BG61676B1 - Фармацевтичен състав, съдържащ сол на ибупрофена - Google Patents
Фармацевтичен състав, съдържащ сол на ибупрофена Download PDFInfo
- Publication number
- BG61676B1 BG61676B1 BG98214A BG9821493A BG61676B1 BG 61676 B1 BG61676 B1 BG 61676B1 BG 98214 A BG98214 A BG 98214A BG 9821493 A BG9821493 A BG 9821493A BG 61676 B1 BG61676 B1 BG 61676B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- sodium
- isobutylphenyl
- propionate
- water
- enantiomeric purity
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Настоящото изобретение се отнася до сол на SC+3ибупрофена, до неговата противовъзпалителна, антипиретична и болкоуспокояваща активност, до фармацевтични състави, съдържащи солта, до неговото приложение като междинен продукт при метода за получаване на SC+D-ибупрофен с висока енантиомерна чистота и до нова форма на солта.
Предшестващо състояние на техниката
С±3-2-С4-Изобутилфенил?пропионовата киселина, ибупроФен, е силно и добре поносимо противовъзпалително, болкоуспокояващо и антипиретично съединение. Рацемичната смес се състои от два енантиомера, а именно SC+3-2-С4-изобутилфенилЗ
J пропионова киселина или SC +3-ибупрофен и ЕС-3-2-С4-изобутилфенилЗпропионова киселина или RC-3-ибупрофен. Известно е, че SC+3-ибупрофенът е активен агент и, че RC-3-ибупрофенът частично се превръща в SC+3-ибупрофен при човека. Преди лекарството е продавано като рацемична смес, обаче, при някои случаи е за предпочитане да се администрира SC+3-ибупрофен. Обаче, проблемите се увеличават, когато се създава фармацевтичен състав на базата на SC+3-ибупрофен, които притежава ниска точка на топене 51°C.
ЕЖ 3922441 отчита проблемите, свързани с ниската точка на топене при създаване на състав на базата на SC+3-ибупроФена и предлага решаването на проблема при използване на калциева сол на SC+3-ибупрофена самостоятелно, или в смес със съединение, подбрано от групата, съдържаща натриева, калиева или амониева сол на SC+3-ибупрофена, ибупрофен или S-C+3-ибупрофен. Описано е, че фармацевтичният състав може
да съдържа калциева сол като основен компонент, както солите на алкалните метали на SC+3-ибупрофена, например натриевата сол, които са твърде хигроскопични^за да могат да се таблетират задоволително.
Получена е и е охарактеризирана натриевата сол на
SC+3-ибупрофена и изненадващо е установено, че тя има полезна свойства, когато е под формата на състав.Цатриевата сол на SC+3-ибупрофена има отрицателно оптично въртене -4,3 и правилното и наименование е SC-Знатриев 2-С4-изобутилфенилЗ пропионат.
Получаването на натриевата сол на SC+3-ибупрофена в безводната му форма за използване като база,вариант на използване на пиридин при метода за рацемизиране на $£+3ибупрофен, е описано в US 4,946,997. В него не се дават никакви подробности относно физичните свойства на полу3 чения материал и не се дава предложение как да се използва материалът за Фармацевтични нужди.
В Lee et al, J. Pharm. Sci. Vol. 73, No 11, 1984, pp 1542-44 е описано администрирането на SC+3-ибупрофена под Формата на разтвор в разредена натриева основа на доброволци. Обаче, този начин е неприемлив за огромното болшинство пациенти.
Техническа същност на изобретението
В настоящото изобретение се разглеждат фармацевтични състави, съдържащи SC-З натриев 2-С4-изобутилфенилЗ пропионат с енантиомерна чистота поне 90%, заедно с фармацевтично приемлив носител,с изключение на СаЗ състави, представляващи разтвор на SC-З натриев 2-С4-изобутилфенилЗ пропионат във вода и никакви други добавки и СбЗ състави, включващи калциевата сол на SC+2)-ибупрофена.
SC-3натриевият 2-С4-изобутилфенилЗ пропионат притежава редица предимства пред SC+3-ибупрофена. SC-3натриевият 2С4-изобутилФенилЗ пропионат може лесно да се пресова в таблетки даже при продължително пресоване, през време на което температурата на таблетката расте. При подобни обстоятелства SC+3-ибупрофенът се слепва и най-общо показва лоши характеристики. SC-3натриевият 2-С4-изобутилфенилЗ пропионат също така може да се смила лесно до по-подходяща големина на частиците. Тези предимства не могат да се очакват от доскоро цитираните източници CDE 39224413.
Високата температура на топене на SC-Знатриевия 2-С4изобутилфенилЗ пропионат, 220-222°С позволява използването на по-високи температури на сушене на полупродуктите при изготвяне на сьстава, например гранулите, в сравнение със съответните полупродукти, съдържащи SC+5-ибупроФен. Високата температура на топене също така осигурява висока Физична стабилност на крайните състави, съдържащи SC-Онатриев 2-С4изобутилфенил) пропионат през време на съхраняването, например в горещ климат, в сравнение с крайните състави, съдържащи SC+2)-ибупроФен, които може да се развали, когато се съхранява при температури, близки до температурата на топене на SC +2) -ибупроФена.
SC-3натриевият 2-С4-изобутилФенил2> пропионат има повисока разтворимост във вода от SC+)-ибупроФена и затова е много полезен при рецептите на Фармацевтичните състави, съдържащи вода. Такива състави могат да бъдат светли, бистри и естетично привлекателни.
Друго предимство на SC -3натриевия 2-С4-изобутилФенил2) пропионат в съставите е, че той не се естерифииира с добавките, които моно-, ди-, съдържат хидроксилни групи^като· например, три- или поливалентните алкохоли. Например, това е проблем, с които се сблъскваме при смесване на SC+3-ибупроФен с течни добавки, например естерифицирани естествени растителни масла, които могат да съдържат алкохоли.
Енантиомерната чистота на SC-3натриевия 2~С4-изобутилФенилЗ пропионат, използван във Фармацевтичните състави съгласно настоящото изобретение, е в интервала 90-100¾. За предί почитане е, енантиомерната чистота на използвания SC-Знатриев 2-С4-изобутилФенил2) пропионат да бъде по-висока от 95%, повече се предпочита енантиомерната чистота да е по-висока от 98¾. и наи-вече, енантиомерната чистота да е по-висока от 99¾. В особено предпочитания аспект на настоящето изобретение енантиомерната чистота е по-висока от 99,5¾. например
по-висока от 99,954. Установено е, че SCO натриевият 2-С4изобутилфенил} пропионат може да съществува под формата на стабилен дихидрат, които е ново и ценно съединение при приготвяне на Фармацевтични състави. В следващото подробно описание на съставите съгласно настоящето изобретение, терминът SC-Знатриев 2-С4-изобутйлфенил? пропионат включва безводната и хидратираните форми. За предпочитане е да се използва дихидратът.
SC-3натриевият 2-С4-изобутилфенил2) пропионат дихидрат може да съществува в повече от една кристална форма като настоящето изобретение включва всяка кристална форма и техни смеси.
За терапевтична употреба, SC-3натриевият 2-С4-изобутилфенилЗ пропионат може да се администрира орално, ректално, парентерално или локално, за предпочитане орално ι/ли локално. Подходящо е, терапевтичните състави съгласно настоящето изобретение да бъдат под форма на кои да е известен Фармацевтичен състав за орално, ректално, парентерално или локално администриране, фармацевтично приемливите носители, подходящи за употреба в такива състави^са добре известни на специалистите фармацевти. Съставите съгласно настоящето изобретение могат да съдържат 1-99 тегл. % SC-3 натриев 2-С4изобутилфенилЗ пропионат. Съставите съгласно настоящето изобретение най-общо се приготвят под формата на единична доза. За предпочитане е, единичната доза на SC-3натриевия 2-С4-изобутилфенилЗ пропионат да е в границите 10-1200 mg предварително изчислено количество за получаване на дози, които са еквивалентни на теглото на дози, например от 100 mg, 200 mg, 400 mg или 800 mg SC+0-ибупрофен.
Твърдите състави за орално администриране са предпочи6 таните състави съгласно настоящето изобретение и са известни фармацевтични форми за такова администриране, например таблетки и капсули. Подходящи таблетки могат да се получат чрез смесване на SC-З натриев 2-С4-изобутилФенилЗ пропионат с инертен разредител като калциев фосфат в присъствие на
дизинтегриращи агенти като, например, царевично нишесте и смазки като, например, магнезиев стеарат и таблетиране на сместа по известни методи. Такива таблетки могат, ако е необходимо, да се получат по известни методи с покритие за разграждане в червата, например при използване на целулозен ацетат фталат. Подобно, капсули, например твърди или меки желатинови капсули, съдържащи SC-Знатриев 2-С4-изобутилфенилЗ пропионат със или без прибавени добавки, могат да се получат по конвенционален начин и, ако е необходимо, по известен метод да им се нанесе покритие, което се разгражда в червата. Таблетките могат да бъдат приготвени по известен
на специалистите метод така, че да се осигури контролирано освобождаване на съединението съгласно настоящето изобретение. Други състави за орално администриране включват суспен зии в масло, съдържащи съединението съгласно настоящето изобретение в подходящо растително масло, например, арахиново СФъстъчено} масло.
За предпочитане е, твърдият състав да съдържа аЗ
10-99% SC-Знатриев 2-С4-изобутилфенилЗ пропионат; 63 1-90% разредител и вЗ 0,1-10% смазващ агент, гЗ 0,1-15% дизинтегриращ агент и по възможност дЗ 0,1-15% свързващо вещество.
Възможно е да се прибавят 0,1-10% агент, придаващ течливост.
За предпочитане е, разредителят да включва лактоза, калциев фосфат, декстрин, микрокристална целулоза, сукроза, нишесте, калциев сулфат или техни смеси. Наи-предпочитаният разредител е лактозата или калциевият фосфат. За предпочитане е омасляващото средство да включва магнезиев стеарат, стеаринова киселина, калциев стеарат или техни смеси. Наи-предпочитаният смазваш агент е магнезиевият стеарат или стеариновата киселина. За предпочитане е, дизинтегриращият агент да включва микрокристална целулоза, царевично нишесте, натриев нишесте глюколат, слабо заместена хидроксипропилцелулоза, алгинова киселина или натриева кроскармелоза или техни смеси. За предпочитане е свързващото вещество да включва поливинилпиролидон, желатин, хидроксипропилметилцелулоза, нишесте или техни смеси. Най-предпочитаният свързващ агент е поливинилпиролидонът. Подходящи агенти, подобряващи течливостта ^включват талк или колоиден силициев двуокис. От специалистите в областта може да бъде оценено, че отделната добавка може да изпълнява повече от една функция, например царевичното нишесте може да действа като разредител, като свързващо вещество или като дизинтегриращ агент.
формите на SC-2)натриевия 2-С4-изобутилфенилЗ пропионат с контролирано освобождаване включват състави с бързо освобождаване като разтворими гранули или капсули с бързо освобождаване, напълнени със стопилка, състави със забавено освобождаване като таблетки с покритие за разграждане в червата, например от целулозен ацетат фталат и, в частност, състави с непрекъснато освобждаване. Редица състави с непрекъснато освобождаване са познати на специалистите. SC-3натриевият 2-С4-изобутилфенилЗ пропионат може да се капсулира в покритие със забавено освобождаване, например със съполимер на целулозен етер и акрилат, или може да се свърже в малки частици например в перли от йонообменна смола.
Възможно е SC-Dнатриевият 2-С4-изобутилфенилЗ пропионат да
бъде въведен в матрица, съдържаща агент със забавено освобождаване като, например» хидрофилна снола, например ксантогенат, целулозно производно, например, хидроксипропилметилцелулоза или полизахарид, восък или пластмасов материал. Тези техники като например ерозия, набъбване, дизинтегриране и разтваряне на състава през време на гастро-ентерологичния тракт, могат да осигурят постоянно ниво на кръвта чрез контролиране на SCO-ибупроФена.
Течните състави като, например, вискозни течности, течни пасти или тиксотропни течности, са съшо подходящи за орално администриране. Съставите в стопилка могат да се получат чрез смесване на SC-5натриев 2-С4-изобутилФенил5 пропионат с някои естери на натурални растителни масла с мастни киселини, например Gelucire Сзапазена марка) на Gattefosse за осигуряване на различни скорости на освобождаване. Подходящо е, капсулите, напълнени със стопилка,да съдържат а) 10-80% SCO натриев 2-С4-изобутилФенил) пропионат и б) 20-90% естер на мастна киселина, които включва един или повече полиолови естери и триглицериди на натурално растително масло с мастни киселини.
Съставите в твърдо състояние, които шумят при прибавяне на вода и образуват еФервесцентен разтвор или суспензия са съшо така подходящи за орално администриране. Подходящо е, ефервесцентният състав да съдържа аЗ 1-50% SC-З натриев 2-С4-изобутилФенил2 пропионат и б) Фармацевтично приемлива еФервесцентна добавка. Такъв състав може да бъде под Формата на таблетки или гранули. Въпреки, че SC-2)натриевият 2-С4изобутилФенил) пропионат може да притежава изгодни органолептични свойства в сравнение с натриевата сол на рацемичния ибупроФен, за предпочитане е, еФервесцентните състави допъл9 нително да съдържат подобряващ вкуса компонент като например подсладител, ароматизиращ агент, аргинин, натриев карбонат или натриев бикарбонат.
Твърдите неефервесцентни състави са предпочитаните състави съгласно настоящето изобретение. За предпочитане е, тези състави да съдържат SC-Знатриев 2-С4-изобутилфенилЗ пропионат под формата на дихидрат.
< За предпочитане е, течните орални състави да съдържат аЗ 0,1-10% SCO натриев 2-С4-изобутилфенилЗ пропионат, 63 1-50% разредител и вЗ вода да 100%. Възможно е съставът да съдържа алкохол и/или да включва консервант. Подходящите разредители включват подсладители като например сорбитол, ксилитол, сукроза или LYCASIN Сзапазена марка на RoquettеЗ. Могат да се прибавят ароматизиращи или други поправящи вкуса агенти, известни на специалистите. Използването на SC-Знатриевия 2-С4-изобутилфенилЗ пропионат във течните водни състави в частност е изгодно, тъй като той осигурява получаването на бистри, хомогенни, светли състави, които са естетично привлекателни за консуматора в допълнение на полезния
Фармакологичен ефект.
Съставите за локално администриране са също предпочитани състави съгласно настоящето изобретение. Подходящо е, SC-3натриевият 2-С4-изобутилфенилЗ пропионат да бъде диспергиран във фармацевтично приемлив крем, мехлем или гел. Подходящ крем може.да бъде приготвен при разтваряне на SC-Знатриев 2-С4-изобутилфенилЗ пропионат в подходящ разтворител като вазелин и/или лек течен парафин, диспергирани във водна среда при използване на повърхностно-активни вещества. Мехлем може да бъде приготвен при смесване на SC-Знатриев 2-С 4изобутилфенилЗ пропионат с подходящ разредител като минерал10
но масло, вазелин и/или воськ, например параФинов восък или пчелен восък. Гел може да бъде приготвен при смесване на SC-2) натриев 2-С4-изобутилФенил2) пропионат с подходящ разредител, съдържаш желираш агент, например базифициран СагЬотег ВР Скарбомер2>, в присъствие на вода.
Подходящите състави за локално администриране могат съшо така да съдържат матрица, в която се диспергират Фармацевтично активните съединения съгласно настоящето изобретение, така че съединенията да бъдат в контакт с кожата,за да могат да бъдат администрирани трансдермално, като например пластири или лапи. Подходящ трансдермален състав може да бъде приготвен чрез смесване на SC-Знатриев 2-С4-изобутилФенилЗ пропионат с подходящ разредител, като описаните по-горе, заедно със силен трансдермален катализатор като диметилсулфоксид, пропиленгликол или ментово масло.
За локално приложение се предпочитат полутвърдите състави като, например под Формата на крем, мехлем или гел. Подходящите гелове съдържат а) 1-15% SC-Знатриев 2-С4-изобутилФенилЗ пропионат; 62) 1-20¾ желиращ агент; в) 0,01-10¾ консервант и г2> вода до 100¾. За предпочитане е, желиращият агент да съдържа 0,1-10¾ карбомер и неутрализираш агент. В частност, това е предимство на настоящето изобретение, тъй като в резултат на високата разтворимост на SC-2) натриевия 2-С4-изобутилФенил2> пропионат във вода се получават прозрачни гелове, които са козметично приемливи и структурирани в допълнение на тяхната Фармакологична активност.
Подходящият крем съдържа а2> 1-15¾ SC -2>натриев 2-С4из обути лфенил2) пропионат; 62) 5-40¾ маслена Фаза; в2> 5-15¾ емулгатор; г2) 30-85¾ вода. Подходящите маслени Фази съдържат вазелин и/или лек течен парафин.
Възможно е SC-5натриевият 2-С4-изобутилФенил) пропионат да бъде разпределен в база, съдържаща ад 10-40% самоемулгираща се база и 65 60-90% вода до получаване на крем.
Примери за самоемулгиращи се бази са LABRAFILL и GELOT Си двете търговски наименования на Gattefosse).
Подходящият мехлем съдържа аЗ 1-15% SC-Ζ)натриев 2-С4изобутиЛФенилЗ пропионат и 65 подходящ разредител до 100%. Подходящите разредители включват минерално масло, вазелин £ и/или восък.
Съставите съгласно настоящото изобретение, подходящи за ректално администриране са под Формата на известни Фармацевтични Форми за такова администриране като например, свещички с полиетиленгликол или полусинтетични глицериди. За предпочитане е, съставът под Формата на свещички да съдържа 10-30% SC-Знатриев 2-С4-изобутилФенилЗ пропионат и 70-90% носител.като носителят се подбира между бази, съдържащи полиетиленгликол или полусинтетичен глицерид.
Съставите съгласно настоящето изобретение, подходящи за парентерално администриране, са под Форната на известни Фармацевтични форми за такова администриране като например, стерилни суспензии или стерилни разтвори в подходящ разтворител.
При някои състави е полезно да се използва 5С->натриев 2-С4-изобутилФенилЗ пропионат под Формата на частици с много малък размер, например^както се получават при струйно смилане.
В съставите съгласно настоящето изобретение SC-Знатриевият 2-С4-изобутилФенилЗ пропионат, ако е необходимо, може да бъде смесен с други съвместими Фармакологично активни ингредиенти и/ или усилващи агенти. Така например SC-Знат12
к.
риевият 2-С4-изобутилфенил) пропионат може да се смеси с които и да е ингредиент, които обикновено се използва при кашлица или настинка, например антихистамин, кофеин или други ксантинови производни, за потискане1 на кашлицата, декондензант, средство за откашляне, за отпускане на мускулите или техни комбинации.
Подходящи антихистамини, които за предпочитане не са сънотворни средства^ включват acrivastine Сакривастин), astemizole Састемизол), azatadine СазатадинЗ, azelastine Сазеластин), bromodi phenhydramine C бромдифенхидрамин), brompheniramine Cбромфенирамин), carbinoxamine Скарбиноксамин), cetirizine Сцетиризин), chlorpheniramine СхлорФенирамин), cyproheptadine Cципрохептадин), dexbrompheniramine Cдекcбромфенирамин), dexchlorpheniramine Cдексхлорфенирамин), diphenhydramine Cдифенхидрамин), ebastine Себастин), ketotifen СкетотиФен), lodoxamide Cлодоксамид), loratidine Cлоратидин), levocubastine Cлевокубастин), mequitazine Смекуитазин), oxatomide Соксатомид), phenindamine Сфениндамин), phenyl toloxamine CФенилтолоксамин), pyrilamine Спириламин), setastine Ссетастин), tazifylline СтазиФилин), temelastine Стемеластин), terfenadine CтерФенадин), tripelennamine Стрипеленамин) или triprolidine Стрипролидин). Подходящите средства, потискащи кашлицата^включват сагаmiphen Скарамифен), codeine Скодеин) или dextromethorphan Сдекстрометорфан). Подходящите декондензанти включват pseudoephedrine СпсевдоеФедрин), phenylpropanolamine Сфенилпропаноламин) и phenylephrine СфенилеФрин). Подходящите средства за откашляне включват guaifensin СгваяФензин), калиев цитрат, калиев гваяколсулфонат, калиев сулфат и терпин хидрат.
SC-3натриевият 2-C4-изобутилфенилЗ пропионат е противовъзпалителен, болкоуспокояваш и антипиретичен агент. Следователно, той е подходящ при лечение на ревматоиден артрит, остеоартрит, анкилозиращ спондилит, серонегативна артропатия, периартикуларни разстройства и леки увреждания на тъканите. SC-3натриевият 2-С4-изобутилфенилЗ пропионат може също така да бъде използван при лечение на следоперативни болки, болки след раждане, зъбобол, дисменорея, главоболие, ζ'- болки на двигателната система илии болки или дискомфорт, свързани със следното: инфекции на дихателната система, настинка или грип, подагра или сутрешна неподвижност.
Друг аспект на настоящето изобретение се отнася до SCO натриев 2-С4-изобутилфенилЗ пропионат с енантиомерна чистота поне 90%, който се използва заедно с фармацевтично приемлив носител при лечение на възпаления, болки или треска. За предпочитане е SC-3натриевият 2-С4-изобутилфенилЗ пропионат да се използва под формата на дихидрат.
Друг аспект на настоящето изобретение се отнася до използването на фармацевтичен състав» съдържащ SC-Знатриев С ' 2-С4-изобутилфенилЗ пропионат с енантиомерна чистота поне
9054, който се използва заедно с фармацевтично приемлив носител за производство на медикамент с приложение като противовъзпалителен, болкоуспокояващ и антипиретичен агент. За предпочитане е SC-3натриевият 2~С4-изобутилфенилЗ пропионат да се използва под формата на дихидрат.
Предимство на настоящето изобретение е, че се предлага метод за лечение на възпаления, болки и треска на млекопитаещи, например на човека, чрез администриране на фармацевтичен състав, съдържащ SC-Знатриев 2-С4-изобутилфенилЗ пропионат с енантиомерна чистота поне 90%, които се използва заедно с фармацевтично приемлив носител. За предпочитане е
SC-3натриевият 2-С4-изобутилфенилЗ пропионат да се използва под формата на дихидрат.
SC-3натриевият 2-С4-изобутилфенилЗ пропионат може да се абсорбира от стомашно-чревния тракт при човека по-бързо от SC+3-ибупрофена, осигуряващ терапевтично приемливи нива на плазмата за по-кратък период от време. Този ефект предлага възможност за установяване на пристъпите - ускорените или усилени терапевтични реакции при използване на SC-Знатриевия 2-С4-изобутилфенилЗ пропионат в сравнение с SC+3-ибупрофена, който е особено важен в случаи, когато се изисква успокояване на болки, например при главоболие или зъбобол. Следователно настоящето изобретение включва метод за установяване на началото на ускорените и/или усилени аналгетични реакции в сравнение с използването на еквивалентна доза SC+3-ибупрофен при млекопитаещите, например, при човека, включващ администриране на SC-Знатриев 2-С4-изобутилфенилЗ пропионат на млекопитаещото при нужда.
Този изненадващ ефект се проявява не само когато
SC-3натриевият 2-С4-изобутилфенилЗ пропионат се администрира в разтвор, но също така, когато се администрира под други Форми, например в твърдо състояние за орална употреба Снапример таблетки или капсулиЗ или свещички.
Друг аспект на настоящето изобретение се отнася до метод за получаване на фармацевтичен състав, включващ SC-З натриев 2-С4-изобутилфенилЗ пропионат и разредител или носител, характеризиращ се с това, че SC-3натриевият 2-С 4изобутилфенилЗ пропионат се използва като SC-Знатриев 2-С4-изобутилфенилЗ пропионат дихидрат.
Друг аспект на настоящето изобретение се отнася до метод за получаване на Фармацевтичен състав, включваш SC-З натриев 2-С4-изобутилФенилЗ пропионат с енантиомерна чистота поне 90% заедно с фармацевтично приемлив носител, включваш комбинация от SC-)натриев 2-С4-изобутилФенил2) пропионат с енантиомерна чистота поне 90% в твърдо състояние и Фармацевтично приемлив носител, под Формата на доза.
Предпочитаният метод за получаване на състав в твърдо състояние пол Формата на таблетка съдържа 10-90% SC -5натриев 2-С4-изобутилФенил> пропионат с енантиомерна чистота поне 90% и 1-90% разредител, като е възможно да се прибавят и други Фармацевтично приемливи добавки, подбрани между смазващи агенти, д£?з интегриращи агенти, свързващи вещества, средства, подобряващи течливостта, масла, мазнини и восъци, като при смесването на ингредиентите един с друг се получава еднородна смес, от която при пресоване се получават таблетки, които може да бъдат покрити с филм или захарно покритие.
В настоящето изобретение са описани методите за получаване на ЗС-)натриев 2-С4-изобутилФенилЗ пропионат. Тези методи образуват друг аспект на настоящето изобретение. В следващото описание терминът SC-)натриев 2~С4-изобутилФенил2> пропионат включва безводната Форма и хидратираните Форми, например, дихидрата.
SC-2)натриевият 2-(4-изобутилФенил} пропионат може да бъде получен чрез неутрализиране на SC+)-2-С4-изобутилФенилЗ пропионова киселина с база, съдържаща натрии. Трябва да се очаква, че за да се получи SC-Dнатриев 2-С4-изобутилФенил) пропионат в енантиомерно чиста Форма, например повече от 90%, енантиомерната чистота на използваната SCΌ-2-С4-изобутилФенил? пропионова киселина трябва да бъде повече от 90%. Ако се използва този метод, се туби много време и е
скъпо да се получи SC+J-2-С4-изобутилфенил? пропионова киселина с енантиомерна чистотапо-голяма от 90%. Обикновено рацемичният ибупрофен се разделя при използване на SCO-1Фенилетиламин, както е описано в Journal of Pharmaceutical Sciences, 1976, p.26. Междинният SC-J-1-фенилетиламониев SC+D-2-С4-изобутилфенилЗ пропионат изисква няколко рекристализации^за да се полиши енантиомерната чистота на получения SC+J-ибупрофен, след хидролиза на солта до над 90%. Използваният амин е скъп и теоретичният добив на получения SC+J-ибупрофен не може да надвиши 50%. Нежеланият RC-J-ибупрофен може да се раздели и процесът на разделяне се повтаря до получаване на повече SCО-ибупрофен, но общият процес е скъп от гледна точка на работна ръка, материали и заводско оборудване.
Известно е, че ибупрофенът кристализира като рацемично съединение от смес на енантиомери и че тази последователна предпочитана кристализация не е резултатен процес за отстраняване на малки количества от RC-J-ибупрофен от пробата SC +3-ибупрофен.
При получаването на твърд SC-Знатриев 2-С4-изобутилфенилЗ пропионат неочаквано е установено, че тази сол може енантиомерно да се пречисти чрез кристализация и че това изненадващо свойство може да се използва промишлено за прилагане на прост, ефикасен и много евтин метод за получаване на SC-Знатриев 2-С4-изобутилфенилЗ пропионат с висока енантиомерна чистота и за осигуряване на метод за получаване на SCО-ибупрофен с висока енантиомерна чистота. Методът може да бъде приложен за получаване на RC+J натриев 2-С4-изобутилФенилЗ пропионат с висока енантиомерна чистота и възможно за получаване на RC-J-ибупрофен с висока енантиомерна чистота.
Следователно, настоящото изобретение се отнася до метод за получаване на натриевата сол на желания енантиомер на 2-С4-изобутилфенил5пропионовата киселина като споменатата сол притежава енантиомерна чистота?по-голяма от 90%, т.е.
90-100%, състоящ се в:
а) неутрализиране на 2-С4-изоб>тилфенил5пропионовата киселина, съдържаща 50% или повече от желания енантиомер с база, съдържаща натрии в присъствие на разтворител;
б) кристализация до получаване на твърдата натриева сол на желания енантиомер; и в} отделяне на споменатото твърдо вещество от разтворителя; и г? рекристализация на споменатото твърдо вещество; или д5 превръщане на споменатото твърдо вещество в 2-С4изобутилфенил)пропионова киселина и повтаряне на етапи а2 , 65 и в).
Този метод е изненадващ, тъй като е известно на специалистите, че чистите енантиомери на арилпропионовата
киселина могат да се рацемизират при нагряване в присъствие на база.
Подходящо е използваната 2-С4-изобутилФенилЗпропионова киселина да. съдържа 70% или повече от желания енантиомер, за предпочитане 80% или повече от желания енантиомер и най-вече· 85% или поЕече от желания енантиомер.
По-предпочитаният аспект на настоящето изобретение се отнася до метод за получаване на SC-5натриев 2-С4-изобутилФенилЗпропионат, притежаващ енантиомерна чистота,поголяма от 90%, т.е. 90-100%, състоящ се в:
а) неутрализиране на 2-С4-изобутилФенил5пропионовата киселина, съдържаща 85% или повече от SC+5-енантномерас база, съдържаща натриев присъствие на разтворител;
кристализация до получаване на твърд SC-Знатриев
2-С4-изобутилФенилЗпропионат и вЗ отделяне на споменатото твърдо вещество от
разтворителя.
Възможно е. SC-3натриевият 2-С4-изобутилфенилЗпропионат да бъде оставен да рекристализира. Възможно е. SC-Знатриевият 2-С4-изобутилфенилЗпропионат да бъде подкислен до получаване на SC+3-2-С4-изобутилФенилЗпропионова киселина с по-висока енантиомерна чистота от киселината, използвана като изходен материал.
За предпочитане е, този метод да води до получаване на SC-Знатриев 2-С4-изобутилфенилЗпропионат, притежаваш енантиомерна чистота, по-голяма от 95%. Още повече се предпочита методът да води до получаване на SC-Знатриев 2-С4-изобутилФенилЗпропионат, притежаващ енантиомерна чистота, по-голяма от 98%. И наи-вече се предпочита методът да води до получаване на SC-Знатриев 2-С4-изобутилФенилЗпропионат, притежаващ енантиомерна чистота, по-голяма от 99%. Особено се предпочита при този метод да се получи енантиомерна чистотаf по-голяма от 99,5%, например, по-голяма от 99,9%.
Наи-предпочитаният аспект на настоящето изобретение се отнася до метод за получаване на SC-Знатриев 2-С4-изобутилФенилЗпропионат, притежаващ енантиомерна чистотаупоголяма от 99%, състоящ се в;
аЗ неутрализиране на 2-С4-изобутилФенилЗпропионовата киселина, съдържаща 95% или повече от SC+3-енантномера,с база, съдържаща натрии^в присъствие на разтворител;
кристализация до получаване на твърд SC-Знатриев
2-С4-изобутилФенилЗпропионат и в 2) отделяне на споменатото твърдо вещество от разтворителя.
2-С 4-ИзобутилФенил2> пропионовата киселина, съдържаща
50% от желания енантиомер, т.е. рацемичен ибупрофен, може да бъде получена по известни на специалистите методи. 2-С4-ИзобутилФенилЗпропионовата киселина, съдържаща 50% от желания енантиомер, например, 70%, 80%, 85%, 90% 95% и 98%,може да бъде получена чрез частично разделяне на раиемичния ибу- ’ проФен през образуване на сол с активен по възможност амин, например SC -2)-1 -фенилетиламин, последвано от отделяне и хидролиза, както е известно на специалистите. Възможните изходни материали, използвани при метода, съдържащи повече от 50% от желания енантиомер 2-С 4-из обутилфенил2> пропионова киселина, могат да бъдат получени чрез асиметричен синтез при използване на химични методи като, например, асиметрично хидриране, или биохимични методи като, например, стереоселективна ензимна хидролиза на естери.
Използваният по-горе термин неутрализация означава, че е използван моларен еквивалент база с приемлива експериментална грешка около 10%. Специалистът може да прецени, че натриевата сол на 2-С 4-изобутилФенил2) пропионовата киселина осигурява стойност на pH,по-висока от 7..еъб воден разтвор. Установено е на практика, че наи-добри резултати се получават чрез неутрализиране в интервала 90-98%, например, 96% от изчисленото количество 2-С4-изобутилФенил2)пропионова киселина и след това-измерване на pH на разтвора, докато се получи pH 8-9,9 преди кристализацията. Ако е необходимо, pH може да бъде регулирано· до необходимата стойност чрез прибавяне на повече киселина или база. Може да се оцени, че, ако разтворът се нагрява при рН^по-голямо от по-дълъг период от време, е / възможно да настъпи рацемизация.
Получаването на натриевата сол на SC+)-2~С4-изобутилФенил) пропионовата киселина може да бъде проведено по редииа начини. Обикновено киселината реагира с еквивалент база, съдържаща натриев разтворител. Подходящи бази, съдържащи натрии?са натриевият хидроокис, натриевият карбонат, натриевият бикарбонат, натриевият алкоксид, например, натриевият метоксид или натриевият етоксид, натриевият хидрид или натриевият амид. За предпочитане е. базата, съдържаща натрии^ да бъде натриев хидроокис или натриев алкоксид. Наи-предпочитаната база^съдържаща натрийте натриевият хидроокис.
Използваната разтваряща система зависи от използваната база, съдържаща натрии?и може да бъде отделен разтворител или смес от разтворители. Разтварящата система може да съдържа вода, когато се използва хидролитично стабилна база, съдържаща натрии като, например, натриев хидроокис, или разтварящата система може да бъде безводна, когато се използва хидролитично нестабилна база, съдържаща натрии като, например, натриев алкоксид или натриев хидрид. Ролята на разтварящата система е да осигури контакт между киселината и базта, съдържаща натрии за получаване на натриевата сол на киселината и да осигури среда, от която тази сол да кристализира или да се утаи. За тези цели може да се използва която да е разтваряща система.
Подходящо е. разтварящата система да съдържа вода. Когато използваната разтваряща система съдържа вода в поне два пъти по-голямо стехиометрично количество от използваната като изходен материал 2-С4~изобутилфенил2> пропионова киселина, първоначално полученият SC -2>натриев 2-С4-изобутилФенилЗ пропионат е под Формата на дихидрат, които може да бъде изсушен чрез нагряване, възможно под вакуум?до получаване на безводната Форма. Когато използваната разтваряща система е безводна, първоначално полученият SC-Знатриев
2-С4-изобутилфенилЗпропионат е в безводната си форма.
Подходящи разтварящи системи за хидролитично стабилни бази, съдържащи натрии^са вода или смеси на вода с поне един смесващ се с вода органичен разтворител, например ацетон или Ct-U алкохол, например, метанол, етанол, пропан-1-ол, пропан-2-ол или бутан-1-ол. Подходящи са също така смеси на вода и частично смесващи се с вода органични разтворители, например метилетилкетон. За предпочитане е, разтварящата система да съдържа смес на вода и ацетон.
Възможно е, разтварящата система да съдържа смес на вода и смесващ се с вода органичен разтворител в двуфазна разтваряща система, в която 2-С4-изобутилФенилЗпропионовата киселина се разтваря в органичната Фаза и базата се разтваря във водната фаза. Сместа може да се хомогенизира, например чрез разбъркване или разклащане до получаване на натриевата сол на киселината във водния слои. Натриевата сол може да бъде отделена от водния слои, възможно след разделяне на два слоя, чрез кристализация, възможно след прибавяне на смесваш се с вода органичен разтворител, например ацетон. Подходящи несмесваеми с вода разтворители са например, алиФатни въглеводороди, ароматни въглеводороди, халогенирани въглеводороди, етери или естери. Предпочитан несмесваш се с вода разтворител е толуолът.
Когато се използва хидролитично нестабилна база, съдържаща натрий, например натриев алкоксид, като, например натриев метоксид, се използва подходяща разтваряща система съдържаща напълно безводен инертен органичен разтворител, ·· t:
например толуол или метанол, съвместим с използваната база.
пров ежда
Подходящо е получаването на натриевата сол да се при температура в интервала'0-150°С, въпреки че могат да читане в се използват и по-ниски температури, за предпоинтервала 5-120°С и най-вече в интервала 10-80°С. В частично предпочитания аспект на настоящето изобретение, получаването на натриевата сол се провежда в интервала от о стайна температура до 50 С при атмосферно налягане.
Подходящо е кристализацията на натриевата сол да се провежда при температура в интервала между температурата на кипене на използваната разтваряща система и температурата на замръзване на разтварящата система. Подходящо е кристализацията да се провежда при температура в интервала от -50 до +50°С, за предпочитане в интервала от -20 до стайна темпера0 тура и най-вече, от -10 до +10 С при атмосферно налагане.
Специалистите могат да оценят, че кристалният размер на получения продукт може да варира в зависимост от температурата на кристализация и чрез вариране на скоростта на охлаждане.
При предпочитания метод съгласно настоящето изобретение SC+D-2-С4-изобутилфенил2) пропионовата киселина може да бъде превърната в нейната натриева сол чрез взаимодействие с натриев хидроокис в присъствие на разтваряща система, съдържаща смес на вода и ацетон. Подходящо е методът да се о
провежда при температура в интервала от 0 до 80 С, за предо почитане между 40 и 60 С. Подходящо е, обемното съотношение между ацетона и водата да е в интервала от 50:1 до 1:10, за предпочитане в интервала от 20:1 до 1:1 и най-вече, в интервала 15:1 до 2:1.
Натриевата сол може да кристализира от разтварящата система по методи за подпомагане на кристализацията, изве23
стни на специалистите. Например, разтварящата система може да бъде охладена, концентрирана, зараждана с желания материал или разредена с разтворител, в които натриевата сол е полошо разтворима или комбинация от тези методи. За предпочитане е. разтварящата система да се подбира така, че натриевата сол да кристализира веднага след образуването си при охлаждане на разтварящата система.
Кристализиралата натриева сол може да бъде отделена от разтварящата система по известни на специалистите методи, например чрез филтруване или центрофугиране.
Друг предпочитан аспект на настоящето изобретение се отнася до метод за получаване на натриевата сол на желания енантиомер на 2-С4-изобутилфенилЗпропионовата киселина, притежаващ енантиомерна чистота,по-голяма от 90%, състоящ се в:
аЗ разтваряне на натриевия 2-С4-изобутилфенил?пропионат, съдържащ 50% или повече от желания енантиомер,в разтворител до получаване на наситен разтвор;
поставяне на зародиши в споменатия разтвор на желания енантиомер от натриев 2-С4-изобутилфенилЗпропионат;
вЗ контролирано охлаждане на споменатия разтвор^за да се причини кристализация на твърдата натриева сол;
гЗ отделяне на споменатата твърда натриева сол от разтворителя;
дЗ повтаряне на етапи от аЗ до гЗ ,докато се постигне желаното ниво на енантиомерна чистота.
Подлаганата на кристализация матерна течност, съдържаща по-голямо количество от нежелания енантиомер,,може да бъде рацемизирана по известни методи, например нагряване в присъствие на база, например, натриев хидроокис и получената рацемична сол е възможно чрез кристализация или изпарение да се рециклира при повторение на горепосочените етапи а2) до д2).
Подходящо е при този метод да се използва рацемичен натриев 2-С 4-изобутилФенил2) пропионат. Той може да бъде получен чрез хидролиза на естер на 2-С4-изобутилфенил2)пропионовата киселина или чрез хидролиза на 2-С4-изобутилФенил2) пропионитрил, или чрез хидролиза на производно на 2-С4~изобутилФенилЗпропионамида, или по други, известни на специалистите методи.
Може да се използва подходящ разтворител или смес на разтворители, в които натриевият 2-С4-изобутилФенил2)пропионат е разтворим и от които солта може да бъде възстановена чрез кристализация. Подходящо е да се използва смес на вода и частично смесваш се с вода органичен разтворител, например метилетилкетон. За предпочитане е разтворителят да представлява смес на вода и поне един смесващ се с вода разтворител, подбран между ацетон или С^-ц. алкохол, например метанол, етанол, пропан-1-ол, пропан-2-ол или бутан-1-ол. Наи-вече се предпочита, разтворителят да съдържа смес на вода и ацетон.
В друг аспект на настоящото изобретение SC-^натриевият 2-С4-изобутилФенил2)пропионат, получен по един от горепосочените методи,може да бъде подкислен до получаване на SCOибупроФен с повишена енантиомерна чистота, в сравнение с тази на първоначално използваната 2-С4-изобутилФенил? пропионова киселина. Този метод е изключително изгоден търговски, тъй като SC Ό-ибупроФенът може да бъде получен чрез разделяне на рацемичната киселина, описана по-горе, или чрез асиметричен синтез, използвайки химични методи, например асиметрично хидриране, или биохимични методи, например стереоселективна ензимна хидролиза на естер. При тези мето25
ди, етапът на крайното пречистване често представлява проблем, ако енантиомерната чистота на получения материал не отговаря на изисквания стандарт. Преди се изискваше скъпо разделяне за получаване на по-висока енантиомерна чистота, например, по-висока от 99%. Описаният тук метод осигурява евтин и ефикасен метод за повишаване на енантиомерната чистота на SC+3-ибупрофена до получаване на SC+3-ибупрофен с енантиомерна чистота 99% или по-висока.
По подобен начин беше установено, че енантиомерната чистота на RC-3-ибупрофена може да бъде повишена чрез превръщане в RC+Знатриев 2-С4-изобутилфенилЗпропионат по същия метод.
Както беше отбелязано по-горе, когато използваната разтваряща система съдържа вода в поне два пъти по-голямо от стехиометричното количество на 2-С4-изобутилфенилЗпропионовата киселина, използвана като изходен материал, се получава SC-Знатриев 2-С4-изобутилфенилЗпропионат дихидрат, което е новост.
Следователно, настоящето изобретение осигурява SC-3 натриев 2-С4-изобутилфенилЗпропионат дихидрат с енантиомерна чистота поне 90%. За предпочитане е енантиомерната чистота на SC-3натриевия 2-С4-изобутилфенилЗпропионат дихидрат да е по-висока от 95% Ст.е. 95-100%3, още повече се предпочита енантиомерната чистота да бъде по-висока от 98% и, най-вече, енантиомерната чистота на SC-3натриевия 2-С4-изобутилфенилЗ пропионат дихидрат да е по-висока от 99%. В особено предпочитания аспект на настоящето изобретение енантиомерната чистота на SC-Знатриевия 2-С4-изобутилфенилЗпропионат дихидрат трябва да бъде по-висока от 99,5%, например, по-висока от 99,9%.
Твърдото дихидратно съединение тече свободно и повече не абсорбира вода. Предпочитаният в частност аспект на настоящето изобретение включва твърд SC-Знатриев 2-С4-изобутилфенилЗпропионат дихидрат, при които на всяка молекула
SC-Знатриев 2-С4-изобутилфенилЗпропионат се падат две молекули вода.
Друг аспект на настоящето изобретение се отнася до
SC-Знатриев 2-С4-изобутилфенилЗпропионат като лекарство за възпаления, болки и треска.
Следващите примери илюстрират, но не ограничават изобретението.
Пробите от SC+3-2-С4-изобутилфенилЗпропионова киселина, използвани като изходни материали в примерите, се получават чрез разделяне на рацемичен ибупрофен при използване на SC-3-1-фенилетиламин по начин, подобен на описания в J. Pharm. Sci. , 65 С19763 р. 269-273. Подкисляването · на първоначално получената сол SC-3-1-фенилетиламониев SC+3-2-С4-изобутилфенилЗпропионат води до получаване на SC+3-2-С4-изобутилфенилЗпропионова киселина с енантиомерна чистота в интервала 85-88%’. Рекристализацията на първоначално получената сол от пропан-2-ол води до получаване на SC+3-2-С4-изобутилфенилЗпропионова киселина с енантиомерна чистота в интервала 95-99% след подкисляване
Пробите от RC-3-2-С4-изобутилфенилЗпропионова киселина, използвани като изходни материали, се получават чрез разделяне на рацемичен ибупрофен при използване на RC+3-1Фенилетиламин по начин, подобен на описания в
J. Chromatography 99 Cl9743 р.541-551.
Определяне на енантионерната чистота
Енантионерната чистота на проби от SC-Онатриев 2-С4изобутилФенил)пропионат се определя по следния начин. SC-) натриев 2-С4-изобутилФенил)пропионат се подкислява с ЗМ солна киселина и сместа се екстрахира с етер. Етерните екстракти се събират и се промиват с вода, сушат се и се изпаряват до получаване на SC+) 2-С4-изобутилФенил)пропионова киселина.
Пробата от SC+) 2-С4-изобутилФенил)пропионова киселина взаимодейства с тионилхлорид и аиетилхлорид до получаване на SCO 2-С4-изобутилФенил)пропионилхлорид, които след това взаимодейства с С -)-1 -Фенилетиламин до получаване на N-CO1-Фенилетил SCO 2-С4-изобутилФенил)пропионанид. Количеството на диастереоизомерния амид, получен от RCO-2-C4изобутилФенил)пропионова киселина, което присъства във всяка проба се определя с помощта на HPLC.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1_.
Разтвор на натриев хидроокис С6,4 д) във вода С50 ml) се прибавя при разбъркване след де:е минути към разтвор на SCО-2-С4-изобутилФенил)пропионова киселина С41,2 д, енантиомерна чистота 98,9%) в аиетон С2 13 при стайна температура. След престои в продължение на 30 минути утаената сол се отделя, измива се с аиетон и се суши. Солта се поставя в топла вода С45 ml) при 50-60 С и се разбърква като бавно, в продължение на 5 минути се прибавя ацетон С300 ml). Топлият ч-_.
- Л.Ч»ЯЙЙЙ^Ш^Л»* «'- se^·
разтвор се декантира от утайката и на топло се смесва с ацетон С650 ml). Материалът, които кристализира при охлаждане^ се отделя чрез Филтруване?като се получава SC-Знатриев
2~С4-изобутилФенил)пропионат дихидрат, т.т. 220-222°С,
О = -4,3 Сс 0,94). Пробата, превърната обратно в SC+)-2-С4-изобутилфенил)пропионовата киселина, описана погоре, има [oil22 = +58,7° Сс 1,116). Определената енантиомерна чистота трябва да бъде поне 99,9%.
Пример 2,
Смес на SC+)-2-С4-изобутилФенил)пропионова киселина С10,3 д, енантиомерна чистота 95,9%), ацетон С80 ml) и вода Co ml) се нагрява до 50°С. Прибавя се разтвор на натриев хидроокис С2,2 д) във вода С4 ml) и разтворът се охлажда. Образуваното твърдо вещество се отделя чрез Филтруване, промива се с ацетон и се суши на въздух,като се получава SC-Знатриев 2-С4-изобутилФенил)пропионат дихидрат Сдобив 89%). Енантиомерна чистота 99%.
Пример 3.
Смес на SC+)-2-С4-изобутилФенил)пропионова киселина
C20,6 д, енантиомерна чистота 98,6%), и пропан-2-ол С100 ml) . _о. _ се нагрява до 35 С. Приоавя се разтвор на гранулиран натриев
.. _ _ _._о _4 хидроокис ί 4,0 gj еъб вода t.lo ml). След охлаждане до cl С, солта, която кристализира,се отделя чрез Филтруване, промива се с пропан-2-ол CIO ml, съдържаш 10% вода) и се суши първо на въздух, а след това под вакуум. Полученият ЗС-)натриев 2-С4-изобутилФенил)пропионат Сдобив 74%) се превръша в SC+)-2-С4-изобутилФенил)пропионова киселина и се анализира, както е описано по-горе. Енантиомерна чистота 99,9%.
Пример 4,
Смес на SC+3-2-С4-изобутилфенилЗпропионова киселина С20,6 д, енантиомерна чистота 98,650, вода С50 т13 и сода о каустик на люспи С4,0 дЗ се разбърква и се нагрява при 60 С, докато се получи разтвор. Разтворът се охлажда до 5°С и кристализиралият SC-Знатриев 2-С4-изобутилфенилЗпропионат дихидрат се отделя чрез филтруване и се суши под вакуум при о
С до получаване на безводната форма Сдобив 5350. Солта се превръща в SC+3-2-С4-изобутилфенилЗпропионова киселина и се анализира, както е описано по-горе. Енантиомерна чистота 99,9%.
Пример 5
Разтвор на натриев хидроокис С2,0 дЗ във вода С7 ml 3 се прибавя към разтвор на SC+3-2-С4-изобутилфенилЗпропионова киселина С10,3 д, енантиомерна чистота 98,650 в ацетон С60
Q т13. Настъпва частично утаяване. Сместа се охлажда до 5 С и SC-Знатриев 2-С4-изобутилфенилЗпропионат дихидратът се отделя чрез филтруване, промива се с ацетон С5 т13 и се суши о
първо на въздух, а след тоЕа под вакуум при 35 С до получаване на безводната форма Сдобив 8350. Солта се превръща в SC+3-2-С4-изобутилфенилЗпропионова киселина и се анализира, както е описано по-горе. Енантиомерна чистота 99,85£.
Пример 6,
Смес на SC+3-2-С4-изобутилфенилЗпропионова киселина
С10,3 д, енантиомерна чистота 8850, ацетон С80 т13 и вода о
С8 ml3 се нагрява до 50 С. Прибавя се разтвор на натриев хидроокис на люспи С2,5 дЗ във вода С4 ш13 и сместа се охлажда до стайна температура. Кристализиралият материал се
отделя чрез Филтруване и се промива с ацетон^като се получава SC-Знатриев 2-С4-изобутилФенилЗпропионат дихидрат
Сдобив 53,7%3. Енантиомерна чистота 98,2%.
Пример 7,
Смес на SC+3-2-С4-изобутилфенилЗпропионова киселина С10,3 д, енантиомерна чистота 98,6%3, толуол С25 т13, вода С7 ml3 и натриев хидроокис С2,0 дЗ се нагрява до 80°С. Прибавя се оше вода С5 т13. Сместа постепенно се разслоява на два слоя. Долният воден слои се отделя и се нагрява до 65°С. Към разбърквания топъл воден слои на капки се прибавя ацетон С80 т13 и сместа се охлажда до 5°С. Прибавя се оше ацетон С20 т!3 и сместа се разбърква при 2~5°С в продължение на 1 час. Полученият SC-Знатриев 2-С4-изобутилФенилЗ пропионат дихидрат се отделя чрез Филтруване, промива се с ацетон и се суши на въздух до постоянно тегло Сдобив 78%3. Солта се превръща в киселина и се анализира, както е описано по-горе. Енантиомерна чистота 99,9%.
Пример 8,
Разтвор на натриев метоксид, получен при разтваряне на натрий С2,3 дЗ е метанол СЗО ш!3 при кипене на обратен хладник се прибавя при разбъркване към разтвор на SC+3-2-C4мзобутилФенилЗпропионова киселина С20,6 д, енантиомерна чистота 98,6%3 в толуол С150 т!3. След прибавяне на оше SC+32-С4-изобутилФенилЗпропионова киселина С0,8 д, оптична чистота 98,6%3 pH се установявана 8.Метанолът се отделя чрез дестилация докато температурата на концентрата достигне 100°С и след това сместа се олажда до стайна температура и се Филтрува като се получава SC
Знатриев 2-С4-изобутилФенилЗ пропионат С22,4 g, добив 94,5%3. Солта се превръща в киселина и се анализира, както е описано по-горе. Енантиомерна чистота 99,3%.
Пример 9.
Към разтвор на SC+3-2-С4-изобутилфенилЗпропионова киселина С211 kg, енантиомерна чистота 98,2%3 в толуол С850 kg3 се прибавя ацетон и разтворът се филтрува. В продължение на 30 минути при 50-55°С се прибавя разтвор на сода каустик С80 kg, SG 1,53, последван от вода С77 13. Сместа се охлажда до 5 С и утаеното твърдо вещество се отделя чрез Филтруване, промива се с Филтруван ацетон С2x200 13 и се суши под вакуум о
при 50 Сакато се получава SC-3натриев 2-С4-изобутилфенилЗ пропионат С84,4%, енантиомерна чистота 99,95%3.
Пример 10,
Разтвор на сода каустик С40 1, SG 1,53 и вода С155 13 се прибавя към разтвор на SC+3-2-С4-изобутилфенилЗ пропионова киселина С151 kg, енантиомерна чистота 97,6%3 в толуол
С531 kg3 и сместа се нагрява при 50 С в продължение на 0,5 час при разбъркване. Водната фаза се отделя и Филтрува. Органичната фаза се промива с веда С50 13. Всички водни фази се нагряват до кипене и сместа на остатъчният толуол и водата С12013 се отстранява чрез дестилация. Водният разтвор о
се охлажда до под 40 С и се прибавя филтруван ацетон. Полу0 чената суспензия се нагрява при 55-60 С в продължение на 0,5 час при разбъркване. Полученият разтвор се охлажда до 1,5 С и при тази температура разбъркването продължава 1 час. Сместа се филтрува и утайката се промива с филтруван ацетон о
С2x200 13 и се суши под вакуум при 50 С като се получава
-.•iV
SC-2)натриев 2-С4-изобутилФенил?пропионат дихидрат С88,7% добив, енантиомерна чистота 99,9%2).
Матерният ацетонов разтвор С1570 кд2> се обработва със солна киселина С5 1, SG 1,172) и вода С300 12) и се нагрява до 70°С, при което ацетонът С1393 kg2> се възстановява чрез дестилация. Към остатъкът се прибавя вода С300 12) и ацеотропната смес вода/'ацетон С107 kg2) се отстранява чрез дестилация при 100°С. Водните останали Фази се охлаждат до 57°С и след това към тях се прибавят солна киселина С5 1 SG 1,172) и толуол С150 1). Водната Фаза се отстранява чрез сепарация, а толуоловата Фаза се промива с вода С300 12) при 60°С. Толуоловата Фракция, съдържаща изходната SC+2)-2-С4-изобутилФенил2) пропионова киселина,отново се обработва и се получава допълнително количество ЗС-2)натриев 2-С 4-изобутилФенил2> пропионат.
Пример 11,
В продължение на 15 минути към смес на SC-2»натриев
2-С4-изобутилфенил2)пропионат С203 kg, енантиомерна чистота
99,4%2), вода С450 т12> и хептан С159 12> се прибавя солна киселина С76 1, SG 1,182/. Водната Фаза се отстранява чрез сепарация, а хептановият разтвор се промива с деионизирана ъода С2x200 122) при 30“С. Хептановият разтвор се Филтрува и се прибавя към изстуден хептан С159 1? в продължение на приблизително 1,75 часа. Сместа се оставя при температура под -10°С е продължение на 2 часа и твърдото вещество се отделя чрез Филтруване и се суши под вакуум,като се получава
SC +2)-2-С4-изобутилФенил2) пропионова киселина С121,3 kg, 76%, енантиомерна чистота 99,4%2).
Пример 12.
Приготвят се таблетки от следните ингредиенти:
Вътрешност | mq/таблетка | %тегл/тегл |
SC -3натриев 2-С 4-изобутилфенилЗ | ||
пропионат дихидрат | 680 | 75,2 |
метоцел Е50 | 12 | 1,3 |
сух спрей на лактоза | 137 | 15,2 |
натриева кроскармелоза | 33 | 3,7 |
2слабо заместена хидроксипропил | ||
целулоза | 33 | 3,7 |
магнезиев стеарат | 9 | 1 ,0 |
Филмово покритие | ||
хидрок с ипропилметилцелулоза | 20 | |
бял оцветител | 6 | |
талк | 4 |
Лекарството се гранулира с воден разтвор на метоцел.
Сухите гранули се смесват с лактоза, натриева кроскармелоза, хидроксипропилцелулоза и магнезиев стеарат. Сместа се пресова и след това се покрива с воден разтвор на филмообразуващи ингредиенти.
Пример 13,С Таблетка?
Вътрешност
SC-?натриев 2-С4-изобутилфенилЗ пропионат дихидрат трикалциев фосфат микрокристална целулоза поливинилпиролидон
mq/таблетка | %тегл/тегл |
512 | 57,7 |
180 | 20,3 |
60 | 6,8 |
36 | 4,1 |
.^-£ ή.·,· {}*· . ί··; натриева кроскармелоза
10,8 магнезиев стеарат
0,4
Лекарството, трикалциевият фосфат и микрокристалната целулоза се гранулират с разтвор на поливинилпиролидон в алкохол. Гранулатът се суши и се смесва с натриева кроскармелоза и магнезиев стеарат. Сместа се пресова с формата на капсула.
Пример 14, СТаблетка!)
Вътрешност
SC -3 натриев 2-С 4-изобутилфенил!) пропионат дихидрат царевично нишесте стеаринова киселина
Захарно покритие лак прахообразна акация рафинирана захар калциев сулфат дихидрат натриева карбоксиметилцелулоза оцветител mq/таблетка %тегл/тегл
16055,2
12844,2
1,60,6
1,3
1,3
112
0,8
2,0
0,2 карнаубски восък на прах
Лекарството и част от царевичното нишесте се гранулира с част от царевичното нишесте под формата на гел. Сместа се суши и се смесва с останалата част от царевичното нишесте и се пресова. Вътрешността се покрива със захарно покритие чрез поредно прилагане на лак, изграждане, изглаждане и оцветяване с помощта на захарни сиропи. Таблетките се лъскат с •'•-.-’J'· карнаубски восък.
Пример 15. СКапсули, запълнени със стопилка) mq/таблетка %тегд/тегл
SC-Знатриев 2-С4-изобутилФенил} пропионат дихидрат
160 32,0
GELUCIRE 44/14
340 68,0
СGELUCIRE е запазена марка на Gattefosse}
Лекарството се диспергира в стопилката СGELUCIRE} и се пълни в твърди желатинови капсули.
Пример 16,ССвещички} mq/свещичка /т е г л /т е г л
SC-}натриев 2-С 4-изобутилфенилЗ пропионат дихидрат
430
20,5
WITEPSOL Н 185
1000
47,6
С WITEPSOL е запазена марка на
Dynamit Nobel}
WITEPSOL Η 15
670
31,9
C WITEPSOL е запазена марка на Dynamit Nobel}
Лекарството се диспергира в смес на стопените носители.
Сместа се излива еъе
ФОрМЗ. И 09 ΠΟ.ΠνΜΗΒΗΤ СЕ^ЩМЧКМ от
2,1 д.
Пример 17, СЕфервесцентни таблетки} mq/таблетка /4тег л/тегл
SC-}натриев 2-С 4-изобутилфенил} пропионат дихидрат
128 11,3
натриев бикарбонат
800 70,7 лимонена киселина
200 17,7 натриев лаурилсулфат
0,35
Ннгредиентите се смесват и получената смес се пресова. Възможно е, също така, да се прибавят свързващ агент и/или компонент, които подобрява вкуса, и/или ароматизиращ агент.
е Пример 18,СЕФервесиентни гранули^ mq/саше %тегл/тегл
SC-Знатриев 2-С4-изобутилФенилЗ
пропионат дихидрат | 512 | 16,5 |
пулверизирана захар | 1000 | 32,2 |
ябълчна киселина | 11,3 | |
натриева сол на захарина | 25 | 0,8 |
натриев бикарбонат | 476 | 15,3 |
натриев карбонат | 143 | 4,6 |
ароматизиращ агент | 100 | 3,2 |
/3-циклодекстрин | 500 | 16,1 |
Всички ингредиенти се смесват | на сухо и се | пакетират |
еъе фолиини сашета>.като се получаЕа | доза от 400 г. | ng 8С +1 - |
ибупроФен. | ||
Пример 19, (Таблетка) | ||
Вътрешност | mq /''таблетка | %тегл/тег |
SC-?натриев 2-С4-изобутилФенилЗ | ||
пропионат дихидрат | 160 | 50,6 |
псевдоеФедрин хидрохлорид | 30 | 2,9 |
микрокристална целулоза | 20 | 6,3 |
^••-•is'^v ·· .
натриева кроскармелоза | 32 | 10,1 |
полив инилпиролидон | 12 | 3,8 |
трикалииев Фосфат | 60 | 19,0 |
магнезиев стеарат | 2 | 0,6 |
филмово покритие | ||
хидроксипропил | 9 | |
талк | 1,6 | |
жълт оцветител | 3,5 |
r
Натриевата сол на SC D-ибупроФена, трикадциевият фосФат, никрокристалната целулоза и натриевата кроскармелоза се гранулират с поливинилпиролидона в алкохол. Сухите гранули се смесват с псевдоефедрин хидрохлорида и магнезиевия стеард.Т. СмеСТв. Се ПреСОВЗ. И Е Ъ ТреШНОСТТо. Се ГЮКрИВЗ С ФИЛМ С помошта на воден разтвор на Филмоойразуващ агент.
Пример 20, СГел за локално приложение^) ?Угегл/тегл
SC-Знатриев 2-С4-изобутилФенил) пропионат дихидрат
Carbopol 980 NF CD полиетиленгликол 300
2-феноксметанол пропмленглмкол натриева основа пречистена вода до 100
3,25
2,0
CD CARBOPOL е запазена марка на В. F. Goodrich
Полиетилениликольт се смесва с около 25¾ от необхо38 димата пречистена вода и Carbopol се диспергира в тази смес. При бързо разбъркване се прибавя около 56% от необходимата пречистена вода^докато Carbopol се диспергира добре и се хидратира. Натриевата основа се разтваря в минимално количество от пречистената вода и се прибавя към сместа при разбъркване. Натриевата сол на SC+D-ибупрофен дихидрата се разтваря в смес на феноксиетанол, пропиленгликол и останалата пречистена вода и се прибавя към гела от Carbopol при бързо разбъркване.
Получава се бистър гел за локално втриване с необходимия за приложението му вискозитет. Включването в горепосочената рецепта на свободна SC+D-ибупрофен киселина води до получаване на непрозрачен продукт с висок вискозитет, които не е подходящ за локално втриване.
Включването в горепосочената рецепта на доза еквивалентно количество от натриева сол на ибупрофен рацемат води до получаване на напълно незадоволителен продукт, които се разслоява на ДЕа слоя - горен бистър и долен мътен и вискозен.
с
Пример 21. СГел за локално приложение^
SC-Онатриев 2-С4-изобутилфенил?
пропионат дихидрат полиетиленгликол 300 карбоксамер
2-феноксиетанол триетанодамин пропиленгликол пречистена вода до 1 00
6>т ег л /'тег л
4,27
1,35
Полиетиленгликолът, феноксиетанолът и пропиленгликолът се прибавят към част от водата и се смесват. Прибавя се лекарството и след това се диспергира карбоксамерът. Карбоксамерът се превръща в гел чрез прибавяне на триетаноламин в останалата вода.
Пример 22, СТаблетка с продължително действие!) mg/таблетка %тегл/тегл
SC-3 натриев 2-С 4-изобутилфенилЗ пропионат дихидрат 64152,1 ксантогенат 22718,45 поливинилпиролидон 201,6 стеаринова киселина 90,7 колоиден силициев двуокис 30,2
Натриевата сол и част от ксантогената се гранулират с разтвор на поливинилпиролидон в изопропанол. Другите ингредиенти и останалата част от ксантогената се смесват и сместа се пресова в таблетки. Таблетките могат да бъдат покрити с филм.
Пример 23.ССироп със слабо действие за орална употреба?
S'l'T’O’-' Г] /τθΓ П
SC-?натриев 2-С4-изобутилфенил?
пропионат дихидрат1,30
LYCASIN* 80/55 С1340,0 глицерин20.0 домифен бромид0,005 алкохол 96%2.0 пречистена вода до 100
Cl? LYCASIN е запазена марка на Roquette.
LYCASIN и глицеринът се смесват. Домифен бромидът се разтваря в алкохола. Натриевата сол се прибавя към алкохолния разтвор заедно с такова количество пречистена вода, че да се получи разтвор. Водно-алкохолният разтвор се прибавя р
към сместа LYCASIN /глицерин и се смесват добре. Към горепосочената рецепта може да се прибави и агент, подобряващ вкуса.
Когато към горната рецепта се прибави SC+)-ибупрофен свободна киселина, се получава лош продукт, при които значително количество SC+)-ибупрофен мигрира на повърхността на продукта. Натриевата сол води до получаване на светъл, бистър продукт.
Пример 24,ССироп със слабо действие за | орална употреба) % |
SC-)натриев 2-С 4-изобутилфенмл)
пропионат дихидрат | 1,6 |
ксилитол | 35 |
глицерин | 20 |
ксантогенат | 0,35 |
домифен бромид | 0,005 |
алкохол 96/ | 2,0 |
ароматизираш агент | 0,1 |
ментол | 0,01 |
пречистена еода | до 100 |
Ксилитолът се разтваря в половината от водата, ксантогенатът се диспергира и се хидратира и след това се прибавят глицеринът, натриевата сол на SC+)-ибупрофена, домифен бромидът и натриевата сол на захарина. Ментолът и ароматизи41 рашият агент се разтварят в алкохол и се прибавят към сместа. Прибавя се вода до достигане на желания обем.
Пример 25,ССироп с по-силно действие за орална употреба) %тегл/тегл
SC-3натриев 2-С4-изобутилФенил)
пропионат дихидрат | 2,6 |
LYCASIN’* 80/55 Cl) | 40,0 |
глицерин | 20,0 |
домиФен бромид | 0,005 |
алкохол 96% | с, 0 |
пречистена еода до 100
С1) LYCASIN е запазена марка на Rocjuette.
LYCASIN и глицеринът се смесват и се разреждат с подходящ обем вода. Натриевата сол се диспергира и разтваря в сместа. ДомиФен бромидът се разтваря в алкохол и този разтвор се прибавя бавно при разбъркване към първия разтвор. Рецептата се допълва до подходящ обем и се разбърква добре. Към рецептата може да се прибавят подходящи агенти, подобряващи вкуса.
Когато към горната рецепта се прибави SC+)-ибупрооен свободна киселина, се получава неподходящ продукт, при които лекарството мигрира на повърхността на продукта. Натриевата сол води до получаване на светъл, бистър сироп.
Пример 26,ССироп със силно действие за орална употреба)
SC-)натриев 2-С 4-изобутилФенид)
-Ί* ' *
пропионат дихидрат | 3,2 | ||
LYCASINR 80/35 Cl 2) | 40,0 | ||
глицерин | 20,0 | ||
домифен бромид | 0,005 | ||
ароматизираш агент | 0,2 | ||
алкохол 96% | 2,0 | ||
пречистена вода | до 100 | ||
Приготвя се по съшия начин, | както | при Пример 24. | |
Пример 27, Прах (пие се горещ) | |||
mq/саше | %тегл/тегл | ||
SC-3 натриев 2-С 4-изобутилфенилЗ | |||
пропионат дихидрат | 130 | 6,5 | |
/3-цик лодек стрин | 441 | 22,0 | |
псевдоефедрин хидрохлорид | 30 | 1,5 | |
натриева сол на захарина | 20 | 1,0 | |
Пу\ЛВ θρΜ3 ИрЗ.Нс1 ЗЗ-ХЗ-р до | 1000 | до | 100 |
Прахообразните вещества се пресяват през сито 30 mesh и се смесват, след което се пълнят в сашета, съдържащи 2000 mg от праха. Възможно е да се прибави и агент, подооряваш вкуса. При прибавяне на гореща вода С70° или повече? се получава бистър разтвор, които може да се пие от пациента.
При същата рецепта, ако се прибави база SC+3-ибупрофен се образува неприятен на вкус, масловиден слои на повърхността на горещата вода.
Пример 27, (Прах, пие се с гореща вода)
SC-3 натриев 2-С4-изобутилфенилЗ | mq/саше | %тегл/тегл |
пропионат дихидрат | 160 | 4,6 |
псевдоефедрин хидрохлорид | 30 | 0,9 |
натриева сол на захарина | 20 | 0,6 |
/3-цик лодек стрин | 1000 | 28,4 |
пулверизирана захар | 2000 | 57,0 |
ароматизиращ агент | 300 | 8,6 |
Ингредиентите се смесват на сухо и се пакетират в сашета.
При Примери 12-28 SC-З натриев 2-С4-изобутилфенилЗпропионат дихидратът може да бъде заместен с безводната се Форма или с други хидратирани Форми.
Пример 29,
Разтвор на натриева основа С0.65 дЗ във вода С5 ml 3 се
прибавя при разбъркване към разтвор на RC-3-2-С4-изобутилФенилЗпропионова киселина C4,l дЗ в ацетон С200 ml 3. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 30 ми нути и твърдото еешестЕо, което кристализира, се отделя чрез Филтруване, промиЕа се с ацетон и се суши на въздуха. Този материал се разтваря е гореша еода Сб ml? и се разбърква докато се прибавя ацетон <200 mil. Материалът, които кристализира, се отделя чрез филтруване и се суши на въздуха като се получава RC+Знатриев 2-С4-изобутилфенилЗпропионат дихидрат. т.т 220-221°C, [а]22 = +4,0° Сс 0,9343.
D
Пример 30,СТаблеткаЗ
SC-3 натриев 2-С 4-изобутилФенилЗ пропионат дихидрат микрокристална целулоза натриева кроскармелоза лак тоз а колоиден силициев двуокис магнезиев стеарат mg/таблетка %тегл/тегл
769 | 69,9 |
208 | 18,9 |
32 | 2,9 |
84 | 7,6 |
1 | 0,1 |
6 | 0,6 |
Всички ингредиенти се смесват и получената смес се пресова в таблетки СТаблетка АЗ.
Свойствата на горните таблетки се сравняват с таблетките, съдържащи същите добавки в същите количества, показани по-горе, но при заместване на SC-Знатриев 2-С4 изобутилФенилЗ пропионат дихидратът с 600 mg SC+3 2-С4 изобутилФенилЗ пропионова киселина (сравнителна таблетка АЗ.
Налягането, при което се пресоват таблетките?е показано в дадената по-долу таблица. Измерва се твърдостта на
получените таблетки. По метода на British Pharmacopoeia 1980 се измерва времето на разпадане, а времето на разтваряне се мгнерна по метода, ивползващ Apparatus 2, описан в US Pharmacopoeia XXII, sec.711, p.1578 с 900 mi Фосфатен буфер на pH и скорост на разбъркване 50 оборота за минута.
Наля- гане екю | Твърдост СКр) | Време на разпадане | Време на разтваряне | ? Смин. | |||
pH 7,2 | pH | 6,0 | |||||
Т 50 | Т 80 | т 50 | Т 80 | ||||
Таблетка А | 11,0 | 4,72 | 10 m | 9,1 | 16,0 | - | - |
17»2 | 5,38 | - | - | - | 8,7 | 15,8 | |
Сравнителна | 11,0 | 2,65 | 18s | 6,3 | 19,0 | — | - |
Таблетка А | 16,4 | 3,15 | - | - | - | 34,1 | NA |
s = секунди m = минути
ΝΑ = не се достига
Т 50 | = времето, | необходимо за | освобождаване на | 50% от |
активния | ингредиент | |||
Т 80 | = времето, | необходимо за | освобождаване на | 90% от |
активния | ингредиент |
0'
От получените резултати може да се види, че Таблетка А е по-твърда от сравнителна Таблетка А, когато се пресова при същото налягане, а Таблетка А има по-дълго време на разпадане и сравнимо разтваряне при pH 7,2, но превъзходно разтваряне при pH б.
Пример 31,СТаблетка)
SC-)натриев 2-С4-изобутилфенил) пропионат дихидрат трикалциев фосфат микрокристална целулоза натриева кроскармелоза
mq/таблетка | %тегл/тегл |
600 | 61,3 |
180 | 18,4 |
60 | 6,1 |
96 | 9,8 |
повидон
3,7 стеаринова киселина
0,6
Повидонът се разтваря в смес на изопропанол и вода
Cl: 1 обемни части?. SC-Знатриев 2-С4-изобутилфенил? про пионат дихидратьт се смесва с трикалциевия фосфат, микро кристалната целулоза и натриевата кроскармелоза и се гра нулира с разтвор на повидон. Гранулите се сушат, сортират се, смесват се със стеариновата киселина и се пресоват в таблетки СТаблетка В?.
Свойствата на горните таблетки се сравняват с таб летките, съдържащи същите добавки в същите количества, по казани по-горе, но при заместване на 5С-?натриев 2-С4 изобутилфенил? пропионат дихидратьт с 600 mg SC+? 2-С4 изобутилфенил? пропионова киселина Ссравнителна таблетка ВЗ.
Времето на разтваряне на получените таблетки се измерва при pH 6 по метода, описан в Пример 30.
Време на разтваряне Сминути? | ||
Т 50 | Т 80 | |
Таблетка В | 9,1 | 24,1 |
Сравнителна Таблетка В | 21,4 | NA |
т времето.
необходимо за активния ингредиент
Т времето, необходимо за освобождаване на 80% от активния ингредиент
Може да се види, че Таблетка
В показва превъзходно разтваряне в сравнение със сравнителна Таблетка В.
Claims (26)
1. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа БОнатриев 2-(4изобутилфенил) пропионат с енантиомерна чистота поне 90%, заедно с фармацевтично приемлив носител, с изключение на състави, представляващи разтвор на S (-) натриев 2- (4изобутилфенил) пропионат във вода, в отсъствие на други добавки.
2. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че S(-) натриевият 2-(4изобутилфенил) пропионат е под формата на дихидрат.
3. Състав в твърдо състояние съгласно която и да е от претенциите 1 или 2, характеризиращ се с това, че съдържа следните съставки в %: от 10 до 99 S(-)натриев 2-(4-изобутилфенил) пропионат; от 1 до 90 разредител; от 0,1 до 10 омасляващо средство; от 0,1 до 15 дезинтегриращо средство и по възможност от 0,1 до 15% свързващо вещество.
4. Състав съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че е под формата на таблетки или гранули.
5. Състав под формата на капсула съгласно която и да е от претенциите 1 или 2, характеризиращ се с това, че съдържа следните съставки в %: от 10 до 80 S(-) натриев 2(4-изобутилфенил) пропионат и от 20 до 90 естер на мастна киселина, който състав включва и един или повече полиолови естери и триглицериди на натурално растително масло с мастни киселини.
6. Ефервесцентен състав съгласно която и да е от претенциите 1 или 2, характеризиращ се с това, че съдържа от 1 до 30% S(-) натриев 2-(4-изобутилфенил) пропионат и ефервесцентна добавка.
7. Състав съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че е под формата на таблетки или гранули.
8. Течен състав за орално администриране съгласно която и да е от претенциите 1 или 2, характеризиращ се с това, че съдържа следните съставки в %: 0,1 до 10 S(-)натриев 2-(4-изобутилфенил) пропионат, от 1 до 50 разредител и вода до 100.
9. Полутвърд състав съгласно която и да е от претенциите 1 или 2, характеризиращ се с това, че е под формата на крем, мехлем или гел.
10. Гел съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че съдържа следните съставки в %: от 1 до 15 S(-)натриев 2-(4-изобутилфенил) пропионат; от 1 до 20 желиращо средство; от 0,01 до 10 консервант и вода останалото до 100.
11. Състав за локално приложение съгласно която и да е от претенциите 1 или 2, характеризиращ се с това, че е под формата на лапа или пластир за рани.
12. Състав съгласно която и да е от претенциите 1 или 2, характеризиращ се с това, че е под формата на свещички, съдържащи от 10 до 30% 8(-)натриев 2-(4-изобутилфенил) пропионат и от 70 до 90% носител.
13. Метод съгласно която и да е от претенциите от 1 до 12, характеризиращ се с това, че включва смесване на S(-) натриев 2-(4-изобутилфенил) пропионат с енантиомерна чистота поне 90% под формата на твърдо вещество и фармацевтично приемлив носител до положението на дозажни единици.
14. Фармацевтичен състав съгласно претенция 1 или 2, характеризиращ се с това, че се използва при лечение на възпаления, болки и треска.
15. Приложение на фармацевтичния състав съгласно претенциите 1 или 2 за получаване на противовъзпалително, болкоуспокояващо и антипиретично средство.
16. Метод за получаване на натриевата сол на желания енантиомер на 2-(4-изобутилфенил) пропионовата киселина с енантиомерна чистота, по-голяма от 90%, характеризиращ се с това, че включва следните етапи, в които: а) 2-(4-изобутилфенил) пропионовата киселина, съдържаща 50% или повече от желания енантиомер, се неутрализира с база, съдържаща натрий, в присъствие на разтворител; б) натриевата сол на желания енантиомер кристализира и в) посоченото твърдо вещество се отделя от разтворителя и евентуално или, г) посоченото твърдо вещество се прекристализира, или д) посоченото твърдо вещество се превръща в 2-(4-изобутилфенил) пропионова киселина, след което етапите а), б) и в) се повтарят.
17. Метод съгласно претенция 16 за получаване на S(-) натриев 2-(4-изобутилфенил)пропионат, имащ енантиомерна чистота, поголяма от 90%, характеризиращ се с това, че включва следните етапи: а) неутрализиране на 2-(4-изобутилфенил) пропионовата киселина, съдържаща 85% или повече от S (+)-енантиомера, с база, съдържаща натрий, в присъствие на разтворител; б) кристализация до получаване на твърд S(-)натриев 2-(4-изобутилфенил) пропионат и в) отделяне на посоченото твърдо вещество от разтворителя.
18. Метод съгласно претенция 17, характеризиращ се с това, че системата от разтворители съдържа смес от вода и смесваща се с вода органична течност, подбрана между ацетон и С] 4 алкохол.
19. Метод съгласно която и да е от претенциите 16, 17 или 18, характеризиращ се с това, че системата от разтворители съдържа смес от вода и смесваща се с вода органична течност, подбрана между алифатен или ароматен въглеводород и по метода се отделя воден слой, съдържащ S (-)натриев 2-(4-изобутилфенил) пропионат и от него изкристализира солта.
20. Метод съгласно която и да е от претенциите от 16 до 19, характеризиращ се с това, че неутрализацията протича при температура в интервала от 10 до 80°С.
21. Метод съгласно която и да е от претенциите от 16 до 20, характеризиращ се с това, че базата, съдържаща натрий, е натриев хидроокис.
22. Метод съгласно която и да е от претенциите от 16 до 21, характеризиращ се с това, че системата от разтворители съдържа смес от ацетон, толуол и вода.
23. Метод за получаване на натриевата сол на желания енантиомер на 2-(4-изобутилфенил) пропионовата киселина, притежаващ енантиомерна чистота, по-голяма от 90%, характеризиращ се с това, че включва следните етапи: а) разтваряне на натриевия 2-(4-изобутилфенил) пропионат, съдържащ 50% или по5 вече от желания енантиомер, в разтворител до получаване на наситен разтвор; б) поставяне в посочения разтвор на зародиши от желания енантиомер от натриев 2-(4-изобутнилфенил) пропионат: в) контролирано охлаждане на 10 посочения разтвор, за да се причини кристализация на твърдата натриева сол; г) отделяне на посочената твърда натриева сол от разтворителя; д) повтаряне на етапите от а) до г), докато се постигне желаното ниво на 15 енантиомерна чистота.
24. Метод съгласно претенция 23, характеризиращ се с това, че разтворителят съдържа смес на вода и поне една смесваща се с вода органична течност, подбрана между аце-
20 тон и С14 алкохол.
25. Метод съгласно която и да е от претенциите от 16 до 24, характеризиращ се с това, че полученият S(-) натриев 2-(4-изобутилфенил) пропионат се подкислява до получаване
25 на S(+) 2-(4-изобутилфенил) пропионова киселина с повишена енентиомерна чистота, в сравнение с тази на първоначално използваната S(+) 2-(4-изобутилфенил) пропионова киселина.
30 26. S(-) натриев 2-(4-изобутилфенил) пропионат с енантиомерна чистота поне 90%.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB919110342A GB9110342D0 (en) | 1991-05-13 | 1991-05-13 | Therapeutic agent |
GB919112058A GB9112058D0 (en) | 1991-06-05 | 1991-06-05 | Therapeutic agent |
PCT/EP1992/001025 WO1992020334A1 (en) | 1991-05-13 | 1992-05-04 | Pharmaceutical composition comprising ibuprofen salt |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG98214A BG98214A (bg) | 1994-07-29 |
BG61676B1 true BG61676B1 (bg) | 1998-03-31 |
Family
ID=26298899
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG98214A BG61676B1 (bg) | 1991-05-13 | 1993-11-11 | Фармацевтичен състав, съдържащ сол на ибупрофена |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6525214B1 (bg) |
EP (1) | EP0584108B1 (bg) |
JP (1) | JP3326174B2 (bg) |
KR (1) | KR100198044B1 (bg) |
CN (1) | CN1068305C (bg) |
AT (1) | ATE195417T1 (bg) |
AU (1) | AU658415B2 (bg) |
BG (1) | BG61676B1 (bg) |
CA (1) | CA2102530C (bg) |
CZ (1) | CZ281717B6 (bg) |
DE (1) | DE69231359T2 (bg) |
DK (1) | DK0584108T3 (bg) |
EG (1) | EG20309A (bg) |
ES (1) | ES2148175T3 (bg) |
FI (1) | FI109994B (bg) |
GE (1) | GEP20002013B (bg) |
GR (1) | GR3034780T3 (bg) |
HU (1) | HU219242B (bg) |
IE (1) | IE921393A1 (bg) |
IL (1) | IL101818A (bg) |
MX (1) | MX9202215A (bg) |
MY (1) | MY110267A (bg) |
NO (2) | NO304678B1 (bg) |
NZ (1) | NZ242640A (bg) |
PT (1) | PT100476B (bg) |
RO (1) | RO118371B1 (bg) |
RU (1) | RU2145219C1 (bg) |
SK (1) | SK279279B6 (bg) |
TW (1) | TW304940B (bg) |
UA (1) | UA34430C2 (bg) |
WO (1) | WO1992020334A1 (bg) |
YU (1) | YU48928B (bg) |
Families Citing this family (58)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2102530C (en) * | 1991-05-13 | 2003-07-29 | Bernard J. Armitage | Therapeutic agent |
US5260482A (en) † | 1992-10-14 | 1993-11-09 | Ethyl Corporation | Enantiomeric resolution |
US5248813A (en) * | 1992-10-14 | 1993-09-28 | Ethyl Corporation | Enantiomeric resolution |
GB9224021D0 (en) * | 1992-11-16 | 1993-01-06 | Boots Co Plc | Effervescent compositions |
ES2134796T3 (es) * | 1992-12-01 | 1999-10-16 | Spirig Ag Pharmazeutische Prap | Composiciones farmaceuticas que contienen s(+)-ibuprofeno. |
RU2133733C1 (ru) * | 1992-12-02 | 1999-07-27 | Дзе бутс компани ПЛС. | Способ получения фенилпропионовой кислоты |
SI9300470A (en) * | 1993-09-10 | 1995-04-30 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Inclusion complexes of optically active and racemic ibuproxan with cyclodextrin derivates,process for their preparation,pharmaceutical preparations comprising the same and their use |
EP0667149A1 (en) * | 1994-02-14 | 1995-08-16 | E-PHARMA TRENTO S.p.A. | Ibuprofen based effervescent composition |
IT1270239B (it) * | 1994-06-17 | 1997-04-29 | Zambon Spa | Composizione farmaceutica solida contenente acido (s)-2-(4- isobutilfenil) propionico come principio attivo |
TW442287B (en) * | 1995-06-13 | 2001-06-23 | American Home Produits Corp | Organoleptically acceptable oral pharmaceutical composition comprising the S(+)1,8-diethyl-1-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b] indole-1-acetic acid (Etodolac) |
GB9603699D0 (en) * | 1996-02-21 | 1996-04-17 | Boots Co Plc | Therapeutic composition |
US5891476A (en) * | 1997-12-22 | 1999-04-06 | Reo; Joe P. | Tastemasked pharmaceutical system |
DE19814256A1 (de) * | 1998-03-31 | 1999-10-07 | Asta Medica Ag | Feste, schnellzerfallende Cetirizin-Formulierungen |
US20050063998A1 (en) * | 1999-10-26 | 2005-03-24 | Francois Marc Karel Jozef | Oral solution containing galantamine and a sweetening agent |
FR2800276B1 (fr) * | 1999-10-27 | 2004-08-20 | Palbian Snc | Composition et medicament, notamment anti-inflammatoire, constitue de ladite composition |
NZ508292A (en) * | 1999-11-24 | 2002-08-28 | Mcneil Ppc Inc | Treatment of migraine symptoms with ibuprofen and salts thereof |
PT1321140E (pt) * | 2000-08-25 | 2005-06-30 | Kowa Co | Solucoes de ibuprofeno para o enchimento de capsulas e preparacoes de capsula |
JP2002069030A (ja) * | 2000-08-30 | 2002-03-08 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | ナトリウム2−{4−[(2−オキソシクロペンチル)メチル]フェニル}プロピオネート2水和物の製造法 |
GB0028575D0 (en) * | 2000-11-23 | 2001-01-10 | Elan Corp Plc | Oral pharmaceutical compositions containing cyclodextrins |
US6440983B1 (en) * | 2000-12-21 | 2002-08-27 | Mary Theresa Frank-Kollman | Compositions and methods for relieving headache symptoms in aspirin-sensitive headache sufferers |
WO2002083105A2 (en) * | 2001-04-10 | 2002-10-24 | Zagros Pharma Inc. | Composition for enhanced absorption of nsaids |
JP2003026634A (ja) * | 2001-07-17 | 2003-01-29 | Mercian Corp | プラバスタチンナトリウム塩の製造方法 |
EP1432405A1 (en) * | 2001-10-04 | 2004-06-30 | MacroChem Corporation | Ibuprofen salt emulsifiers and cream formulations containing same |
US20030124174A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-07-03 | Endo Pharmaceuticals, Inc | Method for treating non-neuropathic pain |
DK1521572T3 (da) * | 2002-07-15 | 2009-05-04 | Alcon Inc | Biologisk nedbrydelig film til indförsel af öjenlægemiddel |
WO2004006957A1 (en) * | 2002-07-15 | 2004-01-22 | Alcon, Inc. | Pharmaceutical compositions for otic use |
US7678827B2 (en) | 2002-07-15 | 2010-03-16 | Alcon, Inc. | Non-polymeric lipophilic pharmaceutical implant compositions for intraocular use |
US20040228804A1 (en) * | 2003-05-16 | 2004-11-18 | Jones Alonzo H. | Nasal administration of xylitol to a non-human mammal |
CZ295151B6 (cs) * | 2004-02-20 | 2005-06-15 | I. Q. A., A. S. | Stabilní, chuťově přijatelné sirupy obsahující ibuprofen a způsob jejich přípravy |
GB2411833A (en) * | 2004-03-08 | 2005-09-14 | Skin Salveation Ltd | Composition for use in the treatment of dry skin conditions |
GB2429916A (en) * | 2004-06-07 | 2007-03-14 | Strides Arcolab Ltd | Pharmaceutical composition containing a stable and clear solution of anti-inflammatory drug in soft gelatin capsule and process for producing the same |
WO2005121061A1 (en) * | 2004-06-07 | 2005-12-22 | Strides Research And Specialty Chemicals Limited | Novel process for producing ibuprofen sodium dihydrate |
WO2006016126A1 (en) * | 2004-08-12 | 2006-02-16 | Reckitt Benckiser Healthcare (Uk) Limited | Granules comprising paracetamol a nsaid and a sugar alcohol made by melt extrusion |
US20080020040A1 (en) * | 2006-07-18 | 2008-01-24 | Horizon Therapeutics, Inc. | Unit dose form for administration of ibuprofen |
US20070043097A1 (en) * | 2005-07-18 | 2007-02-22 | Horizon Therapeutics, Inc. | Medicaments containing famotidine and ibuprofen and administration of same |
US8067451B2 (en) * | 2006-07-18 | 2011-11-29 | Horizon Pharma Usa, Inc. | Methods and medicaments for administration of ibuprofen |
US8067033B2 (en) | 2007-11-30 | 2011-11-29 | Horizon Pharma Usa, Inc. | Stable compositions of famotidine and ibuprofen |
CL2007002425A1 (es) * | 2006-08-22 | 2008-06-27 | Albermarle Corp | Procedimiento de preparacion controlado de sal sodica de ibuprofeno de tamano de particula mediano; y dichas particulas de sal sodica. |
FI20080348A0 (fi) * | 2008-02-15 | 2008-05-09 | Atacama Labs Oy | Uudenlainen farmaseuttinen formulaatio |
US20100055180A1 (en) * | 2007-10-10 | 2010-03-04 | Mallinckrodt Baker, Inc. | Directly Compressible Granular Microcrystalline Cellulose Based Excipient, Manufacturing Process and Use Thereof |
AU2008311289A1 (en) * | 2007-10-10 | 2009-04-16 | Avantor Performance Materials, Inc. | Directly compressible high functionality granular microcrystalline cellulose based excipient, manufacturing process and use thereof |
WO2011001228A1 (en) * | 2008-08-14 | 2011-01-06 | Shasun Chemicals And Drugs Limited | Aryl alkyl carboxylic acid salts, process for preparation and dosage forms |
US20100137443A1 (en) | 2008-09-10 | 2010-06-03 | Biochemics, Inc. | Ibuprofen for Topical Administration |
US9566256B2 (en) | 2008-09-22 | 2017-02-14 | Biochemics, Inc. | Transdermal drug delivery using an osmolyte and vasoactive agent |
CN102203047B (zh) * | 2008-10-29 | 2013-12-11 | 三菱瓦斯化学株式会社 | 光学活性有机羧酸的制造方法 |
AU2015264861C1 (en) * | 2009-06-22 | 2017-11-16 | Pf Consumer Healthcare 1 Llc | Sodium ibuprofen tablets and methods of manufacturing pharmaceutical compositions including sodium ibuprofen |
MX347467B (es) * | 2009-06-22 | 2017-04-26 | Wyeth Llc | Comprimidos de ibuprofeno de sodio y procedimientos de fabricación de composiciones farmacéuticas que incluyen ibuprofeno de sodio. |
AU2014200704C1 (en) * | 2009-06-22 | 2018-12-06 | Pf Consumer Healthcare 1 Llc | Sodium ibuprofen tablets and methods of manufacturing pharmaceutical compositions including sodium ibuprofen |
KR101884951B1 (ko) * | 2009-12-16 | 2018-08-02 | 샤선 파마슈티컬스 리미티드 | 덱시부프로펜 경피흡수형 수성겔 화합물 |
CN102557918B (zh) * | 2011-11-28 | 2013-08-21 | 海南永田药物研究院有限公司 | 一种布洛芬钠化合物及其制法 |
WO2013154511A1 (en) * | 2012-04-13 | 2013-10-17 | Mahmut Bilgic | Film tablet formulations comprising dexibuprofen |
FR2997856B1 (fr) * | 2012-11-14 | 2015-04-24 | Pf Medicament | Pastille medicamenteuse a base d'ibuprofene sodique dihydrate |
CN102992997A (zh) * | 2012-11-20 | 2013-03-27 | 北京阜康仁生物制药科技有限公司 | 右布洛芬的新药用盐 |
CN104744236A (zh) * | 2013-12-26 | 2015-07-01 | 鲁南贝特制药有限公司 | 一种右旋布洛芬的精制方法 |
EP2965746B1 (en) | 2014-07-10 | 2019-03-13 | Santa Farma Ilaç Sanayi A.S. | An oral pharmaceutical composition comprising ibuprofen, ibuprofen sodium dihydrate, pseudoephedrine hydrochloride and chlorpheniramine maleate |
US10561627B2 (en) | 2014-12-31 | 2020-02-18 | Eric Morrison | Ibuprofen nanoparticle carriers encapsulated with hermetic surfactant films |
US11007161B1 (en) | 2014-12-31 | 2021-05-18 | Eric Morrison | Ibuprofen nanoparticle carriers encapsulated with hermatic surfactant films |
US10596117B1 (en) | 2014-12-31 | 2020-03-24 | Eric Morrison | Lipoleosomes as carriers for aromatic amide anesthetic compounds |
Family Cites Families (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB971700A (en) | 1961-02-02 | 1964-09-30 | Boots Pure Drug Co Ltd | Anti-Inflammatory Agents |
JPS5826744B2 (ja) | 1975-12-24 | 1983-06-04 | ヒサミツセイヤク カブシキガイシヤ | シンキナプロピオンサン エステルユウドウタイノセイゾウホウ |
JPS53112837A (en) | 1977-03-11 | 1978-10-02 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Method of isolation of alpha-phenylpropionic acid compound |
EP0070714B1 (en) | 1981-07-20 | 1986-05-07 | The Upjohn Company | Use of ibuprofen or flurbiprofen for the manufacture of a medicament for treating respiratory disorders |
GB8528195D0 (en) | 1985-11-15 | 1985-12-18 | Boots Co Plc | Therapeutic compositions |
US4873231A (en) | 1986-04-08 | 1989-10-10 | Smith Walton J | Decreasing the toxicity of an ibuprofen salt |
US4684666A (en) | 1986-08-19 | 1987-08-04 | Haas Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized liquid analgesic compositions |
ES2055685T3 (es) * | 1986-11-14 | 1994-09-01 | Puetter Medice Chem Pharm | Procedimiento para la obtencion de un medicamento que contiene ibuprofen. |
GB8701392D0 (en) | 1987-01-22 | 1987-02-25 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
US4980375A (en) | 1987-07-10 | 1990-12-25 | Sterling Drug Inc. | Onset-hastened/enhanced antipyretic response |
US4851444A (en) | 1987-07-10 | 1989-07-25 | Analgesic Associates | Onset-hastened/enhanced analgesia |
IT1222013B (it) | 1987-07-10 | 1990-08-31 | Chimica Profarmaco Spa Ind | Processo di risoluzione ottica di acido 2 (6 metossi 2 naftil) propionico |
US4859704A (en) | 1987-10-15 | 1989-08-22 | Oratech Pharmaceutical Development Corporation | Water soluble ibuprofen compositions and methods of making them |
US4861797A (en) | 1987-10-15 | 1989-08-29 | Oratech Pharmaceutical Development Corporation | Liquid ibuprofen compositions and methods of making them |
IT1217988B (it) | 1988-01-28 | 1990-03-30 | Ind Chimica Profarmaco Spa | Procedimento per la risoluzione ottica di un pacemo |
DE3814887C1 (bg) | 1988-05-02 | 1989-09-21 | Medice Chem.-Pharm. Fabrik Puetter Gmbh & Co Kg, 5860 Iserlohn, De | |
US4831147A (en) | 1988-07-05 | 1989-05-16 | The Dow Chemical Company | Resolution of enantiomers of herbicidal 2-(4-aryloxyphenoxy) propionates by chiral two-phase extraction |
CH677606A5 (bg) | 1988-07-12 | 1991-06-14 | Aesculapius Pharma Sa | |
DE3838431A1 (de) | 1988-11-12 | 1990-05-17 | Bayer Ag | Ibuprofen-brausezubereitungen |
NO902190L (no) | 1989-05-16 | 1990-11-19 | Puetter Medice Chem Pharm | Fremgangsmaate for fremstilling av optisk aktive 2-arylalkanonsyrer, saerlig 2-arylpropionsyrer. |
US5100918A (en) | 1989-05-25 | 1992-03-31 | Sterling Drug, Inc. | Prevention or treatment of sunburn using the S(+) isomer of ibuprofen |
US4946997A (en) | 1989-06-07 | 1990-08-07 | Merck & Co., Inc. | Racemization of a carboxylic acid |
DE3922441A1 (de) | 1989-07-07 | 1991-01-17 | Pharmatrans Sanaq Ag | Ibuprofen- und s-(+)-ibuprofen-zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung |
GB8920693D0 (en) | 1989-09-13 | 1989-10-25 | Nicholas Kiwi Pty Ltd | Non-effervescent ibuprofen compositions |
US5200558A (en) | 1989-10-17 | 1993-04-06 | Merck & Co., Inc. | S(+)-ibuprofen-L-amino acid and S(+)-ibuprofen-D-amino acid as onset-hastened enhanced analgesics |
US4994604A (en) | 1990-01-10 | 1991-02-19 | Merck & Co., Inc. | Formation and resolution of ibuprofen lysinate |
US5015764A (en) * | 1990-06-18 | 1991-05-14 | Ethyl Corporation | Preparation of optically active aliphatic carboxylic acids |
US5164398A (en) | 1991-04-01 | 1992-11-17 | Merck & Co., Inc. | Ibuprofen-antitussive combinations |
CA2102530C (en) * | 1991-05-13 | 2003-07-29 | Bernard J. Armitage | Therapeutic agent |
US5189208A (en) | 1991-07-01 | 1993-02-23 | Ethyl Corporation | Ibuprofen resolution |
US5302751A (en) | 1992-01-21 | 1994-04-12 | Ethyl Corporation | Profen resolution |
US5235101A (en) | 1992-01-24 | 1993-08-10 | Ethyl Corporation | Preparation by flotation of optically active aliphatic carboxylic acids |
US5235100A (en) | 1992-01-24 | 1993-08-10 | Ethyl Corporation | Preparation of optically active aliphatic carboxylic acids |
US5220053A (en) | 1992-01-24 | 1993-06-15 | Ethyl Corporation | Preparation of optically active aliphatic carboxylic acids |
US5235095A (en) | 1992-01-24 | 1993-08-10 | Ethyl Corporation | Preparation of optically active aliphatic carboxylic acids |
US5248213A (en) | 1992-01-27 | 1993-09-28 | Plastek Industries, Inc. | Seal for roll-on dispenser |
US5248813A (en) | 1992-10-14 | 1993-09-28 | Ethyl Corporation | Enantiomeric resolution |
US5256816A (en) | 1992-10-14 | 1993-10-26 | Ethyl Corporation | Enantiomeric resolution |
US5278337A (en) | 1992-10-14 | 1994-01-11 | Ethyl Corporation | Enantiomeric resolution of aryl-substituted aliphatic carboxylic acids |
US5260482A (en) | 1992-10-14 | 1993-11-09 | Ethyl Corporation | Enantiomeric resolution |
-
1992
- 1992-05-04 CA CA002102530A patent/CA2102530C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-04 DE DE69231359T patent/DE69231359T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-04 GE GEAP19921627A patent/GEP20002013B/en unknown
- 1992-05-04 JP JP50855292A patent/JP3326174B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-04 DK DK92909270T patent/DK0584108T3/da active
- 1992-05-04 ES ES92909270T patent/ES2148175T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-04 EP EP92909270A patent/EP0584108B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-04 CZ CS932405A patent/CZ281717B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-05-04 RO RO93-01512A patent/RO118371B1/ro unknown
- 1992-05-04 AU AU16711/92A patent/AU658415B2/en not_active Ceased
- 1992-05-04 UA UA93004002A patent/UA34430C2/uk unknown
- 1992-05-04 KR KR1019930703409A patent/KR100198044B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-05-04 AT AT92909270T patent/ATE195417T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-05-04 SK SK1259-93A patent/SK279279B6/sk unknown
- 1992-05-04 RU RU93058389/14A patent/RU2145219C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-05-04 HU HU9303220A patent/HU219242B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-05-04 US US08/137,092 patent/US6525214B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-04 WO PCT/EP1992/001025 patent/WO1992020334A1/en active IP Right Grant
- 1992-05-07 MY MYPI92000788A patent/MY110267A/en unknown
- 1992-05-07 NZ NZ242640A patent/NZ242640A/xx unknown
- 1992-05-10 IL IL10181892A patent/IL101818A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-05-12 EG EG24792A patent/EG20309A/xx active
- 1992-05-12 TW TW081103698A patent/TW304940B/zh active
- 1992-05-12 PT PT100476A patent/PT100476B/pt not_active IP Right Cessation
- 1992-05-12 CN CN92104550A patent/CN1068305C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-13 YU YU50292A patent/YU48928B/sh unknown
- 1992-05-13 MX MX9202215A patent/MX9202215A/es unknown
- 1992-07-01 IE IE139392A patent/IE921393A1/en not_active Application Discontinuation
-
1993
- 1993-11-10 FI FI934964A patent/FI109994B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-11-11 BG BG98214A patent/BG61676B1/bg unknown
- 1993-11-12 NO NO933740A patent/NO304678B1/no not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-11-14 US US08557565 patent/US5696165B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-10-02 US US08/942,717 patent/US6242000B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-06-02 NO NO982500A patent/NO305696B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-11-08 GR GR20000402469T patent/GR3034780T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BG61676B1 (bg) | Фармацевтичен състав, съдържащ сол на ибупрофена | |
US5200198A (en) | Medicament and its production and use in the treatment of pain, inflammation and fever in man and animals | |
RU2125873C1 (ru) | Болеутоляющая композиция и способ достижения болеутоляющего эффекта у человека | |
JPH10245337A (ja) | 薬学的組成物 | |
WO1990014081A1 (en) | Onset-hastened/enhanced antipyretic response | |
US6939856B2 (en) | Method for preparing dexchlor tannate | |
AU724526B2 (en) | Pharmaceutical compositions containing ibuprofen and domperidone for the treatment of migraine | |
EP1377285A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising ibuprofen and prochlorperazine | |
FR2499980A1 (fr) | Le (o-(2,6-dichloranilino))-phenylacetate de n-methyl-d-glucammonium, son obtention et les preparations pharmaceutiques le contenant | |
KR970011456B1 (ko) | d-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산의 광학활성 유도체와 이것을 함유한 약제학적 조성물 | |
TR201605343A1 (tr) | Ağri ve/veya kas spazmlarinin tedavi̇si̇ i̇çi̇n terapöti̇k formülasyonlar |