Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych 2-tetrahydrofurfurylo-6,7-bertzomorfa- nów o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupe metylowa, etylowa, propylowa, R2 oznacza atom wodoru, grupe metylowa, etylowa, K* ozna¬ cza atom wodoru, grupe metylowa, H4 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa o 1—4 ato¬ mach wegla, lub nizsza grupe acylowa o 2—5 ato¬ mach wegla oraz ich soli addycyjnych z kwasami, o wlasciwosciach farmakologicznych.Wynalazek obejmuje sposób wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze 1, w którym podstawniki R1 i R2 znajduja sie w odniesieniu do karbocyklicznego pierscienia w pozycji cis. To znaczy, ze gdy R1 i R* oznaczaja grupy alkilowe i R2 nie ma takiego samego znaczenia jak R* wynalazek obejmuje tyl¬ ko wytwarzanie zwiazków szeregu a ze znajduja¬ cymi sie w pozycji cis grupami alkilowymi R* i R2.Szczególnie korzystnymi poc wzgledem farmako¬ logicznym sa zwiazki o wzorze 1, w którym R4 oznacza atom wodoru, a pozostale symbole maja wyzej podane znaczenie. Wyrózniajacymi sie ko¬ rzystnie sa zwiazki o wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczaja grupe metylowa, H8 i R4 oznaczaja ato¬ my wodoru (2-tetrahydrofurfuryIo-2,-hydroksy-5,^- -dwumetylo-6,?-be«2omorfan.Przy wyzej podanej definicji zwiazków o wzo^ rze I, wystepuje w odniesieniu do stereochemii nastepujaca sytuacj-a. Stanowiacy podstawe zwiaz¬ ków norbenzomorfan o wzorze 2 posiada 2 centra 19 2 asymetrii, gdy R2 = R* Wzglednie 3 centra asy¬ metrii, gdy ft2 nie jesit identyczny z U8. Wskutek ftieruchemego wbudaw&flia centrów asymetrii C-l i C-5 W przerzucony przez mostek uklad pierscie¬ niowy i Wskutek unieruchomienia ceirtrttm asy¬ metrii C-9 (ograniczenie do szeregu a) lezace u podstawy zwiazków o wzorze 1 zwiazki nor o wzorze 2 egzystuje jednakze tylko w jednej racemicznej postaci i w postaci przynaleznych do niej optycznych antypodów.Oznaczenie (+) — zwiazek o wzorze 2 (—— zwiazek o wzorze 2 ij (±) — zwiazek o 1 wzorze 2 Postac zwiaz¬ ków o wzorze 2 racemiczny lewoskretny prawoskretny Konfiguracja — IR, 5R, 9R 1S, 5S, 9S Z podstawieniem tetrahydrofurfurylu wystepuje dodatfcowe centrum asymetrii W czasteczce (WC-2" w pierscieniu tetrghydr^furanfcwyfti). Nalezy pfze- t© oczekiw&c, ze pod wyzej z rem* I ufcFyWaja sie dwa szeregi (I, 1) i (I, 2) ra- cemiczn^eh diastereonierów i przynaleznych do 93 7003 93 700 4 nich optycznych antypodów, które swoje istnienie zawdzieczaja mozliwosci nastepujacych kombinacji: «fOzna- - czknie i i, i I, 2 Konfiguracja 1 Benzomorfan IR, 5R, 9R-(-) 1S, 5S, 9S-(+) IR, 5R, 9R-(-) 1S, 5S, 9S-(+) Reszta N-tetrahydro- 1 furfurylowa D-(-) L-(+) L-(+) D-(-) racemiczne diastereo- mery 1 racemiczne diastereo- mery 2 k Który z nalezacych do (1,1) wzglednie (1,2) op¬ tycznych antypodów jest lewoskretny, a który prawoskretny zasadniczo nie mozna wskazac na samej podstawie konfiguracji, wykazac to tylko moze pomiar w polarymetrze.Dla niektórych z blizej badanych 2-tetrahydro- furfurylo -2'-hydroksy-5,9-dwumetylo-6,7-benzomor- f*nów (wzór 1, Ri=R2=CH3 i R8=R4=H) okazalo sie^ ze kierunek skrecania substancji o wzorze 2 nie zmienia sie przez wprowadzenie reszty D—(—)— lub L—(+)-tetrahydrofurfurylowej. Praw¬ dopodobnym jest, lecz w zadnym razie nie mozna tego z cala pewnoscia z góry powiedziec, ze to dotyczy równiez zwiazków o wzorze 1° innej kom¬ binacji R1—R4.Co sie tyczy nomenklatury zwiazków o wzorze 1 to ate nastrecza ona dla optycznie czynnych przed¬ stawicieli zadnej trudnosci, jak to jest oczywis¬ tym z podanej wyzej tablicy. Jezeli stosuje sie oznaczenia IR, 5R, 9R wzglednie 1S, 5S, 9S to jest jednoznacznym z ustaleniem konfiguracji C-9 i jako chemiczne oznaczenie mozna stosowac „a".Przy racemicznych zwiazkach nie mozna natomiast z góry powiedziec, jaki z obu mozliwych diastereo- merów wystepuje. W opisie wynalazku obydwa ^racemiczne diastereomery oznacza sie przez (±) i odróznia jeden od drugiego przez dodanie „dia- stereomer 1" wzglednie „diastereomer 2', przy czym 1 i 2 oznacza kolejnosc wyodrebniania.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez redukcje karbonamidu wzglednie tioamidu o wzorze 3, w którym R1—R8 moja wyzej podane znaczenie, R4 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub grupe acylowa i Y oznacza atom tlenu lub siarki.Redukcje karbonamidu (zwiazku o wzorze 3, w którym Y oznacza atom tlenu), mozna prowadzic róznymi sposobami. Szczególnie odpowiednia jest redukcja za pomoca kompleksowego wodorku o wysokiej mocy redukcyjnej, w szczególnosci wo¬ dorku litowoglinowego. Wodorek stosuje sie w obli¬ czonej ilosci lub w nadmiarze, wynoszacym zwlasz¬ cza do podwójnej ilosci obliczonej. Reakcje pro¬ wadzi sie skutecznie w obojetnym rozpuszczalni¬ ku, zwlaszcza w eterze etylowym, eterze izopro- , pylowym i w szczególnosci w tetrahydrofuranie.Temperatura reakcji jest zmienna w szerokich gra¬ nicach, korzystnie wynosi od 0°C do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika.Podczas redukcji pochodnych 0-acylowych o wzo¬ rze 3, w którym Y oznacza atom tlenu, za pomoca wodorków metali, np. w redukcji wodorkiem lito- woglinowym, oprócz redukcji grupy karbonylowej równoczesnie zostaje odszczepiona redukcyjnie grupa 0-acylowa i otrzymuje sie w tym przypad¬ ku zwiazki o wzorze 1, w którym R4 oznacza atom io wodoru.Redukcja tioamidu (zwiazku o wzorze 3, w któ¬ rym Y oznacza atom siarki) nastepuje znacznie latwiej niz karbonamidu. Mozna ja prowadzic kompleksowym wodorkiem lub wodorem in statu nascendi (np. Zn) kwas solny, Zn (kwas octowy lub amalgamat glinu) woda, mozna równiez pro¬ wadzic odsiarczanie niklem Raney'a lub za pomoca redukcji elektrochemicznej.Otrzymane produkty reakcji wyodrebnia sie w znany sposób.Otrzymane surowe produkty ewentualnie oczy¬ szcza sie, np. za pomoca chromatografii kolumno¬ wej, zanim sie je krystalizuje w postaci zasady lub odpowiedniej soli addycyjnej z kwasem.W zaleznosci od warunków reakcji i partnerów reakcji otrzymane produkty reakcji sa albo prze¬ strzennie jednorodnymi zwiazkami lub mieszani¬ nami racemicznych wzglednie optycznie czynnych diastereomerów.Diastereomery mozna rozdzielic na podstawie ich róznych chemicznych i fizycznych wlasciwosci znanymi sposobami, np. przez frakcjonowana kry¬ stalizacje. Racemiczne zwiazki mozna rozdzielic za pomoca znanych metod rozszczepiania racematów, na odpowiednie optyczne antypody.Amidy kwasów karboksylowych o wzorze ogól¬ nym 3 otrzymuje sie przez reakcje zwiazków nor o wzorze 2 z chlorkami tetrahydrofuroilu. Z od¬ powiednich karbonamidów o wzorze 3 wytwarza 40 sie przez reakcje z pieciosiarczkiem fosforu, odpo¬ wiednie tiokarbonamidy.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 sa zasadami i mozna je znanymi sposobami przeprowadzic w ich fizjo- 45 logicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.Odpowiednimi do tworzenia soli kwasami sa, np. kwasy mineralne, jak kwas solny, bromowodorowy, jodowodorowy, fluorowodorowy, siarkowy, fosfo¬ rowy, azotowy lub kwasy organiczne, jak kwas 50 octowy, propionowy, maslowy, walerianowy, piwa- linowy, kapronowy, szczawiowy, malonowy, bursz¬ tynowy, maleinowy, fumarowy, mlekowy, gronowy, winowy, cytronowy, jablkowy, benzoesowy, p-hy- droksybenzoesowy, salicylowy, p-aminobenzoeso- 55 wy, ftalowy, cynamonowy, askorbinowy, 8-chlo- roteofilina, kwas metanosulfonowy, etanosulfono- wy itp.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 i ich sole addycyjne z kwasami 6o wykazuja terapeutycznie pozyteczne dzialanie na centralny uklad nerwowy. W szczególnosci wyróz¬ nia sie ich dzialanie analgetyczne, które mozna wykazac, np. na myszach w tescie Writhing'a, tescie goracej plyty i tescie Haffner'a. Najaktyw- 65 niejsi przedstawiciele osiagaja przy podskórnych5 93 700 6 injekcjach, w zaleznosci od testu 10—30-krotna moc morfiny. Pomimo tak wysokiej aktywnosci nie wykazuja one typowych dzialan ubocznych morfiny, np. Straub'a zjawiska ogonowego i po¬ pedu Manege'go.Brak tych, szczególnie dla zwiazków aktywnych, typowych w tescie Haffner'a ubocznych dzialan pozwala wnosic o nie wystepowaniu innych nie¬ pozadanych wlasciwosci morfiny, w szczególnosci choroby narkomanii. Zwiazek pomiedzy zjawis¬ kiem ogonowym Straub'a i potencjalem chorobo¬ wym jest udokumentowany w literaturze (I. She- mano i H. Wendel): A Rapid Screening Test for Potential Addiction Liability of New Anagesic Agents, Toxicol. Appl. Pharmacol. 6, 334^339 (1964). Nowe zwiazki w porównaniu z morfina wykazuja znacz¬ nie wiekszy terapeutycznie zakres. Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwiazki nie wyka¬ zuja zupelnie na morfinizowanych szczurach dziala¬ nia podobnego do morfiny.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 oraz ich sole addycyj¬ ne z kwasami mozna stosowac dojelitowo i poza¬ jelitowe Dawka do stosowania dojehtowego i poza¬ jelitowego wynosi od okolo 0,5—100 mg, zwlasz¬ cza 1—20 mg. Zwiazki o wzorze 1 wzglednie ich sole addycyjne z kwasami mozna laczyc z innymi usmierzajacymi srodkami lub innego rodzaju substancjami czynnymi, np. uspokajajacymi, znie¬ czulajacymi. Odpowiednimi galenowymi formami uzytkowymi sa, np. tabletki, kapsulki, czopki, roz¬ twory, zawiesiny, proszki lub emulsje. Do wytwo¬ rzenia tych postaci uzytkowych stosuje sie zwykle stosowane galenowe srodki pomocnicze, nosniki, srodki rozkruszajace lub poslizgowe lub substancje powodujace efekt przedluzonego dzialania. Wytwa¬ rzanie form uzytkowych prowadzi sie znanymi metodami.Tabletki moga skladac sie z kilku warstw. Dra¬ zetki wytwarza sie przez powlekanie w znany sposób rdzeni, wytworzonych analogicznie jak ta¬ bletki, zwykle uzywanymi do powlok drazowych, srodkami, takimi jak, np. poliwinylopirolidon lub szelak, guma arabska, talk, dwutlenek tytanu lub cukier.Dla osiagniecia efektu przedluzonego dzialania lub unikniecia niezgodnosci, rdzen drazetki moze skladac sie równiez z kilku warstw, podobnie jak dla tego samego celu powloka moze byc równiez kilkuwarstwowa, przy czym stosuje sie wyzej wymienione srodki pomocnicze.Soki zawierajace substancje czynna wzglednie kombinacje substancji czynnych, moga zawierac dodatek srodka slodzacego, jak sacharyna, cykla- minian, gliceryna lub cukier oraz srodka popra¬ wiajacego smak, jak substancja aromatyzujaca, jak wanilina lub ekstrakt pomaranczowy. Poza tym mozna dodawac substancje ulatwiajace po¬ wstanie zawiesiny lub zageszczajace, jak sól so¬ dowa karboksymetylocelulozy, srodek zwilzajacy, np. produkt kondensacji alkoholi tluszczowych z dwutlenkiem etylenu lub srodki konserwujace, takie jak p-hydroksybenzoesan.Roztwory injekcyjne wytwarza sie w znany spo¬ sób, z dodatkiem, np. srodka konserwujacego, jak p-hydroksybenzoesan lub stabilizatora, jak kom¬ plekson. Roztworem tym napelnia sie fiolki injek¬ cyjne lub ampulki.Kapsulki zawierajace substancje czynna lub sub- stancje czynne wytwarza sie, np. przez zmieszanie substancji czynnej z obojetnymi nosnikami; taki¬ mi jak cukier mlekowy lub sorbit i napelnia sie ta mieszanina zelatynowe kapsulki.Czopki sporzadza sie, np. przez zmieszanie sub¬ stancji czynnej wzglednie substancji czynnych ze znanymi nosnikami, takimi jak tluszcze obojetne lub glikol polietylenowy wzglednie jego pochodne i podgrzana mieszanina wypelnia sie formy.Przyklad I. (±)-2-tetrahydrofurfurylo-2,-hy- droksy-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan (racemiczne diastereomery I i II). 21,7 g (0,1 mola) (±)-2'-hydroksy-5,9a-dwumetylo- -6,7-benzomorfanu rozpuszcza sie ogrzewajac w 400 ml metanolu i roztwór zadaje sie w temperatu¬ rze pokojowej, podczas mocnego mieszania, 25 g rozpuszczonego w 40 ml wody weglanu potasowego, przy czym wytraca sie drobnokrystaliczna miesza¬ nina, skladajaca sie czesciowo z zasady i weglanu.Podczas dalszego mocnego mieszania wkrapla sie do zawiesiny w ciagu 30 minut 22,2 g (0,165 mola) chlorku kwasu tetrahydrokarboksylowego i mie¬ sza nastepnie jeszcze przez 1 godzine, po czym odparowuje w prózni i pozostalosc wytrzasa ze 150 ml chloroformu i 100 ml wody. Faze wodna, po oddzieleniu warstwy chloroformowej w rozdzie¬ laczu ekstrahuje sie jeszcze raz 50 ml chloroformu.Polaczone ekstrakty chloroformowe przemywa sie kolejno 100 ml 1 n HC1 i 100 wody, suszy siar¬ czanem sodowym i po dodaniu 50 ml toluenu od¬ parowuje w prózni. Pozostalosc sklada sie z 2-(te- trahydro-2-furoilo)-2'-hydroksy-5,9a-dwumetylo-6,7~ -benzomorfanu, który poddaje sie nastepujacej redukcji: Pozostalosc po odparowaniu rozpuszcza sie w 250 ml absolutnego tetrahydrofuranu i roztwór wkrapla sie w ciagu 20 minut, podczas mieszania, do oziebionej lodem zawiesiny 12 g wodorku lito- woglinowego w 150 ml absolutnego tetrahydrofu¬ ranu. Nastepnie laznie z lodem usuwa sie i mie¬ sza sie jeszcze przez 1 godzine w temperaturze pokojowej, po czym ogrzewa do wrzenia przez 2 godziny pod chlodnica zwrotna. Nastepnie oziebia sie i podczas mieszania i chlodzenia lodem wkrapla 50 ml wody, po czym dodaje 1200 ml nasyconego roztworu winianu dwuamonowego, wytrzasa w roz¬ dzielaczu i oddziela po dobrym rozwarstwieniu (górna) faze tetrahydrofuranowa od ciezszej war¬ stwy wodnej. Roztwór tetrahydrofuranowy odpa¬ rowuje sie w prózni, roztwór wodny ekstrahuje sie 100 ml chloroformu. Ekstraktem chloroformo¬ wym rozpuszcza sie pozostalosc po odparowaniu roztworu tetrahydrofuranowego i roztwór prze¬ mywa woda, suszy siarczanem sodowym i odpa¬ rowuje w prózni.Jako pozostalosc otrzymuje sie surowa miesza¬ nine I i II diastereomerów, która rozdziela sie w postaci chlorowodorków. W tym celu stosuje sie 8 ml stezonego kwasu solnego i 100 ml eta¬ nolu. Natychmiast nastepuje krystalizacja. Po po¬ zostawieniu przez noc, odciaga sie, przemywa ko- 40 45 50 55 60mm lejne ukladem et«B*el/eter 1:1, pózniej eterem, su¬ szy najpterw Aa powietrzu, nastepnie w tempera¬ turze 80°C. Otrzymuje sie niezupelnie czysty chlo¬ rowodorek diastereomeru I i lug macierzysty 1.PF3eiirjrstaliz<»wanie z etanolu daje czysta sub- stfCnfcje t tówipcraUwraie lofAiienia 2MC i ft« ma^ eter&**& X OdHafowariiei lu«u macierzystego 2 do 100 ml prowadzi de dalszego Wykrystalizowania p#Q#ukltt i lugu macierzystego 3. 1%H ostatni ifctzy sie z Lagiem macierzystym 1 ithbKnwi^e w trttehi a peaustatosc przttkrystali- zowuje z etanolu, pfay ezym otrzymuje sie Bub- stai*c$e b temi*M^twar»5 tt^cnienia 287^aBf°€ i tUg mwateraysty 4. Krystalieaty fr temperatdrie topnie¬ nia 287—288°C laczy sie i przekrystalizowuje z eta^ neta Otrzymuje «ie przy tyiti czysty chloroWodo- rek sUa*t«feomeruI o temperaturze topnienia 294°C i hm macierzysty 5. Calkowita wydajnosc ezyslej substancji a temperaturze topnienia 294*0 wynosi ©iafcterGdfaer H wy^odrebnfa sie z lugów macle^ rkf&jp&i a, 4 i 5 w nastepujacy sposób. Lugi ma- e#rz$fct§ trzasa sit* z 7& htt chloroformu, t5 ml wody i 10 ml ste«ttegd &m§nia#u. Po óttazieiehiu fazy chtoró- fi^Sfiffibw^j w rozdzielaczu fafce wbdrts* ekstrahuje sflfe i^fca ml t&tfcfttf&rmu. Polaczone Ekstrakty cMetfWortftowe przemywa sie wc-da, suszy siar¬ cza*^; sedówym i ódp&r leM s*fada sie z Surowej z«sa rfcenai*1^ fctóry krystalizuje z mieszaniny tóltiemi i fcefcz^fey (temperatura wrzenia 60-^0°C) w sto- siewku ^l^sd^mW:!. Po pozostawieniu przez nec fcrystalizat 'odciaga st^, przemywa mala iloscia zimhfcj mieszaniny tolaehu i benzyny, a nastepnie tteM#&a i suszy w flemfreratUrze 88«C. Otrzymuje sie 9,3 g czystego diastereomeru II o temperaturze to-pn&eftia 1WC. Odr^rfcwany lug macierzysty daje pozostalosc s*9ada&ei| s*e z nftfeszaniny *bu dla- sfletfeSflaetfów, ftfcófc zttówu molna fX)ddAc aprsa- neftiu WtóJdzieTaniu. ftózdzielanie (laje li£ g czystego chlorowodorku dia%te^ecWieru i o temperaturze topnienia 2&4°C i ^9,S £ diastereomeru H Czasady) o temperaturze toprtfema ltfiefC.Przyklad li. (—)-2-(D-tetrahydrofurfurylo)-[ 5ft, 9'fe)-2'-hydroksy-5,9-dwumetylo-6,7-benzomor- falil i (—)-2-(L-tetrahydrofurfurylo)-l(lft, 5R, 9R)- -Zv-hydroksy-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan].-Do zawiesiny 8,7 g (0,04 mota) - hy4roksy^9-dw4«netyl-o-6,7-toenzomorfanu w 87 ml absolutnego chlorku metylenu i 16 ml trójetylo- amkiy wkrapla «ie w temperaturze pokojowej, podczas mieszania, parzy zastosowaniu chlodnicy zwrotnej, w ciagu 45 minut roztwór 11,9 g (0,88 mola) chlorku kwasu tetrahydrofurano-2^karboksy- lowego w 40 ml absolutnego chloriou metylenu.Nastepnie mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia -pod chlodnica zwrotna przez 2 godziny.Nastepnie oziebia sie, 2 razy przemywa sie po ml wody, suszy ^siarczanem sodowym i odpa¬ rowuje w -prózni. Pozostalosc stókada sie z suro¬ wego -2- iloksy)-0$-dwumetylo-5,7- bena&morfanu, który poddaje sie nastepujacej redukcji.Pozostalosc pe ^dpflfx*wanit* redukuje sie 5,0 g wodorku MowOglinewagO, analogicznie jak w przy- kladzie I" i produkt reakcji wyodrebni* w sposób tam opisany z faay tetrahydr^furanowej i ekstrak¬ tu chloroffcrmowcgo roztworu winianu dwuamcmo- wego. Sklada sie efinz surowej mieszaniny zwiaz¬ ków tytulswyoh. Dla rOzdzielettia diastereomerów io kry¥takzat przekrystalizdWuje sie z metyleotyloke- toou. Po aii^iettiu przez not* w temperaturze z^C odciaga nia i prfrtmywa mala iloscia metyloety- ltiketonu. Lug macierzysty zatrzymuje sie, a kry¬ sztaly suazy w temperaturze S4TC. Otrzymuje sie iB krysztaly t temperaturze topniettiA 197*0, które po praekrystatteowaliiu z mieszaniny metanolu i wody w stosunku objetosciowym 2:1 daja 4,8 czystego (-)-2-<2-t»trahydrcftarfUrylo)-KlR, SR, 9R)-Z^hydro- ksy-^a^dw«inetylo^,7-benz w turze topnienia 201°C.Drugi diastereomer uzsnskuje sie z lugu macie¬ rzystego z metyloc*ytoketonu, który odparowuje sie i poz0sta*tóc irzekrystalizOwUje sie z metylo- etyioketonu. Po pozostawieniu przez noc w tern- a* peraturze pokojowej odciaga sie, przy czym otrzy¬ muje sie lug macierzysty 2 i wysuszony w tem¬ peraturze &0° fcryst&lizat, który przekrystalizowuje sie z metyloetyloketonu, uzyskujac lug macierzy¬ sty 3 i krystalizat skladajacy sie z mieszaniny obu »« difastereomerow w stosunku 1:1, która z kolei mrozna poddac dalszemu rozdzielaniu. Lugi macie¬ rzyste 2 i 3 laczy sie razem l odparowuje w prózni.Pozostalosc sklada sie z drugiego diastereomeru i pra«krys!kaliztww&Je sie ja z tnieszaniny toluenu i toeozytiy tW-"*^*1^ w stosunku objetosciowym 74:d0. Po CKttostoWieniU przez noc w temperaturze pokojowej krysztaly odciaga sie i przemywa ben¬ zyna. Po wysuszeniu w temperaturze 80eC otrzy¬ muje sie <-)2-<2^-teti«hydrofurfurylo)-f(lR, 5R, 46 da^^hydroksy-^^WUr^tyto-S^benz^emorfan] t tempecaturae topnienia 1J7*C. z otrzymanego lugu macierzystego uzyskwje sie przez krystalizacje z mieszaniny $0 ml toluenu i benzyny dalsza ilosc substancji o tatotój samej temperaturze topmenfa. 45 Wydajnosc drugiego diastereomeru wynosi ra- zem J^4 «.Przyklad III. (Sposób BV. <-)*^(D-tetrahydrofuT- fUjrylo)Mf(iR, 5R, ,9R-2,-h!ydr^ksy*5,9-dwumetylo-6,7- -benzomor^aai] i '(^^-^-tetrahydrofuirPurylo)- 50 [<1R, 5R, ^RJ-iZ^y^roksy-S^^wun^tylo^^beTizo- morfan]. 4^84 « <0,§2 mola) -5^9Mei^^mietyto-6,7^benzomorfati przeprowadza sie analogicznie $ak w p-rzykladzie XVI w odpowied- 55 nia pochodna 2-(tetrahydro-2-furoilowa). Jako po¬ zostalosc po odparowaniu otrzymuje sie 8,3 g su¬ rowego produktu, który ttoftuje sie do odpowied¬ niej pochodnej 2-*(tetrahydro-2-tiofuroilowej).W tym celu p©a©8ta4osc rozpuszcza sie w lOOml 60 absclatnej pirydyny i roztwór 'Ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica iw^fitoa z 2,6 g pieeiosiarcz- ku tfosfona, przez -8 godziny, po sie w prózni i pozostalosc wytrzasa ze 100 ml chlorku metylenu i 100 ml widy. Po rozwarstwie- 65 n-iu w rozdzielaczu fafee wodna ekstrahuje sie93 700 9 10 jeszcze raz 50 ml chlorku metylenu. Polaczone roz¬ twory chlorku metylenu przemywa sie kolejno w obecnosci lodu 30 ml 2n HC1 i 3X30 ml wody.Po wysuszeniu siarczanem sodowym i odparowaniu pod próznia otrzymuje sie pozostalosc, skladajaca sie z surowej pochodnej 2-(tetrahydro-2-tiofuroilo- wej) (5,2 g), która nastepnie poddaje sie dalszej reakcji. j Pozostalosc po odparowaniu roztworu chlorku metylenu redukuje sie analogicznie jak w przy¬ kladzie I 1,5 g wodorku litowoglinowego. Produkt redukcji oczyszcza sie sposobem opisanym w przy¬ kladzie I, za pomoca chromatografii kolumnowej na tlenku glinu. Otrzymuje sie oczyszczona lecz jeszcze nie rozdzielona mieszanine obu zwiazków tytulowych. Rozdzielenie prowadzi sie analogicznie jak w przykladzie V i otrzymuje 0,6 g (-)-2-(D-te- trahydrofurfurylo)- i 0,5 g (-)-2-(L-tetrahydrofur- furylo)-[(lR, 5R, 9R)-2'-hydroksy-5,9-dwumetylo-6,7- benzomorfanu], o temperaturze topnienia 201° i 137°C.Analogicznie do poprzednich przykladów wytwa¬ rza sie nastepujace zwiazki: (+)-2-(L-tetrahydrofurfurylo)-[(lS, 5S, 9S)-2'-hy- droksy-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan], o tempe¬ raturze topnienia 200°C, [cOd26 = +109,3°C (c = 1, metanol), (+)-2-(D-tetrahydrofurfurylo)-[(lS, 5S, 9S)-2'-hy- droksy-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan], o tempera¬ turze topnienia: 137°C, [ob26 = +98,2°C (c = 1, metanol), (-) -2'- tetrahydrofurfurylo -2'- hydroksy-5,9,9-trój- metylo-6,7-benzomorfan, o temperaturze topnienia: 182°C. (±)-2-(tetrahydrofurfurylo-2'-hydroksy- 5,9,9 -trój- metylo-6,7-benzomorfan, racemiczny diastereo- mer I, o temperaturze topnienia 210°C, (±) -2-tetrahydrofurfurylo-2'-hydroksy -5- metylo- -9a-etylo-6,7-benzomorfan, o temperaturze topnie¬ nia: 171°C, (±) -2-tetrahydrofurfurylo-2'-hydroksy-5,9a - dwu- etylo-6,7-benzomorfan, o temperaturze topnienia: 239°C, (±) -2-tetrahydrofurfurylo-2'-hydroksy -5- metylo- -6,7-benzomorfan, o temperaturze topnienia: 171— 172°C (metanosulfonian), (±)-2-tetrahydrofurfurylo-2'-hydroksy-5-etylo-6,7- -benzomorfan, o temperaturze topnienia: 150— 151°C, (±) -2-tetrahydrofurfurylo-2'-hydroksy-5-n-propy- lo-6,7-benzomorfan, o temperaturze topnienia: 152°C, (±) -2'- tetrahydrofurfurylo-2'-metoksy -5,9a- dwu- metylo-6,7-benzomorfan, o temperaturze topnienia: 207—208°C, (chlorowodorek). PLThe subject of the invention is a process for the preparation of new 2-tetrahydrofurfuryl-6,7-bertzomorphans of the general formula I, in which R 1 is a methyl, ethyl, propyl group, R 2 is a hydrogen atom, a methyl or ethyl group, and K * is hydrogen atom, methyl group, H4 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group of 1-4 carbon atoms, or a lower acyl group of 2-5 carbon atoms and their acid addition salts, having pharmacological properties. Compounds of Formula I wherein R1 and R2 are in the cis position with respect to the carbocyclic ring. That is, when R 1 and R * are alkyl groups and R 2 does not have the same meaning as R *, the invention only covers the preparation of compounds in the series A with the cis-alkyl groups R * and R 2. The compounds of formula I in which R4 represents a hydrogen atom and the other symbols have the meaning given above. The preferred compounds are the compounds of formula I, in which R1 and R2 are methyl, H8 and R4 are hydrogen (2-tetrahydrofurfury-2, -hydroxy-5, N-dimethyl-6, 2omorphan. With the above definition of compounds of formula I, the stereochemistry is as follows. The basis of the compounds norbenzomorphan of the formula II has 2 asymmetric centers, when R2 = R * Relatively 3 asy centers metricity, when ft2 is not identical to U8. Due to the functional incorporation of the centers of asymmetry Cl and C-5, W flipped over the sternum of the ring system and As a result of the immobilization of the C-9 asymmetry ceirtrttm (limited to series a) lying at the base of compounds of formula 1, the compound of the burrows of formula 2 exists, however, only in one racemic form and in the form of the optical antipodes belonging thereto. The designation (+) - compound of formula 2 (- - compound of formula 2 and j (±) - compound of formula 1. of Formula 2 Racemic Left-handed Con Figuration - IR, 5R, 9R 1S, 5S, 9S With the tetrahydrofurfuryl substitution there is an additional asymmetry center in the molecule (WC-2 "in the tetrghydr ^ furanfcwyfti ring). We must expect that two ranks (I, 1) and (I, 2) of the racemic diastereoniers and the optical antipodes belonging to them 93,703 93,700 4, which exist above they owe the following combinations: «fOzna- - czknie ii, i I, 2 Configuration 1 Benzomorphan IR, 5R, 9R - (-) 1S, 5S, 9S - (+) IR, 5R, 9R - (-) 1S, 5S, 9S - (+) N-tetrahydro-1 furfuryl residue D - (-) L - (+) L - (+) D - (-) racemic diastereomers 1 racemic diastereomers 2 k Which of (1, 1) relatively (1,2) optical antipodes are left-handed, and a right-handed antipode which in principle cannot be indicated on the basis of the configuration alone, can only be shown by measurement in a polarimeter. For some of the more closely examined 2-tetrahydrofurfuryl -2'-hydroxy -5,9-dimethyl-6,7-benzomorphane (formula 1, Ri = R2 = CH3 and R8 = R4 = H) it turned out that the twist direction of the substance of formula II did not change by introducing the D residue - (-) - or L - (+) - tetrahydrofurfuryl. It is probable, but by no means it can be said with certainty in advance, that this also applies to compounds of formula 1 ° other combinations R1 -R4. As for the nomenclature of compounds of formula 1, it represents optically active representatives of no difficulty, as is evident from the table given above. If the designations IR, 5R, 9R or 1S, 5S, 9S are used, it is tantamount to determining the C-9 configuration and "a" can be used as a chemical designation. With racemic compounds it cannot be said in advance which of the two possible diastereo- In the description of the invention, both racemic diastereomers are denoted by (±) and distinguished from each other by the addition of "diastereomer 1" or "diastereomer 2", where 1 and 2 denote the order of isolation. According to the invention, the new compounds are prepared by reduction of a carbonamide or a thioamide of formula III, in which R1-R8 as defined above, R4 is a hydrogen atom, a lower alkyl group with 1-4 carbon atoms or an acyl group and Y is an oxygen or sulfur atom. Reduction of carbonamide (compound of formula 3 where Y is oxygen) can be carried out in various ways. The reduction with a complex hydride of high reduction power, in particular lithium aluminum hydride, is particularly suitable. The hydride is used in the calculated amount or in excess, especially up to twice the calculated amount. The reactions are carried out effectively in an inert solvent, especially in diethyl ether, isopropyl ether and in particular in tetrahydrofuran. The reaction temperature is variable within wide limits, preferably from 0 ° C to the boiling point of the solvent used. reduction of the O-acyl derivatives of the formula 3, in which Y is an oxygen atom, by means of metal hydrides, e.g. in reduction with lithium aluminum hydride, in addition to the reduction of the carbonyl group, the O-acyl group is reductively cleaved off and thus obtained For the compound of formula I, wherein R4 is hydrogen. The reduction of thioamide (compound of formula III, where Y is sulfur) is much easier than that of carbonamide. It can be carried out with complex hydride or hydrogen in the form of nascendi (e.g. Zn) hydrochloric acid, Zn (acetic acid or aluminum amalgam), water, it can also be carried out with Raney nickel desulphurization or by means of electrochemical reduction. The obtained reaction products are isolated in The crude products obtained are optionally purified, for example by means of column chromatography, before they are crystallized in the form of a base or a suitable acid addition salt. Depending on the reaction conditions and the reaction partners, the resulting reaction products are either converted Extremely homogeneous compounds or mixtures of racemic or optically active diastereomers. Diastereomers can be separated on the basis of their various chemical and physical properties by known methods, for example, by fractionated crystallization. Racemic compounds can be separated by known methods for dissolving racemates into the corresponding optical antipodes. The carboxylic acid amides of general formula III are obtained by reacting nor-compounds of formula II with tetrahydrofuroyl chlorides. The corresponding thiocarbonamides are prepared from the corresponding carbonamides of the formula III by reaction with phosphorus pentosulfide. The compounds of the general formula I obtained according to the invention are bases and can be converted by known methods into their physiologically acceptable acid addition salts. Acids suitable for salt formation are, for example, mineral acids, such as hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, hydrofluoric, sulfuric, phosphoric, nitric acids, or organic acids, such as acetic, propionic, butyric, valeric, pertic acid, caproic acid. , oxalic, malonic, amber, maleic, fumaric, lactic, grape, tartaric, citric, apple, benzoic, p-hydroxybenzoic, salicylic, p-aminobenzoic, phthalic, cinnamic, ascorbic, 8-chloro rothophylline, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, etc. The compounds of formula I obtained by the method according to the invention and their addition salts with 6o acids have a therapeutically beneficial effect on the central nervous system. nervous. In particular, their analgesic activity is distinguished, which can be demonstrated, for example, on mice in the Writhing test, the hot plate test and the Haffner test. The most active representatives achieve 10-30 times the strength of morphine with subcutaneous injections5 93 700 6, depending on the test. Despite their high activity, they do not show the typical side effects of morphine, e.g. Straub's caudal phenomenon and Manege's induction. The absence of these, especially for active compounds, typical in the Haffner test, allows to conclude that there are no other side effects. ¬ desirable properties of morphine, in particular drug addiction. The relationship between Straub's tail phenomenon and disease potential is documented in the literature (I. Shemano and H. Wendel): A Rapid Screening Test for Potential Addiction Liability of New Anagesic Agents, Toxicol. Appl. Pharmacol. 6, 334 & 339 (1964). The new compounds compared with morphine show a much greater therapeutic range. The compounds obtained according to the invention do not show any morphine-like effects on morphine rats. The compounds of the general formula I obtained according to the invention and their acid addition salts can be used enterally and parenterally. Dose for enteral and parenteral use. The intestinal tract is from about 0.5 to 100 mg, in particular 1 to 20 mg. The compounds of the formula I or their acid addition salts can be combined with other soothing agents or with other active substances, for example sedatives, anesthetics. Suitable galenical application forms are, for example, tablets, capsules, suppositories, solutions, suspensions, powders or emulsions. Galenic auxiliaries, carriers, disintegrants or lubricants, or substances having a prolonged-action effect are commonly used in the preparation of these formulations. The preparation of the usable forms is carried out by known methods. Tablets may consist of several layers. Dragoons are prepared by coating in a known manner cores, prepared analogously to tablets, usually used for drip coatings, with agents such as, for example, polyvinylpyrrolidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar. action or avoidance of incompatibility, the core of the dragee may also consist of several layers, as for the same purpose the coating may also be multilayered, with the use of the aforementioned auxiliaries. Juices containing active substances or combinations of active substances, may contain the addition of a sweetener such as saccharin, cyclamate, glycerin or sugar; and a flavor enhancer such as a flavoring, such as vanillin or orange extract. In addition, suspending agents or thickeners, such as sodium carboxymethylcellulose, a wetting agent, for example a condensation product of fatty alcohols with ethylene dioxide, or preservatives, such as p-hydroxybenzoate, may be added. with an additive, for example, a preservative like p-hydroxybenzoate or a stabilizer like complexone. The solution is then filled into injection vials or ampoules. Capsules containing the active ingredient or ingredients are prepared, for example, by mixing the active ingredient with inert carriers; such as milk sugar or sorbitol and the mixture is filled into gelatin capsules. Suppositories are prepared, for example, by mixing the active ingredient or active ingredients with known carriers such as inert fats or polyethylene glycol or polyethylene glycol or its derivatives and the heated mixture fills Forms. Example I. (±) -2-tetrahydrofurfuryl-2, -hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan (racemic diastereomers I and II). 21.7 g (0.1 mol) of (±) -2'-hydroxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphan are dissolved in 400 ml of methanol with heating and the solution is stirred at room temperature while vigorously. With stirring, 25 g of potassium carbonate dissolved in 40 ml of water, the fine crystalline mixture consisting partly of alkali and carbonate is precipitated. With further stirring, 22.2 g (0.165 mole) of chloride is added dropwise to the suspension over 30 minutes. of tetrahydrocarboxylic acid and stirred for another hour, then evaporated in a vacuum and the residue shaken with 150 ml of chloroform and 100 ml of water. The aqueous phase, after the separation of the chloroform layer in the separator, is extracted once more with 50 ml of chloroform. The combined chloroform extracts are washed successively with 100 ml of 1N HCl and 100 ml of water, dried with sodium sulphate and, after adding 50 ml of toluene, evaporated in a vacuum. . The residue consists of 2- (tetrahydro-2-furoyl) -2'-hydroxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphan which is reduced as follows: The evaporation residue is dissolved in 250 ml absolute tetrahydrofuran and the solution was added dropwise over 20 minutes, with stirring, to an ice-cooled suspension of 12 g of lithium aluminum hydride in 150 ml of absolute tetrahydrofuran. The ice bath is then removed and stirred for a further 1 hour at room temperature, then heated to reflux for 2 hours under reflux. It is then cooled and 50 ml of water are added dropwise while cooling with ice, 1200 ml of a saturated solution of diammonium tartrate are added, shaken in a separator and the tetrahydrofuran phase (upper) is separated from the coarser aqueous layer after good separation. The tetrahydrofuran solution is evaporated in a vacuum, the aqueous solution is extracted with 100 ml of chloroform. The chloroform extract dissolves the residue after evaporation of the tetrahydrofuran solution and the solution is washed with water, dried with sodium sulphate and evaporated in a vacuum. The residue is a crude mixture of diastereomers I and II which separates as hydrochlorides. For this purpose, 8 ml of concentrated hydrochloric acid and 100 ml of ethanol are used. Crystallization occurs immediately. After standing overnight, it is strained, washed with 60 mm thick ethe B gel / ether 1: 1, then with ether, dried first in air, then at 80 ° C. Completely pure diastereomer hydrochloride I is obtained and the mother liquor 1.PF3eiirstallization from ethanol gives a pure substance of this water, 2MC and ft "little ether", and X of the Hafovariate of the mother 2 to 100 ml. further crystallization of p # Q # ukltt and mother liquor 3.1% H last if mixed with mother lag 1 ithbKnwi ^ ew trttehi and peaustatosc is crystallized from ethanol, pfay eime is Bub- stai * c $ eb temi * M ^ hard "5 mercury 287 ° Bf °" and tUg mwateraysty 4. Crystalliates from melting temperature 287-288 ° C combine and recrystallize from the eta. Obtained at the same time pure sulfur chloride sUa * t "feomer at temperature melting point 294 ° C and mother plant 5. The total yield of the glandular substance with a melting point of 294 * 0 is iafcterGdfaer H, separated from the macle rkf & jp & a, 4 and 5 as follows. Lugs of small # rz $ fct§ sifters * with 7 & htt chloroform, t5 ml of water and 10 ml of ttegd & m§nia # u. After the eighth phase of the chtorofi ^ Sfiffibw ^ j in the fafce wbdrts * separator, sflfe and ^ fca ml t & tfcfttf & rmu are extracted. The combined cMetfWort extracts are washed with saturation, dried with the sulfur. sedówym i ódp & r leM s * fade from Raw z "sa rfcenai * 1 ^ fc, which crystallizes from a mixture of yellow and yellow fey (boiling point 60- ^ 0 ° C) in a grater ^ l ^ sd ^ mW:!. After leaving the nec, the crystallization extracts the strain, rinsing with a small amount of a mixture of tolaeh and gasoline, then with a tint and dried in a fluid 88 ° C. 9.3 g of pure diastereomer II are obtained, with a temperature of t = 1 ° C. Separated motherwort gives a remainder of s * 9ada & ei s * e from nftfeszaniny * bu for- sfletfeSflaetfów, ftfcófc zttówu molna fX) ddAc aprsa- neftiu WtóJdzieTaniu. Separation (Ie lg of pure hydrochloride dia% te ^ eCel, melting point 2 & 4 [deg.] C and ^ 9, S ^ diastereomer H Czasady) with a temperature of top temperature. (-) - 2- (D-tetrahydrofurfuryl) - [5ft, 9'fe) -2'-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphilil and (-) - 2- (L-tetrahydrofurfuryl) -1 (1ft, 5R, 9R) - -Zv-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan] .- For a suspension of 8.7 g (0.04 m a) - hydroxy-9-dw4-methyl- o-6,7-toenzomorphan in 87 ml of absolute methylene chloride and 16 ml of triethylamine is added dropwise at room temperature, while stirring, with a reflux condenser, a solution of 11.9 g (0.88 mol) of chloride within 45 minutes tetrahydrofuran-2-carboxylic acid in 40 ml of absolute methylene chlorine. Then the reaction mixture is heated to the boil under reflux for 2 hours. Then it is cooled, washed twice with ml of water, dried with sodium sulphate and evaporated. in -vacuum. The residue is composed of crude -2-yloxy) -O-dimethyl-5,7-bene & morphane, which is subjected to the following reduction. The retention of pe ^ dpflfx * vanite * is reduced by 5.0 g of MowOglinewagO hydride, analogous to - clade I "and the reaction product isolated as described therein from the tetrahydrofuran phase and an extract of a chlorinated diammonium tartrate solution. It consists of a crude mixture of titanium compounds. For the separation of diastereomers and the crystallization of the crystallisate the asate is recrystallized from methyl tartrate. - toou. After an extraction temperature of 0 ° C and a small amount of methyl ethyl tiketone, the mother liquor is retained and the sludge crystals at the temperature of S4TC are obtained. Crystals at a melting temperature of 197 * 0 are obtained, which, after pre-crystallization from a 2: 1 by volume mixture of methanol and water, gives 4.8 pure (-) - 2- < 2-t < 2-t < 2-t < > "Inethyl", 7-benz melting at 201 ° C. The second diastereomer becomes from a mother liquor of methyl ethyl ketone which is evaporated and left to rest and recrystallize from methyl ethyl ketone. After standing overnight at room temperature, it is strained to obtain a mother liquor 2 and a 0 ° dried crystalline and lysate which recrystallizes from methyl ethyl ketone to yield matrix 3 and a crystalline consisting of mixtures of the two "" difastereomers in a ratio of 1: 1, which in turn are frozen for further separation. The mother lugs 2 and 3 are joined together and evaporated in a vacuum. The remainder consists of the second diastereomer and the low-grade crystalline is made of toluene and toeozytiy tW - "* ^ * 1 ^ in a volume ratio of 74: d0. After standing overnight at room temperature, the crystals are sucked off and washed with gasoline. After drying at 80 ° C, <-) 2- <2 -tethhydrofurfuryl) -f (1R, 5R, 46 to 3-hydroxy-) is obtained. ^^ WUr ^ titanium-S ^ benz ^ emorphan] t the melting point of 1J7 * C. From the mother liquor obtained, by crystallization from a mixture of 0 ml of toluene and gasoline, further amount of substances with the same topmenu temperature is obtained. J ^ 4 '. Example III (Method BV. <-) * ^ (D-tetrahydrofuT-fUryl) Mf (iR, 5R,, 9R-2, -h! ydr. xy * 5,9-dimethyl-6 , 7--benzomor ^ aai] and '(^^ - ^ - tetrahydrofuir-puryl) - 50 [<1R, 5R, ^ RJ-iZ ^ y ^ roxy-S ^^ wun ^ tylo ^^ beTisoorphane]. 4 ^ 84 «<0, §2 mole) -5 ^ 9Mei ^^ mint-6.7 ^ benzomorfati is performed analogously $ ak in p-example XVI in the corresponding 2- (tetrahydro-2-furoyl) derivative. As evaporation residue, 8.3 g of crude product are obtained, which are tapped to the corresponding 2 - * (tetrahydro-2-thiofuroyl) derivative. For this purpose, the temperature is dissolved in 100 ml of 60 abscissa. The pyridine solution and the solution are boiled under a cooler and in phytoa with 2.6 g of phosphorus pyiosulphide, for -8 hours, under vacuum, and the residue shaken out with 100 ml of methylene chloride and 100 ml of viz. After stratification with the n-iu in the separating funnel, the water is extracted once more with 50 ml of methylene chloride. The combined methylene chloride solutions are washed successively in the presence of ice with 30 ml of 2N HCl and 3 × 30 ml of water. After drying with sodium sulphate and evaporating in vacuo, a residue is obtained, consisting of the crude 2- (tetrahydro-2-thiofuroyl) derivative ( 5.2 g), which is then reacted further. The residue after evaporation of the methylene chloride solution is reduced in the same way as in Example I with 1.5 g of lithium aluminum hydride. The reduction product is purified as described in Example 1 by means of alumina column chromatography. A purified but not yet separated mixture of the two title compounds is obtained. The separation is carried out in the same way as in example V and gives 0.6 g of (-) - 2- (D-tetrahydrofurfuryl) - and 0.5 g of (-) - 2- (L-tetrahydrofurfuryl) - [(1R , 5R, 9R) -2'-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan], melting point 201 ° and 137 ° C. By analogy with the previous examples, the following compounds are produced: (+) - 2 - (L-tetrahydrofurfuryl) - [(1S, 5S, 9S) -2'-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan], melting point 200 ° C, [cOd26 = +109 , 3 ° C (c = 1, methanol), (+) - 2- (D-tetrahydrofurfuryl) - [(1S, 5S, 9S) -2'-hydroxy-5,9-dimethyl-6.7- benzomorphan], melting point: 137 ° C, [ob26 = + 98.2 ° C (c = 1, methanol), (-) -2'-tetrahydrofurfuryl -2'-hydroxy-5,9,9- trimethyl-6,7-benzomorphan, m.p. 182 ° C. (±) -2- (tetrahydrofurfuryl-2'-hydroxy-5,9,9-triethyl-6,7-benzomorphan, racemic diastereomer I, m.p. 210 ° C, (±) -2-tetrahydrofurfuryl -2'-hydroxy -5-methyl-9a-ethyl-6,7-benzomorphan, melting point: 171 ° C, (±) -2-tetrahydrofurfuryl-2'-hydroxy-5.9a-di- ethyl-6,7-benzomorphan, m.p .: 239 ° C, (±) -2-tetrahydrofurfuryl-2'-hydroxy -5-methyl-6.7-benzomorphan, m.p .: 171-172 ° C ( methanesulfonate), (±) -2-tetrahydrofurfuryl-2'-hydroxy-5-ethyl-6,7-benzomorphan, melting point: 150-151 ° C, (±) -2-tetrahydrofurfuryl-2'-hydroxy- 5-n-propyl-6,7-benzomorphan, melting point: 152 ° C, (±) -2'-tetrahydrofurfuryl-2'-methoxy -5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan, mp: 207-208 ° C (hydrochloride) PL