EA043907B1 - Применение производного глутаримида для лечения заболеваний, связанных с аберрантной активностью цитокинов - Google Patents
Применение производного глутаримида для лечения заболеваний, связанных с аберрантной активностью цитокинов Download PDFInfo
- Publication number
- EA043907B1 EA043907B1 EA201992341 EA043907B1 EA 043907 B1 EA043907 B1 EA 043907B1 EA 201992341 EA201992341 EA 201992341 EA 043907 B1 EA043907 B1 EA 043907B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- disease
- acceptable salt
- pharmaceutically acceptable
- imidazol
- Prior art date
Links
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 51
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims description 48
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 27
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 title claims description 25
- KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N piperidine-2,6-dione Chemical class O=C1CCCC(=O)N1 KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 26
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 title description 19
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 title description 19
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 57
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- 108010078239 Chemokine CX3CL1 Proteins 0.000 claims description 29
- 102000013818 Fractalkine Human genes 0.000 claims description 29
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 25
- 206010001889 Alveolitis Diseases 0.000 claims description 24
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 claims description 24
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 claims description 24
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 101000897480 Homo sapiens C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 claims description 20
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 claims description 20
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 claims description 19
- 108010064136 Monocyte Chemoattractant Proteins Proteins 0.000 claims description 19
- 102000014962 Monocyte Chemoattractant Proteins Human genes 0.000 claims description 19
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 18
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 18
- DYKZYSKWOHKZMF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1h-imidazol-5-yl)ethyl]piperidine-2,6-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)N1CCC1=CN=CN1 DYKZYSKWOHKZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 17
- 102100032366 C-C motif chemokine 7 Human genes 0.000 claims description 16
- 101000797758 Homo sapiens C-C motif chemokine 7 Proteins 0.000 claims description 16
- 102100023702 C-C motif chemokine 13 Human genes 0.000 claims description 14
- 102100034871 C-C motif chemokine 8 Human genes 0.000 claims description 14
- 101000978379 Homo sapiens C-C motif chemokine 13 Proteins 0.000 claims description 14
- 101000946794 Homo sapiens C-C motif chemokine 8 Proteins 0.000 claims description 14
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 claims description 11
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 claims description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 10
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 9
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 claims description 8
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 230000008533 pain sensitivity Effects 0.000 claims description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims 3
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 claims 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 claims 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 claims 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims 1
- 229940053973 novocaine Drugs 0.000 claims 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 claims 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 1
- 239000006217 urethral suppository Substances 0.000 claims 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 claims 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 claims 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 32
- 108010081484 glutaminyl-peptide cyclotransferase Proteins 0.000 description 27
- 102000003642 glutaminyl-peptide cyclotransferase Human genes 0.000 description 27
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 22
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 18
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 238000011161 development Methods 0.000 description 13
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 12
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 12
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 11
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-M thioglycolate(1-) Chemical compound [O-]C(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 8
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 7
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 7
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 7
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 7
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 7
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 7
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 7
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 7
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 6
- -1 hydrochloric Chemical class 0.000 description 6
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 6
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 6
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 5
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 5
- 239000012887 cigarette smoke extract Substances 0.000 description 5
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 5
- 229940123320 Cyclase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000003838 Idiopathic interstitial pneumonia Diseases 0.000 description 4
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 4
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 4
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 4
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 4
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 4
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 3
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 101000585315 Homo sapiens Glutaminyl-peptide cyclotransferase Proteins 0.000 description 3
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 3
- 108091036414 Polyinosinic:polycytidylic acid Proteins 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 210000004712 air sac Anatomy 0.000 description 3
- 229940060265 aldara Drugs 0.000 description 3
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 230000022275 macrophage chemotaxis Effects 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 3
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 3
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 3
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 3
- 229940115272 polyinosinic:polycytidylic acid Drugs 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108700012920 TNF Proteins 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 2
- 230000009862 primary prevention Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 230000009863 secondary prevention Effects 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 210000005222 synovial tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000002437 synoviocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 229940071127 thioglycolate Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPWMTBZSRRLQNJ-VKHMYHEASA-N (3s)-3-aminopiperidine-2,6-dione Chemical compound N[C@H]1CCC(=O)NC1=O NPWMTBZSRRLQNJ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FZQXMGLQANXZRP-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(3-imidazol-1-ylpropyl)thiourea Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1NC(=S)NCCCN1C=NC=C1 FZQXMGLQANXZRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFRUQSUMDFNBLG-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,5-trichlorophenoxy)ethyl 2,2,2-trichloroacetate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(OCCOC(=O)C(Cl)(Cl)Cl)C=C1Cl FFRUQSUMDFNBLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical group OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004400 Aminopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108090000915 Aminopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 241001072256 Boraginaceae Species 0.000 description 1
- 235000007689 Borago officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000835 CX3C Chemokine Receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100039196 CX3C chemokine receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018389 Exopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010091443 Exopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 102100029846 Glutaminyl-peptide cyclotransferase Human genes 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SCBLXQAXDOWFIH-ZDUSSCGKSA-N L-glutamine 2-naphthylamide Chemical compound C1=CC=CC2=CC(NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)N)=CC=C21 SCBLXQAXDOWFIH-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100495074 Mus musculus Ccl2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 210000003489 abdominal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003072 anti-pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000034196 cell chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 230000009956 central mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical group C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 230000014879 fractalkine production Effects 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 210000000777 hematopoietic system Anatomy 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009191 jumping Effects 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002691 malonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000302 molecular modelling Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N n-[(2s,3r,4r,5s,6r)-2-[(2r,3s,4r,5r,6s)-5-acetamido-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](NC(C)=O)[C@H](OC=2C=C3OC(=O)C=C(C)C3=CC=2)O[C@@H]1CO UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N 0.000 description 1
- JVXXKQIRGQDWOJ-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)N)=CC=C21 JVXXKQIRGQDWOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940043131 pyroglutamate Drugs 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 230000009703 regulation of cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000021014 regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid group Chemical group C(CCC(=O)O)(=O)O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Description
Область техники
Данное изобретение относится к медицине и касается терапии заболеваний, связанных с аберрантной активностью фракталкина и моноцитарных хемоаттрактантных белков 1-4 (CCL2, CCL7, CCL8, CCL13), предпочтительно терапии болевого синдрома, лихорадки, пневмонии, бронхита, бронхиолита, альвеолита и ревматоидного артрита, а также других заболеваний, посредством применения соединения, обладающего эффективностью в ингибировании фермента глутаминилциклазы, вовлеченной, в частности, в процессы посттрансляционной модификации указанных цитокинов.
Уровень техники
Цитокины - это группа гормоноподобных белков и пептидов, секретируемых клетками иммунной системы и другими типами клеток, и участвующих в управление развитием и гомеостазом иммунной системы, контроле роста и дифференцировки клеток крови (системы гемопоэза) и в неспецифических защитных реакциях организма. Цитокины также принимают участие в регуляции роста, дифференцировки и продолжительности жизни клеток, а также в управлении апоптозом.
Продукция цитокинов клетками млекопитающих является сложным и многоступенчатым процессом. Большинство цитокинов (например, фракталкин и моноцитарные хемоаттрактантные белки) экспрессируются в виде неактивного предшественника, из которого в процессе отщепления сигнального пептида и посттрансляционной модификации отдельных аминокислотных остатков белка образуется активная форма цитокина. Одной из важнейших посттрансляционных модификаций является пироглутаминирование N-концевого остатка цитокина. Пироглутаминирование существенно увеличивает стабильность гормонов и хемокинов, содержащих N-концевой остаток глутамина или глутаминовой кислоты. Пироглутаминирование N-концевого остатка катализируется ферментом глутаминилциклазой (QPCT или QC) [J. Biol. Chem., 2003 Dec 12, 278(50):49773-9; J. Mol. Biol., 2008 Jun 20, 379(5):966-80]. Глутаминилциклаза обладает широкой субстратной специфичностью и участвует в посттрансляционной модификации целого ряда пептидных молекул. В частности, хорошо изученными субстратами глутаминилциклазы являются моноцитарные хемоаттрактантные белки (CCL2, CCL7, CCL8, CCL13) [EMBO Mol. Med., 2011 Sep, 3(9):545-58] и фракталкин [Biosci Rep., 2017 Aug 23, 37(4)]. В исследованиях субстратной специфичности глутаминилциклазы было показано, что фермент может катализировать пироглутаминирование различных субстратов, вне зависимости от длины полипептидной цепи [FEBS Lett., 2004 Apr 9, 563(1-3):191-6, J. Biol. Chem., 2011 Apr 8, 286(14):12439-49].
Поскольку пироглутаминирование N-концевого остатка, опосредованное глутаминилциклазой, существенно увеличивает стабильность фракталкина и моноцитарных хемоаттрактантных белков, стратегия, направленная на ингибирование глутаминилциклазы, является возможным подходом модулирования аберрантной активности указанных цитокинов. Таким образом, ингибиторы глутаминилциклазы очевидно могут применяться для терапии широкого круга заболеваний и, в частности, заболеваний нижних дыхательных путей, таких как пневмония, бронхит и бронхиолит. Патогенез указанных заболеваний связан с избыточным биосинтезом цитокинов и, в частности, моноцитарных хемоаттрактантных белков CCL2 и CCL7 [Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 2014 Jan, 50(1):144-57] и фракталкина [Expert Opin. Ther. Targets, 2010 Feb, 14(2):207-19.], являющихся субстратами глутаминилциклазы [Biosci Rep., 2017 Aug 23, 37(4), PII: BSR20170712; EMBO Mol. Med., 2011 Sep, 3(9):545-58]. Было показано, что нейтрализация CCl2 и CCL7 с использованием антител значительно уменьшает приток лейкоцитов, в частности нейтрофилов, в нижние дыхательные пути экспериментальных животных [Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 2014 Jan, 50(1):144-57]. Воздействие бактериальных липополисахаридов, липотейхоевой кислоты или других раздражителей на слизистую оболочку органов дыхательной системы приводит к увеличению секреции моноцитарного хемоаттрактантного белка CCL2 клетками кладкой мускулатуры бронхов [Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 2012 Apr 15, 302(8):L785-92] и росту концентрации CCL2 в бронхоальвеолярном лаваже [Mol. Immunol., 2011 Jul, 48 (12-13):1468-76]. Увеличение концентрации CCL2, в свою очередь, вызывает миграцию клеток иммунной системы (преимущественно моноцитов, нейтрофилов и базофилов) и развитие аберрантного ответа, ассоциированного с выделением большего количества хемокинов (TNFa, IL-1, IL-6) и активных форм кислорода, повреждающих окружающие клетки органов дыхания, в частности, бронхов [Immunobiology., 2016 Feb, 221(2):182-7; Int. J. Biol. Sci., 2012, 8(9):1281-90; Mol. Immunol., 2013 Nov, 56(1-2):57-63]. Повреждение нижних отделов дыхательных путей приводит к развитию и сохранению повышенной активности клеток иммунной системы и дальнейшему разрушению тканей органов дыхания.
Важно отметить, что CCL2-опосредованное развитие нейтрофильного воспаления и развитие аберрантного ответа, ассоциированного с выделением пирогенных цитокинов (IL-1, TNFa, IL-6) приводит к повышению температуры и развитию лихорадки [J. Infect. Dis., 1999 Mar, 179 suppl. 2:S294-304; Front Biosci., 2004 May 1, 9:1433-49.]. Таким образом, ингибирование активности глутаминилциклазы может привести к падению концентрации CCL2, уменьшению выраженности аберрантного иммунного ответа и снижению выраженности лихорадки и нормализации температуры.
Помимо лихорадки и повышенной температуры, болевой синдром также является крайне распространенным симптомом различных заболеваний. Очевидно, что снижение выраженности аберрантного
- 1 043907 ответа, ассоциированного с выделением повышенного количества активных форм кислорода, повреждающих окружающие ткани, само по себе должно приводить к снижению выраженности болевого синдрома. При этом в недавних работах была показана ключевая роль фракталкина в патогенезе хронической боли [J. Neurochem., 2017 May, 141(4):520-531]. Ингибиторы глутаминилциклазы могут применяться для терапии различных аутоиммунных заболеваний, в частности ревматоидного артрита и псориаза. Фракталкин является одним из ключевых провоспалительных медиаторов, участвующих в развитии аутоиммунных заболеваний. Взаимодействие между фракталкином и его уникальным рецептором (CX3CR1) индуцирует клеточную адгезию, хемотаксис и выживаемость клеток [Mol. Interv., 2010 Oct, 10(5):263-70]. Уровень фракталкина повышен у пациентов с ревматоидным артритом (PA) [Mod. Rheumatol., 2017 May, 27(3):392-397], псориазом [Ann. Clin. Lab. Sci., 2015 Fall, 45(5):556-61] и коррелирует с тяжестью заболевания. Фракталкин экспрессируется на фибробластоподобных синовиоцитах и эндотелиальных клетках в синовиальной ткани пациентов с ревматоидным артритом. При псориазе высокие уровни продукции фракталкина наблюдаются в дермальных сосочках и у антигенпредставляющих клеток [Br. J. Dermatol., 2001 Jun, 144(6):1105-13]. Экспрессия фракталкина усиливается фактором некроза опухоли-α и интерфероном-γ и при ревматоидном артрите способствует миграции моноцитов, Т-клеток и предшественников остеокластов в синовиальную ткань [Mod. Rheumatol., 2017 May, 27(3):392-397]. Повышенная экспрессия фракталкина у дермальных сосочков дает объяснение миграции и накопления Тклеток в этих местах при псориазе [Br. J. Dermatol., 2001 Jun, 144(6):1105-13]. Фракталкин также индуцирует образование воспалительных медиаторов макрофагами, Т-клетками и фибробластоподобными синовиоцитами. Более того, фракталкин способствует ангиогенезу и остеокластогенезу.
Таким образом, на основании литературных данных можно заключить, что стратегия, направленная на ингибирование глутаминилциклазы является возможным подходом к лечению болевого синдрома, лихорадки и целого ряда заболеваний таких как пневмония, бронхит, бронхиолит, альвеолит, ревматоидный артрит и псориаз.
Однако на сегодняшний день нет ни одного лекарственного препарата, действующего как ингибитор глутаминилциклазы, который бы применяли в терапии заболеваний, связанных с аберрантной активностью фракталкина и моноцитарных хемоаттрактантных белков, поэтому сохраняется потребность в создании и внедрении в клинику новых эффективных лекарственных средств на основе ингибиторов глутаминилциклазы.
Данное изобретение касается применения нового химического соединения, являющегося ингибитором глутаминилциклазы и обладающего эффективностью в подавлении аберрантной активности фракталкина и моноцитарных хемоаттрактантных белков, для терапии болевого синдрома, лихорадки, пневмонии, бронхита, бронхиолита, альвеолита и ревматоидного артрита, а также других заболеваний.
Раскрытие изобретения
Задачей настоящего изобретения является создание нового лекарственного средства, эффективного для предупреждения и/или лечения заболеваний, связанных с аберрантной активностью фракталкина и моноцитарных хемоаттрактантных белков 1-4 (CCL2, CCL7, CCL8, CCL13), предпочтительно терапии болевого синдрома, лихорадки, пневмонии, бронхита, бронхиолита, альвеолита и ревматоидного артрита, а также других заболеваний.
Техническим результатом данного изобретения является разработка и получение эффективного ингибитора глутаминилциклазы, характеризующегося высокой ингибирующей активностью, позволяющей использовать данный ингибитор для терапии болевого синдрома, лихорадки, пневмонии, бронхита, бронхиолита, альвеолита и ревматоидного артрита, а также других заболеваний, связанных с аберрантной активностью фракталкина и/или моноцитарных хемоаттрактантных белков 1-4 (CCL2, CCL7, CCL8, CCL13). Указанное терапевтическое действие достигается путем ингибирования активности фермента глутаминилциклазы, которое может приводит к подавлению аберрантной активности фракталкина и моноцитарных хемоаттрактантных белков 1-4 (CCL2, CCL7, CCL8, CCL13), а также к снижению концентрации вышеуказанных цитокинов в зоне развития паталогического процесса.
Указанный технический результат достигается путем применения соединения 1-(2-(1Н-имидазол-4ил)этил)пиперидин-2,6-диона (соединение 1)
О или его соли или сольвата в качестве соединения, подавляющего аберрантную активность фракталкина и моноцитарных хемоаттрактантных белков 1-4.
Указанный технический результат достигается также посредством применения соединения 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона или его соли или сольвата для получения лекарственного средства для предупреждения и/или лечения расстройства, связанного с аберрантной активностью фракталкина и моноцитарных хемоаттрактантных белков 1-4 (CCL2, CCL7, CCL8, CCL13).
Изобретение также включает способ предупреждения и/или лечения расстройства, связанного с
- 2 043907 аберрантной активностью фракталкина и моноцитарных хемоаттрактантных белков 1-4 (CCL2, CCL7, CCL8, CCL13) в организме, включающий введение в указанный организм эффективного количества 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Такое расстройство, связанное с активностью цитокинов, являющихся субстратами фермента глутаминилциклазы, в некоторых неограничивающих вариантах осуществления изобретения, представляет собой болевой синдром, лихорадку, пневмонию, бронхит, бронхиолит, альвеолит и ревматоидный артрит. В частных случаях осуществления изобретения, организм представляет собой организм человека или животного.
Соединение 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-дион описано в заявке на изобретение WO 2014/168522.
В частности, изобретение относится к лекарственному средству для предупреждения и/или лечения заболевания или состояния, связанного с аберрантной активностью фракталкина и моноцитарных хемоаттрактантных белков 1-4 (CCL2, CCL7, CCL8, CCL13), включающему в качестве активного компонента 1-(2-(1 Н-имидазол-4 -ил)этил)пиперидин-2,6-дион
или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
Заболевание, на лечение которого направлено данное лекарственное средство, выбрано из группы, включающей пневмонию, бронхит, бронхиолит, альвеолит или аутоиммунное заболевание, в частности ревматоидный артрит, а также болевой синдром.
Состояние, на лечение которого направлено данное лекарственное средство, выбрано из группы, включающей лихорадку и повышенную температуру.
Данный активный компонент или его фармацевтически приемлемая соль или сольват содержатся в эффективном количестве для предупреждения и/или лечения заболевания или состояния, связанного с аберрантной активностью фракталкина и моноцитарных хемоаттрактантных белков 1-4 (CCL2, CCL7, CCL8, CCL13). Количество указанного активного компонента в лекарственном средстве обеспечивает его дозу от 0,01 до 0,2 г на пациента в сутки.
Предпочтительно количество указанного активного компонента в лекарственном средстве обеспечивает его дозу от 0,1 до 0,2 г на пациента в сутки.
Далее изобретение включает способ предупреждения и/или лечения заболевания или состояния, связанного с аберрантной активностью фракталкина и моноцитарных хемоаттрактантных белков 1-4 (CCL2, CCL7, CCL8, CCL13) в организме, включающий введение в указанный организм эффективного количества 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
Заболевание, на лечение которого направлен указанный способ, выбрано из группы, включающей пневмонию, бронхит, бронхиолит, альвеолит, аутоиммунное заболевание, в частности ревматоидный артрит, а также болевой синдром.
Состояние, на лечение которого направлено данное лекарственное средство, выбрано из группы, включающей лихорадку и повышенную температуру.
Доза 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, применяемая в способе согласно изобретению, составляет от 0,01 до 0,2 г на пациента в сутки.
Предпочтительно доза 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, применяемая в способе согласно изобретению, составляет от 0,1 до 0,2 г на пациента в сутки.
Далее изобретение включает применение 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для изготовления лекарственного средства для предупреждения и/или лечения заболевания или состояния, связанного с аберрантной активностью
- 3 043907 фракталкина и моноцитарных хемоаттрактантных белков 1-4 (CCL2, CCL7, CCL8, CCL13).
При этом заболевание, на предупреждение и/или лечение которого направлено заявленное изобретение, выбрано из группы, включающей пневмонию, бронхит, бронхиолит, альвеолит, аутоиммунное заболевание, в частности ревматоидный артрит, а также болевой синдром.
Состояние, на предупреждение и/или лечение которого направлено заявленное изобретение, выбрано из группы, включающей лихорадку и повышенную температуру.
Количество 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в указанном лекарственном средстве обеспечивает его дозу от 0,01 до 0,2 г на пациента в сутки.
Предпочтительно количество 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в указанном лекарственном средстве обеспечивает его дозу от 0,1 до 0,2 г на пациента в сутки.
Подробное раскрытие изобретения
Получение соединения 1, являющегося предметом настоящего изобретения, описано в публикации заявки на изобретение WO 2014/168522.
Исследования соединения 1, являющегося предметом настоящего изобретения, в моделях различных заболеваний позволили установить, что применение соединения 1 достоверно снижает цитокинопосредованный приток клеток иммунной системы. Таким образом, показано, что соединение 1 влияет на аберрантную активность различных цитокинов. Снижение аберрантной активности цитокинов и притока клеток иммунной системы может применяться в терапии целого ряда заболеваний, в частности заболеваний легких и дыхательных путей, таких как пневмония, острый и хронический бронхит, бронхиолит, альвеолит. Поиск возможных терапевтических мишеней с использованием методов вычислительной химии, молекулярного моделирования и in vitro испытаний на ферментном препарате позволил обнаружить, что наблюдаемый терапевтический эффект соединения 1 связан со способностью данного соединения подавлять активность глутаминилциклазы.
Таким образом, соединение 1 имеет ранее неизвестную фармакологическую активность, связанную с ингибированием действия фермента глутаминилциклазы и опосредованным влиянием на биосинтез и активность фракталкина и моноцитарных хемоаттрактантных белков 1-4 (CCL2, CCL7, CCL8, CCL13), что свидетельствует о применимости соединения 1 для терапии болевого синдрома, лихорадки, пневмонии, бронхита, бронхиолита, альвеолита, ревматоидного артрита и других заболеваний.
Термины и определения.
Термин аберрантная активность цитокина в настоящем документе означает активность, существенно отличающуюся от базового уровня активности данного цитокина в организме при отсутствии патологии. Аберрантная активность может быть вызвана избыточной продукцией цитокина, нарушением процессов, связанных с деградацией цитокина, а также другими факторами.
Термин соединение 1 относится к соединению 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6диону, также представленному структурной формулой
О
Термин фармацевтически приемлемые соли или соли включает соли активных соединений, которые получены с помощью относительно нетоксичных кислот. Примерами фармацевтически приемлемых нетоксичных солей могут служить соли, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная, бромоводородная, фосфорная, серная и хлорная кислоты, или органическими кислотами, такими как уксусная, щавелевая, малеиновая, винная, янтарная, лимонная или малоновая кислоты, или полученные другими методами, используемыми в данной области. К другим фармацевтически приемлемым солям относятся адипинат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептанат, гексанат, гидройодид, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурил сульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат (мезилат), 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, полуфумарат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат (тозилат), ундеканат, валериат и подобные.
Термин сольват используется для описания молекулярного комплекса, содержащего соединение по изобретению и одну или более молекул фармацевтически приемлемого растворителя, например этанола.
Термин глутаминилциклаза означает фермент аминоацилтрансферазу, участвующую в преобразовании N-концевой глутамина в пироглутамин в различных пептидных субстратах.
Образование N-концевого пироглутамата защищает биологически активные пептиды, гормоны и
- 4 043907 хемокины от деградации экзопептидазами и в некоторых случаях может увеличивать аффинность лигандов к их рецепторам.
Термины лечение, терапия охватывают лечение патологических состояний у млекопитающих, предпочтительно у человека, и включают
а) снижение;
б) блокирование (приостановку) течения заболевания;
в) облегчение тяжести заболевания, т.е. индукцию регрессии заболевания;
г) реверсирование заболевания или состояния, к которому данный термин применяется, или одного или более симптомов данного заболевания или состояния.
Термин профилактика, предотвращение охватывает устранение факторов риска, а также профилактическое лечение субклинических стадий заболевания у млекопитающих, предпочтительно у человека, направленное на уменьшение вероятности возникновения клинических стадий заболевания. Пациенты для профилактической терапии отбираются на основе факторов, которые на основании известных данных влекут увеличение риска возникновения клинических стадий заболевания по сравнению с общим населением. К профилактической терапии относятся
а) первичная профилактика; и
б) вторичная профилактика.
Первичная профилактика определяется как профилактическое лечение у пациентов, клиническая стадия заболевания у которых еще не наступила. Вторичная профилактика - это предотвращение повторного наступления того же или близкого клинического состояния заболевания.
Соединение 1, являющееся предметом данного изобретения, перспективно для лечения болевого синдрома, лихорадки, пневмонии, бронхита, бронхиолита, альвеолита и ревматоидного артрита. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение по изобретению может быть использовано для предотвращения или снижения выраженности лихорадки, нормализации температуры и облегчения боли.
Способ терапевтического применения соединений.
Предмет данного изобретения также включает введение субъекту, нуждающемуся в соответствующем лечении, терапевтически эффективного количества соединения по изобретению. Под терапевтически эффективным количеством подразумевается такое количество соединения, вводимого или доставляемого пациенту, при котором у пациента с наибольшей вероятностью проявится желаемая реакция на лечение (профилактику). Точное требуемое количество может меняться от субъекта к субъекту в зависимости от возраста, массы тела и общего состояния пациента, тяжести заболевания, методики введения препарата, комбинированного лечения с другими препаратами и т.п.
Соединение по изобретению или фармацевтическая композиция, содержащая данное соединение, могут быть введены в организм пациента в любом количестве и любым путем введения при условии, что такая доза и такой путь введения эффективны для лечения или профилактики вышеперечисленных заболеваний. Предпочтительным является пероральный путь введения. Предпочтительно суточная доза действующего вещества (соединения по изобретению) составляет от 0,01 до 0,2 г на пациента в сутки, наиболее предпочтительно суточная доза составляет 100-200 мг/сутки.
После смешения требуемого количества соединения по изобретению (для обеспечения требуемой дозировки) с фармацевтически приемлемым носителем, лекарственные средства (фармацевтические композиции) по изобретению могут быть введены в организм человека или других животных перорально, парентерально, местно и т.п.
Введение может осуществляться как однократно, так и несколько раз в день, неделю (или в любой другой временной интервал) или время от времени в соответствии с необходимостью. Кроме того, лекарственное средство (фармацевтическая композиция) по изобретению может вводиться в организм пациента ежедневно в течение определенного периода времени (составляющего, например, 5-90 дней), после чего следует период без приема лекарственного средства (фармацевтической композиции) по изобретению (составляющего, например, 1-30 дней).
В том случае, когда лекарственное средство, содержащее соединение по изобретению, используется как часть режима комбинированной терапии, доза каждого из компонентов комбинированной терапии вводится в течение требуемого периода лечения. Соединения, составляющие комбинированную терапию, могут вводиться в организм пациента как единовременно в виде дозировки, содержащей все компоненты, так и в виде индивидуальных дозировок компонентов.
Применение соединения 1 в комбинированной терапии.
Несмотря на то что соединение 1 по данному изобретению может вводиться в качестве индивидуального активного фармацевтического средства, его также можно использовать в сочетании с одним или несколькими другими агентами, в частности, другой агент может представлять собой нестероидный противовоспалительный препарат, глюкокортикостероид, моноклональное антитело и т.д. При совместном приеме внутрь терапевтические агенты могут представлять собой разные лекарственные формы, которые вводятся одновременно или последовательно в разное время, либо терапевтические агенты могут быть объединены в одну лекарственную форму.
Фраза комбинированная терапия в отношении соединения данного изобретения в сочетании с
- 5 043907 другими фармацевтическими агентами означает одновременный или последовательный прием всех агентов, который так или иначе обеспечит благоприятное воздействие сочетания лекарств. Совместное введение подразумевает, в частности, совместную доставку, например, в одной таблетке, капсуле, инъекции или в другой форме, имеющей фиксированное соотношение активных веществ, также как и одновременную доставку в нескольких отдельных лекарственных формах для каждого соединения соответственно.
Таким образом, введение соединения данного изобретения может быть осуществлено в сочетании с дополнительными методами лечения, известными специалистам в области профилактики и лечения соответствующих заболеваний, включающими применение антибактериальных, цитостатических, препаратов для подавления симптомов или побочных эффектов одного из лекарств.
Если лекарственная форма представляет собой фиксированную дозу, такая комбинация использует соединения данного изобретения в приемлемом дозовом диапазоне. Соединение 1 по данному изобретению также может быть введено в организм пациента последовательно с другими агентами, в том случае, когда комбинация этих препаратов невозможна. Изобретение не ограничено последовательностью введения; соединение данного изобретения может быть введено в организм пациента совместно, до или после введения другого препарата.
Примеры
Получение соединения по изобретению.
Получение соединения 1, являющегося предметом настоящего изобретения, описано в заявке на изобретение WO 2014/168522.
Исследование влияния соединения 1 на ферментативную активность глутаминилциклазы человека in vitro.
В ходе исследований влияния соединения 1, являющегося предметом настоящего изобретения, на ферментативную активность глутаминилциклазы in vitro, впервые было обнаружено прямое ингибирующее действие соединения 1 на рекомбинантную внутриклеточную глутаминилциклазу человека.
Активность глутаминилциклазы при различных концентрациях соединения 1 изучалась при 25°C с использованием флуоресцентного субстрата L-глутаминил 2-нафтиламида (Gln-bNA) [Anal. Biochem., 2002 Apr 1, 303(1):49-56]. Реакционная смесь объемом 100 мкл содержала 50 мкМ флуорогенного субстрата, ~0,2 единицы пироглутаминил аминопептидазы человека (1 единица определяется как количество, гидролизующее 1 микромоль pGlu-bNA в минуту) и аликвоту рекомбинантной внутриклеточной глутаминилциклазы человека (gQC) в 50 мМ трисаминометан-HCl и 5% глицерине, рН 8,0. Реакцию инициировали добавлением к реакционной смеси аликвоты глутаминилциклазы, инкубированной с соединением 1 в течение 5 мин. Дальнейшее протекание реакции отслеживали спектрофотометрически (длина волны возбуждения и эмиссии составляли 320 и 410 нм). Ферментативную активность определяли по количеству выделившегося 2-нафтиламида (bNA), рассчитанному по калибровочной кривой. Значения IC50 рассчитывали с помощью нелинейной регрессии кривой концентрация ингибитора ферментативная активность. В качестве вещества сравнения использовали известный ингибитор глутаминилциклазы - соединение PBD150 [J. Med. Chem., 2006 Jan 26, 49(2):664-77].
В результате эксперимента было установлено, что соединение 1 ингибирует активность внутриклеточной глутаминилциклазы с IC50=50,9 мкМ.
Исследование активности соединения 1 на модели псориаза у мышей.
Индукцию псориаза у мышей осуществляли по стандартной методике [European Journal of Pharmacology, 2015, vol. 756, p. 43-51]. Мышам-самкам линии Balb/c наносили крем Алдара (5% имиквимод) на внутреннюю сторону правого уха 1 раз в сутки по 30 мг/мышь в течение 7 дней (0-6 сутки). Интактным животным наносили вазелин. Соединение 1 и препарат сравнения (неотигазон) вводили животным внутрижелудочно ежедневно 1 раз в сутки в течение 7 дней (0-6-е сутки). Эвтаназию проводили через 24 ч (7-е сутки) после последнего нанесения крема Алдара. Ежедневно на 0-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-е сутки утром перед очередным нанесением крема Алдара и перед эвтаназией измеряли толщину правого уха. После эвтаназии из полостей сердца отбирали кровь, выделяли сыворотку. В сыворотке крови методом твердофазного иммуноферментного анализа определяли содержание МСР-1 с помощью тест-систем Mouse CCL2 (МСР-1) Uncoated ELISA Kit (Invitrogen).
Оценку клинических признаков псориаза проводили по балльной шкале, представленной в табл. 1 [Pharmacology, 2011, vol. 88(1-2), p. 100-113].
- 6 043907
Таблица 1
Система оценки клинических признаков развития псориаза у мышей
| Балл | Процент уха, подверженного данному изменению | ||
| Эритема (покраснение) | Чешуйки | Утолщение | |
| 0 | Отсутствует | Отсутствует | Отсутствует |
| 1 | 0-25 | 0-25 | 0-25 |
| 2 | 25-50 | 25-50 | 25-50 |
| 3 | 50-75 | 50-75 | 50-75 |
| 4 | 75-100 | 75-100 | 75-100 |
Результаты исследования показали, что на модели псориаза внутрижелудочное введение соединения 1 мышам выраженно снижает прирост толщины уха, клинические признаки псориаза формирование эритемы, утолщение кожи и образование на ней чешуек, а также уровень МСР-1 в сыворотке крови (табл. 2-4).
Полученные результаты говорят о терапевтическом действии соединения 1 при псориазе. Терапевтический эффект начинается уже на 2 день применения соединения 1 и по выраженности действия соответствует или превосходит таковой неотигазона.
Таблица 2
Прирост толщины пораженного уха в определенный день исследования к 0 дню на модели псориаза у мышей, % (M±m, n=20)
| Группа | Доза соединения, мг/кг | Прирост толщины | уха в определенный день исследования | < 0 дню, % | ||
| 2 день | 3 день | 4 день | 5 день | 6 день | ||
| Интактные | - | 6,011,5 | 7,512,5 | 12,312,1 | 13,411,7 | 16,512,0 |
| Контроль | - | 27,611,1* | 35,311,1* | 65,311,3* | 76,412,9* | 95,1±3,1* |
| Соединение 1 | 30 | 7,811,4 & | 11,211,9 & | 33,8±1,6& | 46,9±1,6*& | 55,810,8*& |
| Неотигазон | 5 | 14,211,9*& | 27,5±1,8*& | 45,912,5*& | 68,911,8* | 83,1±1,4* |
Примечания.
* Отличие от группы интактных по t-критерию Стьюдента при р<0,05.
& Отличие от группы контроля по t-критерию Стьюдента при р<0,05.
Таблица 3
Оценка клинических признаков псориаза на модели у мышей, баллы (M±m, n=20)
| Группа | Доза соединения, мг/кг | 4 день | 6 день | ||||
| Эритема | Чешуйки | Утолщение | Эритема | Чешуйки | Утолщение | ||
| Интактные | - | 0,0±0,0 | 0,0±0,0 | 0,0±0,0 | 0 + 0 | 0±0 | 0±0 |
| Контроль | - | 3,010,2* | 1,110,2* | 2,510,2* | 3,310,2* | 1,710,2* | 2,610,2* |
| Соединение 1 | 30 | 1,510,1*& | 0,010,0& | 0,910,1*& | 1,310,1*& | 0,1±0,1& | 1,310,1*& |
| Неотигазон | 5 | 1,210,1*& | 0,010,0& | 1,410,1*& | 1,6±0,1*& | 010& | 1,310,1*& |
Примечания.
* Отличие от группы интактных по t-критерию Стьюдента при р<0,05.
& Отличие от группы контроля по t-критерию Стьюдента при р<0,05.
Таблица 4
Уровень МСР-1 в сыворотке крови мышей на модели псориаза, пг/мл (M±m, n=10)________
| Группа | Доза соединения, мг/кг | МСР-1, пг/мл |
| Интактные | - | 104,617,8 |
| Контроль | - | 172,5118,5* |
| Соединение 1 | 30 | 113,718,3 & |
Примечания.
* Отличие от группы интактных по t-критерию Стьюдента при р<0,05.
& Отличие от группы контроля по t-критерию Стьюдента при р<0,05.
Исследование активности соединения 1 на модели хемотаксиса макрофагов и нейтрофилов в очаг воспаления (каррагениновый мешочек) у мышей.
Индукцию хемотаксиса макрофагов и нейтрофилов в очаг воспаления (каррагениновый мешочек) у
- 7 043907 мышей осуществляли по стандартной методике [Curr. Protoc. Pharmacol., 2012, vol. 5, p. 5-6]. Мышейсамок линии Balb/c за шесть 6 до индукции воспаления помещали в СО2-камеру до достижения анестезии на 30 с, затем животным подкожно во внутрикапсульную область спины стерильным шприцом, заполненным воздухом, вводили 5 мл воздуха. Спустя 3 дня для поддержания целостности воздушного мешочка без увеличения раны вводили 2,5 мл воздуха в то же место. На 6 день под СО2-анестезией для индукции воспаления непосредственно в мешочек вводилось 1 мл 1% раствора каррагенина, приготовленного в физиологическом растворе. Исследуемое соединение вводили внутрижелудочно за 1 ч до введения каррагенина и затем каждые 10-12 ч в объеме 0,1 мл. Последнее введение за 12 ч до забоя. Эвтаназия ингаляцией СО2 осуществлялась спустя 4 ч после инъекции каррагенина. Сразу же после эвтаназии внутрь мешочка стерильным шприцом вводился 1 мл физиологического раствора, содержащего 5,4 мМ EDTA, комнатной температуры. После легкого массажа области воздушного мешочка поперек мешочка делали сагиттальный разрез и дозатором собирали экссудат. После центрифугирования экссудата из осадка клеток готовили мазки, которые затем фиксировали в метаноле и окрашивали по РомановскомуГимзе. Затем на мазках под микроскопом определяли количество макрофагов и нейтрофилов. Подсчет клеток был произволен до 100 шт.
Результаты исследования показали, что введение каррагенина в полость воздушного мешочка вызвало приток нейтрофилов и макрофагов в очаг воспаления (табл. 5). Таким образом, модель хемотаксиса нейтрофилов и макрофагов сформирована.
Внутрижелудочное введение соединения 1 животным снизило количество нейтрофилов и макрофагов в полости мешочка до уровня интактных животных. Таким образом, полученные результаты дают основание заключить, что соединение 1 предотвращает хемотаксис нейтрофилов и макрофагов (табл. 5).
Таблица 5
Количество клеток воспаления в экссудате из каррагенинового мешочка на модели хемотаксиса нейтрофилов и макрофагов в очаг
| воспаления (ка | ррагениновый мешочек) у мышей, х109/л (М±ш, п=10) | ||
| Группа | Доза соединения, мг/кг | Нейтрофилы, х109/л | Макрофаги, х109/л |
| Интактные | - | 0,3±0,1 | 0,6±0,1 |
| Контроль | - | 2,2±0,4* | 7,7±1,5* |
| Соединение 1 | 30 | 0,6±0,1 & | 0,6±0,2 & |
Примечания.
* Отличие от группы интактных по t-критерию Стьюдента при р<0,05.
& Отличие от группы контроля по t-критерию Стьюдента при р<0,05.
Исследование активности соединения 1 на модели хемотаксиса макрофагов в очаг воспаления (тиогликолятный перитонит) у мышей.
Индукцию хемотаксиса макрофагов в очаг воспаления (тиогликолятный перитонит) у мышей осуществляли по стандартной методике [J. Leukoc. Biol., 2009, vol. 86(2), р. 361-370]. Мышам-самцам линии Balb/c внутрибрюшинно вводили 2 мл 3% тиогликолевой среды, хранившейся в течение 1 месяца. Приготовление тиогликолевой среды осуществляли следующим образом: 15 г сухой тиогликолевой среды размешивали в 500 мл дистиллированной воды, кипятили при 100°С в течение 2 мин, фильтровали через бумажный фильтр, разливали по 50 мл в стерильные пробирки и стерилизовали автоклавированием при температуре 121 °C в течение 15 мин.
Интактным животным внутрибрюшинно вводили 2 мл физиологического раствора. Исследуемое соединение животным вводили внутрижелудочно за 1 ч до введения тиогликолята, 24 и 48 ч после введения тиогликолята.
Через 72 ч животных эвтаназировали в СО2-камере, область брюшины смачивали 70% спиртом, аккуратно срезали кожу на брюшной полости, шприцом внутрибрюшинно вводили 5 мл холодного фосфатно-солевого буфера, содержащего 0,1% этилендиаминтетрауксусной кислоты. После легкого массажа брюшной полости экссудат собирали шприцом в пробирки, определяли объем собранного экссудата.
Из осадка клеток готовили мазки, которые в дальнейшем фиксировали в метаноле (5 мин) и окрашивали по Романовскому-Гимзе (40 мин при температуре 20-22°С). На мазках рутинным способом под микроскопом Olympus Ьх51 (на увеличении 100) подсчитывали количество моноцитов/макрофагов. Подсчет клеток производили до 100 шт.
Результаты исследования показали, что внутрибрюшинное введение тиогликолиевой среды вызвало выраженное увеличение количества макрофагов в перитонеальном экссудате мышей (табл. 6). Таким образом, модель хемотаксиса макрофагов сформирована.
Внутрижелудочное введение соединения 1 животным снизило количество макрофагов перитонеальном эксудате мышей до уровня интактных животных. Таким образом, полученные результаты дают основание заключить, что соединение 1 предотвращает хемотаксис макрофагов в очаг воспаления (табл. 6).
-8043907
Таблица 6
Количество макрофагов в перитонеальном экссудате на модели хемотаксиса макрофагов в очаг воспаления (тиогликолятный перитонит) у мышей, х109/л (М±ш, п=10)
| Группа | Доза соединения, мг/кг | Макрофаги, х109/л |
| Интактные | - | 0,84+0,16 |
| Контроль | - | 2,81±0,21* |
| Соединение 1 | 30 | 0,84±0,16 & |
Примечания.
* Отличие от группы интактных по t-критерию Стьюдента при р<0,05.
& Отличие от группы контроля по t-критерию Стьюдента при р<0,05.
Исследование активности соединения 1 на модели неинфекционного воспаления легкого, индуцированного экстрактом сигаретного дыма.
Индукцию неинфекционного воспаления легкого мышей осуществляли по стандартной методике [Zhang Yl, Cao J., Chen Y., Chen P., Peng H., Cai S., Luo H., Wu S.J., Intraperitoneal injection of cigarette smoke extract induced emphysema, and injury of cardiac and skeletal muscles in BALB/C mice, Exp. Lung. Res., 2013 Feb, 39(1):18-31]. Мышам-самцам линии Balb/c внутрибрюшинно вводили экстракт сигаретного дыма (ЭСД, 0.45 мл/20 мг) на 0, 11, 15, 17, 19 и 22 сутки. ЭСД получали следующим образом: 5 сигарет сжигали, с помощью вакуумного насоса дым фильтровали для удаления частиц и собирали в сосуд, содержащий фосфатно-солевой буфер. Соединение 1 вводили внутрижелудочно, ежедневно, 1 раз в сутки с 7 по 27 сутки. Эвтаназию проводили на 28 сутки. Правую долю легкого фиксировали в 10%-ном растворе нейтрального формалина, проводили через спирты восходящих концентраций до ксилола и заливали в парафин по стандартной методике. Депарафинизированные срезы толщиной 5 мкм окрашивали гематоксилин-эозином и проводили гистологический анализ.
Каждое поражение было оценено по 5-ти балльной шкале: 1 балл - воспалительный инфильтрат занимает 0-20% площади исследуемого гистологического препарата; 2 балла - воспалительный инфильтрат занимает 21-40% площади исследуемого гистологического препарата; 3 балла - воспалительный инфильтрат занимает 41-60% площади исследуемого гистологического препарата; 4 балла воспалительный инфильтрат занимает 61-80% площади исследуемого гистологического препарата; 5 баллов - воспалительный инфильтрат занимает 81-100% площади исследуемого гистологического препарата. Также вычисляли индекс деструкции альвеол (DI) процент поврежденных альвеол относительно общего числа альвеол.
Результаты исследования показали, что многократное внутрибрюшинное введение экстракта сигаретного дыма мышам индуцирует формирование периваскулита, перибронхита, альвеолита и интерстициальной пневмонии (табл. 7).
Внутрижелудочное введение соединения 1 значительно снизило развитие периваскулита, перибронхита, альвеолита и интерстициальной пневмонии (табл. 7). Полученные результаты позволяют заключить, что соединение 1 будет оказывать терапевтический эффект при бронхите, бронхиолите, альвеолите и интерстициальной пневмонии.
Таблица 7
Результаты гистологического исследования на модели неинфекционной пневмонии, индуцированной экстрактом сигаретного дыма (M±m, n l 2 )
| Группа | Доза соединения, мг/кг | Периваскулит, баллы | Перибронхит, баллы | Альвеолит (DI, %) | Интерстициальная пневмония, баллы |
| Интактные | - | 0,71+0,20 | 0,51+0,19 | 11,5+1,2 | 0,99+0,20 |
| Контроль | - | 1,50+0,24* | 1,29+0,18 | 30,9±2,3* | 1,81+0,27* |
| Соединение 1 | 30 | 1,03±0,11& | 0,13 + 0,07 & | 20,5±2,5*& | 1,08±0,16& |
Примечание.
* Отличие от группы интактных по t-критерию Стьюдента при р<0,05.
& Отличие от группы контроля по t-критерию Стьюдента при р<0,05.
Исследование активности соединения 1 на модели неинфекционной пневмонии, индуцированной интраназальным введением poly ЕС мышам.
Индукцию пневмонии у мышей осуществляли по стандартной методике [Eur. Respir. J., 2013, vol. 41(5), p. 1147-1156]. Мышам-самкам линии Balb/c интраназально вводили 8 мкг/кг полиинозинполицитидиловой кислоты (poly ЕС) в 30 мкл PBS в дни 1, 2, 3 и 4. Затем в дни 15, 16, 17 и 18 животным в том же объеме вводили 2 мкг/кг poly ЕС. Соединение 1 вводили внутрижелудочно ежедневно 1 раз в сутки с 6 по 19 сутки. Всех мышей умерщвляли на 19-й день исследования. Бронх, отходящий к правому
-9043907 легкому пережимали лигатурой, левое легкое промывали 3 раза с помощью 0,8 мл стерильного PBS. После каждого введения PBS в легкое делали легкий массаж легкого, PBS сливали самотеком. В конце учитывали и записывали конечный объем получившегося бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ). В БАЛ оценивали количество нейтрофилов (окрашивание проводили по Diff-Quik). Для гистологических исследований правую долю легкого фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина и заливали в парафин по стандартной методике. Депарафинизированные срезы толщиной 5 мкм окрашивали гематоксилинэозином. Каждое поражение было оценено по 5-балльной шкале: 1 балл - воспалительный инфильтрат занимает 0-20% площади исследуемого гистологического препарата; 2 балла - воспалительный инфильтрат занимает 21-40% площади исследуемого гистологического препарата; 3 балла - воспалительный инфильтрат занимает 41-60% площади исследуемого гистологического препарата; 4 балла - воспалительный инфильтрат занимает 61-80% площади исследуемого гистологического препарата; 5 баллов - воспалительный инфильтрат занимает 81-100% площади исследуемого гистологического препарата. Также вычисляли индекс деструкции альвеол (DI) - процент поврежденных альвеол относительно общего числа альвеол.
Результаты исследования показали, что многократное назальное введение мышам poly I:C индуцирует приток нейтрофилов в бронхоальвеолярное пространство, формирование периваскулита, перибронхита, альвеолита и интерстициальной пневмонии (табл. 8, 9).
Внутрижелудочное введение соединения 1 полностью отменило приток нейтрофилов в бронхоальвеолярное пространство, выраженно снизило развитие периваскулита, перибронхита, альвеолита и интерстициальной пневмонии (табл. 8, 9).
Таблица 8
Количество нейтрофилов в бронхоальвеолярном лаваже на модели неинфекционной пневмонии, индуцированной интраназальным введением poly I:C мышам (M±m, n=7)
| Группа | Доза соединения, мг/кг | Нейтрофилы в 1 мкл БАЛ |
| Интактные | - | 0,0±0,0 |
| Контроль | - | 39,8±3б,0* |
| Соединение 1 | 30 | 0,0±0,0& |
Примечания.
* Отличие от группы интактных по t-критерию Стьюдента при р<0,05.
& Отличие от группы контроля по t-критерию Стьюдента при р<0,05.
Таблица 9
Результаты гистологического анализа ткани легкого на модели неинфекционной пневмонии, индуцированной интраназальным введением poly I:C мышам (M±m, n=7)
| Группа | Доза соединения, мг/кг | Периваскулит | Перибронхит | Альвеолит (DI, %) | Интерстициальная пневмония |
| Интактные | - | 0,36±0,18 | 0,43±0,20 | 10,3±1,7 | 0,57±0,20 |
| Контроль | - | 1,57±0,37* | 1,71±0,29* | 21,5±2,6* | 1,43±0,3* |
| Соединение 1 | 30 | 0,80±0,31& | 0,73±0,32& | 11,5±1,5& | 0,76±0,1& |
Примечания.
* Отличие от группы интактных по t-критерию Стьюдента при р<0,05.
& Отличие от группы контроля по t-критерию Стьюдента при р<0,05.
Полученные результаты дают основание заключить, что соединение 1 оказывает терапевтический эффект при бронхите, бронхиолите, альвеолите и интерстициальной пневмонии.
Исследование активности соединения 1 на модели лихорадочной реакции у крыс.
Модель лихорадочной реакции реализовали по стандартной методике [Tomazzeti J., A'vila D.S., Ferreira A.P.O., Martins J.S., Souza F.R., Royer C., Baker's yeast-induced fever in young rats: characterization and validation of an animal model for antipyretics screening // J. Neurosci. Methods, 2005, vol. 147, p. 29-35]. Крысам линии Wistar подкожно вводили 20% суспензии пекарских дрожжей (12 мл/кг). Исследуемое соединение вводили двукратно, внутрижелудочно, через 2 и 14 ч после введения дрожжей. Ректальную температуру измеряли электротермометром до введения пирогена и на самой высокой точке развития термической реакции через 18 ч после него.
Результаты исследования показали, что внутрижелудочное введение соединения 1 снизило прирост ректальной температуры тела крыс (табл. 10). Полученные данные позволяют заключить, что соединение 1 оказывает антипирогенное действие.
- 10 043907
Таблица 10
Прирост ректальной температуры тела через 18ч после подкожного введения дрожжей крысам, °C (М±ш, п=10)
| Группа | Доза соединения, мг/кг | Прирост ректальной температуры тела, °C |
| Интактные | - | 0,06±0,04 |
| Контроль | - | 1,67±0,14* |
| Соединение 1 | 18 | 1,15+0,12*& |
Примечания.
* Отличие от группы интактных по t-критерию Стьюдента при р<0,05.
& Отличие от группы контроля по t-критерию Стьюдента при р<0,05.
Исследование активности соединения 1 на модели специфической болевой реакции методом химического раздражения брюшины (тест уксусные корчи).
Модель специфической болевой реакции методом химического раздражения брюшины (тест уксусные корчи) реализовали по стандартной методике. Для проведения теста уксусные корчи мышам линии Balb/c интраперитонеально вводили 1%-ную уксусную кислоту в объеме 10 мл на 1 кг массы животного. Исследуемое соединение вводили внутрижелудочно однократно за 1 или 2 ч до введения уксусной кислоты. Оценивали количество корчей (судорожные сокращения брюшных мышц, сопровождающихся вытягиванием задних конечностей и прогибанием спины) за 15 мин после введения уксусной кислоты.
Результаты исследования показали, что внутрижелудочное введение соединения 1 выраженно снижает количество корчей у мышей, вызванных внутрибрюшинным введением уксусной кислоты (табл. 11). Полученные данные позволяют заключить, что соединение 1 оказывает выраженный анальгетический эффект.
Таблица 11
Количество уксусных корчей на модели специфической болевой реакции методом химического раздражения брюшины (тест уксусные корчи) (M±m, n= 12)
| Группа | Доза соединения, мг/кг | Введение препаратов | Количество корчей за 15 минут |
| Контроль | - | За 1 ч до введения уксусной кислоты | 36,3±2,1 |
| Соединение 1 | 30 | 23,8±3,7* | |
| 30 | За 2 ч до введения уксусной кислоты | 22,7±2,6* |
Примечания.
* Отличие от группы контроля по t-критерию Стьюдента при р<0,05.
Исследование активности соединения 1 на модели термического болевого раздражения горячая пластина.
Модель термического болевого раздражения горячая пластина реализовали по стандартной методике [Вальдман А.В., Игнатов Ю.Д., Центральные механизмы боли, Л.: Наука, 1976]. Исследуемое соединение вводили мышам линии Balb/c внутрижелудочно, однократно. Через 1, 4, 6, 12, 24 ч после введения препарата проводили тест горячая пластина. Для проведения теста горячая пластина мышей помещали на горячую пластину, температура (+55±1°С) которой постоянна. Регистрировали время первых проявлений болевой реакции у мышей (облизывание лап, подпрыгивание) и вычисляли среднее латентное время порога болевой чувствительности (ПБЧ, с) в каждой группе.
Результаты исследования показали, что внутрижелудочное введение соединения 1 в 2 раза увеличило порог болевой чувствительности мышей при проведении теста горячая пластина. Фармакологический эффект соединения 1 длился не менее 24 ч (табл. 12). Полученные данные позволяют заключить, что соединение 1 оказывает выраженный анальгетический эффект длительного действия.
-
Claims (14)
- Таблица 12Порог болевой чувствительности (ПБЧ) на модели термического болевого раздражения горячая пластина, % к значениям до введения препарата (M±m, n=12)Группа Доза соединения, мг/кг ПБЧ, % к значениям до введения препаратаЧерез 1 ч после введения препарата Через 4 ч после введения препарата Через 6 ч после введения препарата Через 12 ч после введения препарата Через 24 ч после введения препаратаКонтроль - 111,516, 9 116,3±3, 8 105,6±6,7 109,7±8, 8 108,416,0Соединение 1 30 192,6±12,7* 205,2±20,3* 194,2112,0 191,4119,4* 234,7126,1*Кеторол 15 146, 4±16, 6 195,9±30,0* 176,6±34,0 166,5±25,3 159,7±22,4Примечания.* Отличие от группы контроля по t-критерию Стьюдента при р<0,05.Изготовление лекарственных форм 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона (соединение 1).Лекарственные формы соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли для использования в соответствии с настоящим изобретением получают по стандартным методикам, таким как, например, процессы смешивания, гранулирования, формирование драже, растворение.Таблетированная форма.Таблетированную форму получают, используя приведенные ниже ингредиенты.Соединение 1 или его фармацевтически1-100 мг приемлемая сольКрахмал картофельный 20-50 мгМагния стеарат 3 мгАэросил 1 мгЛактоза до 300 мгКомпоненты смешивают и прессуют для образования таблеток весом 300 мг каждая.Желатиновые капсулы.Соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль - 100 мг; лактоза (сахар молочный), крахмал картофельный, кремния диоксид коллоидный (аэросил), магния стеарат - до получения массы содержимого капсулы 250 мг.Указанные выше ингредиенты смешивают, гранулируют, гранулы помещают в твердые желатиновые капсулы в количестве 250 мг.Суппозитории.Пример состава суппозитория.Соединение 1 или его 1-100 мг фармацевтически приемлемая сольМасло какао количество, необходимое для получения суппозиторияПри необходимости возможно изготовление ректальных, вагинальных и уретральных суппозитори ев с соответствующими наполнителями.Порошок для приготовления раствора для инъекций.Пример 1 состава.Соединение 1 или его фармацевтически10-100 мг приемлемая сольВ качестве растворителя при приготовлении раствора для инъекций могут быть использованы 0,9%-ный раствор натрия хлорида, дистиллированная вода, раствор новокаина. Форма выпуска: ампулы, флаконы, шприц-тюбики, insert.ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ предупреждения и/или лечения заболевания или состояния, связанного с аберрантной активностью фракталкина и моноцитарных хемоаттрактантных белков 1-4 (CCL2, CCL7, CCL8, CCL13), где заболевание или состояние представляет собой бронхиолит, альвеолит, интерстициальную пневмонию, болевой синдром или аутоиммунное заболевание, которое не является псориазом, в организме, включающий введение в указанный организм эффективного количества 1-(2-(1Н-имидазол-4ил)этил)пиперидин-2,6-диона- 12 043907или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
- 2. Способ по п.1, где заболевание представляет собой бронхиолит.
- 3. Способ по п.1, где заболевание представляет собой альвеолит.
- 4. Способ по п.1, где заболевание представляет собой аутоиммунное заболевание, в частности ревматоидный артрит.
- 5. Способ по п.1, где состояние представляет собой болевой синдром.
- 6. Способ по любому из пп.1-5, в котором доза 1-(2-( 1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата составляет от 0,01 до 0,2 г на пациента в сутки.
- 7. Способ по п.6, в котором доза 1-(2-( 1Н-имидазол-4-ил)этил)пипер идин-2,6-диона или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата составляет от 0,1 до 0,2 г на пациента в сутки.
- 8. Применение 1-(2-( 1Н-имидазол-4-ил)этил)пипер идин-2,6-дионао или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для изготовления лекарственного средства для предупреждения и/или лечения заболевания или состояния, связанного с аберрантной активностью фракталкина и моноцитарных хемоаттрактантных белков 1-4 (CCL2, CCL7, CCL8, CCL13), где заболевание или состояние представляет собой бронхиолит, альвеолит, интерстициальную пневмонию, болевой синдром или аутоиммунное заболевание, которое не является псориазом.
- 9. Применение по п.8, где заболевание представляет собой бронхиолит.
- 10. Применение по п.8, где заболевание представляет собой альвеолит.
- 11. Применение по п.8, где заболевание представляет собой аутоиммунное заболевание, в частности ревматоидный артрит.
- 12. Применение по п.8, где состояние представляет собой болевой синдром.
- 13. Применение по любому из пп.8-12, где количество 1 -(2-( 1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6диона или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в лекарственном средстве обеспечивает его дозу от 0,01 до 0,2 г на пациента в сутки.
- 14. Применение по п.13, в котором количество 1-(2-( 1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в лекарственном средстве обеспечивает его дозу от 0,1 до 0,2 г на пациента в сутки.Евразийская патентная организация, ЕАПВРоссия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2-
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017131435 | 2017-09-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA043907B1 true EA043907B1 (ru) | 2023-07-05 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102496146B1 (ko) | 노화 세포를 사멸시키고 노화 관련 질환 및 장애를 치료하기 위한 방법 및 조성물 | |
| EP2651403B1 (en) | Use of lp-pla2 inhibitors in the treatment and prevention of eye diseases | |
| JP2017526713A (ja) | 線維症を処置するためのセニクリビロック併用療法 | |
| WO2020206623A1 (en) | Crystal forms | |
| KR20190065265A (ko) | 리실 옥시다제 유사 2 억제제의 용도 | |
| KR20220074915A (ko) | 호산구성 식도염을 치료하고 칸디다증을 감소시키는 방법 | |
| US6683054B1 (en) | Use of melagatran | |
| US11439631B2 (en) | Use of a glutarimide derivative to treat diseases related to the aberrant activity of cytokines | |
| WO2014124523A1 (en) | A method of treating obesity | |
| CN110087650B (zh) | 新的谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂及其在治疗多种疾病中的用途 | |
| Li et al. | Cabozantinib ameliorates lipopolysaccharide-induced lung inflammation and bleomycin--induced early pulmonary fibrosis in mice | |
| JP5788907B2 (ja) | 疾患の治療に使用される化合物 | |
| EA043907B1 (ru) | Применение производного глутаримида для лечения заболеваний, связанных с аберрантной активностью цитокинов | |
| OA19594A (en) | Use of a glutarimide derivative to treat diseases related to the aberrant activity of cytokines | |
| WO2022031969A1 (en) | Combination mast cell inhibition | |
| KR20210056931A (ko) | 피리메타민을 유효성분으로 포함하는 면역 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물 | |
| JP2022515615A (ja) | 慢性炎症性腸疾患の治療のためのｐａｒ－１アンタゴニストの使用 | |
| BR112019009588A2 (pt) | inibidores de il-8 para uso no tratamento de alguns distúrbios urológicos | |
| EP3589304A1 (en) | Granzyme b inhibitor compositions and methods for the prevention and/or treatment of skin blistering and/or peeling | |
| EP3595660B1 (en) | Compounds for use in the prevention and/or treatment of non-alcoholic fat liver disease and non-alcoholic steatohepatitis | |
| EA042698B1 (ru) | Новые ингибиторы глутаминилциклаз и их применение для лечения различных заболеваний | |
| EA044574B1 (ru) | Новые ингибиторы глутаминилциклаз и их применение для лечения различных заболеваний | |
| US20130095059A1 (en) | Inhaled no donor kmups derivative preventing allergic pulmonary vascular and bronchial inflammation via suppressed cytokines, inos and inflammatory cell counts in asthma model | |
| WO2022251824A1 (en) | Mmp13 as a therapeutic target for allergic inflammatory diseases | |
| WO2007117111A1 (en) | A phamaceutical composition for treating allergic diseases |