まれる。
方法（ｃ）：式Ｉのキナゾリン誘導体又はその製剤的に許容される塩からの保護基の除
去による。
保護基の除去に適した方法はよく知られていて、本明細書で考察する。例えば、Ｑ１又
はＲ１が一級若しくは二級アミノ基を含有する式Ｉの化合物の製造では、Ｑ１又はＲ１が
保護化一級若しくは二級アミノ基を含有する式Ｉの対応化合物の切断。
アミノ基に適した保護基は、例えば、アミノ基について上記に開示した保護基のいずれ
かである。こうしたアミノ保護基の切断に適した方法も、上記に開示する。特に、好適な
保護基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基のような低級アルコキシカルボニル基であり
、これは、酸触媒加水分解下のような慣用の反応条件の下で、例えばトリフルオロ酢酸の
存在下に切断することができる。
方法（ｄ）：上記に定義される式ＩＩの化合物を、ＬｇがＯＨであること以外は上記に
定義される式ＩＩＩの化合物と光延（Mitsunobu）条件下で反応させることによって、そ
してその後、存在する保護基を慣用の手段により除去する。
好適な光延条件には、例えば、ＴＨＦ又は好適にはジクロロメタンのような有機溶媒中
の好適な三級ホスフィンとアゾジカルボン酸ジアルキルの存在下、０℃〜６０℃の温度範
囲、しかし好適には周囲温度での反応が含まれる。好適な三級ホスフィンには、例えば、
トリ−ｎ−ブチルホスフィン、又は好適にはトリフェニルホスフィンが含まれる。好適な
アゾジカルボン酸ジアルキルには、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）又は
、好適にはアゾジカルボン酸ジｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。光延反応の詳細は、Tet. L
etts., 31, 699, (1990); The Mitsunobu Reaction, D. L. Hughes, Organic Reactions,
1992, Vol. 42, 335-656 及び Progress in the Mitsunobu Reaction, D. L. Hughes, O
rganic Preparations and Procedures International, 1996, Vol. 28, 127-164 に含ま
れる。
方法（ｅ）：Ｒ１−Ｘ１がヒドロキシ基である式Ｉの化合物の製造では、Ｒ１−Ｘ１が
（１−６Ｃ）アルコキシ基である式Ｉのキナゾリン誘導体の切断による。
この切断反応は、都合良くは、こうした変換について知られている多くの手順のいずれ
で行ってもよい。Ｒ１が（１−６Ｃ）アルコキシ基である式Ｉの化合物の切断反応は、例
えば、このキナゾリン誘導体を、エタンチオール酸ナトリウムのようなアルカリ金属（１
−６Ｃ）アルキルスルフィドでの処理、又は、例えば、リチウムジフェニルホスフィンの
ようなアルカリ金属ジアリールホスフィドでの処理によって行うことができる。あるいは
、この切断反応は、都合良くは、例えばこのキナゾリン誘導体の、三臭化ホウ素のような
三ハロゲン化ホウ素又はアルミニウムでの処理によるか、又は有機酸又は無機酸、例えば
トリフルオロ酢酸との反応により行なってよい。こうした反応は、好適には、上記に定義
したような好適な不活性溶媒又は希釈剤の存在下で行う。好ましい切断反応は、式Ｉのキ
ナゾリン誘導体のピリジン塩酸塩での処理である。この切断反応は、好適には、例えば１
０〜１５０℃、例えば２５〜８０℃の範囲の温度で行う。
方法（ｆ）：Ｘ１がＯである式Ｉの化合物の製造では、式ＩＶの化合物（Ｒ１−Ｘ１が
ＯＨである式Ｉの化合物）：
Figure 2006249093
｛式中、Ｑ１、Ｘ２、Ｇ１及びＧ２は、どの官能基も必要ならば保護されること以外は、
上記に定義される意味のいずれかを有する｝の、式：Ｒ１−Ｌｇ｛ここで、Ｒ１は、どの
官能基も必要ならば保護されること以外は、上記に定義される意味のいずれかを有し、Ｌ
ｇは、置換可能基である｝の化合物との反応による。ここで、この反応は、都合良くは好
適な塩基の存在下で実施する。
そしてその後、存在する保護基を慣用の手段により除去する。好適な置換可能基、Ｌｇ
は、方法（ａ）で上記に定義した通りであり、例えばクロロ又はブロモである。この反応
は、好適には、好適な塩基の存在下に実施する。好適な溶媒、希釈剤及び塩基には、方法
（ａ）に関連して上記に記載したものが含まれる。
方法（ｇ）：Ｑ１又はＲ１が、（１−６Ｃ）アルコキシ若しくは置換（１−６Ｃ）アル
コキシ基又は（１−６Ｃ）アルキルアミノ若しくは置換（１−６Ｃ）アルキルアミノ基を
含有する式Ｉの化合物の製造では、Ｑ１又はＲ１がヒドロキシ基、又は一級若しくは二級
アミノ基を適宜含有する式Ｉのキナゾリン誘導体の、都合良くは方法（ａ）で上記に定義
されるような好適な塩基の存在下でのアルキル化。
好適なアルキル化剤は、例えば、ヒドロキシのアルコキシ又は置換アルコキシへのアル
キル化について、又はアミノのアルキルアミノ又は置換アルキルアミノへのアミノ化につ
いて当該技術分野で知られている薬剤であり、例えば、アルキル又は置換アルキルのハロ
ゲン化物、例えば塩化、臭化又はヨウ化（１−６Ｃ）アルキル、又は置換（１−６Ｃ）ア
ルキルの塩化物、臭化物又はヨウ化物であり、都合良くは上記に定義したような好適な塩
基の存在下、上記に定義したような好適な不活性溶媒又は希釈剤において、そして例えば
１０〜１４０℃の範囲の温度、都合良くは周囲温度か又はその付近である。類似の手順を
使用して、随意に置換された（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイ
ルアミノ及び（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ基をＱ１又はＲ１へ導入することが
できる。
都合良くは、Ｑ１又はＲ１が（１−６Ｃ）アルキルアミノ又は置換（１−６Ｃ）アルキ
ルアミノ基を含有する式Ｉの化合物の製造では、ホルムアミド又は（２−６Ｃ）アルカノ
ールアルデヒド（例えば、アセトアルデヒド又はプロピオンアルデヒド）を使用する還元
アミノ化反応を利用してよい。例えば、Ｑ１又はＲ１がＮ−メチル基を含有する式Ｉの化
合物の製造では、Ｎ−Ｈ基を含有する対応化合物を、好適な還元剤の存在下にホルムアル
デヒドと反応させてよい。好適な還元剤は、例えば、水素化物の還元剤、例えばギ酸、水
素化アルミニウムリチウムのようなアルカリ金属アルミニウム水素化物、又は、好適には
、ホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム、トリエチルホウ水素化ナトリウ
ム、トリメトキシホウ水素化ナトリウム及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウムのよう
なホウ水素化アルカリ金属である。この反応は、都合良くは、好適な不活性溶媒又は希釈
剤、例えば、水素化アルミニウムリチウムのようなより強力な還元剤ではテトラヒドロフ
ラン及びジエチルエーテル、そして、例えば、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムやシ
アノホウ水素化ナトリウムのようなさほど強力でない還元剤では塩化メチレン又はメタノ
ール及びエタノールのようなプロトン溶媒において実施する。還元剤がギ酸であるとき、
この反応は、都合良くはギ酸の水溶液を使用して行う。この反応は、例えば１０〜１００
℃（７０〜９０℃のような）の範囲の温度で、又は都合良くは、周囲温度か又はその付近
で実施する。都合良くは、還元剤がギ酸である場合、アルキル化すべきＮＨ基上のｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルのような保護基（例えば、出発材料の合成から存在する）は、反
応の間にその場で除去してよい。
方法（ｈ）：Ｒ１が基：Ｔ｛ここでＴは、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６
Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、
（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル及び（１−６Ｃ）アルキルスルホニルより選択される
｝により置換される式Ｉの化合物の製造では、式Ｖ：
Figure 2006249093
｛式中、Ｑ１、Ｘ１ 、Ｘ２、Ｒ１、Ｇ１及びＧ２は、どの官能基も必要ならば保護される
こと以外は、上記に定義される意味のいずれかを有し、Ｌｇは、置換可能基（例えば、ク
ロロ又はブロモ）である｝の化合物の、式：ＴＨ｛Ｔは、どの官能基も必要ならば保護さ
れること以外は、上記に定義される通りである｝の化合物との反応；
そしてその後、存在する保護基を慣用の手段により除去する。この反応は、都合良くは
、好適な塩基の存在下で行う。この反応は、都合良くは、好適な不活性溶媒又は希釈剤に
おいて実施することができる。好適な塩基、溶媒及び希釈剤は、例えば、方法（ａ）で記
載したものである。この反応は、好適には、例えば、１０〜１５０℃、例えば３０〜６０
℃の温度で実施する。
本発明の化合物中の様々な環置換基のあるものは、上記の方法に先立つか、又はその直
後に、標準的な芳香族置換反応によって導入しても、慣用の官能基修飾によって産生して
もよく、それ自体が本発明の製法の側面に含まれると理解されよう。こうした反応及び修
飾には、例えば、芳香属置換反応の手段による置換基の導入、置換基の還元、置換基のア
ルキル化、及び置換基の酸化が含まれる。こうした手順の試薬及び反応条件は、化学の技
術分野においてよく知られている。芳香族置換反応の特別な例には、濃硝酸を使用するニ
トロ基の導入、例えば、ハロゲン化アシル及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）
をフリーデル・クラフツ条件の下で使用するアシル基の導入；ハロゲン化アルキル及びル
イス酸（三塩化アルミニウムのような）をフリーデル・クラフツ条件の下で使用するアル
キル基の導入；並びに、ハロゲノ基の導入が含まれる。
方法（ｉ）：式ＶＩ：
Figure 2006249093
｛式中、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｑ１は、どの官能基も必要ならば保護されること以外は、上
記に定義される意味のいずれかを有し、Ｌｇは、置換可能基である｝の化合物を、式ＶＩ
Ｉ：
Figure 2006249093
｛式中、Ｇ１及びＧ２は、どの官能基も必要ならば保護されること以外は、上記に定義さ
れる意味のいずれかを有する｝の化合物と反応させることによって、そしてここで、この
反応は、都合良くは好適な酸の存在下に実施し、
そしてその後、存在する保護基を慣用の手段により除去する。
Ｌｇにより表される好適な置換可能基は上記に定義される通りであり、特にクロロのよ
うなハロゲノである。
この反応は、都合良くは、好適な不活性溶媒又は希釈剤、例えばメタノール、エタノー
ル、イソプロパノール又は酢酸エチルのようなアルコール又はエステル、塩化メチレン、
クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン又は１，４−
ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族溶媒、又はＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、アセトニ
トリル又はジメチルスルホキシドのような双極性の非プロトン溶媒の存在下で行う。この
反応は、都合良くは、例えば１０〜２５０℃の範囲、都合良くは４０〜１２０℃の範囲の
温度で、又は、溶媒又は希釈剤を使用するときは、還流温度で行う。都合良くは、式ＶＩ
の化合物を、イソプロパノールのようなプロトン溶媒の存在下、都合良くは酸、例えばジ
エチルエーテル又はジオキサン中の塩化水素ガス、又は塩酸、例えばジオキサン中の塩化
水素の４Ｍ溶液の存在下に、上記のような条件下で式ＶＩＩの化合物と反応させる。ある
いは、この反応は、都合良くは、酸、例えばジエチルエーテル又はジオキサン中の塩化水
素ガス、又は塩酸の存在下、ジオキサンのような非プロトン溶媒、又はＮ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド又はアセトニトリルのような双極性の非プロトン溶媒において行ってよい。
Ｌｇがハロゲノである式ＶＩの化合物は、式ＶＩＩの化合物と酸の非存在下に反応させて
よい。この反応では、ハロゲノ脱離基、Ｌｇの置換により、酸：ＨＬｇのその場での形成
とこの反応の自己触媒作用がもたらされる。都合良くは、この反応は、好適な不活性の有
機溶媒、例えばイソプロパノール、ジオキサン又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドにおい
て行う。この反応に適した条件は、上記に記載の通りである。
あるいは、式ＶＩの化合物は、好適な塩基の存在下に式ＶＩＩの化合物と反応させてよ
い。この反応に適した塩基は、方法（ａ）で上記に定義した通りである。この反応は、都
合良くは、不活性の溶媒又は希釈剤、例えばこの方法（ｉ）に関連して上記に述べたもの
において実施する。
方法（ｊ）：Ｑ１が置換カルバモイル基（Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバ
モイルのような）又は基：Ｑ２−Ｘ３−｛ここで、Ｑ２は、環窒素によりＸ３へ連結する
窒素含有ヘテロシクリル基であり、Ｘ３はＣＯである｝を担う式Ｉの化合物の製造では、
式Ｉの化合物（どの官能基も必要ならば保護されること以外は上記に定義される通りであ
り、そしてここでＱ１はカルボキシ基を担う）の、一級若しくは二級アミン、又は式：Ｑ
２Ｈ（ここでＱ２Ｈは、ＮＨ基を含有する複素環式基である）の基とのカップリング；そ
してその後、存在する保護基を慣用の手段により除去する。
このカップリング反応は、都合良くは、カルボジイミド（例えば、１−［３−（ジメチ
ルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド）のような好適なカップリング剤、又
は好適なペプチドカップリング剤、例えばＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル
）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）
の存在下に行う。カップリング反応は、都合良くは、例えば、塩化メチレンのようなハロ
ゲン化溶媒又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メ
チル−２−ピロリジノンのような双極性の非プロトン溶媒といった不活性溶媒において行
う。好適には、カップリング反応は、有機アミン、例えばジイソプロピルエチルアミン又
は４−ジメチルアミノピリジンのような好適な塩基の存在下で行う。カップリング反応は
、好適には、−２５℃〜１５０℃で、都合良くは周囲温度で実施する。
当業者は、代替的で、場合によってはより簡便なやり方で本発明の化合物を入手するた
めに、上記に述べた個別の製法工程を異なる順序で実施してよいこと、及び／又は個別の
反応を全体経路中の異なる段階で実施してよい（即ち、上記のある特別な反応に関連する
ものとは異なる中間体に対して化学変換を実施してよい）ことを理解されよう。
式Ｉのキナゾリン誘導体の製剤的に許容される塩、例えば酸付加塩が必要とされるとき
、それは、例えば慣用法を使用する、前記キナゾリン誘導体の好適な酸との反応によって
入手することができる。化合物の製造の間での単離を容易にするために、製剤的に許容さ
れる塩ではない塩の形態で化合物を製造してよい。次いで、生じた塩を慣用の技術によっ
て修飾し、化合物の製剤的に許容される塩を得ることができる。こうした技術には、例え
ば、イオン交換技術や、製剤的に許容される対イオンの存在下での化合物の再沈殿が含ま
れる。例えば、ＨＣｌのような好適な酸の存在下での再沈殿により、塩酸付加塩を得る。
上記に述べたように、本発明による化合物の中には、１以上のキラル中心を含有し、そ
れ故に立体異性体として存在し得るものがある（例えば、Ｑ１がピロリジン−１−イル基
を含有するとき）。立体異性体は、慣用の技術、例えばクロマトグラフィー又は分別結晶
化を使用して分離することができる。エナンチオマーは、例えば分別結晶化、分割又はＨ
ＰＬＣによるラセミ化合物の分離によって単離することができる。ジアスレテオマーは、
ジアスレテオマーの異なる物理的性質による分離により、例えば分別結晶化、ＨＰＬＣ又
はフラッシュクロマトグラフィーによって単離することができる。あるいは、ラセミ化も
エピマー化も引き起こさない条件下でのキラルな出発材料からのキラル合成によって、又
はキラル試薬を用いた誘導化によって特別な立体異性体を作製してもよい。好適なキラル
合成と異性体の分離の例を「実施例」に記載する。特定の立体異性体を単離する場合、そ
れは、好適には、実質的に他の立体異性体を含めずに、例えば、２０％未満、特に１０％
未満、そしてより特別には５％未満の重量の他の立体異性体を含有して、単離される。
上記のセクションにおいて、「不活性溶媒」という表現は、所望の生成物の収率に不都
合に影響を及ぼすやり方で出発材料、試薬、中間体又は生成物と反応しない溶媒を意味す
る。
出発材料の製造
式ＩＩの化合物は、市販されているか、又は慣用の技術や先行技術、特に、ＷＯ９６／
１５１１８、ＷＯ０１／６６０９９及びＥＰ ５６６ ２２６のような、上記に収載する
特許及び特許出願の記載に類似した方法を使用して製造することができる。例えば、式Ｉ
Ｉの化合物は、「反応スキーム１」：
Figure 2006249093
［ここで、Ｒ１、Ｘ１、Ｌｇ、Ｇ１及びＧ２は上記に定義される通りであり、Ｐｇはヒド
ロキシ保護基である］に準拠して製造することができる。
（ｉ）好適には、上記の方法（ｉ）の記載に類似した条件下で、酸、例えばジエチルエ
ーテル又はジオキサン中の塩化水素ガス、又は塩酸の存在下、不活性のプロトン溶媒（ア
ルカノール、例えばイソプロパノールのような）、非プロトン溶媒（ジオキサンのような
）又は双極性の非プロトン溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのような）における反応
。
あるいは、この反応は、都合良くは、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下に、上記の不
活性溶媒の１つにおいて行ってよい。上記の反応は、都合良くは、例えば０〜１５０℃の
範囲の温度で、好適には反応溶媒の還流温度か又はその付近で行う。
（ｉｉ）Ｐｇの切断は、こうした反応の標準条件下で実施してよい。例えば、Ｐｇがア
セチルのようなアルカノイル基であるとき、メタノール性アンモニア溶液の存在下に加熱
することによってそれを切断することができる。
式ＶＩＩＩの化合物は、知られているか、又は類似の化合物の製造について知られてい
る方法を使用して製造することができる。市販されていなければ、式ＶＩＩＩの化合物は
、標準化学技術、既知の構造的に似た化合物の合成に類似している技術、又は「実施例」
に記載の手順に類似している技術より選択される手順によって製造してよい。例えば、標
準化学技術は、Ｈｏｕｂｅｎ Ｗｅｙｌに記載される通りである。例を挙げると、Ｒ１−
Ｘ１−がメトキシであり、Ｌｇがクロロであり、Ｐｇがアセチルである式ＶＩＩＩの化合
物は、「反応スキーム２」に例示される方法を使用して製造することができる：
Figure 2006249093
当業者は、「反応スキーム２」を一般化して、特に例示しない本明細書内の化合物へ適
用してよい（例えば、メトキシ以外の置換基をキナゾリン環の７位に導入するために）。
式ＩＩＩの化合物は、市販されているか、又は例えばＵＳ５，２５２，５８６及びＷＯ
９４／２７９６５に例示されるような標準技術を使用して製造することができる。
式ＩＶの化合物は、例えば方法（ａ）を使用して製造した化合物から出発して、上記の
方法（ｅ）を使用して製造することができる。
式Ｖの化合物は、例えば、Ｒ１により表される基が、クロロ又はブロモのような好適な
置換可能基：Ｌｇで適切に官能化されている、方法（ａ）又は方法（ｄ）を使用して製造
することができる。
式ＶＩの化合物は、当該技術分野でよく知られた慣用法を使用して製造することができ
る。例えば、「反応スキーム１」において上記に記載した式ＶＩＩＩの化合物中のヒドロ
キシ保護基：Ｐｇを除去して、式Ｘ：
Figure 2006249093
の化合物を得る。保護基：Ｐｇは、慣用の技術を使用して、式Ｘの化合物より除去するこ
とができる。
次いで、式Ｘの化合物は、方法（ａ）又は方法（ｄ）の記載に類似した条件を使用して
、上記に定義したような式ＩＩＩの化合物とカップリングさせることができる。
上記の方法に利用するある種の新規中間体は、その製造の方法とともに、本発明のさら
なる特徴として提供される。
本発明のさらなる特徴によれば、上記に定義されるような、式ＩＩ及びＩＸの化合物又
はその塩（その製剤的に許容される塩を含む）が提供される。特に、Ｒ１−Ｘ１が水素又
は（１−４Ｃ）アルコキシである、式ＩＩ及びＩＸの化合物である。より特別には、Ｒ１
−Ｘ１が水素又は（１−４Ｃ）アルコキシであり、Ｇ１及びＧ２がフルオロ及びクロロよ
り選択される、式ＩＩ及びＩＸの化合物である。
生物学的アッセイ
以下のアッセイを使用して、ｅｒｂ−チロシンキナーゼの阻害剤として、ＫＢ細胞（ヒ
ト鼻咽喉癌細胞）の増殖の in vitro 阻害剤として、そしてＬｏＶｏ腫瘍細胞（結直腸の
腺癌）の異種移植片のヌードマウスにおける増殖に対する in vivo 阻害剤としての本発
明の化合物の効果を測定することができる。
ａ）タンパク質チロシンキナーゼリン酸化アッセイ
この試験は、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ酵素によるチロシン含有ポリペプチド基質のリ
ン酸化を阻害する、試験化合物の能力を測定する。
ＥＧＦＲ、ｅｒｂＢ２、及びｅｒｂＢ４の組換え細胞内断片（それぞれ、受入れ番号：
Ｘ００５８８、Ｘ０３３６３、及びＬ０７８６８）をクローニングし、バキュロウイルス
／Ｓｆ２１系において発現させた。氷***解緩衝液（２０ｍＭ Ｎ−２−ヒドロキシエチ
ルピペリジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）ｐＨ７．５，１５０ｍＭ Ｎ
ａＣｌ，１０％グリセロール，１％ Ｔｒｉｔｏｎ−１００，１．５ｍＭ ＭｇＣｌ２，
１ｍＭエチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’
−四酢酸（ＥＧＴＡ））＋プロテアーゼ阻害剤での処理によりこれらの細胞より溶解液を
調製してから、遠心分離により澄明にした。
これら組換えタンパク質の構成的なキナーゼ活性を、合成ペプチド（グルタミン酸、ア
ラニン、及びチロシンの６：３：１の比のランダム共重合体より作製される）をリン酸化
する能力によって決定した。具体的には、ＭａｘｉｓｏｒｂＴＭ９６ウェル免疫プレート
を合成ペプチドでコートした（１００μｌのリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）溶液中の
０．２μｇのペプチドを４℃で一晩インキュベートした）。プレートをＰＢＳ−Ｔ（０．
５％ Ｔｗｅｅｎ２０を含むリン酸緩衝化生理食塩水）に、次いで、５０ｍＭ ＨＥＰＥ
Ｓ（ｐＨ７．４）において室温で洗浄し、過剰な非結合の合成ペプチドを除去した。ＥＧ
ＦＲ、ＥｒｂＢ２、又はＥｒｂＢ４のチロシンキナーゼ活性を、１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ
（ｐＨ７．４）、それぞれの酵素のＫｍ濃度でのアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、１０ｍ
Ｍ ＭｎＣｌ２、０．１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、０．２ｍＭ ＤＬ−ジチオスレイトール（
ＤＴＴ）、０．１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００において、ＤＭＳＯ中の試験化合物（最
終濃度：２．５％）とともに、ペプチドコート済みプレートにおける２２℃で２０分間の
インキュベーションによって評価した。アッセイの液体成分の除去により反応を止め、続
いてこのプレートをＰＢＳ−Ｔで洗浄した。
この反応の固定化ホスホ−ペプチド産物を免疫学的な方法によって検出した。はじめに
、マウスにおいて産生した抗ホスホチロシン一次抗体（アップステート・バイオテクノロ
ジー製の４Ｇ１０）とともに、プレートを室温で９０分間インキュベートした。しっかり
と洗浄した後で、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）共役ヒツジ抗マウス二次抗体（
アマーシャム製のＮＸＡ９３１）でプレートを室温で６０分間処理した。さらなる洗浄の
後で、２２’−アジノ−ジ［３−エチルベンゾチアゾリンスルホネート（６）］二アンモ
ニウム塩結晶（ロッシュ製のＡＢＴＳＴＭ）を基質として使用する比色定量により、プレ
ートの各ウェル中のＨＲＰ活性を測定した。
発色とそれによる酵素活性の定量は、モレキュラー・デバイス・サーモマックス（Mole
cular Devices ThermoMax）マイクロプレートリーダーによる４０５ｎｍでの吸光度の測
定によって行った。所与の化合物のキナーゼ阻害をＩＣ５０値として表した。これは、こ
のアッセイにおいてリン酸化の５０％阻害を与えるのに必要とされる化合物の濃度の算出
によって決定した。陽性（担体＋ＡＴＰ）及び陰性（担体−ＡＰＴ）対照の数値よりリン
酸化の範囲を算出した。
ｂ）ＥＧＦＲ推進性のＫＢ細胞増殖アッセイ
このアッセイは、ＫＢ細胞（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣ
Ｃ）より入手されるヒト鼻咽喉癌）の増殖を阻害する試験化合物の能力を測定する。
ＫＢ細胞（ＡＴＣＣより入手されるヒト鼻咽喉癌）を、３７℃で７．５％ ＣＯ２空気
インキュベーターにおいて、１０％胎仔ウシ血清、２ｍＭグルタミン、及び非必須アミノ
酸を含有するダルベッコ改良イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で培養した。トリプシン／エチ
ルアミンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を使用して、ストックフラスコより細胞を採取した
。血球計を使用して細胞密度を測定し、トリパンブルー溶液を使用して生存能力を算出し
た後で、３７℃、７．５％ ＣＯ２で、２．５％木炭処理血清、１ｍＭグルタミン、及び
非必須アミノ酸を含有するＤＭＥＭにおいて、９６穴プレートのウェルにつき１．２５ｘ
１０３細胞の密度で細胞を播き、４時間静置した。
プレートへの吸着の後で、ＥＧＦ（最終濃度：１ｎｇ／ｍｌ）を含めるか又は含めずに
、そしてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（最終１％）中の様々な濃度の化合物を含め
るか又は含めないで細胞を処理してから、４日間インキュベートした。このインキュベー
ション期間の後で、５０μｌの３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５
−ジフェニルテトラゾリウム臭化物（ＭＴＴ）（ストック：５ｍｇ／ｍｌ）を添加して２
時間後に細胞数を決定した。次いで、ＭＴＴ溶液を吸引により除去し、プレートを穏やか
に空気乾燥させて、１００μｌのＤＭＳＯの添加により細胞を溶かした。
モレキュラー・デバイス・サーモマックスのマイクロプレートリーダーを使用して、こ
の可溶化細胞の吸光度を５４０ｎｍで読み取った。増殖の阻害をＩＣ５０値として表した
。これは、増殖の５０％阻害を与えるのに必要とされる化合物の濃度の算出によって決定
した。陽性（担体＋ＥＧＦ）及び陰性（担体−ＥＧＦ）対照の数値より増殖の範囲を算出
した。
ｃ）Ｈ１６Ｎ−２細胞増殖アッセイ
このアッセイは、ヘレグリンβ又はＥＧＦ推進性のＨ１６Ｎ−２細胞の増殖を阻害する
試験化合物の能力を測定する。上記の非新生物上皮細胞は、ＥＧＦ又はヘレグリンβのい
ずれかでの刺激へ増殖的なやり方で応答し（Ram, G. R. and Ethier, S. P. (1996) Cell
Growth and Differentiation, 7, 551-561）、ヒト***組織より単離されたもので（J.
S. Rhim and A. Dritschilo（監修）、「ヒト細胞培養における新生物の形質転換（Neopl
asmic Transformation in human Cell Culture）」169-178 頁中 Band, V and Sanger, R
.「乳癌における腫瘍進行（Tumor progression in breast cancer）」クリフトン、ニュ
ージャージー州、ヒューマナ・プレス、1991）、Ｄａｎａ−Ｆａｒｂｅｒ癌研究所（４４
Ｂｉｎｎｅｙ Ｓｔｒｅｅｔ，ボストン、マサチューセッツ州、０２１１５）より入手
した。
Ｈ１６Ｎ−２細胞を、培養基（Ｇｉｂｃｏ Ｆ１２と、１％胎仔ウシ血清、１０ｍＭ
ＨＥＰＥＳ、１μｇ／ｍｌ インスリン、１２．５ｎｇ／ｍｌ ＥＧＦ，２．８μＭ ヒ
ドロコーチゾン、２ｎＭエストラジオール、５μＭアスコルビン酸、１０μｇ／ｍｌ ト
ランスフェリン、０．１ｍＭホスホエタノールアミン、１５ｎＭ亜セレン酸ナトリウム、
２ｍＭグルタミン、１０ｎＭトリヨードチロニン、３５μｇ／ｍｌ ウシ脳下垂体抽出物
、及び０．１ｍＭ エタノールアミンを含有するＨａｍのαＭＥＭ培地との１：１混合物
）において、７．５％ ＣＯ２空気インキュベーターにおいて３７℃で通常通りに培養し
た。トリプシン／エチルアミンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を使用して、ストックフラス
コより細胞を採取した。血球計を使用して細胞密度を測定し、トリパンブルー溶液を使用
して生存能力を算出した後で、３７℃，７．５％ ＣＯ２で、上記の培地において、９６
穴プレートのウェルにつき１．０ｘ１０３細胞の密度で細胞を播き、７２時間静置した。
これに続き、飢餓培地（Ｇｉｂｃｏ Ｆ１２と、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２ｎＭエスト
ラジオール、５μＭアスコルビン酸、１０μｇ／ｍｌ トランスフェリン、０．１ｍＭホ
スホエタノールアミン、１５ｎＭ亜セレン酸ナトリウム、２ｍＭグルタミン、及び０．１
ｍＭエタノールアミンを含有するＨａｍのαＭＥＭ培地との１：１混合物）の添加により
この細胞を２４時間血清飢餓状態にし、３７℃で７．５％ ＣＯ２においてインキュベー
トした。次いで、この細胞を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（最終１％）中の様々
な濃度の化合物で、又は化合物なしで２時間処理してから、外因性リガンド（１００ｎｇ
／ｍｌのヘレグリンβ又は５ｎｇ／ｍｌのＥＧＦの最終濃度で）を添加し、リガンドと化
合物の両方とともに７．５％ ＣＯ２において３７℃で４日間インキュベートした。この
インキュベーション期間の後で、吸引による培地の除去と、５０μｌの３−（４，５−ジ
メチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム臭化物（ＭＴＴ）（
ストック：５ｍｇ／ｍｌ）と２時間インキュベートすることによって、細胞数を決定した
。次いで、ＭＴＴ溶液を吸引により除去し、空気乾燥させて、１００μｌのＤＭＳＯの添
加により細胞を溶かした。
この可溶化細胞の吸光度を５４０ｎｍで読み取って、細胞のバイオマスを定量した。増
殖の阻害をＩＣ５０値として表した。これは、増殖の５０％阻害を与えるのに必要とされ
る化合物の濃度の算出によって決定した。陽性（担体＋リガンド）及び陰性（担体−リガ
ンド）対照の数値より増殖の範囲を算出した。
ｄ）In vivo 異種移植片アッセイ
このアッセイは、雌性スイス無胸腺マウス（Ａｌｄｅｒｌｅｙ Ｐａｒｋ，ｎｕ／ｎｕ
遺伝型）におけるＬｏｖｏ腫瘍（ＡＴＣＣより入手される結直腸の腺癌）の増殖を阻害す
る試験化合物の能力を測定する。
雌性スイス無胸腺（ｎｕ／ｎｕ遺伝型）マウスを、Ａｌｄｅｒｌｅｙ Ｐａｒｋにおい
て陰圧アイソレータ（ＰＦＩシステムズ社）で飼育して管理した。１２時間の明／暗周期
の遮蔽施設にマウスを収容し、滅菌された食餌及び水を自由に摂取させた。すべての手順
は、８週齢以上のマウスに対して実施した。Ｌｏｖｏ腫瘍細胞（ＡＴＣＣより入手される
結直腸の腺癌）異種移植片を、ドナーマウスの後脇腹に動物あたり１００μｌの無血清培
地中１ｘ１０７個の新鮮培養細胞を皮下注射することによって樹立した。移植から５日目
に、マウスを７匹の群へ無作為化した後で、０．１ｍｌ／１０ｇ体重で１日１回投与する
化合物又は担体対照で処理した。式：（長さｘ幅）ｘ√（長さｘ幅）ｘ（π／６）（ここ
で、「長さ」は腫瘍の最長径であり、「幅」は対応する垂線である）を使用して、両側の
Ｖｅｒｎｉｅｒカリパス測定により、週２回、腫瘍体積を評価した。対照群と処置群につ
いて腫瘍体積の平均変化の比較により試験の開始からの増殖阻害を算出し、スチューデン
トのｔ検定を使用して、２つの群間の統計学的有意差を評価した。
ｅ）ｈＥＲＧコードカリウムチャネル阻害アッセイ
このアッセイは、ヒトのｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ関連遺伝子（ｈＥＲＧ）によりコ
ードされるカリウムチャネルを通して流れる末尾電流を阻害する試験化合物の能力を決定
する。
ｈＥＲＧコードチャネルを発現するヒト胚性腎（ＨＥＫ）細胞を、１０％胎仔ウシ血清
（ラブテック・インターナショナル；製品番号４−１０１−５００）、１０％ Ｍ１ 無
血清サプリメント（エッグ・テクノロジーズ；製品番号７０９１６）及び０．４ｍｇ／ｍ
ｌ Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ Ｇ４１８（シグマ・アルドリッチ；カタログ番号 Ｇ７０３４
）を補充した、イーグル最小必須培地（ＥＭＥＭ；シグマ・アルドリッチ カタログ番号
Ｍ２２７９）において増殖させた。各実験の１若しくは２日前に、標準的な組織培養法
を使用して、Ａｃｃｕｔａｓｅ（ＴＣＳ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）で組織培養フラスコ
よりこの細胞を剥離した。次いで、１２穴プレートのウェル中にあるカバーガラス上にそ
れを置き、２ｍｌの増殖培地でカバーした。
それぞれの細胞を記録するために、細胞を含有するカバーガラスを、バス（bath）溶液
（以下参照）を含有するＰｅｒｓｐｅｘチャンバの底に周囲温度（約２０℃）で置いた。
このチャンバを反転位相差顕微鏡のステージへ固定した。カバーガラスをチャンバ中に置
いた直後に、バス溶液を重力供給リザバーよりチャンバへ、約２ｍｌ／分の流速で２分間
灌流した。この時間の後で、灌流を止めた。
Ｐ−９７マイクロピペットプーラ（puller）（Ｓｕｔｔｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ社
）を使用してホウケイ酸塩のガラス管（ＧＣ１２０Ｆ，Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔ
ｕｓ）より作製したパッチピペットをピペット溶液（下記参照）で満たした。このピペッ
トをパッチクランプ増幅器（Ａｘｏｐａｔｃｈ ２００Ｂ，Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅ
ｎｔｓ）のヘッドステージへ銀／塩化銀ワイヤーにより接続した。ヘッドステージ基部を
接地電極へ接続した。これは、０．８５％塩化ナトリウムを補充した３％寒天中に埋め込
まれた銀／塩化銀ワイヤーより構成された。
パッチクランプ法の全体細胞配置（whole cell configuration）において細胞を記録し
た。−８０ｍＶ（増幅器により設定する）の保持電位で行う「試運転（break-in）」と、
直列抵抗及び電気容量の適正な調整の後で、電気生理学ソフトウェア（Ｃｌａｍｐｅｘ，
Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して保持電位（−８０ｍＶ）を設定し、電圧
プロトコルを搬送した。このプロトコルは１５秒ごとに適用し、「＋４０ｍＶへの１秒ス
テップに続けて−５０ｍＶへの１秒ステップ」で構成された。それぞれの強制電圧プロト
コルへの電流応答を、増幅器により１ｋＨｚで低域通過のフィルターにかけた。次いで、
フィルター選択されたシグナルを、アナログ増幅器からのアナログシグナルをデジタル変
換器へデジタル化することによってオンラインで獲得した。次いで、Ｃｌａｍｐｅｘソフ
トウェア（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を動かすコンピュータで、デジタル化し
たシグナルを捕捉した。保持電位と＋４０ｍＶへのステップの間、１ｋＨｚで電流をサン
プリングした。次いで、残りの電圧プロトコルの間、サンプリング速度を５ｋＨｚへ設定
した。
バス溶液及びピペット溶液の組成、ｐＨ及びモル浸透圧濃度を以下に作表する。
Figure 2006249093
Figure 2006249093
＋４０ｍＶから−５０ｍＶへのステップに続くｈＥＲＧコードカリウムチャネルの末尾
電流の振幅をＣｌａｍｐｅｘソフトウェア（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）により
オンラインで記録した。末尾電流の振幅の安定化に続き、試験化合物の担体を含有するバ
ス溶液を細胞へ適用した。担体を適用しても末尾電流の振幅に有意な効果を及ぼさなかっ
たので、化合物に対する累積濃度効果曲線を作成した。
ある一定濃度の試験化合物の存在下での末尾電流振幅を担体の存在下でのその比率とし
て表現することによって、各濃度の試験化合物の効果を定量化した。
標準的なデータ適合パッケージを使用して、４変数Ｈｉｌｌ式へ、濃度−効果を構成す
る阻害比率値を適合させることによって、試験化合物の効力（ＩＣ５０）を決定した。最
高の試験濃度で見られる阻害のレベルが５０％を超えない場合は効力値を求めず、その濃
度での阻害比率値を引用した。
式Ｉの化合物の薬理学的特性は、予期されるように、構造上の変化に従って変動するが
、一般に、式Ｉの化合物により保有される活性は、上記試験（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の
１つ以上において、以下の濃度又は用量で明示することができる：
試験（ａ）：例えば、０．００１〜１０μＭの範囲のＩＣ５０；
試験（ｂ）：例えば、０．００１〜１０μＭの範囲のＩＣ５０；
試験（ｃ）：例えば、０．００１〜１０μＭの範囲のＩＣ５０；
試験（ｄ）：例えば、１〜２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の活性；
試験（ｃ）では、本発明の試験化合物の有効量で、生理学的に許容されない毒性を観察
しなかった。従って、上記に定義されるような式Ｉの化合物又はその製剤的に許容される
塩が以下に規定される投与量範囲で投与される場合、不都合な毒性学的効果はないと予測
される。
本発明のさらなる側面によれば、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体又はその製
剤的に許容される塩を製剤的に許容される希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物が提供
される。
本発明の組成物は、経口使用（例えば、錠剤、トローチ剤、硬若しくは軟カプセル剤、
水性又は油性の懸濁液剤、乳剤、分散性の散剤又は顆粒剤、シロップ剤、又はエリキシル
剤として）、局所使用（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、又は水性又は油性の溶液
剤又は懸濁液剤として）、吸入による投与（例えば、微砕性散剤又は液体エアゾール剤と
して）、通気による投与（例えば、微砕性散剤として）、又は腸管外投与（例えば、静脈
内、皮下、又は筋肉内投薬用の無菌の水性又は油性溶液剤として、又は直腸投薬用の坐剤
として）に適した形態であってよい。
本発明の組成物は、当該技術分野でよく知られた慣用の医薬賦形剤を使用する慣用の手
順により入手することができる。従って、経口使用に企図される組成物は、例えば、１以
上の着色剤、甘味剤、芳香剤、及び／又は保存剤を含有してよい。
１以上の賦形剤と組み合わされて単一剤形をもたらす有効成分の量は、治療される宿主
と特別な投与経路に依存して必然的に変動する。例えば、ヒトへの経口投与に企図される
製剤は、全組成物の約５〜約９８重量％へ変動し得る適正で都合の良い量の賦形剤ととも
に、例えば０．５ｍｇ〜０．５ｇ（より適切には、０．５〜１００ｍｇ、例えば１〜３０
ｍｇ）の活性剤を概して含有する。
式Ｉの化合物の治療又は予防の目的への用量のサイズは、当然ながら、よく知られた医
学の諸原理に従って、病態の本質及び重篤性、動物又は患者の年齢及び性別、及び投与の
経路により変動する。
式Ｉの化合物を治療又は予防の目的に使用する場合、それは、分割量で求められるなら
ば、例えば０．１ｍｇ／ｋｇ〜７５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の１日用量が服用されるように
概して投与される。一般に、非経口経路が利用される場合は、より低い用量が投与される
。従って、例えば、静脈内投与では、例えば０．１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の範
囲の用量が概して使用される。同様に、吸入による投与では、例えば０．０５ｍｇ／ｋｇ
〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量が使用される。しかしながら、特に錠剤の形態での経
口投与が好ましい。典型的には、単位剤形は約０．５ｍｇ〜０．５ｇの本発明の化合物を
含有する。
我々は、本発明の化合物が抗癌特性のような抗増殖特性を保有することを見出したが、
これは、そのｅｒｂＢファミリー受容体チロシンキナーゼ阻害活性、特にＥＧＦ受容体（
ｅｒｂＢ１）チロシンキナーゼの阻害より生じると考えられている。さらに、本発明によ
る化合物のあるものは、他のチロシンキナーゼ酵素、例えばｅｒｂＢ２に抗するよりも、
このＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに抗する実質的に優れた効力を保有する。こうした化
合物は、このＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対して十分な効力を保有するので、ｅｒｂ
Ｂ２のような他のチロシンキナーゼ酵素に対してほとんど、又は実質的により低い活性し
か明示しない一方で、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害するのに十分な量で使用する
ことができる。こうした化合物は、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの選択的な阻害に有用
である可能性があり、例えばＥＧＦ推進性の腫瘍の有効な治療に有用であるかもしれない
。
従って、本発明の化合物は、ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼ（特に、ＥＧＦ受容体チ
ロシンキナーゼ）により唯一又は一部仲介される疾患又は医学的状態の治療に有用である
ことが期待される。即ち、本化合物は、ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼ阻害効果をその
ような治療の必要な温血動物においてもたらすために使用することができる。このように
、本発明の化合物は、１以上のｅｒｂＢファミリーの受容体チロシンキナーゼの阻害を特
徴とする、悪性腫瘍細胞の治療のための方法を提供する。特に、本発明の化合物は、ｅｒ
ｂＢ受容体チロシンキナーゼの阻害により唯一又は一部仲介される抗増殖、及び／又はア
ポトーシス促進、及び／又は抗浸潤の効果をもたらすために使用することができる。特に
、本発明の化合物は、これら腫瘍細胞の増殖及び生存を推進するシグナル伝達工程に関与
している、ＥＧＦ及び／又はｅｒｂＢ２及び／又はｅｒｂＢ４受容体チロシンキナーゼ（
特に、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ）のような、１以上のｅｒｂＢ受容体チロシンキナ
ーゼの阻害に感受性がある腫瘍の予防又は治療に有用であることが期待される。従って、
本発明の化合物は、抗増殖効果をもたらすことによって、乾癬、良性前立腺肥大症（ＢＰ
Ｈ）、アテローム性動脈硬化症及び再狭窄、及び／又は癌の治療に、特にｅｒｂＢ受容体
チロシンキナーゼ感受性癌の治療に有用であると期待される。こうした良性又は悪性の腫
瘍はどの組織にも影響を及ぼす場合があり、白血病、多発性骨髄腫又はリンパ腫のような
非固形腫瘍と、さらに固形腫瘍、例えば、胆管、骨、膀胱、脳／ＣＮＳ、***、結直腸、
子宮内膜、胃、頭頚部、肝臓、肺、神経細胞、食道、卵巣、膵臓、前立腺、腎臓、皮膚、
精巣、甲状腺、子宮、及び膣の癌が含まれる。
本発明のこの側面によれば、医薬品としての使用のための、式Ｉの化合物又はその製剤
的に許容される塩が提供される。
本発明のさらなる側面によれば、ヒトのような温血動物における抗増殖効果の産生に使
用の、式Ｉの化合物又はその製剤的に許容される塩が提供される。
従って、本発明のこの側面によれば、ヒトのような温血動物における抗増殖効果の産生
に使用の医薬品の製造における、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体又はその製剤
的に許容される塩の使用が提供される。
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、そのような治療の必要なヒトのような温血
動物において抗増殖効果を産生する方法が提供され、この方法は、上記に定義される式Ｉ
のキナゾリン誘導体又はその製剤的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを
含む。
本発明のさらなる側面によれば、腫瘍細胞の増殖をもたらすシグナル伝達工程に関与し
ている、ＥＧＦＲ及び／又はｅｒｂＢ２及び／又はｅｒｂＢ４（特にＥＧＦＲ）のような
、ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼの阻害に対して感受性がある腫瘍の予防又は治療に使
用の医薬品の製造における、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体又はその製剤的に
許容される塩の使用が提供される。
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、腫瘍細胞の増殖及び／又は生存をもたらす
シグナル伝達工程に関与している、ＥＧＦＲ及び／又はｅｒｂＢ２及び／又はｅｒｂＢ４
（特にＥＧＦＲ）のような、１以上のｅｒｂＢファミリーの受容体チロシンキナーゼの阻
害に対して感受性がある腫瘍の予防又は治療の方法が提供され、この方法は、上記に定義
される式Ｉのキナゾリン誘導体又はその製剤的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与
することを含む。
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、腫瘍細胞の増殖をもたらすシグナル伝達工
程に関与している、ＥＧＦＲ及び／又はｅｒｂＢ２及び／又はｅｒｂＢ４（特にＥＧＦＲ
）のような、ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼの阻害に対して感受性がある腫瘍の予防又
は治療に使用の、式Ｉの化合物又はその製剤的に許容される塩が提供される。
本発明のさらなる側面によれば、ＥＧＦＲ及び／又はｅｒｂＢ２及び／又はｅｒｂＢ４
（特にＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害効果をもたらすことに使用の医薬品の製造におけ
る、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体又はその製剤的に許容される塩の使用が提
供される。
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、ＥＧＦＲ及び／又はｅｒｂＢ２及び／又は
ｅｒｂＢ４（特にＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害効果をもたらす方法が提供され、この
方法は、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体又はその製剤的に許容される塩の有効
量を前記動物へ投与することを含む。
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、ＥＧＦＲ及び／又はｅｒｂＢ２及び／又は
ｅｒｂＢ４（特にＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害効果をもたらすことに使用の、式Ｉの
化合物又はその製剤的に許容される塩が提供される。
本発明のさらなる特徴によれば、選択的ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害効果をもたらす
ことに使用の医薬品の製造における、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体又はその
製剤的に許容される塩の使用が提供される。
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、選択的ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害効果
をもたらすための方法が提供され、この方法は、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導
体又はその製剤的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
本発明のさらなる側面によれば、選択的ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害効果をもたらす
ことに使用の、式Ｉの化合物又はその製剤的に許容される塩が提供される。
「選択的ＥＧＦＲキナーゼ阻害効果」は、式Ｉのキナゾリン誘導体が、他のキナーゼに
対するよりもＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対してより強力であることを意味する。特
に、本発明による化合物の中には、ｅｒｂＢ２のような他のｅｒｂＢ受容体チロシンキナ
ーゼに対するよりもＥＧＦ受容体キナーゼに対してより強力なものがある。例えば、本発
明による選択的ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、好適なアッセイ（例えば、上記に記載のＨ１
６Ｎ−２アッセイ）における相対ＩＣ５０値より決定されるように、ｅｒｂＢ２受容体キ
ナーゼ推進性の増殖に対するよりも、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ推進性の増殖に対して少
なくとも５倍、好ましくは少なくとも１０倍より強力である。
本発明のさらなる側面によれば、癌（例えば、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、胆管
、骨、膀胱、脳／ＣＮＳ、***、結直腸、子宮内膜、胃、頭頚部、肝臓、肺、神経細胞、
食道、卵巣、膵臓、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、及び膣の癌より選択され
る癌）の治療に使用の医薬品の製造における、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体
又はその製剤的に許容される塩の使用が提供される。
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、癌（例えば、白血病、多発性骨髄腫、リン
パ腫、胆管、骨、膀胱、脳／ＣＮＳ、***、結直腸、子宮内膜、胃、頭頚部、肝臓、肺、
神経細胞、食道、卵巣、膵臓、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、及び膣の癌よ
り選択される癌）をそのような治療の必要なヒトのような温血動物において治療する方法
が提供され、この方法は、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体又はその製剤的に許
容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
本発明のさらなる側面によれば、癌（例えば、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、胆管
、骨、膀胱、脳／ＣＮＳ、***、結直腸、子宮内膜、胃、頭頚部、肝臓、肺、神経細胞、
食道、卵巣、膵臓、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、及び膣の癌より選択され
る癌）の治療に使用の、式Ｉの化合物又はその製剤的に許容される塩が提供される。
上記のように、特別な疾患の療法的又は予防的治療に必要とされる用量のサイズは、と
りわけ、治療される宿主、投与の経路、及び治療する疾患の重症度に依存して必然的に変
動するものである。
上記に定義される抗増殖治療は、単独療法として適用しても、本発明のキナゾリン誘導
体に加えて、慣用的な外科又は放射線療法、又は化学療法を伴ってもよい。そのような化
学療法には、以下の抗腫瘍剤カテゴリーの１以上が含まれる場合がある：
（ｉ）アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、
ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン及びニトロソ
尿素）；代謝拮抗剤（例えば、５−フルオロウラシル及びテガフールといったフルオロピ
リミジン類のような抗葉酸剤、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノ
シド、及びヒドロキシ尿素）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシンのようなアン
トラサイクリン類、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、
イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン及びミトラマイシン）；有糸***
阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのよう
なビンカアルカロイドと、タキソール及びタキソテレのようなタキソイド類）；及びトポ
イソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシ
ン、アムサクリン、トポテカン及びカンプトテシン）のような、医科腫瘍学において使用
されるような抗増殖／抗新生物薬とその組合せ；
（ｉｉ）抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、
ドロロキシフェン及びヨードキシフェン）、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（
例えば、フルベストラント）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニ
ルタミド及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＬアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例
えば、ゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸
メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボ
ラゾール及びエキセメスタン）、並びにフィナステリドのような５α−レダクターゼの阻
害剤といった、細胞増殖抑止剤；
（ｉｉｉ）癌細胞浸潤を阻害する薬剤（例えば、マリマスタットのようなメタロプロテ
イナーゼ阻害剤とウロキナーゼプラスミノゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤）；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤、例えば、そのような阻害剤には、増殖因子抗体、増殖
因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体のトラスツツマブ［ＨｅｒｃｅｐｔｉｎＴＭ
］と抗ｅｒｂＢ１抗体のセツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ
阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、及びセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、表
皮増殖因子ファミリーの他の阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル
）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィ
チニブ、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキ
シエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）、及び６−アク
リルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポ
キシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）のようなＥＧＦＲファミリーチロシンキ
ナーゼ阻害剤）、例えば血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、並びに、例えば肝細胞
増殖因子ファミリーの阻害剤が含まれる；
（ｖ）血管内皮増殖因子の効果を阻害するような抗血管新生剤（例えば、抗血管内皮細
胞増殖因子抗体のベバシツマブ［ＡｖａｓｔｉｎＴＭ］、国際特許出願ＷＯ９７／２２５
９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６及びＷＯ９８／１３３５４号に開示
されるような化合物）と、他の機序により作用する化合物（例えば、リノマイド、インテ
グリンαｖβ３機能の阻害剤、及びアンジオスタチン）；
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４のような血管傷害剤と、国際特許出願ＷＯ９９／０２
１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０
２／０４４３４及びＷＯ０２／０８２１３号に開示される化合物；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスのよ
うな、上記に列挙される標的へ指向されるもの；
（ｖｉｉｉ）例えば、異常ｐ５３又は異常ＢＲＣＡ１若しくはＢＲＣＡ２、ＧＤＥＰＴ
（遺伝子指向型酵素プロドラッグ療法）のような異常遺伝子を置換するアプローチ、シト
シンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、又は細菌の窒素レダクターゼ酵素を使用するよう
なアプローチ、及び、多剤耐性遺伝子治療のような、化学療法又は放射線療法への患者耐
性を高めるアプローチを含む、遺伝子治療アプローチ；
（ｉｘ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４、又は顆粒球マクロファー
ジコロニー刺激因子のようなサイトカインを用いたトランスフェクションのような、患者
腫瘍細胞の免疫原性を高めるための ex-vivo 及び in-vivo アプローチ、Ｔ細胞アネルギ
ーを減少させるアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた樹状細胞のようなト
ランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインにトランスフェクト
された腫瘍細胞系を使用するアプローチ、及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプロー
チ含む、免疫療法アプローチ。
こうした併用治療は、治療の個別成分の同時、連続、又は分離の投薬により達成するこ
とができる。そのような組合せ製品は、上記に記載される投与量範囲内にある本発明の化
合物と、承認された投与量範囲内にある他の医薬活性剤を利用する。
本発明のこの側面によれば、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体と上記に定義さ
れる追加の抗腫瘍剤を癌の併用治療のために含んでなる医薬製品が提供される。
式Ｉの化合物は、（ヒトを含む）温血動物における使用への治療薬剤として主に有用で
あるが、それらはまた、ｅｒｂＢ受容体チロシンタンパク質キナーゼの効果を阻害するこ
とが求められる場合はいつも有用である。従って、それらは、新たな生物学的試験の開発
と新たな薬理学的薬剤の探索において使用される薬理学的標準品として有用である。
これから本発明を以下の非限定的な「実施例」において例示するが、ここでは、他に述
べなければ：
（ｉ）温度は摂氏（℃）で示し；各種操作は、室温又は周囲温度で、即ち１８〜２５℃
の範囲の温度で行った；
（ｉｉ）有機溶液は無水硫酸マグネシウムで乾燥させた；溶媒の蒸発は、６０℃までの
浴温で、減圧（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）下にロータリーエバ
ポレーターを使用して行った；
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーは、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを意
味する；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレートで行った；
（ｉｖ）全般に、反応の経過は、ＴＬＣ及び／又は分析用ＬＣＭＳにより追跡し、反応
時間は例示のためだけに示す；
（ｖ）最終生成物は満足すべきプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル及び／又は質
量スペクトルデータを示した；
（ｉｖ）収率は例示のためだけに示し、必ずしも入念なプロセス開発により得ることが
できるものではない；より多くの材料が必要とされる場合、製造を繰り返した；
（ｖｉｉ）ＮＭＲデータは、示す場合、主要な診断プロトンについてデルタ値の形式で
、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で示し、
他に示さなければ、過重水素（perdeuterio）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）
を溶媒として使用して３００ＭＨｚで決定した；以下の略号を使用した：ｓ，一重項；ｄ
，二重項；ｔ，三重項；ｑ，四重項；ｍ，多重項；ｂ，ブロード；
（ｖｉｉｉ）化学記号はその通常の意味を有する；ＳＩ単位及び記号を使用する；
（ｉｘ）溶媒比率は、容量：容量（ｖ／ｖ）用語で示す；
（ｘ）質量スペクトル（ＭＳ）は、直接曝露プローブを使用する化学イオン化（ＣＩ）
モードにおいて７０電子ボルトの電子エネルギーで実施し、エレクトロスプレー（ＥＳＰ
）によりイオン化を行った；ｍ／ｚの値を示す；全般に、元の質量を示すオンのみを報告
する；そして、他に述べなければ、引用する質量イオンは、（ＭＨ）＋である；
（ｘｉ）他に述べなければ、不斉に置換された炭素及び／又はイオウ原子を含有する化
合物は、分割しなかった；
（ｘｉｉ）ある合成が先の実施例の記載に類似しているとして記載される場合、使用す
る量は、先の実施例に使用した量に対するミリモル比の同等物である。
（ｘｖｉ）以下の略号を使用した：
ＤＣＭ ジクロロメタン；
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
ＴＨＦ テトラヒドロフラン；
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，
Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩。
（ｘｖｉｉ）ある合成が酸付加塩（例、ＨＣｌ塩）をもたらすとして記載されている場
合、この塩に特定の化学量論は確定しなかった。
（ｘｖｉｉｉ）実施例１〜１５と参考実施例において、他に述べなければ、特性決定に
先立って単離塩をフリー塩基型へ変換し、すべてのＮＭＲデータをフリー塩基材料に基づ
いて報告する。
実施例１
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［（１−メチルピロ
リジン−３−イル）オキシ］キナゾリン
Figure 2006249093
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリ
ン（参考実施例２，６３９ｍｇ，２．０ミリモル）のＤＣＭ（３０ｍｌ）懸濁液へ１−メ
チル−３−ピロリジノール（６５８μｌ，６．０ミリモル）とトリフェニルホスフィン（
１５７２ｍｇ，６．０ミリモル）を加えた。この懸濁液を窒素気体下に０℃へ冷やした。
アゾジカルボン酸ジｔｅｒｔ−ブチル（１３８０ｍｇ，６ミリモル）をＤＣＭ（２０ｍｌ
）中の溶液として１５分の経過にわたり滴下した。生じた明褐色の溶液を室温まで温め、
一晩撹拌した。この溶液を蒸発させ、ＤＣＭ中０〜５％メタノールで溶出させるクロマト
グラフィーにより残渣を精製した。適切な分画を合わせて蒸発させ、粗生成物（２３０ｍ
ｇ）を１：１ メタノール／ＤＣＭ（５ｍｌ）に再び溶かした。エーテル性ＨＣｌ（１Ｍ
，１．１４ｍｌ）を加え、この混合物を蒸発させた。エタノール／ジエチルエーテルから
の結晶化により、塩酸塩としての表題生成物（１５４ｍｇ，１６％）を白い結晶性固形物
の形態で得た； 1 H NMR (塩酸塩): 2.30 (m, 1H), 2.65-2.75 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 3.
30-3.80 (m, 3H), 3.85-4.05 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 5.46 (m, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7
.45 (s, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.62 (dd, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.81 (s,
1H); 質量スペクトル: 403.3, 405.3。
実施例２
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［（ピペリジン−４
−イル）オキシ］キナゾリン
Figure 2006249093
６−｛［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−４
−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン（参考実施例３；３
５０ｍｇ，０．７０ミリモル）をトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）に溶かし、この溶液を２時
間静置した。過剰のトリフルオロ酢酸を蒸発させ、残渣をＤＣＭと２回共沸させた。ＤＣ
Ｍ中０〜４％（７：１ ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ水溶液）で溶出させるクロマトグラフィ
ーにより残渣を精製した。適切な分画の蒸発により、生成物（２７０ｍｇ，９６％）をオ
フホワイトの固形物として得た； 1 H NMR: 1.53-1.64 (m, 2H), 2.00-2.05 (m, 2H), 2.6
4-2.72 (m, 2H), 3.00-3.07 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.60 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.2
6 (ddd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 9.56 (s,
1H); 質量スペクトル: 403.2, 405.2。
実施例３
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［（ピペリジン−４
−イル）メトキシ］キナゾリン
Figure 2006249093
６−｛［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝−
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン（参考実施例４）
を使用すること以外は、実施例２に記載の手順を繰り返した。表題化合物を収率９１％で
得た； 1 H NMR: 1.45-1.61 (m, 2H), 1.95-2.00 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.92 (m, 2H),
3.25-3.35 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.03 (d, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.4
6 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.72 (br. s, 1H), 9.74 (s
, 1H); 質量スペクトル: 417.4, 419。
実施例４
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［（１−メチルピペ
リジン−４−イル）オキシ］キナゾリン
Figure 2006249093
６−｛［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−４
−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン（参考実施例３；３
００ｍｇ，０．６６ミリモル）をギ酸（１０ｍｌ）に溶かした。ホルムアルデヒド水溶液
（４０％，１ｍｌ）を加え、この混合物を９０℃まで３時間加熱した。この混合物を蒸発
させ、残渣を水（３０ｍｌ）に溶かした。水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ）の添加によりこ
の溶液をｐＨ８〜９へ調整すると、白い固形物の沈殿を引き起こした；これを濾過により
採取して、水（２０ｍｌ）で洗浄した。ＤＣＭ中０〜２．５％（７：１ＭｅＯＨ／濃ＮＨ
４ＯＨ水溶液）で溶出させるクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。適切な分画
の蒸発に続く、残渣のアセトニトリルからの結晶化により、生成物（５５ｍｇ，２０％）
を白い結晶性の固形物として得た； 1 H NMR: 1.66-1.76 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 2H), 2.
14-2.22 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.65-2.70 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.51 (m, 1H), 7.
19 (s, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.34 (s,
1H), 9.53 (s, 1H); 質量スペクトル: 417.2, 419.3。
実施例５
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［（１−メチルピペ
リジン−４−イル）メトキシ］キナゾリン
Figure 2006249093
６−｛［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝−
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン（参考実施例４）
を使用して実施例４に記載の手順を繰り返して、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルからの
結晶化の後で、表題化合物を収率４２％で得た； 1 H NMR: 1.28-1.42 (m, 2H), 1.79-1.95
(m, 5H), 2.17 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.98 (d, 2H), 7.20 (s, 1H),
7.28 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.59 (s
, 1H); 質量スペクトル: 431.1, 430.0。
実施例６
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［２−（１−メチル
ピペリジン−４−イル）エトキシ］キナゾリン
Figure 2006249093
６−｛［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］エトキシ
｝−４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン（参考実施例
５）を使用して実施例４に記載の手順を繰り返して、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルか
らの結晶化の後で、表題化合物を収率６０％で得た； 1 H NMR: 1.17-1.30 (m, 2H), 1.43
(m, 1H), 1.65-1.85 (m, 6H), 2.11 (s, 3H), 2.73 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.14 (t, 2
H), 7.18 (s, 1H), 7.26 (ddd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.
35 (s, 1H), 9.53 (s, 1H); 質量スペクトル: 445.5, 447。
実施例７
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（２−メト
キシエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン
Figure 2006249093
６−｛［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−４
−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン（参考実施例３；４
８５ｍｇ，１．０７ミリモル）をトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）に溶かし、この溶液を周
囲温度で２時間撹拌した。過剰のトリフルオロ酢酸を蒸発させ、残渣をＤＣＭと２回共沸
させた。残渣をＤＭＡ（２５ｍｌ）に溶かし；炭酸カリウム（８８７ｍｇ，６．４２ミリ
モル）と１−ブロモ−２−メトキシエタン（１００μｌ，１．０７ミリモル）を加えた。
この混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。さらなる炭酸カリウム（４４４ｍｇ，３．２
１ミリモル）と１−ブロモ−２−メトキシエタン（１００μｌ，１．０７ミリモル）を加
え、この混合物を６０℃でさらに４時間加熱した。溶媒を蒸発させ；残渣をＤＣＭ（５０
ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の間に分画した。水層をＤＣＭ（２ｘ３０ｍｌ）で抽出し、抽出
物を先のＤＣＭ層と一緒にした。この合わせたＤＣＭ分画をシリコーン処理済み濾紙に通
して濾過し、蒸発させた。ＤＣＭ中０〜２％（７：１ ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ水溶液）
で溶出させるクロマトグラフィーにより残渣を精製した。適切な分画の蒸発に続く、残渣
のアセトニトリルからの結晶化により、生成物（１５３ｍｇ，３８％）を白い結晶性の固
形物として得た； 1 H NMR: 1.60-1.75 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.49
(t, 2H), 2.75-2.82 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.43 (t, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.51 (m,
1H), 7.19 (s, 1H), 7.26 (ddd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.78 (s, 1H), 8
.34 (s, 1H), 9.53 (s, 1H); 質量スペクトル: 461.2, 463.2。
実施例８
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（２−メト
キシエチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝キナゾリン
Figure 2006249093
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［（ピペリジン−４
−イル）メトキシ］キナゾリン（実施例３，１０４ｍｇ，０．２５ミリモル）をＤＭＡ（
５ｍｌ）に溶かした。炭酸カリウム（１３８ｍｇ，１．００ミリモル）と１−ブロモ−２
−メトキシエタン（２４μｌ，０．２５ミリモル）を加えた。この混合物を６０℃で４時
間撹拌した。さらなる炭酸カリウム（１３８ｍｇ，１．００ミリモル）と１−ブロモ−２
−メトキシエタン（２４μｌ，０．２５ミリモル）を加え；加熱を６０℃で４時間続けた
。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）の間に分画した。水層を
ＤＣＭ（２ｘ１０ｍｌ）で抽出し、抽出物を先のＤＣＭ層と一緒にした。この合わせたＤ
ＣＭ分画をシリコーン処理済み濾紙に通して濾過し、蒸発させた。ＤＣＭ中０〜２．５％
（７：１ ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ水溶液）で溶出させるクロマトグラフィーにより残渣
を精製した。適切な分画を合わせて蒸発させ、粗生成物（４０ｍｇ）を１：１メタノール
／ＤＣＭ（５ｍｌ）に再び溶かした。エーテル性ＨＣｌ（１Ｍ，０．５ｍｌ）を加え、こ
の混合物を蒸発させた。イソプロパノール／ジエチルエーテルからの結晶化により、表題
生成物（２８ｍｇ，２０％）を塩酸塩の黄色い固形物として得た； 1 H NMR (塩酸塩): 1.6
0-1.75 (m, 2H), 2.00-2.05 (m, 2H), 2.16 (m, 1H), 2.95-3.10 (m, 2H), 3.22 (t, 2H)
, 3.29 (s, 3H), 3.50-3.57 (m, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.12 (d, 2H), 7.3
4 (dd, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.61 (dd, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.78 (s, 1
H), 10.08 (br. s, 1H); 質量スペクトル: 475.5, 477。
実施例９
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−｛［１−（メチルスルホニル）ピペ
リジン−４−イル］オキシ｝−７−メトキシキナゾリン
Figure 2006249093
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［（ピペリジン−４
−イル）オキシ］キナゾリン（実施例２，１３６０ｍｇ，３．３８ミリモル）をＤＣＭ（
４０ｍｌ）に溶かし、ジイソプロピルエチルアミン（８８２μｌ，５．０７ミリモル）を
加えた。塩化メタンスルホニル（３９２μｌ，５．０７ミリモル）を滴下し、この溶液を
周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＤＣＭ中０〜２％（７：１ ＭｅＯＨ／
濃ＮＨ４ＯＨ水溶液）で溶出させるクロマトグラフィーにより残渣を精製した。適切な分
画を合わせて蒸発させ、残渣を酢酸エチル／ヘキサンより結晶させて、生成物（６５０ｍ
ｇ，４０％）を白い結晶性の固形物として得た； 1 H NMR: 1.80-1.90 (m, 2H), 2.04-2.13
(m, 2H), 2.91 (s, 3H), 3.10-3.20 (m, 2H), 3.34-3.44 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.67
(m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.86 (s, 1H
), 8.37 (s, 1H), 9.55 (s, 1H); 質量スペクトル: 481.2, 483.1。
実施例１０
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−｛［１−（メチルスルホニル）ピペ
リジン−４−イル］メトキシ｝−７−メトキシキナゾリン
Figure 2006249093
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［（ピペリジン−４
−イル）メトキシ］キナゾリン（実施例３）を使用して、実施例９に記載の手順を繰り返
した。このようにして、以下の化合物を、ジエチルエーテルでの摩砕後に収率７１％で得
た； 1 H NMR: 1.31-1.47 (m, 2H), 1.90-2.07 (m, 3H), 2.76 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 3.
56-3.67 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.01 (d, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.46 (
dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.61, (s, 1H); 質量スペクト
ル: 495.4, 497.4。
実施例１１
６−｛［１−（カルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−４−（３−ク
ロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン
Figure 2006249093
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［（ピペリジン−４
−イル）オキシ］キナゾリン（実施例２，７０ｍｇ，０．１７ミリモル）をＤＣＭ（１０
ｍｌ）に溶かし、ジイソプロピルエチルアミン（４５μｌ，０．２６ミリモル）を加えた
。２−ブロモアセトアミド（３６ｍｇ，０．２６ミリモル）を加え、この溶液を周囲温度
で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＤＣＭ中０〜３％（７：１ ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４
ＯＨ水溶液）で溶出させるクロマトグラフィーにより残渣を精製した。適切な分画を合わ
せて蒸発させ、残渣をアセトニトリルより結晶させて、生成物（４８ｍｇ，６０％）を白
い結晶性の固形物として得た； 1 H NMR: 1.70-1.84 (m, 2H), 1.98-2.09 (m, 2H), 2.38 (
m, 2H), 2.70-2.80 (m, 2H), 2.89 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.54 (m, 1H), 7.08 (br. s
, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.26 (ddd, 1H), 7.47 (ddd, 1H), 7.51 (ddd, 1H), 7.80 (s, 1H
), 8.35 (s, 1H), 9.53 (s, 1H); 質量スペクトル: 460.5, 462.4。
実施例１２
６−｛［１−（カルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝−４−（３−
クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン
Figure 2006249093
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［（ピペリジン−４
−イル）メトキシ］キナゾリン（実施例３）を使用すること以外は、実施例１１の手順を
繰り返した。アセトニトリルからの結晶化の後で表題化合物を収率４４％で得た； 1 H NMR
: 1.34-1.50 (m, 2H), 1.77-1.90 (m, 3H), 2.05-2.20 (m, 2H), 2.80-2.95 (m, 4H), 3.
93 (s, 3H), 3.97 (d, 2H), 7.04-7.16 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.26 (ddd, 1H), 7.46
(ddd, 1H), 7.50 (ddd, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.58 (s, 1H); 質量スペク
トル: 474.4, 476.4。
実施例１３
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−｛［１−（シアノメチル）ピペリジ
ン−４−イル］オキシ｝−７−メトキシキナゾリン
Figure 2006249093
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［（ピペリジン−４
−イル）オキシ］キナゾリン（実施例２，７０ｍｇ，０．１７ミリモル）をＤＭＡ（５ｍ
ｌ）に溶かし、炭酸カリウム（９６ｍｇ，０．７０ミリモル）とクロロアセトニトリル（
１７μｌ，０．２５ミリモル）を加えた。この混合物を６０℃で４時間撹拌した。溶媒を
蒸発させ、残渣をＤＣＭ（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）の間に分画した。水層をＤＣＭ（
２ｘ１０ｍｌ）で抽出し、抽出物を先のＤＣＭ層と一緒にした。合わせたＤＣＭ分画をシ
リコーン処理済み濾紙に通して濾過し、蒸発させた。ＤＣＭ中０〜２％（７：１ ＭｅＯ
Ｈ／濃ＮＨ４ＯＨ水溶液）で溶出させるクロマトグラフィーにより残渣を精製した。適切
な分画を合わせて蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで摩砕して、生成物（２８ｍｇ，３
６％）を白い固形物として得た； 1 H NMR: 1.67-1.80 (m, 2H), 2.03-2.13 (m, 2H), 2.46
(m, 2H), 2.77-2.85 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.55 (m, 1H), 7.20 (s,
1H), 7.27 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H),7.80 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.5
4 (s, 1H); 質量スペクトル: 442.4, 444.4。
実施例１４
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−｛［１−（シアノメチル）ピペリジ
ン−４−イル］メトキシ｝−７−メトキシキナゾリン
Figure 2006249093
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［（ピペリジン−４
−イル）メトキシ］キナゾリン（実施例３，１０４ｍｇ，０．２５ミリモル）をＤＭＡ（
５ｍｌ）に溶かした。炭酸カリウム（１３８ｍｇ，１．００ミリモル）とクロロアセトニ
トリル（１７μｌ，０．２５ミリモル）を加えた。この混合物を６０℃で４時間撹拌した
。さらなる炭酸カリウム（１３８ｍｇ，１．００ミリモル）とクロロアセトニトリル（１
７μｌ，０．２５ミリモル）を加え、加熱を６０℃でさらに４時間続けた。溶媒を蒸発さ
せ、残渣をＤＣＭ（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）の間に分画した。水層をＤＣＭ（２ｘ１
０ｍｌ）で抽出し、この抽出物を先のＤＣＭ層と一緒にした。合わせたＤＣＭ分画をシリ
コーン処理済み濾紙に通して濾過し、蒸発させた。ＤＣＭ中０〜２％（７：１ ＭｅＯＨ
／濃ＮＨ４ＯＨ水溶液）で溶出させるクロマトグラフィーにより残渣を精製した。適切な
分画を合わせて蒸発させた。０．２％トリフルオロ酢酸含有水中５〜９５％アセトニトリ
ルで溶出させる逆相ＨＰＬＣを使用して、残渣をさらに精製した。適切な分画を一緒にし
て、この溶液よりアセトニトリルを蒸発させ、生じた水溶液を、濃アンモニア水を使用し
てｐＨ８へ調整した。生じた懸濁液をＤＣＭで２回抽出し、抽出物を一緒にし、シリコー
ン処理済み濾紙に通して濾過し、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで摩砕して、生成
物（１０ｍｇ，９％）を白い固形物として得た； 1 H NMR: 1.32-1.46 (m, 2H), 1.75-1.92
(m, 3H), 2.20 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.98 (d, 2H),
7.20 (s, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.36 (s
, 1H), 9.59 (s, 1H); 質量スペクトル: 456.4, 458.4。
実施例１５
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−［（１−シアノピペリジン−４−イ
ル）メトキシ］−７−メトキシキナゾリン
Figure 2006249093
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［（ピペリジン−４
−イル）メトキシ］キナゾリン（実施例３，１０４ｍｇ，０．２５ミリモル）をＤＣＭ（
１０ｍｌ）に溶かし、ジイソプロピルエチルアミン（４８μｌ，０．２８ミリモル）を加
えた。臭化シアン溶液（ＤＣＭ中３Ｍ，９２μｌ，０．２８ミリモル）を加え、この溶液
を周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＤＣＭ中０〜２％（７：１ ＭｅＯＨ
／濃ＮＨ４ＯＨ水溶液）で溶出させるクロマトグラフィーにより残渣を精製した。適切な
分画を合わせて蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで摩砕して、生成物（７５ｍｇ，６８
％）を白い固形物として得た； 1 H NMR: 1.34-1.50 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.02 (
m, 1H), 3.10 (m, 2H), 3.37-3.46 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.99 (d, 2H), 7.19 (s, 1H
), 7.26 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.3
6 (s, 1H), 9.57 (s, 1H); 質量スペクトル: 442.4, 444.4。
実施例１６
６−（１−アセチルピペリジン−４−イルオキシ）−４−（３−クロロ−２−フルオロ
アニリノ）−７−メトキシキナゾリン
Figure 2006249093
０℃へ冷やした、６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−４−（３−クロロ−２−フル
オロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン二塩酸塩（１ｇ）及びジイソプロピルエチルア
ミン（７３５ｍｇ）の塩化メチレン溶液へ塩化アセチル（１７９ｍｇ）を加え、この混合
物を２時間撹拌し、室温まで温めた。この反応混合物をシリカに吸着させ、徐々に極性が
高まる塩化メチレン／メタノール（１００／０〜９０／１０）の混合物で溶出させるクロ
マトグラフィーにより残渣を精製した。所望の生成物を含有する分画を一緒にして、真空
で蒸発させて、表題生成物（０．６５５ｇ）を無色のフォームとして得た； 1 H NMR スペ
クトル: (DMSO d6) 1.54 -1.78 (m, 2H), 1.91-2.10 (m, 5H), 3.29-3.41 (m, 2H), 3.66
- 3.76 (m, 1H), 3.78-3.88 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.74 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.2
7 (t, 1H), 7.44-7.55 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.54 (s, 1H); 質量スペ
クトル: (M+H)+ 445。
出発材料の６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−４−（３−クロロ−２−フルオロア
ニリノ）−７−メトキシキナゾリン二塩酸塩は、以下のように製造した：
氷／水浴中で１０℃へ冷やした、撹拌した７Ｎメタノール性アンモニア溶液（２２０ｍ
ｌ）へ６−アセトキシ−４−クロロ−７−メトキシキナゾリン（ＷＯ０１／６６０９９の
実施例２５−５；１０．０ｇ，３９．６ミリモル）を少しずつ加えた。１時間撹拌した後
で、沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空で徹底的に乾燥させて、４−クロ
ロ−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン（５．６５ｇ，６７．８％）を得た； 1 H N
MR スペクトル: (DMSO d6) 3.96 (s, 3H); 7.25 (s, 1H); 7.31 (s, 1H); 8.68 (s, 1H);
質量スペクトル: (M+H)+ 211。
塩化メチレン（１００ｍｌ）中の４−クロロ−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリ
ン（５．６３ｇ）、４−ヒドロキシ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（８
．０６ｇ）及びトリフェニルホスフィン（１０．５ｇ）の撹拌懸濁液へ塩化メチレン（２
０ｍｌ）中のアゾジカルボン酸ジｔｅｒｔ−ブチル（９．２２ｇ）を窒素の気体下に５℃
でゆっくり加えた。この反応混合物を室温まで１６時間温めた。次いで、この反応混合物
を真空で蒸発させ、シリカに吸着させて、生成物をイソヘキサン／酢酸エチル／トリエチ
ルアミン（７５／２４／１に続き７０／２９／１）で溶出させた。所望の生成物を含有す
る分画を一緒にして、真空で蒸発させて、４−［（４−クロロ−７−メトキシキナゾリン
−６−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．３ｇ）を白
い固形物として得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 1.40 (s, 9H), 1.56-1.69 (m, 2H)
, 1.93-2.04 (m, 2H), 3.20-3.31 (m, 2H), 3.60 -3.70 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.89 (
m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.86 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 394。
４−［（４−クロロ−７−メトキシキナゾリン−６−イル）オキシ］ピペリジン−１−
カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．６２ｇ）及び３−クロロ−２−フルオロアニリン（１
．０８ｇ）のイソプロパノール（５０ｍｌ）懸濁液へジオキサン（４．０ｍｌ）中の４．
０Ｍ ＨＣｌを加えた。この反応混合物を撹拌し、１００℃で２時間加熱した。黄色い沈
殿を熱いまま濾過し、イソプロパノールに続きジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥さ
せて、６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ
）−７−メトキシキナゾリン（２．３８ｇ）を二塩酸塩として得た； 1 H NMR スペクトル:
(DMSO d6) 1.84-1.99 (m, 2H), 2.22-2.33 (m, 2H), 3.12-3.33 (m, 4H), 4.00 (s, 3H)
, 5.08 (m, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.62 (t, 1H), 8.80 (s,
1H), 8.84-8.94 (m, 2H), 8.99-9.11 (m, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 403。
実施例１７
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノア
セチル）ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシキナゾリン
Figure 2006249093
ジメチルアミン（３３％）のエタノール溶液（１０ｍｌ）中の４−（３−クロロ−２−
フルオロアニリノ）−６−［１−（クロロアセチル）ピペリジン−４−イルオキシ］−７
−メトキシキナゾリン（０．１４ｇ）及びヨウ化ナトリウム（０．１ｇ）の懸濁液を周囲
温度で２時間撹拌した。この混合物を真空で蒸発させ、残渣を塩化メチレンに溶かし、徐
々に極性が増加する塩化メチレン／メタノール（アンモニアで飽和した）（１００／０〜
８５／１５）の混合物で溶出させるシリカのクロマトグラフィーにより精製した。表題生
成物を含有する分画を一緒にして真空で蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで摩砕し、濾
過して、表題生成物（０．０８５ｇ）を結晶性の固形物として得た； 1 H NMR スペクトル:
(DMSO d6) 1.56 -1.78 (m, 2H), 1.92-2.08 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 3.05-3.18 (m, 2
H), 3.30-3.48 (m, 2H), 3.79-3.90 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.75 (m, 1H), 7.21 (s, 1
H), 7.28 (t, 1H), 7.44-7.56 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.53 (s, 1H);
質量スペクトル: (M+H)+ 488。
出発材料の４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−［１−（クロロアセチル
）ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシキナゾリンは、以下のように製造した：
０℃へ冷やした、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−（ピペリジン−４
−イルオキシ）−７−メトキシキナゾリン二塩酸塩（５００ｍｇ）（実施例１６の出発材
料）及びジイソプロピルエチルアミン（３６８ｍｇ）の塩化メチレン（１５ｍｌ）溶液へ
塩化クロロアセチル（１３５ｍｇ）を加え、この混合物を２時間撹拌し、室温まで温めた
。この反応混合物をシリカに吸着させ、徐々に極性が高まる塩化メチレン／メタノール（
１００／０〜９４／６）の混合物で溶出させるシリカのカラムクロマトグラフィーにより
残渣を精製した。予測される生成物を含有する分画を一緒にし、徐々に極性が高まる塩化
メチレン／メタノール（１００／０〜９６／４）の混合物で溶出させるシリカのカラムク
ロマトグラフィーにより再び精製した。予測される生成物を含有する分画を一緒にし、真
空で蒸発させて、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−［１−（クロロアセ
チル）ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシキナゾリン（０．３３ｇ）を結晶性
の固形物として得た； 1 H NMR スペクトル：(DMSO d6) 1.60-1.83 (m, 2H), 1.94-2.10 (m
, 2H), 3.36-3.46 (m, 2H), 3.67-3.86 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 4.77 (m
, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.46-7.55 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.38 (s, 1H)
, 9.60 (s, 1H); 質量スペクトル:(M+H)+ 479。
実施例１８
６−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ピペリジン−４−イルオキシ］−４−
（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン
Figure 2006249093
６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−
７−メトキシキナゾリン二塩酸塩（２５０ｍｇ）（実施例１６の出発材料）及びジイソプ
ロピルエチルアミン（１８４ｍｇ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液へ塩化ジメチルスル
ファモイル（９０ｍｇ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この
反応混合物をシリカに吸着させ、徐々に極性が高まる塩化メチレン／メタノール（１００
／０〜９５／５）の混合物で溶出させるシリカのカラムクロマトグラフィーにより残渣を
精製した。予測される生成物を含有する分画を一緒にし、真空で蒸発させ、残渣をジエチ
ルエーテルで摩砕して、表題生成物（０．２３ｇ）を白い固形物として得た； 1 H NMR ス
ペクトル: (DMSO d6) 1.72-1.86 (m, 2H), 2.00-2.12 (m, 2H), 2.76 (s, 6H); 3.12-3.2
3 (m, 2H), 3.40-3.51 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.68 (m, 1H), 7.19-7.30 (m, 2H), 7.4
3-7.54 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.52 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+
510。
実施例１９
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［１−（モルホリノ
アセチル）ピペリジン−４−イルオキシ］キナゾリン
Figure 2006249093
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−［１−（クロロアセチル）ピペリジ
ン−４−イルオキシ］−７−メトキシキナゾリン（０．１５ｇ）（実施例１７の出発材料
）及びヨウ化ナトリウム（０．０２ｇ）のモルホリン（５ｍｌ）懸濁液を周囲温度で１６
時間撹拌した。この混合物を真空で蒸発させ、残渣を塩化メチレン／メタノールに溶かし
た。これをシリカに吸着させ、徐々に極性が高まる塩化メチレン／メタノール（１００／
０〜９０／１０）の混合物で溶出させるシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製し
た。表題生成物を含有する分画を一緒にし、真空で蒸発させた。残渣をジエチルエーテル
で摩砕し、濾過し、真空で乾燥させて、表題生成物（０．１０５ｇ）をベージュ色の結晶
性固形物として得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6 及び CD3COOD) 1.57-1.80 (m, 2H),
1.91-2.12 (m, 2H), 2.40-2.51 (m, 4H), 3.14-3.48 (m, 4H), 3.52-3.61 (m, 4H), 3.8
1-3.90 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.76 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.42-7.54 (m, 2H)
, 7.85 (s, 1H), 8.36 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+530。
実施例２０
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［１−（ピロリジン
−１−イルアセチル）ピペリジン−４−イルオキシ］キナゾリン
Figure 2006249093
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−［１−（クロロアセチル）ピペリジ
ン−４−イルオキシ］−７−メトキシキナゾリン（０．１５ｇ）（実施例１７で使用する
出発材料）及びヨウ化ナトリウム（０．０２ｇ）のピロリジン（５ｍｌ）懸濁液を周囲温
度で１６時間撹拌した。この混合物を真空で蒸発させ、残渣を塩化メチレン／メタノール
に溶かした。これをシリカに吸着させ、徐々に極性が高まる塩化メチレン／メタノール（
１００／０〜９２／８）の混合物で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製した
。表題生成物を含有する分画を一緒にし、真空で蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで摩
砕し、濾過し、真空で乾燥させて、表題生成物（０．０８５ｇ）を白い結晶性の固形物と
して得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 1.57-1.77 (m, 6H), 1.92-2.09 (m, 2H), 3.2
0-3.48 (m, 8H), 3.80-3.90 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.75 (m, 1H), 7.2-7.31 (m, 2H),
7.45-7.55 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.53 (s, 1H); 質量スペクトル: (M
+H)+ 514。
実施例２１
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−｛１−［３−（ジメチルアミノ）プ
ロピルスルホニル］ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシキナゾリン
Figure 2006249093
ジメチルアミン（３３％）のエタノール溶液（１５ｍｌ）中の４−（３−クロロ−２−
フルオロアニリノ）−６−｛１−［３−クロロプロピルスルホニル］ピペリジン−４−イ
ルオキシ｝−７−メトキシキナゾリン（０．１５ｇ）及びヨウ化ナトリウム（０．０３ｇ
）の懸濁液を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物をシリカに吸着させ、徐々に
極性が高まる塩化メチレン／メタノール（アンモニアで飽和した）（１００／０〜８８／
１２）の混合物で溶出させるシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題生
成物を含有する分画を一緒にし、真空で蒸発させて、表題生成物（０．１０５ｇ）を得た
； 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 1.75-1.87 (m, 4H), 2.0-2.11 (m, 2H), 2.12 (s, 6H)
, 2.30 (t, 2H), 3.05-3.14 (m, 2H), 3.17-3.29 (m, 2H), 3.40-3.50 (m, 2H), 3.93 (s
, 3H), 4.69 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.44-7.55 (m, 2H), 7.86 (s, 1H)
, 8.37 (s, 1H), 9.53 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+552。
出発材料の４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−｛１−［３−クロロプロ
ピルスルホニル］ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシキナゾリンは、以下のよ
うに製造した：
６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−
７−メトキシキナゾリン二塩酸塩（１９０ｍｇ；実施例１６の出発材料）及びジイソプロ
ピルエチルアミン（１４０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液へ周囲温度で塩化３−ク
ロロプロパンスルホニル（１７４ｍｇ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。こ
の反応混合物をシリカに吸着させ、徐々に極性が高まる塩化メチレン／メタノール（１０
０／０〜９４／６）の混合物で溶出させるシリカのカラムクロマトグラフィーにより残渣
を精製した。予測される生成物を含有する分画を一緒にし、真空で蒸発させて、４−（３
−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−｛１−［３−クロロプロピルスルホニル］ピペ
リジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシキナゾリン（０．１５ｇ）を茶褐色のゴムとし
て得た；質量スペクトル: (M+H)+ 543。
実施例２２
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−［１−（メチルスルホニル）ピペリ
ジン−３−イルオキシ］−７−メトキシキナゾリン
Figure 2006249093
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（ピペリジン−３−
イルオキシ）キナゾリン（１３４ｍｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（６５ｍｇ）の
塩化メチレン（５ｍｌ）溶液へ周囲温度で塩化メタンスルホニル（４２ｍｇ）を加えた。
この反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物をシリカに吸着させ、徐
々に極性が高まる塩化メチレン／メタノール（１００／０〜９５／５）の混合物で溶出さ
せるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。表題生成物を含有する分画を一緒
にし、真空で蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで摩砕し、濾過し、真空で乾燥させて、
表題生成物（０．１０ｇ）を３Ｒ及び３Ｓ異性体の混合物として得た； 1 H NMR スペクト
ル: (DMSO d6 及び CD3COOD) 1.54-2.07 (m, 4H), 2.95 (s, 3H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3
.21-3.37 (m, 2H), 3.50-3.59 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.70 (m, 1H), 7.20-7.29 (m, 2
H), 7.40-7.55 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.37 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 481。
出発材料の４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（ピペリ
ジン−３−イルオキシ）キナゾリンは、以下のように製造した：
３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．０ｇ）及びピリジ
ン（２．２５ｍｌ）の撹拌された塩化メチレン（８０ｍｌ）溶液へ塩化４−ニトロベンゼ
ンスルホニル（４．４ｇ）を加え、周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を飽和
重炭酸ナトリウム溶液へ注いだ。有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
させた。この溶液を真空で蒸発させ、ジエチルエーテルで摩砕し、濾過して望まれない固
形物を除去した。このジエチルエーテルの液体を真空で蒸発させ、塩化メチレンに溶かし
た後で、酢酸エチル／イソヘキサン（２０／８０）で溶出させるシリカのカラムクロマト
グラフィーにより精製した。予測される生成物を含有する分画を一緒にし、真空で蒸発さ
せて、３−［（４−ニトロフェニル）スルホニルオキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチル（６．７７ｇ）を黄色い結晶性の固形物として得た； 1 H NMR スペクトル:
(CDCl3) 1.43 (s, 9H), 1.40-1.54 (m, 1H), 1.70-1.94 (m, 3H), 3.22-3.60 (m, 4H),
4.67 (m, 1H), 8.11 (s, 2H), 8.40 (s, 2H)。
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリ
ン、３−［（４−ニトロフェニル）スルホニルオキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチル（１．９３ｇ）及びフッ化セシウム（２．２８ｇ）へジメチルホルムアミド
（２３ｍｌ）を加えた。次いで、この反応混合物を室温で４日間撹拌した。この反応混合
物を真空で蒸発させ、塩化メチレンと水の間に分画した。この溶液を濾過して不溶性の固
形物を除去し、この塩化メチレンを水と飽和塩水で洗浄して、シリカに吸着させた。次い
で、徐々に極性が高まる塩化メチレン／メタノール（１００／０〜９４／６）の混合物で
溶出させるシリカのカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製した。必要とされる生
成物を含有する分画を一緒にし、真空で蒸発させて、４−（３−クロロ−２−フルオロア
ニリノ）−６−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イルオキシ）−７
−メトキシキナゾリン（０．６７ｇ）を黄色いゴムとして得た；質量スペクトル: (M+H)+
503。
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルピペリジン−３−イルオキシ）−７−メトキシキナゾリン（０．６７ｇ）の塩化メチレ
ン（１５ｍｌ）溶液へトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加え、この反応混合物を周囲温度で
１時間撹拌した。この反応混合物を真空で蒸発させ、残渣を塩化メチレンに溶かした。こ
の塩化メチレン溶液を重炭酸ナトリウムの飽和溶液、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾
燥させ、蒸発させて、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−
（ピペリジン−３−イルオキシ）キナゾリン（０．２８ｇ）を得た；質量スペクトル: (M
+H)+ 403。
出発材料の４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−ヒドロキシ−７−メトキ
シキナゾリンは、以下のように製造した：
６−アセトキシ−４−クロロ−７−メトキシキナゾリン（ＷＯ０１／６６０９９の実施
例２５−５；１０．０ｇ，３９．６ミリモル）をアセトニトリル（４００ｍｌ）に懸濁さ
せ、３−クロロ−２−フルオロアニリン（６．０５ｇ，４１．６ミリモル）と塩化水素（
１，４−ジオキサン中４．０Ｍ溶液）（１０．４ｍｌ，４１．６ミリモル）を加えた。こ
の反応混合物を１時間還流してから、周囲温度へ冷やした。生じた沈殿を濾過して取り、
アセトニトリルとジエチルエーテルで洗浄して、白い固形物を得た。この固形物を、撹拌
した７Ｎメタノール性アンモニア溶液（４００ｍｌ）へ少しずつ加えた。この混合物を２
時間撹拌し、沈殿を濾過し、アセトニトリルに続きジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾
燥させて、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−ヒドロキシ−７−メトキシ
キナゾリン（１２．１ｇ，９５％）を白い固形物として得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO
d6) 3.95 (s, 3H); 7.18(s,1H); 7.20-7.25 (m, 1H); 7.39-7.44 (m,1H);7.47-7.52(m,1H
); 7.65(s,1H); 8.31 (s, 1H); 9.45 (br.s,1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 320。
実施例２２．１
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−［（３Ｒ）−１−（メチルスルホニ
ル）ピペリジン−３−イルオキシ］−７−メトキシキナゾリン及び
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−［（３Ｓ）−１−（メチルスルホニ
ル）ピペリジン−３−イルオキシ］−７−メトキシキナゾリンへの分割
Figure 2006249093
実施例２２において入手したラセミ混合物（３６ｍｇ）を、以下の条件を使用するキラ
ルＨＰＬＣにより、３Ｒ及び３Ｓエナンチオマーへ分割した：
カラム １０μｍ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ（２０ｍｍｘ２５０ｍｍ）
Ｎｏ．ＡＳ００ＣＪ−ＩＢ００４
溶出液 イソヘキサン／エタノール（８０／２０）
オーブン温度 周囲温度
流速 １０ｍｌ／分
波長 ２５４ｎｍ
試料濃度 エタノール中０．９ｍｇ／ｍｌ
運転時間 １１０分
第一溶出エナンチオマー（１０．１ｍｇ）； 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 1.60-1.80
(m, 1H), 1.80-1.95 (m, 1H), 1.95-2.08 (m, 1H), 2.08-2.22 (m, 1H), 3.08 (s, 3H),
3.20-3.45 (m, 1H), 3.45-3.50 (m, 2H ), 3.70 (dd, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.70-4.90 (
m, 1H), 7.30-7.50 (m, 2H), 7.50-7.70 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.50 (
s,1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 481。
第二溶出エナンチオマー（１８．７ｍｇ）; 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 1.60-1.80
(m, 1H), 1.80-1.95 (m, 1H), 1.95-2.08 (m, 1H), 2.08-2.22 (m, 1H), 3.08 (s, 3H),
3.20-3.45 (m, 1H), 3.45-3.50 (m, 2H ), 3.70 (dd, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.70-4.90 (
m, 1H), 7.30-7.50 (m, 2H), 7.50-7.70 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.50 (
s,1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 481。
実施例２３
６−（１−アセチルピペリジン−３−イルオキシ）−４−（３−クロロ−２−フルオロア
ニリノ）−７−メトキシキナゾリン
Figure 2006249093
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−
７−メトキシキナゾリン（実施例２２に記載の出発材料；１３４ｍｇ）及びジイソプロピ
ルエチルアミン（６５ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液へ塩化アセチル（２７ｍｇ）
を加え、この反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物をシリカに吸着
させ、徐々に極性が高まる塩化メチレン／メタノール（１００／０〜９５／５）の混合物
で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製した。必要とされる生成物を含有する
分画を一緒にし、蒸発させて、表題生成物（０．０７ｇ）を得た；1 H NMR スペクトル: (
DMSO d6 at 373K) 1.52-1.62 (m, 1H), 1.80-1.94 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 2.06-2.15 (
m, 1H), 3.43-3.64 (m, 3H), 3.82-4.04 (m, 4H), 4.58 (m, 1H), 7.20-7.29 (m, 2H), 7
.42 (t, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.30 (s, 1H); 質量スペク
トル: (M+H)+ 445。
実施例２４
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルカルバモイル）ピロリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシキナゾリン
Figure 2006249093
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピロリジン−４−イル
オキシ］−７−メトキシキナゾリン（０．１７ｇ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液へト
リフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加え、この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この反
応混合物を真空で蒸発させ、残渣をメタノール（アンモニアで飽和した）／塩化メチレン
に溶かし、シリカに吸着させ、徐々に極性が高まる塩化メチレン／メタノール（アンモニ
アで飽和した）（１００／０〜８５／１５）の混合物で溶出させるカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した。必要とされる生成物を含有する分画を一緒にし、真空で蒸発させて
、静置すると結晶する無色のゴムとして表題生成物（０．１３ｇ）を得た； 1 H NMR スペ
クトル: (DMSO d6 及び CD3COOD) 1.85-1.96 (m, 1H), 2.84-2.95 (m, 4H), 3.00 (s, 3H
), 3.24-3.32 (m, 1H), 3.40-3.48 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.31 (m, 1H), 5.21 (m, 1H
), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.47-7.55 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 8.37 (s, 1H); 質量スペク
トル: (M+H)+ 460。
出発材料の４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピロリジン
−４−イルオキシ］−７−メトキシキナゾリンは、以下のように製造した：
塩化メチレン（１００ｍｌ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ヒドロキシ
プロリン（２．０ｇ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５．２８ｇ）及び塩酸ジメチ
ルアミン（１．４ｇ）の撹拌懸濁液へ１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エ
チルカルボジイミド塩酸塩（２．４８ｇ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹
拌した。この反応混合物をクエン酸（１．０Ｍ）、飽和重炭酸ナトリウム、そして飽和塩
水で洗浄した後で、硫酸マグネシウムで乾燥させた。次いで、徐々に極性が高まる塩化メ
チレン／メタノール（１００／０〜９０／１０）の混合物で溶出させるシリカのカラムク
ロマトグラフィーにより生成物を精製した。予測される生成物を含有する分画を一緒にし
、真空で蒸発させて、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒ
ドロキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピロリジン（１．０１ｇ）を無色のゴ
ムとして得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 1.29-1.40 (m, 9H), 1.74-1.83 (m, 1H),
2.04-2.15 (m, 1H), 2.80- 2.87 (m, 3H), 3.03 (s, 3H), 3.26 (m, 1H), 3.40 (m, 1H)
, 4.28 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.95 (d, 1H)。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−２−（Ｎ
，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピロリジン（０．９９３ｇ）及びピリジン（０．６ｇ）の
塩化メチレン（１０ｍｌ）撹拌溶液へ塩化４−ニトロベンゼンスルホニル（０．８９５ｇ
）を加え、窒素の気体下に４℃で１６時間撹拌した。この反応混合物をクエン酸水溶液（
１．０Ｍ）、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。生成物を
次いで、徐々に極性が高まる塩化メチレン／メタノール（１００／０〜９５／５）の混合
物で溶出させるシリカのカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製した。必要とされ
る生成物を含有する分画を一緒にし、真空で蒸発させて、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−４−［（４−ニト
ロフェニル）スルホニルオキシ］ピロリジン（０．６８５ｇ）を黄色いゴムとして得た；
1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 1.30-1.36 (s, 9H), 1.98-2.07 (m, 1H); 2.37-2.48 (m,
1H); 2.83 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.45-3.55 (m, 2H), 4.70 (m, 1H), 5.23 (m, 1H),
8.21 (d, 2H), 8.47 (d, 2H)。
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリ
ン（０．４８９ｇ；実施例２２の出発材料に記載のように製造した）、（２Ｓ，４Ｒ）−
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−４−
［（４−ニトロフェニル）スルホニルオキシ］ピロリジン（０．６７８ｇ）及びフッ化セ
シウム（０．６９７ｇ）へジメチルホルムアミド（８ｍｌ）を加えた。次いで、この反応
混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を真空で蒸発させ、残渣を塩化メチレ
ン／メタノールに溶かし、シリカに吸着させた。次いで、この生成物を、徐々に極性が高
まる塩化メチレン／メタノール（１００／０〜９０／１０）の混合物で溶出させるカラム
クロマトグラフィーにより精製した。予測される生成物を含有する分画を一緒にし、蒸発
させた。徐々に極性が高まる酢酸エチル／メタノール（１００／０〜９２／８）の混合物
で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を再精製した。必要とされる生成物を
含有する分画を一緒にし、真空で蒸発させて、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ
）−６−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルカルバモイル）ピロリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシキナゾリン（０．３
６ｇ）を、静置すると結晶する、無色のゴムとして得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6
＠ 373K) 1.41 (s, 9H), 1.99 (m, 1H), 2.92-3.03 (m, 7H); 3.44 (m, 1H), 3.96(s 3H)
, 4.14 (m, 1H), 4.70 (t, 1H), 5.10 (m, 1H), 7.22-7.30 (m, 2H), 7.44 (t, 1H), 7.6
2 (t, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.30 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 560
。
実施例２５
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルカルバモイル）−１−メチルピロリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシキナ
ゾリン
Figure 2006249093
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピロリジン−４−イル
オキシ］−７−メトキシキナゾリン（実施例２４に記載のように製造した；０．１８ｇ）
、ギ酸（０．３１ｍｌ）及びホルムアルデヒド（０．５１ｍｌ）を８５℃で６時間加熱し
た。この反応混合物を冷やし、真空で蒸発させた。生じた残渣を塩化メチレン／ｎ−プロ
パノールと飽和重炭酸ナトリウムの間に分画した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ
、シリカに吸着させ、徐々に極性が高まる塩化メチレン／メタノール（１００／０〜９０
／１０）の混合物で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物
を含有する分画を一緒にし、真空で蒸発させて、白い結晶性の固形物を得た。この固形物
を水で洗浄し、塩化メチレンに溶かし、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空で除
去して、表題生成物（０．１１ｇ）を得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 1.87 (t, 1H
), 2.24 (s, 3H), 2.61-2.68 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.85-2.94 (m, 1H), 3.10 (s, 3H
), 3.22-3.31 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 5.04 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.
45-7.56 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.56 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)
+ 474。
実施例２６
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−［−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
アセチル）ピペリジン−３−イルオキシ］−７−メトキシキナゾリン
Figure 2006249093
６−［１−（クロロアセチル）ピペリジン−３−イルオキシ］−４−（３−クロロ−２
−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン（４７０ｍｇ，０．９８ミリモル）をジ
メチルアミンの３３％エタノール溶液（２０ｍｌ）で処理し、室温で３時間撹拌した。溶
媒を真空で蒸発させ、塩化メチレン／メタノール（９／１）で溶出させるカラムクロマト
グラフィーにより残渣を精製した。予測される生成物を含有する分画を一緒にし、真空で
蒸発させた。残渣を再びカラムにかけて、塩化メチレン／メタノール（アンモニアで飽和
した）（９２／８）で溶出した。予測される生成物を含有する分画を一緒にし、蒸発させ
て、表題生成物（１８５ｍｇ，３９％）を得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6 100℃で)
1.40-1.65 (m, 1H); 1.75-1.95 (m, 2H); 2.00-2.30 (m, 7H); 3.05 (dd, 2H); 3.40-3.
62 (m, 2H); 3.62-3.75 (m, 1H); 3.88 (dd, 1H); 3.95 (s, 3H); 4.45-4.65 (m, 1H); 7
.15-7.30 (m, 2H); 7.30-7.47 (m, 1H); 7.50-7.7 (m, 1H); 7.88 (s, 1H); 8.40 (s,1H)
; 9.25 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 488。
材料の６−［１−（クロロアセチル）ピペリジン−３−イルオキシ］−４−（３−クロ
ロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリンは、以下のように製造した：
塩化メチレン（１５ｍｌ）中の４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メト
キシ−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）キナゾリン（４３０ｍｇ，１．０７ミリモル
）（実施例２２の出発材料の製法に記載のように製造した）、塩化クロロアセチル（１２
６ｍｇ，１．１２ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５１９ｍｇ，４
．０２ミリモル）を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、塩化メチレン／メタ
ノール（アンモニアで飽和した）（９２／８）溶媒で溶出させるカラムクロマトグラフィ
ーにより残渣を精製した。溶媒の真空での除去により、６−［１−（クロロアセチル）ピ
ペリジン−３−イルオキシ］−４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキ
シキナゾリン（４７０ｍｇ）を黄色いゴムとして得た。この材料をさらに精製せずに使用
した；質量スペクトル: (M+H)+ 479。
実施例２６．１
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−［（３Ｒ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノアセチル）ピペリジン−３−イルオキシ］−７−メトキシキナゾリン及び
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−［（３Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノアセチル）ピペリジン−３−イルオキシ］−７−メトキシキナゾリンへの分割
Figure 2006249093
実施例２６において入手したラセミ混合物（３２０ｍｇ）を、以下の条件を使用するキ
ラルＨＰＬＣにより、３Ｒ及び３Ｓエナンチオマーへ分割した：
カラム Ｍｅｒｃｋ ５０ｍｍ ２０μｍ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ
ＶＣＳＰ Ｎｏ．ＡＳ００ＳＣ−ＪＧ００１
溶出液 イソヘキサン／ＥｔＯＨ ８０／２０
オーブン温度 周囲温度
流速 ４０ｍｌ／分
波長 ２５４ｎｍ
試料濃度 エタノール／アセトニトリル（８０／２０）中１０ｍｇ／ｍｌ
運転時間 １１０分
第一流出エナンチオマー（１０３ｍｇ）；質量スペクトル：(M+H)+ 488．
第二流出エナンチオマー（９７ｍｇ）；質量スペクトル: (M+H)+ 488。
実施例２７
６−［１−（アセトキシアセチル）ピペリジン−３−イルオキシ］−４−（３−クロロ
−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン
Figure 2006249093
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（ピペリジン−３−
イルオキシ）キナゾリン二塩酸塩（１．０ｇ，２．２８ミリモル；実施例４５に記載のよ
うに製造した）の塩化メチレン（３０ｍｌ）懸濁液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン（１．２１ｇ，９．３３ミリモル）で処理し、室温で３０分間撹拌した。生じた溶液を
窒素気体中に０℃へ冷やし、塩化アセトキシアセチル（３５４ｍｇ，２．６０ミリモル）
を加え、この混合物を撹拌しながら室温へゆっくり温めた。溶媒を真空で蒸発させ、塩化
メチレン／メタノール（アンモニアで飽和した）（９８／２）溶媒で溶出させるカラムク
ロマトグラフィーにより残渣を精製した。予測される生成物を含有する分画を一緒にし、
真空で蒸発させて、表題生成物（１．０ｇ，８７％）を得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO
d6 100℃で) 1.50-1.60 (m, 1H), 1.80-1.93 (m, 2H), 2.03 (s, 3H); 2.04-2.10(m, 1H
); 3.40-3.60 (m, 3H); 3.78-3.86 (m, 1H); 3.97(s, 3H); 4.52-4.60 (m, 1H); 4.75 (d
, 2H); 7.20-7.28 (m, 2H); 7.38-7.44 (m, 1H); 7.54-7.64 (m, 1H); 7.88 (s, 1H); 8.
40 (s, 1H); 9.22 (bs, 1H)；質量スペクトル: (M+H)+503。
実施例２８
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−［１−（ヒドロキシアセチル）ピペ
リジン−３−イルオキシ］−７−メトキシキナゾリン
Figure 2006249093
メタノール（５０ｍｌ）中の６−［１−（アセトキシアセチル）ピペリジン−３−イル
オキシ］−４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン（９３
０ｍｇ，１．８５ミリモル）（実施例２７に記載のように製造した）及び炭酸カリウム（
３８５ｍｇ，２．７９ミリモル）を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、塩化
メチレン／メタノール（アンモニアで飽和した）（９２／８）で溶出させるカラムクロマ
トグラフィーにより残渣を精製した。予測される生成物を含有する分画を一緒にし、蒸発
させた。残渣をアセトンで摩砕し、濾過し、乾燥させて、表題生成物（５７４ｍｇ，６７
％）を得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6 100℃で) 1.50-1.60 (m, 1H); 1.80-1.92 (m
, 2H); 2.04-2.13 (m, 1H); 3.44-3.56 (m, 3H); 3.77-3.88 (m, 1H); 3.97 (s, 3H); 4.
10 (d, 2H); 4.50-4.60 (m, 1H); 7.20-7.27 (m, 2H); 7.38-7.42 (m, 1H); 7.55-7.60 (
m, 1H); 7.88 (s, 1H); 8.38(s, 1H); 9.25 (bs, 1H);質量スペクトル: (M+H)+ 461。
実施例２９
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−［（３Ｒ）−１−（メチルスルホニ
ル）ピロリジン−３−イルオキシ］−７−メトキシキナゾリン
Figure 2006249093
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル
オキシ］−７−メトキシキナゾリン塩酸塩（０．２１ｇ，０．４９ミリモル）を窒素気体
下にジクロロメタン（４ｍｌ）、ピリジン（１ｍｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（
０．１７ｍｌ）の混合物に溶かした。この撹拌溶液へ塩化メタンスルホニル（０．０６ｍ
ｌ，０．０７ミリモル）を加えた。室温で２時間撹拌した後で、この反応混合物を酢酸エ
チルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間に分画した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。塩化メチレン／メタノール（アンモニアで飽
和した）（９６／４）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。予
測される生成物を含有する分画を一緒にし、真空で蒸発させ、残渣のゴムをジエチルエー
テルで摩砕し、濾過し、真空で乾燥させて、表題生成物（０．１７ｇ，７４％）を白い固
形物として得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 2.18-2.37 (m, 2H); 2.93 (s, 3H); 3.
33-3.45 (m, 2H); 3.5 (d, 1H); 3.69 (dd, 1H); 3.92 (s, 3H); 5.17 (m, 1H); 7.15-7.
35 (m, 2H); 7.40-7.60 (m, 2H); 7.5 (m, 2H); 7.80 (s, 1H); 8.37 (s, 1H); 9.6 (s,
1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 467。
出発材料の４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−［（３Ｒ）−ピロリジン
−３−イルオキシ］−７−メトキシキナゾリン塩酸塩は、以下のように製造した：
実施例２２の３−［（４−ニトロフェニル）スルホニルオキシ］ピペリジン−１−カル
ボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造の記載と同じ方法論を使用して、（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシピロリジン（３．７５ｇ，２０ミリモル）を塩化
４−ニトロベンゼンスルホニルと反応させて、（３Ｓ）−３−［（４−ニトロフェニル）
スルホニルオキシ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．０ｇ，６７％）
を結晶性で薄褐色の固形物として得た； 1 H NMR スペクトル: (CDCl3) 1.44 (s, 9H); 2.0
5-2.2 (m, 2H); 3.37-3.59 (m, 4H); 5.16-5.23 (m,1H); 8.12 (d, 2H); 8.41 (d, 2H)。
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリ
ン（実施例２２に使用する出発材料に記載のように製造した；４．０ｇ，１２．５ミリモ
ル）を（３Ｓ）−３−［（４−ニトロフェニル）スルホニルオキシ］ピロリジン−１−カ
ルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．７ｇ，１２．６ミリモル）及びフッ化セシウム（５．７
ｇ，７．５ミリモル）と混合した。次いで、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍ
ｌ）を加え、この混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、
濾過した。濾液を水、５０％塩水、次いで塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過
し、蒸発させた。塩化メチレン／メタノール（アンモニアで飽和した）（９８／２）で溶
出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。予測される生成物を含有する
分画を一緒にし、蒸発させて、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−［（３
Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルオキシ］−７−メト
キシキナゾリン（２．３５ｇ，３８％）を乾燥したフォームとして得た； 1 H NMR スペク
トル: (DMSO d6) 1.39 (s, 9H); 2.10-2.30 (m, 2H); 3.35-3.50 (m, 3H); 3.64-3.71 (m
,1H); 3.92 (s, 3H); 5.12 (m, 1H); 7.21 (s, 1H); 7.23-7.27 (m, 1H); 7.44-7.55 (m,
2H); 7.80 (s, 1H); 8.37 (s, 1H); 9.61 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 489。
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−［（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）ピロリジン−３−イルオキシ］−７−メトキシキナゾリン（２．３ｇ，
４．７ミリモル）をアセトニトリル（３５ｍｌ）に溶かし、塩化水素（１，４−ジオキサ
ン中４．０Ｍ）（４．７ｍｌ，１８．８ミリモル）を加えた。この混合物を加熱して１時
間還流させた。室温へ冷やした後で、この固形物を濾過し、アセトニトリルとジエチルエ
ーテルで洗浄し、真空で乾燥させて、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−
［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ］−７−メトキシキナゾリン塩酸塩（１．９ｇ
，９５％）を白い固形物として得た； 1 H NMR スペクトル (DMSO d6) 2.17-2.29 (m, 1H);
2.34-2.44 (m, 1H); 3.1-3.3 (m, 3H); 3.72-3.84 (m, 1H); 4.00 (s, 3H); 5.44 (m, 1
H); 7.31-7.38 (m, 1H); 7.45 (s, 1H); 7.49-7.55 (m, 1H); 7.59-7.65 (m, 1H); 8.67
(s, 1H); 8.80 (s, 1H); 9.43 (br.s 1H); 9.62( br.s, 1H); 12.25 (br.s, 1H); 質量ス
ペクトル: (M-H)-387。
実施例３０
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−［（３Ｓ）−１−（メチルスルホニ
ル）ピロリジン−３−イルオキシ］−７−メトキシキナゾリン
実施例２９の記載と同様の手順を使用して、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ
）−６−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ］−７−メトキシキナゾリン塩酸塩（
２１０ｍｇ）を塩化メタンスルホニルと反応させて、表題生成物（１００ｍｇ，４３％）
を得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 2.18-2.37 (m, 2H); 2.93 (s, 3H); 3.38-3.52
(m, 3H); 3.69 (dd, 1H); 3.92 (s, 3H); 5.17 (m, 1H); 7.15-7.35 (m, 2H); 7.40-7.60
(m, 2H); 7.80 (s, 1H); 8.38 (s, 1H); 9.58(s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 467。
出発材料の４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−［（３Ｓ）−ピロリジン
−３−イルオキシ］−７−メトキシキナゾリン塩酸塩は、以下に記載のように、実施例２
９の出発材料の製造の記載に似た方法を使用して製造した：
（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシピロリジン（３．７５ｇ
，２０ミリモル）を（３Ｒ）−３−［（４−ニトロフェニル）スルホニルオキシ］ピロリ
ジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２１ｇ，５９％）へ変換した； 1 H NMR ス
ペクトル: (DMSO d6) 1.44 (s, 9H); 2.05-2.25 (m, 2H); 3.37-3.59 (m, 4H); 5.20 (s,
1H); 8.11 (d, 2H); 8.41 (d, 2H)。
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリ
ンを（３Ｒ）−３−［（４−ニトロフェニル）スルホニルオキシ］ピロリジン−１−カル
ボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと反応させて、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６
−［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルオキシ］−
７−メトキシキナゾリン（２．９ｇ，９５％）を乾燥したフォームとして得た； 1 H NMR
スペクトル: (DMSO d6) 1.40 (s, 9H); 2.07-2.29 (m, 2H); 3.32-3.50 (m, 3H); 3.64-3
.70 (dd, 1H); 3.92 (s, 3H); 5.08-5.18 (m, 1H); 7.21 (s, 1H); 7.23-7.30 (m, 1H);
7.43-7.55 (m, 2H); 7.79 (s, 1H); 8.36 (s,1H); 9.6 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)
+ 489。
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）ピロリジン−３−イルオキシ］−７−メトキシキナゾリンを塩化水素（
１，４−ジオキサン中４．０Ｍ）と反応させて、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリ
ノ）−６−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ］−７−メトキシキナゾリン塩酸塩
（１．９４ｇ，９３％）を得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 2.18-2.28 (m, 1H); 2.
35-2.45 (m, 1H); 3.27-3.46 (m, 3H); 3.73-3.82 (m, 1H); 3.99 (s, 3H); 5.41-5.47 (
m, 1H); 7.31-7.37 (m, 1H); 7.44 (s, 1H); 7.47-7.54 (m, 1H); 7.58-7.64 (m, 1H); 8
.66 (s, 1H); 8.80 (s, 1H); 9.42 (bs, 1H); 9.61 (bs, 1H); 12.24 (bs, 1H); 質量ス
ペクトル: (M+H)+ 389。
実施例３１
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［（２Ｓ）−１−
メチルスルホニルピロリジン−２−イル］メトキシ｝キナゾリン
Figure 2006249093
実施例２９の記載と同様の手順を使用して、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ
）−７−メトキシ−６−｛［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］メトキシ｝キナゾリン塩
酸塩（３００ｍｇ）を塩化メタンスルホニルと反応させて、表題生成物（２００ｍｇ，６
１％）を得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 1.88-2.17 (m, 4H); 2.98 (s, 3H); 3.38
(m, 2H); 3.93 (s, 3H); 4.02 (m, 1H); 4.15 (m, 2H); 7.20 (s, 1H); 7.20-7.30 (m,
1H); 7.42-7.53 (m, 2H); 7.81 (s, 1H); 8.37 (s.1H); 9.62 (s, 1H); 質量スペクトル:
(M+H)+481。
出発材料の４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［（２
Ｓ）−ピロリジン−２−イル］メトキシ｝キナゾリン塩酸塩は、以下に記載のように製造
した：
４−クロロ−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン（実施例１６の出発材料の製造
に記載のように製造した；２．７５ｇ，１３ミリモル）をトリフェニルホスフィン（５．
１３ｇ，１９．６ミリモル）及び（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２
−（ヒドロキシメチル）ピロリジン（３．９４ｇ，１９．６ミリモル）と混合した。塩化
メチレン（８５ｍｌ）を加え、この混合物を窒素下に氷／水浴で冷やした。アゾジカルボ
ン酸ジｔｅｒｔ−ブチル（４．５１ｇ，１９．６ミリモル）を塩化メチレン（３５ｍｌ）
に溶かし、内部温度が１０℃未満のままであるように滴下した。この添加が完了したらす
ぐに冷却浴を外し、この反応混合物を３時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、塩化メチレ
ン／酢酸エチル（アンモニアで飽和した）（７０／３０）で溶出させるカラムクロマトグ
ラフィーにより残渣を精製して、４−クロロ−７−メトキシ−６−｛［（２Ｓ）−１−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イル］メトキシ｝キナゾリン（６．１５ｇ
）をゴムとして得た；質量スペクトル: (M+H)+ 394。
４−クロロ−７−メトキシ−６−｛［（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピ
ロリジン−２−イル］メトキシ｝キナゾリンのアセトニトリル（１２０ｍｌ）溶液へ３−
クロロ−２−フルオロアニリン（１．４ｍｌ，１２．７ミリモル）と塩化水素（１，４−
ジオキサン中４．０Ｍ）（１３ｍｌ，５２ミリモル）を加えた。この混合物を加熱して１
時間還流させた。周囲温度へ冷やした後で、沈殿を濾過して取り、アセトニトリルに続き
ジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させて、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリ
ノ）−７−メトキシ−６−｛［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］メトキシ｝キナゾリン
塩酸塩（５．７３ｇ，１００％）を黄色い固形物として得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO
d6) 1.70-2.10 (m,3H); 2.10-2.30 (m,1H); 3.00-3.80 (m,2H); 3.97-4.10 (m, 4H); 4.
45-4.57 (m, 2H); 7.32-7.38 (m,1H); 7.46 (s,1H); 7.49-7.55 (m, 1H); 7.59-7.65 (m,
1H); 8.65 (s, 1H); 8.81 (s, 1H); 9.31 (bs, 1H); 9.67 (bs, 1H); 12.09 (bs,1H);
質量スペクトル: (M+H)+ 403。
実施例３２
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［（２Ｒ）−１−
メチルスルホニルピロリジン−２−イル］メトキシ｝キナゾリン
Figure 2006249093
実施例２９の記載と同様の方法を使用して、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ
）−７−メトキシ−６−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメトキシ］キナゾリン塩酸塩
（３００ｍｇ）を塩化メタンスルホニルと反応させて、表題生成物（２５０ｍｇ，７６％
）を得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 1.88-2.12 (m, 4H); 2.99 (s, 3H); 3.30-3.3
4 (m, 2H); 3.94 (s, 3H); 4.02 (m, 1H); 4.15 (m, 2H); 7.15-7.30 (m, 2H); 7.40-7.5
5 (m, 2H); 7.81 (s, 1H); 8.36 (s, 1H); 9.62 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+481。
出発材料の４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［（２Ｒ
）−ピロリジン−２−イルメトキシ］キナゾリン塩酸塩は、実施例３１に使用する出発材
料の製造の記載に類似した方法を使用して製造した：
４−クロロ−７−メトキシ−６−ヒドロキシキナゾリン（２．７８ｇ）を（２Ｒ）−１
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン（３．９８
ｇ）と反応させて、４−クロロ−７−メトキシ−６−｛［（２Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］メトキシ｝キナゾリン（５．０ｇ，１００％
）を得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 1.37 (s, 9H); 1.66-1.88 (m, 2H); 1.90-2.0
7 (m, 2H); 3.15-3.24 (m,1H); 3.41-3.49 (m,1H); 4.00 (s, 3H); 4.10-4.25 (m, 3H);
7.44 (d, 2H); 8.85 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+394。
４−クロロ−７−メトキシ−６−｛［（２Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
）ピロリジン−２−イル］メトキシ｝キナゾリンを３−クロロ−２−フルオロアニリンと
反応させて、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［（２
Ｒ）−ピロリジン−２−イル］メトキシ｝キナゾリン塩酸塩（５．３ｇ，１００％）を得
た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 1.70-1.84 (m, 1H); 1.87-1.97 (m, 1H); 1.99-2.08
(m, 1H); 2.17-2.28 (m, 1H); 3.18-3.27 (m, 2H); 3.98-4.10 (m, 4H); 4.45-4.57 (m,
2H); 7.32-7.38 (m, 1H); 7.47 (s, 1H); 7.49-7.55 (m, 1H); 7.59-7.65 (m, 1H); 8.6
6 (s, 1H); 8.81 (s, 1H); 9.30 (bs, 1H); 9.67 (bs, 1H); 12.09 (bs, 1H); 質量スペ
クトル: (M-H)- 401。
実施例３３
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（メチルス
ルホニル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝キナゾリン
Figure 2006249093
実施例２９の記載と同様の手順を使用して、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ
）−７−メトキシ−６−（ピロリジン−３−イルメトキシ）キナゾリン塩酸塩（３００ｍ
ｇ）を塩化メタンスルホニルと反応させて、表題生成物（２００ｍｇ，６７％）を得た；
1 H NMR スペクトル: (DMSO d6 + CD3COOD) 1.75-1.89 (m, 1H); 2.08-2.18 (m, 1H); 2.7
7-2.86 (m, 1H); 2.91 (s, 3H); 3.12-3.18 (m, 1H); 3.25-3.43 (m, 2H); 3.47-3.52 (m
, 1H); 3.94 (s, 3H); 4.06-4.09 (m, 2H); 7.15-7.30 (m, 2H); 7.43-7.53 (m, 2H): 7.
81(s, 1H); 8.38 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+481。
出発材料の４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（ピロリ
ジン−３−イルメトキシ）キナゾリン塩酸塩は、以下のように、実施例３１の出発材料の
製造の記載に類似した方法を使用して製造した：
４−クロロ−７−メトキシ−６−ヒドロキシキナゾリン（２．５ｇ）を１−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン（３．５８ｇ）と反応さ
せて、４−クロロ−７−メトキシ−６−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロ
リジン−３−イル］メトキシ｝キナゾリン（５．３６ｇ，１００％）を得た； 1 H NMR ス
ペクトル: (DMSO d6 ) 1.39 (s, 9H); 1.45-1.79 (m, 2H); 1.97-2.08 (m, 1H); 2.65-2.
74 (m, 1H); 2.91-3.17 (m, 2H); 3.40-3.52 (m, 1H); 4.01 (s, 3H); 4.15-4.22 (m, 2H
); 7.42 (s, 1H); 7.45 (s, 1H); 8.86 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 394。
４−クロロ−７−メトキシ−６−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジ
ン−３−イル］メトキシ｝キナゾリン（４．５ｇ）を３−クロロ−２−フルオロアニリン
と反応させて、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（ピロ
リジン−３−イルメトキシ）キナゾリン塩酸塩（５．４５ｇ，１００％）を得た； 1 H NMR
スペクトル: (DMSO d6 ) 1.71-1.85 (m, 1H); 2.10-2.22 (m, 1H); 2.81-2.91 (m, 1H);
2.97-3.07 (m, 1H); 3.11-3.22 (m, 1H); 3.24-3.33 (m, 1H); 3.35-3.46 (m, 1H); 4.0
0 (s, 3H); 4.28-4.34 (m, 2H); 7.31-7.37 (m, 1H); 7.43 (s, 1H); 7.49-7.54 (m, 1H)
; 7.59-7.64 (m, 1H); 8.60 (s, 1H); 8.80 (s, 1H); 9.32 (bs, 2H); 12.05 (bs, 1H);
質量スペクトル: (M-H)- 401。
実施例３４
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン
−３−イルオキシ］−７−メトキシキナゾリン
Figure 2006249093
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル
オキシ］−７−メトキシキナゾリン塩酸塩（０．２４ｇ，０．５６ミリモル；実施例２９
−出発材料の製造に記載のように製造した）をギ酸（４ｍｌ）に溶かし、ホルムアルデヒ
ド（水中３７％ｗ／ｖ）（２ｍｌ）を加えた。この混合物を８５℃まで１時間加熱してか
ら、真空で蒸発させ、トルエンと共沸させた。残渣を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶
液の間に分画した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、
蒸発させた。塩化メチレン／メタノール（アンモニアで飽和した）（９４／６）で溶出さ
せるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。予測される生成物を含有する分画
を一緒にし、蒸発させ、残渣をイソヘキサン／ジエチルエーテルで摩砕し、濾過し、真空
で乾燥させて、表題生成物（０．１３ｇ；５９％）を白い固形物として得た； 1 H NMR ス
ペクトル: (DMSO d6) 1.70-1.9 (m, 1H); 2.27 (s, 3H); 2.30-2.50 (m, 2H); 2.55-2.75
(m, 2H); 2.91-3.00 (m, 1H); 3.91 (s, 3H); 4.90-5.10 (m,1H); 7.18 (s, 1H); 7.20-
7.35 (m, 1H); 7.40-7.58 (m, 2H); 7.64 (s, 1H); 8.35 (s, 1H); 9.57 (s, 1H); 質量
スペクトル: (M-H)− 401。
実施例３５
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン
−３−イルオキシ］−７−メトキシキナゾリン
Figure 2006249093
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−［（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルピロリジン−３−イルオキシ］−７−メトキシキナゾリン（０．３０ｇ）を
ギ酸（５ｍｌ）に溶かし、ホルムアルデヒド（水中３７％ｗ／ｖ）（２．５ｍｌ）を加え
た。この混合物を８５℃まで１時間加熱してから、真空で蒸発させ、トルエンと共沸させ
た。残渣を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間に分画した。有機層を分離し、塩水
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。徐々に極性が高まる塩化メチ
レン／メタノール（アンモニアで飽和した）（１００／０〜９４／６）の混合物で溶出さ
せるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。予測される生成物を含有する分画
を一緒にし、蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで摩砕し、濾過し、真空で乾燥させて、
表題生成物（０．１３３ｇ，３５％）を白い固形物として得た； 1 H NMR スペクトル: (DM
SO-d6) 1.70-1.90 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.32-2.50 (m, 2H), 2.55-2.75 (m, 2H), 2.
80-3.00 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.93-5.10 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.20-7.35 (m, 1H
), 7.40-7.55 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.55 (s, 1H);質量スペクトル: (
M+H)+ 403。
出発材料の４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−［（３Ｓ）−１−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イルオキシ］−７−メトキシキナゾリンは、以
下のように製造した：
３−（Ｒ）−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．７５ｇ）
及びピリジン（２．５ｍｌ）の撹拌された塩化メチレン（３０ｍｌ）溶液へ塩化４−ニト
ロベンゼンスルホニル（４．４４ｇ）の塩化メチレン（５０ｍｌ）溶液を１０℃で加え、
この混合物を撹拌しながら周囲温度へ温めた。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶
液へ注いだ。有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。この溶液を
真空で蒸発させて、３−（Ｒ）−［（４−ニトロフェニル）スルホニルオキシ］ピロリジ
ン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．３７ｇ，５９％）を黄色い結晶性の固形物と
して得た； 1 H NMR スペクトル: (CDCl3) 1.43 (s, 9H), 1.80-2.40 (m, 2H), 3.30-3.65
(m, 4H), 5.20 (bs, 1H), 8.10 (d, 2H), 8.42 (d, 2H)。
ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−
６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン（２．０ｇ；実施例２２−出発材料の製造に記
載のように製造した）、３−（Ｒ）−［（４−ニトロフェニル）スルホニルオキシ］ピロ
リジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４ｇ）及びフッ化セシウム（２．９ｇ）
の混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を真空で蒸発させ、塩化メチレンと
水の間に分画した。この溶液を濾過して不溶性の固形物を除去し、この塩化メチレンを、
水、飽和塩水で洗浄し、シリカに吸着させた。次いで、徐々に極性が高まる塩化メチレン
／メタノール（アンモニアで飽和した）（１００／０〜９６／４）の混合物で溶出させる
シリカのカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製した。必要とされる生成物を含有
する分画を一緒にし、真空で蒸発させて、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−
６−［（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イルオキシ］−７
−メトキシキナゾリン（２．９ｇ，９５％）を黄色いフォームとして得た； 1 H NMR スペ
クトル: (DMSO-d6) 1.40 (s, 9H), 2.00-2.32 (m, 2H), 3.20-3.55 (m, 3H), 3.69 (dd,
1H), 3.92 (s, 3H), 5.00-5.20 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.20-7.32 (m, 1H), 7.40-7.57
(m, 2H), 7.80 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.60 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 489。
実施例３６
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［（２Ｓ）−１−
メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝キナゾリン
Figure 2006249093
実施例３４の記載と同様の手順を使用して、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ
）−７−メトキシ−６−｛［（２Ｓ）−１−ピロリジン−２−イル］メトキシ｝キナゾリ
ン塩酸塩（３００ｍｇ；実施例３１−出発材料の製造に記載のように製造した）をホルム
アルデヒド（２．５ｍｌ）と反応させて、表題生成物（２２０ｍｇ，７７％）を得た； 1 H
NMR スペクトル: (DMSO d6) 1.57-1.76 (m, 3H); 1.96-2.08 (m, 1H); 2.24 (q, 1H); 2
.42 (s, 3H); 2.71 (m, 1H); 2.97 (m, 1H); 3.92 (s, 3H); 3.95-4.09 (m, 2H); 7.19 (
s, 1H); 7.20-7.30 (m, 1H); 7.42-7.54 (m, 2H); 7.81(s, 1H); 8.36 (s, 1H); 9.56(s,
1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 417。
実施例３７
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（メチルピ
ロリジン）−３−イル］メトキシ｝キナゾリン
Figure 2006249093
実施例３４の合成の記載と同一の手順を使用して、４−（３−クロロ−２−フルオロア
ニリノ）−７−メトキシ−６−（ピロリジン−３−イルメトキシ）キナゾリン塩酸塩（２
５０ｍｇ；実施例３３−出発材料に記載のように製造した）をホルムアルデヒド（２．５
ｍｌ）と反応させて、表題生成物（１２５ｍｇ，５２％）を得た； 1 H NMR スペクトル: (
CDCl3) 1.61-1.72 (m, 1H); 2.08-2.20 (m, 1H); 2.38 (s, 3H); 2.47 (q, 1H); 2.65 (m
, 2H); 2.69-2.77 (m, 1H); 2.81-2.88 (m, 1H); 4.01 (s, 3H); 4.06-4.13 (m, 2H); 7.
05-7.23 (m, 3H); 7.26 (s, 1H); 7.45 (s, 1H); 8.41-8.47 (m, 1H); 8.68 (s, 1H); 質
量スペクトル: (M+H)- 415。
実施例３８
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−［（３Ｒ）−１−アセチルピロリジ
ン−３−イルオキシ］−７−メトキシキナゾリン
Figure 2006249093
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル
オキシ］−７−メトキシキナゾリン（０．２２ｇ，０．５１ミリモル）（実施例２９−出
発材料の製造に記載のように製造した）を窒素気体下に塩化メチレン（４ｍｌ）、ピリジ
ン（１ｍｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍｌ）の混合物に溶かした。無
水酢酸（０．１ｍｌ，１．０ミリモル）を加え、この混合物を周囲温度で３時間撹拌した
。次いで、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と酢酸エチルの間に分画した。有機層を
分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。塩化メチレン／
メタノール（アンモニアで飽和した）（９６／４）で溶出させるカラムクロマトグラフィ
ーにより残渣を精製した。予測される生成物を含有する分画を蒸発させ、ジエチルエーテ
ルで摩砕した。この固形物を濾過し、真空で乾燥させて、表題生成物（０．１２ｇ，５５
％）を白い固形物として得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 1.95-1.98 (m, 3H); 2.14
-2.40 (m, 2H); 3.53-3.70 (m, 3H); 3.91 (m, 4H); 5.12-5.21 (m, 1H); 7.15-7.30 (m,
2H); 7.4-7.60 (m, 2H); 7.70-7.90 (m, 1H); 8.36-8.37 (d, 1H); 9.60-9.62 (m, 1H);
質量スペクトル: (M+H)+ 431。
実施例３９
６−｛［（２Ｓ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−４−（３−クロ
ロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン
Figure 2006249093
実施例３８の記載と同様の手順を使用して、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ
）−７−メトキシ−６−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメトキシ］キナゾリン塩酸塩
（３００ｍｇ；実施例３１に記載のように製造した）を無水酢酸と反応させて、表題生成
物（２８０ｍｇ，９２％）を得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 1.89-2.05 (m, 6H);
2.15 (m, 1H); 3.43-3.56 (m, 2H); 3.93 ( s, 3H); 4.00-4.11 (m, 1H); 4.17-4.21 (m,
1H); 4.32-4.42 (m,1H); 7.19-7.29 (m, 2H); 7.41-7.54 (m, 2H); 7.79-7.82 (m, 1H);
8.36-8.37 (m, 1H); 9.52-9.55 (m, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 445。
実施例４０
６−｛［（２Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−４−（３−クロ
ロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン
実施例３８の記載と同様の手順を使用して、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ
）−７−メトキシ−６−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメトキシ］キナゾリン塩酸塩
（３００ｍｇ；実施例３２−出発材料の製造に記載のように製造した）を無水酢酸と反応
させて、表題生成物（２０３ｍｇ，６６％）を得た； 1 H NMR スペクトル (DMSO d6) 1.89
-2.05 (m, 6H); 2.11-2.21 (m, 1H); 3.43-3.56 (m, 2H); 3.94 ( s, 3H); 4.00-4.11 (m
, 1H); 4.17-4.21 (m,1H); 4.30-4.37 (m, 1H); 7.19-7.29 (m, 2H); 7.42-7.53 (m, 2H)
; 7.79-7.82 (m, 1H); 8.37 (s, 1H); 9.54-9.57 (m, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 445
。
実施例４１
６−［（１−アセチルピロリジン−３−イル）メトキシ］−４−（３−クロロ−２−フ
ルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン
Figure 2006249093
実施例３８の記載と同様の手順を使用して、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ
）−７−メトキシ−６−（ピロリジン−３−イルメトキシ）キナゾリン塩酸塩（３００ｍ
ｇ；実施例３３−出発材料に記載のように製造した）を無水酢酸と反応させて、表題生成
物（１９４ｍｇ，６３％）を得た； 1 H NMR スペクトル (DMSO d6 + CD3COOD) 1.71-1.90
(m, 1H); 1.93-1.94 (m, 3H); 2.00-2.20(m, 1H); 2.66-2.86 (m, 1H); 3.18-3.31 (m, 1
H); 3.43-3.72 (m, 3H); 3.93 (m, 3H); 4.04-4.18 (m, 2H); 7.15-7.32 (m, 2H); 7.42-
7.53 (m, 2H); 7.78-7.80(m,1H); 8.35-8.37 (m, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+445。
実施例４２
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［（３Ｓ）−１−（
Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ピロリジン−３−イルオキシ］キナゾリン
Figure 2006249093
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［（３Ｓ）−ピロリ
ジン−３−イルオキシ］キナゾリン塩酸塩（０．２１ｇ，０．４９ミリモル；実施例３０
−出発材料の製造に記載のように製造した）を窒素気体下に塩化メチレン（４ｍｌ）、ピ
リジン（１ｍｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍｌ）の混合物に溶かした
。この撹拌溶液へ塩化ジメチルスルファモイル（０．０８ｍｌ，０．７５ミリモル）を加
えた。周囲温度で一晩撹拌した後で、この反応混合物を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水
溶液の間に分画した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発さ
せた。塩化メチレン／メタノール（アンモニアで飽和した）（９８／２）で溶出させるカ
ラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。予測される生成物を含有する分画を真空
で蒸発させ、残留したゴムをジエチルエーテルで摩砕し、蒸発させて、表題生成物（０．
１３ｇ，５３％）を乾燥したフォームとして得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 2.16-
2.21 (m, 1H); 2.25-2.38 (m, 1H); 2.76 (s, 6H); 3.41-3.50 (m, 3H); 3.71 (dd, 1H);
3.93 (m, 3H); 5.18 (m, 1H); 7.15-7.35 (m, 2H); 7.44-7.55 (m, 2H); 7.78 (s, 1H);
8.37 (s, 1H); 9.59 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 496。
実施例４３
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［（２Ｓ）−１−
（モルホリノアセチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ｝キナゾリン
Figure 2006249093
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［（２Ｓ）−１−
（クロロアセチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ｝キナゾリン（０．４５ｇ，０．９
４ミリモル）をモルホリン（７．５ｍｌ）に溶かし、ヨウ化カリウム（１０ｍｇ）の存在
下に周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、塩化メチレン／メタノール（アンモニア
で飽和した）（９８／２）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した
。予測される生成物を含有する分画を一緒にし、真空で蒸発させて、表題生成物（０．２
２ｇ，４４％）をフォームとして得た； 1 H NMR スペクトル: (CDCl3) 1.91-2.01 (m, 1H)
; 2.06-2.14 (m, 2H); 2.19-2.27 (m, 1H); 2.48-2.53 (m, 2H); 2.62-2.68 (m, 2H); 3.
18 (q, 2H); 3.41-3.52 (m, 1H); 3.56-3.72 (m, 5H); 4.01-4.08 (m, 4H); 4.53 (d, 1H
); 4.72 (t, 1H); 7.11-7.28 (m, 3H); 7.96 (m, 1H); 8.36 (s, 1H); 8.60 (s, 1H); 8.
63 (s, 1H); 質量スペクトル: (M-H)- 528。
出発材料の４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［（２
Ｓ）−１−（クロロアセチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ｝キナゾリンは、以下の
ように製造した：
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［（２Ｓ）−ピロリ
ジン−２−イルメトキシ］キナゾリン塩酸塩（１．１ｇ，２．５ミリモル；実施例３１−
出発材料に記載のように製造した）を窒素気体下に塩化メチレン（２０ｍｌ）及びジイソ
プロピルエチルアミン（１．０ｍｌ）の混合物に溶かした。この溶液を氷／水浴において
４℃へ冷やし、塩化クロロアセチル（０．２１ｍｌ，２．６３ミリモル）を加えた。この
反応混合物を冷たいまま２時間撹拌してから、塩化メチレンと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の
間に分画した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発
させて、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［（２Ｓ）
−１−（クロロアセチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ｝キナゾリン（１．１４ｇ，
９４．９％）を得た；質量スペクトル: (M+H)+ 479。
実施例４４
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［（２Ｓ）−１−
（ヒドロキシアセチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ｝キナゾリン
Figure 2006249093
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［（２Ｓ）−ピロリ
ジン−２−イルメトキシ］キナゾリン塩酸塩（０．２５ｇ，０．５７ミリモル；実施例３
１−出発材料に記載のように製造した）を塩化メチレン（５ｍｌ）及びジイソプロピルエ
チルアミン（０．３ｍｌ）の混合物に溶かした。この溶液を氷／水浴において４℃へ冷や
し、塩化アセトキシアセチル（０．０６４ｍｌ，０．６ミリモル）を加えた。この反応混
合物を冷たいまま２時間撹拌してから、塩化メチレンと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間に分
画した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた
。粉末の無水炭酸カリウム（０．２ｇ）を含有するメタノール（５ｍｌ）に残渣を溶かし
た。一晩撹拌した後で、溶媒を蒸発させ、塩化メチレン／イソプロパノール（９６／４）
（０．５％トリエチルアミン含有）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を
精製した。予測される生成物を含有する分画を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで摩砕
して、表題生成物（０．１ｇ，３８％）を白い固形物として得た； 1 H NMR スペクトル: (
CDCl3) 1.95-2.29 (m, 4H); 3.29 (m, 1H); 3.46 (m, 2H); 4.03 (s, 3H); 4.07-4.18 (m
, 3H); 4.55 (d, 1H); 4.69 (t, 1H); 7.13-7.16 (m, 2H); 7.26 (s, 1H); 8.26 (m, 1H)
; 8.35 (s, 1H); 8.48 (s, 1H); 8.66 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 461。
実施例４５
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（ピペリジン−３−
イルオキシ）キナゾリン
Figure 2006249093
アセトニトリル（４０ｍｌ）中の４−クロロ−７−メトキシ−６−［１−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イルオキシ）］キナゾリン（２．４７ｇ）及び３
−クロロ−２−フルオロアニリン（１．０１ｇ）の混合物へＨＣｌ（４．６３ｍｌ，ジオ
キサン中４Ｍ溶液）を加えた。この混合物を加熱して１時間還流させ、冷やし、沈殿を採
取して、表題生成物（２．５１ｇ，９１％）を二塩酸塩の白い固形物として得た； 1 H NMR
スペクトル: (DMSOd6) 1.9 (m, 2H); 2.0 (m, 1H); 2.2 (m, 1H); 3.0 (m, 1H); 3.2 (m
, 2H); 3.5 (m, 1H); 4.0 (s, 3H); 5.0 (m, 1H); 7.4 (m, 1H); 7.5 (m, 1H); 7.6 (s,
1H); 7.6 (m, 1H); 8.8 (s, 1H); 8.9 (s, 1H); 9.2 (br s, 2H); 12.3 (br s, 1H); 質
量スペクトル: (M+H): 403。
出発材料の４−クロロ−７−メトキシ−６−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
ピペリジン−３−イルオキシ）］キナゾリンは、以下のように製造した：
ジクロロメタン（７５ｍｌ）中の４−クロロ−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリ
ン（２．９０ｇ；実施例１６−出発材料の製造に記載のように製造した）、トリフェニル
ホスフィン（５．４３ｇ）及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシピペリジ
ン（４．１５ｇ）の混合物へアゾジカルボン酸ジエチル（９．４１ｍｌ，トルエン中４０
％溶液）を加えた。生じた溶液を４０℃まで６時間加熱してから、室温で一晩静置した。
イソヘキサン（７９％）、アセトン（２０％）、及びトリエチルアミン（１％）で溶出さ
せるフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこれを精製して、４−クロロ−７−メト
キシ−６−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イルオキシ］キナ
ゾリン（２．４７ｇ，５３％）を白い固形物として得た； 1 H NMR スペクトル: (CDCl3) 1
.5 (m, 9H); 1.6 (m, 1H); 1.9 (m, 2H); 2.1 (m, 1H); 3.5 (m, 1H); 3.6 (m, 1H); 4.0
(s, 3H); 4.2-3.9 (m, 2H); 4.5 (m, 1H); 7.3 (s, 1H); 7.4 (s, 1H); 8.9 (s, 1H);質
量スペクトル: (M+H): 394。
実施例４６
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルカルバモイル）−１−メチルピロリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシキナ
ゾリン、及び
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルカルバモイル）−１−メチルピロリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシキナ
ゾリン
Figure 2006249093
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−［（２ＲＳ，４Ｒ）−１−メチル−
２−カルボキシピロリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシキナゾリン（１５０ｍｇ，
０．３３６ミリモル）、塩酸ジメチルアミン（４１ｍｇ，０．５ミリモル）及びジイソプ
ロピルエチルアミン（１７５μｌ，１．０ミリモル）の撹拌ＤＭＦ（５ｍｌ）溶液へＯ−
（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニ
ウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）（１９２ｍｇ，０．５ミリモル）を加えた。１
８時間後、この反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶かし
、水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して橙色のゴムとし
た。次いで、徐々に極性が高まる塩化メチレン／メタノール（１００／０〜９０／１０）
の混合物で溶出させるシリカのフラッシュクロマトグラフィーによりこれを精製して、以
下のジアステレオ異性体を得た。
第一溶出生成物の分画を一緒にし、蒸発させて無色のゴム得て、これをジエチルエーテ
ルで摩砕して、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−［（２Ｓ，４Ｒ）−２
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１−メチルピロリジン−４−イルオキシ］−７−
メトキシキナゾリン（５６．１ｍｇ）を白い粉末として得た； 1 H NMR スペクトル: (ベン
ゼン-d6) 2.10 (s, 3H), 2.1-2.28 (m, 1H), 2.28-2.45 (m, 6H), 2.65-2.80 (m, 1H), 2
.80-2.90 (m, 1H), 3.20 (t, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.60-3.75 (m, 1H), 5.70-5.80 (m, 1
H), 6.65-6,75 (m, 1H), 6.85-7.00 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.93 (t, 1H), 8.05 (s, 1
H), 8.93 (s, 1H), 9.08 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+474。
第二溶出生成物の分画を一緒にし、蒸発させて、４−（３−クロロ−２−フルオロアニ
リノ）−６−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１−メチルピ
ロリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシキナゾリン（３７．８ｍｇ）を白いフォーム
として得た； 1 H NMR スペクトル: (ベンゼン-d6 + DMSO-d6 + 酢酸-d4) 2.10-2.25 (m, 1
H), 2.60 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 3.40-3.60 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3
.90 (dd, 1H), 4.03 (d, 1H), 4.90-5.05 (m, 1H), 5.40-5.55 (m, 1H), 6.89 (t, 1H),
7.10 (t, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.80 (s, 1H); 質量スペク
トル: (M+H)+ 474。
出発材料の４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−［（２ＲＳ，４Ｒ）−１
−メチル−２−カルボキシピロリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシキナゾリンは、
以下のように製造した：
（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブ
チル２−メチル（２．０ｇ）及びピリジン（１．２９ｇ）の撹拌された塩化メチレン（３
０ｍｌ）溶液へ塩化４−ニトロベンゼンスルホニル（１．８９ｇ）を加え、窒素の気体下
に４℃で１６時間撹拌した。この反応混合物をクエン酸（１．０Ｍ）、飽和重炭酸ナトリ
ウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。次いで、徐々に極性が高まる塩化メチレ
ン／メタノール（１００／０〜９２／８）の混合物で溶出させるシリカのカラムクロマト
グラフィーにより生成物を精製した。予測される生成物を含有する分画を一緒にし、真空
で蒸発させて、（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（４−ニトロフェニル）スルホニルオキシ］ピロ
リジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（０．８９ｇ）を黄色い
ゴムとして得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 1.31-1.42 (m, 9H), 2.12-2.21 (m, 1H
), 2.53-2.67 (m, 1H), 3.40-3.50 (m, 1H), 3.58-3.69 (m, 4H), 4.36 (m, 1H), 5.25 (
m, 1H), 8.14 (d, 2H), 8.46 (d, 2H)。
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−ヒドロキシキナゾリ
ン（０．６６ｇ；実施例２２−出発材料の製造に記載のように製造した）、（２Ｓ，４Ｓ
）−４−［（４−ニトロフェニル）スルホニルオキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボン
酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（０．８８９ｇ）及びフッ化セシウム（０．９４１ｇ
）へジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）を加えた。次いで、この反応混合物を室温で１６
時間撹拌した。この反応混合物を真空で蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間に分画した
。有機物を水と飽和塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。次いで、徐々に極性
が高まる塩化メチレン／メタノール（１００／０〜９５／５）の混合物で溶出させるカラ
ムクロマトグラフィーにより生成物を精製した。予測される生成物を含有する分画を一緒
にし、真空で蒸発させて、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−［（２Ｓ，
４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（メトキシカルボニル）ピロリジ
ン−４−イルオキシ］−７−メトキシキナゾリン（０．３６ｇ）を無色のゴムとして得た
；質量スペクトル: (M+H)+ 547。
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）−２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−４−イルオキシ］−
７−メトキシキナゾリン（４８０ｍｇ，０．８８ミリモル）のギ酸（５０ｍｌ）溶液をパ
ラホルムアルデヒド（２９ｍｇ，０．９７ミリモル）と反応させて、生じた混合物を８５
℃で６時間加熱した。この反応混合物を蒸発させ、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０
ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）の間に分画した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾
過し、蒸発させた。徐々に極性が高まる塩化メチレン／メタノール（１００／０〜９０／
１０）の混合物で溶出させるシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し
た。予測される生成物を含有する分画を一緒にし、蒸発させて、４−（３−クロロ−２−
フルオロアニリノ）−６−［（２ＲＳ，４Ｒ）−１−メチル−２−（メトキシカルボニル
）ピロリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシキナゾリン（２６５ｍｇ）を白いフォー
ムとして得た；質量スペクトル: (M+H)+ 461。
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−［（２ＲＳ，４Ｒ）−１−メチル−
２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシキナゾリン（
２５０ｍｇ，０．５４ミリモル）の撹拌メタノール（５ｍｌ）溶液へ２Ｍ ＮａＯＨ（１
ｍｌ，２ミリモル）を加え、この混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を蒸
発させ、残渣を再び水（５０ｍｌ）に溶かした。次いで、これを酢酸エチル（２５ｍｌ）
で洗浄し、水相を蒸発乾固させて、トルエンと共沸させた。残渣を塩化メチレン／メタノ
ール（９／１）（２５ｍｌ）で摩砕し、濾過し、液体を蒸発させて、４−（３−クロロ−
２−フルオロアニリノ）−６−［（２ＲＳ，４Ｒ）−１−メチル−２−カルボキシピロリ
ジン−４−イルオキシ］−７−メトキシキナゾリン（１５５ｍｇ）を白いフォームとして
得た；質量スペクトル: (M+H)+ 447。
実施例４７
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［（２ＲＳ，４Ｒ）
−１−メチル−２−（モルホリノカルボニル）ピロリジン−４−イルオキシ］キナゾリン
Figure 2006249093
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［（２Ｓ，４Ｒ）−
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（モルホリノカルボニル）ピロリジン−４
−イルオキシ］キナゾリン（０．３ｇ）、ギ酸（３．０ｍｌ）及びパラホルムアルデヒド
（０．０４７ｍｇ）の溶液を８０℃で８時間撹拌した。この反応物を冷やし、真空で少な
くし、シリカに吸着させた。徐々に極性が高まる塩化メチレン／メタノール（１００／０
〜９０／１０）の混合物で生成物を溶出させた。所望の生成物を含有する分画を一緒にし
、真空で蒸発させた。次いで、逆相Ｈｉ−Ｃｈｒｏｍ ＨＩＲＰＢカラムの分取用ＨＰＬ
Ｃにより生成物を再精製した。徐々に極性が低くなるアセトニトリル／水（０．１％トリ
フルオロ酢酸）（２０／８０〜５０／５０）の混合物で生成物を溶出させた。所望の生成
物を含有する分画を一緒にし、真空で蒸発させ、残渣を塩化メチレン／メタノール（アン
モニアで飽和した）に溶かし、シリカに吸着させた。徐々に極性が高まる塩化メチレン／
メタノール（アンモニアで飽和した）（１００／０〜９０／１０）の混合物で生成物を溶
出させた。所望の生成物を含有する分画を一緒にし、真空で蒸発させて、表題生成物（０
．０５８ｇ）を無色のフォームとして得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 2.10-2.18 (
m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.53-2.60 (m, 1H), 3.44-3.67 (m, 10H), 3.72 (t, 1H), 3.92
(s, 3H), 5.10 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.467.56 (m, 2H), 7.71 (s, 1H
), 8.36 (s, 1H), 9.64 (s, 1H); 質量スペクトル:(M+H)+516。
出発材料の４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［（２Ｓ
，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（モルホリノカルボニル）ピロ
リジン−４−イルオキシ］キナゾリンは、以下のように製造した：
メタノール（８ｍｌ）及びＴＨＦ（３ｍｌ）中の４−（３−クロロ−２−フルオロアニ
リノ）−６−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（メトキ
シカルボニル）ピロリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシキナゾリン（実施例４６；
出発材料の製造に記載のように製造した）の撹拌溶液へ水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ，
１．０ｍｌ）を加え、この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、この反応混合
物を真空で少なくし、残渣を水に溶かし、塩酸（２Ｎ）の添加によりｐＨ６へ調整した。
生成物を酢酸エチル／ｎ−プロパノールで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で
乾燥させ、溶媒を減圧で除去して、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−［
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−カルボキシピロリジン−
４−イルオキシ］−７−メトキシキナゾリン（０．４２ｇ）を白い粉末固体として得た；
質量スペクトル：(M+H)+532.98。
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）−２−カルボキシピロリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ
キナゾリン（２１５ｍｇ）、モルホリン（５０ｍｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（
２００μｌ）の撹拌ＤＭＡ（５ｍｌ）溶液へＨＡＴＵ（２１４ｍｇ）を加えた。周囲温度
で１８時間撹拌した後で、この反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を塩化メチレン（５０
ｍｌ）に溶かし、水（５０ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ
、濾過し、溶媒を真空で除去して、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メ
トキシ−６−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（モルホ
リノカルボニル）ピロリジン−４−イルオキシ］キナゾリン（３００ｍｇ）を薄黄色いゴ
ムとして得た。残渣をさらに精製せずに使用した；質量スペクトル：(M+H)+602.08。
実施例４８
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［１−（ピロリジン
−１−イルアセチル）ピペリジン−３−イルオキシ］キナゾリン
Figure 2006249093
０℃へ冷やした、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（
ピペリジン−３−イルオキシ）キナゾリン二塩酸塩（４６９ｍｇ；実施例４５に記載のよ
うに製造した）及びジイソプロピルエチルアミン（７００μｌ）の塩化メチレン（１５ｍ
ｌ）溶液へ塩化クロロアセチル（８９μｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し
て、６−［１−（クロロアセチル）ピペリジン−３−イルオキシ］−４−（３−クロロ−
２−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリンを得た；質量スペクトル：(M+H)+479
。
次いで、ピロリジン（０．５ｍｌ）を加え、この溶液をさらに１時間撹拌し、塩化メチ
レン／メタノール（７Ｎアンモニア含有）（９７／３）で溶出させるフラッシュクロマト
グラフィーにより精製した。予測される生成物を含有する分画を一緒にし、真空で蒸発さ
せて、表題生成物（０．３２７ｇ）を無色のフォームとして得た； 1 H NMR スペクトル: (
DMSO d6, 100℃) 1.50-1.72 (m, 5H), 1.83-1.95 (m, 2H), 2.08-2.18 (m, 1H), 2.40-2.
58 (m, 4H), 3.18 (d, 1H), 3.37 (d, 1H), 3.48-3.56 (m, 1H), 3.58-3.64 (m, 1H), 3.
68-3.77 (m, 1H), 3.89-3.93 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.51-4.59 (m, 1H), 7.23-7.31 (
m, 2H), 7.40-7.48 (m, 1H), 7.57-7.64 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 9.25 (
br s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 514。
実施例４９
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［（３Ｓ）−ピペリ
ジン−３−イルオキシ］キナゾリン
Figure 2006249093
アセトニトリル（２５ｍｌ）に溶かした４−クロロ−７−メトキシ−６−［（３Ｓ）−
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イルオキシ］キナゾリン（０．
７８６ｇ）及び３−クロロ−２−フルオロアニリン（０．３０４ｇ）へＨＣｌ（１．０ｍ
ｌ，ジオキサン中４Ｍ溶液）を加えた。この混合物を６０℃まで２時間加熱し、冷やし、
沈殿を採取して、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［（
３Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ］キナゾリン塩酸塩（０．５７７ｇ，６６％）を白
い固形物として得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.70-1.95 (m, 2H), 1.95- 2.10 (m
, 1H); 2.10-2.25 (m, 1H), 2.95-3.10 (m, 1H), 3.10-3.30 (m, 2H), 3.45-3.65 (m, 1H
); 4.03 (s, 3H); 4.95-5.10 (m, 1H); 7.30-7.45 (m, 1H); 7.45-7.60 (m, 2H); 7.60-7
.73 (m, 1H), 8.85 (s, 1H); 8.90 (s, 1H); 9.15 (bs, 2H); 12.3 (bs, 1H); 質量スペ
クトル:(M+H): 403。
出発材料の４−クロロ−７−メトキシ−６−［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）ピペリジン−３−イルオキシ］キナゾリンは、以下のように製造した：
ジクロロメタン（２５ｍｌ）中の４−クロロ−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリ
ン（０．８９ｇ；実施例１６に記載のように製造した）、トリフェニルホスフィン（１．
６６ｇ）及び（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピペリ
ジン（ＣＡＳ登録番号：１４３９００−４３−０）（１．２８ｇ）へアゾジカルボン酸ジ
エチル（２．７６ｍｌ，トルエン中４０％溶液）を加えた。生じた溶液を室温で一晩撹拌
した。徐々に極性が高まるアセトン／イソヘキサン／トリエチルアミン（７９／２０／１
〜６４／３５／１）の混合物で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこ
れを精製して、４−クロロ−７−メトキシ−６−［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）ピペリジン−３−イルオキシ）］キナゾリン（０．７９４ｇ，４８％）を白
い固形物として得た；質量スペクトル: (M+H)+ 394。
実施例５０
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［（３Ｓ）−１−（
ピロリジン−１−イルアセチル）ピペリジン−３−イルオキシ］キナゾリン
Figure 2006249093
０℃へ冷やした、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［
（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ］キナゾリン塩酸塩（３５０ｍｇ；実施例４９に
従って製造した）及びジイソプロピルエチルアミン（５２２μｌ）の塩化メチレン（１０
ｍｌ）溶液へ塩化クロロアセチル（６６μｌ）を加え、この混合物を室温で３０分間撹拌
した。ピロリジン（０．３７ｍｌ）を加え、この溶液を１時間撹拌した後で、塩化メチレ
ン／メタノール（７Ｎアンモニア含有）（９７／３）で溶出させるフラッシュカラムクロ
マトグラフィーにより精製した。予測される生成物を含有する分画を一緒にし、蒸発させ
て、フォームを得た。このフォームを塩化メチレン（５ｍｌ）に溶かし、イソヘキサン（
５０ｍｌ）の添加により結晶させて、表題生成物（０．２０６ｇ）を得た； 1 H NMR スペ
クトル: (DMSO d6, 100℃) 1.50-1.72 (m, 5H), 1.83-1.95 (m, 2H), 2.08-2.18 (m, 1H)
, 2.40-2.58 (m, 4H), 3.18 (d, 1H), 3.37 (d, 1H), 3.48-3.56 (m, 1H), 3.58-3.64 (m
, 1H), 3.68-3.77 (m, 1H), 3.89-3.93 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.51-4.59 (m, 1H), 7.
23-7.31 (m, 2H), 7.40-7.48 (m, 1H), 7.57-7.64 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.41 (br s,
1H), 9.25 (br s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 514。
実施例５１
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［（２Ｓ）−１−
（Ｎ−メチルアミノアセチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ｝キナゾリン
Figure 2006249093
実施例４３の合成の記載と同様の手順を使用して、４−（３−クロロ−２−フルオロア
ニリノ）−７−メトキシ−６−｛［（２Ｓ）−１−（クロロアセチル）ピロリジン−２−
イル］メトキシ｝キナゾリン（０．２８ｇ；実施例４３、出発材料の製造に記載のように
製造した）をエタノール（５ｍｌ）中３３％メチルアミンと反応させて、表題生成物（０
．１３１ｇ，４７％）をフォームとして得た； 1 H NMR スペクトル: (CDCl3) 1.91-2.22 (
m,4H), 2.22 (s, 3H), 2.70-2.90 (m,1H), 3.28-3.40 (m, 2H), 3.44-3.54 (m, 2H), 3.9
7-4.09 (m,4H), 4.47-4.51 (d, 1H), 4.60-4.66 (t, 1H), 7.06-7.20 (m, 2H), 7.24 (s,
1H), 8.07-8.13 (m,1H), 8.57-8.70 (m,3H); 質量スペクトル: (M-H)- 472。
実施例５２
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［（２Ｓ）−１−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ｝キナゾリン
Figure 2006249093
実施例４３の製造の記載と同様の手順を使用して、４−（３−クロロ−２−フルオロア
ニリノ）−７−メトキシ−６−｛［（２Ｓ）−１−（クロロアセチル）ピロリジン−２−
イル］メトキシ｝キナゾリン（０．２８ｇ）をエタノール（５ｍｌ）中３３％ジメチルア
ミンと反応させて、表題生成物（０．１６５ｇ，５８％）をフォームとして得た； 1 H NMR
スペクトル: (CDCl3) 1.91-2.01 (m, 1H), 2.04-2.11 (m, 2H), 2.14-2.22 (m, 1H), 2.
33 (s, 6H), 3.02-3.22 (dd, 2H), 3.40-3.50 (m, 1H), 3.59-3.66 (m, 1H), 4.02 (s, 3
H), 4.05-4.09 (m, 1H), 4.51-4.55 (d, 1H), 4.66-4.72 (m, 1H), 7.09-7.21 (m, 2H),
7.23 (s, 1H), 8.00-8.06 (m, 1H), 8.47 (bs, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.68 (s, 1H); 質量
スペクトル: (M-H)- 486。
実施例５３
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［（２Ｓ）−１−
（ピロリジン−１−イルアセチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ｝キナゾリン
Figure 2006249093
実施例４３の記載と同様の手順を使用して、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ
）−７−メトキシ−６−｛［（２Ｓ）−１−（クロロアセチル）ピロリジン−２−イル］
メトキシ｝キナゾリン（０．２８ｇ）をピロリジン（２．５ｍｌ）と反応させて、表題生
成物（０．１５１ｇ，５０％）をフォームとして得た； 1 H NMR スペクトル: (CDCl3) 1.6
8-1.75 (m, 4H), 1.90-2.01 (m, 1H), 2.04-2.14 (m, 2H), 2.15-2.23 (m, 1H), 2.51-2.
61 (m, 2H), 2.66-2.74 (m, 2H), 3.15-3.21 (d, 1H), 3.38-3.48 (m, 2H), 3.55-3.62 (
m, 1H), 4.00-4.08 (m, 4H), 4.52-4.55 (d, 1H), 4.68-4.74 (t, 1H), 7.06-7.27 (m, 3
H), 7.90-7.96 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.69 (s, 1H); 質量スペクトル:
(M-H)-512。
実施例５４
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−｛［（２Ｓ）−１−（３，４−メチ
レンジオキシピロリジン−１−イルアセチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−
メトキシキナゾリン
Figure 2006249093
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［（２Ｓ）−１−
（クロロアセチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ｝キナゾリン（０．２５ｇ；実施例
４３に記載のように製造した）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｌ）の撹拌ア
セトニトリル（１０ｍｌ）溶液へ３，４−メチレンジオキシピロリジン塩酸塩（８７ｍｇ
）を加え、この混合物を還流で２時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルと飽和Ｎａ
ＨＣＯ３水溶液の間に分画した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過
し、蒸発させた。徐々に極性が高まる塩化メチレン／イソプロパノール／トリエチルアミ
ン（９７／２／１）〜（９５／４／１）の混合物で溶出させるカラムクロマトグラフィー
により残渣を精製した。予測される生成物を含有する分画を真空で蒸発させ、表題生成物
（０．２０３ｇ，７０％）を黄色い固形物として得た； 1 H NMR スペクトル: (CDCl3) 1.9
2-2.22 (m, 4H), 2.54-2.61 (m, 2H), 3.05-3.15 (m, 2H), 3.26-3.38 (q, 2H), 3.42-3.
47 (m, 1H), 3.58-3.65 (m, 1H), 4.00-4.10 (m, 4H), 4.47-4.55 (m, 3H), 4.65-4.72 (
m, 1H), 4.84 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 7.11-7.22 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.96-8.02 (
m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.63 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 558。
出発材料として使用する３，４−メチレンジオキシピロリジン塩酸塩は、以下のように
製造した：
０℃へ冷やしておいた、３−ピロリン（２５ｇ；純度６５％、ピロリジンを含有する）
及び酢酸エチル（１２５ｍｌ）の撹拌混合物へ二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ２Ｏ，
７８．９５ｇ）の酢酸エチル（１２５ｍｌ）溶液を滴下した。この添加の間、反応温度を
５〜１０℃に維持した。生じた反応混合物を一晩温めて周囲温度とした。この反応混合物
を、水，０．１Ｎ塩酸水溶液、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、及び塩水で連続的に洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。このようにして、３−ピロリン−１−
カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［NMR: (CDCl3) 1.45 (s, 9H), 4.1 (d, 4H), 6.75 (m, 2H)
］及びピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［NMR: (CDCl3) 1.5 (s, 9H), 1.8
(br s, 4H), 3.3 (br s, 4H)］の２：１混合物（６２ｇ）を無色のオイルとして得た。
このように入手した材料の混合物のアセトン（５００ｍｌ）溶液を、Ｎ−メチルモルホ
リン−Ｎ−オキシド（２８．４５ｇ）、四酸化オスミウム（１ｇ）及び水（５００ｍｌ）
の混合物へ、反応温度を２５℃未満に保ちながら滴下した。次いで、この反応混合物を周
囲温度で５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間に分画した。有機
相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。徐々に極性が高まる石油
エーテル（沸点４０〜６０℃）及び酢酸エチルの混合物を溶出液として使用するシリカの
カラムクロマトグラフィーにより、そしてさらに、徐々に極性が高まる塩化メチレン及び
メタノールの混合物を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した
。このようにして、３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（３４．６ｇ）をオイルとして得た；NMR スペクトル: (CDCl3) 1.45 (s, 9H), 2.65 (m,
2H), 3.35 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 4.25 (m, 2H)。
３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４．６ｇ）の
ＤＭＦ（４００ｍｌ）溶液を０〜５℃へ冷やし、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液
、０．３７５モル）を滴下した。この反応混合物を５℃で１時間撹拌した。ジブロモメタ
ン（１５．６ｍｌ）を加え、この反応混合物を５℃で３０分間撹拌した。この反応混合物
を周囲温度まで温め、１６時間撹拌した。ＤＭＦを蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間
に分画した。有機相を水で、そして塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発さ
せた。徐々に極性が高まる石油エーテル（沸点４０〜６０℃）及び酢酸エチルの混合物を
溶出液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このよ
うにして、３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１
９．７７ｇ）を無色のオイルとして得た；NMR スペクトル: (CDCl3) 1.45 (s, 9H), 3.35
(m, 2H), 3.75 (br s, 2H), 4.65 (m, 2H), 4.9 (s, 1H), 5.1 (s, 1H)。
氷浴で冷やした、３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブ
チル（１９．７ｇ）の塩化メチレン（５００ｍｌ）溶液へ、冷やした塩化水素の５Ｍイソ
プロパノール溶液（１５０ｍｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度まで温め、４時間
撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで摩砕した。沈殿を濾過により採取
し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。このようにして、３，４−メチレンジオキ
シピロリジン塩酸塩（１３．１８ｇ）をベージュ色の固形物として得た；NMR スペクトル
: (DMSOd6) 3.15 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.8 (m, 2H), 5.1 (s, 1H)。
実施例５５
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［（２Ｓ）−１−
（１−メチルピペラジン−４−イルアセチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ｝キナゾ
リン
Figure 2006249093
実施例４３の記載と同様の手順を使用して、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ
）−７−メトキシ−６−｛［（２Ｓ）−１−（クロロアセチル）ピロリジン−２−イル］
メトキシ｝キナゾリン（０．１４ｇ）を１−メチルピペラジン（５ｍｌ）と反応させて、
表題生成物（０．１２２ｇ）を白いフォームとして得た； 1 H NMR スペクトル: (CDCl3) 1
.91-2.01 (m, 1H), 2.04-2.12 (m, 2H), 2.17-2.23 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.34-2.45
(m, 3H), 2.49-2.59 (m, 2H), 2.62-2.72 (m, 2H), 3.08-3.26 (q, 2H), 3.40-3.51 (m,
2H), 3.54-3.61 (m, 1H), 4.00-4.08 (m, 4H), 4.50-4.56 (m, 1H), 4.67-4.74 (m, 1H),
7.10-7.24 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.91-7.97 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.60 (s, 1H),
8.66 (s, 1H); 質量スペクトル: (M-H)- 541。
実施例５６
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−［（３Ｒ）−１−（ヒドロキシアセ
チル）ピロリジン−３−イルオキシ］−７−メトキシキナゾリン
Figure 2006249093
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル
オキシ］−７−メトキシキナゾリン塩酸塩（０．２５ｇ；実施例２９に記載のように製造
した）を塩化メチレン（１０ｍｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍｌ）の混
合物に溶かした。この溶液を氷／水浴で４℃まで冷やし、塩化アセトキシアセチル（０．
０６９ｍｌ）を加えた。この反応混合物を冷たいまま２時間撹拌してから、塩化メチレン
と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間に分画した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を７Ｍメタノール性アンモニア（１０ｍｌ）に
溶かし、生じた溶液を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、徐々に極性が高まる塩化メチレン
／メタノール（アンモニアで飽和した）９８／２〜９２／８の混合物で溶出させるカラム
クロマトグラフィーにより残渣を精製した。予測される生成物を含有する分画を蒸発させ
、残渣をジエチルエーテルで摩砕して、表題生成物（０．１６１ｇ，６１％）を薄黄色の
固形物として得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6 ＠393K, 500MHz) 2.10-2.40 (m, 2H),
3.50-3.70 (m, 3H), 3.70-3.85 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 5.15 (s, 1H),
7.15-7.30 (m, 2H), 7.30-7.45 (m, 1H), 7.50-7.70 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.40 (s,
1H), 9.20 (bs, 1H)；質量スペクトル: (M+H)+ 447。
実施例５７
６−［（３Ｓ）−１−アセチルピペリジン−３−イルオキシ］−４−（３−クロロ−２
−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン
Figure 2006249093
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［（３Ｓ）−ピペリ
ジン−３−イルオキシ］キナゾリン塩酸塩（０．１７５ｇ，０．４ミリモル；実施例４９
に記載のように製造した）及びジイソプロピルエチルアミン（２０８μｌ）の撹拌した塩
化メチレン（２０ｍｌ）溶液へ無水酢酸（４２μｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を０
℃で滴下し、この混合物を２時間撹拌し、室温まで温めた。この反応混合物を飽和重炭酸
ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、白いフォーム
を得た。徐々に極性が高まる塩化メチレン／メタノール（１００／０〜９５／５）の混合
物で溶出させるカラムクロマトグラフィーによりこれを精製した。所望の生成物を含有す
る分画を一緒にし、真空で蒸発させて、表題生成物（０．１１７ｇ，６６％）を無色のフ
ォームとして得た；1 H NMR スペクトル: (DMSO d6 373Kで) 1.40-1.65 (m, 1H), 1.70-1.
94 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.95-2.20 (m, 1H), 3.20-3.70 (m, 3H), 3.70-4.10 (m, 1H
), 3.95 (s, 3H), 4.40-4.70 (m, 1H), 7.15-7.33 (m, 2H), 7.33-7.50 (m, 1H), 7.50-7
.70 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.25 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+445
。
実施例５８
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−［（３Ｓ）−１−（メチルスルホニ
ル）ピペリジン−３−イルオキシ］−７−メトキシキナゾリン
Figure 2006249093
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［（３Ｓ）−ピペリ
ジン−３−イルオキシ］キナゾリン塩酸塩（１７５ｍｇ；実施例４９に記載のように製造
した）及びジイソプロピルエチルアミン（２０８μｌ）の撹拌した塩化メチレン（２０ｍ
ｌ）溶液へ塩化メタンスルホニル（３４μｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を０℃で滴
下した。この反応混合物を２時間撹拌し、室温とした。この反応混合物を飽和重炭酸ナト
リウム溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、フォームとした。
徐々に極性が高まる塩化メチレン／メタノール（１００／０〜９７／３）の混合物で溶出
させるカラムクロマトグラフィーによりこれを精製した。所望の生成物を含有する分画を
一緒にし、真空で蒸発させて、表題生成物（０．１６４ｇ，８５％）を白いフォームとし
て得た；1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 1.5-1.67 (m,1H), 1.67-1.83 (m,1H), 1.83-1.9
5 (m, 1H), 1.95-2.12 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 3.1-3.23 (m, 1H), 3.23-3.45 (m, 2H +
H2O), 3.5-3.65 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.70 (m, 1H), 7.18-7.35 (m, 2H), 7.40-7.6
0 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.58 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 481
。
実施例５９
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−［（３Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノアセチル）ピペリジン−３−イルオキシ］−７−メトキシキナゾリン
Figure 2006249093
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［（３Ｓ）−ピペリ
ジン−３−イルオキシ］キナゾリン塩酸塩（１７５ｍｇ；実施例４９に記載のように製造
した）及びジイソプロピルエチルアミン（２１０μｌ）の撹拌した塩化メチレン（２５ｍ
ｌ）溶液へＮ，Ｎ−ジメチルアミノアセチルクロリド塩酸塩（６９ｍｇ）を０℃で少しず
つ加えた。この反応混合物を２時間撹拌し、室温とした。この反応混合物を飽和重炭酸ナ
トリウム溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、フォームとした
。徐々に極性が高まる塩化メチレン／メタノール（アンモニアで飽和した）（１００／０
〜９０／１０）の混合物で溶出させるカラムクロマトグラフィーによりこれを精製した。
所望の生成物を含有する分画を一緒にし、真空で蒸発させて、表題生成物（０．１５２ｇ
，７８％）を白いフォームとして得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6 100℃で) 1.40-1.
65 (m, 1H); 1.75-1.95 (m, 2H); 2.00-2.30 (m, 7H); 3.05 (dd, 2H); 3.40-3.62 (m, 2
H); 3.62-3.75 (m, 1H); 3.88 (dd, 1H); 3.95 (s, 3H); 4.45-4.65 (m, 1H); 7.15-7.30
(m, 2H); 7.30-7.47 (m, 1H); 7.50-7.7 (m, 1H); 7.88 (s, 1H); 8.40 (s, 1H); 9.25
(s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 488。
実施例６０
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［（２Ｓ）−１−
（２−ヒドロキシイソブチリル）ピロリジン−２−イル］メトキシ｝キナゾリン
Figure 2006249093
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［（２Ｓ）−ピロリ
ジン−２−イルメトキシ］キナゾリン塩酸塩（０．２５ｇ；実施例３１に記載のように製
造した）を塩化メチレン（５ｍｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍｌ）の混
合物に溶かした。この溶液を氷／水浴で４℃へ冷やし、２−アセトキシイソブチリルクロ
リド（０．０８５ｍｌ）を加えた。この反応混合物を冷たいまま１時間撹拌してから、塩
化メチレンと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間に分画した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を７Ｍメタノール性アンモニア（１
０ｍｌ）に溶かし、生じた溶液を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、徐々に極性が高まる塩
化メチレン／イソプロパノール／トリエチルアミン（９７／２／１）〜（９５／４／１）
の混合物で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。予測される生成
物を含有する分画を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで摩砕して、表題化合物（０．２
１０ｇ）を白い固形物として得た； 1 H NMR スペクトル: (CDCl3) 1.57 (s, 6H), 1.85-2.
30 (m, 4H), 3.55-3.75 (m,1H), 3.75-3.90 (m, 1H), 3.90-4.20 (m, 5H), 4.53 (d, 1H)
, 4.7-4.85 (m, 1H), 7.05-7.20 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 8.15-8.35 (m, 2H), 8.50 (s,
1H), 8.67 (s,1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 489。
実施例６１
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛１−［（２Ｓ）−
１−メチルピロリジン−２−イルカルボニル］ピペリジン−３−イルオキシ｝キナゾリン
Figure 2006249093
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（ピペリジン−３−
イルオキシ）キナゾリン二塩酸塩（２５０ｍｇ；実施例４５に記載のように製造した）、
ジイソプロピルエチルアミン（２１０μｌ）及びＮ−メチル−Ｌ−プロリン（０．１２０
ｇ）のＤＭＦ（７．５ｍｌ）溶液へＨＡＴＵ（０．２６ｇ）を加え、この混合物を室温で
２．５時間撹拌した。ＤＭＦを減圧で除去し、残渣を塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶かし
、重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）に次いで水（５０ｍｌ）で洗浄した。塩化メチレン／メ
タノール（アンモニアで飽和した）（９６／４）で溶出させるフラッシュカラムクロマト
グラフィーにより精製した。予測される生成物を含有する分画を蒸発させて、フォームを
得た。このフォームを塩化メチレン（５ｍｌ）に溶かし、イソヘキサン（５０ｍｌ）の添
加により結晶させて、表題生成物（０．１３０ｇ）を２つのジアステレオマーの混合物と
して得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 1.43-1.62 (m, 2H), 1.66-1.95 (m, 4H), 1.9
6-2.18 (m, 4H), 2.20-2.29 (m, 2H), 2.67-2.80 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 3.03-3.20 (m
, 1H), 3.51-3.80 (m, 2H), 3.80-4.05 (m, 4H), 4.51-4.68 (m, 1H), 7.22-7.31 (m, 2H
), 7.47-7.59 (m, 2H), 7.89 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.55 (m, 1H); 質量スペクトル:
(M+H)+ 514。
実施例６２
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［１−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−３−イルオキシ］キナゾリン
Figure 2006249093
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６
−（ピペリジン−３−イルオキシ）キナゾリン二塩酸塩（２５０ｍｇ）及び炭酸カリウム
（１．１９ｇ）の混合物へ２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０５ｍｇ）を
加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌し、濾過し、溶媒を蒸発させた。塩化メチレン
／メタノール（９６／４）で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製
により、フォームを得た。これをジエチルエーテル及びイソヘキサンで摩砕して、表題生
成物（１０５ｍｇ）を白い固形物として得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 1.45 (m,
1H), 1.61 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.65-
2.77 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.04 (m, 1H), 3.22 (s, 2H), 3.94 (s, 3
H), 4.62 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.47-7.55 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 8
.38 (s, 1H), 9.59 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+488。
実施例６３
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［１−（３，３−ジ
フルオロピロリジン−１−イルアセチル）ピペリジン−３−イルオキシ］キナゾリン
Figure 2006249093
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（ピペリジン−３−
イルオキシ）キナゾリン二塩酸塩（２５０ｍｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（３７
３μｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液へ塩化クロロアセチル（４７μｌ）を加え、こ
の混合物を室温で１時間撹拌した。３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（Synthetic Le
tters, 1995, 1, 55-57；３２８ｍｇ）を加え、この溶液を１時間撹拌した後で、飽和重
炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、徐々に極性が高まる塩化メチレン／メタノ
ール（１００／０〜９５／５）の混合物で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーにより精製して、フォームを得た。これを塩化メチレン（５ｍｌ）に溶かし、イソヘキ
サン（５０ｍｌ）の添加により結晶させて、表題生成物（１０２ｍｇ）を得た； 1 H NMR
スペクトル: (DMSO d6) 1.45-1.57 (m, 1H), 1.73-1.95 (m, 2H), 1.98-2.18 (m, 2H), 2
.18-2.33 (m, 1H), 2.63-2.75 (m, 1H), 2.77-2.85 (m, 1H), 2.85-2.99 (m, 1H), 3.04-
3.19 (m, 1H), 3.21-3.29 (m, 1H), 3.37-3.50 (m, 2H), 3.52-3.70 (m, 2H), 3.77-3.99
(m, 4H), 4.63 (m, 1H), 7.21-7.29 (m, 2H), 7.47-7.57 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 8.39
(s, 1H), 9.55 (d, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 550。
実施例６４
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛１−［［（３Ｒ）
−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］アセチル］ピペリジン−３−イルオキシ｝キナ
ゾリン
Figure 2006249093
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（ピペリジン−３−
イルオキシ）キナゾリン二塩酸塩（２５０ｍｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（３７
３μｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液へ塩化クロロアセチル（４７μｌ）を加え、こ
の混合物を室温で１時間撹拌した。（Ｒ）−（＋）−３−ピロリジノール（２０２ｍｇ）
を加え、この溶液を１時間撹拌した後で、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗
浄し、徐々に極性が高まる塩化メチレン／メタノール（アンモニアで飽和した）（１００
／０〜９５／５）の混合物で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製
して、フォームを得た。このフォームを塩化メチレン（５ｍｌ）に溶かし、イソヘキサン
（５０ｍｌ）の添加により結晶させて、表題生成物（６８ｍｇ）を２つのジアステレオマ
ーの混合物として得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6, 100℃) 1.52 (m, 2H), 1.87 (m,
3H), 2.09 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.36
(d, 1H), 3.53 (m, 2H,), 3.68 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.15 (m, 1H),
4.23 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.89 (s,
1H), 8.38 (s, 1H), 9.24 (br s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+530。
実施例６５
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（４−メチ
ル−３−オキソピペラジン−１−イル）アセチル］ピペリジン−３−イルオキシ｝キナゾ
リン
Figure 2006249093
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（ピペリジン−３−
イルオキシ）キナゾリン二塩酸塩（２５０ｍｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（３７
３μｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液へ塩化クロロアセチル（４７μｌ）を加え、こ
の混合物を室温で１時間撹拌した。１−メチル−ピペラジン−２−オン（１９５ｍｇ）を
加え、この溶液を１時間撹拌した後で、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄
し、徐々に極性が高まる塩化メチレン／メタノール（１００／０〜９５／５）の混合物で
溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、フォームを得た。この
フォームを塩化メチレン（５ｍｌ）に溶かし、イソヘキサン（５０ｍｌ）の添加により結
晶させて、表題化合物（１７７ｍｇ）を得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6, 100℃) 1.
57(m, 1H), 1.91 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 2.67-2.85 (m, 5H), 3.08 (s, 2H), 3.18 (m,
3H), 3.32 (d, J=15Hz, 1H), 3.47-3.60 (m, 2H), 3.71-3.83 (m, 2H,), 3.95 (s, 3H),
4.57 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.40 (s,
1H), 9.23 (br s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+557。
実施例６６
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛１−［（４−アセ
チルピペラジン−１−イル）アセチル］ピペリジン−３−イルオキシ｝キナゾリン
Figure 2006249093
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（ピペリジン−３−
イルオキシ）キナゾリン二塩酸塩（２５０ｍｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（３７
３μｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液へ塩化クロロアセチル（４７μｌ）を加え、こ
の混合物を室温で１時間撹拌した。１−アセチルピペラジン（２９２ｍｇ）を加え、この
溶液を１時間撹拌した後で、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、徐々に
極性が高まる塩化メチレン／メタノール（１００／０〜９５／５）の混合物で溶出させる
フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、フォームを得た。このフォームを
塩化メチレン（５ｍｌ）に溶かし、イソヘキサン（５０ｍｌ）の添加により結晶させて、
表題化合物（７３ｍｇ）を得た； 1 H NMR スペクトル: (DMSO d6, 100℃) 1.55(m, 1H), 1
.88 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 2.11 (m, 1H), 2.30-2.48 (m, 4H), 3.10 (d, 1H), 3.28 (
d, 1H), 3.34 (m, 4H), 3.56 (m, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.
56 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.38 (s, 1H)
, 9.27 (m, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 571。
実施例６７
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［（２Ｒ）−１−
メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝キナゾリン
Figure 2006249093
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［（２Ｒ）−ピロリ
ジン−２−イルメトキシ］キナゾリン塩酸塩（２５０ｍｇ）（実施例３２に記載のように
製造した）、ギ酸（５ｍｌ）及びホルムアルデヒド（水中３７％ｗ／ｖ）（２．５ｍｌ）
の混合物を８５℃まで１時間加熱した。次いで、この反応混合物を真空で蒸発させ、トル
エンと共沸させ、酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間に分画した。有機層を塩水で
洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。次いで、徐々に極性が高まる塩
化メチレン／メタノール（アンモニアで飽和した）（９８／２〜９４／６）の混合物で溶
出させるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製した。所望の生成物を含有する
分画を一緒にし、蒸発させて無色のゴムを得て、これをジエチルエーテルで摩砕し、濾過
し、真空で乾燥させて、表題生成物（０．１５ｇ）を白い固形物として得た； 1 H NMR ス
ペクトル: (DMSO d6) 1.55-1.83 (m, 3H); 1.95-2.10 (m, 1H); 2.20-2.35 (m, 1H); 2.4
5 (s, 3H); 2.68-2.85 (m, 1H); 2.93-3.10 (m, 1H); 3.92 (s, 3H); 3.92-4.15 (m, 2H)
; 7.19 (s, 1H); 7.20-7.30 (m, 1H); 7.40-7.55 (m, 2H); 7.81(s,1H); 8.36 (s,1H); 9
.57(s,1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 417。
実施例６８
医薬組成物
以下に、ヒトにおける治療又は予防用の、本明細書に記載される本発明の代表的な医薬
剤形を例示する（有効成分を「化合物Ｘ」と呼ぶ）。
Figure 2006249093
上記の製剤は、製剤技術分野でよく知られた慣用の手順によって入手することができる
。例えば、錠剤は、諸成分を一緒に混和して、その混合物を錠剤へ圧縮することによって
調製してよい。
参考実施例１
６−アセトキシ−４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリ
ン塩酸塩
Figure 2006249093
６−アセトキシ−４−クロロ−７−メトキシキナゾリン（ＷＯ０１／６６０９９の実施
例２５−５に記載のように製造した；６．００ｇ，２３．８ミリモル）と３−クロロ−２
−フルオロアニリン（３．４６ｇ，２３．８ミリモル）をイソプロパノール（２００ｍｌ
）に懸濁させた。この混合物を還流で８０℃まで３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣
をアセトニトリルから結晶させ、生成物の塩酸塩（８．１６ｇ，９２％）を薄いピンク色
の結晶性固形物として得た； 1 H NMR: 2.37 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 7.34 (ddd, 1H), 7.
48 (s, 1H), 7.52 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.86 (s, 1H); 質量スペ
クトル: 362.4, 364.4。
参考実施例２
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリ
ン
６−アセトキシ−４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリ
ン塩酸塩（参考実施例１，８．７２ｇ，２１．９ミリモル）をメタノール（２００ｍｌ）
に溶かした。濃アンモニア水（１５ｍｌ）を加え、この溶液を撹拌しながら５０℃まで２
時間加熱すると、クリーム色の固形物の沈殿を引き起こした。この固形物を濾過により採
取し、ジエチルエーテル（３ｘ２００ｍｌ）で洗浄し、６０℃の真空において五酸化二リ
ンで乾燥させて、生成物（５．４０ｇ，７７％）をオフホワイトの固形物として得た； 1 H
NMR: 3.95 (s, 3H), 7.19 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7
.64 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.67 (br.s, 1H); 質量スペクトル: 320.4,
322.4。
参考実施例３
６−｛［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−４
−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン
Figure 2006249093
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリ
ン（参考実施例２，１８７０ｍｇ，５．８５ミリモル）をＤＭＡ（５０ｍｌ）に溶かした
。（４−メタンスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Chem
ical & Pharmaceutical Bulletin 2001, 49(7), 822-829 中のように製造した；４９０ｍ
ｇ，１．７６ミリモル）とフッ化セシウム（８９０ｍｇ，５．８５ミリモル）を加え、こ
の混合物を撹拌しながら８５℃まで加熱した。２時間、４時間、及び６時間の間隔で、こ
の反応混合物へ上記の量で４−メタンスルホニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルとフッ化セシウムを加えた。最終の添加の後で、加熱を８５℃でさらに６時
間続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（１５０ｍｌ）とＨ２Ｏ（１５０ｍｌ）の間に
分画した。水層をＤＣＭ（４ｘ１００ｍｌ）で抽出し、抽出物をＤＣＭ層と一緒にした。
合わせたＤＣＭ分画をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。ＤＣＭ中０〜２．５％（７：
１ ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ水溶液）で溶出させるクロマトグラフィーにより残渣を精製
した。適切な分画を合わせて蒸発させ、生成物（２．４０ｇ，５８％，２．３当量の残留
ＤＭＡを許容する）を明褐色のフォームとして得た； 1 H NMR: 1.40 (s, 9H), 1.60-1.65
(m, 2H), 1.95-2.00 (m, 2H), 3.20-3.25 (m, 2H), 3.65-3.70 (m, 2H), 3.92 (s, 3H),
4.68 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.47 (ddd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.85 (
s, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.53 (s, 1H); 質量スペクトル: 503.5, 505.5。
参考実施例４
６−｛［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝−
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン
Figure 2006249093
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリ
ン（参考実施例２，７００ｍｇ，２．１９ミリモル）をＤＭＡ（３５ｍｌ）に溶かした。
炭酸カリウム（１２０９ｍｇ，８．７６ミリモル）と４−（トルエン−４−スルホニルオ
キシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＷＯ９４２７９６５の実施
例１に記載のように製造した；８０８ｍｇ，２．１９ミリモル）を加え、この混合物を８
０℃で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水（１００ｍｌ）とＤＣＭ（１００ｍｌ
）の間に分画した。水層をＤＣＭ（３ｘ１００ｍｌ）で抽出し、抽出物をＤＣＭ層と一緒
にし、合わせたＤＣＭ分画をシリコーン処理済み濾紙に通して濾過し、蒸発させて、生成
物（１２９０ｍｇ，９８％）を茶褐色の固形物として得た； 1 H NMR: 1.20 (m, 2H), 1.39
(s, 9H), 1.82 (m, 2H), 2.03 (br. m, 1H), 2.70-2.85 (br. m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3
.95-4.05 (br. m, 2H), 3.98 (d, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H),
7.50 (dd, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.57 (s, 1H); 質量スペクトル: 517.3,
519.3。
参考実施例５
６−｛［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］エトキシ
｝−４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン
Figure 2006249093
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリ
ン（参考実施例２，５００ｍｇ，１．５６ミリモル）をＤＭＡ（２５ｍｌ）に溶かした。
炭酸カリウム（８６４ｍｇ，６．２６ミリモル）と４−［２−（メタンスルホニルオキシ
）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＵＳ５２５２５８６の実施例
２０に記載のように製造した；５０４ｍｇ，１．６４ミリモル）を加え、この混合物を６
０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水（１００ｍｌ）とＤＣＭ（１００ｍ
ｌ）の間に分画した。水層をＤＣＭ（３ｘ１００ｍｌ）で抽出し、抽出物をＤＣＭ層と一
緒にした。合わせたＤＣＭ分画をシリコーン処理済み濾紙に通して濾過し、蒸発させて、
生成物（８３０ｍｇ，１００％）を茶褐色のフォームとして得た； 1 H NMR: 1.00-1.18 (m
, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.65-1.80 (m, 5H), 2.65-2.75 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.93 (m
, 2H), 4.15 (t, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H),
7.77 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.54 (s, 1H); 質量スペクトル: 531.6, 533.6。

Claims (12)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2006249093
     ［式中：
    Ｇ１及びＧ２は、それぞれ独立して、ハロゲノであり；
    Ｘ１は、直結合又はＯであり；
    Ｒ１は、水素及び（１−６Ｃ）アルキルより選択され、ここで該（１−６Ｃ）アルキル基は、ヒドロキシ及びハロゲノより選択される、同じでも異なってもよい１以上の置換基、及び／又はアミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、カルバモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、スルファモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより選択される置換基により随意に置換され；
    Ｘ２は［ＣＲ２Ｒ３］ｍであり（ここでｍは、１〜６の整数であり、Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル及びヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルより独立して選択される）；
    Ｑ１は、（３−７Ｃ）シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここでＱ１は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、アクリロイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（２−６Ｃ）アルケニルチオ、（２−６Ｃ）アルキニルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（２−６Ｃ）アルケニルスルフィニル、（２−６Ｃ）アルキニルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（２−６Ｃ）アルケニルスルホニル、（２−６Ｃ）アルキニルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、スルファモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、カルバモイル（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル（１−６Ｃ）アルキル、スルファモイル（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイル（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル（１−６Ｃ）アルキルより、又は式：
    Ｑ２−Ｘ３−
    ｛式中、Ｘ３はＣＯであり、Ｑ２はヘテロシクリルであり、そしてここで、Ｑ２は、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノイル及び（１−４Ｃ）アルキルスルホニルより選択される、同じでも異なってもよい１又は２の置換基を随意に担う｝の基より選択される、同じでも異なってもよい１、２又は３の置換基を随意に担い；
    そしてここで、Ｑ１内のどの（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル及び（２−６Ｃ）アルカノイル基も、ハロゲノ、ヒドロキシ及び（１−６Ｃ）アルキルより選択される、同じでも異なってもよい１以上の置換基、及び／又は、随意に、シアノ、ニトロ、カルボキシ、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、及びＮＲａＲｂより選択される置換基を随意に担い｛ここで、Ｒａは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒｂは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり、そしてここでＲａ又はＲｂ中のどの（１−４Ｃ）アルキルも、ハロゲノ及びヒドロキシより選択される、同じでも異なってもよい１以上の置換基、及び／又は、随意にシアノ、ニトロ、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルコキシ及び（１−２Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシより選択される置換基を随意に担うか、
    又は、Ｒａ及びＲｂは、それらが付く窒素原子と一緒に４、５若しくは６員環を形成し、これは、利用可能な環炭素原子上で、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−３Ｃ）アルキレンジオキシより選択される、同じでも異なってもよい１又は２の置換基を随意に担い、そしてどの利用可能な環窒素上でも（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノイル及び（１−４Ｃ）アルキルスルホニルより選択される置換基を随意に担ってよく（但し、該環は、それにより四級化しない）、
    そしてここで、Ｒａ及びＲｂがそれらに付く窒素原子と一緒に形成する環の置換基として存在するどの（１−４Ｃ）アルキル又は（２−４Ｃ）アルカノイル基も、ハロゲノ及びヒドロキシより選択される、同じでも異なってもよい１以上の置換基、及び／又は、随意に、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシより選択される置換基を随意に担う｝；
    そしてここで、Ｑ１−Ｘ２−基内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ（＝Ｏ）又はチオキソ（＝Ｓ）置換基を随意に担う］のキナゾリン誘導体、又はその製剤的に許容される塩。
  2. Ｒ１、Ｇ１、Ｇ２、Ｘ１及びＸ２のそれぞれが請求項１に定義される意味のいずれかを有し；そして、
    Ｑ１が、１の環窒素ヘテロ原子と随意に窒素及びイオウより選択される１又は２のヘテロ原子を有する、非芳香族の飽和又は部分飽和３〜７員の単環式ヘテロシクリル環であって、該環は、環炭素原子により基：Ｘ２−Ｏ−へ連結し、そしてここでＱ１は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、アクリロイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（２−６Ｃ）アルケニルチオ、（２−６Ｃ）アルキニルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（２−６Ｃ）アルケニルスルフィニル、（２−６Ｃ）アルキニルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（２−６Ｃ）アルケニルスルホニル、（２−６Ｃ）アルキニルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、スルファモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、カルバモイル（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル（１−６Ｃ）アルキル、スルファモイル（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイル（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ（１−６Ｃ）アルキル及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ（１−６Ｃ）アルキルより、又は式：
    Ｑ２−Ｘ３−
    ｛ここで、Ｘ３はＣＯであり、Ｑ２は、モルホリノと、１の窒素ヘテロ原子と随意にイオウ及び窒素より選択される１又は２のヘテロ原子を含有する４、５若しくは６員の単環式ヘテロシクリル基より選択されるヘテロシクリル基であり、
    そしてここで、Ｑ２は、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノイル及び（１−４Ｃ）アルキルスルホニルより選択される、同じでも異なってもよい１又は２の置換基を随意に担う｝の基より選択される、同じでも異なってもよい１、２又は３の置換基を随意に担い、
    そしてここで、Ｑ１内のどの（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル及び（２−６Ｃ）アルカノイル基も、ハロゲノ、ヒドロキシ及び（１−６Ｃ）アルキルより選択される、同じでも異なってもよい１以上の置換基、及び／又は、随意に、シアノ、ニトロ、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、及びＮＲａＲｂより選択される置換基を随意に担い｛ここで、Ｒａは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒｂは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり、そしてここでＲａ又はＲｂ中のどの（１−４Ｃ）アルキルも、ハロゲノ及びヒドロキシより選択される、同じでも異なってもよい１以上の置換基、及び／又は、随意にシアノ、ニトロ、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルコキシ及び（１−２Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシより選択される置換基を随意に担うか、
    又は、Ｒａ及びＲｂは、それらが付く窒素原子と一緒に４、５若しくは６員環を形成し、これは、利用可能な環炭素原子上で、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−３Ｃ）アルキレンジオキシより選択される、同じでも異なってもよい１又は２の置換基を随意に担い、そしてどの利用可能な環窒素上でも（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノイル及び（１−４Ｃ）アルキルスルホニルより選択される置換基を随意に担ってよく（但し、該環は、それにより四級化しない）、
    そしてここで、Ｒａ及びＲｂがそれらに付く窒素原子と一緒に形成する環の置換基として存在するどの（１−４Ｃ）アルキル又は（２−４Ｃ）アルカノイル基も、ハロゲノ及びヒドロキシより選択される、同じでも異なってもよい１以上の置換基、及び／又は、随意に（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシより選択される置換基を随意に担う｝；
    そしてここで、Ｑ１−Ｘ２−基内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ（＝Ｏ）又はチオキソ（＝Ｓ）置換基を随意に担う、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体｛但し、Ｘ２が［ＣＨ２］ｍであり、ｍが１〜６の整数であり、Ｑ１が１位で（２−４Ｃ）アルキル又は（２−５Ｃ）アルカノイル基により置換されるピロリジニル又はピペリジニル基であるとき、Ｑ１の１位にある（２−４Ｃ）アルキル又は（２−５Ｃ）アルカノイル基は、２−オキソ−モルホリノ基により置換されない｝。
  3. Ｒ１、Ｇ１、Ｇ２、Ｘ１及びＸ２のそれぞれが請求項１に定義される意味のいずれかを有し；そして、
    Ｑ１が、（３−７Ｃ）シクロアルキル又はヘテロシクリルであって、ここでＱ１は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、スルファモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、カルバモイル（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイル（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル（１−６Ｃ）アルキルより選択される、同じでも異なってもよい１、２又は３の置換基を随意に担い、
    そしてここで、Ｑ１内のどの（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル及び（２−６Ｃ）アルカノイル基も、ハロゲノ、ヒドロキシ及び（１−６Ｃ）アルキルより選択される、同じでも異なってもよい１以上の置換基、及び／又は、随意にシアノ、ニトロ、カルボキシ、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ及びＮＲａＲｂより選択される置換基を随意に担い｛ここで、Ｒａは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒｂは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであるか、
    又は、Ｒａ及びＲｂは、それらが付く窒素原子と一緒に４、５若しくは６員環を形成する｝；
    そしてここで、Ｑ１−Ｘ２−基内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ（＝Ｏ）又はチオキソ（＝Ｓ）置換基を随意に担う、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
  4. Ｒ１、Ｇ１、Ｇ２、Ｘ１及びＸ２のそれぞれが請求項１に定義される意味のいずれかを有し；そして、
    Ｑ１が、環炭素原子により基：Ｘ２−Ｏ−へ連結するピロリジニル及びピペリジニルより選択され、そしてここで該ピロリジニル又はピペリジニル基は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、スルファモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、カルバモイル（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル（１−６Ｃ）アルキル、スルファモイル（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル（１−６Ｃ）アルキル及び（２−６Ｃ）アルカノイル（１−６Ｃ）アルキルより、又は式：
    Ｑ２−Ｘ３−
    ｛ここで、Ｘ３はＣＯであり、Ｑ２は、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル及びピロリジン−２−イルより選択されるヘテロシクリル基であり、
    そしてここで、Ｑ２は、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノイル及び（１−４Ｃ）アルキルスルホニルより選択される、同じでも異なってもよい１又は２の置換基を随意に担う｝の基より選択される、１又は２の基により随意に置換され；
    そしてここで、Ｑ１内のどの（１−６Ｃ）アルキル、又は（２−６Ｃ）アルカノイル基も、ハロゲノ、ヒドロキシ及び（１−６Ｃ）アルキルより選択される、同じでも異なってもよい１又は２の置換基、及び／又は、随意に、シアノ、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、及びＮＲａＲｂより選択される置換基を随意に担い｛ここで、Ｒａは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒｂは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり、そしてここでＲａ又はＲｂ中のどの（１−４Ｃ）アルキルも、ハロゲノ及びヒドロキシより選択される、同じでも異なってもよい１以上の置換基、及び／又は、随意にシアノ及び（１−４Ｃ）アルコキシより選択される置換基を随意に担うか、
    又は、Ｒａ及びＲｂは、それらが付く窒素原子と一緒に、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ及びピペラジン−１−イルより選択される環を形成し、該環は、利用可能な環炭素原子上で、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル及びメチレンジオキシより選択される、同じでも異なってもよい１又は２の置換基を随意に担い、そしてどの利用可能な環窒素上でも（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノイル及び（１−４Ｃ）アルキルスルホニルより選択される置換基を随意に担ってよく（但し、該環は、それにより四級化しない）：
    そしてここで、Ｒａ及びＲｂがそれらに付く窒素原子と一緒に形成する環の置換基として存在するどの（１−４Ｃ）アルキル又は（２−４Ｃ）アルカノイル基も、ハロゲノ及びヒドロキシより選択される、同じでも異なってもよい１以上の置換基、及び／又は、随意に（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシより選択される置換基を随意に担う｝；
    そしてここで、Ｑ１−Ｘ２−基内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ（＝Ｏ）置換基を随意に担う、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
  5. Ｇ１がフルオロであり、Ｇ２がクロロである、請求項１〜請求項４のいずれか１項に
    記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
  6. Ｒ１−Ｘ１が水素及び（１−４Ｃ）アルコキシより選択される、請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
  7. Ｘ２がＣＨ２である、請求項１〜請求項６のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
  8. ４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［（ピペリジン−４−イル）メトキシ］キナゾリン；
    ４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］キナゾリン；
    ４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ］キナゾリン；
    ４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝キナゾリン；
    ４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝−７−メトキシキナゾリン；
    ６−｛［１−（カルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝−４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン；
    ４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−｛［１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝−７−メトキシキナゾリン；
    ４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−［（１−シアノピペリジン−４−イル）メトキシ］−７−メトキシキナゾリン；
    ４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［（２Ｓ）−１−メチルスルホニルピロリジン−２−イル］メトキシ｝キナゾリン；
    ４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［（２Ｒ）−１−メチルスルホニルピロリジン−２−イル］メトキシ｝キナゾリン；
    ４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝キナゾリン；
    ４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝キナゾリン；
    ４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［（１−メチルピロリジン−３−イル）メトキシ］キナゾリン；
    ６−｛［（２Ｓ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン；
    ６−｛［（２Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン；
    ６−［（１−アセチルピロリジン−３−イル）メトキシ］−４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン；
    ４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［（２Ｓ）−１−（モルホリノアセチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ｝キナゾリン；
    ４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［（２Ｓ）−１−（ヒドロキシアセチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ｝キナゾリン；
    ４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［（２Ｓ）−１−（Ｎ−メチルアミノアセチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ｝キナゾリン；
    ４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［（２Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ｝キナゾリン；
    ４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［（２Ｓ）−１−（ピロリジン−１−イルアセチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ｝キナゾリン；
    ４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−｛［（２Ｓ）−１−（３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イルアセチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−メトキシキナゾリン；
    ４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［（２Ｓ）−１−（１−メチルピペラジン−４−イルアセチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ｝キナゾリン；
    ４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［（２Ｓ）−１−（１−メチルピペラジン−４−イルアセチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ｝キナゾリン；
    ４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［（２Ｓ）−１−（２−ヒドロキシイソブチリル）ピロリジン−２−イル］メトキシ｝キナゾリン；
    ；及び
    ４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝キナゾリンより選択される、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又はその製剤的に許容される塩。
  9. 請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体の製造の方法であって：
    方法（ａ） 式ＩＩ：
    Figure 2006249093
     ｛式中、Ｒ１、Ｘ１、Ｇ１及びＧ２は、どの官能基も必要ならば保護されること以外は、請求項１に定義される意味のいずれかを有する｝の化合物の、式ＩＩＩ：
    Ｑ１−Ｘ２−Ｌｇ
    ｛ここで、Ｑ１及びＸ２は、どの官能基も必要ならば保護されること以外は、請求項１に定義される意味のいずれかを有し、Ｌｇは、置換可能基である｝の化合物との反応（そしてその後、存在する保護基を慣用の手段により除去する）；又は
    方法（ｂ） どの官能基も必要ならば保護されること以外は、請求項１に定義される式Ｉの別のキナゾリン誘導体又はその製剤的に許容される塩の置換基を修飾すること又は置換基を導入すること（そしてその後、存在する保護基を慣用の手段により除去する）；又は
    方法（ｃ） 方法（ａ）に定義される式ＩＩの化合物の、式：Ｑ１−Ｘ２−ＯＨ｛ここで、Ｑ１及びＸ２は、どの官能基も必要ならば保護されること以外は、請求項１に定義される意味のいずれかを有する｝の化合物との光延条件下での反応（そしてその後、存在する保護基を慣用の手段により除去する）；又は
    方法（ｄ） Ｒ１−Ｘ１がヒドロキシ基である式Ｉの化合物の製造では、Ｒ１−Ｘ１が（１−６Ｃ）アルコキシ基である式Ｉのキナゾリン誘導体の切断；又は
    方法（ｅ） Ｘ１がＯである式Ｉの化合物の製造では、Ｒ１−Ｘ１がＯＨであり、Ｑ１、Ｘ２、Ｇ１及びＧ２が、どの官能基も必要ならば保護されること以外は、請求項１に定義される意味のいずれかを有する｝の化合物の、式：Ｒ１−Ｌｇ｛ここで、Ｒ１は、どの官能基も必要ならば保護されること以外は、請求項１に定義される意味のいずれかを有し、Ｌｇは、置換可能基である｝の化合物との反応（そしてその後、存在する保護基を慣用の手段により除去する）；又は
    方法（ｆ） Ｑ１又はＲ１が、（１−６Ｃ）アルコキシ若しくは置換（１−６Ｃ）アルコキシ基又は（１−６Ｃ）アルキルアミノ若しくは置換（１−６Ｃ）アルキルアミノ基を含有する式Ｉの化合物の製造では、Ｑ１又はＲ１がヒドロキシ基、又は一級若しくは二級アミノ基を適宜含有する式Ｉのキナゾリン誘導体のアルキル化；又は
    方法（ｇ） Ｒ１が基：Ｔ｛ここでＴは、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル及び（１−６Ｃ）アルキルスルホニルより選択される｝により置換される式Ｉの化合物の製造では、式Ｖ：
    Figure 2006249093
     ｛式中、Ｑ１、Ｘ１ 、Ｘ２、Ｒ１、Ｇ１及びＧ２は、どの官能基も必要ならば保護されること以外は、請求項１に定義される意味のいずれかを有し、Ｌｇは、置換可能基である｝の化合物の、式：ＴＨ｛Ｔは、どの官能基も必要ならば保護されること以外は、上記に定義される通りである｝の化合物との反応（そしてその後、存在する保護基を慣用の手段により除去する）；又は
    方法（ｈ） 式ＶＩ：
    Figure 2006249093
     ｛式中、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｑ１は、どの官能基も必要ならば保護されること以外は、請求項１に定義される意味のいずれかを有し、Ｌｇは、置換可能基である｝の化合物を、式ＶＩＩ：
    Figure 2006249093
     ｛式中、Ｇ１及びＧ２は、どの官能基も必要ならば保護されること以外は、請求項１に定義される意味のいずれかを有する｝のアニリンと反応させること（そしてその後、存在する保護基を慣用の手段により除去する）；又は
    方法（ｉ） Ｑ１が置換カルバモイル基、又は基：Ｑ２−Ｘ３−｛ここで、Ｑ２は、環窒素によりＸ３へ連結する窒素含有ヘテロシクリル基であり、Ｘ３はＣＯである｝を担う式Ｉの化合物の製造では、どの官能基も必要ならば保護されること以外は、請求項１に定義される通りである式Ｉの化合物の、一級若しくは二級アミン、又は式：Ｑ２Ｈ｛ここでＱ２Ｈは、ＮＨ基を含有する複素環式基である｝の基とのカップリング（そしてその後、存在する保護基を慣用の手段により除去する）；
    そして、式Ｉのキナゾリン誘導体の製剤的に許容される塩が必要とされるときは、慣用法を使用してそれが入手可能であること、を含む前記方法。
  10. 請求項１に定義される、式Ｉのキナゾリン誘導体又はその製剤的に許容される塩を製剤的に許容される希釈剤又は担体と一緒に含む、医薬組成物。
  11. 医薬品として使用の、請求項１に定義される、式Ｉのキナゾリン誘導体又はその製剤的に許容される塩。
  12. 上記に定義される、式Ｉのキナゾリン誘導体又はその製剤的に許容される塩の、抗増殖効果の温血動物における産生に使用の医薬品の製造における使用。
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