HU219242B

HU219242B - S(+)-ibuprofen sodium salt dihydrate, pharmaceutical composition comprising this compound and process for production of them

Info

Publication number: HU219242B
Application number: HU9303220A
Authority: HU
Inventors: Bernard John Armitage; Paul Frederick Coe; John Francis Lampard; Alan Smith
Original assignee: Boots Co Plc
Priority date: 1991-05-13
Filing date: 1992-05-04
Publication date: 2001-03-28
Also published as: RO118371B1; CZ240593A3; NO982500L; CN1068734A; PT100476A; CZ281717B6; GEP20002013B; FI934964A; IE921393A1; FI934964A0; RU2145219C1; EP0584108B1; NO934102D0; EG20309A; US6525214B1; TW304940B; YU50292A; YU48928B; SK125993A3; EP0584108A1

Abstract

A találmány tárgyát legalább 98% enantiomertisztaságú nátrium-S(–)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát]-dihidrátot, az S(+)-ibuprofennátriumsóját tartalmazó gyógyszerkészítmények és ezek előállításáraszolgáló eljárás képezik. A nátriumsó dihidrát alakjában megnöveltfizikai stabilitást és formázási előnyöket biztosít az S(+)-ibuprofenszabad savval szemben. A találmány továbbá legalább 98%enantiomertisztaságú új nátrium-S(–)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát]-dihidrát-- sóra és ennek előállítására is vonatkozik. ŕ

Description

A találmány tárgyát az S(+)-ibuprofen új nátriumsója, a nagy enantiomertisztaságú nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát]-dihidrát és ezt az új sót tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint mindezek előállítására szolgáló eljárások képezik.

A (±)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionsav], az ibuprofen, hatásos és jól tolerált gyulladásellenes, fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatású vegyület. A racém elegyet két enantiomer, éspedig az S(+)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionsav] vagy S(+)-ibuprofen és az R(-)-[2(4-izobutil-fenil)-propionsav] vagy R(-)-ibuprofen alkotja. Ismeretes, hogy az S(+)-ibuprofen az aktív ágens, és hogy az R(-)-ibuprofen az emberben részlegesen átalakul S(+)-ibuprofenné. A gyógyszert korábban racém elegyként hozták forgalomba, azonban bizonyos körülmények között előnyös lehet az S(+)-ibuprofen alkalmazása. Problémák merülnek fel azonban az alacsony olvadáspont (51 °C) miatt, ha az S(+)-ibuprofent gyógyszerkészítményekké kívánjuk formázni.

A DE 3922441 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi iratban (ekvivalense az EP-A 1 478 838) a formázási problémákat az S(+)ibuprofen alacsony olvadáspontjával hozzák összefüggésbe, és a probléma megoldásaként javasolják az S(+)-ibuprofen kalciumsójának használatát önmagában vagy az alábbi vegyületek valamelyikével elkeverve : S(+)-ibuprofen nátrium-, kálium- vagy ammóniumsója, ibuprofén vagy S(+)-ibuprofen. Közlik, hogy a gyógyszerkészítményeknek lényeges komponensként tartalmaznia kell a kalciumsót, minthogy az S(+)-ibuprofen alkálifémsói, így a nátriumsó, önmagukban túl higroszkóposak ahhoz, hogy kielégítő módon tablettázhatók legyenek.

Mi most előállítottuk az S(+)-ibuprofen-nátriumsót dihidrát formában, megállapítottuk jellemzőit, és meglepő módon azt találtuk, hogy előnyös formázási tulajdonságokkal rendelkezik. Az S(+)-ibuprofen nátriumsójának negatív optikai forgatóképessége van (-4,3°), és így helyesen nátrium-S-(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionátj-dihidrátnak nevezzük.

Az S(+)-ibuprofen nátriumsójának vízmentes alakban való előállítását, bázisként való használatra, az S(+)-ibuprofen racemizálására szolgáló eljárásban a piridin használatának egy alternatívájaként az U.S. 4,946,997 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik. Ebben a közleményben nem adják meg a kapott anyag fizikai tulajdonságait, és arról sem tesznek említést, hogy az anyag alkalmas lehetne gyógyászati felhasználásra.

Az S(+)-ibuprofen híg nátrium-hidroxiddal készített oldatának önkéntes normálalanyon való alkalmazásának tanulmányozását Lee és munkatársai írták le [J. Pharm. Sci., 73 (11), 1542-44 (1984)]. Az ilyen készítmény íze azonban a betegek nagy többsége számára elfogadhatatlan volna.

A találmány olyan gyógyszerkészítményeket szolgáltat, amelyek legalább 98%-os enantiomertisztaságú nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát]-dihidrátot tartalmaznak valamely gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt.

A nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát]-dihidrát az S(+)-ibuprofennel szemben számos formázási előnnyel rendelkezik. A nátrium-S(-)-[2-(4-izobutilfenil)-proionát]-dihidrátot könnyen sajtolhatjuk tablettákká, még hosszú sajtolási műveletek esetében is, amikor a tablettázóprés hőmérséklete emelkedik. Hasonló körülmények között az S(+)-ibuprofen hajlamos a tapadásra, és általában rossz áramlási jellemzőket mutat. A nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát]-dihidrát őrlése is könnyen megoldható a legalkalmasabb részecskeméretre. Ezek az előnyök nem várhatók a fentiekben említett korábbi közleményben (a DE 3922441 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi iratban) foglaltak ismerete alapján.

A nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát]dihidrát 220-222 °C-os magas olvadáspontja lehetővé teszi, hogy magasabb hőmérsékleteket alkalmazzunk a formázási eljárások során az intermedierek, így a granulátumok szárításánál, szemben az S(+)-ibuprofent tartalmazó megfelelő intermedierekkel. A magas olvadáspont megnövelt fizikai stabilitást is ad a nátriumS(— )-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát]-dihidrátot tartalmazó végső formázott készítményeknek a melegebb éghajlaton történő tárolás során, szemben az S(+)-ibuprofent tartalmazó végső formázott készítményekkel, amelyek bomlást szenvedhetnek, ha az S(+)-ibuprofen olvadáspontjához közeli hőmérsékleteken tároljuk azokat.

A nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát]-dihidrát vízoldékonysága nagyobb, mint az S(+)-ibuprofené, és ezért nagyon hasznos a vizet tartalmazó gyógyszerkészítmények formázásánál. Az ilyen készítményeket formázhatjuk úgy, hogy világos, tiszta, esztétikailag vonzó megjelenésűek legyenek.

További formázási előny az, hogy a nátrium-S(-)[2-(4-izobutil-fenil)-propionát]-dihidrát ellenáll a hidroxicsoportot tartalmazó kötőanyagokkal, így a mono-, di-, tri- vagy polihidroxi-alkoholokkal történő észterezésnek. Ezzel a problémával találkozunk például akkor, amikor az S(+)-ibuprofent folyékony, töltő kötőanyagokkal, így észterezett természetes növényi olajokkal formázzuk, amelyek alkoholokat tartalmazhatnak.

A találmány szerinti gyógyszerkészítményekben használt nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát]dihidrát enantiomertisztasága 98% és 100% között van. A felhasznált nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát]-dihidrát enantiomertisztasága előnyösen nagyobb 98%-nál, és az enantiomertisztaság a legelőnyösebben nagyobb 99%-nál. A találmány egy különösen előnyös megvalósításánál az enantiomertisztaság nagyobb 99,5%-nál, például nagyobb 99,9%-nál. Úgy találtuk, hogy a nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát] stabilis dihidrát alakjában, amely gyógyszerkészítmények előállításánál való felhasználás szempontjából új és értékes vegyület. A találmány szerinti készítmények alább részletezett leírásánál nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát] alatt a hidratált formákat értjük. Előnyösen a dihidrátot használjuk.

A nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát]-dihidrát előfordulhat egynél több kristályformában, és a

HU 219 242 Β találmány oltalmi köre kiterjed valamennyi kristályformára és azok elegyeire.

A terápiás felhasználásban a nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát]-ot alkalmazhatjuk szájon át adva, rektálisan, parenterálisan vagy helyileg, előnyösen szájon át vagy helyileg. A találmány szerinti terápiás készítmények lehetnek bármely perorális, rektális, parenterális vagy helyi alkalmazásra szánt ismert gyógyszerkészítmény formájában. Az ilyen készítményekben való felhasználásra alkalmas gyógyászatilag elfogadható hordozók jól ismertek a gyógyszerészet területén. A találmány szerinti készítmények tartalmazhatnak 1 és 99 tömeg% közötti mennyiségben nátrium-S(-)-[2-(4izobutil-fenil)-propionát]-ot. A találmány szerinti készítmények általában egységadag formában készülnek. A nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát] egységadagja előnyösen a 10 mg és 1200 mg közötti tartományban van, olyan előkalkulált mennyiségben, hogy például 100 mg, 200 mg, 400 mg vagy 800 mg S(+)-ibuprofennel ekvivalens tömegű adagokat szolgáltasson.

A perorális alkalmazásra szolgáló szilárd készítmények a találmány szerinti előnyös készítmények, és az ilyen alkalmazásra megvannak az ismert formák, így a tabletták és kapszulák. A tabletták előnyösen készíthetők úgy, hogy a nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát]-ot valamilyen inért hígítószerrel, így kalciumfoszfáttal, szétesést elősegítő szerek, így kukoricakeményítő és síkosítószerek, így magnézium-sztearát jelenlétében összekeverjük, és az elegyet ismert eljárásokkal tablettázzuk. Szükség esetén az ilyen tablettákat ismert módszerek segítségével elláthatjuk bélben oldódó bevonatokkal, például cellulóz-acetát-ftalát alkalmazásával. Hasonlóképpen, szokásos módszerekkel készíthetünk nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát]-ot tartalmazó kapszulákat, így kemény- vagy lágyzselatin kapszulákat, hozzáadott kötőanyagokkal vagy azok nélkül, és kívánt esetben ismert módon elláthatjuk azokat bélben oldódó bevonatokkal. A tablettákat formázhatjuk a szakterületen járatosak számára ismert módon úgy, hogy a találmány szerinti vegyület szabályozott kioldódását biztosítsuk. Más perorális alkalmazásra szánt készítmények közé tartoznak az olajos szuszpenziók, amelyek egy találmány szerinti vegyületet valamilyen megfelelő növényi olajban, így arachiszolajban szuszpendálva tartalmaznak.

A szilárd készítmény előnyösen tartalmaz a)

10-99 tömeg% nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát]-ot; b) 1-90 tömeg% hígítószert; c) 0,1-10 tömeg% síkosítószert; d) 0,1-15 tömeg% kötőanyagot. Adott esetben adagolhatunk 0,1-10 tömeg% folyást elősegítő anyagot.

Előnyös hígítószer lehet a laktóz, kalcium-foszfát, dextrin, mikrokristályos cellulóz, szacharóz, keményítő, kalcium-szulfát vagy ezek elegye. A hígítószer előnyösen laktóz vagy kalcium-foszfát. Előnyös síkosítószer lehet a magnézium-sztearát, sztearinsav, kalciumsztearát vagy ezek elegyei. Előnyösebben a síkosítószer magnézium-sztearát vagy sztearinsav. A szétesést elősegítő előnyös ágensek közül megemlítjük a mikrokristályos cellulózt, kukoricakeményítőt, nátrium-keményítő-glikolátot, alacsony szubsztitúciófokú (hidroxipropil)-cellulózt, alginsavat vagy a kroszkarmellóz-nátriumot, vagy ezek elegyeit. Az előnyös kötőanyagok közé tartozik a poli(vinil-pirrolidon), zselatin, (hidroxipropil)-metil-cellulóz, keményítő vagy ezek elegye. A kötőanyag előnyösebben poli(vinil-pirrolidon). Az alkalmas folyást elősegítő anyagok közül megemlítjük a talkumot és a kolloid szilícium-dioxidot. A szakterületen járatosak nyilván felismerik, hogy egy adott kötőanyag egynél több funkciót is betölthet, így például a kukoricakeményítő szerepelhet hígítószerként, kötőanyagként vagy szétesést elősegítő anyagként is.

A nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát] szabályozott kibocsátású formái közé tartoznak az azonnali kibocsátású készítmények, így az oldható granulátumok vagy az olvadékkal töltött (melt fiiled) gyors kibocsátású kapszulák, a késleltetett kibocsátású készítmények, így a bélben oldódó bevonattal, például cellulózacetát-ftaláttal ellátott tabletták, és különösen a hosszan tartó kibocsátást biztosító készítmények. A hosszan tartó kibocsátást biztosító készítményeknek számos típusa ismeretes a szakterületen járatosak előtt. A nátriumS(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát] tipikusan kapszulázva lehet valamilyen felszabadulást késleltető bevonatba, így cellulóz-éter- és akrilátkopolimerbe, vagy kötve lehet apró részecskékhez, például ioncserélő műgyantából készült gyöngyökhöz. Más módszer szerint a nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát]-ot bedolgozhatjuk valamilyen felszabadulást késleltető ágenst, így valamilyen hidrofil gumit, például xantángumit, valamilyen cellulózszármazékot, például (hidroxi-propil)-metil-cellulózt, vagy egy poliszacharidot, viaszt vagy műanyagot tartalmazó mátrixba. Az ilyen technikák az S(+)-ibuprofen hosszan tartó vérszintjét biztosíthatják azáltal, hogy például szabályozzák a gasztrointesztinális traktusban a készítmény kimosódását, duzzadását, szétesését és oldódását.

A folyékony töltőanyagú, így a viszkózus folyadék töltőanyagú, folyékony paszta töltőanyagú vagy tixotrop folyadék töltőanyagú készítmények szintén alkalmasak perorális felhasználásra. Olvadékkal töltött készítményeket úgy kaphatunk, ha a nátrium-S(-)-[2-(4izobutil-fenil)-propionát]-ot keverünk természetes növényi olaj zsírsavak bizonyos észtereivel, például a Gattefosse cég Gelucire védjegyzett nevű készítményeiből, hogy így különböző felszabadulási sebességeket biztosítsunk. Egy olvadékkal töltött kapszula alkalmas módon tartalmaz a) 10-80 tömeg% nátrium-S(-)-[2(4-izobutil-fenil)-propionát]-ot és b) 20-90 tömeg% egy vagy több természetes növényi olaj zsírsav poliolésztereit és trigliceridet tartalmazó zsírsav-észter-kötőanyagot.

Az olyan szilárd készítmények, amelyek vízbe téve pezsegnek, és így pezsgő oldatot vagy szuszpenziót képeznek, szintén felhasználhatók perorális alkalmazásra. Egy ilyen pezsgő készítmény alkalmas módon tartalmaz a) 1-50 tömeg% nátrium-S(-)-[2-(4-izobutilfenil)-propionát]-ot és b) egy gyógyászatilag elfogadható pezsgő kötőanyagot. Az ilyen készítmény lehet tabletták vagy granulátumok formájában. Bár a nátrium3

HU 219 242 Β

S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát]-nak lehetnek a racém ibuprofen-nátriumsóhoz képest előnyös organoleptikus tulajdonságai, a pezsgő készítmények előnyösen tartalmaznak még ízjavító komponenst, így édesítőszert, zamatosítóágenst, arginint, nátrium-karbonátot vagy nátrium-hidrogén-karbonátot.

A szilárd, nem pezsgő készítmények a találmány szerinti előnyös készítmények. Az ilyen készítmények a nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát]-ot előnyösen dihidrát formában tartalmazzák.

A perorális folyékony készítmények előnyösen tartalmaznak a) 0,1-10 tömeg% nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát]-ot, b) 1-50 tömeg% hígítószert, és c) 100 tömeg%-ra kiegészítő mennyiségben vizet. A készítmény adott esetben tartalmazhat alkoholt és/vagy valamilyen tartósítószert. Az alkalmas hígítószerek közé tartoznak az édesítőszerek, így a szorbit, xilit, szacharóz, vagy a LYCASIn® (a Roquette védjegyzett neve). Adagolnak ízesítő- vagy a szakterületen járatosak előtt ismert más ízelfedő (taste-masking) anyagokat is, így szacharint vagy szacharin-nátriumot. A nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát] alkalmazása vizes, folyékony készítményekben különösen előnyös, mert tiszta, homogén, világos készítményeket eredményez, amelyek esztétikailag vonzóak a felhasználó számára, a jótékony farmakológiai hatáson kívül.

A helyi alkalmazásra szánt készítmények szintén előnyös készítményei a találmánynak. A nátrium-S(-)[2-(4-izobutil-fenil)-propionát]-ot alkalmas módon diszpergálhatjuk valamilyen gyógyászatilag elfogadható krémben, kenőcsben vagy gélben. Megfelelő krémet készíthetünk úgy, hogy nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát]-ot beledolgozunk felületaktív anyag segítségével vizes közegben diszpergált valamilyen helyi alkalmazásra szánt vivőanyagba, így petrolátumba és/vagy folyékony, könnyű paraffinba. Kenőcsöt készíthetünk úgy, hogy a nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)propionát]-ot összekeverünk valamilyen helyi alkalmazásra szánt vivőanyaggal, így egy ásványolajjal, petrolátummal és/vagy egy viasszal, például paraffinviasszal vagy méhviasszal. Gélt készíthetünk úgy, hogy nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát]-ot víz jelenlétében összekeverünk gélképzó ágenst, így meglúgosított Carbomer BP-t tartalmazó valamilyen helyi alkalmazásra szánt vivőanyaggal.

A helyileg alkalmazható megfelelő készítmények tartalmazhatnak egy mátrixot is, amelyben a találmány szerinti gyógyászatilag hatásos vegyületek úgy vannak diszpergálva, hogy a vegyületek érintkezésben legyenek a bőnél, hogy így azokat transzdermálisan, például flastrom vagy pépes meleg borogatás alakjában tudjuk alkalmazni. Megfelelő transzdermális készítményt előállíthatunk úgy, hogy nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát]-ot összekeverünk valamilyen helyi alkalmazásra szánt, a fentiekben leírt vivőanyaggal, valamilyen lehetséges transzdermális gyorsítóval, így dimetil-szulfoxiddal, propilénglikollal vagy borsmentaolajjal együtt.

A félszilárd, így krém, kenőcs vagy gél formájú készítmények előnyösek helyi alkalmazásra. Az alkalmas gélek tartalmaznak a) 1-15 tömeg% nátrium-S(-)-[2(4-izobutil-fenil)-propionát]-ot; b) 1-20 tömeg% gélképző anyagot; c) 0,01-10 tömeg% tartósítószert; és d) 100 tömeg%-ra kiegészítő mennyiségben vizet. A gélképző anyag előnyösen tartalmaz 0,1-10 tömeg% mennyiségben valamilyen karbomert (carbomer) és egy neutralizálószert. A találmány különös előnye, hogy a nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát] nagy vízoldékonysága következtében, farmakológiai aktivitása mellett, tiszta géleket kapunk, kozmetikailag elfogadható megjelenéssel és állaggal.

Egy alkalmas krém tartalmaz a) 1-15 tömeg% nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát]-ot; b) 5-40 tömeg% olajos fázist; c) 5-15 emulgeálószert; d) 30-85 tömeg% vizet. Az alkalmas olajos fázisok tartalmaznak petrolátumot és/vagy folyékony könnyűparaffint.

Más módszer szerint a nátrium-S(-)-[2-(4-izobutilfenil)-propionát]-ot eloszlathatjuk egy olyan alapban, amely tartalmaz a) 10-40 tömeg% önemulgeáló alapanyagot, és b) 60-90 tömeg% vizet, hogy így krém képződjék. A LABRAFILL és GELOT (mindkettő a Gattefosse cég védjegyzett terméke) példák az önemulgeáló alapanyagokra.

Egy alkalmas kenőcs tartalmaz a) 1-15 tömeg% nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát]-ot és b) 100 tömeg%-ra kiegészítő mennyiségben valamilyen helyi alkalmazásra szánt vivóanyagot. A helyi alkalmazásra szánt megfelelő vivőanyagok közül megemlítjük az ásványi olajokat, petrolátumot és/vagy a viaszokat.

A végbélen át történő alkalmazásra szánt találmány szerinti készítmények az ilyen alkalmazás ismert gyógyászati formái, így a polietilénglikol-alapú vagy félszintetikus glicerideket tartalmazó végbélkúpok. A szuppozitórium formájú készítmények előnyösen tartalmaznak 10-30 tömeg% nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)propionát]-ot és 70-90 tömeg% hordozót, ahol a hordozó polietilénglikol- vagy félszintetikusglicerid-alapú.

A parenterális felhasználásra szolgáló, találmány szerinti készítmények az ilyen alkalmazás ismert gyógyászati formái, így például megfelelő oldószerben lévő steril szuszpenziók vagy steril oldatok.

Egyes készítményekben előnyös lehet a nátriumS(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát]-ot nagyon apró méretű részecskék alakjában használni, például ahogy azt a folyadékenergiás őrléssel kapjuk.

A találmány szerinti készítményekben a nátriumS(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát] kívánt esetben együtt lehet más kompatibilis, farmakológiailag hatásos alkotórészekkel és/vagy hatásnövelő szerekkel. így például a nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát]-ot kombinálhatjuk köhögés- vagy náthaellenes gyógyszerek bármely általánosan használt alkotórészével, így valamilyen antihisztaminnal, koffeinnel vagy más xantinszármazékkal, köhögéscsillapítóval, dekongesztív szerrel, köptetőszerrel, izomrelaxánssal vagy ezek kombinációival.

Az alkalmas, előnyösen nem szedatív hatású antihisztamin anyagok közé tartozik az akrivasztin, asztemizol, azatadin, azelasztin, bróm-difenhidramin, brómfeniramin, karbinoxamin, cetirizin, klór-feniramin, cip4

HU 219 242 Β roheptadin, dexbróm-feniramin, dexklór-feniramin, difenhidramin, ebasztin, ketotifen, lodoxamid, loratidin, levokubasztin, mekvitazin, oxatomid, fenindamin, feniltoloxamin, pirilamin, szetasztin, tazifillin, temelasztin, terfenadin, tripelennamin vagy triprolidin. Az alkalmas köhögéscsillapítók közül megemlítjük a karamifent, kodeint vagy a dextrometorfánt. Az alkalmas dekongesztív szerek közé tartozik a pszeudoefedrin, fenil-propanol-amin és a fenilefrin. Az alkalmas köptetők között találjuk a guaifenzint, kálium-citrátot, kálium-guajakolszulfonátot, kálium-szulfátot és terpin-hidrátot.

A nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát]-dihidrát gyulladásellenes, fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatású szer. Alkalmazása ezért javallt a reumatoid arthritis, osteoarthritis, ankylozisos spondylitis, szeronegatív arthropathia, periartikuláris rendellenességek és lágy szöveti károsodások kezelésére. A nátriumS(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát]-dihidrátot használhatjuk még a posztoperatív fájdalmak, szülés utáni fájdalmak, fogfájás, a menstruáció zavarainak, fejfájás, csontvázizomzati fájdalmak vagy a légúti fertőzésekkel, náthával vagy influenzával, köszvénnyel vagy reggeli merevséggel társult fájdalmak vagy rossz közérzet kezelésében.

A találmány egy másik tárgyát gyógyászatilag elfogadható hordozó mellett legalább 98% enantiomertisztaságú nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát]-dihidrátot tartalmazó gyógyszerkészítmény képezi a gyulladások, fájdalmak és lázas állapot kezelésében való használatra.

A találmány egy további szempontja szerint a gyógyászatilag elfogadható hordozó mellett legalább 98% enantiomertisztaságú nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát]-dihidrátot tartalmazó gyógyszerkészítménynek gyulladásellenes, fájdalomcsillapító és lázcsillapító gyógyszer előállítására történő felhasználását szolgáltatja.

A találmány módszert szolgáltat gyulladások, fájdalmas és lázas állapotok kezelésére emlősnél, így az embernél, annak szükségessége esetén, azáltal, hogy gyógyászatilag elfogadható hordozó mellett legalább 90% enantiomertisztaságú nátrium-S( -)- [2-(4-izobutil-fenil)-propionát]-dihidrátot tartalmazó gyógyszerkészítményt használunk.

Az embernél a nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)propionátj-dihidrát az S(+)-ibuprofennél gyorsabban szívódik fel a gasztrointesztinális traktusból, így rövidebb idő alatt ad terápiásán elfogadható plazmaszinteket. Ez a hatás lehetőséget nyújt arra, hogy a nátriumS(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát]-dihidrát használatával az S(+)-ibuprofenéhez viszonyítva gyorsított és/vagy megnövelt terápiás választ váltsunk ki, ami különösen fontos olyan esetekben, amikor fájdalomcsillapítás szükséges, így fejfájásnál vagy fogfájásnál.

Ez a meglepő hatás nemcsak akkor tapasztalható, ha a nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát]-dihidrátot oldatban alkalmazzuk, de akkor is, ha más formázott alakban, így perorális felhasználásra szánt szilárd (például tabletták vagy kapszulák) vagy szuppozitóriumok formájában használjuk.

A találmány egy másik szempontja szerint az módszert szolgáltat valamilyen hígító- vagy vivőanyaggal együtt nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát]-ot tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására, amelyre az jellemző, hogy a nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)propionát] forrásaként nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát]-dihidrátot használunk.

A találmány egy további szempontja szerint eljárást szolgáltat gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt legalább 98% enantiomertisztaságú nátriumS(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát]-dihidrátot tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására, amelynél szilárd formában lévő, legalább 98% enantiomertisztaságú nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát]-dihidrátot kombinálunk valamilyen gyógyászatilag elfogadható hordozóval, és valamilyen adagolási alakba formázzuk.

Szilárd készítmény tabletta formában történő előállítására szolgáló valamilyen előnyös eljárásnál legalább 98% enantiomertisztaságú 10-90 tömeg% nátriumS(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát]-dihidrátot egyesítünk 1-90 tömeg% hígítószerrel, adott esetben más, gyógyászatilag elfogadható, az alábbiak közül választott tablettamasszát is adunk az elegyhez: síkosítószereket, a szétesést elősegítő szereket, kötőanyagokat, a készítés folyósságát elősegítő szereket, olajokat, zsírokat és viaszokat; ezeket az alkotórészeket egymással egyenletes eleggyé összekeverjük, és az így kapott elegyet tablettákká sajtoljuk, amelyeket adott esetben filmbevonattal vagy cukorbevonattal látunk el.

A továbbiakban leírjuk a nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát]-dihidrát előállítására szolgáló eljárásokat. Ezek az eljárások további tárgyát képezik a találmánynak. Ezeknek az eljárásoknak az alábbi leírásában nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát] alatt a hidratált formákat, így a dihidrátot is értjük.

A nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát]-ot előállíthatjuk az S(+)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionsav]nak valamilyen nátriumtartalmú bázissal való neutralizációjával. Azt várnánk, hogy a nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát] enantiomer tekintetében tiszta, így 98%-nál tisztább formában való előállításához a felhasznált S( + )-[2-(4-izobutil-fenil)-propionsav]-nak 85%-nál nagyobb enantiomertisztaságúnak kell lenni. Az S(+)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionsav]-at 85%-nál nagyobb enantiomertisztaságban előállítani időigényes és költséges. Tipikusan racém ibuprofent rezolválunk S(-)-(l-fenil-etil)-aminnal, miként az le van írva a Journal of Pharmaceutical Sciences 1976. évi évfolyamában. Az S(-)-[(l-fenil-etil)-ammónium]-S(+)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát]-só intermedier néhányszori átkristályosítást igényel a só hidrolízise után kapott S(+)ibuprofen enantiomertisztaságának 90% fölé való növelése érdekében. Az alkalmazott aminvegyület drága, és a kapott S(+)-ibuprofen kitermelése elméletileg nem haladhatja meg az 50%-ot. A nemkívánatos R(-)-ibuprofent racemizálhatjuk és a rezolválási eljárást megismételhetjük, hogy így több S(+)-ibuprofent kapjunk, de az egész eljárás munkaerő, anyag és üzemi berendezés tekintetében nagyon sokat igénylő.

HU 219 242 Β

Tudott, hogy az ibuprofen inkább kristályosodik racém vegyületként, mint az enantiomerek elegyének formájában, következésképpen a kedvezményezett kristályosítás nem hatásos eljárás kis mennyiségű R(-)ibuprofennek az S(+)-ibuprofen-mintából való eltávolítására.

Szilárd nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát] előállítása során váratlan módon azt észleltük, hogy ennek a sónak az enantiomertisztaságát kristályosítással javíthatjuk, és hogy ez a meglepő tulajdonsága iparilag felhasználható nagy enantiomertisztaságú nátrium-S(- )-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát] előállítására szolgáló egyszerű, hatékony és nagyon olcsó eljáráshoz, és nagy enantiomertisztaságú S(+)-ibuprofen előállítására szolgáló eljáráshoz. Az eljárást adaptálhatjuk nagy enantiomertisztaságú nátrium-R(+)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát] előállítására.

A találmány eljárást szolgáltat legalább 98% enantiomertisztaságú nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionátj-dihidrát előállítására, amely a következő lépéseket tartalmazza:

(i) az S(+)-enantiomerből 85%-ot vagy annál többet tartalmazó 2-(4-izobutil-fenil)-propionsavat valamilyen oldószerrendszer jelenlétében nátriumtartalmú bázissal neutralizálunk;

(ii) kristályosítással szilárd nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát]-ot kapunk; és (iii) ezt a szilárd anyagot elválasztjuk az oldószerrendszertől.

Kívánt esetben átkristályosíthatjuk a nátrium-S(-)[2-(4-izobutil-fenil)-propíonát]-ot. Kívánt esetben a nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát]-ot megsavanyíthatjuk, hogy így a kiindulásként használt savénál nagyobb enantiomertisztaságú S(+)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionsav]-at kapjunk.

Az eljárás előnyösen 98%-nál nagyobb enantiomertisztaságú nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát]dihidrátot szolgáltat. A legelőnyösebben az eljárás 99%nál nagyobb enantiomertisztaságú nátrium-S(-)-[2-(4izobutil-fenil)-propionát]-dihidrátot szolgáltat. Egy különösen előnyös eljárásnál az enantiomertisztaság nagyobb 99,5%-nál, például nagyobb 99,9%-nál.

Egy legelőnyösebb megvalósításnál a találmány eljárást szolgáltat 99%-nál nagyobb enantiomertisztaságú nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát]-dihidrát előállítására, amely a következő lépésekből áll:

(i) az S(+)-enantiomerből 95%-ot vagy annál többet tartalmazó 2-(4-izobutil-fenil)-propionsavat valamilyen oldószerrendszer jelenlétében egy nátriumtartalmú bázissal neutralizálunk;

A kívánt enantiomerből 50%-ot tartalmazó 2-(4-izobutil-fenil)-propionsavat, vagyis a racém ibuprofent előállíthatjuk a szakterületen járatosak előtt ismert eljárásokkal. Valamelyik kívánt enantiomerből 50%-nál többet, így 70%-ot, 80%-ot, 85%-ot, 90%-ot, 95%-ot és 98%-ot tartalmazó 2-(4-izobutil-fenil)-propionsavat előállíthatunk racém ibuprofen parciális rezolválásával, valamilyen optikailag aktív aminnal, így S(-)-l-feniletil-aminnal sóképzéssel, majd annak elválasztásával és hidrolízisével, miként az a szakterületen jól ismert. Más módszer szerint az eljárásban való felhasználásra a 2-(4-izobutil-fenil)-propionsav kívánt enantiomerjéből 50%-nál többet tartalmazó kiindulási anyagot előállíthatunk megfelelő kémiai technikákat, így aszimmetriás hidrogénezést vagy biokémiai technikákat, így sztereoszelektív enzimatikus észterhidrolízist alkalmazó aszimmetriás szintézissel.

A neutralizálás kifejezés a fentiek szerinti használatban azt jelenti, hogy lényegileg a bázis moláris ekvivalensét használhatjuk, 10% körüli elfogadható kísérleti hibahatáron belül. A szakterületen járatosak előtt nyilvánvaló lesz, hogy a 2-(4-izobutil-fenil)-propionsav nátriumsójának pH-ja vizes oldatban 7-nél nagyobb. A gyakorlatban úgy találtuk, hogy a legjobb eredményeket a számított mennyiségű 2-(4-izobutil-fenil)-propionsav 90% és 98% közötti, például 96%-os mennyiségének neutralizálásával és azután az oldat pH-jának mérésével és annak megállapításával kapjuk, hogy az a kristályosítás előtt a 8 és 9,9 közötti pH-tartományban van. Szükség esetén a pH-t további sav vagy bázis hozzáadásával beállíthatjuk a kívánt értékre. Tisztában kell lenni azzal, hogy az oldatot 10-nél magasabb pH-nál bármennyi ideig melegítjük, fennáll a racemizálás lehetősége.

Az S(+)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionsav] nátriumsójának képzése számos módon végrehajtható. A savat tipikusan valamilyen oldószerrendszerben egy nátriumtartalmú bázis ekvivalensével reagáltatjuk. Az alkalmas nátriumtartalmú bázisok közül megemlítjük a nátrium-hidroxidot, nátrium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot, valamilyen nátrium-alkoxidot, így a nátrium-metanolátot vagy nátrium-etanolátot, a nátrium-hidridet vagy nátrium-amidot. A nátriumtartalmú bázis előnyösen nátrium-hidroxid vagy nátrium-alkoxid. A nátriumtartalmú bázis a legelőnyösebben nátrium-hidroxid.

Az alkalmazott oldószerrendszer függ a használt nátriumtartalmú bázistól, és lehet egyetlen oldószer vagy oldószerek elegye. Az oldószerrendszer tartalmazhat vizet, ha hidrolízis szempontjából stabilis nátriumtartalmú bázist, így nátrium-hidroxidot használunk, vagy az oldószerrendszer lehet lényegileg vízmentes, ha hidrolízis szempontjából instabil nátriumtartalmú bázist, így valamilyen nátrium-alkoxidot vagy nátrium-hidridet használunk. Az oldószerrendszer célja, hogy érintkezést biztosítson a sav és a nátriumtartalmú bázis között, hogy így képződhessék a sav nátriumsója, és hogy közeget szolgáltasson, amelyből ez a só kikristályosodik vagy kicsapódik. Használhatunk bármely olyan oldószerrendszert, amelyben ezek a célok teljesülnek.

Az oldószerrendszer alkalmas módon tartalmaz vizet. Ha az alkalmazott oldószerrendszer a kiindulási anyagként használt 2-(4-izobutil-fenil)-propionsav mennyiségének legalább kétszeres sztöchiometrikus mennyiségének megfelelő vizet tartalmaz, akkor a kezdetben kapott nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-pro6

HU 219 242 Β pionát] dihidrát formában van, amit melegítéssel megszáríthatunk, adott esetben vákuumban, hogy így a vízmentes formát kapjuk. Ha az alkalmazott oldószerrendszer vízmentes, akkor a kezdetben képződött nátriumS(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát] is vízmentes lesz.

Hidrolízis szempontjából stabilis nátriumtartalmú bázisok számára alkalmas oldószerrendszerek tartalmaznak vizet vagy víz és legalább egy vízzel elegyedő szerves oldószer, így aceton vagy valamilyen 1 -4 szénatomos alkohol, például metanol, etanol, propanol, izopropil-alkohol vagy butanol elegyét. Úgyszintén alkalmasak a víz és egy vízzel részlegesen elegyedő szerves oldószer, így etil-metil-keton elegyei. Az oldószerrendszer előnyösen víz és aceton elegyét tartalmazza.

Más módszer szerint az oldószerrendszer tartalmazhatja a víz és valamilyen vízzel nem elegyedő szerves oldószer elegyét egy kétfázisú rendszerben, ahol a 2(4-izobutil-fenil)-propinsav a szerves fázisban és a bázis a vizes fázisban van oldva. Az elegyet keverhetjük például keveréssel vagy rázással, hogy a sav nátriumsója képződjék a vizes fázisban. A nátriumsót kinyerhetjük a vizes fázisból, adott esetben a két réteg elválasztása után kristályosítással, adott esetben valamilyen vízzel elegyedő szerves oldószer, így aceton, hozzáadása után. Alkalmas vízzel nem elegyedő oldószerek például az alifás szénhidrogének, aromás szénhidrogének, halogénezett szénhidrogének, éterek vagy észterek. Vízzel nem elegyedő előnyös oldószer a toluol.

Ha a hidrolízissel szemben instabil nátriumtartalmú bázist, így valamilyen nátrium-alkoxidot, például nátrium-metanolátot alkalmazunk, akkor az alkalmas oldószerrendszer tartalmaz egy olyan lényegileg vízmentes inért szerves oldószert, például toluolt vagy metanolt, amely kompatibilis az alkalmazott bázissal.

A nátriumsó képzését alkalmas módon 0 °C és 150 °C közötti hőmérséklet-tartományban hajtjuk végre, bár alacsonyabb hőmérsékletek is alkalmazhatók, előnyösen az 5 °C és 120 °C közötti, a legelőnyösebben a 10 °C és 80 °C közötti tartományban. Egy különösen előnyös megvalósításnál a nátriumsó képzését a szobahőmérséklet és 50 °C közötti tartományban, légköri nyomásnál végezzük.

A nátriumsó kristályosítását alkalmas módon az alkalmazott oldószerrendszer forráspontja és fagyáspontja közötti tartományban hajtjuk végre. A kristályosítást alkalmas módon végezhetjük a -50 °C és +50 °C közötti, előnyösen a -20 °C és szobahőmérséklet közötti, legelőnyösebben a -10 °C és +10 °C közötti tartományban, légköri nyomásnál. A szakterületen járatosak előtt nyilvánvaló lesz, hogy az így kapott termék kristályainak mérete változtatható a kristályosítási hőmérséklet megfelelő beállításával és a lehűtés sebességének változtatásával.

Egy, a találmány szerinti előnyös eljárásnál az S(+)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionsav]-at úgy alakítjuk át nátriumsóvá, hogy víz és aceton elegyéből álló oldószerrendszer jelenlétében nátrium-hidroxiddal reagáltatjuk. Az eljárást alkalmas módon 0 °C és 80 °C közötti, előnyösen 40 °C és 60 °C közötti tartományban hajtjuk végre. Az aceton és víz térfogataránya alkalmas módon az 50:1 és 1:10 közötti, előnyösen a 20:1 és 1:1 közötti, a legelőnyösebben a 15:1 és 2:1 közötti tartományban van.

A nátriumsót az oldószerrendszerből a szakterületen járatosak előtt ismeretes, kristályosodást elősegítő módszerekkel kristályosíthatjuk ki. így például az oldószerrendszert lehűthetjük, koncentrálhatjuk, a kívánt anyaggal beolthatjuk vagy hígíthatjuk, vagy hígíthatjuk olyan oldószerrel, amelyben nátriumsó kevésbé oldódik, vagy alkalmazhatjuk ezeknek a módszereknek bármely kombinációját. Az oldószerrendszert előnyösen úgy választjuk meg, hogy a nátriumsó képződése után azonnal vagy az oldószerrendszer lehűtésére kikristályosodik.

A kikristályosodott nátriumsót az oldószerrendszertől elválaszthatjuk a szakterületen járatosak számára ismert módszerekkel, így szűréssel vagy centrifugálással.

A találmány szerinti nátrium-dihidrát-só előállítására szolgáló eljárásban az S(+)-enantiomerből 85%-ot vagy ennél többet tartalmazó 2-(4-izobutil-fenil)-propionsavból indulunk ki. Előnyösen kiindulási anyagként olyan S(+)-2-(4-izobutil-fenil)-propionsavat alkalmazunk, amelyet a fenti eljárások bármelyikével kapott nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát]-dihidrátból savval történő felszabadítással állítunk elő. így gazdaságosan és hatékony lehet az S(+)-ibuprofen enantiomertisztaságát növelni, és 99% vagy a fölötti enantiomertisztaságú S(+)-ibuprofenből kiindulni. Ez iparilag rendkívül hasznos, minthogy az S(+)-ibuprofent szokásosan a racém sav korábban leírt rezolválásával vagy kémiai technikákat alkalmazó aszimmetriás szintézissel, így aszimmetriás hidrogénezéssel, vagy biokémiai technikákkal, így sztereoszelektív enzimatikus észterhidrolízissel állíthatjuk elő. Az ilyen módszereknél a végső tisztítási lépés gyakran problematikus, ha a kapott anyag enantiomertisztasága nem éri el a kívánt standardot. Ilyenkor költséges előzetes rezolválásra volna szükség, hogy az enantiomertisztaságot elfogadható szintre, például 99% fölé vigyük. A fenti eljárással a kiindulási S(+)-ibuprofen enantiomertisztaságát a kívánt mértékig növelhetjük.

A találmány szerinti eljárással legalább 98% enantiomertisztaságúnátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionátj-dihidrát állítható elő. A kapott nátrium-S(-)[2-(4-izobutil-fenil)-propionát]-dihidrát enantiomertisztasága előnyösen nagyobb 98%-nál (vagyis 98% és 100% között van), és a legelőnyösebben nátrium-S(-)[2-(4-izobutil-fenil)-propionát]-dihidrát enantiomertisztasága nagyobb 99%-nál. A találmány egy különösen előnyös megvalósításánál a nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát]-dihidrát enantiomertisztasága nagyobb 99,5%-nál, például nagyobb 99,9%-nál.

A szilárd dihidrátvegyület jó folyóképességű és nem abszorbeál további vizet. A találmány egy különösen előnyös megvalósítása szilárd nátrium-S(-)-[2-(4izobutil-fenil)-propionát]-dihidrátot tartalmaz, amelyben 2 molekula víz jut minden egyes molekula nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát]-ra.

Egy más szempontból a találmány nátrium-S(-)-[2(4-izobutil-fenil)-propionát]-ot szolgáltat gyulladások,

HU 219 242 Β fájdalmak és lázas állapotok kezelésében való felhasználásra.

A találmány az oltalmi kört semmiképpen sem korlátozó alábbi példák szemléltetik.

A példákban kiindulási anyagként használt S(+)[2-(4-izobutil-fenil)-propionsav] mintáit racém ibuprofennek S(-)-(l-fenil-etil)-aminnal történő rezolválásával állítjuk elő a J. Pharm. Sci. 65, 269-273 (1976) alatt leírtakhoz hasonló módon. A kezdetben kapott S( -)- [(1 -fenil-etil)-ammónium]- S(+)- [2-(4-izobutil-fenil)-propionát]-só savanyítása olyan S(+)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionsav]-at eredményez, amelynek enantiomertisztasága a 85-88%-os tartományban van. A kezdetben kapott só izopropil-alkoholból történő átkristályosítása savanyítás után olyan S(+)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionsav]-at ad, amelynek az enantiomertisztasága a 95-99%-os tartományba esik.

A kiindulási anyagként használt R(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionsav] mintáját racém ibuprofennek R(+)-(l-fenil-etil)-aminnal történő rezolválásával állítjuk elő a J. Chromatography 99, 541-551 (1974) alatt leírtakhoz hasonló módon.

Az enantiomertisztaság meghatározása

A nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát] mintáinak enantiomertisztaságát az alábbiak szerint határozzuk meg. A nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát]-dihidrátot 5 M hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk, és az elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat vízzel mossuk, megszárítjuk, és bepároljuk; így S(+)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionsav]-at kapunk.

Az S(+)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionsav]-nak ezt a mintáját reagáltatjuk szulfinil-kloriddal és acetil-kloriddal; így S(+)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionil]-kloridot kapunk, amit azután reagáltatunk (-)-l-fenetil-aminnal; így N-(-)-l-fenetil-S(+)-[2-(4-izobutil-fenil)propionil]-amidot kapunk. A minden egyes mintában jelen lévő R(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionsav]-ból képzett diasztereoizomer amid mennyiségét nagynyomású folyadékkromatográfia (HPLC) segítségével határozzuk meg.

1. példa

6,4 g nátrium-hidroxid 50 ml vízzel készített oldatát szobahőmérsékleten 2 perc alatt 41,2 g 98,9% enantiomertisztaságú S(+)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionsav] 2 liter acetonnal készített kevert oldatához adjuk. 30 percig tartó állás után a kicsapódott sót leszűrjük, acetonnal mossuk és megszárítjuk. A sót oldjuk 45 ml meleg (50-60 °C-os) vízben, majd keverés közben 5 perc alatt lassan 300 ml acetont adunk hozzá. A meleg oldatot a maradékról dekantáljuk, és még melegen elegyítjük 650 ml acetonnal. A hűtésre kikristályosodó anyagot leszűrjük; így nátrium-S(-)-[2-(4-izobutilfenil)-propionát]-dihidrátot kapunk.

Olvadáspont: 220 °C-222 °C. [_a]²D²=-4,3° (¢=0,94).

Az anyag kis mintáját a fentiekben leírtak szerint visszaalakítjuk S(+)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionsav]-vá.

[a]g=+58,7° (c=1,116). Enantiomertisztasága legalább 99,9%.

2. példa

10,3 g S(+)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionsav] (enantiomertisztaság 95,9%), 80 ml aceton és 8 ml víz elegyét 50 °C-ra melegítjük. Ehhez 2,2 g nátriumhidroxid 4 ml vízzel készített oldatát adagoljuk, és az oldatot lehűtjük. Az így kapott szilárd anyagot leszűrjük, acetonnal mossuk, levegőn megszárítjuk; így nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát]-dihidrátot kapunk.

Kitermelés: 89%. Enantiomertisztaság 99%.

3. példa

20,6 g S(+)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionsav] (enantiomertisztaság 98,6%) és 100 ml izopropil-alkohol elegyét 35 °C-ra melegítjük. Ehhez 4,0 g nátrium-hidroxid 15 ml vízzel készített oldatát adjuk. 2 °C-ra való lehűtés után a kikristályosodott sót leszűrjük, 10 ml 10% vizet tartalmazó izopropil-alkohollal mossuk, majd levegőn és végül vákuumban megszárítjuk. Az így 74%-os kitermeléssel kapott nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát]-ot átalakítjuk S(+)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionsav]-vá, és a korábban leírtak szerint vizsgáljuk.

Enantiomertisztaság 99,9%.

4. példa

20,6 g S(+)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionsav] (enantiomertisztaság 98,6%), 50 ml víz és 4,0 g nátriumhidroxid elegyét 60 °C-ra melegítjük, és keveijük, amíg oldatot nem kapunk. Az oldatot 5 °C-ra lehűtjük, és a kikristályosodott nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionátj-dihidrátot leszűijük, és vákuumban 30 °C-on megszárítjuk; így a vízmentes alakot kapjuk.

Kitermelés: 53%.

A sót átalakítjuk S(+)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionsav]-vá, és analizáljuk az előzőekben leírtak szerint.

Enantiomertisztaság 99,9%.

5. példa

2,0 g nátrium-hidroxid 7 ml vízzel készített oldatát

10,3 g S(+)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionsav] (enantiomertisztaság 98,6%) 60 ml acetonnal készített oldatához adjuk. Azonnali csapadékkiválás következik be. Az elegyet lehűtjük 5 °C-ra, és a nátrium-S(-)-[2-(4izobutil-fenil)-propionát]-dihidrátot leszűijük, mossuk 5 ml acetonnal, majd levegőn és vákuumban 35 °C-on szárítjuk; így a vízmentes formát kapjuk.

Kitermelés: 83%.

A sót visszaalakítjuk S(+)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionsav]-vá, és a fentiekben leírtak szerint vizsgáljuk.

Enantiomertisztaság 99,8%.

6. példa

10,3 g, 88% enantiomertisztaságú S(+)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionsav], 80 ml aceton és 8 ml víz elegyét 50 °C-ra melegítjük. Ekkor hozzáadjuk 2,5 g nátriumhidroxid 4 ml vízzel készített oldatát, és az elegyet le8

HU 219 242 Β hűtjük szobahőmérsékletre. A kikristályosodó anyagot leszűijük, és acetonnal mossuk. így nátrium-S(-)-[2(4-izobutil-fenil)-propionát]-dihidrátot kapunk.

Kitermelés: 53,7%. Enantiomertisztaság 98,2%.

7. példa

10.3 S(+)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionsav] (enantiomertisztaság 98,6%), 25 ml toluol, 7 ml víz és 2,0 g nátrium-hidroxid elegyét 80 °C-ra melegítjük. Ezután további 5 ml vizet adunk az elegyhez, amely fokozatosan két rétegre válik szét. Az alsó, vizes fázist elválasztjuk, és 65 °C-ra melegítjük. Ekkor a meleg vizes oldathoz keverés közben 80 ml acetont csepegtetünk, és az elegyet lehűtjük 5 °C-ra. Ezután további 20 ml acetont adunk hozzá, és az elegyet 2 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. A képződött nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát]-dihidrátot leszűrjük, acetonnal mossuk, és levegőn súlyállandóságig szárítjuk.

Kitermelés: 78%.

A sót átalakítjuk savvá, és a korábban leírtak szerint analizáljuk.

Enantiomertisztaság 99,9%.

8. példa

2.3 g nátriumnak 30 ml metanolban visszafolyató hűtő alkalmazásával történő oldásával kapott nátriummetanolát-oldatot 20,6 g S(+)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionsav] (enantiomertisztaság 98,6%) 150 ml toluollal készített oldatához adjuk. Az adagolás után további 0,8 g S(+)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionsav]-at (optikai tisztaság 98,6%) adunk az oldathoz, hogy a pH-t így 8ra beállítsuk. A metanolt ledesztilláljuk, amíg a kolonnafej hőmérséklete eléri a 100 °C-ot; ekkor az elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre. így 22,4 g nátrium-S(-)[2-(4-izobutil-fenil)-propionát]-ot kapunk.

Kitermelés: 94,5%.

A sót átalakítjuk savvá, és a fentiekben leírtak szerint vizsgáljuk.

Enantiomertisztaság 99,3%.

9. példa

211 kg S(+)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionsav] (enantiomertisztaság 98,2%) 850 kg toluollal készített oldatához 1080 liter acetont adunk, majd az oldatot szűrjük. Ezután 30 perc alatt 50 °C és 55 °C közötti hőmérsékleten 80 kg 1,5 sűrűségű nátrium-hidroxidoldatot, majd 77 liter vizet adunk az oldathoz. Az elegyet lehűtjük 5 °C-ra, és a kicsapódott szilárd anyagot leszűijük, mossuk 2x200 liter szűrt acetonnal, és vákuumban 50 °C-on szárítjuk. így nátrium-S(-)-[2-(4izobutil-fenil)-propionát]-ot kapunk.

Kitermelés: 84,4%. Enantiomertisztaság 99,95%.

10. példa liter 1,5 sűrűségű nátrium-hidroxid-oldatot és 155 liter vizet adunk 151 kg S(+)-[2-(4-izobutil-fenil)propionsav] (enantiomertisztaság 97,6%) 531 kg toluollal készített oldatához, és az elegyet 0,5 órán keresztül 50 °C-on keverjük. A vizes fázist elválasztjuk és szűrjük. A szerves fázist mossuk 50 liter vízzel. Az egyesített vizes fázisokat visszafolyató hűtő alkalmazásával forráspontra melegítjük, majd a maradék toluolból és 120 liter vízből álló elegyet ledesztilláljuk. A vizes oldatot 40 °C alá hűtjük, és 1451 liter szűrt acetont adunk hozzá. A keletkező szuszpenziót 55 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten 0,5 órán keresztül keveijük. A kapott oldatot 1,5 °C-ra hűtjük, és ezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az elegyet leszűrjük, és a maradékot 2 χ 200 liter szűrt acetonnal mossuk, és az aceton teljes eltávolítása céljából vákuumban 50 °C-on szárítjuk, így nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát]-dihidrátot kapunk.

Kitermelés: 88,7%. Enantiomertisztaság 99,9%.

Az 1570 kg acetonos anyalúghoz 5 liter 1,17 sűrűségű sósavoldatot és 300 liter vizet adunk, és az elegyet 70 °C-ra melegítjük, amikor is desztillációval 1393 kg acetont nyerünk vissza. A maradékhoz 300 liter vizet adunk, és 100 °C-on végzett desztillációval 107 kg víz/aceton azeotropos elegyet távolítunk el. A vizes maradékot lehűtjük 57 °C-ra, és ekkor 5 liter 1,17 sűrűségű sósavoldatot és 150 liter toluolt adunk hozzá. A vizes fázist elválasztjuk, és a toluolos fázist 60 °C-on mossuk 300 liter vízzel. A nyers S(+)-[2-(4-izobutilfenil)-propionsav]-at tartalmazó toluolos fázist ezután újra feldolgozzuk; így további nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát]-ot kapunk.

11. példa

203 kg, 99,4% enantiomertisztaságú nátrium-S(-)[2-(4-izobutil-fenil)-propionát], 450 ml víz és 159 liter heptán elegyéhez 15 perc alatt 76 liter 1,18 sűrűségű sósavat adagolunk. A vizes fázist elválasztjuk, és a heptános oldatot 30 °C-on mossuk 2x200 liter ionmentesített vízzel. A heptános oldatot szűrjük, és körülbelül 1,75 óra alatt 159 liter hűtött heptánhoz adjuk. Az elegyet 2 órán át -10 °C alatti hőmérsékleten tartjuk, a szilárd anyagot leszűijük, és vákuumban megszárítjuk, így 121,3 kg S(+)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionsav]-at kapunk.

Kitermelés: 76%. Enantiomertisztaság 99,4%.

12. példa

Tablettákat készítünk az alábbi alkotórészekből.

A tabletta magjához mg/tabletta	tömeg%
Nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-
fenil)-propionát]-dihidrát	680	75,2
Methocel E50	12	1,3
Porlasztva szárított laktóz	137	15,2
Kroszkarmellóz-nátrium	33	3,7
Alacsony szubsztitúciós fokú
(hidroxi-propil)-cellulóz	33	3,7
Magnézium-sztearát	9	1,0
A filmbevonathoz
(Hidroxi-propil)-metil-cellulóz	20
Fehér színezőanyag	6
Talkum	4

A hatóanyagot Methocel vizes oldatával granuláljuk. A megszárított granulátumot összekeveijük a laktózzal, kroszkarmellóz-nátriummal, (hidroxi-propil)9

HU 219 242 Β cellulózzal és magnézium-sztearáttal. A keverékből tablettákat sajtolunk, és azokat bevonjuk a filmbevonat alkotórészeinek vizes oldatával.

13. példa (Tabletták)

Nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-	mg/tabletta	tömeg%
fenil)-propionát]-dihidrát	512	57,7
Trikalcium-foszfát	180	20,3
Mikrokristályos cellulóz	60	6,8
Poli(vinil-pirrolidon)	36	4,1
Kroszkarmellóz-nátrium	96	10,8
Magnézium-sztearát	4	0,4

A hatóanyagot, a trikalcium-foszfátot és a mikrokristályos cellulózt a poli(vinil-pirrolidon) alkoholos oldatával granuláljuk. A granulátumot megszárítjuk, és összekeveijük a kroszkarmellóz-nátriummal és magnézium-sztearáttal. A keveréket tablettákká sajtoljuk kapszula alakú mintaformát használva.

14. példa (Tabletták)

A tabletta magjához mg/tabletta	tömeg%
Nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-
fenil)-propionát] -dihidrát	160	55,2
Kukoricakeményítő	128	44,2
Sztearinsav	1,6	0,6
A cukorbevonathoz
Lakkréteg	1,3
Porított akácmézga	1,3
Finomított cukor	112
Kalcium-szulfát-víz (1/2)	36
(Karboxi-metil)-cellulóz-nátrium	0,8
Színezőanyag	2,0
Kamaubaviasz-por	0,2

A hatóanyag és a kukoricakeményítő egy részét granuláljuk a gélszerű kukoricakeményítő egy részével. Az elegyet megszárítjuk, és összekeveijük a kukoricakeményítő megmaradt részével, és tablettává sajtoljuk. A tablettamagokat bevonjuk a lakk-, alapozó-, simítóés színezőszirupok egymás utáni alkalmazásával. A tablettákat kamaubaviasszal polírozzuk.

75. példa (Olvadékkal töltött kapszulák) mg/kapszula tömeg%

N átrium-S( - )-[2-(4-izobutilfenil)-propionát]-dihidrát 160 32,0

Gelucire 44/14 340 68,0 (A Gelucire a Gattefosse védjegyzett neve.)

A hatóanyagot diszpergáljuk a megolvasztott Gelucire-ben, és utána keményzselatin kapszulákba töltjük.

76. példa (Kúpok) mg/küp tömeg%

Nátrium-S(-)-[2-(4-izobutilfenil)-propionát]-dihidrát 430 20,5 mg/kúp tömeg%

Witepsol H 185 1000 47,6 (A Witepsol a Dynamit Nobel védjegyzett neve.)

Witepsol H 15 670 31,9 (A Witepsol a Dynamit Nobel védjegyzett neve.)

A hatóanyagot diszpergáljuk a megolvasztott hordozók elegyében. Az elegyet öntőforma üregeibe öntjük; így 2,1 g-os kúpokat kapunk.

17. példa (Pezsgőtabletták)

Nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-	mg/tabletta	tömeg%
fenil)-propionát]-dihidrát	128	11,3
Nátrium-hidrogén-karbonát	800	70,7
Citromsav	200	17,7
Nátrium-lauril-szulfát	4	0,35

Valamennyi alkotórészt összekeveijük, és az így kapott elegyből tablettákat sajtolunk. Adott esetben kötőanyagot és/vagy ízjavító komponenst, és/vagy zamatosítóanyagot is adagolhatunk.

18. példa (Pezsgőgranulátum)

Nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-	mg/tasak	tömeg%
fenil)-propionát]-dihidrát	512	16,5
Cukorpor	1000	32,2
Almasav	350	11,3
Szacharin-nátrium	25	0,8
Nátrium-hidrogén-karbonát	476	15,3
Nátrium-karbonát	143	4,6
ízanyag	100	3,2
β-Ciklodextrin	500	16,1

Valamennyi alkotórészt szárazon összekeverjük, és fóliatasakokba töltjük; így 400 mg S(+)-ibuprofent tar-

talmazó adagokat kapunk.
79. példa
(A nátha tüneteinek csökkentésére szolgáló tabletták)
A tabletta magjához mg/tabletta	tömeg%
Nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-
fenil)-propionát]-dihidrát	160	50,6
Pszeudoefedrin-hidroklorid	30	2,9
Mikrokristályos cellulóz	20	6,3
Kroszkarmellóz-nátrium	32	10,1
Poli(vinil-pirrolidon)	12	3,8
Trikalcium-foszfát	60	19,0
Magnézium-sztearát	2	0,6
A filmbevonathoz
(Hidroxi-propil)-metil-cellulóz	9
Talkum	1,6
Sárga színezőanyag	3,5

Az S(+)-ibuprofen nátriumsóját, a trikalcium-foszfátot, mikrokristályos cellulózt és kroszkarmellóz-nátriumot a poli(vinil-pirrolidon) alkoholos oldatával granuláljuk. A megszárított granulátumot összekeverjük a pszeudoefedrin-hidrokloriddal és magnézium-sztearáttal. Az elegyből tablettákat sajtolunk, és a tablettamagokat bevonjuk a filmképző anyag vizes oldatával.

HU 219 242 Β

20. példa (Helyi alkalmazásra szánt gél)

Nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-	tömeg%
fenil)-propionát]-dihidrát	3,25
Carbopol 980 NF<0	2,0
Polietilénglikol 300	10,0
2-Fenoxi-etanol	1,0
Propilénglikol	5,0
N átrium-hidroxid	0,72
Tisztított vízzel kiegészítve	100-ra

(0 Carbopol a védjegyzett neve a B. F. Goodrichnak.

A polietilénglikolt elegyítjük a szükséges mennyiségű tisztított víz körülbelül 25%-ával, és a Carbopol®-t diszpergáljuk ebben az elegyben. A tisztított víz szükséges mennyiségének körülbelül 56%-át adagoljuk ekkor gyors keverés közben, amíg a Carbopol® jól diszpergálódik, és hidratáltnak látszik. A nátrium-hidroxidot oldjuk minimális mennyiségű tisztított vízben, és keverés közben hozzáadjuk az elegy fő tömegéhez. Az S(+)-ibuprofen nátriumsójának dihidrátját oldjuk a fenoxi-etanol, propilénglikol és a tisztított víz maradékának elegyében, és gyors keverés közben hozzáadjuk a Carbopol® gélhez.

így helyi bedörzsölésre alkalmas viszkozitású tiszta gélt állítunk elő. A szabad S(+)-ibuprofen savnak a fenti formázott készítménybe való bedolgozása helyi bedörzsölésre való felhasználásra nem alkalmas, magas viszkozitású opak terméket eredményez.

A racém ibuprofen-nátriumsó ekvivalens mennyiségének a készítménybe való bevitele teljesen alkalmatlan terméket szolgáltat, amely tiszta felső folyadékra és zavaros, viszkózus alsó rétegre válik szét.

21. példa (Helyi alkalmazásra szánt gél) íömeg%

Nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)propionátj-dihidrát 4,27

Polietilénglikol 300 10

Karboxamer 1

2-Fenoxi-etanol 1

2,2’,2”-nitrilo-trietanol 1,35

Propilénglikol 5

Tisztított vízzel kiegészítve 100-ra

A polietilénglikolt, fenoxi-etanolt és propilénglikolt hozzáadjuk a víz egy részéhez, és azzal összekeverjük. Ezután hozzáadjuk a hatóanyagot, majd a karboxamert diszpergáljuk az elegyben. A 2,2’,2”-nitrilo-trietanolnak a víz megmaradt részével való hozzáadására a karboxamer gélesedik.

22. példa (Hosszan tartó kibocsátást biztosító tabletták)

Nátrium-S(-)-[2- (4-izobutil-	mg/tabletta	tömeg
fenil)-propionát]-dihidrát	641	52,1
Xantángumi	227	18,45
Poli(vinil-pirrolidon)	20	1,6
Sztearinsav	9	0,7
Kolloidális szilícium-dioxid	3	0,2

A nátriumsót és a xantángumi egy részét granuláljuk a poli(vinil-pirrolidon) izopropil-alkoholos oldatával. A többi alkotórészt és a xantángumi maradékát belekeverjük az elegybe, amit azután tablettákká sajtolunk. Adott esetben a tablettákat filmbevonattal láthatjuk el.

23. példa (Gyenge hatáserősségű perorális folyadék) tömeg%

Nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)propionát]-dihidrát 1,30

Lycasin® 80/550) 40,0

Glicerin 20,0

Domifen-bromid 0,005

96%-os etanol 2,0

Tisztított vízzel kiegészítve 100-ra

0) A Lycasin a Roquette védjegyzett neve.

A Lycasint és glicerint összekeverjük. A domifenbromidot oldjuk az etanolban. A nátriumsót oldat készítéséhez elegendő mennyiségű tisztított vízzel együtt ehhez az alkoholos oldathoz adjuk. Ezt a vizes-alkoholos oldatot a Lycasin®/glicerin elegyhez adjuk, és azzal jól összekeverjük. Ehhez a készítményhez adott esetben zamatanyagokat is adhatunk.

Ha az S(+)-ibuprofen szabad savat alkalmazzuk ehhez a készítményhez, akkor gyenge minőségű terméket kapunk, amelyben az S(+)-ibuprofen jelentős hányada a tennék felületén úszik. A nátriumsó világos, tiszta terméket ad.

24. példa (Gyenge hatáserősségű perorális folyadék)

N átrium-S( - )-[2 -(4-izobutil-fenil)-	tömeg%
propionát]-dihidrát	1,6
Xilit	35
Glicerin	20
Xantángumi	0,35
Domifen-bromid	0,005
96%-os etanol	2,0
Zamatanyag	0,1
Mentol	0,01
Tisztított vízzel kiegészítve	100-ra

A xilitet feloldjuk a víz felében, ebben diszpergáljuk a xantángumit, és hagyjuk hidratálódni, majd hozzáadjuk a glicerint, az S(+)-ibuprofen nátriumsóját, domifen-bromidot és a szacharin-nátriumot. A mentolt és a zamatanyagot oldjuk etanolban, és hozzáadjuk a készítmény fő tömegéhez.

Vízzel kiegészítjük a térfogatot 100%-ra.

25. példa (Nagyobb hatáserősségű perorális folyadék)

Nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-	tömeg%
propionátj-dihidrát	2,6
Lycasin® 80/55(0	40,0
Glicerin	20,0
Domifen-bromid	0,005

HU 219 242 Β tömeg%

96%-os etanol 2,0

Tisztított vízzel kiegészítve 100-ra

0) A Lycasin® a Roquette védjegyzett neve.

A Lycasin®-t és a glicerint összekeveqük, és megfelelő térfogatú vízzel hígítjuk. A nátriumsót diszpergáljuk, és oldjuk az elegyben. A domifen-bromidot oldjuk az etanolban, és ezt az oldatot keverés közben lassan hozzáadjuk a készítmény fő tömegéhez. A készítményt vízzel feltöltjük a megfelelő térfogatra, és jól összekeveqük. Adott esetben zamatanyagokat is adhatunk a készítményhez.

Az S(+)-ibuprofen szabad savnak a fenti készítménybe való bedolgozása nem megfelelő terméket ad, amelynél a hatóanyag a felületen úszik. A nátriumsóval tiszta, világos folyadékot kapunk.

26. példa (Nagy hatáserősségű perorális folyadék) tömeg%

Nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)propionátj-dihidrát 3,2

Lycasin® 40

Glicerin 20

Domifen-bromid 0,005

Zamatanyag 0,2

96%-os etanol 2,0

Tisztított vízzel kiegészítve 100-ra

Ezt a 24. példában leírtakhoz hasonló módon készítjük.

27. példa [A nátha tüneteit enyhítő por (meleg ital)]

Nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-	mg/tasak	tömeg
fenil)-propionát]-dihidrát	130	6,5
β-Ciklodextrin	441	22,0
Pszeudoefedrin-hidroklorid	30	1,5
Szacharin-nátrium	20	1,0
Cukorporral kiegészítve	2000-re	100-ra

A porokat átszitáljuk egy 0,6 mm lyukméretű (30 mesh) szitán, és jól összekeverjük, majd 2000 mg befogadóképességű tasakokba töltjük. Adott esetben ízesítőanyagokat is adhatunk a fenti elegyhez. 70 °C-os vagy annál melegebb vízbe téve tiszta oldatot kapunk, amelyet a beteg megihat.

Ugyanebben a készítményalapban az S(+)-ibuprofen elfogadhatatlan olajos réteget ad a meleg víz felszínén.

28. példa (A nátha tüneteit enyhítő meleg vizes ital) mg/tasak tömeg

Nátrium-S(-)-[2-(4-izobutilfenil)-propionát]-dihidrát 160 4,6

Pszeudoefedrin-hidroklorid	mg/tasak 30	tömeg 0,9
Szacharin-nátrium	20	0,6
β-Ciklodextrin	1000	28,4
Cukorpor	2000	57,0
Zamatanyag	300	8,6

Az alkotórészeket szárazon összekeveqük, és tasakokba töltjük.

A 12-28. példákban a nátrium-S(-)-[2-(4-izobutilfenil)-propionát]-dihidrát helyettesíthető a vízmentes vagy más hidratált formával.

29. példa

Referenciapélda

0,65 g nátrium-hidroxid 5 ml vízzel készített oldatát keverés közben 4,1 g R(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionsav] 200 ml acetonnal készített oldatához adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keveqük, majd a kikristályosodott szilárd anyagot leszűijük, acetonnal mossuk, és levegőn szárítjuk. Ezt az anyagot 6 ml meleg vízben oldjuk, és keverés közben 200 ml acetont adunk hozzá. Az ekkor kikristályosodó anyagot leszűrjük, levegőn szárítjuk. így nátrium-R(+)-[2-(4izobutil-fenil)-propionát]-dihidrátot kapunk.

Olvadáspont: 220-221 °C. [α]²„² = +4,0° (c=0,934).

30. példa (Tabletták)

N átrium- S(—)- [2 -(4-izobutil-	mg/tabletta	tömeg
fenil)-propionát]-dihidrát	769	69,9
Mikrokristályos cellulóz	208	18,9
Kroszkarmellóz-nátrium	32	2,9
Laktóz	84	7,6
Kolloidális szilícium-dioxid	1	0,1
Magnézium-sztearát	6	0,6

Az összes alkotórészt összekeveqük, és a kapott elegyet tablettákká sajtoljuk (A tabletták).

A fenti tabletták tulajdonságait összehasonlítjuk ugyanezeket a kötőanyagokat a fentiekkel megegyező mennyiségben, de a nátrium-S(-)-2-[(4-izobutil-fenil)propionát]-dihidrát helyett 600 mg S(+)-[2-(4-izobutilfenil)-propionsavat] tartalmazó tablettákéival (összehasonlító A tabletták).

A nyomást, amellyel a tablettákat sajtoljuk, feltüntettük az alábbi táblázatban. Megmérjük a kapott tabletták keménységét. A tabletták szétesési idejét a British Pharmacopeia 1980. előírásai szerint, az oldódási időt az U. S. Pharmacopeia XXII. section 711, 1578. oldalán leírt 2. készülékkel, a jelzett pH-jú foszfátpuffer 900 ml-ével és 50 fordulat/perc keverőlapát-sebességgel méqük.

HU 219 242 Β

	Nyomás (KN)	Keménység (Kp)	Szétesést idő	Oldódási idő (percekben)
pH 7,2	pH 6,0
T₅o	^T80	T₅o	T₈₀
A tabletta	11,0	4,72	10 m	9,1	16,0	-	-
17,2	5,38	-	-	-	8,7	15,8
Összehasonlító A tabletta	11,0	2,65	18 s	6,3	19,0	-	-
16,4	3,15	-	-	-	34,1	NA

s=másodperc (s) m=perc (min)

NA=nem elérhető

T₅₀=a hatóanyag 50%-ának a tablettából való felszabadulásához szükséges idő T₈₀=a hatóanyag 80%-ának a tablettából való felszabadulásához szükséges idő

A kapott eredményekből látható, hogy az A tabletta keményebb tablettákat ad, mint az összehasonlító A tabletta, ha ugyanazzal a nyomással sajtoljuk, és hogy az A tabletta szétesést ideje hosszabb, és 7,2 pH-nál oldódási ideje hasonló, de 6,0 pH-nál oldódási ideje jobb, mint az összehasonlító A tablettáé.

31. példa (Tabletták)

Nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-	mg/tabletta	tömeg
fenil)-propionát]-dihidrát	600	61,3
Trikalcium-foszfát	180	18,4
Mikrokristályos cellulóz	60	6,1
Kroszkarmellóz-nátrium	96	9,8
Povidon	36	3,7
Sztearinsav	6	0,6

A povidont oldjuk izopropil-alkohol és víz 1:1 (térfogat/térfogat) elegyében. A nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát]-dihidrátot összekeverjük a trikalcium-foszfáttal, mikrokristályos cellulózzal és kroszkar- 40 mellóz-nátriummal, és azután ezt granuláljuk a povidonoldattal. A granulátumot megszárítjuk, méret sze20 rint osztályozzuk, összekeverjük a sztearinsavval, majd tablettákká sajtoljuk (B tabletták).

A fenti tabletták tulajdonságait összehasonlítjuk ugyanazokat a kötőanyagokat a fentiekkel megegyező mennyiségben, de nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)25 propionátj-dihidrát helyett 600 mg S(+)-[2-(4-izobutilfenil)-propionsav]-at tartalmazó tablettákéival (összehasonlító B tabletták).

A kapott tabletták oldódási idejét 6 pH-nál mérjük a

30. példában leirt módszerrel.

	Oldódási idő (percekben)
T₅₀	Uo
B tabletta	9,1	24,1
Összehasonlító B tabletta	21,4	NA

NA=nem elérhető

T₅₀=a hatóanyag 50%-ának felszabadulásához szükséges idő T_g0=a hatóanyag 80%-ának felszabadulásához szükséges idő

Látható, hogy a B tabletta az összehasonlító B tablettánál jobb oldékonyságot mutat.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Gyógyszerkészítmény, amely legalább 98% enantiomertisztaságúnátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionátj-dihidrátot tartalmaz gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal együtt.
2. Az 1. igénypont szerinti szilárd gyógyszerkészítmény, amely

a) 10-99 tömeg% mennyiségben nátrium-S(-)-[2(4-izobutil-fenil)-propionát]-dihidrátot;

b) 1-90 tömeg% mennyiségben egy hígítószert;

c) 0,1-10 tömeg% mennyiségben egy síkosítószert;

d) 0,1-15 tömeg% mennyiségben egy szétesést elősegítő anyagot;

és adott esetben

e) 0,1-15 tömeg% mennyiségben egy kötőanyagot tartalmaz.
3. A 2. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely tabletta vagy granulátum formájában van.
4. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely kapszula formájában az alábbiakat tartalmazza:

a) 10-80 tömeg% nátrium-S(-)-[2-(4-izobutilfenil)-propionát]-dihidrát és

b) 20-90 tömeg% zsírsav-észter kötőanyag, amely egy vagy több poliol-észtert és természetes növényi olaj zsírsav-gliceridet tartalmaz.
5. Az 1. igénypont szerinti pezsgő gyógyszerkészítmény, amely

HU 219 242 Β

a) 1-30 tömeg% nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát]-dihidrátot és

b) pezsgő kötőanyagot tartalmaz.
6. Az 5. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely granulátum vagy tabletta formájában van.
7. Az 1. igénypont szerinti orális beadásra alkalmas folyékony gyógyszerkészítmény, amely

a) 0,1-10 tömeg% mennyiségben nátrium-S(-)-[2(4-izobutil-fenil)-propionát]-dihidrátot;

b) 1 -50 tömeg% mennyiségben hígítószert; és

c) 100 tömeg%-ra kiegészítő mennyiségben vizet tartalmaz.
8. Az 1. igénypont szerinti félszilárd gyógyszerkészítmény, amely krém, kenőcs vagy gél formájában van.
9. A 8. igénypont szerinti gél, amely

a) 1-15 tömeg% nátrium-S(-)-[2-(4-izobutilfenil)-propionát]-dihidrátot;

b) 1-20 tömeg% mennyiségben gélképző anyagot;

c) 0,01-10 tömeg% mennyiségben tartósítószert; és

d) 100 tömeg%-ra kiegészítő mennyiségben vizet tartalmaz.
10. Az 1. igénypont szerinti helyi alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítmény, amely borogatásra alkalmas formában vagy tapasz alakjában van.
11. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény kúp formájában, amely 10-30 tömeg% mennyiségben nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát]-dihidrátot és 70-90 tömeg% mennyiségben hordozóanyagot tartalmaz.
12. Eljárás az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább 98% enantiomertisztaságú nátriumS(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát]-dihidrátot szilárd formában gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy gyulladás csökkentésére, fájdalomcsillapításra és lázcsillapításra szolgáló gyógyszerkészítményt állítunk elő.
14. Eljárás legalább 98% enantiomertisztaságú nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát]-dihidrát előállítására, azzal jellemezve, hogy (i) az S(+)-enantiomerből 85%-ot vagy ennél többet tartalmazó 2-(4-izobutil-fenil)-propionsavat vizet tartalmazó oldószerrendszer jelenlétében nátriumtartalmú bázissal neutralizálunk;

(ii) kristályosítással szilárd nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát]-dihidrátot állítunk elő; és (iii) a szilárd nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)propionátj-dihidrátot az oldószerrendszertől elválasztjuk.
15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldószerrendszer víz és vízzel elegyedő szerves oldószer, amely aceton vagy 1-4 szénatomos alkohol elegyét tartalmazza.
16. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldószerrendszer vizet és vízzel nem elegyedő szerves oldószert tartalmaz, amely alifás vagy aromás szénhidrogén, és a nátrium-S(-)-[2-(4-izobutilfenil)-propionát]-ot tartalmazó vizes réteget elválasztjuk és a dihidrátsót ebből kristályosítjuk.
17. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a só kristályosítását egy vízzel elegyedő szerves oldószer hozzáadásával végezzük.
18. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldószerrendszer toluol, aceton és víz elegyét tartalmazza.
19. A 14-18. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a neutralizációs lépést 10-80 °C-on hajtjuk végre.
20. A 14-19. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nátriumtartalmú bázisként nátrium-hidroxidot alkalmazunk.
21. A 14-20. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldószerrendszer a kiindulási S(+)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionsav]-ra számítva legalább kétszeres sztöchiometrikus mennyiségű vizet tartalmaz.
22. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (i) lépésben kiindulási anyagként olyan S(+)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionsav]-at alkalmazunk, melyet nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionátj-dihidrátból savval történő felszabadítással állítunk elő.
23. A 22. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan S(+)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionsav]at alkalmazunk, melyet a 14-21. igénypontok bármelyike szerinti eljárással kapott nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát]-dihidrátból állítunk elő.
24. Nátrium-S(-)-[2-(4-izobutil-fenil)-propionát]dihidrát, amely legalább 98% enantiomertisztaságú.
25. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely további hatóanyagként szinergetikus hatást nem okozó dekongesztív szert is tartalmaz.
26. A 25. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely dekongesztív szerként pszeudoefedrin-hidrokloridot tartalmaz.