KR100384982B1 - 모두트랜스형폴리프렌올의제조방법 - Google Patents

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Abstract

모두 트랜스형 폴리프렌올은
(A) 3, 7-디메틸-6-히드록시-7-옥텐-1-올 유도체를 2-메틸-3,3-디메톡시-1-부텐과 반응시키고 결과된 화합물의 카르보닐기를 환원시키는 것으로 이루어지는 5-탄소신장 반응을 m회 반응시켜 알릴알코을 유도체를 얻는 단계,
(B) 알릴알코을 유도체의 히드록실기를 할로겐화시켜 그것을 알릴할라이드 유도체를 형성하도록 전환시키는 단계,
(C) 알릴할라이드 유도체를 폴리이소프레닐술폰유도체와 반응시켜 술폰화된 폴리프렌올 유도체를 형성시키는 단계,
(D) 술폰화된 폴리프렌올유도체를 탈술포닐화시켜 모두 트랜스형 폴리프렌올을 얻는 단계에 의해 얻어진다.

Description

모두 트랜스형 폴리프렌올의 제조방법
발명의 배경
1. 발명의 분야
본 발명은 3, 7, 11, 15, 19, 23, 27-헵타메틸-6, 10, 14, 18, 22, 26-옥타코사헥사엔-1-올(이하 "DHP")과 같은 모두 트랜스형 폴리프렌올에 관한 것이다.
2. 관련분야의 설명
DHP는 사람 또는 동물의 면역결핍증에 의해 야기되는 질환의 예방 또는 치료에 유용한 것으로 보고되었다(일본 특개소 62-169724호).
이 DHP는 일종의 폴리프렌올이고, 히드록실기의 β-및 γ-위치가 포화되고 또한 분자내 모든 이중결합이 트랜스형으로 배열된 구조적인 특징을 갖는다.
그러한 구조적 특징을 가진 DHP의 제조방법으로서, 단지 반응도 1에 도시된 방법만이 이 분야에 공지되어 있다(일본 특개소 59-73533호).
반응도 1로 나타낸 방법은 식(10)의 출발물질 화합물을 2-탄소 신장반응시켜서 식(1)의 DHP를 얻는 방법이다.
여기서, 식(10)의 출발물질 화합물은 반응도 2로 나타낸 방법에 의해 합성될수 있다[Isler et al., Helv. Chem. Acta., 42, p 2616(1959)].
이제, 반응도 2에서, 식(10)의 화합물을 얻기 위하여, 식(20)의 출발물질 헥사프렌올의 모든 이중결합은 트랜스형으로 배열되어야 한다. 그러한 구조를 가진 헥사프렌올은 자연발생되지 않으며 용이하게 입수가능한 출발물질이 아니다.
따라서, 출발물질로서, 천연산물 또는 합성물질로 용이하게 입수가능한 짧은프레닐 유니트를 가진 화합물 예를들면 게라니올을 사용하는 식(10)의 화합물의 제조가 바람직한 것으로 생각된다. 이 경우, 두가지 경로가 그 합성에 대해 가능하다. 그중 하나는 탄소사슬을 반응도 2로 나타낸 방법을 부분적으로 사용함으로써 연속적으로 신장하여 반응도 3으로 나타낸 바와같은 식(10)의 화합물을 합성하는 방법이다. 다른 경로는 핵심반응으로서 이산화셀렌의 존재하에 식(40)의 게라닐아세테이트를 산화시키는 반응과 부틸리튬의 존재하의 커플링 반응을 사용하여 반응도 4에 나타낸 바와같은 식(20)의 헥사프렌올을 합성하는 방법이며, 그 생성물은 반응도 2의 방법을 위한 출발물질로 사용된다.[J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, p 761(1981)].
반응도 3으로 나타낸 방법의 경우, 한개의 프렌일 유니트에 해당하는 5-탄소 신장반응을 실행하기 위하여 6단계가 필요하므로 [식(33)의 화합물에서 식(38)의 화합물], 게라니올로부터 식(10)의 화합물을 최종적으로 얻기 위하여 20이상의 단계가 요구되어 합성을 위한 복잡한 공정과 또한 낮은 전체 수율을 가져오게되는 문제점이 남는다. 더욱이, 식(35)의 화합물을 식(36)의 화합물로 전환하는 단계에서, 브롬기의 β-및 γ-위치에서의 이중결합도 부산물로서 시스형 이성질체를 형성한다는 문제점도 있다. 결과적으로, 모든 이중결합이 트랜스형으로 배열된 화합물의 수율은 식(10)의 화합물이 반응도 3의 방법에 의해 생성될때 매우 낮다. 현재의 기술수준을 고려하면, 이중결합이 시스형으로 배열된 이성질체가 있는 혼합물로부터 식(10)의 화합물을 좋은 효율과 공업적 규모로 분리하여 얻는 것도 매우 어렵다.
반응도 4에 나타낸 방법의 경우에 있어서, 유해한 이산화셀렌이 식(41)의 화합물을 얻는 단계에서 사용되고, 또한 화합물의 수율은 44%로 낮다. 또한, 식(48)의 화합물을 탈술포닐화하는 반응은 -78℃의 매우 낮은 온도의 반응조건하에 실행되며, 그 반응이 공업적인 규모로 실행되기는 어렵다는 문제점이 있다. 따라서, 탈술포닐화 반응으로서, 통상 구입되는 금속인 리튬을 사용하여 식(47)의 화합물에 대한 환원성 탈술포닐화 반응을 실행하는 것을 고려할 수 있다. 그러나, 그러한 경우, 보호기가 도입될 지라도 알코올은 경쟁적으로 제거반응을 야기시켜서 반응도 5에 나타낸 바와같이 부산물로서 식(51)의 화합물을 형성하는 문제점이 있다.
그러므로, 반응도 3 또는 4의 방법을 이용하여 저렴한 비용과 좋은 효율로 DHP의 제조를 위한 출발물질인 식(10)의 화합물을 생성하기는 어렵다.
DHP의 제조방법으로서, 알코올의 β- 및 γ-위치의 이중결합을 해당 폴리프레닐 알코올로부터 직접 부분적으로 선택적으로 수소화하는 다른 방법이 가능하다. 그러나, 그러한 수소화는 통상 불량한 레지오선택성을 가져서 심지어 환원시키고자 하지 않는 다른 이중결합도 과잉으로 수소화되어서, 그결과 단지 DHP만을 선택적으로 얻기 어렵다.
DHP의 제조방법에 관하여, 사람 또는 동물의 면역결핍증에 의해 야기되는 질환의 예방 또는 치료에 유용한 보조효소 Q10또는 β,γ-디히드로폴리프렌올을 위한 출발물질 로서 유용한 폴리프렌올인, 분자내 모든 이중결합이 트랜스형으로 배열된 화합물의 공업적으로 유리한 제조방법을 개발하는 것도 찾고 있다. 그에 상응하여, 후술되는 바와같이, 합성을 위한 출발물질 역할을 하는 (폴리)프렌올의 알릴할라이드 유도체를 공업적으로 유리한 방식으로 제조하고, 또한 폴리프렌올을 제조할때 사용되는 탈술포닐화 반응을 공업적으로 유리한 방식으로 실행하는 것이 가능하다는 것을 조사하고 있다.
즉, 폴리프렌을 합성에 통상 사용되는 방법으로서, 반응도 6에 나타낸 바와같이, 식(111)의 알릴술폰화합물과 식(112)의 알릴할라이드 화합물로부터 얻어진 식(113)의 화합물을 탈술포닐화하는 방법이 공지되어 있다.
상기식에서, p 및 q는 0또는 1이상의 정수를 나타낸다. R1은 알킬기 또는 아릴기를 나타내며, A는 히드록실기의 보호기를 나타낸다. X는 할로겐원자를 나타내고, R2는 수소 원자 또는 A와 동일한 히드록실기의 보호기를 나타낸다.
반응도 6으로 나타낸 합성방법은 긴 폴리프레닐 사슬을 짧은 프레닐 사슬을 가진 화합물의 조합에 의해 구성하는 합성방법이다. 이것은 긴 사슬을 가진 폴리프렌올을 합성하기에 유리한 합성방법이다. 그러한 합성방법은 폴리프렌올의 히드록실기의 β- 및 γ-위치를 수소화함으로써 얻어지는 β,γ-디히드로폴리프렌올의 합성에도 적용될 수 있는 방법이다.
반응도 6에서 상기 식(112)의 알릴할라이드화합물을 합성하는 방법으로서 다음 방법이 이 분야에 공지되어 있다.
(I)해당 폴리프렌올의 히드록실기를 보호하여 식(120)의 화합물을 형성한 후 이산화셀렌의 존재하에 산화시켜서 그것을 말단에 알데히드기를 가진 식(121)의 화합물로 전환시키고, 이어서, 알데히드기를 나트륨 보로히드라이드와 같은 금속수소화물로 환원시키고, 이와같이 제조된 식(122)의 알코올을 염화티오닐 또는 삼브롬화인과 같은 할로겐화제를 사용하여 할로겐화시키는 방법(반응도 7참조)[Sato et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, p761(1981)].
(II) 폴리프렌올의 히드록실기를 보호하여 식(120)의 화합물을 형성한후, 차아염소산, N-클로로아세트아미드 또는 N-브로모숙신이미드와 반응시켜서 그것을 식(123)의 할로히드린으로 전환시키고, 이어서 염기로 폐환하여 식(124)의 에폭시화합물을 얻고, 이와같이 얻어진 식(124)의 에폭시 화합물을 가수분해하여 식(125)의 디올화합물을 얻고, 더 탈수 반응시키고, 이와같이 얻어진 식(126)의 2차 알릴알코올을 할로겐화시키는 방법(반응도 8참조)(일본 특개소 53-84908호 참조).
(III) 상기 방법(II)에 관하여, 폴리프렌올의 히드록실기를 보호함으로써 얻어진 식(120)의 화합물을 퍼아세트산으로 산화시켜서 식(124)의 에폭시 화합물을 얻고, 이어서 자리 옮김 반응시켜서 식(126)의 2차 알릴알코올을 얻는 방법이 공지되어 있다[Terao et al., Synthesis, p467(1979)참조].
그러나, 상기 (I)에 기재된 방법에서는 유해한 이산화셀렌이 사용되고, 또한 원하는 화합물의 수율이 높다고 말할 수 없다. 또한, 방법(I)은 출발물질 폴리프렌올의 사슬길이 증가로 반응 선택성 감소를 야기한다.
상기 (II)에 기재된 방법에 관하여, 그것은 다단계 반응이고, 식(112)의 알릴할라이드 화합물의 저수율을 가져온다. 출발물질 폴리프렌올은 사슬길이가 길때, 특히 q가 2이상일때 저렴한 비용으로 입수할 수 없다.
상기 (III)에 기재된 방법과 방법(II)의 조합은 식(112)의 알릴할라이드 화합물을 합성하기 위한 반응단계의 수를 줄이는 것이 가능하다. 그러나, q가 2이상인 경우, 에폭시화할때 말단 이중결합에 대한 선택성이 낮아서 에폭시기의 위치가 다른 이성질체와의 혼합물이 얻어진다. 그 결과, 식(112)의 원하는 알릴할라이드 화합물이 선택적으로 얻어지지 않는다.
그러므로, 상기 (I) 또는 (II)에 기재된 방법을 사용하는 식(112)의 알릴할라이드 화합물의 제조방법이 공업적으로 유리하다고 말하기는 어렵다.
따라서, 폴리프렌올이 반응도 6으로 나타낸 방법에 따라서 공업적 규모로 제조될때, 기술적 과제는 선택적으로, 그리고 공업적으로 유리한 방식으로, 특히 q가 2이상인 식(112)의 합성중간체 알릴할라이드 화합물의 제조방법을 달성하는 것이다.
상술한 바와같이, 반응도 6으로 나타낸 합성방법은 긴 폴리프레닐 사슬을 짧은 프레닐사슬을 가진 화합물의 조합에 의해 구성하는 합성방법이다. 이것은 긴 사슬을 가진 폴리프렌올을 합성하기에 유리한 합성방법이라고 말할 수 있다. 그러한 합성방법은 폴리프렌올의 히드록실기의 β- 및 γ-위치에서 이중결합을 포화시킴으로써 얻어지는 β,γ-디히드로폴리프렌올의 합성에도 적용될 수 있는 방법이다.
반응도 6의 탈술포닐화 방법으로서, 다음 방법이 이 분야에 공지되어 있다.
(a) 식(113)의 화합물을 에탄을 또는 테트라히드로푸란중에서 금속나트륨과 반응시키는 방법 [Yamazaki et al., Chem. Parm. Bull., Vol. 32, p3959(1984)참조].
(b) 식(113)의 화합물을 나트륨 아말감과 반응시키는 방법[Sato et al., J.Chem. Soc. Perkin Trans. I, p761(1981)참조].
(c) 식(113)의 화합물을 암모니아 또는 무수메틸아민 또는 무수에틸아민과 같은 저급알킬 아민중에서 금속리튬 또는 금속나트륨과 같은 알칼리금속과 반응시키는 방법(Birch 환원이 라고 함)[Sato et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, p761(1981)및 일본 특개소 53-84908호 참조] .
(d) 식(113)의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 금속수소화물 또는 유기금속 수소화물과 반응시키는 방법[Inomata et al., Chem. Lett., p1177(1986)참조].
분자내 모든 이중결합이 트랜스형으로 배열된 폴리프렌올이 반응도 6으로 나타낸 방법에 의해 제조될때, 좋은 효율로 탈술포닐화를 실행하는 것 뿐만아니라 입체선택적으로 및 레지오선택적으로 이중결합을 구성하는 것이 필요하게 된다.
그러나, 상기 (a)에 나타낸 탈술포닐화 방법이 반응도 6에서 탈술포닐화에 이용될때, 금속나트륨과 알코올을 매우 과량으로 사용할 필요가 있으며, 게다가 얻어진 반응생성물은 30%의 이중결합 위치 이성질체를 함유하므로 낮은 선택성의 문제점이 남아있다.
또한, 상기 (b)의 탈술포닐화 방법에서, 얻어진 반응생성물로 30%의 이중결합 위치 이성질체를 함유하므로, 낮은 선택성의 문제점이 남아있다. 더욱이, 수은을 함유하는 폐기물이 생성되어 환경오염을 일으킬 가능성이 있다.
Birch환원을 사용하는 상기 (c)의 탈술포닐화 반응에 관하여, 원하는 화합물이 90% 정도의 좋은 선택성으로 얻어질 수 있지만 저비점을 가진 암모니아 또는 저급 알킬아민을 사용할 필요가 있다. 더욱이, 반응선택성을 개선하기 위하여 매우낮은 온도에서 반응을 실행해야한다. 그러한 매우 낮은 온도의 반응은 공업적 규모로 실행하기에는 어려울 수 있는 반응이다. 또한, 일반적으로 저비점을 가진 저급 알킬아민은 무수상태로 회수하기 어려우며, 따라서, 용매의 회수 및 재사용의 관점에서 난점을 가진다.
또한, 금속수소화물 또는 유기금속수소화물을 사용하는 상기 (d)의 방법은 반응선택성이 95% 정도로 좋지만 리튬트리에틸보로히드라이드가 고가이고 또한 비싼 팔라듐촉매를 함께 사용해야 한다. 따라서, 이 방법은 공업적 규모로 실행될 때 유리하다고 말할 수 없다.
따라서, 분자내 모든 이중결합이 트랜스 형으로 배열된 폴리프렌올이 반응도 6으로 나타낸 방법을 이용하여 선택적으로 및 공업적 규모로 제조될때, 기술적 과제는 탈술포닐화에 적당한 조건을 달성하는 것이다.
발명의 개요
본 발명의 목적은 DHP와 같은 모두 트랜스형 폴리프렌올이 저가로, 양호한 효율로 공업적 규모로 제조될 수 있는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 폴리이소프렌올의 알릴할라이드 유도체가 공업적으로 유리한 방법으로 제조될 수 있는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 여전히 또 다른 목적은 탈술포닐화반응이 공업적으로 유리한 방법으로 수행되어 폴리이소프렌올을 제조할 수 있는 방법을 제공하는 것이다.
즉, 제 1구체예에 따르면, 본 발명은 식(1)
(상기식에서 Y및 Z는 각각 수소원자를 표시하거나 또는 합해져 탄소-탄소결합을 형성한다)
로 표시되는 모두 트랜스형 폴리프렌올의 제조방법을 제공하는데, 다음 단계들로 이루어진다.
(A) 식(2)
(상기식에서 Y및 Z는 상기와 같고, A는 히드록실기의 보호기를 나타낸다)
으로 표시되는 화합물을 2-메틸-3,3-디메톡시-1-부텐과 반응시키고 결과된 화합물의 카르보닐기를 환원시키는 것으로 이루어지는 5-탄소신장 반응을 m회 반응시켜 식(3)
(상기식에서 Y, Z 및 A는 상기한 바와같고, m은 1 내지 4의 정수를 표시한다)으로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
(B) 식(3)으로 표시되는 화합물을 할로겐화시켜 그것을 식(4)
(상기식에서 Y, Z 및 A는 상기한 바와같고, X는 할로겐원자를 표시한다)로 표시되는 화합물로 전환시키는 단계;
(C) 식(4)로 표시되는 화합물을 식(5)
(상기식에서 m은 상기한 바와같고 R1은 알킬기 또는 아릴기를 표시한다)로 표시되는 화합물과 반응시켜 식(6)
(상기식에서
Y, Z, A, m및 R1은 상기한 바와같다)
으로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
(D) 식(6)으로 표시되는 화합물을 탈술포닐화 및 탈보호시켜 식(1)는 표시되는 모두 트랜스형 폴리프렌올을 얻는 단계.
제 2구체예에 따르면, 본 발명은 식(101)
(상기식에서 X는 할로겐원자를 표시하고, Y 및 Z는 각각 수소원자를 표시하거나 또는 합해져 탄소-탄소결합을 형성하고, A는 히드록실기의 보호기를 표시하며, n은 1이상의 정수를 표시한다)
로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공하는데, 다음 단계들로 이루어진다,
(A') 식(2)
(상기식에서, Y, Z 및 A는 상기한 바와같다)
로 표시되는 화합물을 2-메틸-3,3-디메톡시-1-부텐과 반응시키고 결과된 화합물의 카르보닐기를 환원시키는 것으로 이루어지는 5-탄소신장반응을 n회 반응시켜 식(103)
(상기식에서 Y, Z, A 및 n은 상기한 바와같다)
으로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
(B') 식(103)으로 표시되는 화합물을 할로겐화시켜 식(101)로 표시되는 화합물을 얻는 단계.
제3구체예에 따르면, 본 발명은 식(202)
(상기식에서 p 및 q는 각각 0또는 1이상의 정수를 표시하며, Y 및 Z는 각각 수소원자를 표시하거나 또는 합해져 탄소-탄소결합을 형성하고, R1은 알킬기 또는 아릴기를 표시하며, A는 히드록실기의 보호기를 표시한다)
로 표시되는 화합물을 알칼리금속 및 다환방향족 화합물로 처리하여 식(201)
(상기식에서 p, q, Y 및 Z는 상기한 바와같고, R2은 수소원자 또는 A로 표시한 것과 같은 히드록실기의 보호기를 표시한다)로 표시되는 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
발명의 상세한 설명
우선 본 발명의 제 1 구체예에 따른 제조방법이 각 단계에 대해 상세히 기술될 것이다.
단계 (A)
본 발명에서, 식(2)의 화합물을 2-메틸-3,3-디메톡시-1-부텐과 반응시키고 결과의 화합물의 카르보닐기를 환원시키는 것으로 이루어지는 5-탄소 신장 반응을 m회(여기서 m은 1 내지 4의 정수) 반응시켜서 식(3)의 화합물을 얻는다.
이 단계에서, 식(2)에서 A로 표시되는 히드록실기에 대한 보호기는 알코올의 보호목적으로 사용되는 공지의 보호기를 포함할 수 있으며, 예컨대 아세틸기, 테트라히드로피라닐기 벤질기 및 t-부틸디메틸실릴기를 포함할 수 있다. 특히 벤질기가 바람직하며. 이것은 후기 단계 D에서의 탈술포닐화시에 탈보호가 동시에 될 수 있다.
이 단계에서의 5-탄소 신장반응은 반응도 9를 참조하여 매우 상세히 기술될 것이다.
반응도 9에 보여지듯이, 이 단계의 5-탄소 신장반응에서, 우선 식(2)의 화합물을 2-메틸-3,3-디메톡시-1-부텐과 반응시켜 식(61)의 화합물을 얻는다. 다음에 식(61)의 화합물의 카르보닐기를 환원시켜 그것을 식(62)의 화합물로 전환시킨다. 식(62)의 이 화합물은 m이 1인 식(3)의 화합물에 해당한다.
다음에, 그렇게 얻은 식(62)의 화합물을 식(2)의 화합물의 경우와 같이 동일한 5탄소 신장반응을 시켜 식(64)의 화합물을 얻으며, 이것은 m이 2인 식(3)의 화합물에 해당한다.
얻어진 식(64)의 화합물에 유사한 5-탄소 신장반응을 더 반복하여 식(66)의 화합물(이것은 m이 3인 식(3)의 화합물에 해당함)과 또한 식(68)의 화합물(이것은 m이 4인 식(3)의 화합물에 해당함)을 얻는다.
여기서 이 5-탄소 신장반응에 사용된 2-메틸-3,3-디메톡시-1-부텐은 공지의 화합물 이며, 예컨대 J. Am. Chem. Soc., 92, p4663 (1970)에 기술된 방법에 의해 용이하게 합성될 수 있다.
사용된 2-메틸-3,3-디메톡시-1-부텐의 양을 식(2), 식(62), 식(64) 또는 식 (66)의 화합물(이하 "기질")의 양에 기준하여 보면, 전자는 바람직하게는 1 내지 10의 몰당량, 더 바람직하게는 기질에 기준하여 1.1 내지 1.5의 몰당량으로 사용될 수 있다.
기질과 2-메틸-3,3-디메톡시-1-부텐의 반응에서, 산촉매가 사용되는 것이 바람직할 것이다. 산촉매로서는 예컨대 농황산, 인산 및 p-톨루엔술폰산을 포함하여 통상 사용되는 다양한 무기산 또는 유기산이 사용될 수 있다. 특히 p-톨루엔술폰산의 피리디늄 염이 사용되는 것이 바람직할 것이다. 산 촉매는 기질의 양에 기준하여 보통 0.01 내지 10중량%, 바람직하게는 0.05 내지 1중량%의 양으로 사용될 수 있다.
기질과 2-메틸-3,3-디메톡시-1-부텐의 반응에서, 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 용매로서는 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 용매를 사용하는 것이 바람직할 것이다. 특히 톨루엔을 사용하는 것이 바람직하다. 용매는 기질의 양에기준하여 바람직하게는 0.5 내지 20중량배, 더 바람직하게는 2 내지 8중량배의 양으로 사용될 수 있다.
기질과 2-메틸-3,3-디메톡시-1-부텐의 반응에서, 반응은 보통 50 내지 150℃, 바람직하게는 80 내지 110℃의 온도에서, 그리고 보통 1 내지 5시간의 동안에 실행될 수 있다.
기질과 2-메틸-3,3-디메톡시-1-부텐의 반응에서, 메탄올이 반응의 진행으로 생성된다. 따라서 반응을 양호한 효율로 진행시키기 위해서는 생성되는 메탄올을 시스템 외부로 증류시키면서 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
식(61), 식(63), 식(65) 및 식(67)의 화합물은 공지의 방법에 의해 환원될 수 있다. 예컨대 이들 화합물은 2차 알코올 및 알루미늄 알콕시드를 사용하는 Meerwein-Ponndorf 환원에 의해 고수율로 각각 식(62), 식(64), 식(66) 및 식(68)의 화합물로 환원될 수 있다.
여기서 또한 Meerwein-Ponndorf 환원은 기질과 2-메틸-3,3-디메톡시-1-부텐의 반응 혼합물로부터 종래방법에 의해 환원시킬 화합물을 분리하여 얻은 후에 수행될 수도 있다.
원하는 화합물의 수율과 조작의 단순화의 관점에서, 반응 혼합물을 그대로 환원 반응 시키는 것이 바람직할 것이다.
이 환원반응에 사용되는 2차 알코올은 예컨대 이소프로판올 및 2-부탄올을 포함할 수 있다. 특히 이소프로판올이 바람직하다.
2차 알코올은 식(61), 식(63), 식(65) 또는 식(67)의 화합물의 중량에 기준하여 바람직하게는 1 내지 10중량배, 더 바람직하게는 2 내지 6중량배의 양으로 사용될 수 있다.
알루미늄 알콕시드는 예컨대 알루미늄 에톡시드, 알루미늄 이소프로폭시드 및 알루미늄 2-부톡시드를 포함할 수 있다.
알루미늄 알콕시드는 식(61), 식(63), 식(65) 또는 식(67)의 화합물에 기준하여 바람직하게는 1 내지 100몰%, 더 바람직하게는 5 내지 40몰%의 양으로 사용될 수 있다.
환원반응은 통상 50 내지 150℃, 바람직하게는 80 내지 110℃의 범위내의 온도에서 수행될 수 있다.
아세톤이 환원반응의 진행에 따라 생성된다. 따라서 반응을 양호한 효율로 진행시키기 위해서는, 아세톤을 시스템 외부로 증류시키면서 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
반응이 완료된 후, 묽은 염산 또는 묽은 황산과 같은 산수용액을 반응에 사용된 알루미늄 알콕시드에 비해 과잉의 양으로 반응 혼합물에 첨가함으로써 알루미늄 알콕시드를 분해시키고, 얻어진 유기층을 분리시킨다. 이 유기층을 종래 방법에 의해 처리하여 식(3)의 화합물을 얻는다.
상기 5탄소 신장반응의 결과로 새로 형성된 이중결합은 95% 이상 트랜스 형태로 배열된다. 따라서 5탄소 신장반응이 반복적으로 수행되더라도, 부산물 시스 이성질체의 비율은 매우 낮은 레벨로 조절될 수 있다.
식(2)의 화합물은 반응도 10에 보여진 바와 같이 다음 단계 (a), (b) 및 (c)에 따라 생성될 수 있으며, Y 및 Z가 수소원자인 경우에는 쉽게 구할 수 있는 시트로넬롤로부터, 또는 Y 및 Z가 합하여 탄소-탄소 결합을 형성하는 경우에는 또한 쉽게 구할 수 있는 게라니올로부터 생성될 수 있다(일본 특허출원 공개번호 53-84908; Synthesis, p 467 (1979)).
단계 (a):
우선, 식(70)의 화합물을 히드록실기에 보호기 A를 도입시켜 식(71)의 화합물로 전환시킨다.
여기서 보호기 A는 보호기에 따라 공지된 어떤 방법들로부터 적당히 선택된 방법에 의해, 예컨대 문헌 "Green, Protective Groups in Organic Synthesis, 2판, John Wiley & Sons (1991)"에 기술된 방법에 의해 도입될 수 있다. 예컨대 벤질기가 보호기로서 도입될 때, 염화벤질 또는 브롬화벤질과 같은 할로겐화벤질을 수산화나트륨 및 수산화 칼륨과 같은 수산화알칼리금속을 포함하는 알칼리화합물의 수용액에서 상전이 촉매의 존재하에 식(70)의 화합물(시트로넬롤 또는 게라니올)과 반응시킬 수 있다. 이것은 경제적 관점에서 유리하다.
이 경우에, 알칼리성 수용액중의 알칼리화합물은 40 내지 50중량%의 농도인 것이 바람직할 것이다. 알칼리화합물은 식(70)의 화합물에 기준하여 1 내지 10의 몰 당량, 더 바람직하게는 3 내지 5의 몰당량으로 사용될 수 있다. 할로겐화벤질은 몰당량의 단위로 식(70)의 화합물에 비해 약간 과잉의 양으로 사용될 때 충분할 수 있다.
상전이 촉매로서는, 예컨대 염화테트라부틸암모늄, 브롬화테트라부틸암모늄 및 황산테트라부틸암모늄과 같은 4차 암모늄염을 사용하는 것이 바람직할 것이다. 사용되는 상전이 촉매의 양에는 특별한 제한이 없다. 통상 반응 혼합물에 기준하여 0.01 내지 1몰%의 범위내의 농도를 제공하는 양으로 조정될 수 있다.
반응온도는 0 내지 100℃, 바람직하게는 40 내지 60℃의 범위내로 조정될 수 있다. 반응시간은 통상 1 내지 10시간의 범위내일 수 있다.
반응이 완료된 후, 반응혼합물을 헥산, 톨루엔 또는 이소프로필에테르와 같은 유기용매로 추출한 후 종래방법으로 분리처리하여 식(71)의 화합물을 얻는다.
단계 (b):
다음에, 식(71)의 화합물을 식(72)의 화합물로 전환시킨다.
식(71)의 화합물을 차아염소산, N-클로로아세트아미드, N-브로모숙신이미드 등과 반응시킨 후, 염기와 반응시켜 폐환을 실행하여 식(72)의 화합물을 얻는다.
Y 및 Z가 식(71)에서 수소원자인 경우에, Y 및 Z가 수소원자인 식(71)의 화합물(이하 "식(71-1)의 화합물"이라 함)을 에폭시화제와 반응시켜 그것을 Y 및 Z가 수소원자인 식(72)의 화합물(이하 "식(72-1)의 화합물")로 전환시킨다.
여기서 에폭시화제로서는 에컨대 메타클로로퍼벤조산, 모노퍼프탈산 및 t-부틸히드로 퍼옥시드와 같은 유기퍼옥시드, 과산화수소와 같은 퍼옥시드, 및 공기를 사용할 수 있다. 공업적 취급용이성의 관점에서는, t-부틸히드로퍼옥시드를 사용하는 것이 바람직할 것이다.
t-부틸히드로퍼옥시드로서는 70% 수용액 또는 톨루엔용액으로서 시중에서 구입가능한 것을 사용하는 것이 바람직할 것이다.
에폭시화제는 몰당량의 단위로서 식(71-1)의 화합물에 비해 약간 과잉의 양으로 사용될 때 충분할 것이다.
에폭시화에서, 반응을 촉진하기 위해 촉매로서 몰리브데닐 아세토아세토네이트 또는 산화바나듐과 같은 금속촉매를 사용하는 것이 바람직하다. 그러한 금속촉매는 식(71-1)의 화합물의 중량을 기준으로 바람직하게는 0.01 내지 10중량%, 더 바람직하게는 0.05 내지 1중량%의 양으로 사용될 수 있으며, 이것은 반응시간 및 반응선택성을 고려하여 적당히 조정될 수 있다.
에폭시화에서, 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 용매로서는 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 용매를 사용하는 것이 바람직할 것이다. 특히 톨루엔이 바람직하다. 그러한 용매는 식(71-1)의 화합물의 중량에 기준하여 바람직하게는 0.5 내지 10중량배, 더 바람직하게는 2.0 내지 5중량배의 양으로 사용될 수 있다.
에폭시화는 보통 50 내지 150℃, 바람직하게는 70 내지 100℃의 반응온도에서 수행될 수 있다. 반응시간은 응매의 유형 및 양, 반응온도와 사용된 촉매의 유형 및 양에 따라 변할 수 있으며, 보통 1 내지 20시간일 수 있다.
반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 아황산 또는 아황산나트륨과 같은 환원제를 사용하여 과잉의 에폭시화제를 분해시키고, 그후 헥산, 톨루엔 또는 디이소프로필에테르와 같은 유기 용매로 추출한 후, 종래방법으로 분리처리하여 식(72-1)의 화합물을 얻는다.
단계 (c):
다음에, 식(72)의 화합물에 관하여 그것의 에폭시기를 알릴알로올로 자리옮김시켜 그것을 식(2)의 화합물로 전환시킨다.
여기서, 자리옮김 반응은 공지 조건하에 수행될 수 있다. 예컨대, 그것은 촉매로서 알루미늄 이소프로폭시드의 존재하에 톨루엔에서 화합물을 열환류시킴으로써 고수율로 수행될 수 있다(Synthesis, p 467 (1979) 참조).
상기 단계(a) 내지 (c)를 통해, 식(2)의 화합물이 공업적 규모로 양호한 효율로 얻어질 수 있다.
단계 (B)
단계(A)에서 얻어진 식(3)의 화합물을 할로겐화하여 그것을 식(4)의 화합물로 전환시킨다. 식(4)에서 X로 표시되는 할로겐 원자는 염소원자 및 브롬원자를 포함할 수 있다.
그것은 알코올을 할로겐화물로 전환시키는 어떤 종래방법에 의해서도 할로겐화할 수 있다. 예컨대, 그것은 일본 특허출원 공개번호 54-76507에 기술된 방법에 따라 이소프로필에테르와 같은 용매에서 염화티오닐과 같은 할로겐화제를 식(3)의 화합물과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 그에 의해 식(4)의 화합물을 고수율로얻을 수 있다.
할로겐화제는 식(3)의 화합물에 기준하여, 바람직하게는 0.9 내지 2의 몰당량, 더 바람직하게는 1.0 내지 1.8의 몰당량으로 사용될 수 있다. 사용되는 용매의 양에는 특별한 제한이 없으며, 용매는 식(3)의 화합물에 기준하여 보통 0.5 내지 5중량배의 양으로 사용될 수 있다. 할로겐화는 보통 -20 내지 50℃의 온도에서, 보통 0.5 내지 24시간의 동안에 수행될 수 있다.
단계 (C)
다음에, 단계(B)에서 얻어진 식(4)의 화합물을 식(5)의 화합물과 반응시켜 식(6)의 화합물을 얻는다.
식(5)의 화합물에서, R1에 의해 표시되는 알킬기는 바람직하게는 메틸기, 에틸기 및 부틸기와 같은 저급 알킬기를 포함할 수 있다. 아릴기는 바람직하게는 페닐기, 톨릴기 및 나프틸기와 같은 방향족 탄화수소를 포함할 수 있다. 이들 알킬기 또는 아릴기는 그것들이 반응에 악영향을 주지 않는 한 다양한 치환기로 치환될 수 있다.
식(4)의 화합물과 식(5)의 화합물의 반응은 공지된 반응조건에 따라 수행될 수 있다. 예컨대 메틸산나트륨, t-부톡시화나트륨 또는 t-부톡시화칼륨과 같은 염기를 디메틸 포름아미드, 디메틸술폭시드, 디메틸이미다졸리디논 또는 N- 메틸피롤리돈과 같은 비 양성자성 극성용매에서 반응시킬 수 있다. 그에 의해 식(6)의 화합물을 고수율로 얻을 수 있다.
염기는 식(5)의 화합물에 기준하여 바람직하게는 0.8 내지 4의 몰당량, 더 바람직하게는 1.0 내지 2의 몰당량으로 사용될 수 있다.
식(5)의 화합물은 식(4)의 화합물에 기준하여 바람직하게는 0.5 내지 2의 몰당량, 더 바람직하게는 0.8 내지 1.2의 몰당량으로 사용될 수 있다.
사용되는 비양성자성 극성용매의 양에는 특별한 제한이 없으며, 용매는 식(4)의 화합물에 기준하여 보통 0.5 내지 10중량배의 양으로 사용될 수 있다.
반응은 보통 -20 내지 50℃의 온도에서, 보통 1 내지 24시간의 동안에 수행될 수 있다.
식(5)의 화합물은 공지된 화합물이고, 예컨대 J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, p 761(1981)에 기술된 방법에 따라 해당 폴리프레닐알코올을 삼브롬화인으로 브롬화시킨 후, 나트륨벤젠술피네이트 또는 나트륨톨루엔술피네이트와 같은 술피네이트와 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 상술하면, m이 4, 3, 2 및 1인 식(5)의 화합물은 용이하게 구할 수 있는 각각 프렌올, 게라니올, 파르네솔 및 게라닐게라니올로부터 얻을 수 있다.
단계 (D)
단계(C)에서 얻은 식(6)의 화합물을 탈술포닐화시키고 또한 탈보호시켜 그것을 식(1)의 화합물로 전환시킨다. 여기서 탈술포닐화 및 탈보호는 두 단계로 분리된 방식으로 연속적으로 수행될 수 있다. 공업적 관점에서, 보호기의 적당한 선택하에 동시에 탈 술포닐화 및 탈보호를 수행하는 것이 바람직하다.
식(6)의 화합물의 탈술포닐화(및 탈보호)는 공지된 탈술포닐화 방법, 예컨대식(6)의 화합물을 알코올에서 알칼리금속과 반응시키는 방법, 식(6)의 화합물을 저급 알킬아민에서 알칼리 금속과 반응(소위 Birch 환원)시키는 방법, 식(6)의 화합물을 수소화금속과 반응시키는 방법, 식(6)의 화합물을 알칼리금속의 아말감과 반응시키는 방법, 식(6)의 화합물을 알칼리금속 및 다환 방향족 화합물과 반응시키는 방법에 의해 수행될 수 있다. 특히, 알칼리 금속 및 다환 방향족 화합물을 사용하여 탈술포닐화를 수행하는 것이 바람직하다.
알칼리 금속으로서는, 예컨대 리튬, 나트륨 및 칼륨이 사용될 수 있다. 다환 방향족 화합물로서는 나프탈렌, 안트라센, 비페닐 등이 사용될 수 있다. 경제적 이점과 취급 용이성의 관점에서, 알칼리금속으로서 나트륨을 다환 방향족 화합물로서 나프탈렌을 사용하는 것이 바람직하다.
알칼리 금속 및 다환 방향족 화합물이 탈술포닐화 반응에 사용될 때, 둘다는 각각 반응 시스템에 단독으로 첨가되거나, 또는 예컨대 나트륨 금속을 용융 나프탈렌에 분산시킨후, 고형화시켜 나트륨-나프탈렌 착체와 같은 착체를 형성한 후 가할수도 있다.
알칼리 금속은 식(6)의 화합물에 기준하여 바람직하게는 4 내지 20의 몰당량, 더 바람직하게는 5 내지 10몰당량으로 사용될 수 있다. 또한 다환 방향족 화합물은 식(6)의 화합물에 기준하여 바람직하게는 4 내지 20의 몰당량, 더 바람직하게는 5 내지 10의 몰당량으로 사용될 수 있다.
탈술포닐화(및 탈보호)는 용매의 존재하에 수행하는 것이 바람직할 것이다. 용매로서는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 및 디글라임과 같은 에테르형 용매를 사용하는 것이 바람직할 것이다. 특히 테트라히드로푸란이 바람직하다. 용매는 식(6)의 화합물에 기준하여 바람직하게는 2 내지 50중량배, 더 바람직하게는 4 내지 10중량배의 양으로 사용될 수 있다.
탈술포닐화(및 탈보호)에서, 반응시스템에 저급 알칼아민을 첨가하는 것이 바람직하다. 이것은 반응 생성물에서 모두 트랜스형 DHP와 같은 폴리프렌올의 함량을 향상시킬 수 있다.
저급 알칼아민으로서는, 예컨대 부틸아민, 디에틸아민 및 디이소프로필아민이 사용되는 것이 바람직할 것이다. 특히 디에틸아민을 사용하는 것이 바람직할 것이다. 저급 알킬아민은 식(6)의 화합물에 기준하여, 바람직하게는 1 내지 10몰당량, 더 바람직하게는 2 내지 4의 몰당량으로 사용될 수 있다.
탈술포닐화(및 탈보호)는 바람직하게는 -50 내지 50℃, 더 바람직하게는 -30 내지 0℃의 온도에서 수행될 수 있다.
상기 탈술포닐화(및 탈보호)의 조건은 알칼리 금속을 -70 내지 -50℃의 매우 저온에서 암모니아, 메틸아민 및 에틸아민과 같은 아민형 용매에서 반응시키는 종래 방법보다 더 마일드하고 또한 공업적으로 더 유리하다.
보호기를 탈술포닐화후에 이어서 탈보호시키는 경우에, 그것은 보호기에 따라 공지된 어떤 방법을 이용하여, 예컨대 문헌 "Green, Protective Groups in Organic Synthesis, 2판, John Wiley & Sons (1991)"에 기술된 방법에 의해 탈보호될 수 있다.
탈술포닐화(및 탈보호)가 완료된 후, 반응 혼합물을 물에 부은후, n-헥산 같은 탄화수소 용매 또는 벤젠같은 방향족 용매로 추출하고 용매를 종래방법에 의해 결과의 추출물로부터 증류시킴으로써 DHP같은 폴리프렌올을 반응 혼합물로부터 분리하고 정제할 수 있다.
그렇게 분리된 DHP같은 폴리프렌올을 더 높게 정제시키기 위해 증류 또는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피와 같은 방법을 가할 수 있다.
다음에, (폴리)프렌올의 알릴할라이드 유도체를 생성하기 위한 본 발명의 제 2 구체예에 따른 제조방법이 각 단계에 대해 상세히 기술될 것이다.
단계 (A')
이 단계에서, 본 발명의 제 1 구체예의 단계(A)와 같이, 식(2)에 의해 나타내는 2차 알릴 알코올을 2-메틸-3,3-디메톡시-1-부텐과 반응시키고 결과의 화합물의 카르보닐기를 환원시키는 것으로 이루어지는 5-탄소 신장반응을 n회(여기서 n은 1 이상의 정수) 실행 시켜 식(103)의 화합물을 얻는다.
이 단계에서, 식(2)의 A로 표시되는 히드록실기에 대한 보호기는 알코올의 보호목적으로 사용되는 공지의 보호기를 포함할 수 있으며, 예컨대 아세틸기, 벤조일기, 테트라 히드로피라닐기, 벤질기 및 t-부틸디메틸실릴기를 포함할 수 있다.
이 단계에서의 5-탄소 신장반응은 반응도 11을 참조하며 매우 상세히 기술될 것이다.
반응도 11에서 나타낸 바와 같이, 이 단계중 5-탄소 신장반응에서, 식(2)의 2차 알릴알코올은 2-메틸-3,3-디메톡시-1-부텐과 반응시켜 식(81)의 화합물을 얻는다. 다음에, 식(81)의 화합물의 카르보닐기를 환원시켜 그것을 식(82) 화합물로 전환한다. 이 식(82)의 화합물은 n이 1인 식(103)의 화합물에 상응한다.
식(82)의 화합물은 2차 알릴알코올이며, 유사한 5-탄소 신장반응을 시켜, 프레닐 단위가 한 단위 더 연장된 식(84)의 화합물로 될 수 있다. 이 식(84)의 화합물은 n이 2인 식(103)의 화합물에 상응한다.
상기한 바와 같이, 연속하여 5-탄소 신장반응을 시켜 얻어진 화합물은 모두 2차 알릴알코올이고 더욱더 5-탄소 신장반응을 시켜 프레닐 단위가 한 단위 더 연장된 화합물로 전환될 수 있다.
따라서, 식(103)으로 나타낸 화합물은 식(2)의 2차 알릴 알코올을 n회의 5-탄소 신장 반응을 시켜 얻을 수 있다.
5-탄소 신장반응에서 사용될 수도 있는 2-메틸-3,3-디메톡시-1-부텐은 식(2), 식(82), 식(84) 또는 식(103)의 화합물(이후에 이들 화합물들은 각각 "기질"이라 함)의 중량을 기준으로 바람직하게는 1 내지 10의 몰당량으로, 더 바람직하게는 1.1 내지 1.5몰당량이 사용될 수도 있다.
기질과 2-메틸-3,3-디메톡시-1-부텐의 반응에서, 산촉매를 사용하는 것이 바람직하다. 산촉매로서, 예컨대 농황산, 인산 및 p-톨루엔술폰산을 포함하여 통상 사용되는 여러가지 무기산 또는 유기산이 사용될 수도 있다. 특히 p-톨루엔술폰산의 피리디늄염의 사용이 바람직하다.
산촉매의 양은 기질의 중량을 기준으로 하여 보통 0.01 내지 10중량%, 바람직하게는 0.05 내지 1중량%가 사용될 수도 있다.
기질과 2-메틸-3,3-디메톡시-1-부텐의 반응에서, 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 용매로서는, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 특히 톨루엔이 바람직하다. 용매의 양은 기질의 중량을 기준으로 하여 바람직하게는 0.5 내지 20중량배, 더 바람직하게는 2 내지 8중량배가 사용될 수도 있다.
기질과 2-메틸-3,3-디메톡시-1-부텐의 반응에서, 반응은 보통 1 내지 5시간동안, 보통 50 내지 150℃, 바람직하게는 80 내지 110℃ 범위내의 온도에서 실행될 수도 있다.
기질과 2-메틸-3,3-디메톡시-1-부텐의 반응에서 반응의 진행에 따라 메탄올이 생성된다. 따라서, 좋은 효율로 반응이 진행하기 위해서, 생성되는 메탄올을 계 외부로 증류하면서 반응을 실행하는 것이 바람직하다.
기질과 2-메틸-3,3-디메톡시-1-부텐의 반응으로 얻는 식(81), 식(83) 등의 화합물(이하 이들 화합물을 "α,β-불포화카르보닐 화합물"이라 함)은 예컨대 메탄올에서 나트륨 보로히드라이드를 반응시키는 방법(Falkner 등, J. Am. Chem. Soc., Vol. 95, p553 (1973) 참조)의 공지된 방법에 의해 환원될 수 있다. 식(82), 식(84) 및 식(103)의 화합물은 2차 알코올 및 알루미늄 알콕시드를 사용하는 소위 Meerwein-Ponndorf 환원을 사용하여 고수율로 얻을 수 있다.
여기서, 또한 Meerwein-Ponndorf 환원은 α,β-불포화카르보닐 화합물이 종래 방법에 의해 분리되고 얻어진 후에 기질과 2-메틸-3,3-디메톡시-1-부텐의 반응의 반응 혼합물로부터 실행될 수도 있다. 원하는 화합물의 수율과 조작의 단순화의 견지에서, 반응 혼합물은 그대로 환원반응에 제공되는 것이 바람직하다.
Meerwein-Ponndorf 환원에서 사용된 2차 알코올은 예컨대 이소프로판올 및 2-부탄올을 포함할 수도 있다. 특히 이소프로판올이 바람직하다.
2차 알코올의 양은 α,β-불포화카르보닐 화합물 중량을 기준으로 하여 바람직하게는 1 내지 10중량배, 더 바람직하게는 2 내지 6중량배가 사용될 수 있다.
Meerwein-Ponndorf 환원에서 사용된 알루미늄알콕시드는 에컨대 알루미늄에톡시드, 알루미늄이소프로폭시드 및 알루미늄 2-부톡시드와 같은 알루미늄 저급 알콕시드를 포함할 수도 있다.
알루미늄 알콕시드의 양은 α,β-불포화카르보닐 화합물을 기준으로 하여 바람직하게는 5 내지 100몰%, 더 바람직하게는 10 내지 40몰%가 사용될 수도 있다.
α,β-불포화카르보닐 화합물의 환원은 보통 50 내지 150℃, 바람직하게는 80 내지 110℃ 범위내의 온도에서 실행될 수도 있다.
환원반응의 진행에 따라 아세톤이 생성된다. 좋은 효율로 반응이 진행하기 위해, 생성되는 아세톤을 계 외부로 증류하면서 반응을 실행하는 것이 바람직하다.
반응이 완료된 후에, 묽은 염산 또는 묽은 황산과 같은 산을 반응에 사용된 알루미늄알콕시드에 대하여 과량으로 반응혼합물에 첨가하여, 알루미늄알콕시드를 분해하고 얻은 유기층을 분리한다. 이 유기층을 종래 방법에 의해 처리하여 식(103)의 화합물을 얻는다.
상기 5-탄소 신장반응은 입체선택적으로 진행하고 새롭게 형성된 이중결합은 95% 이상의 트랜스형으로 조절된다.
이 단계에서 출발물질로서 제공되는 식(2)의 화합물은 제10도에서 반응도 10을 참고로 하여 기술된 방법으로 생성될 수 있다.
단계 (B')
본 발명의 제 1 구체예에서 단계(B)와 같이, 단계(A')에서 얻어진 식(103)의 화합물을 할로겐화하여 식(101)의 화합물로 전환한다. 여기에서, 식(101)에서 X로 표시되는 할로겐 원자는 염소원자와 브롬원자를 포함할 수도 있다.
알코올을 할로겐화물로 전환하는 어떤 종래의 방법에 의해서도 할로겐화할 수 있다. 예컨대, 일본 특허 공개공보 제 54-76507에 기술된 방법에 따라 염화티오닐과 같은 할로겐화제를 이소프로필에테르와 같은 용매에서 식(103)의 화합물과 반응시킬 수 있다. 그렇게 하여 고수율로 식(101)의 화합물을 얻을 수 있다.
할로겐화제는 식(103)의 화합물을 기준으로 하여 바람직하게는 0.9 내지 2몰당량, 더 바람직하게는 1 내지 1.8몰당량이 사용될 수 있다. 사용되는 용매의 양은 특별히 제한되지 않으며, 용매는 보통 식(103)의 화합물을 기준으로 하여 0.5 내지 5중량배의 양이 사용될 수도 있다.
할로겐화는 보통 -20 내지 50℃의 온도에서, 보통 0.5 내지 24시간동안 실행될 수도 있다.
반응이 완료된 후, 종래 방법에 의해 반응 혼합물로부터 원하는 화합물을 분리할 수 있다. 예컨대, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 수용액에 주입하고, n-헥산과 같은 지방족 탄화수소용매, 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소용매 및 디이소프로필에테르와 같은 에테르용매를 포함하는 용매로 증류하고 그 후에 얻어진 추출물로부터 용매를 증류시킨다.
그 다음에, 알칼리금속과 다환 방향족 화합물의 사용을 특징으로 하는 탈술포닐화 반응을 사용하는 공업적으로 유리한 방법으로 폴리프렌올을 제조하는 본 발명의 제 3 구체예에 따르는 제조방법을 상세하게 기술할 것이다.
식(201) 및 식(202)의 화합물에서, R1으로 표시되는 알킬기는 예컨대 메틸기, 에틸기 및 부틸기를 포함한다. 또한 R1으로 표시되는 아릴기는 예컨대 페닐기, 톨릴기 및 나프틸기를 포함할 수도 있다. 이들 알킬기 또는 아릴기는 반응에 악영향을 끼치지 않는한 여러 치환기로 치환될 수도 있다.
식(2)에서 A로 표시되는 히드록실기에 대한 보호기는 알코올을 보호하는 목적으로 사용되는 공지의 보호기를 포함할 수도 있고, 예컨대, 아세틸기, 벤조일기, 테트라히드로피라닐기, 벤질기 및 t-부틸디메틸실릴기를 포함할 수도 있다.
본 발명에서 사용되는 식(202)의 화합물에서, Y와 Z가 합해져 탄소-탄소 결합을 형성할 때 얻는 화합물은 공지의 화합물이고, 예컨대 일본국 특허 공개공보 제 53-84908에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다. 더 상세하게는 제6도에서 반응도 6으로 나타낸 바와 같이, 식(111)의 알릴술폰화합물을 n-부틸리튬과 같은 염기의 존재하에서 식(112)의 알릴할라이드 화합물과 반응하게 된다.
식(111)의 알릴술폰 화합물은 상술한 바와 같이 공지의 화합물이며, 앞서 주목한 문헌 J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, p761 (1981)에 기술된 방법에 따라, 상응하는 폴리프레닐알코올을 삼브롬화인으로 브롬화한 후 벤젠술핀산나트륨이나 톨루엔술핀산나트륨과 같은 술핀산염과 반응시켜 얻을 수 있다. 구체적으로 기술하면, m이 0, 1, 2 및 3인 식(111)의 화합물은 각각 프렌올, 게라니올, 파르네솔 및 게라닐게라니올로부터 얻을 수 있다.
또한 식(112)의 알릴할랄이드 화합물은 이미 기술한 바와 같이, 상응하는 폴리프렌올의 히드록실기를 보호하고 난 후 선택적으로 말단이중결합을 에폭시화하고 생성된 에폭시화합물을 자리옮김 반응시켜 2차 알코올로 전환하고, 염화티오닐이나 삼브롬화인과 같은 할로겐화제로 생성된 알코올을 할로겐화하였다(일본국 특허 공개공보 제 53-84908 및 Terao 등, Synthesis, p467(1979) 참조), 반응도 12에 합성경로를 나타낸다.
식(202)로 표시되는 화합물에서, Y와 Z 모두가 수소원자인 화합물은 또한 상기와 같은 방법으로 얻을 수 있다. 즉, 식(111)의 알릴술폰 화합물을 상응하는 β ,γ-디히드로 폴리프렌올로부터 유도되는 식(112')의 알릴할랄이드 화합물과 반응시켜 얻을 수 있다 (반응도 13 참조). 또한 식(112')의 알릴할라이드 화합물은 식 (112)의 알릴할라이드의 β- 및 γ- 위치에서 이중결합을 선택적으로 수소화하여 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 탈술포닐화는 식(202)로 표시되는 화합물(이하에서 간단히 "기질"이라 함)을 알칼리금속 및 다환방향족 화합물로 처리하여 실행한다.
본 발명에 사용되는 알칼리금속은 예컨대, 리튬, 나트륨 및 칼륨을 포함할 수도 있다. 본 발명에서 사용되는 다환 방향족 화합물은 예컨대, 나프탈렌, 안트라센 및 비페닐과 같은 다환 방향족 탄화수소를 포함할 수도 있다. 경제적인 이점과 취급의 용이성의 관점으로부터, 알칼리금속으로서 나트륨 및 다환 방향족 화합물로서 나프탈렌을 사용하는 것이 바람직하다.
알칼리금속과 다환 방향족 화합물이 사용될 때, 둘다 각각 반응계에 단독으로 첨가될 수도 있고 또는 예컨대, 나트륨금속을 용융나프탈렌에 분산시킨후, 고형화시켜 나트륨-나프탈렌 착체와 같은 착체를 형성한 후 가할 수도 있다.
알칼리금속은 기질을 기준으로 하여 바람직하게는 4 내지 20몰당량, 더욱 바람직하게는 5 내지 10몰당량이 사용될 수도 있다.
다환 방향족 화합물은 식(6)의 화합물을 기준으로 하여, 바람직하게는 4 내지 20몰 당량, 더욱 바람직하게는 5 내지 10몰당량이 사용될 수도 있다.
본 발명에 따른 탈술폰화는 용매의 존재하에서 실시하늘 것이 바람직하다. 용매로서, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 및 디글라임과 같은 에테르형 용매가 사용되는 것이 바람직하다. 특히, 테트라히드로푸란이 바람직하다.
용매의 양은 기질을 기준으로 하여 바람직하게는 2 내지 50중량배, 더욱 바람직하게는 4 내지 10중량배가 사용될 수도 있다.
본 발명에서, 반응계에 저급 알킬아민이 첨가될 수도 있다. 이것은 분자내의 모든 이중결합이 트랜스형으로 배열된 화합물의 함량의 개선을 가능하게 한다. 저급 알킬아민으로서, 예컨대, 부틸아민, 디에틸아민 및 디이소프로필아민이 사용될 수도 있다. 특히, 디에틸아민이 바람직하다.
저급아민은 기질을 기준으로 하여 바람직하게는 1 내지 10몰당량, 더 바람직하게는 2 내지 4몰당량이 사용될 수도 있다.
본 발명에 따른 탈술포닐화는 보통 -50 내지 50℃, 더 바람직하게는 -30 내지 0℃의 범위내의 온도에서 실행할 수도 있다.
반응이 완료된 후, 원하는 화합물을 종래 방법에 의해 반응 혼합물로부터 분리할 수 있다. 예를 들면, 반응혼합물을 물에 주입하고, n-헥산과 같은 지방족 탄화수소용매, 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소용매 및 디이소프로필에테르와 같은 에테르 용매를 포함하는 용매로 증류시킨 후, 얻은 추출물로부터 용매를 증류시킨다. 히드록실기가 보호기 A로 보호된 반응생성물이 얻어지는 경우에는 히드록실기의 보호기 A는 예컨대 "Green, Protective Groups in Organic Synthesis, 2판, John Wiley & Sons (1991)" 문헌에 기술된 방법에 의한, 어떤 공지의 방법을 이용하여 탈보호되어, 생성물이 유리 히드록실기를 갖는 폴리프렌올로 될 수 있다.
본 발명에 따른 탈술포닐화에서, 벤질기가 히드록실기의 보호기 A로서 사용될 때, 히드록실기의 보호기 A는 탈술포닐화와 동시에 탈보호될 수 있고, 그러므로 유리 히드록실기를 갖는 폴리프렌올은 한 단계를 통하여 얻을 수 있다.
상기 방법에 의해 얻은 식(201)의 폴리프렌올을 고도로 정제하기 위해 증류나 실리카겔 컬럼크로마토그래피와 같은 수단을 가할 수 있다.
실시예
본 발명은 주어진 실시예에 의해 더 상세하게 하기에 기술될 것이다.
참고예 Al
(i) 파르네실브로마이드의 합성:
아르곤 치환된 1리터 반응용기에 파르네솔(모두 트랜스형) 66.6g(0.3mol)을 채우고 이소프로필에테르 300㎖를 더 가하여 파르네솔을 용해시켰다. 결과의 용액을 -20℃로 냉각한 후, 삼브롬화인 32.5g(0.12몰)을 가하여 -20℃ 내지 -10℃에서 2시간동안 반응을 실시하였다. 이와 같이 얻은 반응혼합물을 5% 탄산나트륨 수용액 400㎖에 주입하고 액을 분리하였다. 유기층을 포화염수로 세척한 후, 용매를 증류시켜, 파르네실브로마이드 77.0g(수율: 90%)을 얻었다. 이 화합물의 물성 데이타를 이하에 나타낸다.
FD-mass: M+= 285
ii) 파르네실페닐술폰의 합성(식(5)에서 m= 2; R1= 페닐기):
아르곤 치환된 2리터 반응용기에 상기에서 얻은 파르네실브로마이드 77.0g (0.27mol)과 벤젠술핀산나트륨 이수화물 59.4g(0.297몰)을 채우고, 디매틸포름아미드 250㎖를 더 가하여 그것을 용해 하고 20℃ 내지 30℃에서 3시간동안 반응을 실시하였다.
그 다음에, 그렇게 얻어진 반응 혼합물에, 물 500㎖를 가한후 톨루엔으로 추출하였다. 얻어진 추출물을 포화염수로 세척한 후, 용매를 증류하여 파르네실페닐술폰 88.7g(수율: 95%)을 얻었다. 이 화합물의 물성 데이타를 이하에 나타낸다.
참고예 A2
(i) 프레닐 브로마이드의 합성:
파르네솔을 프렌올(0.3mol)로 대체한 것을 제외하고는 참고예 A1에서의 (i) 방법을 반복하여 프레닐 브로마이드를 얻었다. 이 화합물의 물성 데이타를 이하에 나타낸다.
FD-mass: M+= 149
(ii) 프레닐페닐술폰의 합성(식(5)에서 m= 4, R1= 페닐기):
파르네실브로마이드를 상기 반응에서 얻은 전체 프레닐브로마이드 양으로 대체한 것을 제외하고는 참고예 A1에서의 (ii) 방법을 반복하여 프레닐페닐술폰(수율: 87%)을 얻었다. 이 화합물의 물성 데이타를 이하에 나타낸다.
FD-mass: M+= 210
참고예 A3
(i) 게라닐브로마이드의 합성:
파르네솔을 게라니올(0.3mol)로 대체한 것을 제외하고는 참고예 A1에서 (i)의 방법을 반복하여 게라닐브로마이드를 얻었다. 이 화합물의 물성 데이타를 이하에 나타낸다.
FD-mass: M+= 217
(ii) 게나릴페닐술폰의 합성(식(5)에서 m= 3; R1= 페닐기):
파르네실브로마이드를 상기 반응에서 얻어진 게라닐브로마이드로 대체한 것을 제외하고는 참고예 A1에서 (ii)의 방법을 반복하여 게라닐페닐술폰(수율: 85%)을 얻었다. 이 화합물의 물성 데이타를 이하에 나타낸다.
FD-mass: M+= 278
참고예 A4
(i) 게라닐게라닐브로마이드의 합성:
파르네솔을 게라닐게라니올(모두 트랜스형) (0.3mol)로 대체한 것을 제외하고는 참고예 A1에서 (i)의 방법을 반복하여 게라닐게라닐브로마이드를 얻었다. 이 화합물의 물성 데이타를 이하에 나타낸다.
FD-mass: M+= 353
(ii) 게라닐게라널 페닐술폰의 합성(식(5)에서 m= 1; R1= 페닐기):
파르네실브로마이드를 상기 반응에서 얻은 게라닐게라닐브로마이드로 대체한 것을 제외하고는 참고예 A1에서 (ii)의 방법을 반복하여 게라닐게라닐페닐술폰(수율: 82%)을 얻었다.
이 화합물의 물성 데이타를 이하에 나타낸다.
FD-mass: M+= 414
실시예 A1
(a) 시트로넬릴벤질에테르의 합성(식(71)에서 Y, Z= H원자; A= 벤질기):
아르곤 치환된 반응용기에 시트로넬롤 156g(1mol), 벤질클로라이드 139g (1.1mol), 50% 수산화나트륨수용액 240g(수산화나트륨으로 환산하여 3mol) 및 tetra-n-부틸암모늄 술페이트 3.37g(0.01mol)을 실온에서 연속적으로 가하였다. 온도를 50℃로 올린후, 혼합물을 3시간동안 동일온도에서 교반하였다.
반응이 완료된 후, 반응혼합물을 냉각하고 톨루엔을 가하여 추출을 실행하였다. 수층이 중화될 때까지 톨루엔층을 물로 세척하고 난후, 톨루엔을 증류시켰다. 얻은 잔류물을 진공증류시켜 그로부터 시트로넬릴벤질에테르 216.2g(수율: 87.9%)을 얻었다. 이 화합물의 물성데이타를 이하에 나타낸다.
FD-mass: M+= 246
(b) 에폭시화합물의 합성(식(72)에서 Y, Z= H원자; A= 벤질기):
2리터 반응용기에 상기에서 얻은 시트로넬릴벤질에테르 196.8g(0.8mol), 70% t-부틸히드로퍼옥시드 수용액 123.4g(0.96mol) 및 몰리브데닐 아세틸아세토네이트 0.21g(시트로넬릴벤질에테르를 기준으로 하여 0.1중량%)을 채우고, 톨루엔 650㎖를 가하여 그것을 용해시켰다. 온도를 75℃ 내지 80℃로 올리고 반응을 8시간동안 동일온도에서 실행하였다.
반응을 완료한 후, 반응혼합물을 실온으로 냉각한 후, 5% 아황산나트륨 수용액 500㎖를 가하여, 과량의 t-부틸히드로퍼옥시드를 분해하고 난 후 액을 분리하였다. 얻은 유기층을 물로 세척한 후 용매를 증류하였다. 얻은 잔류물을 진공증류시켜 에폭시 화합물 171.9g[식(72)에서 Y, Z= H원자; A= 벤질기] (수율: 82.0%)을 얻었다. 이 화합물의 물성데이타를 이하에 나타낸다.
FD-mass: M+= 262
(c) 알릴알코올 화합물의 합성(식(2)에서 Y, Z= H원자; A= 벤질기):
아르곤 치환된 2리터 반응용기에, 상기 (b)에서 얻은 에폭시화합물 157.2g (0.6mol)과 알루미늄 이소프로폭시드 42.9g(0.21mol)을 채우고, 톨루엔 850㎖를 가하여 그것을 용해하였다. 얻은 용액의 온도를 100℃ 내지 110℃로 올리고, 반응을 8시간동안 동일온도에서 실행하였다.
반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 10% 염산 수용액 300㎖를 가한 후, 액을 분리하였다. 유기층을 5% 탄산나트륨 수용액 및 포화 염수의 순서로 세척하고 난 후 용매를 증류시켰다. 얻은 잔류물을 진공증류시켜 그로부터 알릴알코을 화합물 140.7g을 얻었다[식(2)에서 Y, Z= H원자; A= 벤질기] (수율: 85.0%). 이 화합물의 물성데이타를 이하에 나타낸다.
(aa) 게라닐벤질에테르의 합성:
아르곤 치환된 반응용기에, 게라니올 154g(1mol), 벤질클로라이드 139g (1.1mol), 50% 수산화나트륨 수용액 240g(수산화나트륨으로 환산하여 3mol) 및 tetra-n-부틸암모늄술페이트 3.37g(0.01mol)을 실온에서 연속하여 가하였다. 온도를 50℃로 올리고, 혼합물을 3시간 동안 동일온도에서 교반하였다.
반응을 완결시킨 후에, 반응 혼합물을 냉각시키고, 이어서 톨루엔 300㎖을 가하여 추출하였다. 수층이 중성으로 될 때까지 톨루엔층을 수세한 다음에 톨루엔을 증류시켰다. 결과 잔류물을 진공증류시켜 게라닐 벤질 에테르 217.2g [식(71)에서 Y+Z= 탄소-탄소 결합; A= 벤질기]을 얻었다(수율: 89.0%). 이 화합물의 물성 데이타는 이하에 나타 낸다.
FD-mass: M+= 244
(bb) 에폭시 화합물의 합성:
3ℓ 반응용기에, 상기 (aa)에서 얻은 게라닐벤질에테르 195.2g(0.80mol), 디클로로메탄 1ℓ 및 1.0M 탄산수소나트륨 수용액 1ℓ를 채워 넣고, 이어서 교반하면서 m-클로로퍼벤조산 161.6g(0.8mol; 순도: 85%)을 조금씩 가하고 반응혼합물을 2시간동안 더 교반시켰다. 얻은 반응 혼합물을 방치하고, 액체를 분리하여 유기층을 형성시켰다. 얻은 유기층을 1M 수산화나트륨 수용액 300㎖, 물 300㎖의 순서로 세척한 다음에 디클로로메탄을 증류시켰다. 얻은 잔류물을 진공증류시켜 에폭시화합물 [식(72)에서 Y+Z= 탄소-탄소 결합; A= 벤질기] 191.0g을 얻었다(수율: 91.8%). 이 화합물의 물성 데이타는 이하에 나타낸다.
FD-mass: M+= 260
(cc) 화합물(식(2)에서 Y+Z= 탄소-탄소 결합; A= 벤질기]의 합성:
아르곤-치환된 2ℓ 반응용기에, 상기 (bb)에서 얻은 에폭시화합물 156g (0.60mol)과 알루미늄이소프로폭시드 42.9g(0.21mol)을 채워 넣고, 톨루엔 850㎖를 가하여 용해시켰다. 얻은 용액의 온도를 100℃ 내지 110℃로 상승시키고 반응을 3시간동안 같은 온도에서 행하였다.
반응을 완결시킨 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 10% 염산수용액 300㎖를 가한 다음에 액체를 분리하여 유기층을 형성시켰다. 유기층을 5% 탄산나트륨 수용액 및 포화 염수의 순서로 세척한 다음에 용매를 증류시켰다. 얻은 잔류물을 진공증류시켜 화합물(식(2)에서 Y+Z= 탄소-탄소 결합; A= 벤질기) 134.1g을 얻었다(수율; 86.0%).
이 화합물의 물성 데이타를 이하에 나타낸다.
FD-mass: M+= 260
실시예 A2
(a) 알릴알코올화합물(식(3)에서 Y, Z= H원자; m= 1; A= 벤질기)의 합성:
2ℓ 반응용기에, 실시예 A1의 (c)에서 얻은 알릴알코을 화합물 131.0g (0.5mol), 2-메틸-3,3-디메톡시-1-부텐 78.0g(0.6mol) 및 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 0.14g을 채워넣고, 톨루엔 450㎖을 가하여 용해시켰다. 얻은 용액을 90℃ 내지 110℃로 가열하고, 생성된 메탄올을 반응 시스템 외로 증류하면서 반응을 3시간동안 실행하였다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 이어서 알루미늄 이소프로폭시드 20.4g (0.1mol) 및 이소프로판을 450㎖를 가한 다음에, 다시 75℃ 내지 90℃로 가열하고, 이때 생성된 아세톤을 반응시스템 외로 증류시키면서 반응을 5시간동안 실행하였다.
반응이 완결된 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 5% 염산 수용액 300㎖을 가한 다음에 액체를 분리하였다. 얻은 유기층을 5% 탄산나트륨 수용액 및 포화 염수의 순서로 세척한 다음에 용매를 증류시켰다. 얻은 잔류물을 진공증류시켜 알릴알코올 화합물 145.2g을 얻었다(비점: 130-132℃/0.045torr; 수율: 88.0%). 이 화합물의 물성 데이타는 이하에 나타낸다.
(b) 알릴알코올 화합물(식(3)에서 Y, Z= H원자; m= 2; A= 벤질기)의 합성:
상기 (a)의 방법을 반복하는데, 알릴알코을 화합물[식(2)에서 Y, Z= H원자; A= 벤질기]을 상기 (a)에서 얻은 알릴알코을 화합물[식(3)에서 Y, Z= H원자; m= 1; A= 벤질기]로 대체하여, 5-탄소 신장된 알릴알코올 화합물(식(3)에서 Y, Z= H원자; m= 2; A= 벤질기)을 얻었다(비점: 145-147℃/0.015torr; 수율: 87.0%). 이 화합물의 물성 데이타는 이하에 나타낸다.
(c) 알릴알코올(식(3)에서 Y, Z= H원자; m= 3; A= 벤질기)의 합성:
알릴알코을 화합물[식(2)에서 Y, Z= H원자; A= 벤질기]을 상기 (b)에서 얻은 알릴 알코올 화합물(식(3)에서 Y, Z= H원자; m= 2; A= 벤질기)로 대체한 것을 제외하고는 상기(a)의 방법을 반복하여 5-탄소 신장된 알릴알코을 화합물(식(3)에서 Y, Z= H원자, m= 3; A= 벤질기)을 얻었다(수율: 83%). 이 화합물의 물성 데이타는 이하에 나타 낸다.
FD-mass: M+= 466
(d) 알릴알코을 화합물(식(3)에서 V, Z= H원자; m= 4; A= 벤질기)의 합성:
알릴알코을 화합물[식(2)에서 Y, Z= H원자; A= 벤질기]을 상기 (c)에서 얻은 알릴 알코을 화합물(식(3)에서 Y, Z= H원자; m= 3; A= 벤질기)로 대체한 것을 제외하고는 상기(a)의 방법을 반복하여 알릴알코을 화합물(식(3)에서 Y, Z= H원자; m= 4; A= 벤질기)을 얻었다(수율: 79%). 이 화합물의 물성 데이타는 이하에 나타낸다.
FD-mass: M+= 534
실시예 A3
(a) 알릴 할라이드 화합물(식(4)에서 Y, Z= H원자; m= 2; X= C1; A=벤질기)의 합성:
아르곤-치환된 2ℓ 반응용기에, 실시예 A2의 (b)에서 얻은 알릴 알코올 화합물[Y, Z= H원자; m= 2; A= 벤질기] 119.4g(0.3mol) 및 디메틸포름아미드 0.22g (3mmol)을 채우고, 이소프르필에테르 500㎖를 더 가하여 용해시켰다. 결과의 용액을 0℃로 냉각시킨 다음에 염화티오닐 57.1g(0.48mol)을 같은 온도에서 가하였다. 반응을 7시간동안 0℃ 내지 10℃에서 실행시켰다. 다음에 얻은 반응 혼합물을 10%탄산나트륨 수용액 1000㎖에 주입하고 액체를 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 이어서 용매를 증류시켜 알릴 할라이드 화합물[식(4)에서 Y, Z= H원자; m= 2; X= C1, A= 벤질기] 100g을 얻었다(수율: 80%). 이 화합물의 물성 데이타를 이하에 나타낸다.
(b) 알릴 할라이드 화합물(식(4)에서 Y, Z= H원자; m= 1; X= C1; A= 벤질기)의 합성:
알릴 알코을 화합물[식(3)에서 Y, Z= H원자; m= 2; A= 벤질기]을 실시예 A2의 (a)에서 얻은 알릴알코을 화합물[식(3)에서 Y, Z= H원자; m= 1; A= 벤질기]로 대체한 것을 제외하고는, 상기 (a)의 방법을 반복하여 알릴할라이드 화합물[식(4)에서 Y, Z= H 원자; m= 1; X= Cl; A= 벤질기]을 얻었다(수율: 82%). 이 화합물의 물성 데이타는 이하에 나타낸다.
FD-mass: M+= 348.5
(c) 알릴 할라이드 화합물(식(4)에서 Y, Z= H원자; m= 3; X= Cl; A= 벤질기)의 합성:
알릴알코을 화합물[식(3)에서 Y, Z= H원자; m= 2; A= 벤질기]을 실시예 A2의 (c)에서 얻은 알릴알코을 화합물[식(3)에서 Y, Z= H원자; m= 3; A= 벤질기]로 대체한 것을 제외하고는, 상기 (a)의 방법을 반복하여 알릴 할라이드 화합물[식(4)에서 Y, Z= H 원자; m= 3; X= C1; A= 벤질기]을 얻었다(수율: 78%). 이 화합물의 물성 데이타는 이하에 나타낸다.
FD-mass: M+= 484.5
(d) 알릴 할라이드 화합물(식(4)에서 Y, Z= H원자; m= 4; X= C1; A= 벤질기)의 합성:
알릴알코을 화합물[식(3)에서 Y, Z= H원자; m= 2; A= 벤질기]을 실시예 A2의(d)에서 얻은 알릴알코을 화합물[식(3)에서 Y, Z= H원자; m= 4; A= 벤질기]로 대체한 것을 제외하고는, 상기 (a)의 방법을 반복하여 알릴 할라이드 화합물[식(4)에서 Y, Z= H 원자; m= 4; X= C1; A= 벤질기]을 얻었다(수율: 75%). 이 화합물의 물성 데이타는 이하에 나타낸다.
FD-mass: M+= 552.5
실시예 A4
(a) 식-(6) (Y, Z= H원자; m=2; A= 벤질기) 축합물의 합성:
아르곤-치환된 1ℓ 반응용기에, 실시예 A3의 (a)에서 얻은 식(4) (Y, Z= H원자; m= 2; X= C1)의 알릴할라이드 화합물 83.3g(0.2mol) 및 참고예 A1에서 얻은 식(5) (m= 2)의 파르네실 페닐 술폰 69.2g(0.2mol)을 채우고, N-메틸피롤리돈 300㎖를 가하여 용해시켰다. 결과의 용액을 0℃로 냉각시키고 이어서 t-부톡시화나트륨 38.4g(0.4mol)을 가하였다. 내부 온도를 실온으로 상승시키고, 반응을 2시간 더 같은 온도에서 실행하였다.
반응 혼합물을 빙냉수 1000㎖에 주입하고 톨루엔으로 추출하였다. 얻은 추출묻을 포화 염수로 세척하고 이어서 용매를 증발시켜 식(6) (Y, Z= H원자; m= 2)의 축합물 130.9g을 얻었다(수율: 90%). 이 화합물의 물성 데이타는 이하에 나타낸다.
(b) 식-(6) (Y, Z= H원자; m=1; A= 벤질기) 축합물의 합성:
식(4) (Y, Z= H원자; m= 2; X= C1)의 알릴 할라이드 화합물을 실시예 A3의 (b)에서 얻은 식(4) (Y, Z= H원자; m= 1; X= C1)의 알릴 할라이드 화합물로 대체하고 또한 식(5)(m= 2)의 파르네실 페닐 술폰을 참고예 A4에서 얻은 식(5) (m= 1)의 게라닐게라닐페닐술폰으로 대체한 것을 제외하고는 상기 (a)의 방법을 반복하여 식(6) (Y, Z= H원자; m= 1)의 축합물을 얻었다(수율: 91%). 이 화합물의 물성 데이타는 이하에 나타낸다.
FD-mass: M+= 726
(c) 식-(6) (Y, Z= H원자; m=3; A= 벤질기) 축합물의 합성:
식(4) (Y, Z= H원자; m= 2; X= C1)의 알릴 할라이드 화합물을 실시예 A3의 (c)에서 얻은 식(4) (Y, Z= H원자; m= 3; X= C1)의 알릴 할라이드 화합물로 대체하고 또한 식(5)(m= 2)의 파르네실 페닐 술폰을 참고예 A3에서 얻은 식(5) (m= 3)의 게라닐 페닐술폰으로 대체한 것을 제외하고는 상기 (a)의 방법을 반복하여 식(6) (Y, Z= H원자; m= 3)의 축합물을 얻었다(수율: 88%).
(d) 식-(6) (Y, Z= H원자; m=4; A= 벤질기) 축합물의 합성:
식(4) (Y, Z= H원자; m= 2; X= C1)의 알릴 할라이드 화합물을 실시예 A3의 (d)에서 얻은 식(4) (Y, Z= H원자; m= 4; X= C1)의 알릴 할라이드 화합물로 대체하고 또한 식(5) (m= 2)의 파르네실 페닐 술폰을 참고예 A2에서 얻은 식(5) (m= 4)의 프레닐 페닐 술폰으로 대체한 것을 제외하고는 상기 (a)의 방법을 반복하여 식(6) (Y, Z= H원자; m= 4)의 축합물을 얻었다(수율: 88%). 이 화합물의 물성 데이타는 이하에 나타낸다.
FD-mass: M+= 726
실시예 A5
(a) DHP의 합성:
아르곤-치환된 2ℓ 반응용기에, 실시예 A4의 (a)에서 얻은 식(6) (Y, Z= H원자; m=2; A= 벤질기)의 축합물 72.7g(0.1mol) 및 디에틸아민 14.6g(0.2mol)을 채우고, 테트라히드로푸란 600㎖를 가하여 용해시키고, 이어서 -30℃ 내지 -20℃로 냉각시켰다. 얻은 용액에 나트륨-나프탈렌 착체(나트륨 함량: 약 18중량%) 77.0g(나트륨에 대해 0.6mol)을 같은 온도에서 가하고, 반응을 -10℃ 내지 0℃에서 2시간 더 실행하였다.
다음에, 얻은 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액 1000㎖에 주입하고 n-헥산으로 추출하였다. 얻은 추출물을 포화 염수로 세척하고, 다음에 용매를 증류시켰다, 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액: n-헥산-에틸아세테이트; n-헥산/에틸아세테이트= 4:1 (부피비)]에 의해 정제하여 DHP 31.8g을 얻었다(수율: 64%). 얻은 DHP의 물성 데이타는 이하에 나타낸다.
(h) DHP의 합성:
식(6)(Y, Z= H원자; m=2; A= 벤질기)의 축합물을 실시예 A4의 (b)에서 얻은 식(6) (Y, Z= H원자; m=1; A= 벤질기)의 축합물로 대체한 것을 제외하고는 상기 (a)의 방법을 반복하여 DHP를 얻었다(수율: 70%). 이 DHP의 물성 데이타는 상기 (a)에서 얻은 것과 동일하였다.
(c) DHP의 합성:
식(6)(Y, Z= H원자; m=2; A= 벤질기)의 축합물을 실시예 A4의 (c)에서 얻은 식(6) (Y, Z= H원자; m=3; A= 벤질기)의 축합물로 대체한 것을 제외하고는 상기 (a)의 방법을 반복하여 DHP를 얻었다(수율: 65%). 이 DHP의 물성 데이타는 상기 (a)에서 얻은 것과 동일하였다.
(d) DHP의 합성:
식(6)(Y, Z= H원자; m=2; A= 벤질기)의 축합물을 실시예 A4의 (d)에서 얻은 식(6) (Y, Z= H원자; m=4; A= 벤질기)의 농축물로 대체한 것을 제외하고는 상기 (a)의 방법을 반복하여 DHP를 얻었다(수율: 67%). 이 DHP의 물성 데이타는 상기(a)에서 얻은 것과 동일하였다.
실시예 A6
A가 벤질기인 식(6)의 화합물을 A가 아세틸기인 식(6)의 화합물로 대체한 것을 제외 하고는 실시예 A5에서 (a)의 방법을 반복하여 반응을 행하고 처리하여 DHP 30.8g을 얻었다(수율: 62%).
실시예 A7
A가 벤질기인 식(6)의 화합물을 A가 테트라히드로피라닐기인 식(6)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는 실시예 A5에서 (2)의 방법을 반복하여 반응을 실행하였다.
얻은 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액 1000㎖에 주입하고 n-헥산으로 추출하였다.
얻은 추출물을 포화염수로 세척한 다음에 용매를 증류시켰다. 얻은 잔류물에 메탄올 500㎖ 및 p-톨루엔술폰산 1g을 가하고 반응을 5시간동안 실행하였다.
다음에, 얻은 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 수용액 100㎖에 주입하고 n-헥산으로 추출하였다. 결과 추출물을 포화염수로 세척한 다음에 용매를 증류시켰다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액: n-헥산-에틸아세테이트; n-헥산/에틸아세테이트= 4:1 (부피비)]에 의해 정제시켜 DHP 33.7g을 얻었다(수율: 68%).
실시예 A8
A가 벤질기인 식(6)의 화합물을 A가 t-부틸디메틸실릴기인 식(6)의 화합물로대체한 것을 제외하고는 실시예 A5에서 (a)의 방법을 반복하여 반응을 실행시켰다.
얻은 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액 1000㎖에 주입하고 n-헥산으로 추출하였다.
얻은 추출물을 포화염수로 세척한 다음에 용매를 증류시켰다. 얻은 잔류물에 테트라히드로푸란 500㎖ 및 플루오르화테트라부틸암모늄의 테트라히드로푸란 용액 (1M) 100㎖를 가하고 반응을 1시간동안 실온에서 실행하였다.
다음에, 얻은 반응 혼합물을 물 1000㎖에 주입하고 n-헥산으로 추출하였다. 얻은 추출물을 포화염수로 세척한 다음에 용매를 증류시켰다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액: n-헥산-에틸아세테이트; n-헥산/에틸아세테이트 = 4:1 (부피비)]에 의해 정제하여 DHP 32.7g을 얻었다(수율: 66%).
실시예 B1
식(103) 화합물(Y+Z= 탄소-탄소결합; n= 1; A= 벤질기)의 합성:
2ℓ 반응용기에, 실시예 A1의 (cc)에서 얻은 식(2) (Y+Z= 탄소-탄소결합; A= 벤질기)의 화합물 130g(0.5mol), 2-메틸-3,3-디메톡시-1-부텐 78.0g(0.6mol) 및 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 0.14g을 채우고, 톨루엔 450㎖를 가하여 용해시켰다. 얻은 용액을 90℃ 내지 110℃로 가열하고, 생성된 메탄올을 반응 시스템 외로 증류하면서 반응을 3 시간동안 실행하였다.
반응혼합물을 실온으로 냉각하고 이어서 알루미늄 이소프로폭시드 20.4g (0.1mol) 및 이소프로판올 450㎖를 가한 다음에 다시 75℃ 내지 90℃로 가열하고, 이때 생성된 아세톤을 반응시스템 외로 증류시키면서 반응을 5시간동안 실행하였다.
반응을 완결시킨 후에, 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고 이어서 5% 염산 수용액 300㎖를 가하여 가수분해반응을 하고, 다음에 액체를 분리시켜 유기층을 형성시켰다. 유기층을 5% 탄산나트륨수용액 및 포화염수의 순서로 세척한 다음에 용매를 증류시켜 식(103) (Y+Z= 탄소-탄소결합; n= 1; A= 벤질기)의 화합물 141.0g을 얻었다(수율: 86%). 이 화합물의 물성 데이타는 이하에 나타낸다.
FD-mass: M+= 328
실시예 B2
식(103) 화합물 (Y+Z= 탄소-탄소결합; n= 2; A= 벤질기)의 합성:
2ℓ 반응용기에, 실시예 B1에서 얻은 식(103)(Y+Z= 탄소-탄소결합; n= 1; A= 벤질기)의 화합물 131g(0.4mol), 2-메틸-3,3-디메톡시-1-부텐 62,4g(0.48mol) 및 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 0.14g을 채우고, 톨루엔 450㎖를 가하여 용해시켰다. 얻은 용액을 90℃ 내지 110℃로 가열하고 생성된 메탄올을 반응시스템 외로 증류시키면서 반응을 3시간동안 실행하였다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 이어서 알루미늄이소프로폭시드 16.3g (0.08mol) 및 이소프로판올 450㎖를 가한 후에 다시 75℃ 내지 90℃로 가열하고, 여기서 생성된 아세톤을 반응 시스템 외로 증류시키면서 반응을 5시간동안 실행하였다.
반응을 완결시킨 다음에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 이어서 5% 염산수용액 250㎖를 가하여 가수분해반응을 하고, 다음에 액체를 분리하여 유기층을 형성시켰다. 유기층을 5% 탄산나트륨수용액 및 포화염수의 순서로 세척한 다음에 용매를 증류시켜 식(103)(Y+Z= 탄소-탄소결합; n= 2; A= 벤질기)의 화합물 135g을 얻었다(수율: 85%). 이 화합물의 물성 데이타는 이하에 나타낸다.
FD-mass: M+= 396
실시예 B3
식(103) (Y+Z= 탄소-탄소결합; n= 3; A= 벤질기) 화합물의 합성:
식(2)[Y+Z= 탄소-탄소결합; A= 벤질기]의 화합물을 실시예 B2에서 얻은 식 (103) [Y+Z= 탄소-탄소결합; n= 2; A= 벤질기]의 화합물 111.8g(0.3mol)으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 B1의 방법을 반복하여 식(103) (Y+Z= 탄소-탄소결합; n= 3; A= 벤질기) 화합물 112.8g을 얻었다(수율: 81%). 이 화합물의 물성 데이타는 이하에 나타낸다.
FD-mass: M+= 464
실시예 B4
식(103) (Y+Z= 탄소-탄소결합; n= 4; A= 벤질기) 화합물의 합성:
식(2)[Y+Z= 탄소-탄소결합; A= 벤질기]의 화합물을 실시예 B3에서 얻은 식 (103) [Y+Z=탄소-탄소결합; n= 3; A= 벤질기]의 화합물 139.2g(0.3mol)으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 B1의 방법을 반복하여 식(103) (Y+Z= 탄소-탄소결합; n= 4; A= 벤질기) 화합물 129.3g을 얻었다(수율: 81%). 이 화합물의 물성 데이타는 이하에 나타낸다.
FD-mass: M+= 532
실시예 B5
식(103) (Y, Z= H원자; n= 1; A= 벤질기) 화합물의 합성:
식(2)[Y+Z= 탄소-탄소결합; A= 벤질기]의 화합물을 실시예 A1의 (c)에서 얻은 식(2)[Y, Z= H원자; A= 벤질기]의 화합물 131g(0.5mol)으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 B1의 방법을 반복하여 식(103) (Y, Z= H원자; n= 1; A= 벤질기) 화합물 145g을 얻었다(수율: 88%). 이 화합물의 물성 데이타는이하에 나타낸다.
실시예 B6
식(103) (Y, Z= H원자; n= 2; A= 벤질기) 화합물의 합성:
식(2) [Y+Z= 탄소-탄소결합; A= 벤질기]의 화합물을 실시예 B5에서 얻은 식 (103) (Y, Z= H원자; n= 1; A= 벤질기)의 화합물 132g(0.4mol)로 대체한 것을 제외하고는 실시예 B1의 방법을 반복하여 식(103) (Y, Z= H원자; n= 2; A= 벤질기) 화합물 139g을 얻었다(수율: 87%). 이 화합물의 물성 데이타는 이하에 나타낸다.
실시예 B7
식-(103)화합물 (Y, Z=H원자; n=3;A=벤질기)의 합성:
식(2)의 화합물[Y+Z=탄소-탄소결합; A=벤질기]을 실시예 B6에서 얻어진 식 (103)의 화합물(Y, Z=H원자: n=2;A=벤질기) 119.4g(0.3mol)으로 대체하여 사용한 것을 제외하고는 실시예 B1의 과정을 반복하여 식(103)의 화합물(Y, Z=H원자; n=3; A=벤질기)117.4g을 얻었다(수율: 83%). 이 화합물의 물성 데이타는 이하에 나타낸다.
FD-mass: M+=466
실시예 B8
식-(103)화합물(Y, Z=H원자; n=4; A=벤질기)의 합성:
식(2)의 화합물 [Y+Z=탄소-탄소결합; A=벤질기]을 실시예 B7에서 얻어진 식 (103)의 화합물(Y, Z=H원자; n=3; A=벤질기)139.8g(0.3mol)으로 대체하여 사용한 것을 제외하고는 실시예 B1의 과정을 반복하여 식(103)의 화합물(Y, Z=H원자; n=4; A=벤질기)126.6g을 얻었다(수율: 79%). 이 화합물의 물성 데이타는 이하에 나타낸다.
FD-mass: M+=534
실시예 B9
식-(103)화합물(Y+Z=탄소-탄소 결합; n-1; A=t-부틸디메틸실릴기)의 합성:
식(2)의 화합물 [Y+Z=탄소-탄소 결합; A=벤질기]을 식(2)의 화합물(Y+Z=탄소 -탄소결합; A=t-부틸디메틸실릴기)127g(0.5mol)으로 대체하여 사용한 것을 제외하고는 실시예 B1의 과정을 반복하여 식(103)의 화합물(Y+Z=탄소-탄소 결합; n=1; A=t-부틸디메틸실릴기)133.6g을 얻었다(수율:83%). 이 화합물의 물성 데이타는 이하에 나타낸다. FD-mass: M+=352
실시예 B10
식-(103)화합물(Y+Z=탄소-탄소결합; n=1; A=벤조일기)의 합성:
식(2)의 화합물[Y+Z=탄소-탄소결합; A=벤질기]를 식(2)의 화합물(Y+Z=탄소-탄소결합;벤조일기)131g(0.5mol)으로 대체하여 사용한 것을 제외하고는 실시예 B1의 과정을 반복하여 식(103)의 화합물(Y+Z=탄소-탄소결합; n=1; A=벤조일기)123.8g을 얻었다(수율: 75%). 이 화합물의 물성 데이타는 이하에 나타낸다.
FD-mass: M+=342
실시예 B11
식-(103)화합물(Y, Z=H원자; n=1; A=t-부틸디메틸실릴기)의 합성:
식(2)의 화합물[Y+Z=탄소-탄소결합; A=벤질기]을 식(2)의 화합물[Y+Z=H원자; A=t-부틸디메틸실릴기)128g(0.5mol)으로 대체하여 사용한 것을 제외하고는 실시예B1의 과정을 반복하여 식(103)의 화합물(Y, Z=H원자; n=1; A=t-부틸디메틸실릴기) 137.7g을 얻었다(수율: 85%). 이 화합물의 물성 데이타는 이하에 나타낸다.
FD-mass: M+=354
실시예 B12
식-(103)화합물(Y, Z=H원자; n=1; A=벤조일기)의 합성:
식(2)의 화합물[Y+Z=탄소-탄소결합; A=벤질기]을 식(2)의 화합물(Y, Z=H원자; A=벤조일기)132g(0.5mol)으로 대체하여 사용한 것을 제외하고는 실시예 B1의 과정을 반복하여 식(103)의 화합물(Y, Z=H원자; n=1; A=벤조일기)126.2g을 얻었다(수율: 76%). 이 화합물의 물성 데이타는 이하에 나타낸다.
FD-mass: M+=344
실시예 B13
식-(101)화합물(Y, Z=H원자; X=C1; n=2;A=벤질기)의 합성:
아르곤 치환된 2리터 반응용기에 실시예 B6에서 얻어진 식(103)의 화합물(Y, Z=H원자; n=2; A=벤질기)119.4g(0.3mol)과 디메틸포름아미드 0.22g(3mmol)을 채우고, 이소프로필에테르 500ml를 가하여 용해시켰다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시킨 후 염화티오닐 57.1g(0.48mol)을 동일온도에서 가하였다. 반응을 0℃내지 10℃에서 7시간동안 실행하였다. 얻어진 반응혼합물을 10% 탄산나트륨 수용액 1리터에 주입하고 액체를 분리하여 유기층을 형성하였다. 얻어진 유기층을 포화염수로 세척하고, 이어서 용매를 증류하여 식(101)의 화합물(Y, Z=H원자; X=C1; n=2;A=벤질기)100g을 얻었다(수율: 80%). 이 화합물의 물성 데이타는 이하에 나타낸다.
FD-mass: M+=416.5
실시예 B14 내지 B20
식(103)의 화합물(Y, Z=H원자; n=2; A=벤질기)를 각기 실시예 B5, B7, B8 및 B1 내지 B4에서 얻어진 식(103)의 화합물 0.3mol로 대체하여 사용한 것을 제외하고는 실시예 B13의 과정을 반복하여 식(101)의 해당 화합물을 얻었다. 이들의 수율 및 물성 데이타는 표 1에 나타낸다. 표 1에서 Bn은 벤질기를 나타낸다.
표 1
참고예 Cl
식-(202)화합물(Y+Z=탄소-탄소 결합; p=2; q=1;A=벤질기)의 합성:
아르곤 치환된 1리터 반응용기에 식(112)(q=1, X=C1; A=벤질기)의 알릴할라이드 화합물 55.7g(0.2mol)과 p가 2인 식(111)의 알릴술폰화합물(파르네실페닐술폰)69.2g(0.2mol)을 채우고 N-메틸피롤리돈 300ml를 가하여 용해시켰다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시킨 다음 t-부티르산나트륨 38.4g(0.4mol)을 가하였다, 내부온도를 실온으로 올리고 반응을 동일온도에서 2시간 더 실행하였다.
얻어진 반응 혼합물을 빙냉수 1리터에 주입하고 톨루엔으로 추출하였다. 얻어진 추출물을 포화염수로 세척하고 이어서 용매를 증류하여 식(202)의 화합물(Y+Z=탄소-탄소결합;p=2; q=1; A=벤질기)101.1g을 얻었다(수율: 86%).
얻어진 화합물의 물성 데이타는 이하에 나타낸다.
FD-mass: M+=588
참고예 C2
식-(202)화합물(Y,Z=H원자; p=2; q=1; A=벤질기)의 합성:
아르곤 치환된 1리터 반응용기에 식(112')의 알릴할라이드화합물(Y, Z=H원자; q=1, X=C1; A=벤질기)56.1g(0.2mol)과 p가 2인 식(111)의 알릴술폰화합물(파르네실페닐술폰)69.2g(0.2mol)을 채우고, N-메틸피롤리돈 300ml를 가하여 용해시켰다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시킨 다음 t-부톡시화나트륨 38.4g(0.4mol)을 가하였다. 내부온도를 실온으로 올리고, 반응을 동일 온도에서 2시간 더 실행하였다.
얻어진 반응 혼합물을 빙냉수 1리터에 주입하고 톨루엔으로 추출하였다. 얻어진 추출물을 포화염수로 세척하고, 이어서 용매를 증류하여 식(202)의 화합물(Y, Z=H원자; p=2; q=1; A=벤질기)107.4g을 얻었다(수율: 91%).
얻어진 화합물의 물성 데이타는 이하에 나타낸다.
FD-mass: M+=590
참고예 C3 내지 C5
식(112)의 알릴할라이드 화합물(q=1; X=C1; A=벤질기)를 표 2에 나타낸 바와같은 식(112)의 알릴할라이드 화합물과 식(111)의 알릴술폰화합물을 각기 사용한 것을 제외하고는 참고예 C1의 과정을 반복하여 식(202)의 해당화합물을 얻었다. 식(112)의 알릴할라이드 화합물과 식(111)의 알릴술폰화합물은 각기 0.2mol의 양으로 사용하였다. 이들의 수율과 물성 데이타(FD-mass)는 표 2에 함께 나타낸다. 표 2에서 Bn은 벤질기를 나타낸다.
표 2
참고예 C6 내지 C8
식(112')의 알릴할라이드 화합물(Y, Z=H원자; q=1; X=C1; A=벤질기)을 표 3에 나타낸 바와같은 식(112')의 알릴할라이드 화합물과 식(111)의 알릴술폰화합물로 대체하여 각기 사용한 것을 제외하고는 참고예 C2의 과정을 반복하여 식(202)의해당화합물을 얻었다. 식(112')의 알릴할라이드 화합물과 식(111)의 알릴술폰화합물을 각기 0.2mol의 양으로 사용하였다. 이들의 수율과 물성데이타(FD-mass)는 표 3에 함께 나타낸다. 표 3에서, Bn은 벤질기를 나타낸다.
표 3
실시예 C1
식-(201)화합물(Y+Z=탄소-탄소결합; P=2; q=1; R2=H)의 합성:
아르곤 치환된 2리터 반응용기에 참고예 C1에서 얻어진 식(202)의 화합물 (Y+Z=탄소- 탄소결합; p=2; q=1; A=벤질기)58.8g(0.1mol)과 디에틸아민 14.6g (0.2mol)을 채우고 테트라히드로푸란 600ml를 가하여 그것들을 용해시킨다음 -30℃ 내지 -20℃로 냉각시켰다. 얻어진 반응혼합물에 나트륨-나프탈렌 착체(나트륨 함량: 약 18중량%)77g(나트륨으로 환산하여 0.6mol)을 동일온도에서 가하고 반응을 -10℃ 내지 0℃에서 2시간동안 더 실행하였다.
얻어진 반응혼합물을 포화 염화암모늄 수용액 1리터에 주입하고 n-헥산으로 추출하였다. 얻어진 추출물을 포화염수로 세척한 다음 용매를 증류시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼 크로마토그래피[용리액: n-헥산-에틸아세테이트; n-헥산/에틸아세테이트=4:1(부피비)]로 정제하여 3, 7, 11, 15, 19-펜타메틸-2, 6-10, 14, 18-에이코사펜타엔-1-올(식(201)의 화합물; Y+Z=탄소-탄소 결합; p=2; q=1; R2=H) 22.2g을 얻었다(수율 62%). 얻어진 DHP의 물성 데이타는 이하에 나타낸다.
FD-mass: M+=358
실시예 C2
식-(201)화합물(Y, Z=H원자; p=2; q=1; R2=H)의 합성:
아르곤 치환된 2리터 반응용기에 참고예 C2에서 얻어진 식(202)의 화합물 (Y, Z=H읜자; p=2; q=1; A=벤질기)59.0g(0.1mol)과 디에틸아민 14.6g(0.2mol)을 채우고 테트라히드로푸란 600ml를 가하여 그것들을 용해시킨 다음 -30℃ 내지 -20℃로 냉각시켰다. 얻어진 반응혼합물에 나트륨-나프탈렌 착체(나트륨함량: 약 18중량%) 77g(나트륨으로 환산하여 0.6mol)을 동일 온도에서 가하고 반응을 -10℃ 내지 0℃에서 2시간동안 더 실행하였다.
얻어진 반응혼합물을 포화 염화암모늄 수용액 1리터에 주입하고 n-헥산으로 추출하였다. 얻어진 추출물을 포화염수로 세척한 다음 용매를 증류시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액:n-헥산-에틸아세테이트; n-헥산/에틸아세테이트=4:1(부피비)]로 정제하여 3, 7, 11, 15, 19-펜타메틸-2, 6-10, 14-에이코사테트라엔-1-올(식(1)의 화합물; Y, Z=H원자; p=2; q=1; R2=H)24.8g을 얻었다(수율: 69%). 얻어진 DHP의 물성데이타는 이하에 나타낸다.
FD-mass: M+=360
실시예 C3 내지 C8
식(202)의 화합물(Y+Z=탄소-탄소결합; p=2; q=1; A=벤질기)을 식(202)의 화합물로서 각각 참고예 C3 내지 C8에서 얻어진 화합물 0.1mol로 대체하여 사용한 것을 제외하고는 실시예 C1의 과정을 반복하여 실시예(201)의 대응하는 화합물을 얻었다. 이들의 수율 및 물성 데이타는 표 4에 나타낸다. 표 4에서 Bn은 벤질기를 나타낸다.
표 4
실시예 C9
식-(201)화합물(Y, Z=H원자; p=2; q=1; R2=H)의 합성:
식(202)의 화합물(Y, Z=H원자; p=2; q=1; A: 벤질기)의 화합물을 식(202)의화합물(Y, Z=H원자; p=2; q=1; A:아세틸기)55.4g(0.1mol)으로 대체하여 사용한 것을 제외하고는 실시예 C2의 과정을 반복하여 3, 7, 11, 15, 19-펜타메틸-2, 6-10, 14-에이코사테트라엔-1-올(식(201)의 화합물; Y, Z=H원자; p=2; q=1; R2=H)25.6g을 얻었다(수율: 71%).
실시예 C10
식-(201)화합물(Y, Z=H원자; p=2; q=1; R2=H)의 합성:
아르곤 치환된 2리터 반응용기에 식(202)의 화합물(Y, Z=H원자; p=2; q=1; A=테트라히드로피라닐기)50.8g(0.1mol)과 디에틸아민 14.6g(0.2mol)을 채우고 테트라히드로푸란 600ml를 가하여 그것들을 용해시킨 다음 -30℃ 내지 -20℃로 냉각시켰다. 얻어진 반응혼합물에 나트륨-나프탈렌 착체(나트륨함량: 약 18중량%)77g(나트륨으로 환산하여 0.6mol)을 동일 온도에서 가하고 반응을 -10℃ 내지 0℃에서 2시간 동안 더 실행하였다. 얻어진 반응혼합물을 포함 염화암모늄 수용액 1리터에 주입하고 n-헥산으로 추출하였다. 얻어진 추출물을 포화염수로 세척한 다음 용매를 증류시켰다.
얻어진 잔류물에 메탄을 500ml와 p-톨루엔술폰산 1g을 가하고 실온에서 5시간 동안 반응을 실행하였다. 얻어진 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 수용액 1리터에 주입하고 n-헥산으로 추출하였다. 얻어진 추출물을 포화염수로 세척한 다음 용매를 증류시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액: n-헥산-에틸아세테이트; n-헥산/에틸아세테이트=4:1(부피비)]로 정제하여 3, 7, 11, 15, 19-펜타메틸-2, 6-10, 14-에이코사테트라엔-1-올(식(201)의 화합물; Y, Z=H원자; p=2, q=1; R2=H)25.2g을 얻었다(수율: 70%).
실시예 C11
식-(201)화합물(Y, Z=H원자; p=2; q=1, R2=H)의 합성:
아르곤 치환된 2리터 반응용기에 식(202)의 화합물(Y, Z=H원자; p=2; q=1; A=t-부틸디 메틸실릴기)62.6g(0.1mol)및 디에틸아민 14.6g(0.2mol)을 채우고 테트라히드로푸란 600ml를 가하여 그것들을 용해시킨 다음 -30℃ 내지 -20℃로 냉각시켰다. 얻어진 반응혼합물에 나트륨-나프탈렌 착체(나트륨함량: 약 18중량%) 77g(나트륨으로 환산하여 0.6mol)을 동일 온도에서 가하고 반응을 -10℃ 내지 0℃에서 2시간 동안 더 실행하였다. 얻어진 반응혼합물을 포화염화암모늄 수용액 1리터에 주입하고 n-헥산으로 추출하였다. 얻어진 추출물을 포화염수로 세척한 다음 용매를 증류시켰다.
얻어진 잔류물에 테트라히드로푸란 500ml및 플루오르화테트라부틸암모늄의 테트라히드로푸란용액(1M)100ml를 가하고 실온에서 1시간동안 반응을 실행하였다. 얻어진 반응혼합물을 물 1리터에 주입하고 n-헥산으로 추출하였다. 얻어진 추출물을 포화 염수로 세척한 다음 용매를 증류시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액: n-헥산-에틸아세테이트; n-헥산/에틸아세테이트=4:1(부피비)]로 정제하여 3, 7, 11, 15, 19-펜타메틸-2, 6-10, 14-에이코사테트라엔-1-올(식(201)의 화합물; Y, Z=H원자; p=2, q=1; R2=H)24.9g을 얻었다(수율: 68%).

Claims (9)

  1. 식(1)
    (상기식에서 Y및 Z는 각각 수소원자를 표시하거나 또는 합해져 탄소-탄소결합을 형성한다)
    로 표시되는 모두 트랜스형 폴리프렌올의 제조방법에 있어서,
    (A) 식(2)
    (상기식에서 Y및 Z는 상기와 같고, A는 히드록실기의 보호기를 나타낸다)
    으로 표시되는 화합물을 2-메틸-3,3-디메톡시-1-부텐과 반응시키고 결과된 화합물의 카르보닐기를 환원시키는 것으로 이루어지는 5-탄소신장 반응을 m회 반응시켜 식(3)
    (상기식에서 Y, Z 및 A는 상기한 바와같고, m은 1 내지 4의 정수를 표시한다)으로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
    (B) 식(3)으로 표시되는 화합물을 할로겐화시켜 그것을 식(4)
    (상기식에서 Y, Z 및 A는 상기한 바와같고, X는 할로겐원자를 표지한다)로 표시되는 화합물로 전환시키는 단계;
    (C) 식(4)로 표시되는 화합물을 식(5)
    (상기식에서 m은 상기한 바와같고 R1은 알킬기 또는 아릴기를 표시한다)로 표시되는 화합물과 반응시켜 식(6)
    (상기식에서 Y, Z, A, m및 R1은 상기한 바와같다)
    으로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
    (D) 식(6)으로 표시되는 화합물을 탈술포릴화 및 탈보호시켜 식(1)는 표시되는 모두 트랜스형 폴리프렌올을 얻는 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 식(2)로 표시되는 상기 화합물, 즉 단계(A)에서 출발물질은 다음 단계(a) 내지 (c)를 통해 얻어지는 것을 특징으로 하는 방법.
    (a) 식(70)
    (상기식에서 Y 및 Z는 각각 수소원자를 표시하거나 또는 합해져 탄소-탄소결합을 형성한다)으로 표시되는 화합물의 히드록실기에 보호기 A를 도입하여 식(71)
    (상기식에서 Y 및 Z는 상기한 바와같고 A는 히드록실기의 보호기를 표시한다)로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
    (b) 식(71)로 표시되는 화합물을 에폭시화시켜 식(72)
    (상기식에서 A는 상기한 바와같다)
    로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
    (c) 식(72)로 표시되는 화합물의 에폭시기를 알릴알코올로 자리옮김시켜 이 화합물을 식(2)로 표시되는 화합물로 전환시키는 단게.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 Y 및 Z는 각각 수소원자를 표시하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1항 내지 제 3항중 어느 한항에 있어서, 단계(A)에서 카르보닐기를 알루미늄 알콕시드 및 2차알코올을 사용하여 환원시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 식(101)
    (상기식에서 X는 할로겐원자를 표시하고, Y 및 Z는 각각 수소원자를 표시하거나 또는 합해져 탄소-탄소결합을 형성하고, A는 히드록실기의 보호기를 표시하며, n은 1이상의 정수를 표시한다)
    로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서,
    (A') 식(2)
    (상기식에서, Y, Z 및 A는 상기한 바와같다)
    로 표시되는 화합물을 2-메틸-3,3-디메톡시-1-부텐과 반응시키고 결과된 화합물의 카르보닐기를 환원시키는 것으로 이루어지는 5-탄소신장반응을 n회 반응시켜 식(103)
    (상기식에서 Y, Z, A 및 n은 상기한 바와같다)
    으로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
    (B') 식(103)으로 표시되는 화합물을 할로겐화시켜 식(101)로 표시되는 화합물을 얻는 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 Y 및 Z는 각각 수소원자를 표시하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 5항 또는 제 6항에 있어서, 단계(A)에서 카르보닐기를 알루미늄알콕시드 및 2차 알코올을 사용하여 환원시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 식(202)
    (상기식에서 p 및 q는 각각 0또는 1이상의 정수를 표시하며, Y 및 Z는 각각 수소원자를 표시하거나 또는 합해져 탄소-탄소결합을 형성하고, R1은 알킬기 또는 아릴기를 표시하며, A는 히드록실기의 보호기를 표시한다)
    로 표시되는 화합물을 알칼리금속 및 다환방향족 화합물로 처리하여 식(201)
    (상기식에서 p, q, Y 및 Z는 상기한 바와같고, R2은 수소원자 또는 A로 표시한 것과 같은 히드록실기의 보호기를 표시한다)로 표시되는 화합물을 제조하는 방법.
  9. 제 8항에 있어서, 상기 Y 및 Z는 각각 수소원자를 표시하는 것을 특징으로 하는 방법.
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