PT100476B - Composicoes farmaceuticas contendo s(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sodio, seu processo de preparacao e uso, e processo de preparacao de 2-(4-isobutilfenil)propionato de sodio e do acido s(+)-2-(4-isobutilfenil)-propionico - Google Patents

Composicoes farmaceuticas contendo s(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sodio, seu processo de preparacao e uso, e processo de preparacao de 2-(4-isobutilfenil)propionato de sodio e do acido s(+)-2-(4-isobutilfenil)-propionico Download PDF

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Description

MEMÓRIA DESCRITIVA presente invento refere-se a um sal de S(+)-ibuprofeno, à sua actividade anti-inflamatória, anti-pirética e analgésica, a composições farmacêuticas contendo o sal, ao seu uso como intermediário num processo para preparar S(+)-ibuprofeno com uma pureza enantiomérica elevada e a uma nova forma do sal.
ácido 2-(±)-(4-isobutilfenil)propiónico, o ibuprofeno, é um composto anti-inflamatório, analgésico e anti-pirético potente e bem tolerado. A mistura racémica consiste em dois enantiómeros, nomeadamente, o ácido S(+)-2-(4-isobutilfenil)propiónico ou S(+)-ibuprofeno e o ácido R(-)-2-(4-isobutilfeni1)propiónico ou R(-)-ibuprofeno. É conhecido que o S( + )-ibuprofeno é o agente activo e que o R(-)-ibuprofeno é parcialmente convertido no S(+)-ibuprofeno em humanos. A droga tem sido anteriormente comercializada na forma da mistura racémica, contudo, em certas circunstâncias, pode ser vantajoso administrar S(+)-ibuprofeno. Porém, surgem alguns problemas quando se tenta formular S(+)-ibuprofeno em composições farmacêuticas devido ao seu baixo ponto de fusão de 51°C.
A DE 3922441 considera os problemas de formulação associados ao baixo ponto de fusão do S(+)-ibuprofeno e propõe uma solução para o problema através da utilização do sal de cálcio do S( + )-ibuprofeno, sozinho ou misturado com um composto seleccionado de entre o grupo compreendendo os sais de sódio, potássio ou amónio de S(+)-ibuprofeno, ibuprofeno ou S(+)-ibuprofeno. Refere-se que a composição farmacêutica deve conter o sal de cálcio como componente essencial, na medida em que os sais de metais alcalinos de S(+)-ibuprofeno per se, por exemplo, o sal de sódio, são demasiado higroscópicos para permitirem a preparação satisfatória de comprimidos.
Preparámos agora e caracterizámos o sal de sódio do S(+)-ibuprofeno e, surpreendentemente, verificámos que este possui vantajosas propriedades de formulação. 0 sal de sódio do S(+)-ibuprofeno tem uma rotação óptica negativa de -4,3° e,
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-3deste modo, é correctamente designado por S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio.
Na US 4946997 descreve-se a preparação do sal de sódio do S(+)-ibuprofeno, na forma anidra, para uso como base, como alternativa ao uso da piridina, num processo para racemizar o S(+)-ibuprofeno. Nesta referência não se dão quaisquer detalhes quanto às propriedades físicas do material obtido e não existe qualquer sugestão de que o material seja adequado para uso farmacêutico .
Foi descrita (Lee et al, J. Pharm Sei. Vol. 73., Ns. 11, 1984, pp 1542-44) a administração de S(+)-ibuprofeno, na forma de uma solução em hidróxido de sódio diluído, a um sujeito normal num estudo com voluntários. Contudo, o sabor desta preparação seria inaceitável para a grande maioria dos pacientes.
O presente invento proporciona composições farmacêuticas compreendendo o S(-)-2-(4-isobiftilfenil)propionato de sódio possuindo uma pureza enantiomérica de pelo menos 90%, conjuntamente com um transportador farmaceuticamente aceitável, com excepção de (a) composições consistindo numa solução de S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio em água, sem qualquer excipiente farmacêutico adicional e (b) composições compreendendo o sal de cálcio do S(+)-ibuprofeno.
O S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio possui, em relação ao S(+)-ibuprofeno, um certo número de vantagens de formulação. 0 S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio pode ser facilmente prensado em comprimidos, mesmo em ciclos de compressão longos durante os quais a temperatura da ferramenta de prensagem aumenta. Sob circunstâncias similares, o S(+)-ibuprofeno tenderia a pegar-se e, de um modo geral, apresenta pobres caracteristicas de fluidez. 0 S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio pode também ser facilmente moído até ao tamanho de partícula mais apropriado. Estas vantagens não seriam de esperar tendo em consideração a arte anterior (DE 3922441) acima referida.
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-4- ·ί X
Ο ponto de fusão elevado do S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio, 220-222°C, permite o uso de temperaturas mais elevadas na secagem dos intermediários em processos de formulação, por exemplo, de grânulos, em comparação com os intermediários correspondentes contendo S(+)-ibuprofeno. 0 ponto de fusão elevado confere também uma maior estabilidade física às formulações finais contendo S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio durante o armazenamento, por exemplo, em climas quentes, em comparação com as formulações finais contendo S(+)-ibuprofeno, que se podem deteriorar quando armazenadas a temperaturas próximas das do ponto de fusão do S(+)-ibuprofeno.
S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio tem uma solubilidade em água maior do que a do S(+)-ibuprofeno e, deste modo, é muito útil na formulação de composições farmacêuticas contendo água. Estas composições podem ser formuladas para terem um aspecto claro, límpido e atractivo do ponto de vista estético.
Uma vantagem de formulação adicional é a de que o S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio resistirá à esterificação com excipientes que contêm um grupo hidroxilo, por exemplo, álcoois mono-, di-, tri- ou poli-hídricos. Por exemplo, este é um problema que se encontra quando se formula o S(+)-ibuprofeno com excipientes de enchimento líquidos, por exemplo, óleos vegetais naturais esterifiçados, que podem conter álcoois.
A pureza enantiomérica do S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio, usado nas composições farmacêuticas do invento, está na gama de 90-100%. Preferivelmente, a pureza enantiomérica do S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio usado é maior do que 95%, ainda mais preferivelmente, a pureza enantiomérica é maior do que 98% e, muito preferivelmente, a pureza enantiomérica é maior do que 99%. Numa concretização especialmente preferida do presente invento, a pureza enantiomérica é maior do que 99,5%, p.e., maior do que 99,9%. Verificou-se que o S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio pode existir na forma de um di-hidrato estável, que é um composto novo e valioso para uso na preparação de composições
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-5- -— farmacêuticas. Na descrição detalhada seguinte das composições da invenção, o termo S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio inclui a forma anidra e as formas hidratadas. Preferivelmente, usa-se o di-hidrato.
di-hidrato de S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio pode existir em mais do que uma forma cristalina e o presente invento inclui cada uma destas formas cristalinas e suas misturas.
Em uso terapêutico, o S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio pode ser administrado oralmente, rectalmente, parentericamente ou topicamente, de preferência, oralmênte ou topicamente. Adequadamente, as composições terapêuticas do presente invento podem tomar a forma de qualquer das composições farmacêuticas conhecidas para administração oral, rectal, parentérica ou tópica. Os transportadores farmaceuticamente aceitáveis, adequados para uso nestas composições, são bem conhecidos na arte da farmácia. As composições do invento podem conter 1-99%, em peso, de S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio. As composições do invento são preparadas, de um modo geral, na forma de uma unidade de dosagem. Preferivelmente, a unidade de dosagem de S(—)—2— -(4-isobutilfenil)propionato de sódio está na gama de 10-1200 mg numa quantidade pré-calculada para proporcionar doses que são equivalentes, em peso, a doses de S(+)-ibuprofeno de, por exemplo, 100 mg, 200 mg, 400 mg ou 800 mg.
As composições sólidas para administração oral são as composições preferidas do invento e existem formas farmacêuticas conhecidas para este tipo de administração, por exemplo, comprimidos e cápsulas. Adequadamente, os comprimidos podem ser preparados por mistura do S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio com um diluente inerte, tal como fosfato de cálcio, na presença de agentes de desintegração, por exemplo, amido de milho, e de agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio e prensagem da mistura, na forma de comprimidos, por métodos conhecidos. Se desejado, estes comprimidos podem ser providos de revestimentos entéricos por métodos conhecidos, por
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-6- ' '5 exemplo, usando acetato-ftalato de celulose. De um modo similar, podem-se preparar cápsulas, por exemplo cápsulas de gelatina dura ou mole, contendo S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio com ou sem a adição de excipientes, por métodos convencionais e, se desejado, podem ser providos de revestimentos entéricos de um modo conhecido. Os comprimidos podem ser formulados de um modo conhecido dos peritos na arte, de modo a obter-se uma libertação controlada do composto do presente invento. Outras composições para administração oral incluem suspensões oleosas contendo um composto do presente invento num óleo vegetal adequado, por exemplo, óleo de amendoim.
Preferivelmente, uma composição sólida compreende a) 10-99% de S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio, b) 1-90% de um diluente e c) 0,1-10% de um agente lubrificante, d) 0,1-15% de um agente de desintegração e, opcionalmente, e) 0,1-15% de um ligante. Opcionalmente, podem-se adicionar 0,1-10% de um adjuvante de fluidez.
Preferivelmente, o diluente inclui lactose, fosfato de cálcio, dextrina, celulose microcristalina, sacarose, amido, sulfato de cálcio ou suas misturas. Mais preferivelmente, o diluente é lactose ou fosfato de cálcio. Preferivelmente, o agente lubrificante inclui estearato de magnésio, ácido esteárico, estearato de cálcio ou suas misturas. Mais preferivelmente, o agente lubrificante é estearato de magnésio ou ácido esteárico. Preferivelmente, o agente de desintegração inclui celulose microcristalina, amido de milho, amido-glicolato de sódio, hidroxipropilcelulose pouco substituída, ácido algínico ou croscarmelose sódica, ou suas misturas. Preferivelmente, o ligante inclui polivinilpirrolidona, gelatina, hidroxipropilmetilcelulose, amido ou suas misturas. Mais preferivelmente, o ligante é polivinilpirrolidona. Adjuvantes de fluidez adequados incluem talco e dióxido de silício coloidal. Será de notar pelos peritos na arte que um excipiente particular pode desempenhar mais do gue uma função, por exemplo, o amido de milho pode actuar como diluente, como ligante ou como agente de desintegração.
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As formas de libertação controlada do S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio incluem formulações de libertação rápida, tais como grânulos solúveis ou cápsulas de libertação rápida cheias com produto fundido, formulações de libertação retardada tais como comprimidos providos de revestimentos entéricos, por exemplo, acetato-ftalato de celulose e, em particular, formulações de libertação sustida. São conhecidos dos peritos na arte numerosos tipos de formulações de libertação sustida. Tipicamente, o S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio pode ser encapsulado num revestimento retardador da libertação, por exemplo, um copolímero de éter de celulose e acrilato ou pode ser ligado a partículas pequenas, tais como, por exemplo, pérolas de resina de permuta iónica. Alternativamente, o S(-)-2-(4-isobutilf enil )propionato de sódio pode ser incorporado numa matriz contendo um agente retardador de libertação, tal como uma goma hidrofílica, p.e., goma de xantano, um derivado de celulose, p.e., hidroxipropilmetilcelulose, ou um polissacárido, uma cera ou um material plástico. Estas técnicas podem proporcionar níveis sustidos de S(+)-ibuprofeno no sangue, controlando, por exemplo, a erosão, o aumento de volume, a desintegração e a dissolução da composição no tracto gastrintestinal.
As composições líquidas para enchimento, por exemplo enchimentos líquidos viscosos, enchimentos em pasta líquida ou enchimentos líquidos tixotrópico, são também adequadas para administração oral. As composições com enchimento de material fundido podem ser obtidas por mistura de S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio com certos ésteres de ácidos gordos de óleos vegetais naturais, por exemplo, da gama Gelucire (Marca Comercial) disponível na Gattefosse, para proporcionar uma variedade de velocidades de libertação. Adequadamente, uma cápsula cheia com material fundido compreende a) 10-80% de S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio e b) 20-90% de um excipiente de éster de ácido gordo que compreende um ou mais ésteres de poliol e triglicéridos de ácidos gordos de óleos vegetais naturais.
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-8As composições sólidas, concebidas para entrar em efervescência, quando adicionadas a água, para formar uma solução ou suspensão efervescente, são também adequadas para administração oral. Adequadamente, uma composição efervescente compreende a) 1-50% de S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio e b) um par efervescente farmaceuticamente aceitável. Uma tal composição pode ser apresentada na forma de comprimidos ou de grânulos. Se bem que o S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio possa ter propriedades organolépticas vantajosas quando comparadas com as do sal de sódio do ibuprofeno racémico, preferivelmente, as composições efervescentes compreendem, adicionalmente, um componente para mascarar o sabor, por exemplo, um edulcorante, um agente aromatizante, arginina, carbonato de sódio ou bicarbonato de sódio.
As composições sólidas não efervescentes são as composições preferidas do presente invento. Preferivelmente, estas composições compreendem S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio na forma do di-hidrato.
Preferivelmente, as composições líquidas orais compreendem
a) 0,1-10% de S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio, b) 1-50% de um diluente e c) água até 100%. Opcionalmente, a composição pode conter álcool e/ou incluir um conservante. Diluentes adequados incluem agentes edulcorantes, por exemplo, sorbitol, xilitol, sacarose ou LYCASINR (marca registada da Roquette). Podem-se adicionar aromatizantes ou outros agentes para mascarar o sabor, conhecidos dos peritos na arte, por exemplo, sacarina ou sacarina de sódio. 0 uso de S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio em composições líquidas aquosas é particularmente vantajoso pois proporciona formulações límpidas, homogéneas e claras, que são atractivas, do ponto de vista estético, para o consumidor, para além do efeito farmacológico benéfico conferido.
As composições para administração tópica são também composições preferidas do invento. Adequadamente, o S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio pode ser disperso num creme, unguento ou gel farmaceuticamente aceitável. Pode-se preparar um
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-9creme adequado por incorporação de S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio num veículo tópico tal como petrolato e/ou parafina líquida leve, disperso num meio aquoso usando tensioactivos. Pode-se preparar um unguento por mistura de S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio com um veículo tópico tal como um óleo mineral, petrolato e/ou uma cera, p.e., cera de parafina ou cera de abelha. Pode-se preparar um gel por mistura de S(-)-2- -(4-isobutilfenil)propionato de sódio com um veículo tópico compreendendo um agente de gelificação, p.e., Carbomer BP basifiçado, na presença de água.
As composições adequadas, administráveis topicamente, podem compreender também uma matriz na qual se dispersam os compostos farmaceuticamente activos do presente invento, de modo a manter os compostos em contacto com a pele para administrar os compostos transdermicamente, por exemplo, na forma de um emplastro ou cataplasma. Pode-se preparar uma composição transdérmica adequada por mistura de S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio com um veículo tópico, tal como acima se descreveu, em conjunto com um acelarante transdérmico potencial tal como dimetilsulfóxido, propilenoglicol ou óleo de hortelã-pimenta.
Para uso tópico preferem-se composições semi-sólidas, por exemplo, composições na forma de um creme, de um unguento ou de um gel. Geles adequados compreendem a) 1-15% de S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio; b) 1-20% de um agente de gelificação; c) 0,01-10% de um conservante e d) água até 100%. Preferivelmente, o agente de gelificação compreende 0,1-10% de um carbómero e um agente neutralizante. É uma vantagem particular do presente invento que, como resultado da solubilidade elevada em água do S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio, se obtenham geles límpidos com um aspecto cosmético e textura aceitáveis, para além da sua actividade farmacológica.
Um creme adequado compreende a) 1-15% de S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio; b) 5-40% de uma fase oleosa; c) 5-15% de um emulsionante; d) 30-85% de água. Fases oleosas ade73 887
TKM/TLW/P334 ; quadas compreendem petrolato e/ou parafina líquida leve.
Alternativamente, o S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio pode ser distribuído numa base compreendendo a) 10-40% de uma base auto-emulsionante, b) 60-90% de água até formar um creme. 0 LABRAFILL e o GELOT (ambos nomes comerciais da Gattefosse) são exemplos de bases auto-emulsionantes.
Um unguento adequado compreende a) 1-15% de S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio e b) um veículo tópico até 100%. Veículos tópicos adequados incluem óleo mineral, petrolato e/ou uma cera.
As composições do presente invento adequadas para administração rectal são formas farmacêuticas conhecidas para este modo de administração, por exemplo, supositórios com bases de polietilenoglicol ou de glicéridos semi-sintéticos. Preferivelmente, a composição na forma de um supositório compreende 10-30% de S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio e 70-90% de um transportador, no qual o transportador é seleccionado de entre uma base que compreende polietilenoglicol ou um glicérido semi-sintético.
As composições do presente invento adequadas para administração parentérica são formas farmacêuticas conhecidas para este modo de administração, por exemplo, suspensões estéreis ou soluções estéreis, num solvente adequado.
Em algumas formulações pode ser benéfico usar S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio na forma de partículas de tamanho muito pequeno, por exemplo, tal como o que é obtido por moagem por energia de fluidos.
Nas composições do presente invento, o S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio pode, se desejado, estar associado com outros ingredientes activos e/ou agentes potenciadores farmacologicamente compatíveis. Assim, por exemplo, o S(-)-2-(4- -isobutilfenil)propionato de sódio pode
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-11ser combinado com qualquer ingrediente normalmente usado num remédio para a tosse ou para as constipações, por exemplo, uma anti-histamina, cafeína ou outro derivado de xantina, um supressor da tosse, um descongestionante, um expectorante, um relaxante muscular, ou suas combinações.
Anti-histaminas adequadas, que são, preferivelmente, não sedativas, incluem acrivastina, astemizolo, azatadina, azelastina, bromodifenirdramina, bromofeniramina, carbinoxamina, cetirizina, clorfeniramina, cipro-heptadina, dexbromofeniramina, dexclorfeniramina, difenidramina, ebastina, cetotifeno, lodoxamida, loratidina, levocubastina, mequitazina, oxatomida, fenindamina, feniltoloxamina, pirilamina, setastina, tazifilina, temelastina, terfenadina, tripelenamina ou triprolidina. Supressores da tosse adequados incluem caramifeno, codeína ou dextrometorfano. Descongestionantes adequados incluem pseudoefedrina, fenilpropanolamina e fenilefrina. Expectorantes adequados incluem guaifensina, citrato de potássio, guaiacolsulfonato de potássio, sulfato de potássio e hidrato de terpina.
S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio é um agente anti-inflamatório, analgésico e anti-pirético. Deste modo, é indicado para uso no tratamento da artrite reumatóide, da osteoartrite, da espondilite ancilosante, de artropatias sero-negativas, de desordens periarticulares e de lesões do tecido macio. O S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio pode ser também usado no tratamento de dores pós-operatórias, de doses pós-parto, de dores de dentes, de dismenorreia, de dores de cabeça, de dores do músculo e do esqueleto ou de dores ou de desconforto associados a cada uma das seguintes: infecções respiratórias, constipações ou gripes, gota ou rigidez matinal.
Num seu outro aspecto, o presente invento proporciona uma composição farmacêutica compreendendo S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio possuindo uma pureza enantiomérica de pelo menos 90%, conjuntamente com um transportador farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de inflamação, dor e pirexia. Preferivelmente, o S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio
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está presente na forma do di-hidrato.
Num seu outro aspecto, o presente invento proporciona o uso de uma composição farmacêutica compreendendo S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio possuindo uma pureza enantiomérica de pelo menos 90%, conjuntamente com um transportador farmaceuticamente aceitável, para a preparação de um medicamento para uso como agente anti-inflamatório, analgésico e anti-pirético. Preferivelmente, o S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio está presente na forma do di-hidrato.
Será de notar que o presente invento proporciona um processo para o tratamento da inflamação, dor e piréxia, por administração de uma composição farmacêutica compreendendo S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio possuindo uma pureza enantiomérica de pelo menos 90%, conjuntamente com um transportador farmaceuticamente aceitável, a um mamífero, p.e., a um humano, que o necessite. Preferivelmente, o S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio está presente na forma do di-hidrato.
S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio pode ser absorvido mais rapidamente a partir do tracto gastrintestinal em humanos, do que o S(+)-ibuprofeno, originando assim níveis no plasma terapeuticamente aceitáveis num período de tempo mais curto. Este efeito oferece a possibilidade de induzir uma resposta terapêutica de início acelerado e/ou melhorada pelo uso de S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio em comparação com a do S(+)-ibuprofeno, o que é especialmente importante em casos onde se requer analgesia, por exemplo, em dores de cabeça ou dores de dentes. Deste modo, o presente invento inclui um processo de induzir uma resposta analgésica de início acelarada e/ou melhorada quando comparada com o uso de uma dose equivalente de S(+)-ibuprofeno num mamífero, p.e., um humano, compreendendo a administração de S (-)-2-(4-isobutilfenilJpropionato de sódio a um mamífero que o necessite.
Este efeito surpreendente ocorre, não apenas quando S(-)-273 887
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-13- -/Μ-(4-isobutilfenil)propionato de sódio é administrado em solução, mas também quando é administrado noutras formulações, por exemplo, como formulações sólidas para uso oral (por exemplo, comprimidos ou cápsulas) ou como supositórios.
Num outro aspecto, o presente invento proporciona um processo de preparação de uma composição farmacêutica compreendendo S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio, conjuntamente com um diluente ou transportador, caracterizado por se usar o di-hidrato de S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio como fonte de S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio.
Num seu aspecto adicional, o presente invento proporciona um processo de preparação de uma composição farmacêutica compreendendo S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio possuindo uma pureza enantiomérica de pelo menos 90%, conjuntamente com um transportador farmaceuticamente aceitável, compreendendo a combinação de S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio possuindo uma pureza enantiomérica de pelo menos 90%, na forma sólida, com um transportador farmaceuticamente aceitável, e a formulação numa forma de dosagem.
Um processo preferido para a preparação de uma composição sólida na forma de um comprimido, compreende a combinação de 10-90% de S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio, possuindo uma pureza enantiomérica de pelo menos 90%, com 1-90% de um diluente, opcionalmente, a adição de outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis seleccionados de entre agentes lubrificantes, agentes de desintegração, ligantes, adjuvantes de fluidez, óleos, gorduras e ceras, a mistura destes ingredientes uns com os outros para formar uma mistura uniforme, e a prensagem da mistura assim obtida para formar comprimidos que podem ser opcionalmente revestidos com um revestimento em película ou com um revestimento de açúcar.
Descrevem-se agora processos para a preparação de S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio. Estes processos constituem um outro aspecto do presente invento. Na descrição seguinte
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-,_ca '—· destes processos, o termo S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio inclui a forma anidra e as formas hidratadas, por exemplo, o di-hidrato.
S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato e sódio pode ser preparado por neutralização do ácido S(+)-2-(4-isobutilfenil)propiónico com uma base contendo sódio. Seria de esperar que, para preparar o S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio numa forma enantiomericamente pura, por exemplo, com uma pureza enantiomérica maior do que 90%, fosse necessário que o ácido S(+)-2-(4-isobutilfenil)propiónico utilizado tivesse uma pureza enantiomérica maior do que 90%. Embora este procedimento possa ser usado, é moroso e caro preparar o ácido S(+)-2-(4-isobutilfenil)-propiónico com uma pureza enantiomérica superior a 90%. Tipicamente, o ibuprofeno racémico é resolvido usando S(-)-l-feniletilamina tal como se descreve em Journal of Pharmaceutical Sciences, 1976, pág. 26. O sal de S(+)-2-(4-isobutilfenil)propionato de S(-)-1-feniletilamónio intermediário requer várias recristalizações para aumentar a pureza enantiomérica do S(+)-ibuprofeno produzido, após hidrólise do sal, até um valor superior a 90%. A amina utilizada é cara e, em teoria, o rendimento do S( + )-ibuprofeno obtido não pode exceder 50%. 0 R(-)-ibuprofeno indesejado pode ser racemizado e o procedimento de resolução repetido para produzir mais S(+)-ibuprofeno, mas o global de todo o processo é dispendiosos em termos de mão-de-obra, materiais e equipamento.
É conhecido que o ibuprofeno cristaliza na forma de um composto racémico, e não na forma de uma mistura de enantiómeros, e que, consequentemente, a cristalização preferencial não é um processo eficaz para a remoção de pequenas quantidades de R(-)-ibuprofeno de uma amostra de S(+)-ibuprofeno.
Inesperadamente, na preparação de S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio sólido, verificou-se que este sal pode ser purificado enantiomericamente por cristalização e que esta propriedade surpreendente pode ser utilizada industrialmente para proporcionar um processo simples, eficaz e muito barato para
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-15preparar ο S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio com uma pureza enantiomérica elevada, e para proporcionar um processo para preparar o S(+)-ibuprofeno de pureza enantiomérica elevada. 0 processo pode ser adaptado para proporcionar o R(+ )-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio de pureza enantiomérica elevada e, opcionalmente, para preparar R(-)-ibuprofeno com uma pureza enantiomérica elevada.
Deste modo, o presente invento proporciona um processo para a preparação de um sal de sódio de um enantiómero desejado do ácido 2-(4-isobutilfenil)propiónico, possuindo o referido sal de sódio uma pureza enantiomérica maior do que 90%, isto é de 90-100%, compreendendo os passos de:
a) neutralização do ácido 2-(4-isobutilfenil)propiónico, contendo 50% ou mais do enantiómero desejado, com uma base contendo sódio, na presença de um sistema de solventes;
b) cristalização para produzir o sal de sódio sólido do enantiómero desejado; e
c) separação do referido sólido do sistema de solventes; e quer
d) recristalização do referido sólido quer
e) conversão do referido sólido no ácido 2-(4-isobutilfenil)propiónico e repetição dos passos a), b) e c).
este processo é surpreendente uma vez que é conhecido na arte que os enantiómeros puros dos ácidos arilpropiónicos podem ser racemizados quando aquecidos na presença de uma base.
Adequadamente, o ácido 2-(4-isobutilfenil)propiónico usado contém 70% ou mais do enantiómero desejado, preferivelmente, 80% ou mais do enantiómero desejado e, mais preferivelmente, 85% ou mais do enantiómero desejado.
Numa concretização mais preferida, o presente invento proporciona um processo para a preparação de S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio possuindo uma pureza enantiomérica maior do que 90%, compreendendo os passos de:
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a) neutralização do ácido 2-(4-isobutilfenil)propiónico, contendo 85% ou mais do enantiómero S( + ), com uma base contendo sódio, na presença de um sistema de solventes;
b) cristalização para produzir S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio sólido e
c) separação do referido sólido do sistema de solventes.
Opcionalmente, o S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio pode ser recristalizado. Opcionalmente, o S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio pode ser acidificado para produzir ácido S(+)-2-(4-isobutilfenil)propiónico com uma pureza enantiomérica mais elevada do que a do ácido usado como material de partida.
Preferivelmente, o processo proporciona S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio possuindo uma pureza enantiomérica maior do que 95%. Mais preferivelmente, o processo proporciona S(-)-2-(4-isobutilfeniljpropionato de sódio possuindo uma pureza enantiomérica maior do que 98%. Muito preferivelmente, o processo proporciona S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio possuindo uma pureza enantiomérica maior do que 99%. Num processo especialmente preferido a pureza enantiomérica é maior do que 99,5%, p.e., maior do que 99,9%.
Numa concretização ainda mais preferida, o presente invento proporciona um processo para a preparação de S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio possuindo uma pureza enantiomérica maior do que 99%, compreendendo os passos de:
a) neutralização do ácido 2-(4-isobutilfenil)propiónico, contendo 95% ou mais do enantiómero S(+), com uma base contendo sódio, na presença de um sistema de solventes;
b) cristalização para produzir S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio sólido, e
c) separação do referido sólido do sistema de solventes.
ácido 2-(4-isobutilfenil)propiónico contendo 50% de um enantiómero desejado, i.e., o ibuprofeno racémico, pode ser preparado por processos conhecidos dos peritos na arte, o ácido
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2-(4-isobutilfenil)propiónico contendo mais do que 50% de um enantiómero desejado, por exemplo, 70%, 80%, 85%, 90%, 95% e 98%, pode ser preparado pela resolução parcial do ibuprofeno racémico por meio de formação de sal com uma amina ópticamente activa, por exemplo S(-)-l-feniletilamina, seguida por separação e hidrólise como é bem conhecido na arte. Alternativamente, o material de partida para uso no processo, contendo mais do que 50% de um enantiómero desejado do ácido 2-(4-isobutilfenil)propiónico, pode ser preparado por síntese assimétrica usando técnicas químicas, por exemplo hidrogenação assimétrica, ou técnicas bioquímicas, por exemplo, hidrólise enzimática de éster, estereo-selectiva.
termo neutralização, tal como é usado anteriormente, significa que se usa substancialmente um equivalente molar de base dentro de um erro experimental aceitável de cerca de 10%. Será de notar por um perito na arte que o sal de sódio do ácido 2-(4-isobutilfeniljpropiónico originará um valor de pH maior do que 7 em solução aquosa. Na prática, verificou-se que se conseguem os melhores resultados por neutralização na gama de 90-98%, por exemplo, de 96% da quantidade calculada de ácido 2-(4-isobutilfenil)propiónico e, depois, medindo o pH da solução para confirmar que este está na gama de pH 8-9,9 antes da cristalização. Se necessário, o pH pode ser ajustado até ao valor requerido pela adição de mais ácido ou base. Será de notar que, se a solução é aquecida a um pH superior a 10, durante qualquer intervalo de tempo, existe a possibilidade de ocorrência de racemização.
A formação do sal de sódio do ácido S(+)-2-(4-isobutilfenil)propiónico pode ser realizada de numerosas formas. Tipicamente, faz-se reagir o ácido cm um equivalente de uma base contendo sódio num sistema de solventes. Bases contendo sódio adequadas são o hidróxido de sódio, o carbonato de sódio, o bicarbonato de sódio, um alcóxido de sódio, por exemplo, metóxido de sódio ou etóxido de sódio, o hidreto de sódio ou a sodamida. Preferivelmente, a base contendo sódio é o hidróxido de sódio ou um alcóxido de sódio. Mais preferivelmente, a base contendo
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TKM/TLW/P334 sódio é o hidróxido de sódio.
sistema de solventes utilizado depende da base contendo sódio usada e pode ser um solvente simples ou uma mistura de solventes. 0 sistema de solventes pode conter água, quando se usa uma base contendo sódio estável hidroliticamente, por exemplo, hidróxido de sódio, ou o solvente pode ser substancialmente anidro quando se usa uma base contendo sódio instável hidroliticamente, por exemplo, um alcóxido de sódio ou hidreto de sódio. 0 propósito do sistema de solventes é permitir o contacto entre o ácido e a base contendo sódio, para permitir a formação do sal de sódio do ácido e para proporcionar um meio a partir do qual este sal cristalizará ou precipitará. Pode-se usar qualquer sistema de solventes com o qual se consigam estes propósitos.
Adequadamente, o sistema de solventes contém água. Quando o sistema de solventes utilizado contém água numa quantidade de pelo menos o dobro da do ácido 2-(4-isobutilfenil)propiónico, usado como material de partida, então o S(-)-2-(4isobutilfenil)propionato de sódio inicialmente obtido está na forma do di-hidrato, que pode ser seco por aquecimento, opcionalmente, sob vácuo, para produzir a forma anidra. Quando o sistema de solventes utilizado é anidro, o S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio inicialmente formado é anidro.
Sistemas de solventes adequados para bases contendo sódio hidroliticamente estáveis, são a água ou misturas de água e de pelo menos um solvente orgânico miscível com água, por exemplo, acetona ou um álcool por exemplo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol ou 1-butanol. São também adequadas misturas de água e de um solvente orgânico parcialmente miscível com água, por exemplo, metiletilcetona. Preferivelmente, o sistema de solventes compreende uma mistura de água e acetona.
Alternativamente, o sistema de solventes pode compreender uma mistura de água e de um solvente orgânico imiscível com água, num sistema de solventes de duas fases, no qual o ácido 273 887
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-(4-isobutilfenil)propiónico está dissolvido na fase orgânica e a base está dissolvida na fase aquosa. A mistura pode ser agitada, por exemplo, com um agitador ou por movimentação do recipiente, para formar o sal de sódio do ácido na fase aquosa. O sal de sódio pode ser recuperado da fase aquosa, opcionalmente, após separação das duas fases, por cristalização, opcionalmente, após a adição de um solvente orgânico miscível com água, por exemplo, acetona. São solventes imiscíveis com água adequados, por exemplo, hidrocarbonetos alifáticos, hidrocarbonetos aromáticos, hidrocarbonetos halogenados, éteres ou ésteres. Preferivelmente, o solvente imiscível com água é o tolueno. ......
Quando se usa uma base contendo sódio instável hidroliticamente, por exemplo, um alcóxido de sódio, tal como o metóxido de sódio, um sistema de solventes adequado compreende um solvente orgânico inerte substancialmente anidro, por exemplo, tolueno ou metanol, que seja compatível com a base utilizada.
Adequadamente, a formação do sal de sódio é realizada a uma temperatura na gama de 0-150°C, se bem que se possam usar temperaturas mais baixas, preferivelmente na gama de 5-120°C e, mais preferivelmente, na gama de 10-80°C. Numa concretização particularmente preferida a formação do sal de sódio é realizada a uma temperatura na gama desde a temperatura ambiente até 50°C, à pressão atmosférica.
Adequadamente, a cristalização do sal de sódio é realizada a uma temperatura na gama entre o ponto de ebulição do sistema de solventes utilizado e o ponto de congelação do sistema de solventes. Adequadamente, a cristalização pode ser realizada a uma temperatura na gama de -50°C a +50C, preferivelmente, na gama de -20 °C até à temperatura ambiente e, mais preferivelmente, de -10°C até +10°C, à pressão atmosférica. Será de notar pelos peritos na arte que o tamanho dos cristais do produto obtido pode ser variado ajustando a temperatura de cristalização e variando a velocidade de arrefecimento.
Num processo preferido de acordo com o presente invento, o
887
TKM/TLW/P334 ácido S(+)-2-(4-isobutilfenilJpropiónico é convertido no sal de sódio por reacção com hidróxido de sódio, na presença de um sistema de solventes compreendendo uma mistura de água e acetona. Adequadamente, o processo é realizado a uma temperatura na gama de 0-80°C, preferivelmente, entre 40 °C e 60 °C. Adequadamente a proporção, em volume, de acetona para água está na gama de 50:1 a 1:10, preferivelmente, na gama de 20:1 a 1:1 e, mais preferivelmente, na gama de 15:1 a 2:1.
O sal de sódio pode ser cristalizado do sistema de solventes, usando métodos para encorajar a cristalização, conhecidos dos peritos na arte. Por exemplo, o sistema de solventes pode ser arrefecido, concentrado, semeado com o material desejado, ou diluído com um solvente no qual o sal de sódio é menos solúvel, ou pode-se utilizar qualquer combinação destes métodos. Preferivelmente, o sistema de solventes é seleccionado de modo a que o sal de sódio cristalize imediatamente após a sua formação ou por arrefecimento do sistema de solventes.
O sal de sódio cristalizado pode ser separado do sistema de solventes por métodos conhecidos dos peritos na arte, por exemplo, por filtração ou centrifugação.
Num outro aspecto, o presente invento proporciona um processo para a preparação de um sal de sódio de um enantiómero desejado do ácido 2-(4-isobutilfenil)propiónico possuindo o referido sal de sódio uma pureza enantiomérica maior do que 90%, compreendendo os passos de:
a) dissolução do 2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio, contendo 50% ou mais do enantiómero desejado, num solvente para formar uma solução saturada;
b) sementeira da referida solução com o enantiómero desejado do 2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio;
c) arrefecimento da referida solução de um modo controlado para provocar a cristalização do sal de sódio sólido;
d) separação do referido sal de sódio sólido do solvente;
e) repetição dos passos a) a d) até se atingir o nível desejado de pureza enantiomérica.
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As águas-mães de cristalização que contêm uma proporção mais elevada do enantiómero indesejado podem ser racemizadas por métodos conhecidos, por exemplo, por aquecimento na presença de uma base, p.e., hidróxido de sódio, e o sal racémico obtido, opcionalmente, por cristalização ou por evaporação, pode ser reciclado realizando os passos a) a e) anteriores.
Adequadamente, usa-se no processo 2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio racémico. Pode ser preparado por hidrólise de um éster do ácido 2-(4-isobutilfenil)propiónico ou por hidrólise do 2-(4-isobutilfenil)propionitrilo ou por hidrólise de uma 2-(4-isobutilfenilJpropionamida ou por outros processos conhecidos dos peritos na arte.
Adequadamente, pode-se utilizar qualquer solvente ou mistura de solventes em que o 2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio seja solúvel e a partir do qual o sal possa ser recuperado por cristalização. Adequadamente, pode-se usar uma mistura de água e de um solvente orgânico parcialmente miscível com água, por exemplo, metiletilcetona. Preferivelmente, o solvente é uma mistura de água e de pelo menos um solvente miscível com água seleccionado de entre acetona ou um álcool C1_4, por exemplo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol ou 1-butanol. Mais preferivelmente, o solvente compreende uma mistura de água e acetona.
Num aspecto adicional do presente invento o S(-)-2-(4isobutilfenil)propionato de sódio, obtido por qualquer dos processos anteriores pode ser acidificado para produzir S(+)-ibuprofeno possuindo uma pureza enantiomérica acrescida em comparação com a do ácido 2-(4-isobutilfenil)propiónico usado inicialmente. Este processo é extremamente útil do ponto de vista comercial pois o S(+)-ibuprofeno pode ser preparado por resolução do ácido racémico como anteriormente se descreveu ou por síntese assimétrica, usando técnicas químicas, por exemplo hidrogenação assimétrica ou técnicas bioquímicas, por exemplo, hidrólise enzimática de éster estereo-selectiva, Nestes métodos , o passo final de purificação é muitas vezes um problema se a pureza enantiomérica do material obtido não for do padrão requerido.
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-22Anteriormente, seria necessária uma resolução cara para aumentar a pureza enantiomérica até um nível aceitável, por exemplo, até uma pureza maior do que 99%. 0 processo aqui descrito proporciona um método barato e eficaz para aumentar a pureza enantiomérica do S(+)-ibuprofeno, produzindo S(+)-ibuprofeno com uma pureza enantiomérica de 99% ou superior.
De um modo similar, verificou-se que a pureza enantiomérica do R(-)-ibuprofeno pode ser aumentada pela conversão em R(+)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio usando o mesmo processo.
Tal como anteriormente se referiu, quando o sistema de solventes usado contém água numa quantidade de pelo menos o dobro da quantidade estequiométrica do ácido 2-(4-isobutilfenil)propiónico usado como material de partida, produz-se o di-hidrato de S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio que é novo.
Deste modo, o presente invento proporciona di-hidrato de S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio possuindo uma pureza enantiomérica de pelo menos 90%. Preferivelmente, a pureza enantiomérica do di-hidrato de S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio é maior do que 95% (isto é, 95-100%), mais preferivelmente a pureza enantiomérica é maior do que 98% e, ainda mais preferivelmente, a pureza enantiomérica do di-hidrato de S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio é maior do que 99%. Numa concretização especialmente preferida do presente invento, a pureza enantiomérica do di-hidrato de S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio é maior do que 99,5%, p.e., maior do que 99,9%.
Um composto sólido di-hidratado flui livremente e não absorve mais água. Uma concretização particularmente preferida do presente invento compreende di-hidrato de S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio sólido no qual por cada molécula de S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio estão presentes duas moléculas de água.
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Num outro aspecto, o presente invento proporciona S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio para uso no tratamento de inflamação, dor e pirexia.
invento é ilustrado pelos exemplos não limitativos seguintes .
As amostras de ácido S(+)-2-(4-isobutilfenilJpropiónico, usadas como materiais de partida nos exemplos, foram preparadas por resolução de ibuprofeno racémico, usando S(-)-l-feniletilamina de um modo similar ao que se descreve em J. Pharm. Sei. 65 (1976) p.269-273. Por acidificação do sal de S(+)-2-(4-isobutilfenil)propionato de S(-)-1-feniletilamónio inicialmente produzido, obteve-se o ácido S(+)-2-(4-isobutilfenil)propiónico com uma pureza enantiomérica na gama de 85-88%. Por recristalização do sal inicialmente produzido a partir de 2-propanol obteve-se após acidificação, o ácido S(+)-2-(4-isobutilfenil)propiónico com uma pureza enantiomérica na gama de 95-99%.
A amostra de ácido R(-)-2-(4-isobutilfenil)propiónico usada como material de partida foi preparada por resolução de ibuprofeno racémico usando R(+)-l-feniletilamina de um modo similar ao que se descreve em J. Chromatography 99. (1974), p. 541-551.
Determinações da Pureza Enantiomérica
A pureza enantiomérica das amostras de S(-)-2-(4-isobutilfenilJpropionato de sódio foi determinada como se segue. 0 S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio foi acidificado com ácido clorídrico 5M e a mistura foi extractada com éter. Os extractos de éter combinados foram lavados com água, secos e evaporados obtendo-se o ácido S(+)-2-(4-isobutilfenil)propiónico.
Fez-se reagir esta amostra de ácido S(+)-2-(4-isobutilfenil)propiónico com cloreto de tionilo e cloreto de acetilo para formar o cloreto de S(+)-2-(4-isobutilfenilJpropionilo que se fez depois reagir com (-)-l-feniletilamina para formar N-(-)-l-feniletil-S(+)-2-(4-isobutilfenil)propionamida. Determinou-se 73 887
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-24- 'C” ’ por HPLC a quantidade da amida diastereoisomérica formada a partir do ácido R(-)-2-(4-isobutilfenilJpropiónico presente em cada amostra.
Exemplo 1
A uma solução agitada de ácido S(+)-2-(4-isobutilfenil)propiónico (41,2 g, pureza enantiomérica de 98,9%) em acetona (2 1), à temperatura ambiente, adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio (6,4 g) em água (50 ml) durante 2 minutos. Após permanecer em repouso durante 30 minutos recolheu-se o sal precipitado, lavou-se com acetona e secou-se. O sal foi retomado em água quente (45 ml), a 50-60°C, agitou-se enquanto se adicionava acetona (300 ml), lentamente, durante 5 minutos. A solução quente foi decantada do resíduo e, enquanto ainda quente, misturada com acetona (650 ml). 0 material que cristalizou por arrefecimento foi recolhido por filtração obtendo-se o di-hidrato de S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio, p.f. 220-222°C, [a]D 22 = -4,3° (c 0,94). Uma amostra convertida de novo no ácido S(+)-2-(4-isobutilfenil)propiónico como anteriormente se descreveu tinha [a]D 22 = +58,7° (c 1,116). Verificou-se que a pureza enantiomérica era de pelo menos 99,9%.
Exemplo 2
Aqueceu-se uma mistura de ácido S(+)-2-(4-isobutilfenil)propiónico (10,3 g, pureza enantiomérica 95,9%), acetona (80 ml) e água (8 ml) até 50°C. Adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio (2,2 g) em água (4 ml) e arrefeceu-se a solução. Recolheu-se por filtração o sólido formado, lavou-se com acetona e secou-se ao ar obtendo-se o di-hidrato de S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio di-hidratado (89% de rendimento). Pureza enantiomérica de 99%.
Exemplo 3
Aqueceu-se uma mistura de ácido S(+)-2-(4-isobutilfenil)propiónico (20,6 g, pureza enantiomérica de 98,6%) e 2-propanol (100 ml) até 35°C. Adicionou-se uma solução de flocos de hidróxido de sódio (4,0 g) em água (15 ml). Após arrefecimento até 2°C, recolheu-se por filtração o sal cristalizado, lavou-se
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TKM/TLW/P334 com 2-propanol (10 ml, contendo 10% de água), depois secou-se ao ar e, finalmente, sob vácuo. 0 S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio obtido (74% de rendimento) foi convertido em ácido
S(+)-2-(4-isobutilfenil)propiónico e ensaiado como anteriormente se descreveu. Pureza enantiomérica de 99,9%.
-25Exemplo 4
Agitou-se uma mistura de ácido S(+)-2-(4-isobutilfenil)propiónico (20,6 g, pureza enantiomérica de 98,6%), água (50 ml) e flocos de soda cáustica (4,0 g), e aqueceu-se a 60 °C até se obter uma solução. Arrefeceu-se a solução até 5°C, recolheu-se por filtração o di-hidrato de S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio que cristalizou e secou-se sob vácuo a 30°C obtendo-se a forma anidra (53% de rendimento). 0 sal foi convertido em ácido S(+)-2-(4-isobutilfenil)propiónico e ensaiado como anteriormente se descreveu. Pureza enantiomérica de 99,9%.
Exemplo 5
A uma solução de ácido S(+)-2-(4-isobutilfenil)propiónico (10,3 g, pureza enantiomérica 98,6%) em acetona (60 ml), adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio (2,0 g) em água (7 ml). Ocorreu a precipitação imediata. Arrefeceu-se mistura até 5°C, recolheu-se o di-hidrato de S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio por filtração, lavou-se com acetona (5 ml), depois secou-se ao ar e, finalmente, sob vácuo a 35°C obtendo-se a forma anidra (83% de rendimento). 0 sal foi convertido em ácido S(+)-2-(4-isobutilfenil)propiónico e ensaiado como anteriormente se descreveu. Pureza enantiomérica de 99,8%.
Exemplo 6
Aqueceu-se uma mistura de ácido S(+)-2-(4-isobutilfenil)propiónico (10,3 g, pureza enantiomérica 88%), acetona (80 ml) e água (8 ml) a 50 °C. Adicionou-se uma solução de flocos de hidróxido de sódio (2,5 g) em água (4 ml) e arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente. Recolheu-se por filtração o material que cristalizou e lavou-se com acetona obtendo-se o di-hidrato de S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio (53,7% de rendimento). Pureza enantiomérica de 98,2%.
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-26Exemplo 7
Aqueceu-se uma mistura de ácido S(+)-2-(4-isobutilfenil)propiónico (10,3 g, pureza enantiomérica de 98,6%), tolueno (25 ml), água (7 ml) e hidróxido de sódio (2,0 g) até 80°c. Adicionou-se mais água (5 ml). A mistura separou-se gradualmente em duas camadas. Separou-se a camada aquosa inferior e aqueceu-se até 65°C. À fase aquosa quente agitada adicionou-se, gota a gota, acetona (80 ml) e arrefeceu-se a mistura até 5°C. Adicionou-se mais acetona (20 ml) e agitou-se a mistura a 2-5°C durante 1 hora. Recolheu-se por filtração o di-hidrato de S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio formado, lavou-se com acetona e secou-se ao ar até peso constante (78% de rendimento). 0 sal foi convertido no ácido e ensaiado como anteriormente se descreveu. Pureza enantiomérica de 99,9%.
Exemplo 8
A uma solução agitada de ácido S(+)-2-(4-isobutilfenil)propiónico (20,6 g, pureza enantiomérica de 98,6%) em tolueno (150 ml) adicionou-se uma solução de metóxido de sódio, formada por dissolução de sódio (2,3. g) em metanol (30 ml) ao refluxo. Após a adição, adicionou-se mais ácido S(+)-2-(4-isobutilfenil)propiónico (0,8 g, pureza óptica de 98,6%) para ajustar o pH a
8. 0 metanol foi removido por destilação até a temperatura da cabeça de destilação atingir 100°C e, depois, a mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada obtendo-se o S(—)-2-(4-isobutilfenilJpropionato de sódio (22,4 g, 94,5% de rendimento). 0 Sal foi convertido no ácido e ensaiado como anteriormente se descreveu. Pureza enantiomérica de 99,3%).
Exemplo 9
A uma solução de ácido S(+)-2-(4-isobutilfenil)propiónico (211 kg, pureza enantiomérica 98,2%) em tolueno (850 kg), adicionou-se acetona (1080 1) e filtrou-se a solução. Adicionou-se uma solução de soda cáustica (80 kg, d = 1,5), durante 30 minutos a 50-55°C, seguindo-se água (77 1). Arrefeceu-se a mistura até 5°C e recolheu-se por filtração o sólido precipitado, lavou-se com acetona filtrada (2 x 200 1) e secou-se sob vácuo a 50°C obtendo-se o S(-)-2-(4-isobutil73 887
TKM/TLW/P334
-27fenil)propionato de sódio (84,4%, pureza enantiomérica de 99,95%).
Exemplo 10
A uma solução de ácido S(+)-2-(4-isobutilfenil)propiónico (151 kg, pureza enantiomérica de 97,6%) em tolueno (531 kg), adicionaram-se solução de soda cáustica (40 1, d = 1,5) e água (155 1) e aqueceu-se a mistura a 50°C durante 0,5 h com agitação. Separou-se a fase aquosa e filtrou-se. Lavou-se a fase orgânica com água (50 1). As fases aquosas combinadas foram aquecidas ao refluxo e removeu-se por destilação uma mistura de tolueno residual e água (120 1). Arrefeceu-se a solução aquosa até uma temperatura inferior a 40°C e adicionou-se acetona filtrada (1451 1). Aqueceu-se a pasta resultante a 55-60°C durante 0,5 h com agitação. Arrefeceu-se a solução obtida até l,5°c e agitou-se a esta temperatura durante 1 hora. Filtrou-se a mistura e lavou-se o resíduo com acetona filtrada (2 x 200 1) e secou-se sob vácuo a 50°C para remover a acetona, obtendo-se o di-hidrato de S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio (88,7% de rendimento, pureza enantiomérica de 99,9%).
Trataram-se as águas -mães de acetona (1570 kg) com ácido clorídrico (5 1, d = 1,17) e água (300 1) e aqueceu-se a 70°C recuperando-se acetona (1393 kg) por destilação. Adicionou-se água (300 1) ao resíduo e removeu-se um azéotropo de água/acetona (107 kg) por destilação a 100°C. Arrefeceram-se os resíduos aquosos até 57 °C e, depois, adicionaram-se ácido clorídrico (5 1, d = 1,17) e tolueno (150 1). Removeu-se a fase aquosa por separação e lavou-se a fase de tolueno com água (300 1) a 60eC. Depois, tratou-se de novo a fase de tolueno, contendo ácido S(+)-2-(4-isobutilfenil)propiónico em bruto, para produzir mais S(-)-2-(4-isobutilfenilJpropionato de sódio.
Exemplo 11
A uma mistura de S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio (203 kg, pureza enantiomérica de 99,4%), água (450 ml) e heptano (159 1), adicionou-se ácido clorídrico (76 1, d = 1,18) durante 15 minutos. Removeu-se por separação a fase aquosa e
887
TKM/TLW/P334
-28lavou-se a solução de heptano com água desionizada (2 x 200 1) a 30°C. Filtrou-se a solução de heptano e adicionou-se a heptano gelado (159 1) durante aproximadaente 1,75 h. Manteve-se a mistura abaixo dos -10C durante 2 horas e recolheu-se o sólido por filtração e secou-se sob vácuo obtendo-se o ácido S(+)-2-(4-isobutilfenil)propiónico (121,3 kg, 76%, pureza enantiomérica de 99,4%).
Exemplo 12
Preparam-se comprimidos a partir dos ingredientes seguintes:
mq/comprimido % pZ.p.
Parte Central
di-hidrato de S(-)-2-(4-isobutil-
fenil)propionato de sódio 680 75,2
metocel E50 12 1,3
lactose seca por pulverização 137 15,2
croscarmelose sódica 33 3,7
hidroxipropilcelulose pouco substituída 33 3,7
estearato de magnésio 9 1/0
Película de Revestimento
hidroxipropilmetilcelulose 20
agente corante branco 6
talco 4
A droga é granulada com uma solução aquosa de metocel. Os grânulos secos são misturados com a lactose, a croscarmelose sódica, a hidroxipropilcelulose e o estearato de magnésio. A mistura é prensada e depois revestida usando uma solução aquosa dos ingredientes da película de revestimento.
887
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Exemplo 13 (Comprimido)
ma/comprimido % P/P
di-hidrato de S(-)-2-(4-isobutil-
fenil)propionato de sódio 512 57,7
fosfato de tricálcio 180 20,3
celulose microcristalina 60 6,8
polivinilpirrolidona 36 4,1
croscarmelose sódica 96 10,8
estearato de magnésio 4 0,4
A droga, o fosfato de tricálcio e a celulose microcristalina são granulados com uma solução de polivinilpirrolidona em álcool. Os grânulos são secos e misturados com croscarmelose
sódica e com estearato de magnésio, uma ferramenta na forma de cápsula. A mistura é prensada usando
Exemplo 14 (Comprimido)
ma/comprimido % P/P.
Parte Central
di-hidrato de S(-)-2-(4-isobutil-
fenil)propionato de sódio 160 55,2
amido de milho 128 44,2
ácido esteárico 1,6 0,6
Revestimento de Acúcar
camada de verniz 1,3
acácia em pó 1,3
açúcar refinado 112
sulfato de cálcio di-hidratado 36
carboximetilcelulose de sódio 0,8
agente corante 2,0
pó de cera de carnaúba 0,2
A droga e uma porção do amido de milho são granulados com uma porção do amido de milho na forma de um gel. A mistura é seca e misturada com o amido de milho restante e é prensada. As partes centrais são revestidas a açúcar por aplicação em série de verniz, formação, e de xaropes de alisamento e coloração. Os
887
TKM/TLW/P334 comprimidos são polidos com cera de carnaúba.
-30Exemplo 15 (Cápsulas com enchimento de composição fundida) di-hidrato de S(-)-2-(4-isobutilfenilJpropionato de sódio GELUCIRE 44/14 (GELUCIRE é marca comercial de Gattefosse) mg/cápsula % p/p
160 32,0
340 68,0
A droga é dispersa no GELUCIRE fundido e Usada para encher cápsulas de gelatina dura.
Exemplo 16 (Supositório) di-hidrato de S(-)-2-(4-isobutilfenilJpropionato de sódio
WITEPSOL H 185 (WITEPSOL é a marca comercial da
Dynamit Nobel)
WITEPSOL H 15 (WITEPSOL é a marca comercial da
Dynamit Nobel) mg/supositório % p/p
43020,5
100047,6
67031,9
A droga é dispersa numa mistura de transportadores fundidas. A mistura é vertida em cavidades obtendo-se um supositório de 2,1 g.
Exemplo 17 (Comprimido Efervescente)
mg/comprimido
di-hidrato de S(-)-2-(4-isobutil-
fenilJpropionato de sódio 128 11,3
bicarbonato de sódio 800 70,7
ácido cítrico 200 17,7
laurilsulfato de sódio 4 0,35
Misturam-se todos os ingredientes e prensa-se a mistura resultante. Opcionalmente, podem-se adicionar um agente ligante
887
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-31e/ou um componente para mascarar o sabor e/ou um aromatizante.
Exemplo 18 (grânulos efervescentes)
mg/pacote
di-hidrato de S(-)-2-(4-isobutil-
fenil)propionato de sódio 5116,5
açúcar pulverizado 1000 32,2
ácido málico 350 11,3
sacarina de sódio 25 0,8
bicarbonato de sódio 476 15,3
carbonato de sódio ' 143 4,6
aroma 100 3,2
jS-ciclodextrina 500 16,1
Misturam-se todos os ingredientes a seco e embalam-se em saguetas de película metálica para dar uma dose de 400 mg de
S(+)-ibuprofeno. Exemplo 19 (Comprimidos para alívio das constipações)
mg/comprimido % P/-R
Parte central
di-hidrato de S(-)-2-(4-isobutil-
fenil)propionato de sódio 160 50,6
hidrocloreto de pseudoefedrina 30 2,9
celulose microcristalina 20 6,3
croscarmelose sódica 32 10,1
polivinilpirrolidona 12 3,8
fosfato de tri-cálcio 60 19,0
estearato de magnésio 2 0,6
Película de Revestimento
hidroxipropilmetilcelulose 9
talco 1,6
agente corante amarelo 3,5
O sal de sódio do S(+)-ibuprofeno, o fosfato de tricálcio, a celulose microcristalina e a croscarmelose sódica são granulados com uma solução de polivinilpirrolidona em álcool. Os grânu
Ί3 887
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-32- - 'ο'' ->
los secos são misturados com o hidrocloreto de pseudoefedrina e com o estearato de magnésio. A mistura é prensada e as partes centrais são revestidas com película usando uma solução aquosa do formador de película.
Exemplo 20 (Gel Tópico) % PZPdi-hidrato de S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio3,25
Carbopol 980 NF (1)2,0 polietilenoglicol 30010,0
2-fenoxietanol1,0 propilenoglicol5,0 hidróxido de sódio0,72 água purificada até 100 (1) CARBOPOL é a marca registada da B.F. Goodrich.
O polietilenoglicol foi misturado com cerca de 25% da água purificada requerida e o CARBOPOLR foi disperso nesta mistura. Adicionou-se cerca de 56% da água purificada requerida com agitação rápida até o CarbopolR estar bem disperso e com um aspecto hidratado. Dissolveu-se o hidróxido de sódio num mínimo de água purificada e adicionou-se à mistura com agitação. Dissolveu-se o sal de sódio do S( + )-ibuprofeno di-hidratado numa mistura de fenoxietanol, propilenoglicol e a restante água purificada, e adicionou-se ao gel de CarbopolR com agitação rápida.
Produziu-se um gel límpido com uma viscosidade adequada para uso como fricção tópica. A inclusão do S(+)-ibuprofeno, na forma de ácido livre, na formulação anterior originou um produto opaco com uma viscosidade elevada, não adequada para uso como fricção tópica.
A inclusão de uma quantidade equivalente à dose do sal de sódio do racemato de ibuprofeno na formulação produziu um produto totalmente insatisfatório que se separou num líquido
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-33límpido superior e numa camada viscosa turva inferior.
Exemplo 21 fGel Tópico) di-hidrato de S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio4,27 polietilenoglicol 30010 carboxâmero1
2-fenoxietanol1 trietanolamina1,35 propilenoglicol5 água purificada até 100
Adicionam-se o polietilenoglicol, o fenoxietanol e o propilenoglicol a uma porção de água e mistura-se. Adiciona-se a droga e, depois, dispersa-se o carboxamero. 0 carboxamero é gelificado pela adição de trietanolamina na água restante.
Exemplo 22 (Comprimido de libertação sustida)
ma/comprimido % pZe
di-hidrato de S(-)-2-(4-isobutilfenil)-
propionato de sódio 641 52,1
goma de xantano 227 18,45
polivinilpirrolidona 20 1,6
ácido esteárico 9 0,7
dióxido de silício coloidal 3 0,2
sal de sódio e uma porção da goma de xantano são granulados com uma solução da polivinilpirrolidona em isopropanol. Os outros ingredientes e a goma de xantano restante são misturados com a mistura que é depois prensada na forma de comprimidos. Opcionalmente, os comprimidos podem ser revestidos com película.
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-34Exemplo 23 (Líquido oral fraco) di-hidrato de S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio
LYCASINR 80/55 (1) glicerina brometo de domifeno álcool a 96% água purificada % P/P.
1,30
40,0
20,0
0,005
2,0 até 100 (1) A LYCASIN é a marca comercial registada da Roquette.
Misturaram-se conjuntamente a LYCASINR e a glicerina. Dissolveu-se o brometo de domifeno no álcool. A esta solução alcoólica adicionou-se o sal de sódio conjuntamente com água purificada suficiente para produzir uma solução. Adicionou-se a solução alcoólica aquosa à mistura de LYCASINR/glicerina e misturou-se bem. Opcionalmente, podem-se adicionar aromatizantes à formulação anterior.
Quando se incluiu o S(+)-ibuprofeno na forma de ácido livre na formulação anterior, obteve-se um produto pobre, com uma proporção significativa do S(+)-ibuprofeno flutuando à superfície do produto. Como sal de sódio obteve-se um produto límpido claro.
Exemplo 24 (Líquido oral fraco) di-hidrato de S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio1,6 xilitol35 glicerina20 goma de xantano0,35 brometo de domifeno0,005 álcool a 96%2,0 aroma0,1
0,01 até 100 mentol água purificada
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-35Dissolve-se o xilitol em metade da água, dispersa-se a goma de xantano e deixa-se hidratar e, depois, adicionam-se a glicerina, o sal de sódio do S-(+)-ibuprofeno, o brometo de domifeno e a sacarina de sódio. Dissolvem-se o mentol e o aroma em álcool e adicionam-se à mistura. Adiciona-se água para perfazer o volume.
Exemplo 25 (Líquido oral forte) di-hidrato de S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio
LYCASINR 80/55 (1) glicerina brometo de domifeno álcool a 96% água purificada % PZP2,6
40,0
20,0
0,005 2,0 até 100 (1) A LYCASIN é a marca registada da Roquette.
Misturaram-se a LYCASINR e a glicerina e diluiu-se com um volume adequado de água. Dispersou-se o sal de sódio e dissolveu-se na mistura. Dissolveu-se o brometo de domifeno no álcool e adicionou-se, lentamente, com agitação, esta solução à mistura. Perfez-se o volume da formulação e misturou-se bem. Opcionalmente, podem-se adicionar aromas à formulação.
Por inclusão do S(+)-ibuprofeno na forma de ácido livre na formulação anterior obteve-se um produto inadequado com a droga a flutuar à superfície. Com o sal de sódio obteve-se um líquido límpido claro.
Exemplo 26 (Líquido oral forte) di-hidrato de S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio 3,2
LYCASINR 40 glicerina 20 brometo de domifeno 0,005
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-36- ° aroma 0,2 álcool a 96% 2,0 água purificada até 100
Esta composição é preparada de um modo similar ao do Exemplo 24.
Exemplo 27 (Pó para alívio das constipações (bebida quente)) mg/saqueta % p/p di-hidrato de S(-)-2-(4-isobutilfenil)-
propionato de sódio 6,5 130
j8-ciclodextrina 441 22,0
hidrocloreto de pseudoefedrina 30 1,5
sacarina de sódio 20 1/0
açúcar pulverizado até 2000 até 100
Os pós são peneirados através de um peneiro de 30 mesh e
misturados e, depois, usa-se a mistura para encher saquetas contendo 2000 mg de pó. Opcionalmente, podem-se adicionar aromas à mistura anterior. Por adição a água quente (70°C ou mais) obtém-se uma solução límpida que pode ser bebida pelo paciente.
Com a mesma formulação de base, o S-(+)-ibuprofeno originou uma camada oleosa, de sabor desagradável, sobre a superfície da água quente.
Exemplo 28 (Pó para alívio das constipações (bebida em água quente))
mg/pacote
di-hidrato de S(-)-2-(4-isobutilfenil)-
propionato de sódio 160 4,6
hidrocloreto de pseudoefedrina 30 0/9
sacarina de sódio 20 0,6
jB-ciclodextrina 1000 28,4
açúcar pulverizado 2000 57,0
aroma 300 8,6
Os ingredientes são misturados a seco e embalados em
887
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-37saquetas.
Nos Exemplos 12-28, o di-hidrato de S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio pode ser substituído pela forma anidra ou por outras formas hidratadas.
Exemplo 29
A uma solução agitada de ácido R(-)-2-(4-isobutilfenil)propiónico (4,1 g) em acetona (200 ml), adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio (0,65 g) em água (5 ml). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos e‘recolheu-se por filtração o sólido que cristalizou, lavou-se com acetona e secou-se ao ar. Dissolveu-se este material em água quente (6 ml) e agitou-se enquanto se adicionava acetona (200 ml). Recolhem-se por filtração o material que cristalizou e secou-se ao ar obtendo-se o di-hidrato de R(+)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio, p.f. 220-221°C, [a]D 22 = +4,0° (c 0,934).
Exemplo 30 (comprimido) mg/comprimido % p/p di-hidrato de S(-)-2-(4-isobutilfenil)-
propionato de sódio 769 69,9
celulose microcristalina 208 18,9
croscarmelose sódica 32 2,9
lactose 84 7,6
dióxido de silício coloidal 1 0,1
estearato de magnésio 6 0,6
Todos os ingredientes são misturados conjuntamente e a mistura resultante é prensada na forma de comprimidos (comprimido A).
As propriedades dos comprimidos anteriores são comparadas com as dos comprimidos contendo os mesmos excipientes nas mesmas quantidades que se indicaram acima, mas substituindo o di-hidrato de S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio por 600 mg de ácido S(+)-2-(4-isobutilfenil)propiónico (comprimido comparativo A).
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-38A pressão a que os comprimidos são prensados está indicada na tabela que se segue. A dureza dos comprimidos resultantes foi medida. 0 tempo de desintegração foi medido pelo processo da British Pharmacopoeia 1980 e o tempo de dissolução foi medido utilizando um Dispositivo 2 descrito em us Pharmacopeia XXII, secção 711, pl578, com 900 ml de um tampão fosfato com os pH indicados e uma velocidade das pás de 50 revoluções por minuto.
(Segue Tabela)
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β ο ο 00 Ε4 1 C0 κ ιη 1 ê
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β -Ρ Εg
Ρ β Ο ΦΦ tP c Ι(ΰ 4->4-1
Φ-Η β w β ιιιι ιι
II οο < ιηco
ΙΗ β S Η Η
887
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-40- ; ~J
Dos resultados obtidos pode ser observado que o Comprimido A originou comprimidos mais duros do que o Comprimido comparativo A quando prensados à mesma pressão, e que o Comprimido A tinha um tempo de desintegração superior e uma dissolução comparável a pH 7,2, mas dissolução superior a pH 6,0.
Exemplo 31 (Comprimido) mg/comprimido % p/p di-hidrato de S(-)-2-(4-isobutilfenil)-
propionato de sódio 600 61,3
fosfato de tri-cálcio ' 180 18,4
celulose microcristalina 60 6,1
croscarmelose sódica 96 9,8
povidona 36 3,7
ácido esteárico 6 0,6
Dissolveu-se a povidona numa mistura de isopropanol e água (1:1 partes em volume). Misturou-se o di-hidrato de S(-)-2-(4isobutilfenil)propionato de sódio com o fosfato de tri-cálcio, a celulose microcristalina e a croscarmelose sódica e depois granulou-se com a solução de povidona. Secaram-se os grânulos, seleccionaram-se, misturaram-se com o ácido esteárico e depois prensaram-se em comprimidos (Comprimido B).
As propriedades dos comprimidos anteriores foram comparadas com as dos comprimidos contendo os mesmos excipientes nas mesmas quantidades que se indicou anteriormente, mas substituindo o di-hidrato de S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio por 600 mg de ácido S(+)-2-(4-isobutilfenilJpropiónico (Comprimido comparativo B).
Mediu-se o tempo de dissolução dos comprimidos resultantes a pH 6 utilizando o processo descrito no exemplo 30.
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1 : 1 | Tempo de dissolução (minutos)| 1.......... 1
1 T50 I 1 1 1 T80 1 I I
1 | Comprimido B 1 1 1 9,1 1 1 1 1 24,1 | 1 I
1 | Comprimido comparativo B 1 1 I 21,4 1 1 1 1 να 1 J 1
ΝΑ = não atingido
T50 = tempo levado para libertar 50% do ingrediente activo
T80 = tempo levado para libertar 80% do ingrediente activo
Pode-se observar que o Comprimido B mostra uma capacidade de dissolução superior quando comparado com o Comprimido comparativo B.

Claims (26)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1 - Composição farmacêutica caracterizada por compreender S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio possuindo uma pureza enantiomérica de pelo menos 90% em conjunto com um transportador farmaceuticamente aceitável, com excepção de a) composições consistindo numa solução de S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio em água sem qualquer excipiente farmacêutico adicional e
    b) composições compreendendo o sal de cálcio do S(+)-ibuprofeno.
  2. 2 - Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio estar presente na forma do di-hidrato.
  3. 3 - Composição sólida de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizada por compreender:
    a) 10-99% de S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio;
    b) 1-90% de um solvente;
    c) 0,1-10% de um agente lubrificante;
    d) 0,1-15% de um agente desintegrante; e, opcionalmente,
    e) 0,1-15% de um ligante.
  4. 4 - Composição de acordo com a reivindicação 3 , caracterizada por estar na forma de um comprimido ou de grânulos.
  5. 5 - Composição de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizada por estar na forma de uma cápsula compreendendo:
    a) 10-80% de S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio; e
    b) 20-90% de um excipiente de éster de ácido gordo que compreende um ou mais ésteres de poliol e glicéridos de ácidos gordos de óleos vegetais naturais.
  6. 6 - Composição efervescente de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizada por compreender a) 1-30% de S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio e b) um par efervescente.
    73 887 “
    TKM/TLW/P334
  7. 7 - Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada por estar na forma de grânulos ou de comprimidos.
  8. 8 - Composição líquida oral de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizada por compreender:
    a) 0,1-10% de S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio;
    b) 1-50% de um solvente; e
    c) água até 100%.
  9. 9 - Composição semi-sólida de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizada por estar na forma de um creme, unguento ou gel.
  10. 10 - Gel de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por compreender:
    a) 1-15% de S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio;
    b) 1-20% de um agente de gelificação;
    c) 0,01-10% de um conservante; e
    d) água até 100%.
  11. 11 - Composição tópica de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizada por estar na forma de um cataplasma ou de um emplastro.
  12. 12 - Composição de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizada por estar na forma de um supositório compreendendo 10-30% de S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio e 70-90% de um veículo.
  13. 13 - Processo de preparação de uma composição de acordo com qualquer das reivindicações 1-12, caracterizado por compreender, a combinação de S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio possuindo uma pureza enantiomérica de pelo menos 90%, na forma de sólida, com um transportador farmaceuticamente aceitável e a formulação numa forma de dosagem.
  14. 14 - Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou com a reivindicação 2, para uso no tratamento da inflamação, da dor e da piréxia.
    73 887
    TKM/TLW/P334 > >
  15. 15 - Uso de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou com a reivindicação 2, na produção de um medicamento para uso como agente anti-inflamatório, analgésico e anti-pirético.
  16. 16 - Processo para a preparação de um sal de sódio de um enantiómero desejado do ácido 2-(4-isobutilfenil)propiónico, possuindo o referido sal de sódio uma pureza enantiomérica de superior a 90%, caracterizado por compreender os passos de:
    a) neutralização do ácido 2-(4-isobutilfenil)propiónico, contendo 50% ou mais do enantiómero desejado, com uma base contendo sódio na presença de um sistema solvente;
    b) cristalização, para produzir o sal de sódio sólido do enantiómero desejado;
    c) separação do referido sólido do sistema solvente; e
    d) a recristalização do referido sólido; ou
    e) a conversão do referido sólido no ácido 2-(4-isobutilfenil)propiónico por acidificação e a repetição dos passos a, b e c.
  17. 17 - Processo de acordo com a reivindicação 16 para a preparação de S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio possuindo uma pureza enantiomérica de mais do que 90% caracterizado por compreender os passos de:
    a) neutralização do ácido 2-(4-isobutilfenil)propiónico contendo 85% ou mais do enantioméro S(+) com uma base contendo sódio, na presença de um sistema solvente;
    b) cristalização para produzir o S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio sólido; e
    c) separação do referido sólido do sistema solvente.
  18. 18 - Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por o sistema solvente compreender uma mistura de água e de um líquido orgânico miscível com água seleccionado de entre acetona e um álcool ε1-4.
  19. 19 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 16, 17 ou 18, caracterizado por o sistema solvente compreender água
    73 887
    TKM/TLW/P334
    -45e um líquido orgânico imiscível com água seleccionado de entre um hidrocarboneto alifático ou aromático e, adicionalmente, por a camada aquosa contendo o S(-)-2-(4-isobutilfenil)-propionato de sódio ser removida e o sal cristalizado a partir da mesma.
  20. 20 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 16-19, caracterizado por o passo de neutralização ser realizado a uma temperatura na gama de 10-80°C.
  21. 21 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 16-20, caracterizado por a base contendo sódio ser hidróxido dé sódio.
  22. 22 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 16-21, caracterizado por o sistema solvente compreender uma mistura de tolueno, acetona e água.
  23. 23 - Processo para a preparação de um sal de sódio de um enantiómero desejado do ácido 2-(4-isobutilfenil)propiónico, o referido sal de sódio possuindo uma pureza enantiomérica superior a 90%, caracterizado por compreender os passos de:
    a) dissolver 2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio contendo 50% ou mais do enantiómero desejado num solvente, para formar uma solução saturada;
    b) semear a referida solução com o enantiómero desejado do 2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio.
    c) arrefecer a referida solução de modo controlado, para provocar a cristalização do sal de sódio sólido;
    d) separar o referido sal de sódio sólido do solvente;
    e) repetir os passos a) a d) até se obter o nível desejado de pureza enantiomérica.
  24. 24 - Processo de acordo com a reivindicação 23, caracterizado por o solvente compreender uma mistura de água e de pelo menos um solvente miscível com água seleccionado de entre acetona ou um álcool
  25. 25 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1673 887
    TKM/TLW/P334
    -24, caracterizado por o S(-)-2-(4-isobutilfenil)propionato de sódio obtido ser acidificado para produzir o ácido S-(+)-2-(4-isobutilfenil)propiónico, possuindo uma pureza enantiomérica aumentada, quando comparada com a do ácido S(+)-2-(4-isobutil-fenil)propiónico usado ínicialmente.
  26. 26 - Di-hidrato do S(-)-2-(4-isobutilfenilJpropionato de sódio caracterizado por ter uma pureza de pelo menos 90%.
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