DE69231359T2

DE69231359T2 - Ibuprofen-salz enthaltende pharmazeutische zusammensetzung

Info

Publication number: DE69231359T2
Application number: DE69231359T
Authority: DE
Inventors: Bernard John Armitage; Paul Frederick Coe; John Francis Lampard; Alan Smith
Original assignee: Boots Co PLC
Current assignee: Reckitt Benckiser Healthcare UK Ltd
Priority date: 1991-05-13
Filing date: 1992-05-04
Publication date: 2001-02-08
Anticipated expiration: 2012-05-05
Also published as: RO118371B1; CZ240593A3; NO982500L; CN1068734A; PT100476A; CZ281717B6; GEP20002013B; FI934964A; IE921393A1; FI934964A0; RU2145219C1; EP0584108B1; NO934102D0; EG20309A; US6525214B1; TW304940B; YU50292A; YU48928B; HU219242B; SK125993A3

Description

Diese Erfindung betrifft ein Salz von S(+)-Ibuprofen, seine entzündungshemmende, fiebersenkende und schmerzstillende Wirkung, das Salz enthaltende pharmazeutische Zubereitungen, seine Verwendung als Zwischenprodukt bei einem Verfahren zur Herstellung von S(+)-Ibuprofen von hoher Enantiomerreinheit sowie eine neuartige Form des Salzes.
(±)-2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure, Ibuprofen, ist eine starke und gut verträgliche entzündungshemmende, schmerzstillende und fiebersenkende Verbindung. Die racemische Mischung besteht aus zwei Enantiomeren, nämlich S(+)-2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure oder S(+)- Ibuprofen und R(-)-2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure oder R(-)-Ibuprofen. Es ist bekannt, dass S(+ )-Ibuprofen der Wirkstoff ist und dass R(-)-Ibuprofen im menschlichen Körper teilweise zu S(+)-Ibuprofen umgewandelt wird. Das Medikament wurde bisher als racemische Mischung vermarktet, doch in einigen Fällen kann es vorteilhaft sein S(+)-Ibuprofen zu verabreichen. Es können jedoch Probleme auftreten, wenn man versucht S(+)-Ibuprofen zu pharmazeutischen Zubereitungen zu formulieren, weil es einen niedrigen Schmelzpunkt von 51ºC hat.
DE-39 22 441 befasst sich mit den Formulierungsproblemen aufgrund des niedrigen Schmelzpunktes von S(+ )-Ibuprofen und schlägt vor, das Problem durch Verwendung des Calciumsalzes von S(+)-Ibuprofen allein oder in Mischung mit einer Verbindung aus der Gruppe Natrium-, Kalium- oder Ammonium-S(+)-Ibuprofensalz, Ibuprofen oder S(+)-Ibuprofen zu lösen. Es wird offenbart, dass die pharmazeutische Zubereitung das Calciumsalz als wesentliche Komponente enthalten muss, da Alkalimetall salze von S(+)-Ibuprofen an sich, z. B. das Natriumsalz, zu stark wasseranziehend sind, um eine zufriedenstellende Tablettierung zu ermöglichen.
Wir haben jetzt das Natriumsalz von S(+)-Ibuprofen hergestellt und charakterisiert und dabei überraschend herausgefunden, dass es über vorteilhafte Formulierungseigenschaften verfügt. Das Natriumsalz von S(+ )-Ibuprofen hat eine negative optische Drehung von -4,3º und wird daher korrekt als S(-)Natrium-2-(isobutylphenyl)- propionat bezeichnet.
Die Herstellung des Natriumsalzes von S(+)-Ibuprofen in wasserfreier Form zur Verwendung als Basissubstanz alternativ zur Verwendung von Pyridin in einem Verfahren zur Racemisierung von S(+)-Ibuprofen ist in US-A- 4,946, 997 beschrieben. In dieser Veröffentlichung werden keine Einzelheiten über die physikalischen Eigenschaften des erhaltenen Materials erwähnt, und es gibt keine Hinweise darauf, dass das Material zur pharmazeutischen Nutzung geeignet ist.
Über die Verabreichung von S(+)-Ibuprofen als Lösung in verdünntem Natriumhydroxid an einen normalen Probanden in einer Freiwilligenstudie ist berichtet worden (Lee et al., J. Pharm. Sci., Band 73, Nr. 11, 1984, S. 1542 -1544). Jedoch wäre der Geschmack einer solchen Zubereitung für den Großteil der Patienten inakzeptabel.
Die Erfindung stellt pharmazeutische Zubereitungen zur Verfügung, die S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat mit einer Enantiomerreinheit von mindestens 90% zusammen mit einer pharmazeutisch verträglichen Trägersubstanz enthalten, mit der Ausnahme von a) Zubereitungen, die aus einer Lösung von S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat in Wasser ohne zusätzlichen pharmazeutischen Arzneimittelträger bestehen und b) Zube reitungen, die das Calciumsalz von S(+)-Ibuprofen umfassen.
S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat verfügt im Vergleich zu S(+)-Ibuprofen über verschiedene Vorteile bei der Formulierung. S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)- propionat kann selbst bei langen Tablettierungsdurchläufen, bei denen die Temperatur der Tablettiermaschine ansteigt, ohne weiteres zu Tabletten gepresst werden. Unter ähnlichen Umständen würde S(+)-Ibuprofen festkleben und im allgemeinen schlechte Rieseleigenschaften aufweisen. S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat kann auch auf einfache Weise zu der am besten geeigneten Teilchengröße gemahlen werden. Diese Vorteile würde man aus der Betrachtung des bereits zitierten Standes der Technik (DE 39 22 441) nicht erwarten.
Der hohe Schmelzpunkt von S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat (220 bis 222ºC) macht es möglich, bei der Trocknung von Zwischenprodukten wie Granulat in Formulierungsprozessen höhere Temperaturen einzusetzen als bei den entsprechenden S(+)-Ibuprofen enthaltenden Zwischenprodukten. Der hohe Schmelzpunkt verleiht den fertigen Formulierungen, die S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat enthalten, auch während der Lagerung in einem heißen Klima höhere physikalische Stabilität als Formulierungen, die S(+)-Ibuprofen enthalten. Diese können an Qualität verlieren, wenn sie bei Temperaturen nahe des Schmelzpunktes von S(+)-Ibuprofen gelagert werden.
S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat ist stärker in Wasser löslich als S(+)-Ibuprofen und eignet sich daher sehr gut für die Formulierung wasserhaltiger pharmazeutischer Zubereitungen. Solche Zubereitungen können so formuliert werden, dass sie glänzen sowie klar und ästhetisch ansprechend aussehen.
Ein weiterer Formulierungsvorteil besteht darin, dass S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat gegen Veresterung mit Hilfsstoffen beständig ist, die eine Hydroxylgruppe wie mono-, di-, tri- oder mehrwertige Alkohole enthalten. Beispielsweise ist dies ein Problem, das bei der Formulierung von S(+)-Ibuprofen mit flüssigen Füllstoffen auftritt, z. B. veresterten natürlichen Pflanzenölen, die Alkohole enthalten können.
Die Enantiomerreinheit von S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat, das in den erfindungsgemäßen Zubereitungen verwendet wird, liegt im Bereich von 90 bis 100%. Bevorzugt liegt die Enantiomerreinheit des verwendeten S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionats über 95%, stärker bevorzugt liegt die Enantiomerreinheit über 98% und am meisten bevorzugt liegt die Enantiomerreinheit über 99%. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Enantiomerreinheit größer als 99,5%, z. B. größer als 99,9%. Wir haben herausgefunden, dass S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat in Form eines stabilen Dihydrats vorliegen kann, das eine neuartige und wertvolle Verbindung zur Verwendung bei der Herstellung pharmazeutischer Verbindungen ist. In der folgenden detaillierten Beschreibung erfindungsgemäßer Zusammensetzungen umfasst der Begriff S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat die wasserfreie Form und hydratisierte Formen. Bevorzugt verwendet man das Dihydrat.
S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionatdihydrat kann in mehr als einer Kristallform vorliegen. Die Erfindung umfasst jede Kristallform und Mischungen davon.
Bei der therapeutischen Nutzung kann S(-)Natrium-2-(4- isobutylphenyl)propionat oral, rektal, parenteral oder topisch verabreicht werden. Bevorzugt wird die orale oder topische Anwendung. Geeignete therapeutische Zube reitungen der Erfindung können die Form jeder beliebigen bekannten pharmazeutischen Zubereitung für die orale, rektale, parenterale oder topische Verabreichung annehmen. Pharmazeutisch verträgliche Trägersubstanzen, die in solchen Zubereitungen verwendet werden, sind in der Pharmazie allgemein bekannt. Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können 1 bis 99 Gew.-% S(-)Natrium-2-(4- isobutylphenyl)propionat enthalten. Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Zubereitungen in Form von Einheitsdosen hergestellt. Bevorzugt liegt die Einheitsdosis von S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat im Bereich von 10 bis 1200 mg in einer vorausberechneten Menge, um Dosen zur Verfügung zu stellen, deren Gewicht Dosen von beispielsweise 100 mg, 200 mg, 400 mg oder 800 mg S(+)-Ibuprofen entsprechen.
Feste Zusammensetzungen für die orale Verabreichung sind bevorzugte erfindungsgemäße Zubereitungen. Für diese Art der Verabreichung gibt es bekannte pharmazeutische Formen, z. B. Tabletten und Kapseln. Geeigneterweise können Tabletten durch Mischen von S(-)Natrium-2- (4-isobutylphenyl)propionat mit einem inerten Verdünnungsmittel wie Calciumphosphat in Gegenwart von Aufschlussmitteln wie Maisstärke und Gleitmitteln wie Magnesiumstearat und Tablettieren des Gemischs mit bekannten Verfahren hergestellt werden. Solche Tabletten können auf Wunsch durch bekannte Verfahren mit magensaftresistenten Beschichtungen versehen werden, z. B. durch Verwendung von Celluloseacetatphthalat. Ähnlich können Kapseln, z. B. harte und weiche Gelatinekapseln, die S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat mit oder ohne zusätzliche Hilfsstoffe enthalten, auf herkömmliche Weise hergestellt und nach Bedarf auf bekannte Weise mit magensaftresistenten Beschichtungen überzogen werden. Die Tabletten können auf eine Fachleuten bekannte Weise so formuliert werden, dass eine gesteuerte Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung erfolgt.
Weitere Zusammensetzungen für die orale Verabreichung umfassen ölige Suspensionen, die eine erfindungsgemäße Verbindung in einem geeigneten Pflanzenöl, z. B. Erdnussöl, enthalten.
Bevorzugt umfasst eine feste Zusammensetzung a) 10 bis 99% S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat, b) 1 bis 90% eines Verdünnungsmittels und c) 0,1 bis 10% eines Gleitmittels, d) 0,1 bis 15% eines Aufschlussmittels und wahlweise 0,1 bis 15% eines Bindemittels. Ggfs. können 0,1 bis 10% eines Mittels zur Verbesserung der Fließfähigkeit eingesetzt werden.
Vorzugsweise umfasst das Verdünnungsmittel Lactose, Calciumphosphat, Dextrin, mikrokristalline Cellulose, Saccharose, Stärke, Calciumsulfat und deren Mischungen. Stärker bevorzugt ist das Verdünnungsmittel Lactose oder Calciumphosphat. Bevorzugt umfasst das Gleitmittel Magnesiumstearat, Stearinsäure, Calciumstearat oder deren Mischungen. Stärker bevorzugt ist das Gleitmittel Magnesiumstearat oder Stearinsäure. Bevorzugt umfasst das Aufschlussmittel mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, Natriumstärkeglycolat, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, Alginsäure, Croscarmellosenatrium oder Mischungen davon. Bevorzugt umfasst das Bindemittel Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Hydroxypropylmethylcellulose, Stärke oder Mischungen davon. Stärker bevorzugt ist das Bindemittel Polyvinylpyrrolidon. Geeignete Mittel zur Verbesserung der Fließfähigkeit umfassen Talkum und kolloidales Siliciumdioxid. Selbstverständlich wird Fachleuten klar sein, dass ein bestimmter Hilfsstoff mehr als eine Funktion ausführen kann; beispielsweise kann Maisstärke als Verdünnungsmittel, Bindemittel oder Aufschlussmittel dienen.
Formen von S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat mit kontrollierter Freisetzung umfassen rasch freige setzte Formulierungen wie lösliche Körnchen oder mit Schmelze gefüllte rasch freisetzende Kapseln, Formulierungen mit verzögerter Freisetzung wie Tabletten mit magensaftresistentem Überzug aus beispielsweise Celluloseacetatphthalat sowie insbesondere Formulierungen mit längerer Freisetzung. Fachleuten sind zahlreiche Arten von Medikamenten mit längerer Freisetzung bekannt. Typischerweise kann S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat in eine die Freisetzung verzögernde Beschichtung wie ein Copolymer aus Celluloseether und Acrylat eingekapselt oder an kleine Teilchen wie z. B. Perlen aus einem Ionenaustauscherharz gebunden werden. Alternativ kann S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat auch in eine Matrix inkorporiert werden, die ein die Freisetzung verzögerndes Mittel wie einen hydrophilen Kautschuk, z. B. Xanthangummi, ein Cellulosederivat, z. B. Hydroxypropylmethylcellulose, oder ein Polysaccharid, Wachs oder ein Kunststoffmaterial enthält. Solche Techniken können über längere Zeit eine bestimmte Menge S(+)-Ibuprofen im Blut zur Verfügung stellen, indem sie beispielsweise die Zersetzung, das Aufquellen, den Aufschluss und die Auflösung der Zubereitung im Magen- Darm-Trakt steuern.
Flüssige Füllzubereitungen, wie z. B. viskose flüssige Füllungen, Füllungen aus einer flüssigen Paste oder thixotrope flüssige Füllungen eignen sich ebenfalls für die orale Verabreichung. Zubereitungen mit einer Schmelzfüllung kann man durch Mischen von S(-)Natrium- 2-(4-isobutylphenyl)propionat mit bestimmten Estern natürlicher Pflanzenölfettsäuren, z. B. den von Gattefosse erhältlichen Glucire® Produkten, die verschiedene Freisetzungsgeschwindigkeiten zur Verfügung stellen, erhalten. Eine mit einer Schmelze gefüllte Zubereitung sollte a) 10 bis 80% S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)- propionat und b) 20 bis 90% eines Hilfsstoffs aus einem Fettsäureester, der einen oder mehrere Polyolester und Triglyceride von Fettsäuren aus einem natürlichen Pflanzenöl enthält, umfassen.
Feste Zubereitungen, die eine Brause bilden, wenn sie zu Wasser gegeben werden, und so eine Brauselösung oder Suspension bilden, sind ebenfalls für die orale Verabreichung geeignet. Geeigneterweise umfasst eine Brausezubereitung a) 1 bis 50% S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat und b) ein pharmazeutisch verträgliches Brausepaar. Eine solche Zubereitung kann in Form von Tabletten oder Granulat dargereicht werden. Obwohl S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat im Vergleich zum Natriumsalz von racemischem Ibuprofen vorteilhafte organoleptische Eigenschaften haben kann, umfassen die Brausezusammensetzungen vorzugsweise zusätzlich eine Geschmackskomponente wie einen Süßstoff, einen Aromastoff, Arginin, Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat. Für die erfindungsgemäßen Zubereitungen werden feste, sich nicht in eine Brause verwandelnde Zubereitungen bevorzugt. Vorzugsweise umfassen solche Zubereitungen S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat als Dihydrat. Bevorzugt umfassen flüssige orale Zubereitungen a) 0,1 bis 10% S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat, b) 1 bis 50% eines Verdünnungsmittels und c) Wasser auf 100%. Ggfs. kann die Zubereitung Alkohol und/oder ein Konservierungsmittel enthalten. Geeignete Verdünnungsmittel umfassen Süßstoffe wie Sorbit, Xylit, Saccharose oder LACASIN® (eingetragene Marke von Roquette). Fachleuten bekannte Aromastoffe oder andere den Geschmack überdeckende Mittel wie Saccharin oder Natriumsaccharin können zugesetzt werden. Die Verwendung von S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat in wässrigen flüssigen Zubereitungen ist besonders vorteilhaft, da es klare, homogene, helle Formulierungen ergibt, die neben der vorteilhaften pharmakologischen Wirkung für den Verbraucher auch ästhetisch ansprechend sind.
Zubereitungen für die topische Anwendungen sind ebenfalls bevorzugte erfindungsgemäße Zubereitungen. Geeigneterweise kann das S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat in einer pharmazeutisch verträglichen Creme, Salbe oder einem Gel dispergiert werden. Eine geeignete Creme kann durch Inkorporieren von S(-)- Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat in eine topische Trägersubstanz wie Petrolat und oder flüssiges Leichtparaffin, das mit Hilfe von grenzflächenaktiven Mitteln in einem wässrigen Medium dispergiert wird, hergestellt werden. Eine Salbe kann dadurch hergestellt werden, dass man S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat mit einer topischen Trägersubstanz wie einem Mineralöl, Petrolat und/oder einem Wachs wie Paraffinwachs oder Bienenwachs vermischt. Ein Gel kann durch Vermischen von S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat mit einer topischen Trägersubstanz mit einem Gelierungsmittel wie basisch gestelltem Carbomer BP in Gegenwart von Wasser hergestellt werden.
Geeignete Zubereitungen für die topische Verabreichung können außerdem eine Matrix enthalten, in der die erfindungsgemäßen pharmazeutisch wirksamen Verbindungen dispergiert sind, so dass die Verbindungen in Kontakt mit der Haut gehalten werden, um sie transdermal, z. B. in einem Pflaster oder einem Umschlag, zu verabreichen. Eine geeignete transdermale Zubereitung kann durch Vermischen von S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat mit einer topischen Trägersubstanz der vorstehend beschriebenen Art zusammen mit einem möglichen transdermalen Beschleuniger wie Dimethylsulfoxid, Propylenglycol oder Pfefferminzöl hergestellt werden.
Halbfeste Zusammensetzungen werden für die topische Anwendung bevorzugt, z. B. Zusammensetzungen in Form einer Creme, einer Salbe oder eines Gels. Geeignete Gels umfassen a) 1 bis 15% S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)- propionat, b) 1 bis 20% eines Gelbildners, c) 0,01 bis 10% eines Konservierungsmittels und d) Wasser auf 100 %. Bevorzugt umfasst das gelbildende Mittel 0,1 bis 10% eines Carbomeren und eines Neutralisierungsmittels. Es ist ein besonderer Vorteil der Erfindung, dass man aufgrund der hohen Wasserlöslichkeit von S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat klare Gels erhält, die zusätzlich zu ihrer pharmakologischen Wirkung auch über ein annehmbares kosmetisches Aussehen und eine angenehme Struktur verfügen.
Eine geeignete Creme umfasst a) 1 bis 15% S(-)Natrium- 2-(4-isobutylphenyl)propionat, b) 5 bis 40% einer öligen Phase, c) 5 bis 15% eines Emulgators und d) 30 bis 85% Wasser. Geeignete ölige Phasen umfassen Petrolat und/oder flüssiges Leichtparaffin.
Alternativ kann S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat auch in einer Basissubstanz verteilt sein, die a) 10 bis 40% einer sich selbst emulgierenden Basissubstanz und b) 60 bis 90% Wasser zur Bildung einer Creme enthält. LABRAFILL und GELOT (zwei Marken von Gattefosse) sind Beispiele für sich selbst emulgierende Basissubstanzen.
Eine geeignete Salbe umfasst a) 1 bis 15% S(-)Natrium- 2-(4-isobutylphenyl)propionat und b) eine topische Trägersubstanz auf 100%. Geeignete topische Trägersubstanzen umfassen Mineralöl, Petrolat und/oder ein Wachs.
Erfindungsgemäße Zubereitungen, die sich für die rektale Verabreichung eignen, sind bekannte pharmazeutische Formen für diese Verabreichungsart, z. B. Zäpfchen auf Polyethylenglycolbasis oder halbsynthetische Glyce ride. Vorzugsweise umfasst die Zubereitung in Form eines Zäpfchens 10 bis 30% S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat und 70 bis 90% einer Trägersubstanz, wobei der Träger aus einer Basissubstanz ausgewählt ist, die Polyethylenglycol oder ein halbsynthetisches Glycerid enthält.
Erfindungsgemäße Zubereitungen, die sich für die parenterale Verabreichung eignen, sind bekannte pharmazeutische Formen für diese Art der Verabreichung, z. B. sterile Suspensionen oder sterile Lösungen in einem geeigneten Lösungsmittel.
In einigen Formulierungen kann es günstig sein, S(-)- Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat in Form sehr kleiner Teilchen zu verwenden, wie man sie z. B. durch Mahlen in einer Strahlmühle erhält.
In den erfindungsgemäßen Zubereitungen kann das S(-)- Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat bei Bedarf zusammen mit anderen kompatiblen pharmakologischen Wirkstoffen und/oder Mitteln zur Steigerung der Wirkung verwendet werden. So kann man S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat beispielsweise mit jedem Wirkstoff kombinieren, der üblicherweise in einem Mittel gegen Husten oder Erkältung verwendet wird, z. B. einem Antihistamin, Koffein oder einem anderen Xanthinderivat, einem Hustensedativum, einem Dekongestionsmittel, einem Expektorans einem Muskelrelaxans oder Kombinationen davon.
Geeignete Antihistamine, die vorzugsweise nicht sedierend wirken, umfassen Acrivastin, Astemizol, Azatadin, Azelastin, Bromdiphenhydramin, Brompheniramin, Carbinoxamin, Cetirizin, Chlorpheniramin, Cyproheptadin, Dexbrompheniramin, Dexchlorpheniramin, Diphenhydramin, Ebastin, Ketotifen, Lodoxamid, Loratidin, Levocubastin, Mequitazin, Oxatomid, Phenindamin, Phenyltoloxamin, Pyrilamin, Setastin, Tazifyllin, Temelastin, Terfenadin, Tripelennamin oder Triprolidin. Geeignete Hustensedativa enthalten Caramiphen, Codein oder Dextromethorphan. Geeignete Dekongestionsmittel umfassen Pseudoephedrin, Phenylpropanolamin und Phenylephrin. Geeignete Expektorantien umfassen Guaifensin, Kaliumcitrat, Kaliumguaiacolsulfonat, Kaliumsulfat und Terpinhydrat.
S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat ist ein entzündungshemmendes, schmerzlinderndes und fiebersenkendes Mittel. Daher ist es zum Einsatz bei der Behandlung von rheumatischer Arthritis, Osteoarthritis, ankylosierender Spondylitis, seronegativen Arthropathien, periartikulären Störungen und Verletzungen des weichen Gewebes indiziert. S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)- propionat kann auch bei der Behandlung postoperativer Schmerzen, Schmerzen nach einer Geburt, Zahnschmerzen, Dysmenorrhö, Kopfschmerzen, Muskel- und Knochenschmerzen oder Schmerzen und Beschwerden im Zusammenhang mit Infektionen der Atemwege, Erkältungen oder Grippe, Gicht oder Steifheit am Morgen eingesetzt werden.
In einem anderen Aspekt stellt die Erfindung eine pharmazeutische Zubereitung zur Verfügung, die S(-)Natrium- 2-(4-isobutylphenyl)propionat mit einer Enantiomerreinheit von mindestens 90% zusammen mit einer pharmazeutisch verträglichen Trägersubstanz zur Verwendung bei der Behandlung von Entzündungen, Schmerzen und Fieberanfällen zur Verfügung. Bevorzugt liegt das S(-)- Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat als Dihydrat vor. In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat mit einer Enantiomerreinheit von mindestens 90% zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst, für die Herstellung eines entzündungshemmenden und fiebersenkenden Mittels zur Verfügung. Bevorzugt liegt das S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat als Dihydrat vor.
Die Erfindung stellt eine Verwendung einer S(-)Natrium- 2-(4-isobutylphenyl)propionat mit einer Enantiomerreinheit von mindestens 90% zusammen mit einer pharmazeutisch verträglichen Trägersubstanz umfassenden pharmazeutischen Zubereitung zur Verfügung, mit der Entzündungen, Schmerzen und Fieberanfälle bei einem Säuger, z. B. einem Menschen, der ihrer bedarf, behandelt werden können. Vorzugsweise liegt das S(-)Natrium- 2-(4-isobutylphenyl)propionat als Dihydrat vor.
S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat kann beim Menschen rascher aus dem Magen-Darm-Trakt absorbiert werden als S(+)-Ibuprofen, so dass man innerhalb kürzerer Zeiträume therapeutisch verträgliche Mengen im Plasma erhält. Diese Wirkung bietet die Möglichkeit, bei Verwendung von S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl) - propionat im Vergleich zu S(+)-Ibuprofen eine schnellere und/oder verbesserte therapeutische Antwort zu erhalten. Dies ist in Fällen wichtig, wo Schmerzen gestillt werden müssen, z. B. bei Kopf- oder Zahnschmerzen. Somit umfasst die Erfindung auch die Verwendung von S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat bei einem Säuger, das seiner bedarf, um im Vergleich zur Verwendung einer gleichwertigen Dosis von S(+)-Ibuprofen bei einem Säuger, z. B. einem Menschen, eine schnellere oder bessere Antwort auf die Schmerzstillung zu erreichen. Diese überraschende Wirkung tritt nicht nur auf, wenn man S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat in Lösung verabreicht, sondern auch bei Verabreichungen in anderen Formulierungen, z. B. festen Formulierungen für die orale Verwendung (z. B. Tabletten oder Kapseln) oder Zäpfchen.
In einem anderen Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Verfügung, die S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionät zusammen mit einem Verdünnungsmittel oder einer Trägersubstanz enthält, dadurch gekennzeichnet, dass S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionatdihydrat als Quelle für das S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat verwendet wird.
In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Verfügung, die S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat mit einer Enantiomerreinheit von mindestens 90% zusammen mit einer pharmazeutisch verträglichen Trägersubstanz umfasst. Dabei wird S(-)Natrium- 2-(4-isobutylphenyl)propionat mit einer Enantiomerreinheit von mindestens 90% in fester Form mit einer pharmazeutisch verträglichen Trägersubstanz kombiniert und zu einer Dosisform formuliert.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung einer festen Zusammensetzung in Tablettenform umfasst das Kombinieren von 10 bis 90% S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat mit einer Enantiomerreinheit von mindestens 90% mit 1 bis 90% eines Verdünnungsmittels, wobei ggfs. weitere pharmazeutisch verträgliche, aus Gleitmitteln, Aufschlussmitteln, Bindemitteln, Mitteln zur Verbesserung der Fließfähigkeit, Ölen, Fetten und Wachsen ausgewählte Hilfsstoffe zugesetzt werden. Diese Bestandteile werden miteinander vermischt, um ein einheitliches Gemisch zu bilden, und das auf diese Weise erhaltene Gemisch dann zu Tabletten gepresst, die bei Bedarf mit einem Film- oder Zuckerüberzug versehen sein können.
Im folgenden werden Verfahren für die Herstellung von S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat beschrieben. Diese Verfahren stellen einen weiteren Aspekt der Erfindung dar. In der folgenden Beschreibung dieser Verfahren umfasst der Begriff S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat die wasserfreie Form und hydratisierte Formen, z. B. das Dihydrat.
S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat kann durch Neutralisieren von S(+ )-2-(4-isobutylphenyl)propionsäure mit einer natriumhaltigen Base hergestellt werden. Man könnte annehmen, dass zur Herstellung von S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat in einer enantiomer reinen Form, z. B. mehr als 90% Reinheit, die verwendete S(+)-2-(4-isobutylphenyl)propionsäure zu mehr als 90% rein sein müsste. Man kann dieses Verfahren zwar verwenden, doch es ist zeitaufwendig und kostspielig, S(+)-2-(4-isobutylphenyl)propionsäure von mehr als 90% Enantiomerreinheit herzustellen. Typischerweise wird racemisches Ibuprofen unter Verwendung von S(-)-1-Phenylethylamin aufgelöst, wie im Journal of Pharmaceutical Sciences, 1976, S. 26, beschrieben. Das Zwischenprodukt S(-)-1-Phenylethylammonium-S(+)-2-(4- isobutylphenyl)propionatsalz erfordert mehrere Umkristallisationen, um die Enantiomerreinheit des erzeugten S(+)-Ibuprofens nach der Hydrolyse des Salzes auf über 90% zu steigern. Das verwendete Amin ist teuer, und in der Theorie kann die Ausbeute des erhaltenen S(+ )-Ibuprofens 50% nicht übersteigen. Das unerwünschte R(-)- Ibuprofen kann racemisiert und das Auflösungsverfahren wiederholt werden, um mehr S(+)-Ibuprofen zu erzeugen, doch insgesamt ist das ganze Verfahren unter dem Gesichtspunkt der benötigten Arbeitskräfte, Materialien und Anlagen zu teuer.
Es ist bekannt, dass Ibuprofen als racemische Verbindung und nicht als Gemisch von Enantiomeren kristalli siert und dass daher eine Vorzugskristallisation kein effizientes Verfahren zur Entfernung kleiner Mengen R(-)-Ibuprofen aus einer Probe S(+)-Ibuprofen ist.
Unerwarteterweise haben wir bei der Herstellung von festem S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat herausgefunden, dass dieses Salz durch Kristallisation enantiomer gereinigt werden kann und man sich diese überraschende Eigenschaft bei der industriellen Herstellung zunutze machen kann, um ein einfaches, effizientes und sehr preiswertes Verfahren zur Herstellung von S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat von hoher Enantiomerreinheit sowie ein Verfahren zur Herstellung von S(+)-Ibuprofen von hoher Enantiomerreinheit zur Verfügung zu stellen. Das Verfahren kann so angepasst werden, dass es R(+ )Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat von hoher Reinheit sowie ggfs. R(-)-Ibuprofen von hoher Enantiomerreinheit zur Verfügung stellt.
Demnach stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Natriumsalzes einen erwünschten Enantiomeren von 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure zur Verfügung, wobei das Natriumsalz eine Enantiomerreinheit von mehr als 90%, d. h. 90 bis 100%, aufweist. Dieses Verfahren umfasst folgende Schritte:
a) Neutralisieren von 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure, die 50% oder mehr des erwünschten Enantiomeren enthält, mit einer natriumhaltigen Base in Gegenwart eines Lösungsmittelsystems;
b) Kristallisieren, um das feste Natriumsalz des erwünschten Enantiomeren herzustellen, und
c) Abtrennen des Feststoffs aus dem Lösungsmittelsystem und
d) entweder Umkristallisations dieses Feststoffs oder
e) Umwandlung des Feststoffs zu 2-(4-Isobutylphenyl)- propionsäure und Wiederholung der Schritte a), b) und c).
Dieses Verfahren ist überraschend, da in der Technik bekannt ist, dass reine Enantiomere von Acrylpropionsäure bei Erhitzen in Gegenwart einer Base racemisiert werden können.
Geeigneterweise enthält die verwendete 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure 70% oder mehr des erwünschte n Enantiomeren, bevorzugt 80% oder mehr des erwünschten Enantiomeren und stärker bevorzugt 85% oder mehr des erwünschten Enantiomeren.
In einer stärker bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat mit einer Enantiomerreinheit von mehr als 90% zur Verfügung. Dieses Verfahren umfasst folgende Schritte:
a) Neutralisieren von 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure, die 85% oder mehr des S(+)-Enantiomeren enthält, mit einer natriumhaltigen Base in Gegenwart eines Lösungsmittelsystems;
b) Kristallisieren zur Herstellung von festem S(-)- Natrium(4-isobutylphenyl)propionat und c) Abtrennen des Feststoffs aus dem Lösungsmittelsystem.
Ggfs. kann das S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat umkristallisiert werden. Ggfs. kann das S(-)- Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat auch angesäuert werden, um S(+)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionsäure von höherer Enantiomerreinheit als die als Ausgangsmaterial verwendete Säure herzustellen.
Vorzugsweise stellt das Verfahren S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat mit einer Enantiomerreinheit von mehr als 95% zur Verfügung. Stärker bevorzugt stellt das Verfahren S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat mit einer Enantiomerreinheit von mehr als 98% zur Verfügung. Am meisten bevorzugt stellt das Verfahren S(-)- Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat mit einer Enantiomerreinheit von mehr als 99% zur Verfügung. In einem besonders bevorzugten Verfahren ist die Enantiomerreinheit größer als 99,5%, z. B. größer als 99,9%. In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat mit einer Enantiomerreinheit von mehr als 99% zur Verfügung. Dieses Verfahren umfasst folgende Schritte:
a) Neutralisieren von 2-(4-isobutylphenyl)propionsäure, die 95% oder mehr des S(+)-Enantiomeren enthält, mit einer natriumhaltigen Base in Gegenwart eines Lösungsmittelsystems;
b) Kristallisieren, um festes S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat herzustellen und
c) Abtrennen des Feststoffs aus dem Lösungsmittelsystem.
2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure, die 50% eines erwünschten Enantiomeren, d. h. racemisches Ibuprofen, enthält, kann durch Fachleuten bekannte Verfahren hergestellt werden. 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure, die mehr als 50% des erwünschten Enantiomeren, z. B. 70%, 80%, 85%, 90%, 95% und 98%, enthält, kann durch den Teilaufschluss von racemischem Ibuprofen über die Salzbildung mit einem ggfs. aktiven Amin, z. B. S(-)-1- Phenylethylamin, und anschließende Trennung und Hydrolyse wie in der Technik bekannt hergestellt werden. Alternativ kann das in diesem Verfahren verwendete Ausgangsmaterial, das mehr als 50% des erwünschten Enantiomeren 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure enthält, durch asymmetrische Synthese unter Verwendung chemischer Techniken wie asymmetrischer Hydrierung oder biochemischer Techniken wie stereoselektiver enzymatischer Esterhydrolyse hergestellt werden.
Der vorstehend verwendete Begriff Neutralisierung bedeutet, dass eine im Wesentlichen äquivalente Molmenge an Base innerhalb eines annehmbaren experimentellen Irrtumsbereichs von etwa 10% verwendet wird. Ein Fachmann wird sich darüber im klaren sein, dass das Natriumsalz von 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure in einer wässrigen Lösung einen pH-Wert von mehr als 7 ergibt. In der Praxis haben wir festgestellt, dass man die besten Ergebnisse erzielt, wenn man im Bereich von 90 bis 98%, z. B. 96% der berechneten Menge von 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure neutralisiert und den pH der Lösung dann misst, um zu bestätigen, dass er vor der Kristallisation im Bereich von 8 bis 9, 9 liegt. Wenn nötig, kann der pH durch Zugabe von mehr Säure oder Base auf den erforderlichen Wert eingestellt werden. Es versteht sich von selbst, dass bei längerem Erhitzen der Lösung bei einem pH von mehr als 10 die Möglichkeit einer Racemisierung besteht.
Die Bildung des Natriumsalzes von S(+ )-2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure kann auf verschiedene Arten erfolgen. Typischerweise wird die Säure mit einem Äquivalent einer natriumhaltigen Base in einem Lösungsmittelsystem umgesetzt. Geeignete natriumhaltige Basen sind Natrium hydroxid, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, ein Natriumalkoxid, z. B. Natriummethoxid oder Natriumethoxid, Natriumhydrid oder Natriumamid. Vorzugsweise ist die natriumhaltige Base Natriumhydroxid oder ein Natriumalkoxid. Am meisten bevorzugt ist die natriumhaltige Base Natriumhydroxid.
Das verwendete Lösungsmittelsystem hängt von der verwendeten natriumhaltigen Base ab und kann ein einziges Lösungsmittel oder ein Gemisch von Lösungsmitteln sein. Das Lösungsmittelsystem kann Wasser enthalten, wenn eine hydrolytisch stabile, natriumhaltige Base wie Natriumhydroxid verwendet wird. Das Lösungsmittelsystem kann auch im wesentlichen wasserfrei sein, wenn eine hydrolytisch instabile natriumhaltige Base wie ein Natriumalkoxid oder Natriumhydrid verwendet wird. Der Zweck des Lösungsmittelsystems besteht darin, den Kontakt zwischen der Säure und der natriumhaltigen Base zu ermöglichen, so dass sich das Natriumsalz der Säure bilden kann, und ein Medium zur Verfügung zu stellen, aus dem dieses Salz kristallisiert oder ausfällt. Jedes Lösungsmittelsystem, in dem diese Zwecke erfüllt werden, kann zum Einsatz kommen.
Geeigneterweise enthält das Lösungsmittelsystem Wasser. Wenn das verwendete Lösungsmittelsystem Wasser in mindestens der doppelten stöchiometrischen Menge der als Ausgangsmaterial verwendeten 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure enthält, dann liegt das zuerst erhaltene S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat in der Dihydratform vor, die durch Erhitzen (ggfs. unter Vakuum) getrocknet werden kann, um die wasserfreie Form zu ergeben. Wenn das verwendete Lösungsmittelsystem wasserfrei ist, ist das anfänglich erhaltene S(-)Natrium-2- (4-isobutylphenyl)propionat wasserfrei.
Geeignete Lösungsmittelsysteme für hydrolytisch stabile natriumhaltige Basen sind Wasser oder Mischungen aus Wasser und mindestens einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel wie Aceton oder einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkohol wie Methanol, Ethanol, Propan-1-ol, Propan-2-ol oder Butan-1-ol. Ebenfalls geeignet sind Gemische aus Wasser und einem teilweise mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel wie Methylethylketon. Vorzugsweise umfasst das Lösungsmittelsystem ein Gemisch aus Wasser und Aceton.
Alternativ kann das Lösungsmittelsystem ein Gemisch aus Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel in einem Zweiphasenlösungsmittelsystem umfassen, in dem die 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure in der organischen Phase und die Base in der wässrigen Phase aufgelöst wird. Das Gemisch kann durch Rühren oder Schütteln bewegt werden, um das Natriumsalz der Säure in der wässrigen Schicht zu bilden. Das Natriumsalz kann durch Kristallisation aus der wässrigen Schicht (ggfs. nach der Trennung der beiden Schichten) gewonnen werden, nachdem man ggfs. ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel wie Aceton zugesetzt hat. Geeignete mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel sind z. B. aliphatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Ether oder Ester. Vorzugsweise ist das mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel Toluol.
Wenn eine hydrolytisch instabile natriumhaltige Base, z. B. ein Natriumalkoxid wie Natriummethoxid, verwendet wird, umfasst ein geeignetes Lösungsmittelsystem ein im Wesentlichen wasserfreies inertes organisches Lösungsmittel wie Toluol oder Methanol, das mit der verwendeten Base kompatibel ist.
Das Natriumsalz sollte bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 150ºC gebildet werden, obwohl auch niedrigere Temperaturen verwendet werden können, vorzugsweise im Bereich von 5 bis 120ºC und am stärksten bevorzugt im Bereich von 10 bis 80ºC. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Bildung des Natriumsalzes im Bereich der Umgebungstemperatur bis 50ºC bei atmosphärischem Druck.
Die Kristallisation des Natriumsalzes erfolgt geeigneterweise bei einer Temperatur im Bereich zwischen dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittelsystems und dessen Gefrierpunkt. Geeigneterweise wird die Kristallisation bei einer Temperatur im Bereich von -50 bis +50ºC, bevorzugt im Bereich von -20 bis Umgebungstemperatur und am meisten bevorzugt zwischen -10 und +10ºC bei atmosphärischem Druck durchgeführt. Fachleute werden sich darüber im klaren sein, dass die Kristallgröße des erhaltenen Produkts durch Einstellen der Kristallisationstemperatur und Verändern der Abkühlgeschwindigkeit verändert werden kann.
In einem bevorzugten erfindungsgemäßen Verfahren wird S(+)-2-(4-Isobutylphenyl)propionat durch Reaktion mit Natriumhydroxid in Gegenwart eines ein Gemisch aus Wasser und Aceton umfassenden Lösungsmittelsystems in das Natriumsalz umgewandelt. Dieses Verfahren wird im Bereich von 0 bis 80ºC, bevorzugt zwischen 40 und 60ºC durchgeführt. Das Volumenverhältnis von Aceton zu Wasser sollte im Bereich von 50 : 1 bis 1 : 10 liegen. Bevorzugt liegt das Verhältnis im Bereich von 20 : 1 bis 1 : 1 und am meisten bevorzugt im Bereich von 15 : 1 bis 2 : 1.
Das Natriumsalz kann durch Fachleuten bekannte Verfahren zur Förderung der Kristallisation aus dem Lösungsmittel kristallisiert werden. Beispielsweise kann das Lösungsmittelsystem abgekühlt, konzentriert, mit dem erwünschten Material geimpft oder mit einem Lösungsmittel verdünnt werden, in dem das Natriumsalz weniger löslich ist. Man kann auch eine Kombination aus beiden Methoden anwenden. Vorzugsweise wird das Lösungsmittelsystem so gewählt, dass das Natriumsalz unmittelbar nach seiner Bildung oder beim Abkühlen des Lösungsmittelsystems kristallisiert.
Das kristallisierte Natriumsalz kann durch Fachleuten bekannte Verfahren, z. B. durch Filtrieren oder Zentrifugieren, aus dem Lösungsmittelsystem abgetrennt werden. In einem anderen Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Natriumsalzes eines erwünschten Enantiomeren von 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure zur Verfügung, wobei das Natriumsalz eine Enantiomerreinheit von mehr als 90% hat. Dieses Verfahren umfasst folgende Schritte:
a) Auflösen von Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat, das 50% oder mehr des erwünschten Enantiomeren enthält, in einem Lösungsmittel, um eine gesättigte Lösung zu bilden;
b) Impfen der Lösung mit dem erwünschten Enantiomer von Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat;
c) Abkühlen der Lösung auf kontrollierte Weise, um die Kristallisation des festen Natriumsalzes zu bewirken;
d) Abtrennen des festen Natriumsalzes vom Lösungsmittel;
e) Wiederholung der Schritte a) bis d), bis man das erwünschte Ausmaß enantiomerer Reinheit erreicht hat.
Die Kristallisationsstammlösung, die einen höheren Anteil des unerwünschten Enantiomeren enthält, kann durch bekannte Verfahren racemisiert werden, z. B. durch Erhitzen in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid, und das ggfs. durch Kristallisation oder Verdampfen erhaltene racemische Salz durch Wiederholung der Schritte a) bis e) zurückgeführt werden.
Im Verfahren wird geeigneterweise racemisches Natrium- 2-(4-isobutylphenyl)propionat verwendet. Es kann durch Hydrolyse eines Esters von 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure, durch Hydrolyse von 2-(4-Isobutylphenyl)propionitril, durch Hydrolyse eines 2-(4-Isobutylphenyl)propionderivats oder durch andere Fachleuten bekannte Techniken hergestellt werden.
Man kann jedes Lösungsmittel bzw. jede Mischung von Lösungsmitteln verwenden, in dem bzw. der Natrium-2-(4- isobutylphenyl)propionat löslich ist und aus dem bzw. der das Salz durch Kristallisation zurückgewonnen werden kann. Zum Beispiel kann man ein Gemisch aus Wasser und einem teilweise mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel wie Methylethylketon verwenden. Bevorzugt ist das Lösungsmittel ein Gemisch aus Wasser und mindestens einem aus Aceton oder einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkohol wie Methanol, Ethanol, Propan-1-ol, Propan-2-ol oder Butan- 1-ol ausgewählten mit Wasser mischbaren Lösungsmittel. Am meisten bevorzugt umfasst das Lösungsmittel ein Gemisch aus Wasser und Aceton.
In einem weiteren Aspekt der Erfindung kann das durch eines der vorstehenden Verfahren erhaltene S(-)Natrium- 2-(4-isobutylphenyl)propionat angesäuert werden, um S(+)-Ibuprofen mit einer höheren Enantiomerreinheit als die zu Anfang verwendete 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure herzustellen. Dieses Verfahren ist unter kommerziellen Gesichtspunkten besonders nützlich, weil S(+)- Ibuprofen durch den vorstehend beschriebenen Aufschluss der racemischen Säure oder durch asymmetrische Synthese unter Verwendung chemischer Techniken wie asymmetrischer Hydrierung oder biochemischer Techniken wie stereoselektiver enzymatischer Esterhydrolyse hergestellt werden kann. Bei solchen Verfahren ist der letzte Reinigungsschritt oft ein Problem, wenn die Enantiomerreinheit des erhaltenen Materials nicht dem vorgeschriebenen Standard entspricht. Früher wäre ein kostspieliger Aufschluss nötig gewesen, um die Enantiomerreinheit auf ein akzeptables Maß, z. B. eine Reinheit von mehr als 99%, zu erhöhen. Das hier beschriebene Verfahren stellt ein preiswertes und effizientes Verfahren zur Erhöhung der Enantiomerreinheit von S(+)- Ibuprofen zur Verfügung, um S(+)-Ibuprofen mit einer Enantiomerreinheit von 99% oder mehr herzustellen.
Ähnlich haben wir festgestellt, dass die Enantiomerreinheit von R(-)-Ibuprofen durch Umwandlung von R(+)- Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat mit dem gleichen Verfahren gesteigert werden kann.
Wenn das verwendete Lösungsmittelsystem Wasser in mindestens der zweifachen stöchiometrischen Menge der als Ausgangsmaterial verwendeten 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure enthält, wird, wie bereits erwähnt, S(-)- Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionatdihydrat erzeugt. Das ist neu.
Folglich stellt die Erfindung S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionatdihydrat mit einer Enantiomerreinheit von mindestens 90% zur Verfügung. Bevorzugt ist die Enantiomerreinheit des S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propiondihydrats größer als 95% (d. h. 95 bis 100%). Stärker bevorzugt ist die Enantiomerreinheit größer als 98%, und am meisten bevorzugt ist die Enantiomerreinheit des S(-)Natrium-2-(4-isobutyl phenyl)propiondihydrats größer als 99%. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Enantiomerreinheit des S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionatdihydrats größer als 99,5%, z. B. größer als 99,9%.
Die feste Dihydratverbindung fließt frei und absorbiert kein weiteres Wasser. Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der Erfindung umfasst festes S(-)Natrium- 2-(4-isobutylphenyl)propionatdihydrat, in dem zwei Moleküle Wasser auf jedes Molekül S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat vorliegen.
In einem anderen Aspekt stellt die Erfindung S(-)- Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat zur Verwendung bei der Behandlung von Entzündungen, Schmerzen und Fieber zur Verfügung.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Die als Ausgangsmaterial in den Beispielen verwendeten Proben von S(+)-2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure wurden durch Aufschluss von racemischem Ibuprofen unter Verwendung von S(-)-1-Phenylethylamin auf ähnliche Weise wie in J. Pharm. Sci. 65 (1976), S. 269-273, beschrieben hergestellt. Das Ansäuern des S(-)-1-Phenylethylammonium-S(+)-2-(4-isobutylphenyl)propionatsalzes ergab anfänglich S(+)-2-(4-isobutylphenyl)propionsäure mit einer Enantiomerreinheit im Bereich von 85 bis 88%. Die Umkristallisierung des anfänglich erzeugten Salzes aus Propan-2-ol ergab S(+)-2-(4-Isobutylphenyl)- propionsäure mit einer Enantiomerreinheit im Bereich von 95 bis 99% nach dem Ansäuern.
Die als Ausgangsmaterial verwendete Probe von R(-)-2-(4- Isobutylphenyl)propionsäure wurde durch Aufschluss von racemischem Ibuprofen unter Verwendung von R(+)-1- Phenylethylamin auf ähnliche Weise wie in J. Chromatography 99 (1975), S. 541-551, beschrieben hergestellt. Bestimmung der Enantiomerreinheit
Die Enantiomerreinheit der Proben von S(-)Natrium-2-(4- isobutylphenyl)propionat wurde wie folgt bestimmt. Das S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat wurde mit 5 M Salzsäure angesäuert und das Gemisch mit Ether extrahiert. Bie kombinierten Etherextrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft, um S(+ )-2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure zu erhalten.
Diese Probe von S(+)-2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure wurde mit Thionylchlorid und Acetylchlorid umgesetzt, um S(+)-2-(4-Isobutylphenyl)propionylchlorid zu bilden, das man dann mit (-)-1-Phenylethylamin reagieren ließ, um N-(-)-1-Phenylethyl-S(+ )-2-(4-isobutylphenyl)propionamid herzustellen. Die in jeder Probe vorhandene Menge des aus der R(-)-2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure gebildeten diastereoisomeren Amids wurde unter Verwendung von HPLC bestimmt.

Beispiel 1

Eine Lösung von Natriumhydroxid (6,4 g) in Wasser (50 ml) wurde bei Umgebungstemperatur über zwei Minuten zu einer gerührten Lösung von S(+)-2-(4-Isobutylphenyl)- propionsäure (41,2 g, Enantiomerreinheit 98,9%) in Aceton (2 l) gegeben. Nachdem man das Gemisch 30 Minuten hatte stehen lassen, wurde das ausgefällte Salz gesammelt, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Das Salz wurde bei 50 bis 60ºC in warmes Wasser (45 ml) gegossen und gerührt, während man über 5 Minuten langsam Aceton (300 ml) zugab. Die warme Lösung wurde aus dem Rückstand dekantiert und mit Aceton (650 ml) vermischt, so lange sie noch warm war. Das Material, das beim Abkühlen kristallisierte, wurde durch Filtration gesammelt und ergab S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionatdihydrat mit einem Schmelzpunkt von 220 bis 222ºC [α]D²² = -4,3º (c 0,94). Eine Probe, die wie vorstehend beschrieben wieder zu S(+ )-2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure zurückverwandelt wurde, hatte einen [α]D²² von 58,7º (c 1.116). Wie sich zeigte, betrug die Enantiomerreinheit mindestens 99,9%.

Beispiel 2

Ein Gemisch aus S(+)-2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure (10,3 g, Enantiomerreinheit 95,9%) Aceton (80 ml) und Wasser (8 ml) wurde auf 50ºC erwärmt. Eine Lösung von Natriumhydroxid (2,2 g) in Wasser (4 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung kühlte ab. Der Feststoff, der sich gebildet hatte, wurde durch Filtration gesammelt, mit Aceton gewaschen und an der Luft getrocknet, um S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionatdihydrat zu ergeben. Enantiomerreinheit: 99%.

Beispiel 3

Ein Gemisch von S(+)-2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure (20,6 g, Enantiomerreinheit 98,6%) und Propan-2-ol (100 ml) wurde auf 35ºC erhitzt. Eine Lösung von Natriumhydroxidflocken (4,0 g) in Wasser (15 ml) wurde zugesetzt. Nach dem Abkühlen auf 2ºC wurde das auskristallisierte Salz durch Filtration gesammelt, mit Propan-2- ol (10 ml, die 10% Wasser enthielten) gewaschen, und dann an der Luft und schließlich unter Vakuum getrocknet. Das erhaltene S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl) - propionat (Ausbeute 74%) wurde zu S(+ )-2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure umgewandelt und wie vorstehend beschrieben getestet. Enantiomerreinheit: 99,9%.

Beispiel 4

Ein Gemisch aus S(+)-2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure (20,6 g, Enantiomerreinheit 98,6%), Wasser (50 ml) und Ätznatronflocken (4,0 g) wurde gerührt und bei 60ºC erhitzt, bis man eine Lösung erhielt. Die Lösung wurde auf 5ºC abgekühlt und das auskristallisierte S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionatdihydrat durch Filtration gesammelt und unter Vakuum bei 30ºC getrocknet, um die wasserfreie Form zu ergeben (Ausbeute 53%). Das Salz wurde zu S(+)-2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure umgewandelt und wie vorstehend beschrieben getestet.
Enantiomerreinheit: 99,9%.

Beispiel 5

Eine Lösung von Natriumhydroxid (2,0 g) in Wasser (7 ml) wurde zu einer Lösung von S(+ )-2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure (10,3 g, Enantiomerreinheit 98,6%) in Aceton (60 ml) gegeben. Die Ausfällung trat sofort ein. Das Gemisch wurde auf 5ºC abgekühlt und das S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionatdihydrat durch Filtration gesammelt, mit Aceton (5 ml) gewaschen und dann an der Luft und schließlich unter Vakuum bei 35ºC getrocknet, um die wasserfreie Form zu ergeben. Das Salz wurde zu S(+)-2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure umgewandelt und wie vorstehend beschrieben getestet.
Enantiomerreinheit: 99,8%.

Beispiel 6

Ein Gemisch aus S(+)-2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure (10,3 g, Enantiomerreinheit 88%), Aceton (80 ml) und Wasser (8 ml) wurde auf 50ºC erhitzt. Eine Lösung von Natriumhydroxidflocken (2,5 g) in Wasser (4 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Das auskristallisierte Material wurde durch Filtration gesammelt und mit Aceton gewaschen, um S(-)- Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionatdihydrat zu ergeben (Ausbeute 53,7%). Enantiomerreinheit: 98,2%.

Beispiel 7

Ein Gemisch aus S(+)-2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure (10,3 g, Enantiomerreinheit 98,6%), Toluol (25 ml), Wasser (7 ml) und Natriumhydroxid (2,0 g) wurde auf 80ºC erhitzt. Dann gab man mehr Wasser (5 ml) zu. Das Gemisch trennte sich allmählich in zwei Schichten. Die untere wässrige Schicht wurde abgetrennt und auf 65ºC erhitzt. Man gab tropfenweise Aceton (80 ml) zu der gerührten warmen wässrigen Schicht und kühlte das Gemisch auf 5ºC ab. Dann gab man mehr Aceton (20 ml) zu und rührte das Gemisch bei 2 bis 5ºC eine Stunde. Das S(-)- Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionatdihydrat, das sich gebildet hatte, wurde durch Filtration gesammelt, mit Aceton gewaschen und an der Luft bis zu einem konstanten Gewicht getrocknet (Ausbeute 78%). Das Salz wurde in die Säure umgewandelt und wie bereits beschrieben untersucht. Enantiomerreinheit: 99,9%.

Beispiel 8

Eine Lösung von Natriummethoxid, die man durch Auflösen von Natrium (2,3 g) in Methanol (30 ml) unter Rückfluss gebildet hatte, wurde zu einer gerührten Lösung von 5 (+)-2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure (20,6 g, Enantiomerreinheit 98,6%) in Toluol (150 ml) gegeben. Nach der Zugabe wurde nochmals S(+ )-2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure (0,8 g, optische Reinheit 98,6%) zugesetzt, um den pH auf 8 einzustellen. Man entfernte Methanol durch Destillation, bis die Temperatur am Destillieraufsatz 100ºC erreichte. Dann wurde das Gemisch auf Umgebungstemperatur abgekühlt und filtriert, um S(-)- Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat zu ergeben (22,4 g, Ausbeute 94,5%). Das Salz wurde in die Säure umgewandelt und wie beschrieben getestet. Enantiomerreinheit: 99,3%.

Beispiel 9

Man gab Aceton (1080 l) zu einer Lösung von S(+)-2-(4- Isobutylphenyl)propionsäure (211 kg, Enantiomerreinheit 98,2%) in Toluol (850 kg) und filtrierte die Lösung. Über 30 Minuten gab man bei 50 bis 55ºC erst Ätznatronlösung (80 g, SG 1,5) und dann Wasser (77 l) zu. Das Gemisch wurde auf 5ºC abgekühlt und der ausgefällte Feststoff durch Filtration gesammelt, mit filtriertem Aceton (2 · 200 l) gewaschen und unter Vakuum bei 50ºC getrocknet, um S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat (84,4%, Enantiomerreinheit: 99,95%) zu ergeben.

Beispiel 10

Man gab Ätznatronlösung (40 l, SG 1,5) und Wasser (155 1) zu einer Lösung von S(+ )-2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure (151 kg, Enantiomerreinheit 97,6%) in Toluol (531 kg) und erhitzte das Gemisch unter Rühren eine halbe Stunde bei 50ºC. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und filtriert. Die organische Phase wurde mit Wasser (50 l) gewaschen. Die kombinierten wässrigen Phasen wurden bis zum Rückfluss erhitzt und ein Gemisch aus rückständigem Toluol und Wasser (120 l) durch Destillation entfernt. Die wässrige Lösung wurde auf unter 40ºC gekühlt und filtriertes Aceton (1451 l) zugesetzt. Die resultierende Aufschlämmung wurde eine halbe Stunde unter Rühren auf 55 bis 60ºC erhitzt. Man kühlte die erhaltene Lösung auf 1,5ºC ab und rührte sie bei dieser Temperatur eine Stunde. Das Gemisch wurde filtriert und der Rückstand mit filtriertem Aceton (2 · 200 l) gewaschen und unter Vakuum bei 50ºC getrocknet, um Aceton zu entfernen. Dadurch erhielt man S(-)Natrium-2-(4-iso butylphenyl)propionatdihydrat (88,7% Ausbeute, Enantiomerreinheit: 99,9%).
Die Acetonstammlaugen (1570 kg) wurden mit Salzsäure (5 l, SG 1,17) und Wasser (300 l) behandelt und auf 70ºC erhitzt. Bei dieser Temperatur wurde Aceton (1393 kg) durch Destillation zurückgewonnen. Wasser (300 l) wurde zu dem Rückstand gegeben und ein Wasser/Acetonazeotrop (107 kg) durch Destillation bei 100ºC entfernt. Die wässrigen Rückstände wurden auf 57ºC abgekühlt und dann mit Salzsäure (5 l, SG 1,17) und Toluol (150 l) versetzt. Die wässrige Phase wurde durch Abtrennen entfernt und die Toluolphase bei 60ºC mit Wasser (300 l) gewaschen. Die Toluolphase, die rohe S(+)- 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure enthielt, wurde dann aufbereitet, um mehr 5 (-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)- propionat zu erzeugen.

Beispiel 11

Salzsäure (76 l, SG 1,18) wurde über 15 Minuten zu einem Gemisch aus S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat (203 kg, Enantiomerreinheit 99,4%), Wasser (450 ml) und Heptan (159 l) gegeben. Die wässrige Phase wurde durch Abtrennung entfernt und die Heptanlösung bei 30ºC mit entionisiertem Wasser (2 · 200 l) gewaschen. Die Heptanlösung wurde filtriert und über etwa 1,75 h zu gekühltem Heptan (159 l) gegeben: Das Gemisch wurde 2 Stunden unter -10ºC gehalten und der Feststoff durch Filtration gesammelt und unter Vakuum getrocknet, um S(+)-2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure (121,3 kg, 76%, Enantiomerreinheit 99,4%) zu ergeben.

Beispiel 12

Tabletten wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Das Medikament wird mit einer wässrigen Lösung von Methocel granuliert. Die getrockneten Körnchen werden mit Lactose, Croscarmellosenatrium, Hydroxypropylcellulose und Magnesiumstearat vermischt. Die Mischung wird tablettiert und dann mit einer wässrigen Lösung der Filmbeschichtungsbestandteile überzogen. Beispiel 13 (Tablette)
Das Medikament, Tricalciumphosphat und mikrokristalline Cellulose werden mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Alkohol granuliert. Die Körnchen werden getrock net und mit Croscarmellosenatrium und Magnesiumstearat vermischt. Die Mischung wird mittels kapselförmiger Werkzeuge tablettiert. Beispiel 14 (Tablette)
Das Medikament und ein Teil der Maisstärke werden mit einem Teil der Maisstärke als Gel granuliert. Das Gemisch wird getrocknet, mit der verbleibenden Maisstärke vermischt und tablettiert. Die Kerne werden dadurch mit einem Zuckerüberzug versehen, dass man nacheinander Lack sowie aufbauenden, glättenden und färbenden Sirup aufbringt. Dann werden die Tabletten mit Carnaubawachs poliert. Beispiel 15 (mit Schmelze gefüllten Kapseln)
Das Medikament wird in der Schmelze (GELUCIRE) dispergiert und in harte Gelatinekapseln gefüllt. Beispiel 16 (Zäpfchen)
Das Medikament wird in einem Gemisch der geschmolzenen Träger dispergiert. Das Gemisch wird in Vertiefungen gegossen, um ein Zäpfchen von 2,1 g herzustellen. Beispiel 17 (Brausetablette)
Sämtliche Bestandteile werden miteinander vermischt und die dabei entstehende Mischung tablettiert. Ein Bindemittel und/oder ein Geschmacksstoff und/oder ein Aromamittel können ggfs. zugesetzt werden. Beispiel 18 (Brausegranulat)
Sämtliche Bestandteile werden trocken vermischt und in Folienkissen verpackt, um eine Dosis von 400 mg S(+)- Ibuprofen zu ergeben. Beispiel 19 (Tablette gegen Erkältungskrankheiten)
Das Natriumsalz von S(+)-Ibuprofen, Tricalciumphosphat, mikrokristalline Cellulose und Croscarmellosenatrium werden mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Al kohol granuliert. Die getrockneten Körnchen werden mit dem Pseudoephedrinhydrochlorid und Magnesiumstearat vermischt. Die Mischung wird tablettiert und die Kerne mittels einer wässrigen Lösung des filmbildenden Mittels mit einem Film überzogen.

Beispiel 20 (topisches Gel)

% Gew./Gew.
S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)- propionatdihydrat 3,25
Carbopol 980 NF (1) 2,00
Polyethylenglycol 300 10,00
2-Phenoxyethanol 1,00
Propylenglycol 5,00
Natriumhydroxid 0,72
Gereinigtes Wasser auf 100,00
(1) CARBOPOL ist die eingetragene Marke von B. F. Goodrich.
Das Polyethylenglycol wurde mit etwa 25% des erforderlichen gereinigten Wassers vermischt und das Carbopol® in diesem Gemisch dispergiert. Etwa 56% des erforderlichen gereinigten Wassers wurden unter raschem Rühren zugesetzt, bis das Carbopol® gut dispergiert war und hydratisiert zu sein schien. Das Natriumhydroxid wurde in einer Mindestmenge gereinigtem Wasser aufgelöst und unter Rühren zur Masse gegeben. Das S(+ )-Ibuprofennatriumsalzdihydrat wurde in einem Gemisch von Phenoxyethanol, Propylenglycol und dem restlichen gereinigten Wasser aufgelöst und unter raschem Rühren zu dem Carbopol® Gel gegeben.
Es wurde ein klares Gel von einer Viskosität erzeugt, die für ein Gel zum Einreiben geeignet war. Die Verwendung der freien S(+)-Ibuprofensäure in der vorstehenden Verbindung ergab ein lichtundurchlässiges Produkt von hoher Viskosität, das nicht als topisches Einreibemittel geeignet war.
Die Verwendung einer äquivalenten Dosismenge des Natriumsalzes von Ibuprofenracemat in der Formulierung ergab ein ganz und gar unzufriedenstellendes Produkt, das sich in eine klare obere Flüssigkeit und eine trübe viskose untere Schicht teilte.

Beispiel 21 (topisches Gel)

% Gew./Gew.
S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)- propionatdihydrat 4,27
Polyethylenglycol 300 10,00
Carboxamer 1,00
2-Phenoxyethanol 1,00
Triethanolamin 1,35
Propylenglycol 5,00
Gereinigtes Wasser auf 100,00
Polyethylenglycol, Phenoxyethanol und Propylenglycol werden einem Teil des Wassers zugesetzt und vermischt. Das Medikament wird zugesetzt und dann das Carboxamer dispergiert. Das Carboxamer wird durch die Zugabe von Triethanolamin im verbleibenden Wasser geliert. Beispiel 22 (Tablette mit längerer Freisetzung)
Das Natriumsalz und ein Teil des Xanthangummis werden mit einer Lösung des Polyvinylpyrrolidons in Isopropanol granuliert. Die anderen Bestandteile und der Rest des Xanthangummis werden vermischt und dann zu Tabletten gepresst. Die Tabletten können bei Bedarf mit einem Film überzogen werden.

Beispiel 23

(oral einzunehmende Flüssigkeit von geringer Stärke)

% Gew./Gew.
S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)- propionatdihydrat 1,30
LYCASIN® 80/55 (1) 40,00
Glycerin 20,00
Domiphenbromid 0,005
Alkohol 96% 2,00
Gereinigtes Wasser auf 100,00
(1)LYCASIN ist die eingetragene Marke von Roquette
Das LYCASIN® und Glycerin werden vermischt. Das Domiphenbromid wurde im Alkohol aufgelöst. Das Natriumsalz wurde dieser alkoholischen Lösung zusammen mit ausreichend gereinigtem Wasser zugesetzt, um eine Lösung herzustellen. Die wässrige alkoholische Lösung wurde dem LYCASIN®/Glycerin-Gemisch zugesetzt und gründlich eingemischt. Bei Bedarf können der vorstehenden Formulierung Aromastoffe zugesetzt werden.
Wenn in die vorstehende Formulierung S(+)-Ibuprofen als freie Säure eingebracht wurde, entstand ein qualitativ minderwertiges Produkt, in dem ein wesentlicher Teil des S(+)-Ibuprofens an der Oberfläche schwamm. Das Natriumsalz ergab dagegen ein helles klares Produkt.

Beispiel 24

(oral einzunehmende Flüssigkeit von geringer Stärke)

% Gew./Gew.
S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)- propionatdihydrat 1,60
Xylit 35,00
Glycerin 20,00
Xanthangummi 0,35
Domiphenbromid 0,005
Alkohol 96% 2,00
Aromastoff 0,10
Menthol 0,01
Gereinigtes Wasser auf 100,00
Das Xylit wird in der Hälfte des Wassers aufgelöst. Man dispergiert den Xanthangummi und lässt ihn hydratisieren und gibt dann das Glycerin, das Natriumsalz von S(+)-Ibuprofen, das Domiphenbromid und das Saccharinnatrium zu. Das Menthol und der Aromastoff werden in Alkohol aufgelöst und der Masse zugesetzt. Das Volumen wird mit Wasser aufgefüllt.

Beispiel 25

(oral einzunehmende Flüssigkeit von größerer Stärke)

% Gew./Gew.
S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)- propionatdihydrat 2,60
LYCASIN® 80/85 (1) 40,00
Glycerin 20,00
Domiphenbromid 0,005
Alkohol 96% 2,00
Gereinigtes Wasser auf 100,00
(1) LYCASIN ist die eingetragene Marke of Roquette
LYCASIN® und Glycerin wurden miteinander vermischt und mit einem geeigneten Wasservolumen verdünnt. Das Natriumsalz wurde dispergiert und im Gemisch aufgelöst. Das Domiphenbromid wurde im Alkohol aufgelöst und diese Lösung der Masse langsam unter Rühren zugesetzt. Die Formulierung wurde bis zum Endvolumen ergänzt und gründlich vermischt. Ggfs. können der Formulierung auch Aromastoffe zugesetzt werden.
Die Verwendung von freier S(+)-Ibuprofensäure in der vorstehenden Formulierung ergab ein ungeeignetes Produkt, in dem das Medikament an der Oberfläche schwamm. Das Natriumsalz ergab eine klare helle Flüssigkeit:

Beispiel 26

(starke oral einzunehmende Flüssigkeit)

% Gew./Gew.
S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)- propionatdihydrat 3,2
LYCASIN® 40,00
Glycerin 20,00
Domiphenbromid 0,005
Aromastoff 0,20
Alkohol 96% 2,00
Gereinigtes Wasser auf 100,00
Dieses Mittel wird auf ähnliche Weise wie in Beispiel 24 hergestellt. Beispiel 27 (Mittel gegen Erkältung - Heißgetränk)
Die Pulver werden durch ein Sieb von 30 mesh gestrichen und miteinander vermischt. Dann füllt man sie in Kissen, die 2000 mg Pulver enthalten. Ggfs. können diesem Gemisch Aromastoffe zugesetzt werden. Wenn man heißes Wasser (70ºC oder heißer) zusetzt, entsteht eine klare Lösung, die vom Patienten getrunken werden kann.
In der gleichen Formulierung ergab die Basissubstanz S(+)-Ibuprofen eine schlecht schmeckende ölige Schicht auf der Oberfläche des heißen Wassers. Beispiel 28 (Mittel gegen Erkältung - Heißgetränk)
Die Bestandteile werden trocken miteinander vermischt und in Kissen gepackt.
In den Beispielen 12 bis 28 kann S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionatdihydrat durch die wasserfreie Form oder andere hydratisierte Formen ersetzt werden.

Beispiel 29

Eine Lösung von Natriumhydroxid (0,65 g) in Wasser (5 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von R(-)-2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure (4,1 g) in Aceton (200 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 30 Minuten gerührt und der auskristallisierte Feststoff durch Filtration gesammelt, mit Aceton gewaschen und an der Luft getrocknet. Dieses Material wurde in heißem Wasser (6 ml) aufgelöst und gerührt, während man Aceton (200 ml) zugab. Das auskristallisierte Material wurde durch Filtration gesammelt und an der Luft getrocknet, so dass R(+ )Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionatdihydrat entstand.
Schmelzpunkt 220 bis 221ºC, [α]²²D = 4,0º (c 0,934). Beispiel 30 (Tablette)
Sämtliche Bestandteile wurden miteinander vermischt und das Gemisch zu Tabletten gepresst (Tablette A).
Die Eigenschaften dieser Tabletten wurden mit denen von Tabletten verglichen, die die gleichen Hilfsstoffe in den gleichen Mengen enthielten wie vorstehend angegeben, doch in denen das S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionatdihydrat durch 600 mg S(+)-2-(4-Isobutylphenyl)- propionsäure ersetzt wurde (Vergleichstablette A).
Der Druck, mit dem die Tabletten gepresst wurden, ist in der folgenden Tabelle angegeben. Die Härte der resultierenden Tabletten wurde gemessen. Die Aufschlusszeit wurde nach dem Verfahren des britischen Arzneimittelbuchs 1980 gemessen. Die Messung der Aufschlusszeit erfolgte mit dem in der US-Pharmakopöe XXII, Abschnitt 711, S. 1578 beschriebenen Apparat 2 mit 900 ml eines Phosphatpuffers mit den angegebenen pH-Werten und einer Paddelgeschwindigkeit von 50 U/min.
n.e. = nicht erreicht
T&sub5;&sub0; = Zeitraum, bis 50% des Wirkstoffes aus der Tablette freigesetzt sind
T&sub8;&sub0; = Zeitraum, bis 90% des Wirkstoffes aus der Tablette freigesetzt sind
Aus den vorstehenden Ergebnissen ist ersichtlich, dass die Tablette A im Vergleich zu Vergleichstablette A härter war, wenn man sie mit dem gleichen Druck presste, und dass die Tablette A eine längere Aufschlusszeit und eine vergleichbare Auflösung bei einem pH von 7,2, jedoch eine bessere Auflösung bei einem pH von 6,0 aufwies. Beispiel 31 (Tablette)
Das Povidon wurde in einem Gemisch aus Isopropanol und Wasser aufgelöst (1. 1 Volumenteile). Das S(-)Natrium- 2-(4-isobutylphenyl)propionatdihydrat wurde mit dem Tricalciumphosphat, mikrokristalliner Cellulose und Croscarmellosenatrium vermischt und dann mit der Povidonlösung vermischt. Die Körnchen wurden getrocknet, nach Größen geordnet, mit der Stearinsäure vermischt und dann tablettiert (Tablette B).
Die Eigenschaften dieser Tabletten wurden mit denen von Tabletten verglichen, die die gleichen Hilfsstoffe in den gleichen Mengen enthielten wie vorstehend angegeben, doch in denen das S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionatdihydrat durch 600 mg S(+ )-2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure ersetzt worden war (Vergleichstablette B).
Die Auflösungszeit der resultierenden Tabletten wurde bei einem pH von 6 mit dem für Beispiel 30 beschriebenen Verfahren gemessen.
T&sub5;&sub0; = Zeitraum, bis 50% des Wirkstoffes aus der Tablette freigesetzt sind
T&sub8;&sub0; = Zeitraum, bis 90% des Wirkstoffes aus der Tablette freigesetzt sind
Wie man sieht, löst sich Tablette B im Vergleich zu Vergleichstablette B besser auf.

Claims

1. Pharmazeutische Zubereitung, umfassend S(-)Natrium-2- (4-isobutylphenyl)propionat mit einer Enantiomerenreinheit von mindestens 90% zusammen mit einer pharmazeutisch vertretbaren Trägersubstanz, mit der Ausnahme von a) Zubereitungen, die aus einer Lösung von S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat in Wasser ohne zusätzlichen pharmazeutischen Arzneimittelträger bestehen, und b) Zubereitungen, umfassend das Calciumsalz von S(+)-Ibuprofen.

2. Zubereitung nach Anspruch 1, in der S(-)Natrium-2-(4- isobutylphenyl)propionat als das Dihydrat vorliegt.

3. Feste Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, umfassend:

a) 10-99% S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat

b) 1-90% eines Verdünnungsmittels;

c) 0,1-10% eines Gleitmittels;

d) 0,1-15% eines Aufschlussmittels, und wahlweise

e) 0,1-15% eines Bindemittels.

4. Zubereitung nach Anspruch 3 in der Form einer Tablette oder eines Granulats.

5. Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2 in der Form einer Kapsel, umfassend:

a) 10-80% S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat und

b) 20-90% eines Fettsäureester-Arzneimittelträgers, der einen oder mehrere Polyolester und Glyceride von natürlichen Pflanzenölfettsäuren umfasst.

6. Brausezubereitung nach Anspruch 1 oder 2, umfassend a) 1-30% S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat und

b) ein Brausepaar.

7. Zubereitung nach Anspruch 6 in der Form von Granulat oder Tablette.

8. Orale flüssige Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, umfassend:

a) 0,1-10% S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat

b) 1-50% eines Verdünnungsmittels; und

c) Wasser bis 100%.

9. Halbfeste Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2 in der Form einer Creme, einer Salbe oder eines Gels.

10. Gel nach Anspruch 9, umfassend:

a) 1-15% S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat;

b) 1-20% eines Gelbildners;

c) 0,01-10% eines Konservierungsmittels; und

d) Wasser bis 100%.

11. Topische Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2 in der Form einer Packung oder eines Pflasters.

12. Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2 in der Form eines Zäpfchens, umfassend 10-30% S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat und 70-90 Gew.-% einer Trägersubstanz.

13. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, umfassend das Kombinieren von S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat mit einer Enantiomerreinheit von mindestens 90% in fester Form mit einer pharmazeutisch vertretbaren Trägersubstanz und die Formulierung in eine Verabreichungsform.

14. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2 zur Verwendung in der Behandlung von Entzündungen, Schmerz und Fieber.

15. Verwendung einer pharmazeutischen Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2 für die Herstellung eines Medikaments zur Verwendung als entzündungshemmendes, schmerzlinderndes und antipyretisches Mittel.

16. Verfahren zur Herstellung eines Natriumsalzes eines gewünschten Enantiomers der 2-{4-Isobutylphenyl)propionsäure, wobei das Natriumsalz eine Enantiomerreinheit von mehr als 90% aufweist, umfassend folgende Schritte;

a) Neutralisieren der 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure, die 50% oder mehr des gewünschten Enantiomers enthält, mit einer natriumhaltigen Base in Anwesenheit eines Lösungsmittelsystems;

b) Kristallisieren, um das feste Natriumsalz des gewünschten Enantiomers herzustellen;

c) Abtrennen des Feststoffs vom Lösungsmittelsystem, und entweder

d) Umkristallisieren des Feststoffs oder

e) Überführen des Feststoffs in die 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure durch Ansäuern und Wiederholung der Schritte a, b und c.

17. Verfahren zur Herstellung von S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat mit einer Enantiomerreinheit von mehr als 90%, umfassend folgende Schritte:

a) Neutralisieren der 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure, die 85% oder mehr des S(+)-Enantiomers enthält, mit einer natriumhaltigen Base in Anwesenheit eines Lösungsmittelsystems;

b) Kristallisieren, um festes S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat herzustellen und

c) Abtrennung des Feststoffs vom Lösungsmittelsystem.

18. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 und 17, bei dem das Lösungsmittelsystem ein Gemisch aus Wasser und einer mit Wasser mischbaren organischen Flüssigkeit, ausgewählt aus Aceton und einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkohol, umfasst.

19. Verfahren nach einem der Ansprüche 16, 17 oder 18, bei dem das Lösungsmittelsystem Wasser und eine mit Wasser nicht mischbare organische Flüssigkeit, ausgewählt aus einem aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, umfasst und bei dem außerdem eine wässrige, das S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat enthaltende Schicht abgetrennt und das Salz aus dieser auskristallisiert wird.

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 19, bei dem der Neutralisierungsschritt bei einer Temperatur im Bereich 10-80ºC durchgeführt wird.

21. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 20, bei dem die natriumhaltige Base Natriumhydroxid ist.

22. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 21, bei dem das Lösungsmittelsystem ein Gemisch aus Toluol, Aceton und Wasser umfasst.

23. Verfahren zur Herstellung eines Natriumsalzes eines gewünschten Enantiomeren der 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure, wobei das Natriumsalz eine Enantiomerreinheit von mehr als 90% besitzt, umfassend die Schritte:

a) Lösen des Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionats, das 50% oder mehr des gewünschten Enantiomers enthält, in einem Lösungsmittel unter Bildung einer gesättigten Lösung;

b) Animpfen der Lösung mit dem gewünschten Enantiomer von Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat;

c) kontrolliertes Abkühlen der Lösung, um die Kristallisation des festen Natriumsalzes auszulösen;

d) Abtrennen des festen Natriumsalzes vom Lösungsmittel;

e) Wiederholung der Schritte a) bis d), bis der erwünschte Grad der Enantiomerreinheit erreicht ist.

24. Verfahren nach Anspruch 23, bei dem das Lösungsmittel ein Gemisch aus Wasser und mindestens einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, ausgewählt aus Aceton oder einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkohol, umfasst.

25. Verfahren, bei dem S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)- propionat, das nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 16 bis 24 erhalten wurde, angesäuert wird, um S(+)2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure zu erzeugen, deren Enantiomerreinheit im Vergleich zu der der ursprünglich verwendeten S(+ )2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure erhöht ist.

26. S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat-Dihydrat mit einer Enantiomerreinheit von mindestens 90%.

27. S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat mit einem Enantiomerreinheit von mindestens 99%.

28. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 zur Verwendung in der Schmerzbehandlung, umfassend S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat mit einer Enantiomerreinheit von mindestens 90% und mindestens einen weiteren pharmakologisch aktiven Bestandteil.

29. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, umfassend S(-)Natrium-2-(4-isobutylphenyl)propionat mit einer Enantiomerreinheit von mindestens 90% und mindestens einen pharmakologisch aktiven Bestandteil, ausgewählt unter einem Antihistamin, einem Hustensedativum, einem Dekongestionsmittel, einem Expektorans und einem Muskelrelaxans.