JP3326174B2 - 治療薬 - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、Ｓ（＋）−イブプロフェンの塩、その抗炎
症性、解熱および鎮痛作用、この塩を含む医薬組成物、
鏡像異性体として高純度を有するＳ（＋）−イブプロフ
ェンの製造法およびその塩の新規な形態に関する。
症性、解熱および鎮痛作用、この塩を含む医薬組成物、
鏡像異性体として高純度を有するＳ（＋）−イブプロフ
ェンの製造法およびその塩の新規な形態に関する。
（±）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン
酸であるイブプロフェンは、強力で且つ十分な耐性を有
する抗炎症、鎮痛および解熱性化合物である。ラセミ混
合物は２種類の鏡像異性体、すなわちＳ（＋）−２−
（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸またはＳ
（＋）−イブプロフェンと、Ｒ（−）−２−（４−イソ
ブチルフェニル）プロピオン酸またはＲ（−）−イブプ
ロフェンとから成っている。Ｓ（＋）−イブプロフェン
は活性薬剤であり、Ｒ（−）−イブプロフェンはヒトの
体内で部分的にＳ（＋）−イブプロフェンへ転換される
ことが知られている。この薬剤は以前はラセミ混合物と
して市販されていたが、場合によってＳ（＋）−イブプ
ロフェンを投与するのが有利なことがある。しかしなが
ら、Ｓ（＋）−イブプロフェンの融点が51℃と低いた
め、Ｓ（＋）−イブプロフェンを医薬組成物へ配合しよ
うとすると、問題が起こる。
酸であるイブプロフェンは、強力で且つ十分な耐性を有
する抗炎症、鎮痛および解熱性化合物である。ラセミ混
合物は２種類の鏡像異性体、すなわちＳ（＋）−２−
（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸またはＳ
（＋）−イブプロフェンと、Ｒ（−）−２−（４−イソ
ブチルフェニル）プロピオン酸またはＲ（−）−イブプ
ロフェンとから成っている。Ｓ（＋）−イブプロフェン
は活性薬剤であり、Ｒ（−）−イブプロフェンはヒトの
体内で部分的にＳ（＋）−イブプロフェンへ転換される
ことが知られている。この薬剤は以前はラセミ混合物と
して市販されていたが、場合によってＳ（＋）−イブプ
ロフェンを投与するのが有利なことがある。しかしなが
ら、Ｓ（＋）−イブプロフェンの融点が51℃と低いた
め、Ｓ（＋）−イブプロフェンを医薬組成物へ配合しよ
うとすると、問題が起こる。
DE3922441号明細書ではＳ（＋）−イブプロフェンの
融点が低いことに伴う配合の問題点を考察し、それ自体
またはナトリウム−、カリウム−またはアンモニウム−
Ｓ（＋）−イブプロフェン塩、イブプロフェンまたはＳ
−（＋）−イブプロフェンから成る群から選択される化
合物との混合物のカルシウム塩を用いることによるこの
問題点の解決法を提案している。Ｓ（＋）−イブプロフ
ェン自体のアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩は吸湿
性が高すぎて、十分に錠剤成形を行うことができないの
で、この医薬組成物は必須成分としてカルシウム塩を含
まなければならないことが開示されている。
融点が低いことに伴う配合の問題点を考察し、それ自体
またはナトリウム−、カリウム−またはアンモニウム−
Ｓ（＋）−イブプロフェン塩、イブプロフェンまたはＳ
−（＋）−イブプロフェンから成る群から選択される化
合物との混合物のカルシウム塩を用いることによるこの
問題点の解決法を提案している。Ｓ（＋）−イブプロフ
ェン自体のアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩は吸湿
性が高すぎて、十分に錠剤成形を行うことができないの
で、この医薬組成物は必須成分としてカルシウム塩を含
まなければならないことが開示されている。
Ｓ（＋）−イブプロフェンのナトリウムを調製して、
特性決定を行い、この化合物が有利な配合特性を有する
ことを見出だした。Ｓ（＋）−イブプロフェンのナトリ
ウム塩は負の旋光度−4.3゜を有し、したがって正確に
はＳ（−）−ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニ
ル）プロピオネートと命名される。
特性決定を行い、この化合物が有利な配合特性を有する
ことを見出だした。Ｓ（＋）−イブプロフェンのナトリ
ウム塩は負の旋光度−4.3゜を有し、したがって正確に
はＳ（−）−ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニ
ル）プロピオネートと命名される。
Ｓ（＋）−イブプロフェンのラセミ化の方法におい
て、ピリジンを使用する代わりに塩基として使用する無
水形のＳ（＋）−イブプロフェンのナトリウム塩の調製
に関しては、米国特許第4,946,997号明細書に記載され
ている。この文献では、得られた物質の物理特性は詳細
には記載されておらず、またこの物質が製薬用途に好適
であることについても何んら示唆されていない。
て、ピリジンを使用する代わりに塩基として使用する無
水形のＳ（＋）−イブプロフェンのナトリウム塩の調製
に関しては、米国特許第4,946,997号明細書に記載され
ている。この文献では、得られた物質の物理特性は詳細
には記載されておらず、またこの物質が製薬用途に好適
であることについても何んら示唆されていない。
ボランティアによる研究において、Ｓ（＋）−イブプ
ロフェンを希水酸化ナトリウムの溶液として正常な被験
者に投与したことが報告されている（Leeら、J.Pharm.S
ci.,第73巻、11号、1984年、1542〜44頁）。しかしなが
ら、この製剤の味は、患者の大多数によって受け入れら
れないものであった。
ロフェンを希水酸化ナトリウムの溶液として正常な被験
者に投与したことが報告されている（Leeら、J.Pharm.S
ci.,第73巻、11号、1984年、1542〜44頁）。しかしなが
ら、この製剤の味は、患者の大多数によって受け入れら
れないものであった。
本発明は、鏡像異性体純度が少なくとも90％であるＳ
（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニル）プ
ロピオネートと製薬上許容可能なキャリヤーとを含んで
成る医薬組成物であって、（ａ）Ｓ（−）ナトリウム＝
２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネートを水に
溶解したものから成り、製薬上の賦形剤を添加していな
い組成物および（ｂ）Ｓ（＋）−イブプロフェンのカル
シウム塩を含んで成る組成物を除くものを提供する。
（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニル）プ
ロピオネートと製薬上許容可能なキャリヤーとを含んで
成る医薬組成物であって、（ａ）Ｓ（−）ナトリウム＝
２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネートを水に
溶解したものから成り、製薬上の賦形剤を添加していな
い組成物および（ｂ）Ｓ（＋）−イブプロフェンのカル
シウム塩を含んで成る組成物を除くものを提供する。
Ｓ（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニ
ル）プロピオネートは、Ｓ（＋）−イブプロフェンと比
較して多数の配合上の利点を有する。Ｓ（−）ナトリウ
ム＝２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネート
は、長時間の圧縮工程で成形装置の温度が上昇するよう
な場合でも、容易に圧縮を行って錠剤とすることができ
る。同様な条件下では、Ｓ（＋）−イブプロフェンは粘
着性を示し易く、通常は流動特性に乏しくなる。Ｓ
（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニル）プ
ロピオネートは容易に粉砕して、最適の粒度とすること
もできる。この様な利点は、前記の先行技術（DE392244
1号明細書）の考察からは予想されないものであった。
ル）プロピオネートは、Ｓ（＋）−イブプロフェンと比
較して多数の配合上の利点を有する。Ｓ（−）ナトリウ
ム＝２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネート
は、長時間の圧縮工程で成形装置の温度が上昇するよう
な場合でも、容易に圧縮を行って錠剤とすることができ
る。同様な条件下では、Ｓ（＋）−イブプロフェンは粘
着性を示し易く、通常は流動特性に乏しくなる。Ｓ
（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニル）プ
ロピオネートは容易に粉砕して、最適の粒度とすること
もできる。この様な利点は、前記の先行技術（DE392244
1号明細書）の考察からは予想されないものであった。
Ｓ（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニ
ル）プロピオネートの融点が高いため（220〜222℃）、
配合工程における中間体、例えば顆粒は、Ｓ（＋）−イ
ブプロフェンを含む対応する中間体と比較して、一層高
温で乾燥することができる。融点が高いので、厚い気候
での保存の際にはＳ（−）ナトリウム＝２−（４−イソ
ブチルフェニル）プロピオネートを含む最終配合物の物
理的安定性は、Ｓ（＋）−イブプロフェンを含む最終配
合物であって、Ｓ（＋）−イブプロフェンの融点付近の
温度で保存すると変性することがあるものと比較して高
い。
ル）プロピオネートの融点が高いため（220〜222℃）、
配合工程における中間体、例えば顆粒は、Ｓ（＋）−イ
ブプロフェンを含む対応する中間体と比較して、一層高
温で乾燥することができる。融点が高いので、厚い気候
での保存の際にはＳ（−）ナトリウム＝２−（４−イソ
ブチルフェニル）プロピオネートを含む最終配合物の物
理的安定性は、Ｓ（＋）−イブプロフェンを含む最終配
合物であって、Ｓ（＋）−イブプロフェンの融点付近の
温度で保存すると変性することがあるものと比較して高
い。
Ｓ（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニ
ル）プロピオネートはＳ（＋）−イブプロフェンよりも
水溶性が高いので、水を含む医薬組成物の配合に極めて
有用である。このような組成物は明るく、透明で、美的
観点から魅力ある外観を有するように配合することがで
きる。
ル）プロピオネートはＳ（＋）−イブプロフェンよりも
水溶性が高いので、水を含む医薬組成物の配合に極めて
有用である。このような組成物は明るく、透明で、美的
観点から魅力ある外観を有するように配合することがで
きる。
更にもう一つの配合物の利点は、Ｓ（−）ナトリウム
＝２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネートが、
例えば１価、２価、３価または多価アルコールのような
ヒドロキシル基を有する賦形剤とエステル化し難いこと
である。例えば、これは、Ｓ（＋）−イブプロフェンと
液体を満たした賦形剤、例えばエステル化した天然の植
物油であってアルコールを含むことがあるものとを配合
するときに起こる問題である。
＝２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネートが、
例えば１価、２価、３価または多価アルコールのような
ヒドロキシル基を有する賦形剤とエステル化し難いこと
である。例えば、これは、Ｓ（＋）−イブプロフェンと
液体を満たした賦形剤、例えばエステル化した天然の植
物油であってアルコールを含むことがあるものとを配合
するときに起こる問題である。
本発明の医薬組成物を用いられるＳ（−）ナトリウム
＝２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネートの鏡
像異性体純度は、90〜100％の範囲である。用いられる
Ｓ（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニル）
プロピオネートの鏡像異性体純度は95％を上回るのが好
ましく、更に好ましくは鏡像異性体純度は98％を上回
り、最も好ましくは鏡像異性体純度は99％を上回る。本
発明の特に好ましい態様では、鏡像異性体純度は99.5％
を上回り、例えば99.9％を上回る。本発明者らは、Ｓ
（−）ナトリウム＝１−（４−イソブチルフェニル）プ
ロピオネートが安定な二水和物の形態で存在することが
でき、これは医薬組成物の調製に用いられる新規で重要
な化合物であることを見出だした。本発明の組成物の下
記の詳細な説明において、Ｓ（−）ナトリウム＝２−
（４−イソブチルフェニル）プロピオネートという用語
は無水形および水和形を包含する。好ましくは、二水和
物が用いられる。
＝２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネートの鏡
像異性体純度は、90〜100％の範囲である。用いられる
Ｓ（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニル）
プロピオネートの鏡像異性体純度は95％を上回るのが好
ましく、更に好ましくは鏡像異性体純度は98％を上回
り、最も好ましくは鏡像異性体純度は99％を上回る。本
発明の特に好ましい態様では、鏡像異性体純度は99.5％
を上回り、例えば99.9％を上回る。本発明者らは、Ｓ
（−）ナトリウム＝１−（４−イソブチルフェニル）プ
ロピオネートが安定な二水和物の形態で存在することが
でき、これは医薬組成物の調製に用いられる新規で重要
な化合物であることを見出だした。本発明の組成物の下
記の詳細な説明において、Ｓ（−）ナトリウム＝２−
（４−イソブチルフェニル）プロピオネートという用語
は無水形および水和形を包含する。好ましくは、二水和
物が用いられる。
Ｓ（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニ
ル）プロピオネート二水和物は２種類以上の結晶形で存
在することができ、本発明はそれぞれの結晶形およびそ
れらの混合物を包含する。
ル）プロピオネート二水和物は２種類以上の結晶形で存
在することができ、本発明はそれぞれの結晶形およびそ
れらの混合物を包含する。
治療での使用では、Ｓ（−）ナトリウム＝２−（４−
イソブチルフェニル）プロピオネートは、経口、直腸、
非経口または局所的に、好ましくは経口または局所的に
投与することができる。本発明の治療組成物は、経口、
直腸、非経口または局所投与用の既知医薬組成物のいず
れかの形態を採ることができる。このような組成物に用
いるのに好適な製薬上許容可能なキャリヤーは、薬剤学
の技術分野では周知である。本発明の組成物は、Ｓ
（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニル）プ
ロピオネート１〜99重量％を含むことができる。本発明
の組成物は、通常は単位投与形態で調製される。好まし
くは、Ｓ（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェ
ニル）プロピオネートの単位投与量は、例えばＳ（＋）
−イブプロフェン100mg、200mg、400mgまたは800mgの投
与量に重量が同等である投与量を提供するように予め予
算した量では10〜1200mgの範囲である。
イソブチルフェニル）プロピオネートは、経口、直腸、
非経口または局所的に、好ましくは経口または局所的に
投与することができる。本発明の治療組成物は、経口、
直腸、非経口または局所投与用の既知医薬組成物のいず
れかの形態を採ることができる。このような組成物に用
いるのに好適な製薬上許容可能なキャリヤーは、薬剤学
の技術分野では周知である。本発明の組成物は、Ｓ
（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニル）プ
ロピオネート１〜99重量％を含むことができる。本発明
の組成物は、通常は単位投与形態で調製される。好まし
くは、Ｓ（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェ
ニル）プロピオネートの単位投与量は、例えばＳ（＋）
−イブプロフェン100mg、200mg、400mgまたは800mgの投
与量に重量が同等である投与量を提供するように予め予
算した量では10〜1200mgの範囲である。
経口投与用の固形組成物は本発明の好ましい組成物で
あり、このような投与には、例えば錠剤およびカプセル
のような既知の医薬形態がある。好適な場合には、錠剤
はＳ（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニ
ル）プロピオネートを、崩壊剤例えばトウモロコシ澱粉
および潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウムの存在下
にてリン酸カルシウムのような不活性希釈剤と混合し、
混合物を既知の方法で錠剤成形することによって調製す
ることができる。このような錠剤は、所望ならば、既知
の方法、例えばセルロースアセテートフタレートを用い
て腸溶性コーティングを施すことができる。同様に、Ｓ
（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニル）プ
ロピオネートを含み、賦形剤を添加したまたは添加しな
い硬質または軟質ゼラチンカプセルのようなカプセル
は、従来の方法によって調製することができ、所望なら
ば、既知の方法によって腸溶性コーティングを施すこと
ができる。錠剤は当該技術に熟練した者には知られてい
る方法で配合して、本発明の化合物を制御しながら放出
するようにすることができる。経口投与用の他の組成物
には、本発明の化合物を含む好適な植物油、例えばアラ
キス油の油状懸濁液が挙げられる。
あり、このような投与には、例えば錠剤およびカプセル
のような既知の医薬形態がある。好適な場合には、錠剤
はＳ（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニ
ル）プロピオネートを、崩壊剤例えばトウモロコシ澱粉
および潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウムの存在下
にてリン酸カルシウムのような不活性希釈剤と混合し、
混合物を既知の方法で錠剤成形することによって調製す
ることができる。このような錠剤は、所望ならば、既知
の方法、例えばセルロースアセテートフタレートを用い
て腸溶性コーティングを施すことができる。同様に、Ｓ
（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニル）プ
ロピオネートを含み、賦形剤を添加したまたは添加しな
い硬質または軟質ゼラチンカプセルのようなカプセル
は、従来の方法によって調製することができ、所望なら
ば、既知の方法によって腸溶性コーティングを施すこと
ができる。錠剤は当該技術に熟練した者には知られてい
る方法で配合して、本発明の化合物を制御しながら放出
するようにすることができる。経口投与用の他の組成物
には、本発明の化合物を含む好適な植物油、例えばアラ
キス油の油状懸濁液が挙げられる。
好ましくは、固形組成物は、（ａ）Ｓ（−）ナトリウ
ム＝２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネート10
〜99％、（ｂ）希釈剤１〜90％、（ｃ）潤滑剤0.1〜10
％、（ｄ）崩壊剤0.1〜15％、および所望により（ｅ）
結合剤0.1〜15％を含む。所望により、流動助剤0.1〜10
％を加えることができる。
ム＝２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネート10
〜99％、（ｂ）希釈剤１〜90％、（ｃ）潤滑剤0.1〜10
％、（ｄ）崩壊剤0.1〜15％、および所望により（ｅ）
結合剤0.1〜15％を含む。所望により、流動助剤0.1〜10
％を加えることができる。
好ましくは、希釈剤には、ラクトース、リン酸カルシ
ウム、デキストリン、微晶質セルロース、スクロース、
澱粉、硫酸カルシウムまたはそれらの混合物が挙げられ
る。更に好ましくは、希釈剤はラクトースまたはリン酸
カルシウムである。好ましくは、潤滑剤には、ステアリ
ン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシ
ウムまたはそれらの混合物が挙げられる。更に好ましく
は、潤滑剤はステアリン酸マグネシウムまたはステアリ
ン酸である。好ましくは、崩壊剤には、微晶質セルロー
ス、トウモロコシ澱粉、グリコール酸澱粉ナトリウム、
低置換ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸また
はクロスカルメロースナトリウムまたはそれらの混合物
が挙げられる。好ましくは、結合剤には、ポリビニルピ
ロリドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、澱粉またはそれらの混合物が挙げられる。更に好
ましくは、結合剤はポリビニルピロリドンである。好適
な流動助剤には、タルクおよびコロイド状二酸化ケイ素
が挙げられる。特定の賦形剤は２つ以上の機能を行うこ
とができ、例えばトウモロコシ澱粉は希釈剤、結合剤ま
たは崩壊剤として作用することができることが、当業者
には理解されるであろう。
ウム、デキストリン、微晶質セルロース、スクロース、
澱粉、硫酸カルシウムまたはそれらの混合物が挙げられ
る。更に好ましくは、希釈剤はラクトースまたはリン酸
カルシウムである。好ましくは、潤滑剤には、ステアリ
ン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシ
ウムまたはそれらの混合物が挙げられる。更に好ましく
は、潤滑剤はステアリン酸マグネシウムまたはステアリ
ン酸である。好ましくは、崩壊剤には、微晶質セルロー
ス、トウモロコシ澱粉、グリコール酸澱粉ナトリウム、
低置換ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸また
はクロスカルメロースナトリウムまたはそれらの混合物
が挙げられる。好ましくは、結合剤には、ポリビニルピ
ロリドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、澱粉またはそれらの混合物が挙げられる。更に好
ましくは、結合剤はポリビニルピロリドンである。好適
な流動助剤には、タルクおよびコロイド状二酸化ケイ素
が挙げられる。特定の賦形剤は２つ以上の機能を行うこ
とができ、例えばトウモロコシ澱粉は希釈剤、結合剤ま
たは崩壊剤として作用することができることが、当業者
には理解されるであろう。
Ｓ（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニ
ル）プロピオネートの制御放出形態には、可溶性顆粒ま
たは溶融物を充填した急速放出配合物のような急速放出
配合物、セルロースアセテートフタレートのような腸溶
性コーティングを施した錠剤のような遅延放出配合物、
および特に徐放性配合物が挙げられる。多種類の徐放性
配合物が当業者に知られている。典型的には、Ｓ（−）
ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニル）プロピオ
ネートをセルロースエーテルとアクリレートとのコポリ
マーの放出抑制コーティング内にカプセル封入すること
ができ、またはイオン交換樹脂ビーズのような小粒子に
結合させることができる。或いは、Ｓ（−）ナトリウム
＝２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネートを、
例えばキサンタンガムのような親水性ガム、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースのようなセルロース誘導体、
または多糖類、ワックスまたはプラスチック材料などの
放出抑制剤を含むマトリックス中に配合することもでき
る。これらの技術は、消化管内での組成物の侵蝕、膨
潤、崩壊および溶解などを制御することによってＳ
（＋）−イブプロフェンの血中濃度を維持することがで
きる。
ル）プロピオネートの制御放出形態には、可溶性顆粒ま
たは溶融物を充填した急速放出配合物のような急速放出
配合物、セルロースアセテートフタレートのような腸溶
性コーティングを施した錠剤のような遅延放出配合物、
および特に徐放性配合物が挙げられる。多種類の徐放性
配合物が当業者に知られている。典型的には、Ｓ（−）
ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニル）プロピオ
ネートをセルロースエーテルとアクリレートとのコポリ
マーの放出抑制コーティング内にカプセル封入すること
ができ、またはイオン交換樹脂ビーズのような小粒子に
結合させることができる。或いは、Ｓ（−）ナトリウム
＝２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネートを、
例えばキサンタンガムのような親水性ガム、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースのようなセルロース誘導体、
または多糖類、ワックスまたはプラスチック材料などの
放出抑制剤を含むマトリックス中に配合することもでき
る。これらの技術は、消化管内での組成物の侵蝕、膨
潤、崩壊および溶解などを制御することによってＳ
（＋）−イブプロフェンの血中濃度を維持することがで
きる。
液体充填組成物、例えば粘稠な液体充填物、液体ペー
スト充填物またはチクソトロープ性液体充填物も、経口
投与に適している。溶融液を充填した組成物は、Ｓ
（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニル）プ
ロピオネートと天然の植物油脂肪酸のある種のエステ
ル、例えばGattefosseから発売されているGelucire（商
標）類と混合して、様々な放出速度を提供することによ
って得ることができる。溶融液を充填したカプセルは、
（ａ）Ｓ（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェ
ニル）プロピオネート10〜80％と（ｂ）１種類以上のポ
リオールエステルと天然の植物油脂肪酸のトリグリセリ
ドから成る脂肪酸エステル賦形剤とを含むのが好まし
い。
スト充填物またはチクソトロープ性液体充填物も、経口
投与に適している。溶融液を充填した組成物は、Ｓ
（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニル）プ
ロピオネートと天然の植物油脂肪酸のある種のエステ
ル、例えばGattefosseから発売されているGelucire（商
標）類と混合して、様々な放出速度を提供することによ
って得ることができる。溶融液を充填したカプセルは、
（ａ）Ｓ（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェ
ニル）プロピオネート10〜80％と（ｂ）１種類以上のポ
リオールエステルと天然の植物油脂肪酸のトリグリセリ
ドから成る脂肪酸エステル賦形剤とを含むのが好まし
い。
水に加えると発泡して発泡性溶液または懸濁液を生成
するように設計された固形組成物も、経口投与に好適で
ある。発泡性組成物は、（ａ）Ｓ（−）ナトリウム＝２
−（４−イソブチルフェニル）プロピオネート１〜50％
と（ｂ）製薬上許容可能な発泡性カップルとを含むのが
好ましい。このような組成物は錠剤または顆粒の形態で
提供することができる。Ｓ（−）ナトリウム＝２−（４
−イソブチルフェニル）プロピオネートはラセミ体イブ
プロフェンのナトリウム塩に比較して有利な官能特性を
有することができるが、発泡性組成物は甘味料、フレー
バ剤、アルギニン、炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリ
ウムのような風味遮蔽成分も含むのが好ましい。
するように設計された固形組成物も、経口投与に好適で
ある。発泡性組成物は、（ａ）Ｓ（−）ナトリウム＝２
−（４−イソブチルフェニル）プロピオネート１〜50％
と（ｂ）製薬上許容可能な発泡性カップルとを含むのが
好ましい。このような組成物は錠剤または顆粒の形態で
提供することができる。Ｓ（−）ナトリウム＝２−（４
−イソブチルフェニル）プロピオネートはラセミ体イブ
プロフェンのナトリウム塩に比較して有利な官能特性を
有することができるが、発泡性組成物は甘味料、フレー
バ剤、アルギニン、炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリ
ウムのような風味遮蔽成分も含むのが好ましい。
固形の非発泡性組成物は本発明の好ましい組成物であ
る。このような組成物は、Ｓ（−）ナトリウム＝２−
（４−イソブチルフェニル）プロピオネートを二水和物
として含むのが好ましい。
る。このような組成物は、Ｓ（−）ナトリウム＝２−
（４−イソブチルフェニル）プロピオネートを二水和物
として含むのが好ましい。
経口用の液体組成物は、（ａ）Ｓ（−）ナトリウム＝
２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネート0.1〜1
0％と、（ｂ）希釈剤１〜50％と、（ｃ）総量が100％と
なる量の水とを含むのが好ましい。所望によっては、組
成物はアルコールを含むことができおよび／または防腐
剤を含むことができる。好適な希釈剤には、ソルビトー
ル、キシリトール、スクロースまたはLYCASINR（Roquet
teの登録商標）のような甘味料が挙げられる。サッカリ
ン、サッカリンナトリウムのようなフレーバ剤または他
の当業者に知られている風味遮蔽剤を加えることができ
る。水性液体組成物にＳ（−）ナトリウム＝２−（４−
イソブチルフェニル）プロピオネートを使用すると、有
益な薬理学的効果が得られるのに加えて消費者にとって
美的観点から魅力ある透明で均質な明るい配合物が得ら
れるので、特に有利である。
２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネート0.1〜1
0％と、（ｂ）希釈剤１〜50％と、（ｃ）総量が100％と
なる量の水とを含むのが好ましい。所望によっては、組
成物はアルコールを含むことができおよび／または防腐
剤を含むことができる。好適な希釈剤には、ソルビトー
ル、キシリトール、スクロースまたはLYCASINR（Roquet
teの登録商標）のような甘味料が挙げられる。サッカリ
ン、サッカリンナトリウムのようなフレーバ剤または他
の当業者に知られている風味遮蔽剤を加えることができ
る。水性液体組成物にＳ（−）ナトリウム＝２−（４−
イソブチルフェニル）プロピオネートを使用すると、有
益な薬理学的効果が得られるのに加えて消費者にとって
美的観点から魅力ある透明で均質な明るい配合物が得ら
れるので、特に有利である。
局所投与用の組成物も、本発明の好ましい組成物であ
る。Ｓ（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニ
ル）プロピオネートを製薬上許容可能なクリーム、軟膏
またはゲルに分散するのが好適である。好適なクリーム
は、Ｓ（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニ
ル）プロピオネートをワセリンおよび／または軽質液状
パラフィンを水性媒質に界面活性剤を用いて分散したも
ののような局所用ビヒクル中に配合することによって調
製することができる。軟膏は、Ｓ（−）ナトリウム＝２
−（４−イソブチルフェニル）プロピオネートを鉱油、
ワセリンおよび／またはワックス、例えばパラフィンワ
ックスまたはビーズワックスのような局所用ビヒクルと
混合することによって調製することができる。ゲルは、
Ｓ（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニル）
プロピオネートを水の存在下にて塩基性にしたCarbomeB
Pのようなゲル化剤を含む局所用ビヒクルと混合するこ
とによって調製することができる。
る。Ｓ（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニ
ル）プロピオネートを製薬上許容可能なクリーム、軟膏
またはゲルに分散するのが好適である。好適なクリーム
は、Ｓ（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニ
ル）プロピオネートをワセリンおよび／または軽質液状
パラフィンを水性媒質に界面活性剤を用いて分散したも
ののような局所用ビヒクル中に配合することによって調
製することができる。軟膏は、Ｓ（−）ナトリウム＝２
−（４−イソブチルフェニル）プロピオネートを鉱油、
ワセリンおよび／またはワックス、例えばパラフィンワ
ックスまたはビーズワックスのような局所用ビヒクルと
混合することによって調製することができる。ゲルは、
Ｓ（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニル）
プロピオネートを水の存在下にて塩基性にしたCarbomeB
Pのようなゲル化剤を含む局所用ビヒクルと混合するこ
とによって調製することができる。
好適な局所投与可能な組成物は、マトリックスを有
し、この中に本発明の製薬上活性な化合物を分散させ
て、この化合物を皮膚に接触させておきパッチまたはパ
ップで化合物を経皮的に投与することもできる。好適な
経皮組成物は、Ｓ（−）ナトリウム＝２−（４−イソブ
チルフェニル）プロピオネートを前記のような局所用ビ
ヒクルとをジメチルスルホキシド、プロピレングリコー
ルまたはハッカ油のような強力な経皮促進剤と共に混合
することによって調製することができる。
し、この中に本発明の製薬上活性な化合物を分散させ
て、この化合物を皮膚に接触させておきパッチまたはパ
ップで化合物を経皮的に投与することもできる。好適な
経皮組成物は、Ｓ（−）ナトリウム＝２−（４−イソブ
チルフェニル）プロピオネートを前記のような局所用ビ
ヒクルとをジメチルスルホキシド、プロピレングリコー
ルまたはハッカ油のような強力な経皮促進剤と共に混合
することによって調製することができる。
半固形組成物は、局所用、例えばクリーム、軟膏また
はゲルの形態の組成物に好ましい。好適なゲルは、
（ａ）Ｓ（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェ
ニル）プロピオネート１〜15％と、（ｂ）ゲル化剤１〜
20％と、（ｃ）防腐剤0.01〜10％と、（ｄ）総量が100
％となる量の水とを含む。好ましくは、ゲル化剤はカル
ボマーおよび中和剤を0.1〜10％含む。Ｓ（−）ナトリ
ウム＝２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネート
は水溶性が高いため、その薬理学的活性に加えて許容可
能な化粧上の外観およびきめを有する透明なゲルが得ら
れることは、本発明にとって特に有利である。
はゲルの形態の組成物に好ましい。好適なゲルは、
（ａ）Ｓ（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェ
ニル）プロピオネート１〜15％と、（ｂ）ゲル化剤１〜
20％と、（ｃ）防腐剤0.01〜10％と、（ｄ）総量が100
％となる量の水とを含む。好ましくは、ゲル化剤はカル
ボマーおよび中和剤を0.1〜10％含む。Ｓ（−）ナトリ
ウム＝２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネート
は水溶性が高いため、その薬理学的活性に加えて許容可
能な化粧上の外観およびきめを有する透明なゲルが得ら
れることは、本発明にとって特に有利である。
好適なクリームは、（ａ）Ｓ（−）ナトリウム＝２−
（４−イソブチルフェニル）プロピオネート１〜15％
と、（ｂ）油相５〜40％と、（ｃ）乳化剤５〜15％と、
（ｄ）水30〜85％を含む。好適な油相はワセリンおよび
／または軽質液体パラフィンから成る。
（４−イソブチルフェニル）プロピオネート１〜15％
と、（ｂ）油相５〜40％と、（ｃ）乳化剤５〜15％と、
（ｄ）水30〜85％を含む。好適な油相はワセリンおよび
／または軽質液体パラフィンから成る。
Ｓ（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニ
ル）プロピオネートは、（ａ）自己乳化性基剤10〜40％
と、（ｂ）水60〜90％とを含んで成る基剤に分散して、
クリームを生成させることもできる。自己乳化性基剤の
例には、LABRAFILLおよびGELOT（いずれもGattefosseの
商品名）がある。
ル）プロピオネートは、（ａ）自己乳化性基剤10〜40％
と、（ｂ）水60〜90％とを含んで成る基剤に分散して、
クリームを生成させることもできる。自己乳化性基剤の
例には、LABRAFILLおよびGELOT（いずれもGattefosseの
商品名）がある。
好適な軟膏は、（ａ）Ｓ（−）ナトリウム＝２−（４
−イソブチルフェニル）プロピオネート１〜15％と、
（ｂ）総量が100％となる量の局所用ビヒクルとを含ん
でいる。好適な局所用ビヒクルには、鉱油、ワセリンお
よびワックスが挙げられる。
−イソブチルフェニル）プロピオネート１〜15％と、
（ｂ）総量が100％となる量の局所用ビヒクルとを含ん
でいる。好適な局所用ビヒクルには、鉱油、ワセリンお
よびワックスが挙げられる。
直腸投与に好適な本発明の組成物は、このような投与
に適する既知の医薬形態、例えばポリエチレングリコー
ル基剤または半合成グリセリドを有する座薬である。座
薬の形態の組成物は、Ｓ（−）ナトリウム＝２−（４−
イソブチルフェニル）プロピオネート10〜30％と、キャ
リヤーであって、ポリエチレングリコールと半合成グリ
セリドとから成る基剤から選択されるもの70〜90％とを
含むのが好ましい。
に適する既知の医薬形態、例えばポリエチレングリコー
ル基剤または半合成グリセリドを有する座薬である。座
薬の形態の組成物は、Ｓ（−）ナトリウム＝２−（４−
イソブチルフェニル）プロピオネート10〜30％と、キャ
リヤーであって、ポリエチレングリコールと半合成グリ
セリドとから成る基剤から選択されるもの70〜90％とを
含むのが好ましい。
非経口投与に好適な本発明の組成物は、そのような投
与に適する既知の医薬形態、例えば好適な溶媒の滅菌懸
濁液または滅菌溶液である。
与に適する既知の医薬形態、例えば好適な溶媒の滅菌懸
濁液または滅菌溶液である。
幾つかの配合物では、極めて小さな粒度の粒子、例え
ば流動エネルギー微粉砕によって得られるような形態の
Ｓ（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニル）
プロピオネートを用いるのが有益であることがある。
ば流動エネルギー微粉砕によって得られるような形態の
Ｓ（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニル）
プロピオネートを用いるのが有益であることがある。
本発明の組成物では、Ｓ（−）ナトリウム＝２−（４
−イソブチルフェニル）プロピオネートは、所望なら
ば、他の相溶性の薬理活性成分および／または増強剤と
組み合わせることができる。例えば、Ｓ（−）ナトリウ
ム＝２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネート
は、咳または風邪の治療に普通に用いられる任意の成
分、例えば抗ヒスタミン剤、カフェインまたは他のキサ
ンチン誘導体、鎮咳剤、鬱血除去剤、去痰薬、筋肉弛緩
剤またはそれらの組み合わせと併用することができる。
−イソブチルフェニル）プロピオネートは、所望なら
ば、他の相溶性の薬理活性成分および／または増強剤と
組み合わせることができる。例えば、Ｓ（−）ナトリウ
ム＝２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネート
は、咳または風邪の治療に普通に用いられる任意の成
分、例えば抗ヒスタミン剤、カフェインまたは他のキサ
ンチン誘導体、鎮咳剤、鬱血除去剤、去痰薬、筋肉弛緩
剤またはそれらの組み合わせと併用することができる。
好ましくは非鎮静性の好適な抗ヒスタミン剤には、ア
クリバスチン、アステミゾール、アザタジン、アゼラス
チン、ブロモジフェンヒルドラミン、ブロムフェニラミ
ン、カルビノキサミン、セチリジン、クロルフェニラミ
ン、シプロヘプタジン、デキスブロムフェニラミン、デ
キスクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、エバス
チン、ケトチフェン、ロドキサミド、ロラチジン、レボ
クバスチン、メキタジン、オキサトミド、フェニンダミ
ン、フェニルトロキサミン、ピリラミン、セタスチン、
タジフィリン、テメラスチン、テルフェナジン、トリペ
レンナミンまたはトリプロリジンが挙げられる。好適な
鎮咳剤には、カラミフェン、コデインまたはデキストロ
メトルファンが挙げられる。好適な鬱血除去剤には、シ
ュドエフェドリン、フェニルプロパノールアミンおよび
フェニレフリンが挙げられる。好適な去痰薬には、グア
イフェンシン、クエン酸カリウム、グアヤコールスルホ
ン酸カリウム、硫酸カリウムおよびテルピン水和物が挙
げられる。
クリバスチン、アステミゾール、アザタジン、アゼラス
チン、ブロモジフェンヒルドラミン、ブロムフェニラミ
ン、カルビノキサミン、セチリジン、クロルフェニラミ
ン、シプロヘプタジン、デキスブロムフェニラミン、デ
キスクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、エバス
チン、ケトチフェン、ロドキサミド、ロラチジン、レボ
クバスチン、メキタジン、オキサトミド、フェニンダミ
ン、フェニルトロキサミン、ピリラミン、セタスチン、
タジフィリン、テメラスチン、テルフェナジン、トリペ
レンナミンまたはトリプロリジンが挙げられる。好適な
鎮咳剤には、カラミフェン、コデインまたはデキストロ
メトルファンが挙げられる。好適な鬱血除去剤には、シ
ュドエフェドリン、フェニルプロパノールアミンおよび
フェニレフリンが挙げられる。好適な去痰薬には、グア
イフェンシン、クエン酸カリウム、グアヤコールスルホ
ン酸カリウム、硫酸カリウムおよびテルピン水和物が挙
げられる。
Ｓ（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニ
ル）プロピオネートは、抗炎症、鎮痛および解熱薬であ
る。それ故、これは、リウマチ性関節炎、変形性関節
症、強直性脊椎炎、血清学的に陰性の関節症、関節周囲
障害および軟質組織損傷の治療に必要とされている。Ｓ
（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニル）プ
ロピオネートは、術後の痛み、分娩後の痛み、歯痛、月
経困難症、頭痛、筋骨格痛、または呼吸器感染症、風邪
若しくはインフルエンザ、通風または朝の強張り（morn
ing stiffness）に伴う痛みまたは不快感の治療に用い
ることもできる。
ル）プロピオネートは、抗炎症、鎮痛および解熱薬であ
る。それ故、これは、リウマチ性関節炎、変形性関節
症、強直性脊椎炎、血清学的に陰性の関節症、関節周囲
障害および軟質組織損傷の治療に必要とされている。Ｓ
（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニル）プ
ロピオネートは、術後の痛み、分娩後の痛み、歯痛、月
経困難症、頭痛、筋骨格痛、または呼吸器感染症、風邪
若しくはインフルエンザ、通風または朝の強張り（morn
ing stiffness）に伴う痛みまたは不快感の治療に用い
ることもできる。
もう一つの態様では、本発明は鏡像異性体純度が少な
くとも90％のＳ（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチ
ルフェニル）プロピオネートと製薬上許容可能なキャリ
ヤーとを含んで成り、炎症、痛みおよび発熱の治療に用
いられる医薬組成物を提供する。好ましくは、Ｓ（−）
ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニル）プロピオ
ネートは、二水和物として含まれる。
くとも90％のＳ（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチ
ルフェニル）プロピオネートと製薬上許容可能なキャリ
ヤーとを含んで成り、炎症、痛みおよび発熱の治療に用
いられる医薬組成物を提供する。好ましくは、Ｓ（−）
ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニル）プロピオ
ネートは、二水和物として含まれる。
更にもう一つの態様では、本発明は、鏡像異性体純度
が少なくとも90％のＳ（−）ナトリウム＝２−（４−イ
ソブチルフェニル）プロピオネートを製薬上許容可能な
キャリヤーとを含んで成る医薬組成物の、抗炎症、鎮痛
および解熱剤として用いられる医薬の製造への使用を提
供する。好ましくは、Ｓ（−）ナトリウム＝２−（４−
イソブチルフェニル）プロピオネートは、二水和物とし
て含まれる。
が少なくとも90％のＳ（−）ナトリウム＝２−（４−イ
ソブチルフェニル）プロピオネートを製薬上許容可能な
キャリヤーとを含んで成る医薬組成物の、抗炎症、鎮痛
および解熱剤として用いられる医薬の製造への使用を提
供する。好ましくは、Ｓ（−）ナトリウム＝２−（４−
イソブチルフェニル）プロピオネートは、二水和物とし
て含まれる。
本発明は、鏡像異性体純度が少なくとも90％のＳ
（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニル）プ
ロピオネートと製薬上許容可能なキャリヤーとを含んで
成る医薬組成物を、これを必要とする哺乳類、例えばヒ
トに投与することによって炎症、痛みおよび発熱を治療
する方法を提供する。好ましくは、Ｓ（−）ナトリウム
＝２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネートは、
二水和物として含まれる。
（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニル）プ
ロピオネートと製薬上許容可能なキャリヤーとを含んで
成る医薬組成物を、これを必要とする哺乳類、例えばヒ
トに投与することによって炎症、痛みおよび発熱を治療
する方法を提供する。好ましくは、Ｓ（−）ナトリウム
＝２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネートは、
二水和物として含まれる。
Ｓ（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニ
ル）プロピオネートは、Ｓ（＋）−イブプロフェンより
も速やかにヒトの消化管から吸収され、したがってより
短時間で治療上許容可能な血中濃度を与えることができ
る。この効果により、Ｓ（＋）−イブプロフェンと比較
してＳ（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニ
ル）プロピオネートを使用することにより、開始を速め
および／または増強した治療応答を引き出すことができ
るのであり、これは頭痛や歯痛で微麻酔を必要とする場
合には特に重要である。したがって、本発明は、Ｓ
（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニル）プ
ロピオネートを、これを必要とする哺乳類に投与するこ
とから成り、哺乳類、例えばヒトでのＳ（＋）−イブプ
ロフェンの同じ投与量での使用と比較して開始を速めお
よび／または増強した鎮痛応答を引き出す方法を包含す
る。
ル）プロピオネートは、Ｓ（＋）−イブプロフェンより
も速やかにヒトの消化管から吸収され、したがってより
短時間で治療上許容可能な血中濃度を与えることができ
る。この効果により、Ｓ（＋）−イブプロフェンと比較
してＳ（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニ
ル）プロピオネートを使用することにより、開始を速め
および／または増強した治療応答を引き出すことができ
るのであり、これは頭痛や歯痛で微麻酔を必要とする場
合には特に重要である。したがって、本発明は、Ｓ
（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニル）プ
ロピオネートを、これを必要とする哺乳類に投与するこ
とから成り、哺乳類、例えばヒトでのＳ（＋）−イブプ
ロフェンの同じ投与量での使用と比較して開始を速めお
よび／または増強した鎮痛応答を引き出す方法を包含す
る。
この驚くべき効果は、Ｓ（−）ナトリウム＝２−（４
−イソブチルフェニル）プロピオネートを溶液で投与し
たときだけでなく、経口使用（例えば、錠剤またはカプ
セル）または座薬用の固形配合物のような他の配合物で
投与するときにも起きる。
−イソブチルフェニル）プロピオネートを溶液で投与し
たときだけでなく、経口使用（例えば、錠剤またはカプ
セル）または座薬用の固形配合物のような他の配合物で
投与するときにも起きる。
もう一つの態様では、本発明は、Ｓ（−）ナトリウム
＝２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネートと希
釈剤またはキャリヤーとを含んで成る医薬組成物の製造
法であって、Ｓ（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチ
ルフェニル）プロピオネート二水和物をＳ（−）ナトリ
ウム＝２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネート
の源として用いることを特徴とする方法を提供する。
＝２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネートと希
釈剤またはキャリヤーとを含んで成る医薬組成物の製造
法であって、Ｓ（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチ
ルフェニル）プロピオネート二水和物をＳ（−）ナトリ
ウム＝２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネート
の源として用いることを特徴とする方法を提供する。
更にもう一つの態様では、本発明は、鏡像異性体純度
が少なくとも90％のＳ（−）ナトリウム＝２−（４−イ
ソブチルフェニル）プロピオネートと製薬上許容可能な
キャリヤーとを含んで成る医薬組成物の製造法であっ
て、鏡像異性体純度が少なくとも90％の固形状のＳ
（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニル）プ
ロピオネートと製薬上許容可能なキャリヤーとを組み合
わせ、投与形態へ配合することを特徴とする方法を提供
する。
が少なくとも90％のＳ（−）ナトリウム＝２−（４−イ
ソブチルフェニル）プロピオネートと製薬上許容可能な
キャリヤーとを含んで成る医薬組成物の製造法であっ
て、鏡像異性体純度が少なくとも90％の固形状のＳ
（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニル）プ
ロピオネートと製薬上許容可能なキャリヤーとを組み合
わせ、投与形態へ配合することを特徴とする方法を提供
する。
錠剤形の固形組成物を製造する好ましい方法は、鏡像
異性体純度が少なくとも90％のＳ（−）ナトリウム＝２
−（４−イソブチルフェニル）プロピオネート10〜90％
と希釈剤１〜90％とを組み合わせ、所望により潤滑剤、
崩壊剤、結合剤、流動助剤、油状物質、脂肪およびワッ
クスから選択される他の製薬上許容可能な賦形剤を加
え、これらの成分を互いに混合して均一な混合物を形成
させ、このようにして得た混合物を圧縮して錠剤を生成
させることから成り、これに所望によりフィルムコート
または糖コートをコーティングすることができる。
異性体純度が少なくとも90％のＳ（−）ナトリウム＝２
−（４−イソブチルフェニル）プロピオネート10〜90％
と希釈剤１〜90％とを組み合わせ、所望により潤滑剤、
崩壊剤、結合剤、流動助剤、油状物質、脂肪およびワッ
クスから選択される他の製薬上許容可能な賦形剤を加
え、これらの成分を互いに混合して均一な混合物を形成
させ、このようにして得た混合物を圧縮して錠剤を生成
させることから成り、これに所望によりフィルムコート
または糖コートをコーティングすることができる。
Ｓ（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニ
ル）プロピオネート製造工程を説明する。これらの工程
は本発明のもう一つの態様を形成する。これらの工程の
下記の説明において、Ｓ（−）ナトリウム＝２−（４−
イソブチルフェニル）プロピオネートという用語は、無
水形および水和形、例えば二水和物を包含する。
ル）プロピオネート製造工程を説明する。これらの工程
は本発明のもう一つの態様を形成する。これらの工程の
下記の説明において、Ｓ（−）ナトリウム＝２−（４−
イソブチルフェニル）プロピオネートという用語は、無
水形および水和形、例えば二水和物を包含する。
Ｓ（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニ
ル）プロピオネートは、Ｓ（＋）−２−（４−イソブチ
ルフェニル）プロピオン酸をナトリウムを含有する塩基
で中和することによって調製することができる。鏡像異
性体的に純粋な形態の、例えば90％を上回るＳ（−）ナ
トリウム＝２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネ
ートを調製するためには、用いられるＳ（＋）−２−
（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸は純度が90％
を上回る必要があることが予想される。この処理法を用
いることはできるが、90％を上回る鏡像異性体純度のＳ
（＋）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸
を調製するには、時間がかかりしかも経費がかかる。典
型的には、ラセミ体イブプロフェンを、the Journal
of Pharmaceutical Sciences,1976年,26頁に記載され
ているようにＳ（−）−１−フェニルエチルアミンを用
いて分割する。中間体のＳ（−）−１−フェニルエチル
アンモニウム＝Ｓ（＋）−２−（４−イソブチルフェニ
ル）プロピオネート塩は、この塩を加水分解した後に生
成するＳ（＋）−イブプロフェンの鏡像異性体純度が90
％を上回るようにするには、再結晶を数回行う必要があ
る。用いるアミンは高価であり、理論的には得られるＳ
（＋）−イブプロフェンの収率は50％を超過することが
できない。望ましくはＲ（−）−イブプロフェンがラセ
ミ化することがあり、分割処理を繰り返し行って更にＳ
（＋）−イブプロフェンに生成させたとしても、全体と
しては、全工程は人手、材料および設備装置のために費
用がかかる。
ル）プロピオネートは、Ｓ（＋）−２−（４−イソブチ
ルフェニル）プロピオン酸をナトリウムを含有する塩基
で中和することによって調製することができる。鏡像異
性体的に純粋な形態の、例えば90％を上回るＳ（−）ナ
トリウム＝２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネ
ートを調製するためには、用いられるＳ（＋）−２−
（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸は純度が90％
を上回る必要があることが予想される。この処理法を用
いることはできるが、90％を上回る鏡像異性体純度のＳ
（＋）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸
を調製するには、時間がかかりしかも経費がかかる。典
型的には、ラセミ体イブプロフェンを、the Journal
of Pharmaceutical Sciences,1976年,26頁に記載され
ているようにＳ（−）−１−フェニルエチルアミンを用
いて分割する。中間体のＳ（−）−１−フェニルエチル
アンモニウム＝Ｓ（＋）−２−（４−イソブチルフェニ
ル）プロピオネート塩は、この塩を加水分解した後に生
成するＳ（＋）−イブプロフェンの鏡像異性体純度が90
％を上回るようにするには、再結晶を数回行う必要があ
る。用いるアミンは高価であり、理論的には得られるＳ
（＋）−イブプロフェンの収率は50％を超過することが
できない。望ましくはＲ（−）−イブプロフェンがラセ
ミ化することがあり、分割処理を繰り返し行って更にＳ
（＋）−イブプロフェンに生成させたとしても、全体と
しては、全工程は人手、材料および設備装置のために費
用がかかる。
イブプロフェンは鏡像異性体の混合物よりはラセミ体
化合物として結晶し、したがって選択的結晶化はＳ
（＋）−イブプロフェンの試料から少量のＲ（−）−イ
ブプロフェンを除去するには効率的な方法ではないこと
が知られている。
化合物として結晶し、したがって選択的結晶化はＳ
（＋）−イブプロフェンの試料から少量のＲ（−）−イ
ブプロフェンを除去するには効率的な方法ではないこと
が知られている。
固形のＳ（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフ
ェニル）プロピオネートの調製において、本発明者ら
は、この塩は結晶化によって鏡像異性体的に精製するこ
とができ、この驚くべき特性を用いて、鏡像異性体純度
が高いＳ（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェ
ニル）プロピオネートを調製する簡単で、効率的で、極
めて廉価な方法を工業的に提供し、鏡像異性体純度が高
いＳ（＋）−イブプロフェンの調製法を提供することが
できることを意外にも見出だした。この方法を高鏡像異
性体純度を有するＲ（＋）ナトリウム＝２−（４−イソ
ブチルフェニル）プロピオネートを提供し、所望により
高鏡像異性体純度のＲ（−）−イブプロフェンを調製す
るのに適用することができる。
ェニル）プロピオネートの調製において、本発明者ら
は、この塩は結晶化によって鏡像異性体的に精製するこ
とができ、この驚くべき特性を用いて、鏡像異性体純度
が高いＳ（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェ
ニル）プロピオネートを調製する簡単で、効率的で、極
めて廉価な方法を工業的に提供し、鏡像異性体純度が高
いＳ（＋）−イブプロフェンの調製法を提供することが
できることを意外にも見出だした。この方法を高鏡像異
性体純度を有するＲ（＋）ナトリウム＝２−（４−イソ
ブチルフェニル）プロピオネートを提供し、所望により
高鏡像異性体純度のＲ（−）−イブプロフェンを調製す
るのに適用することができる。
したがって、本発明は、２−（４−イソブチルフェニ
ル）プロピオン酸の所望な鏡像異性体のナトリウム塩を
調製する方法であって、このナトリウム塩の鏡像異性体
純度が90％を上回り、すなわち90〜100％であり、 （ａ）所望な鏡像異性体50％以上を含む２−（４−イソ
ブチルフェニル）プロピオン酸を溶媒系の存在下にてナ
トリウムを含む塩基で中和し、 （ｂ）結晶化を行って所望な鏡像異性体の固形のナトリ
ウム塩を生成させ、 （ｃ）溶媒系からこの固形物を分離し、 （ｄ）この固形物を再結晶するか、または （ｅ）この固形物を２−（４−イソブチルフェニル）プ
ロピオン酸に転換して、段階ａ、ｂおよびｃを繰り返す
段階を含んで成る方法を提供する。
ル）プロピオン酸の所望な鏡像異性体のナトリウム塩を
調製する方法であって、このナトリウム塩の鏡像異性体
純度が90％を上回り、すなわち90〜100％であり、 （ａ）所望な鏡像異性体50％以上を含む２−（４−イソ
ブチルフェニル）プロピオン酸を溶媒系の存在下にてナ
トリウムを含む塩基で中和し、 （ｂ）結晶化を行って所望な鏡像異性体の固形のナトリ
ウム塩を生成させ、 （ｃ）溶媒系からこの固形物を分離し、 （ｄ）この固形物を再結晶するか、または （ｅ）この固形物を２−（４−イソブチルフェニル）プ
ロピオン酸に転換して、段階ａ、ｂおよびｃを繰り返す
段階を含んで成る方法を提供する。
アリールプロピオン酸の純粋な鏡像異性体は、塩基の
存在下にて加熱することによってラセミ化することがあ
ることが当該技術分野で知られているので、この方法は
驚くべきことである。
存在下にて加熱することによってラセミ化することがあ
ることが当該技術分野で知られているので、この方法は
驚くべきことである。
用いられる２−（４−イソブチルフェニル）プロピオ
ン酸は所望な鏡像異性体70％以上を含むのが好適であ
り、好ましくは所望な鏡像異性体80％以上を含み、更に
好ましくは所望な鏡像異性体85％以上を含む。
ン酸は所望な鏡像異性体70％以上を含むのが好適であ
り、好ましくは所望な鏡像異性体80％以上を含み、更に
好ましくは所望な鏡像異性体85％以上を含む。
更に好ましい態様では、本発明は、鏡像異性体純度が
90％を上回るＳ（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチ
ルフェニル）プロピオネートを調製する方法であって、 （ａ）Ｓ（＋）−鏡像異性体85％以上を含む２−（４−
イソブチルフェニル）プロピオン酸を溶媒系の存在下に
てナトリウムを含む塩基で中和し、 （ｂ）結晶化を行って、固形状のＳ（−）ナトリウム＝
２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネートを生成
させ、 （ｃ）この固形物を溶媒系から分離する 段階を含んで成る方法を提供する。
90％を上回るＳ（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチ
ルフェニル）プロピオネートを調製する方法であって、 （ａ）Ｓ（＋）−鏡像異性体85％以上を含む２−（４−
イソブチルフェニル）プロピオン酸を溶媒系の存在下に
てナトリウムを含む塩基で中和し、 （ｂ）結晶化を行って、固形状のＳ（−）ナトリウム＝
２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネートを生成
させ、 （ｃ）この固形物を溶媒系から分離する 段階を含んで成る方法を提供する。
所望によれば、Ｓ（−）ナトリウム＝２−（４−イソ
ブチルフェニル）プロピオネートは再結晶することがで
きる。所望により、Ｓ（−）ナトリウム＝２−（４−イ
ソブチルフェニル）プロピオネートを酸性にして、出発
物質として用いた酸よりも鏡像異性体純度が高いＳ
（＋）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸
を生成することができる。
ブチルフェニル）プロピオネートは再結晶することがで
きる。所望により、Ｓ（−）ナトリウム＝２−（４−イ
ソブチルフェニル）プロピオネートを酸性にして、出発
物質として用いた酸よりも鏡像異性体純度が高いＳ
（＋）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸
を生成することができる。
好ましくは、この方法は、鏡像異性体純度が95％を上
回るＳ（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニ
ル）プロピオネートを提供する。更に好ましくは、この
方法は、鏡像異性体純度が98％を上回るＳ（−）ナトリ
ウム＝２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネート
を提供する。最も好ましくは、この方法は、鏡像異性体
純度が99％を上回るＳ（−）ナトリウム＝２−（４−イ
ソブチルフェニル）プロピオネートを提供する。特に好
ましい方法では、鏡像異性体純度は99.5％を上回り、例
えば99.9％を上回る。
回るＳ（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニ
ル）プロピオネートを提供する。更に好ましくは、この
方法は、鏡像異性体純度が98％を上回るＳ（−）ナトリ
ウム＝２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネート
を提供する。最も好ましくは、この方法は、鏡像異性体
純度が99％を上回るＳ（−）ナトリウム＝２−（４−イ
ソブチルフェニル）プロピオネートを提供する。特に好
ましい方法では、鏡像異性体純度は99.5％を上回り、例
えば99.9％を上回る。
最も好ましい態様では、本発明は、鏡像異性体純度が
99％を上回るＳ（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチ
ルフェニル）プロピオネートを調製する方法であって、 （ａ）Ｓ（＋）−鏡像異性体95％以上を含む２−（４−
イソブチルフェニル）プロピオン酸を、溶媒系の存在下
にて、ナトリウムを含む塩基で中和し、 （ｂ）結晶化を行って、固形のＳ（−）ナトリウム＝２
−（４−イソブチルフェニル）プロピオネートを生成さ
せ、 （ｃ）溶媒系からこの固形物を分離する 段階を含んで成る方法を提供する。
99％を上回るＳ（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチ
ルフェニル）プロピオネートを調製する方法であって、 （ａ）Ｓ（＋）−鏡像異性体95％以上を含む２−（４−
イソブチルフェニル）プロピオン酸を、溶媒系の存在下
にて、ナトリウムを含む塩基で中和し、 （ｂ）結晶化を行って、固形のＳ（−）ナトリウム＝２
−（４−イソブチルフェニル）プロピオネートを生成さ
せ、 （ｃ）溶媒系からこの固形物を分離する 段階を含んで成る方法を提供する。
所望な鏡像異性体、すなわちラセミ体イブプロフェン
50％を含む２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン
酸は、当業者に知られている方法によって調製すること
ができる。所望な鏡像異性体を50％を上回る量、例えば
70％、80％、85％、90％、95％および98％で含む２−
（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸は、光学活性
アミン、例えばＳ（−）−１−フェニルエチルアミンで
塩を形成させることによってラセミ体イブプロフェンを
部分分割した後、当該技術分野で周知の方法で分離およ
び加水分解を行うことによって調製することができる。
或いは、所望な鏡像異性体２−（４−イソブチルフェニ
ル）プロピオン酸を50％を上回る量で含む方法に用いら
れる出発物質は、化学的手法、例えば不斉水素化、また
は生化学的手法、例えば立体選択的な酵素エステル加水
分解を用いる不斉合成によって調製することができる。
50％を含む２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン
酸は、当業者に知られている方法によって調製すること
ができる。所望な鏡像異性体を50％を上回る量、例えば
70％、80％、85％、90％、95％および98％で含む２−
（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸は、光学活性
アミン、例えばＳ（−）−１−フェニルエチルアミンで
塩を形成させることによってラセミ体イブプロフェンを
部分分割した後、当該技術分野で周知の方法で分離およ
び加水分解を行うことによって調製することができる。
或いは、所望な鏡像異性体２−（４−イソブチルフェニ
ル）プロピオン酸を50％を上回る量で含む方法に用いら
れる出発物質は、化学的手法、例えば不斉水素化、また
は生化学的手法、例えば立体選択的な酵素エステル加水
分解を用いる不斉合成によって調製することができる。
前記に用いた中和という用語は、塩基のほぼモル等量
を許容可能な実験誤差が約10％以内で用いることを意味
する。２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸の
ナトリウム塩は水性溶液中で７を上回るpH値を生じるこ
とを、当業者であれば理解されるであろう。実際に、２
−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸の計算量が
90〜98％の範囲、例えば96％で中和した後、溶液のpHを
測定してpH8〜9.9の範囲になることを確認した後結晶化
することによって、最良の結果が得られることを見出だ
した。必要であれば、更に酸または塩基を加えることに
よって、pHを所望な値に調整することができる。10を上
回るpHで溶液を任意の時間加熱すると、ラセミ化が起こ
ることがあることが理解されるであろう。
を許容可能な実験誤差が約10％以内で用いることを意味
する。２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸の
ナトリウム塩は水性溶液中で７を上回るpH値を生じるこ
とを、当業者であれば理解されるであろう。実際に、２
−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸の計算量が
90〜98％の範囲、例えば96％で中和した後、溶液のpHを
測定してpH8〜9.9の範囲になることを確認した後結晶化
することによって、最良の結果が得られることを見出だ
した。必要であれば、更に酸または塩基を加えることに
よって、pHを所望な値に調整することができる。10を上
回るpHで溶液を任意の時間加熱すると、ラセミ化が起こ
ることがあることが理解されるであろう。
Ｓ（＋）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオ
ン酸のナトリウム塩は、多くの方法で形成させることが
できる。典型的には、酸を溶媒系中でナトリウムを含む
塩基の等量と反応させる。好適なナトリウムを含む塩基
は、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリ
ウム、ナトリウムアルコキシド、例えばナトリウムメト
キシドまたはナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム
またはソーダアミドである。好ましくは、ナトリウムを
含む塩基は水酸化ナトリウムまたはナトリウムアルコキ
シドである。最も好ましくは、ナトリウムを含む塩基は
水酸化ナトリウムである。
ン酸のナトリウム塩は、多くの方法で形成させることが
できる。典型的には、酸を溶媒系中でナトリウムを含む
塩基の等量と反応させる。好適なナトリウムを含む塩基
は、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリ
ウム、ナトリウムアルコキシド、例えばナトリウムメト
キシドまたはナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム
またはソーダアミドである。好ましくは、ナトリウムを
含む塩基は水酸化ナトリウムまたはナトリウムアルコキ
シドである。最も好ましくは、ナトリウムを含む塩基は
水酸化ナトリウムである。
用いられる溶媒系は用いられるナトリウムを含む塩基
によって変わり、単一溶媒または溶媒の混合物であるこ
とができる。この溶媒系は、加水分解的に安定なナトリ
ウムを含む塩基、例えば水酸化ナトリウムを含む塩基を
用いるときには、水を含むことができ、または加水分解
的に不安定なナトリウムを含む塩基、例えばナトリウム
アルコキシドまたは水素化ナトリウムを用いるときに
は、実質的に無水であることができる。この溶媒系の目
的は、酸とナトリウムを含む塩基とを接触させて、酸の
ナトリウム塩を形成させ且つ媒質を提供し、この媒質か
らこの酸が結晶化または沈澱するようにすることであ
る。これらの目的が達成される任意の溶媒系を用いるこ
とができる。
によって変わり、単一溶媒または溶媒の混合物であるこ
とができる。この溶媒系は、加水分解的に安定なナトリ
ウムを含む塩基、例えば水酸化ナトリウムを含む塩基を
用いるときには、水を含むことができ、または加水分解
的に不安定なナトリウムを含む塩基、例えばナトリウム
アルコキシドまたは水素化ナトリウムを用いるときに
は、実質的に無水であることができる。この溶媒系の目
的は、酸とナトリウムを含む塩基とを接触させて、酸の
ナトリウム塩を形成させ且つ媒質を提供し、この媒質か
らこの酸が結晶化または沈澱するようにすることであ
る。これらの目的が達成される任意の溶媒系を用いるこ
とができる。
好適には、溶媒系は水を含む。用いられる溶媒系が出
発物質として用いられる２−（４−イソブチルフェニ
ル）プロピオン酸を化学量論的量の少なくとも２倍の水
を含むときには、最初に得られるＳ（−）ナトリウム＝
２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネートは二水
和物の形態であり、これは所望により真空下にて加熱に
よって乾燥して、無水形を生成させることができる。用
いられる溶媒系が無水であるときには、最初に形成され
るＳ（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニ
ル）プロピオネートは無水形である。
発物質として用いられる２−（４−イソブチルフェニ
ル）プロピオン酸を化学量論的量の少なくとも２倍の水
を含むときには、最初に得られるＳ（−）ナトリウム＝
２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネートは二水
和物の形態であり、これは所望により真空下にて加熱に
よって乾燥して、無水形を生成させることができる。用
いられる溶媒系が無水であるときには、最初に形成され
るＳ（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニ
ル）プロピオネートは無水形である。
加水分解的に安定なナトリウムを含む塩基に好適な溶
媒系が水または水と少なくとも１種類の水と相溶性の有
機溶媒、例えばアセトンまたはC1〜４アルコール、例え
ばメタノール、エタノール、プロパン−１−オール、プ
ロパン−２−オールまたはブタン−１−オールとの混合
物である。また、水と部分的に水と相溶性の有機溶媒、
例えばメチルエチルケトンとの混合物も好適である。好
ましくは、この溶媒系は水とアセトンとの混合物であ
る。
媒系が水または水と少なくとも１種類の水と相溶性の有
機溶媒、例えばアセトンまたはC1〜４アルコール、例え
ばメタノール、エタノール、プロパン−１−オール、プ
ロパン−２−オールまたはブタン−１−オールとの混合
物である。また、水と部分的に水と相溶性の有機溶媒、
例えばメチルエチルケトンとの混合物も好適である。好
ましくは、この溶媒系は水とアセトンとの混合物であ
る。
或いは、この溶媒系は、水と水に非相溶性の有機溶媒
との２相溶媒系での混合物であって２−（４−イソブチ
ルフェニル）プロピオン酸が有機相に溶解し、塩基が水
性相に溶解するものから成ることもできる。この混合物
は、水性層を撹拌または振盪によって撹拌して、水性層
で酸のナトリウム塩を形成させることができる。このナ
トリウム塩は、所望ならば２層を分離した後、所望によ
り水に相溶性の有機溶媒、例えばアセトンを加えた後、
水性層から回収することができる。好適な水に非相溶性
の溶媒は、例えば脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、ハ
ロゲン化炭化水素、エーテルまたはエステルである。好
ましくは、水に非相溶性の溶媒は、トルエンである。
との２相溶媒系での混合物であって２−（４−イソブチ
ルフェニル）プロピオン酸が有機相に溶解し、塩基が水
性相に溶解するものから成ることもできる。この混合物
は、水性層を撹拌または振盪によって撹拌して、水性層
で酸のナトリウム塩を形成させることができる。このナ
トリウム塩は、所望ならば２層を分離した後、所望によ
り水に相溶性の有機溶媒、例えばアセトンを加えた後、
水性層から回収することができる。好適な水に非相溶性
の溶媒は、例えば脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、ハ
ロゲン化炭化水素、エーテルまたはエステルである。好
ましくは、水に非相溶性の溶媒は、トルエンである。
加水分解的に不安定なナトリウムを含む塩基、例えば
ナトリウムメトキシドのようなナトリウムアルコキシド
を用いるときには、好適な溶媒系は実質的に無水の不活
性有機溶媒、例えばトルエン、メタノールのような用い
られる塩基と相溶性のものである。
ナトリウムメトキシドのようなナトリウムアルコキシド
を用いるときには、好適な溶媒系は実質的に無水の不活
性有機溶媒、例えばトルエン、メタノールのような用い
られる塩基と相溶性のものである。
好適には、ナトリウム塩は０〜150℃の範囲の温度で
形成され、これより低い温度を用いることができるが、
好ましくは５〜120℃の範囲であり、最も好ましくは10
〜80℃の範囲である。特に好ましい態様では、ナトリウ
ム塩は、大気圧で、周囲温度から50℃までの範囲の温度
で形成させる。
形成され、これより低い温度を用いることができるが、
好ましくは５〜120℃の範囲であり、最も好ましくは10
〜80℃の範囲である。特に好ましい態様では、ナトリウ
ム塩は、大気圧で、周囲温度から50℃までの範囲の温度
で形成させる。
好適には、ナトリウム塩は用いられる溶媒系の沸点と
溶媒系の氷点との間の温度で結晶化される。好適には、
結晶化は、−50℃から＋50℃の範囲内の温度で、好まし
くは−20℃から周囲温度までの範囲、最も好ましくは−
10℃から＋10℃までの範囲の温度で、大気圧で行うこと
ができる。得られる生成物の結晶の大きさは結晶化温度
を調整し、冷却の速度を変化させることによって変える
ことができる。
溶媒系の氷点との間の温度で結晶化される。好適には、
結晶化は、−50℃から＋50℃の範囲内の温度で、好まし
くは−20℃から周囲温度までの範囲、最も好ましくは−
10℃から＋10℃までの範囲の温度で、大気圧で行うこと
ができる。得られる生成物の結晶の大きさは結晶化温度
を調整し、冷却の速度を変化させることによって変える
ことができる。
本発明のよる好ましい方法では、Ｓ（＋）２−（４−
イソブチルフェニル）プロピオン酸を、水とアセトンと
の混合物から成る溶媒系の存在下にて水酸化ナトリウム
と反応させることによってナトリウム塩に転換される。
好適には、この工程は０〜80℃の範囲、好ましくは40℃
と60℃の間で行われる。好適には、アセトン対水の容積
比は50:1〜1:10の範囲であり、好ましくはこの比率は2
0:1〜1:1の範囲であり、最も好ましくは15:1〜2:1の範
囲である。
イソブチルフェニル）プロピオン酸を、水とアセトンと
の混合物から成る溶媒系の存在下にて水酸化ナトリウム
と反応させることによってナトリウム塩に転換される。
好適には、この工程は０〜80℃の範囲、好ましくは40℃
と60℃の間で行われる。好適には、アセトン対水の容積
比は50:1〜1:10の範囲であり、好ましくはこの比率は2
0:1〜1:1の範囲であり、最も好ましくは15:1〜2:1の範
囲である。
ナトリウム塩は、当業者に知られている結晶化を促進
する方法によって溶媒系から結晶化することができる。
例えば、溶媒系を冷却して、濃縮し、所望な物質を播種
し、またはこのナトリウム塩の溶解度が余り高くない溶
媒で希釈することができ、またはこれらの方法の任意の
組み合わせを用いることができる。好ましくは、この溶
媒系は、ナトリウム塩が形成された直後または溶媒系の
冷却時に結晶化するように選択される。
する方法によって溶媒系から結晶化することができる。
例えば、溶媒系を冷却して、濃縮し、所望な物質を播種
し、またはこのナトリウム塩の溶解度が余り高くない溶
媒で希釈することができ、またはこれらの方法の任意の
組み合わせを用いることができる。好ましくは、この溶
媒系は、ナトリウム塩が形成された直後または溶媒系の
冷却時に結晶化するように選択される。
結晶化したナトリウム塩は、当業者に知られている方
法、例えば濾過または遠心分離によって溶媒系から分離
することができる。
法、例えば濾過または遠心分離によって溶媒系から分離
することができる。
もう一つの態様では、本発明は、鏡像異性体純度が90
％を上回る２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン
酸の所望な鏡像異性体のナトリウム塩を調整する方法で
あって、 （ａ）所望な鏡像異性体50％以上を飽和溶液を含むナト
リウム＝２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネー
トを溶媒に溶解して飽和溶液を形成させ、 （ｂ）この溶液に、ナトリウム＝２−（４−イソブチル
フェニル）プロピオネートの所望な鏡像異性体を播種
し、 （ｃ）この溶液を制御した方法で冷却し、固形のナトリ
ウム塩を結晶化させ、 （ｄ）この固形のナトリウム塩を溶媒から分離し、 （ｅ）ｄまでの段階を繰り返して、所望な純度の鏡像異
性体を得る 段階を含んで成る方法を提供する。
％を上回る２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン
酸の所望な鏡像異性体のナトリウム塩を調整する方法で
あって、 （ａ）所望な鏡像異性体50％以上を飽和溶液を含むナト
リウム＝２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネー
トを溶媒に溶解して飽和溶液を形成させ、 （ｂ）この溶液に、ナトリウム＝２−（４−イソブチル
フェニル）プロピオネートの所望な鏡像異性体を播種
し、 （ｃ）この溶液を制御した方法で冷却し、固形のナトリ
ウム塩を結晶化させ、 （ｄ）この固形のナトリウム塩を溶媒から分離し、 （ｅ）ｄまでの段階を繰り返して、所望な純度の鏡像異
性体を得る 段階を含んで成る方法を提供する。
望ましくない鏡像異性体がかなり高い比率で含む結晶
化母液は、水酸化ナトリウムのような塩基の存在下にて
既知の方法、例えば加熱によってラセミ化し、所望によ
り結晶化または蒸発により得られるラセミ塩を前記の段
階（ａ）〜（ｅ）を行うことによって再使用することが
できる。
化母液は、水酸化ナトリウムのような塩基の存在下にて
既知の方法、例えば加熱によってラセミ化し、所望によ
り結晶化または蒸発により得られるラセミ塩を前記の段
階（ａ）〜（ｅ）を行うことによって再使用することが
できる。
好適には、ラセミ体のナトリウム＝２−（４−イソブ
チルフェニル）プロピオネートがこの工程に用いられ
る。これは、２−（４−イソブチルフェニル）プロピオ
ン酸のエステルの加水分解によって、または２−（４−
イソブチルフェニル）プロピオンニトリルの加水分解に
よって、または２−（４−イソブチルフェニル）プロピ
オンアミドの加水分解によって、或いは当業者に知られ
ている他の方法によって調製することができる。
チルフェニル）プロピオネートがこの工程に用いられ
る。これは、２−（４−イソブチルフェニル）プロピオ
ン酸のエステルの加水分解によって、または２−（４−
イソブチルフェニル）プロピオンニトリルの加水分解に
よって、または２−（４−イソブチルフェニル）プロピ
オンアミドの加水分解によって、或いは当業者に知られ
ている他の方法によって調製することができる。
好適には、任意の溶媒または溶媒の混合物であって、
ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニル）プロピオ
ネートが可溶性であり、これから結晶化によって塩を回
収することができるものを用いることができる。好適に
は、水と部分的に水相溶性の有機溶媒、例えばメチルエ
チルケトンとの混合物を用いることができる。好ましく
は、溶媒は水と、アセトンまたはC1〜４アルコール、例
えばメタノール、エタノール、プロパン−１−オール、
プロパン−２−オールまたはブタン−１−オールから選
択される少なくとも１種類の水に相溶性の溶媒との混合
物である。最も好ましくは、この溶媒は、水とアセトン
との混合物である。
ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニル）プロピオ
ネートが可溶性であり、これから結晶化によって塩を回
収することができるものを用いることができる。好適に
は、水と部分的に水相溶性の有機溶媒、例えばメチルエ
チルケトンとの混合物を用いることができる。好ましく
は、溶媒は水と、アセトンまたはC1〜４アルコール、例
えばメタノール、エタノール、プロパン−１−オール、
プロパン−２−オールまたはブタン−１−オールから選
択される少なくとも１種類の水に相溶性の溶媒との混合
物である。最も好ましくは、この溶媒は、水とアセトン
との混合物である。
本発明のもう一つの態様では、前記の方法のいずれか
によって得られるＳ（−）ナトリウム＝２−（４−イソ
ブチルフェニル）プロピオネートを酸性にして、最初に
用いた２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸の
鏡像異性体純度より高い純度を有するＳ（＋）−イブプ
ロフェンを生成させることができる。この方法は、Ｓ
（＋）−イブプロフェンを前記のようにラセミ酸の分割
によって、または不斉水素化のような化学的手法または
立体選択的な酵素的エステル加水分解のような生化学的
手法を用いる不斉合成によって調製することができるの
で、商業的に極めて有用である。このような方法では、
得られる物質の鏡像異性体純度が所望な標準のものでな
いときには、最後の精製段階が問題である。以前は、鏡
像異性体の純度を許容可能な水準、例えば99％を上回る
純度まで高めるには、費用のかかる分割が必要であっ
た。本明細書に記載の方法では、Ｓ（＋）−イブプロフ
ェンの鏡像異性体純度を増加させて99％以上の鏡像異性
体純度のＳ（＋）−イブプロフェンを廉価で効率的に得
る方法を提供する。
によって得られるＳ（−）ナトリウム＝２−（４−イソ
ブチルフェニル）プロピオネートを酸性にして、最初に
用いた２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸の
鏡像異性体純度より高い純度を有するＳ（＋）−イブプ
ロフェンを生成させることができる。この方法は、Ｓ
（＋）−イブプロフェンを前記のようにラセミ酸の分割
によって、または不斉水素化のような化学的手法または
立体選択的な酵素的エステル加水分解のような生化学的
手法を用いる不斉合成によって調製することができるの
で、商業的に極めて有用である。このような方法では、
得られる物質の鏡像異性体純度が所望な標準のものでな
いときには、最後の精製段階が問題である。以前は、鏡
像異性体の純度を許容可能な水準、例えば99％を上回る
純度まで高めるには、費用のかかる分割が必要であっ
た。本明細書に記載の方法では、Ｓ（＋）−イブプロフ
ェンの鏡像異性体純度を増加させて99％以上の鏡像異性
体純度のＳ（＋）−イブプロフェンを廉価で効率的に得
る方法を提供する。
同様に、本発明者らは、Ｒ（−）−イブプロフェンの
鏡像異性体純度は、同じ方法を用いてＲ（＋）ナトリウ
ム＝２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネートに
転換することによって増加させることができることを見
出だした。
鏡像異性体純度は、同じ方法を用いてＲ（＋）ナトリウ
ム＝２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネートに
転換することによって増加させることができることを見
出だした。
前記のように、用いられる溶媒系が出発物質として用
いられる２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸
の化学量論的量の少なくとも２倍の水を含むときには、
Ｓ（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニル）
プロピオネート二水和物が生成し、これは新規な化合物
である。
いられる２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸
の化学量論的量の少なくとも２倍の水を含むときには、
Ｓ（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニル）
プロピオネート二水和物が生成し、これは新規な化合物
である。
したがって、本発明は、鏡像異性体純度が少なくとも
90％であるＳ（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチル
フェニル）プロピオネート二水和物を提供する。好まし
くは、Ｓ（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェ
ニル）プロピオネート二水和物の鏡像異性体純度は95％
より大きく（すなわち95〜100％）、更に好ましくは鏡
像異性体純度は98％を上回り、最も好ましくはＳ（−）
ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニル）プロピオ
ネート二水和物の鏡像異性体純度は99％を上回る。本発
明の特に好ましい態様では、Ｓ（−）ナトリウム＝２−
（４−イソブチルフェニル）プロピオネートの鏡像異性
体純度は99.5％を上回り、例えば99.9％を上回る。
90％であるＳ（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチル
フェニル）プロピオネート二水和物を提供する。好まし
くは、Ｓ（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェ
ニル）プロピオネート二水和物の鏡像異性体純度は95％
より大きく（すなわち95〜100％）、更に好ましくは鏡
像異性体純度は98％を上回り、最も好ましくはＳ（−）
ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニル）プロピオ
ネート二水和物の鏡像異性体純度は99％を上回る。本発
明の特に好ましい態様では、Ｓ（−）ナトリウム＝２−
（４−イソブチルフェニル）プロピオネートの鏡像異性
体純度は99.5％を上回り、例えば99.9％を上回る。
固形の二水和物化合物は自由に流動し、これ以上水を
吸収しない。本発明の特に好ましい態様は、固形のＳ
（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニル）プ
ロピオネート二水和物であって、水２分子がＳ（−）ナ
トリウム＝２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネ
ートのそれぞれの分子に対して含まれているものであ
る。
吸収しない。本発明の特に好ましい態様は、固形のＳ
（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニル）プ
ロピオネート二水和物であって、水２分子がＳ（−）ナ
トリウム＝２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネ
ートのそれぞれの分子に対して含まれているものであ
る。
もう一つの態様では、本発明は、炎症、痛みおよび発
熱の治療に用いられるＳ（−）ナトリウム＝２−（４−
イソブチルフェニル）プロピオネートを提供する。
熱の治療に用いられるＳ（−）ナトリウム＝２−（４−
イソブチルフェニル）プロピオネートを提供する。
本発明を下記の実施例によって説明するが、これらの
実施例は本発明を制限するためのものではない。
実施例は本発明を制限するためのものではない。
実施例で出発物質として用いられるＳ（＋）−２−
（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸の試料は、J.
Pharm.Sci.,65（1976）,269〜273に記載の方法と同様の
方法で、Ｓ（−）−１−フェニルエチルアミンを用いて
ラセミイブプロフェンを分割することによって調製し
た。最初に生成したＳ（−）−１−フェニルエチルアン
モニウム＝Ｓ（＋）−２−（４−イソブチルフェニル）
プロピオネート塩を酸性にしたところ、鏡像異性体純度
が85〜88％のＳ（＋）ナトリウム＝２−（４−イソブチ
ルフェニル）プロピオネートを得た。最初に生成した塩
をプロパン−２−オールから再結晶して、酸性にしたと
ころ、鏡像異性体純度が95〜99％のＳ（＋）−２−（４
−イソブチルフェニル）プロピオン酸を得た。
（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸の試料は、J.
Pharm.Sci.,65（1976）,269〜273に記載の方法と同様の
方法で、Ｓ（−）−１−フェニルエチルアミンを用いて
ラセミイブプロフェンを分割することによって調製し
た。最初に生成したＳ（−）−１−フェニルエチルアン
モニウム＝Ｓ（＋）−２−（４−イソブチルフェニル）
プロピオネート塩を酸性にしたところ、鏡像異性体純度
が85〜88％のＳ（＋）ナトリウム＝２−（４−イソブチ
ルフェニル）プロピオネートを得た。最初に生成した塩
をプロパン−２−オールから再結晶して、酸性にしたと
ころ、鏡像異性体純度が95〜99％のＳ（＋）−２−（４
−イソブチルフェニル）プロピオン酸を得た。
出発物質として用いたＲ（−）−２−（４−イソブチ
ルフェニル）プロピオン酸の試料は、J.Chromatograph
y,99,（1974）,541〜551に記載の方法と同様の方法でＲ
（＋）−１−フェニルエチルアミンを用いてラセミイブ
プロフェンを分割することによって調製した。
ルフェニル）プロピオン酸の試料は、J.Chromatograph
y,99,（1974）,541〜551に記載の方法と同様の方法でＲ
（＋）−１−フェニルエチルアミンを用いてラセミイブ
プロフェンを分割することによって調製した。
鏡像異性体純度の測定 Ｓ（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニ
ル）プロピオネートの試料の鏡像異性体純度は、下記の
ようにして測定した。Ｓ（−）ナトリウム＝２−（４−
イソブチルフェニル）プロピオネートを5M塩酸で酸性に
して、混合物をエーテルで抽出した。一緒に纏めたエー
テル抽出物を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させたところ、
Ｓ（＋）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン
酸を得た。
ル）プロピオネートの試料の鏡像異性体純度は、下記の
ようにして測定した。Ｓ（−）ナトリウム＝２−（４−
イソブチルフェニル）プロピオネートを5M塩酸で酸性に
して、混合物をエーテルで抽出した。一緒に纏めたエー
テル抽出物を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させたところ、
Ｓ（＋）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン
酸を得た。
Ｓ−（＋）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピ
オン酸の試料を塩化チオニルと塩化アセチルと反応させ
て、Ｓ（＋）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピ
オニルクロリドを生成させ、これを次に（−）−１−フ
ェニルエチルアミンと反応させて、Ｎ−（−）−１−フ
ェニルエチル−Ｓ（＋）−２−（４−イソブチルフェニ
ル）プロピオンアミドを形成した。それぞれの試料に含
まれるＲ（−）−２−（４−イソブチルフェニル）プロ
ピオン酸から形成されるジアステレオ異性体アミドの量
をHPLCを用いて測定した。
オン酸の試料を塩化チオニルと塩化アセチルと反応させ
て、Ｓ（＋）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピ
オニルクロリドを生成させ、これを次に（−）−１−フ
ェニルエチルアミンと反応させて、Ｎ−（−）−１−フ
ェニルエチル−Ｓ（＋）−２−（４−イソブチルフェニ
ル）プロピオンアミドを形成した。それぞれの試料に含
まれるＲ（−）−２−（４−イソブチルフェニル）プロ
ピオン酸から形成されるジアステレオ異性体アミドの量
をHPLCを用いて測定した。
実施例１ 水酸化ナトリウム（6.4g）を水（50ml）に溶解したも
のを、周囲温度で、Ｓ（＋）−２−（４−イソブチルフ
ェニル）プロピオン酸（41.2g、鏡像異性体純度98.9
％）をアセトン（２リットル）に溶解して撹拌したもの
に２分間を要して加えた。30分間放置した後、沈澱した
塩を集め、アセトンで洗浄して乾燥した。この塩を50〜
60℃の温水（45ml）に加え、アセトン（300ml）を５分
間を要して徐々に加えながら撹拌した。温溶液を残渣か
ら傾瀉して、温かなうちにアセトン（650ml）と混合し
た。冷却により結晶化した物質を濾過によって集め、Ｓ
（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニル）プ
ロピオネート二水和物、融点220〜222℃、［α］D 22＝
−4.3゜（c0.94）を得た。前記の方法でＳ（＋）−２−
（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸に再転換した
試料は、［α］D 22＝＋58.7゜（c1.116）であった。鏡
像異性体純度は、少なくとも99.9％であることが判っ
た。
のを、周囲温度で、Ｓ（＋）−２−（４−イソブチルフ
ェニル）プロピオン酸（41.2g、鏡像異性体純度98.9
％）をアセトン（２リットル）に溶解して撹拌したもの
に２分間を要して加えた。30分間放置した後、沈澱した
塩を集め、アセトンで洗浄して乾燥した。この塩を50〜
60℃の温水（45ml）に加え、アセトン（300ml）を５分
間を要して徐々に加えながら撹拌した。温溶液を残渣か
ら傾瀉して、温かなうちにアセトン（650ml）と混合し
た。冷却により結晶化した物質を濾過によって集め、Ｓ
（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニル）プ
ロピオネート二水和物、融点220〜222℃、［α］D 22＝
−4.3゜（c0.94）を得た。前記の方法でＳ（＋）−２−
（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸に再転換した
試料は、［α］D 22＝＋58.7゜（c1.116）であった。鏡
像異性体純度は、少なくとも99.9％であることが判っ
た。
実施例２ Ｓ（＋）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオ
ン酸（10.3g、鏡像異性体純度95.9％）と、アセトン（8
0ml）と水（8ml）との混合物を50℃まで加温した。水酸
化ナトリウム（2.2g）を水（4ml）に溶解したものを加
えて、溶液を冷却した。生成した固形物を濾過によって
集め、アセトンで洗浄し、風乾したところ、Ｓ（−）ナ
トリウム＝２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネ
ート二水和物を得た（収率89％）。鏡像異性体純度99
％。
ン酸（10.3g、鏡像異性体純度95.9％）と、アセトン（8
0ml）と水（8ml）との混合物を50℃まで加温した。水酸
化ナトリウム（2.2g）を水（4ml）に溶解したものを加
えて、溶液を冷却した。生成した固形物を濾過によって
集め、アセトンで洗浄し、風乾したところ、Ｓ（−）ナ
トリウム＝２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネ
ート二水和物を得た（収率89％）。鏡像異性体純度99
％。
実施例３ Ｓ（＋）２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン
酸（20.6g、鏡像異性体純度98.6％）とプロパン−２−
オール（100ml）との混合物を35℃に加熱した。水酸化
ナトリウムフレーク（4.0g）を水（15ml）に溶解したも
のを加えた。２℃まで冷却した後、結晶化した塩を濾過
して集め、プロパン−２−オール（10ml、水10％を含
有）で洗浄した後、風乾し、最後に真空で乾燥した。得
られたＳ（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェ
ニル）プロピオネート（収率74％）をＳ（＋）−２−
（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸に転換し、前
記と同様の方法で分析した。鏡像異性体純度99.9％。
酸（20.6g、鏡像異性体純度98.6％）とプロパン−２−
オール（100ml）との混合物を35℃に加熱した。水酸化
ナトリウムフレーク（4.0g）を水（15ml）に溶解したも
のを加えた。２℃まで冷却した後、結晶化した塩を濾過
して集め、プロパン−２−オール（10ml、水10％を含
有）で洗浄した後、風乾し、最後に真空で乾燥した。得
られたＳ（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェ
ニル）プロピオネート（収率74％）をＳ（＋）−２−
（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸に転換し、前
記と同様の方法で分析した。鏡像異性体純度99.9％。
実施例４ Ｓ（＋）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオ
ン酸（20.6g、鏡像異性体純度98.6％）と、水（50ml）
と、水酸化ナトリウムフレーク（4.0g）との混合物を撹
拌して、60℃まで加熱し、溶液を得た。溶液を５℃まで
冷却し、析出したＳ（−）ナトリウム＝２−（４−イソ
ブチルフェニル）プロピオネート二水和物を濾過によっ
て集め、真空下で30℃で乾燥し、無水形を得た（収率53
％）。この塩を、Ｓ（＋）−２−（４−イソブチルフェ
ニル）プロピオン酸に転換して、前記と同様にして分析
した。鏡像異性体純度99.9％。
ン酸（20.6g、鏡像異性体純度98.6％）と、水（50ml）
と、水酸化ナトリウムフレーク（4.0g）との混合物を撹
拌して、60℃まで加熱し、溶液を得た。溶液を５℃まで
冷却し、析出したＳ（−）ナトリウム＝２−（４−イソ
ブチルフェニル）プロピオネート二水和物を濾過によっ
て集め、真空下で30℃で乾燥し、無水形を得た（収率53
％）。この塩を、Ｓ（＋）−２−（４−イソブチルフェ
ニル）プロピオン酸に転換して、前記と同様にして分析
した。鏡像異性体純度99.9％。
実施例５ 水酸化ナトリウム（2.0g）を水（7ml）に溶解したも
のを、Ｓ（＋）−２−（４−イソブチルフェニル）プロ
ピオン酸（10.3g、鏡像異性体純度98.6％）をアセトン
（60ml）に溶解したものに加えた。直ちに沈澱が生じ
た。混合物を５℃まで冷却し、Ｓ（−）ナトリウム＝２
−（４−イソブチルフェニル）プロピオネート二水和物
を濾過によって集め、アセトン（5ml）で洗浄した後、
風乾し、最後に35℃で真空で乾燥したところ、無水形
（収率83％）を得た。塩をＳ（＋）−２−（４−イソブ
チルフェニル）プロピオン酸に転換し、前記と同様にし
て分析した。鏡像異性体純度99.8％。
のを、Ｓ（＋）−２−（４−イソブチルフェニル）プロ
ピオン酸（10.3g、鏡像異性体純度98.6％）をアセトン
（60ml）に溶解したものに加えた。直ちに沈澱が生じ
た。混合物を５℃まで冷却し、Ｓ（−）ナトリウム＝２
−（４−イソブチルフェニル）プロピオネート二水和物
を濾過によって集め、アセトン（5ml）で洗浄した後、
風乾し、最後に35℃で真空で乾燥したところ、無水形
（収率83％）を得た。塩をＳ（＋）−２−（４−イソブ
チルフェニル）プロピオン酸に転換し、前記と同様にし
て分析した。鏡像異性体純度99.8％。
実施例６ Ｓ（＋）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオ
ン酸（10.3g、鏡像異性体純度88％）と、アセトン（80m
l）と、水（8ml）との混合物を50℃まで加熱した。水酸
化ナトリウムフレーク（2.5g）を水（4ml）に溶解した
ものを加え、混合物を周囲温度まで冷却した。結晶化し
た物質を濾過によって集め、アセトンで洗浄したとこ
ろ、Ｓ（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニ
ル）プロピオネート二水和物（収率53.7％）を得た。鏡
像異性体純度98.2％。
ン酸（10.3g、鏡像異性体純度88％）と、アセトン（80m
l）と、水（8ml）との混合物を50℃まで加熱した。水酸
化ナトリウムフレーク（2.5g）を水（4ml）に溶解した
ものを加え、混合物を周囲温度まで冷却した。結晶化し
た物質を濾過によって集め、アセトンで洗浄したとこ
ろ、Ｓ（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニ
ル）プロピオネート二水和物（収率53.7％）を得た。鏡
像異性体純度98.2％。
実施例７ Ｓ（＋）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオ
ン酸（10.3g、鏡像異性体純度98.6％）と、トルエン（2
5ml）と、水（7ml）と、水酸化ナトリウム（2.0g）との
混合物を80℃まで加熱した。更に水（5ml）を加えた。
混合物は、徐々に２層に分離した。下層を分離して、65
℃まで加熱した。アセトン（80ml）を、加温し、撹拌し
た水性層に滴下して加え、混合物を５℃まで冷却した。
更にアセトン（20ml）を加え、混合物を25℃で１時間撹
拌した。生成したＳ（−）ナトリウム＝２−（４−イソ
ブチルフェニル）プロピオネート二水和物を濾過によっ
て集め、アセトンで洗浄し、風乾して恒量（収率78％）
とした。塩を酸に転換して、前記と同様にして分析し
た。鏡像異性体純度99.9％。
ン酸（10.3g、鏡像異性体純度98.6％）と、トルエン（2
5ml）と、水（7ml）と、水酸化ナトリウム（2.0g）との
混合物を80℃まで加熱した。更に水（5ml）を加えた。
混合物は、徐々に２層に分離した。下層を分離して、65
℃まで加熱した。アセトン（80ml）を、加温し、撹拌し
た水性層に滴下して加え、混合物を５℃まで冷却した。
更にアセトン（20ml）を加え、混合物を25℃で１時間撹
拌した。生成したＳ（−）ナトリウム＝２−（４−イソ
ブチルフェニル）プロピオネート二水和物を濾過によっ
て集め、アセトンで洗浄し、風乾して恒量（収率78％）
とした。塩を酸に転換して、前記と同様にして分析し
た。鏡像異性体純度99.9％。
実施例８ ナトリウム（2.3g）をメタノール（30ml）に環流下し
て溶解することによって形成させたナトリウムメトキシ
ドの溶液を、Ｓ（＋）−２−（４−イソブチルフェニ
ル）プロピオン酸（20.6g、鏡像異性体純度98.6％）を
トルエン（150ml）に溶解して撹拌したものに加えた。
添加を完了した後、Ｓ（＋）−２−（４−イソブチルフ
ェニル）プロピオン酸（0.8g、光学的純度98.6％）を追
加して、pHを８に調整した。蒸留塔の最上部温度が100
℃に達するまでメタノールを留去した後、混合物を周囲
温度まで冷却し、濾過したところ、Ｓ（−）ナトリウム
＝２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネート（2
2.4g、収率94.5％）を得た。この塩を酸に転換し、前記
と同様にして分析を行った。鏡像異性体純度99.3％。
て溶解することによって形成させたナトリウムメトキシ
ドの溶液を、Ｓ（＋）−２−（４−イソブチルフェニ
ル）プロピオン酸（20.6g、鏡像異性体純度98.6％）を
トルエン（150ml）に溶解して撹拌したものに加えた。
添加を完了した後、Ｓ（＋）−２−（４−イソブチルフ
ェニル）プロピオン酸（0.8g、光学的純度98.6％）を追
加して、pHを８に調整した。蒸留塔の最上部温度が100
℃に達するまでメタノールを留去した後、混合物を周囲
温度まで冷却し、濾過したところ、Ｓ（−）ナトリウム
＝２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネート（2
2.4g、収率94.5％）を得た。この塩を酸に転換し、前記
と同様にして分析を行った。鏡像異性体純度99.3％。
実施例９ Ｓ（＋）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオ
ン酸（211kg、鏡像異性体純度98.2％）をトルエン（850
kg）に溶解したものに、アセトン（1080リットル）を加
え、溶液を濾過した。水酸化ナトリウム溶液（80kg、SG
1.5）を50〜55℃で30分間を要して加えた後、水（77リ
ットル）を加えた。混合物を５℃に冷却し、沈澱した固
形物を濾過によって集め、濾過したアセトン（２×200
リットル）で洗浄し、真空にて50℃で乾燥したところ、
Ｓ（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニル）
プロピオネート（84.4％、鏡像異性体純度99.95％）を
得た。
ン酸（211kg、鏡像異性体純度98.2％）をトルエン（850
kg）に溶解したものに、アセトン（1080リットル）を加
え、溶液を濾過した。水酸化ナトリウム溶液（80kg、SG
1.5）を50〜55℃で30分間を要して加えた後、水（77リ
ットル）を加えた。混合物を５℃に冷却し、沈澱した固
形物を濾過によって集め、濾過したアセトン（２×200
リットル）で洗浄し、真空にて50℃で乾燥したところ、
Ｓ（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニル）
プロピオネート（84.4％、鏡像異性体純度99.95％）を
得た。
実施例10 苛性ソーダ溶液（40リットル、SG1.5）と、水（155リ
ットル）とを、Ｓ（＋）−２−（４−イソブチルフェニ
ル）プロピオン酸（151kg、鏡像異性体純度97.6％）を
トルエン（531kg）に溶解したものに加え、混合物を50
℃で0.5時間攪拌しながら加熱した。水性層を分離し
て、濾過した。有機相を水（50リットル）で洗浄した。
一緒に纏めた水性相を環流温度まで加熱し、残留してい
るトルエンと水との混合物（120リットル）を留去し
た。水性溶液を40℃を下回る温度まで冷却し、濾過した
アセトン（1451リットル）を加えた。生成するスラリー
を55〜60℃で0.5時間撹拌しながら加熱した。得られた
溶液を1.5℃まで冷却し、この温度で１時間撹拌した。
混合物を濾過し、残渣を濾過したアセトン（２×200リ
ットル）で洗浄し、真空下で50℃で乾燥して、アセトン
を除去したところ、Ｓ（−）ナトリウム＝２−（４−イ
ソブチルフェニル）プロピオネート二水和物（収率、8
8.7％、鏡像異性体純度99.9％）を得た。
ットル）とを、Ｓ（＋）−２−（４−イソブチルフェニ
ル）プロピオン酸（151kg、鏡像異性体純度97.6％）を
トルエン（531kg）に溶解したものに加え、混合物を50
℃で0.5時間攪拌しながら加熱した。水性層を分離し
て、濾過した。有機相を水（50リットル）で洗浄した。
一緒に纏めた水性相を環流温度まで加熱し、残留してい
るトルエンと水との混合物（120リットル）を留去し
た。水性溶液を40℃を下回る温度まで冷却し、濾過した
アセトン（1451リットル）を加えた。生成するスラリー
を55〜60℃で0.5時間撹拌しながら加熱した。得られた
溶液を1.5℃まで冷却し、この温度で１時間撹拌した。
混合物を濾過し、残渣を濾過したアセトン（２×200リ
ットル）で洗浄し、真空下で50℃で乾燥して、アセトン
を除去したところ、Ｓ（−）ナトリウム＝２−（４−イ
ソブチルフェニル）プロピオネート二水和物（収率、8
8.7％、鏡像異性体純度99.9％）を得た。
アセトン母液（1570kg）を塩酸（５リットル、SG1.1
7）と水（300リットル）で処理し、70℃まで加熱して、
アセトン（1393kg）を蒸留によって回収した。水（300
リットル）を残渣に加え、水／アセトン共沸混合物（10
7kg）を100℃で留去した。水性残渣を57℃まで冷却した
後、塩酸（５リットル、SG1.17）とトルエン（150リッ
トル）を加えた。水性相を分離によって除去し、トルエ
ン相を60℃で水（300リットル）で洗浄した。次に、粗
製のＳ（＋）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピ
オン酸を含むトルエン相を再処理して、更にＳ（−）ナ
トリウム＝２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネ
ートを得た。
7）と水（300リットル）で処理し、70℃まで加熱して、
アセトン（1393kg）を蒸留によって回収した。水（300
リットル）を残渣に加え、水／アセトン共沸混合物（10
7kg）を100℃で留去した。水性残渣を57℃まで冷却した
後、塩酸（５リットル、SG1.17）とトルエン（150リッ
トル）を加えた。水性相を分離によって除去し、トルエ
ン相を60℃で水（300リットル）で洗浄した。次に、粗
製のＳ（＋）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピ
オン酸を含むトルエン相を再処理して、更にＳ（−）ナ
トリウム＝２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネ
ートを得た。
実施例11 塩酸（76リットル、SG1.18）を、Ｓ（−）ナトリウム
＝２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネート（20
3kg、鏡像異性体純度99.4％）と、水（450ml）と、ヘプ
タン（159リットル）との混合物に15分間を要して加え
た。水性相を30℃で脱イオン水（２×200リットル）を
用いて洗浄した。ヘプタン溶液を濾過し、冷却したヘプ
タン（159リットル）に約1.75時間を要して加えた。混
合物を−10℃を下回る温度に２時間保持し、固形物を濾
過によって集め、真空で乾燥したところ、Ｓ（＋）−２
−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸（121.3k
g、76％、鏡像異性体純度99.4％）を得た。
＝２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネート（20
3kg、鏡像異性体純度99.4％）と、水（450ml）と、ヘプ
タン（159リットル）との混合物に15分間を要して加え
た。水性相を30℃で脱イオン水（２×200リットル）を
用いて洗浄した。ヘプタン溶液を濾過し、冷却したヘプ
タン（159リットル）に約1.75時間を要して加えた。混
合物を−10℃を下回る温度に２時間保持し、固形物を濾
過によって集め、真空で乾燥したところ、Ｓ（＋）−２
−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸（121.3k
g、76％、鏡像異性体純度99.4％）を得た。
実施例12 錠剤を下記の成分から調製した。
この薬剤をメトセルの水性溶液で造粒する。乾燥した
顆粒を、ラクトース、クロスカルメロースナトリウム、
ヒドロキシプロピルセルロースおよびステアリン酸マグ
ネシウムと配合する。この配合物を圧縮した後、フィル
ムコーティング成分の水性溶液を用いてコーティングを
行う。
顆粒を、ラクトース、クロスカルメロースナトリウム、
ヒドロキシプロピルセルロースおよびステアリン酸マグ
ネシウムと配合する。この配合物を圧縮した後、フィル
ムコーティング成分の水性溶液を用いてコーティングを
行う。
実施例13（錠剤） 薬剤、リン酸三カルシウムおよび微晶質セルロース
を、ポリビニルピロリドンをアルコールに溶解したもの
で造粒する。この顆粒を乾燥し、クロスカルメロースナ
トリウムとステアリン酸マグネシウムと配合する。この
配合物を、カプセル形装置を用いて圧縮する。
を、ポリビニルピロリドンをアルコールに溶解したもの
で造粒する。この顆粒を乾燥し、クロスカルメロースナ
トリウムとステアリン酸マグネシウムと配合する。この
配合物を、カプセル形装置を用いて圧縮する。
実施例14（錠剤） この薬剤とトウモロコシ澱粉の一部をトウモロコシ澱
粉の一部をゲルとして用いて造粒する。混合物を乾燥し
て、残りのトウモロコシ澱粉と配合して圧縮する。コア
を、ワニス、付着剤、平滑化および着色シロップを連続
して適用することによって糖衣する。錠剤をカルナウバ
ワックスで磨く。
粉の一部をゲルとして用いて造粒する。混合物を乾燥し
て、残りのトウモロコシ澱粉と配合して圧縮する。コア
を、ワニス、付着剤、平滑化および着色シロップを連続
して適用することによって糖衣する。錠剤をカルナウバ
ワックスで磨く。
実施例15（溶融物を充填したカプセル） この薬剤を、溶融物（GELUCIRE）に分散し、硬質ゼラ
チンカプセルに充填する 実施例16（座薬） この薬剤を溶融キャリヤーの混合物に分散する。混合
物をキャビティに投入して、2.1gの座薬を得る。
チンカプセルに充填する 実施例16（座薬） この薬剤を溶融キャリヤーの混合物に分散する。混合
物をキャビティに投入して、2.1gの座薬を得る。
実施例17（起泡性錠剤） 総ての成分を互いに配合し、精製する混合物を圧縮す
る。結合剤および／または風味遮蔽成分および／または
フレーバ剤を所望により加えることができる。
る。結合剤および／または風味遮蔽成分および／または
フレーバ剤を所望により加えることができる。
実施例18（起泡性顆粒） 総ての成分を互いに乾式混合し、箔サッシェに充填
し、Ｓ（＋）−イブプロフェン400mgの投与量を得る。
し、Ｓ（＋）−イブプロフェン400mgの投与量を得る。
実施例19（低温放出錠剤） Ｓ（＋）−イブプロフェンのナトリウム塩、リン酸三
カルシウム、微晶質セルロースおよびクロスカルメロー
スナトリウムを、ポリビニルピロリドンをアルコールに
溶解したもので造粒する。乾燥した顆粒をシュドエフェ
ドリン塩酸塩とステアリン酸マグネシウムと配合する。
この配合物を圧縮して、フィルム形成剤の水性溶液を用
いてコアをフィルムコートする。
カルシウム、微晶質セルロースおよびクロスカルメロー
スナトリウムを、ポリビニルピロリドンをアルコールに
溶解したもので造粒する。乾燥した顆粒をシュドエフェ
ドリン塩酸塩とステアリン酸マグネシウムと配合する。
この配合物を圧縮して、フィルム形成剤の水性溶液を用
いてコアをフィルムコートする。
実施例20（局所用ゲル） ポリエチレングリコールを所望な精製水の約25％と混
合して、CarbopolRをこの混合物に分散した。所望な精
製水の約56％を素早く撹拌しながら加え、CARBOPOLRを
十分に分散させ、水和させた。水酸化ナトリウムをでき
るだけ少量の精製水に溶解し、撹拌しながらバルクに加
えた。Ｓ（＋）−イブプロフェンナトリウム塩二水和物
を、フェノキシエタノールとプロピレングリコールと残
りの精製水との混合物に溶解して、CarbopolRゲルに激
しく撹拌しながら加えた。
合して、CarbopolRをこの混合物に分散した。所望な精
製水の約56％を素早く撹拌しながら加え、CARBOPOLRを
十分に分散させ、水和させた。水酸化ナトリウムをでき
るだけ少量の精製水に溶解し、撹拌しながらバルクに加
えた。Ｓ（＋）−イブプロフェンナトリウム塩二水和物
を、フェノキシエタノールとプロピレングリコールと残
りの精製水との混合物に溶解して、CarbopolRゲルに激
しく撹拌しながら加えた。
局所用ラブ（rub）として用いるのに好適な粘度の透
明ゲルを生成した。前記の配合物に遊離のＳ（＋）−イ
ブプロフェン酸が含まれると、局所ラブとして使用する
のに好適ではない高粘度の不透明な生成物を得た。この
配合物にイブプロフェンラセメートのナトリウム塩の投
与等量を含有すると、全く不満足な生成物を生じ、透明
な上層の液体と濁った粘稠な下層とに分離した。
明ゲルを生成した。前記の配合物に遊離のＳ（＋）−イ
ブプロフェン酸が含まれると、局所ラブとして使用する
のに好適ではない高粘度の不透明な生成物を得た。この
配合物にイブプロフェンラセメートのナトリウム塩の投
与等量を含有すると、全く不満足な生成物を生じ、透明
な上層の液体と濁った粘稠な下層とに分離した。
実施例21（局所用ゲル） ポリエチレングリコール、フェノキシエタノールおよ
びプロピレングリコールを水の一部に加えて、混合す
る。薬剤を加えた後、カルボキサマーを分散させる。カ
ルボキサマーに、トリエタノールアミンを残りの水に溶
解したものを加えてゲル化する。
びプロピレングリコールを水の一部に加えて、混合す
る。薬剤を加えた後、カルボキサマーを分散させる。カ
ルボキサマーに、トリエタノールアミンを残りの水に溶
解したものを加えてゲル化する。
実施例22（徐放性錠剤） ナトリウム塩とキサンタンガムの一部を、ポリビニル
ピロリドンをイソプロパノールに溶解したもので造粒す
る。他の成分とキサンタンガムの残りを混合物に配合し
た後、これを圧縮して錠剤とする。この錠剤は、所望に
よりフィルムコートを施すことができる。
ピロリドンをイソプロパノールに溶解したもので造粒す
る。他の成分とキサンタンガムの残りを混合物に配合し
た後、これを圧縮して錠剤とする。この錠剤は、所望に
よりフィルムコートを施すことができる。
実施例23（経口用液体（低強度）） LYCASINRとグリセリンを互いに混合した。ドミフェン
ブロミドをアルコールに溶解した。ナトリウム塩をこの
アルコール性溶液に十分に精製した水と共に加えて、溶
液を生成させた。水性のアルコール溶液をLYCASINR/グ
リセリン混合物に加えて、十分混合した。所望なフレー
バ剤を前記の配合物に加えることができる。
ブロミドをアルコールに溶解した。ナトリウム塩をこの
アルコール性溶液に十分に精製した水と共に加えて、溶
液を生成させた。水性のアルコール溶液をLYCASINR/グ
リセリン混合物に加えて、十分混合した。所望なフレー
バ剤を前記の配合物に加えることができる。
Ｓ（＋）−イブプロフェンの遊離酸が前記の配合物に
含まれると、生成物の表面にかなりの割合のＳ（＋）−
イブプロフェンが浮遊している好ましくない生成物が得
られた。ナトリウム塩では、明るい透明な生成物を得
た。
含まれると、生成物の表面にかなりの割合のＳ（＋）−
イブプロフェンが浮遊している好ましくない生成物が得
られた。ナトリウム塩では、明るい透明な生成物を得
た。
実施例24（経口用液体（低強度）） キシリトールを水半分に溶解し、キサンタンガムを分
散させ、水和させ、グリセリン、Ｓ（＋）−イブプロフ
ェンのナトリウム塩、ドミフェンブロミドとサッカリン
ナトリウムを加える。メントールとフレーバをアルコー
ルに溶解して、バルクに加える。水を加えて、所定の容
積とする。
散させ、水和させ、グリセリン、Ｓ（＋）−イブプロフ
ェンのナトリウム塩、ドミフェンブロミドとサッカリン
ナトリウムを加える。メントールとフレーバをアルコー
ルに溶解して、バルクに加える。水を加えて、所定の容
積とする。
実施例25（高強度経口用液体） LYCASINRとグリセリンを互いに混合して、適当な容積
の水で希釈した。ナトリウム塩を分散させ、混合物に溶
解した。ドミフェンブロミドをアルコールに溶解し、こ
の溶液を撹拌しながらバルクに徐々に加えた。配合物を
一定の容積として、十分に混合した。所望なフレーバ剤
をこの配合物に加えることができる。
の水で希釈した。ナトリウム塩を分散させ、混合物に溶
解した。ドミフェンブロミドをアルコールに溶解し、こ
の溶液を撹拌しながらバルクに徐々に加えた。配合物を
一定の容積として、十分に混合した。所望なフレーバ剤
をこの配合物に加えることができる。
前記の配合物にＳ（＋）−イブプロフェンの遊離酸が
含まれると、表面に薬剤が浮遊する不適当な生成物が得
られた。ナトリウム塩は透明な明るい液体を生成した。
含まれると、表面に薬剤が浮遊する不適当な生成物が得
られた。ナトリウム塩は透明な明るい液体を生成した。
実施例26（経口液体（高強度）） これは、実施例24と同じ方法で調製した。
実施例27（低温放出粉末（ホットドリンク）） 粉末を30メッシュの篩で整粒して、互いに配合した
後、粉末2000mgを含むサッシェに充填した。所望なフレ
ーバ剤を前記の混合物に加えることができる。熱水（70
℃以上）に加えると、透明な溶液が生成し、これを患者
が飲用することができる。
後、粉末2000mgを含むサッシェに充填した。所望なフレ
ーバ剤を前記の混合物に加えることができる。熱水（70
℃以上）に加えると、透明な溶液が生成し、これを患者
が飲用することができる。
同じ配合物では、基剤のＳ（＋）−イブプロフェンは
熱水の表面上に口当たりのまずい油状層を生じた。
熱水の表面上に口当たりのまずい油状層を生じた。
実施例28（低温放出（熱水飲料）） これらの製粉を乾式配合して、サッシェに充填する。
実施例12〜28では、Ｓ（−）−２−（４−イソブチル
フェニル）プロピオン酸二水和物の代わりに無水形また
は他の水和形を用いることができる。
フェニル）プロピオン酸二水和物の代わりに無水形また
は他の水和形を用いることができる。
実施例29 水酸化ナトリウム（0.65g）を水（5ml）に溶解したも
のを、Ｒ（−）−２−（４−イソブチルフェニル）プロ
ピオン酸（4.1g）をアセトン（200ml）に溶解して撹拌
したものに加えた。混合物を周囲温度で30分間撹拌し、
結晶化した固形物を濾過によって集め、アセトンで洗浄
して、風乾した。この物質を熱水（6ml）に溶解し、ア
セトン（200ml）を加えながら撹拌した。結晶化した物
質を濾過によって集め、風乾したところ、Ｒ（＋）ナト
リウム＝２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネー
ト二水和物、融点220〜221℃、［α］22 D＝＋4.0゜（c
0.934）を得た。
のを、Ｒ（−）−２−（４−イソブチルフェニル）プロ
ピオン酸（4.1g）をアセトン（200ml）に溶解して撹拌
したものに加えた。混合物を周囲温度で30分間撹拌し、
結晶化した固形物を濾過によって集め、アセトンで洗浄
して、風乾した。この物質を熱水（6ml）に溶解し、ア
セトン（200ml）を加えながら撹拌した。結晶化した物
質を濾過によって集め、風乾したところ、Ｒ（＋）ナト
リウム＝２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネー
ト二水和物、融点220〜221℃、［α］22 D＝＋4.0゜（c
0.934）を得た。
実施例30（錠剤） 総ての成分を混合し、生成する混合物を圧縮して錠剤
とした（錠剤Ａ）。
とした（錠剤Ａ）。
前記の錠剤の特性を、Ｓ（−）ナトリウム＝２−（４
−イソブチルフェニル）プロピオネート二水和物の代わ
りにＳ（＋）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピ
オン酸600mgを含むこと以外は、前記と同じ量の同じ賦
形剤を含む錠剤（比較用錠剤Ａ）と比較した。
−イソブチルフェニル）プロピオネート二水和物の代わ
りにＳ（＋）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピ
オン酸600mgを含むこと以外は、前記と同じ量の同じ賦
形剤を含む錠剤（比較用錠剤Ａ）と比較した。
錠剤を圧縮する圧を、下表に示す。生成する錠剤の硬
度を測定した。崩壊時間を、英国薬局方1980の方法によ
って測定し、溶解時間を英国薬局方XXII、711節、1578
頁に記載されている装置２を用いて、表記のpHを有する
リン酸緩衝液900mlを用いて、パドル速度50回転／分で
測定した。
度を測定した。崩壊時間を、英国薬局方1980の方法によ
って測定し、溶解時間を英国薬局方XXII、711節、1578
頁に記載されている装置２を用いて、表記のpHを有する
リン酸緩衝液900mlを用いて、パドル速度50回転／分で
測定した。
得られた結果から、同じ圧で圧縮したときには、錠剤
Ａは、比較用錠剤Ａよりも硬い錠剤を生じ、錠剤Ａは崩
壊時間およびpH7.2での類似の溶解には時間がかかる
が、pH6.0では優れた溶解を示した。
Ａは、比較用錠剤Ａよりも硬い錠剤を生じ、錠剤Ａは崩
壊時間およびpH7.2での類似の溶解には時間がかかる
が、pH6.0では優れた溶解を示した。
実施例31（錠剤） ポビドンをイソプロパノールと水との混合物（1:1容
量部）に溶解した。Ｓ（−）ナトリウム＝２−（４−イ
ソブチルフェニル）プロピオネート二水和物を、リン酸
三カルシウム、微晶質セルロースおよびクロスカルメロ
ースナトリウムと配合した後、ポビドンの溶液で造粒し
た。顆粒を乾燥し、整粒し、ステアリン酸と配合した
後、圧縮して錠剤とした（錠剤Ｂ）。
量部）に溶解した。Ｓ（−）ナトリウム＝２−（４−イ
ソブチルフェニル）プロピオネート二水和物を、リン酸
三カルシウム、微晶質セルロースおよびクロスカルメロ
ースナトリウムと配合した後、ポビドンの溶液で造粒し
た。顆粒を乾燥し、整粒し、ステアリン酸と配合した
後、圧縮して錠剤とした（錠剤Ｂ）。
前記の錠剤の特性を、Ｓ（−）ナトリウム＝２−（４
−イソブチルフェニル）プロピオネート二水和物の代わ
りにＳ（＋）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピ
オン酸（比較用錠剤Ｂ）600mgを用いたこと以外は、前
記と同じ量の同じ賦形剤を含む錠剤と比較した 生成する錠剤の溶解時間を、実施例30に記載の方法を用
いてpH6で測定した。
−イソブチルフェニル）プロピオネート二水和物の代わ
りにＳ（＋）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピ
オン酸（比較用錠剤Ｂ）600mgを用いたこと以外は、前
記と同じ量の同じ賦形剤を含む錠剤と比較した 生成する錠剤の溶解時間を、実施例30に記載の方法を用
いてpH6で測定した。
錠剤Ｂは、比較用錠剤Ｂと比較して、優れた溶解挙動
を示すことが判る。
を示すことが判る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 コウ，ポール フレデリック イギリス国エヌジー２ ３エイエイ ノ ッティンガム，セーン ロード ウエス ト １，ザ ブーツ カンパニー ピー エルシー気付 (72)発明者 ランパード，ジョン フランシス イギリス国エヌジー２ ３エイエイ ノ ッティンガム，セーン ロード ウエス ト １，ザ ブーツ カンパニー ピー エルシー気付 (72)発明者 スミス，アラン イギリス国エヌジー２ ３エイエイ ノ ッティンガム，セーン ロード ウエス ト １，ザ ブーツ カンパニー ピー エルシー気付 (56)参考文献 特開 昭63−146815（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−138237（ＪＰ，Ａ) 欧州特許出願公開418043（ＥＰ，Ａ １) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/192 A61P 29/00 C07B 57/00 C07C 51/41 C07C 57/30 ＣＡ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
Claims (9)
- 【請求項１】（ａ）Ｓ（−）ナトリウム２−（４−イソ
ブチルフェニル）プロピオネートを水に溶解した溶液か
らなり他の製薬上の賦形剤を含まない組成物および
（ｂ）Ｓ（＋）−イブプロフェンのカルシウム塩を含ん
で成る組成物を除く、鏡像異性体純度が少なくとも90％
のＳ（−）ナトリウム２−（４−イソブチルフェニル）
プロピオネートと製薬上許容可能なキャリヤーとを含ん
で成る、炎症、痛み及び発熱の治療用の医薬組成物。 - 【請求項２】Ｓ（−）ナトリウム２−（４−イソブチル
フェニル）プロピオネートが二水和物として含まれる、
請求項１に記載の組成物。 - 【請求項３】鏡像異性体純度が少なくとも90％であるＳ
（−）ナトリウム２−（４−イソブチルフェニル）プロ
ピオネートと、少なくとも１種類の別の薬理学的に活性
な成分とを含む、請求項１又は２に記載の医薬組成物。 - 【請求項４】鏡像異性体純度が少なくとも90％であるＳ
（−）ナトリウム２−（４−イソブチルフェニル）プロ
ピオネートと、抗ヒスタミン剤、カフェイン、他のキサ
ンチン誘導体、鎮咳剤、鬱血除去剤、去痰剤および筋肉
弛緩剤から選択される少なくとも１種類の薬理学的に活
性な成分とを含む、請求項３に記載の医薬組成物。 - 【請求項５】２−（４−イソブチルフェニル）プロピオ
ン酸の所望の鏡像異性体のナトリウム塩であって、この
ナトリウム塩の鏡像異性体純度が90％を上回るものを製
造する方法であって、 （ａ）所望の鏡像異性体を50％以上含む２−（４−イソ
ブチルフェニル）プロピオン酸を、溶媒系の存在下にて
ナトリウムを含む塩基で中和し、 （ｂ）結晶化を行い、所望の鏡像異性体の固形のナトリ
ウム塩を生成させ、 （ｃ）前記の固形物を溶媒系から分離し、そして （ｄ）前記の固形物を再結晶するか、または （ｅ）前記の固形物を酸性にすることによって２−（４
−イソブチルフェニル）プロピオン酸に転換し、段階
ａ、ｂおよびｃを繰り返す 工程を含んで成る、上記方法。 - 【請求項６】（ａ）Ｓ（＋）−鏡像異性体を85％以上含
む２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸を溶媒
系の存在下にてナトリウムを含む塩基で中和し、（ｂ）
結晶化を行って、固形のＳ（−）ナトリウム２−（４−
イソブチルフェニル）プロピオネートを生成させ、そし
て （ｃ）前記の固形物を溶媒系から分離する 工程を含んで成る、鏡像異性体純度が90％を上回るＳ
（−）ナトリウム２−（４−イソブチルフェニル）プロ
ピオネートを製造する方法。 - 【請求項７】請求項５又は６のいずれか１項に記載の方
法によって得られるＳ（−）ナトリウム２−（４−イソ
ブチルフェニル）プロピオネートを酸性にして、最初に
用いたＳ（＋）−２−（４−イソブチルフェニル）プロ
ピオン酸の鏡像異性体純度と比較してその純度が増加し
たＳ（＋）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオ
ン酸を生成させる、方法。 - 【請求項８】鏡像異性体純度が少なくとも90％である、
Ｓ（−）ナトリウム２−（４−イソブチルフェニル）プ
ロピオネート二水和物。 - 【請求項９】鏡像異性体純度が少なくとも99％である、
Ｓ（−）ナトリウム２−（４−イソブチルフェニル）プ
ロピオネート二水和物。
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