JP2000516924A - 5ht▲下2c▼アンタゴニストおよびd▲下2▼アンタゴニストを含む医薬組成物 - Google Patents
5ht▲下2c▼アンタゴニストおよびd▲下2▼アンタゴニストを含む医薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
5HT2cおよびD2アンタゴニスト活性を有する化合物の組み合わせ、2つのレセプターに対する活性を有する化合物、それらを含む医薬組成物、および精神***病の治療におけるそれらの使用。
Description
【発明の詳細な説明】
5HT2cアンタゴニストおよびD2アンタゴニストを含む医薬組成物
本発明は、化合物の新規な組み合わせ、それらを含む医薬組成物、およびそれ
らの治療における使用に関する。
WO92/O5170、WO93/18028、WO94/04533、WO
94/18170、WO94/22871、WO95/21844、WO95/
29177、WO96/02537およびWO96/23783(すべてスミス
クライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・コーポレーション)は、5H
T2cレセプターアンタゴニスト活性を有すると記載される、ヘテロサイクリック
誘導体を開示する。これらの化合物は、鬱病などの種々のCNS疾患の治療にお
いて有用であるとされている。
ハロペリドール、ラクロプリドおよびスルピリドなどのD2−様アンタゴニス
トが当該分野で知られる(例えば、Seeman et al.,Current Opinion in Neurolo
gy and Neurosurgery,(1993),6,602-608参照)。
今回、5HT2cアンタゴニストおよびD2アンタゴニストの組み合わせの投与
は、精神***病などの特定のCNS疾患の治療において、5HT2cまたはD2ア
ンタゴニストの単一の投与よりも、はるかに有効であるらしいことが見出された
。
それゆえ、本発明の第一の態様において、CNS疾患の治療または予防のため
の医薬組成物であって:
・5HT2cアンタゴニスト活性を有する化合物;
・D2レセプターアンタゴニスト活性を有する化合物;および
・医薬上許容される担体
を含む組成物が提供される。
5HT2cまたはD2活性を有する化合物は通常塩の形態で単離でき、本発明は
化合物が塩の形態である組成物も包含することが理解されるであろう。好ましい
塩は、医薬上許容される塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、
フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホ
ン酸塩およびp−トルエンスルホン酸塩などの酸付加塩である。
本発明はまた、化合物が構造異性体または互変異性体である組成物も包含する
。
好ましい5HT2cアンタゴニストには、WO92/05170に開示されるも
のが包含され、特に、化合物N−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−
N’−(3−ピリジル)尿素(SB−200646)である。他の好ましい化合物は
、WO94/04533の実施例1として開示される5−メチル−1−(3−ピ
リジルカルバモイル)−2,3−ジヒドロピロロ[2,3−f]インドール(SB
−206553)およびその医薬上許容される塩である。他の好ましい化合物は
、WO96/23783に開示され、特に1−[3−フルオロ−5−(3−ピリジ
ル)フェニルカルバモイル]−5−メトキシ−6−トリフルオロメチルインドリン
(実施例8、SB−228357)である。特に好ましい5HT2cアンタゴニスト
は、PCT/EP97/03156の実施例1として記載される5−メチル−6
−トリフルオロメチル−1−[6−(2−メチルピリジン−3−イルオキシ)ピリジ
ン−3−イルカルバモイル]インドリン(SB−243213)(これまはた、2,
3−ジヒドロ−5−メチル−N−[2−(2−メチル−3−ピリジニル)オキシ]
−5−ピリジニル]−6−トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−カルボ
キシアミドとも呼ばれる)である。他の好ましい5HT2cアンタゴニストには、
WO93/18028、WO94/04533、WO94/18170、WO9
4/22871、WO95/21844、WO95/29177、WO96/0
2537、WO96/23783に開示される化合物が包含される。
好ましいD2アンタゴニストには、ハロペリドール、ラクロプリド、スルピリ
ド、ジプラシドン、オランザピン、セルチンドールおよびクエチアピンならびに
それらの医薬上許容される塩が包含される。
5HT2cおよびD2アンタゴニスト活性を有する化合物を、CNS疾患の治療
のために、一緒にまたは別々に、すなわち、同時にまたは同時でなく、投与でき
る。
本明細書において用いる場合、同時には、2つの薬剤が一緒に投与されるか、
または、互いに24時間またはそれ以下、好ましくは互いに約12時間以内、よ
り好ましくは互いに約1時間以内、もっとも好ましくは、互いに約5分以内に、
投与されることを意味すると理解すべきである。同時投与には、2つの薬剤の別
々の投薬形態の同時投与、または、単一の投薬単位としての投与が包含される。
同時でないは、2つの薬剤が24時間より隔てて投与されることを意味すると理
解すべきである。
それゆえ、本発明のさらなる態様において、5HT2cアンタゴニスト活性を有
する化合物およびD2アンタゴニスト活性を有する化合物を別々の投薬形態にて
含むキットが提供される。特に、かかるキットは2つの活性成分の別々の用量の
投与が必要とされる場合の患者への提供において有用である。かかるキットは、
5HT2cアンタゴニストおよびD2アンタゴニストの連続投与が必要な場合にも
提供され得る。
本発明はまた、精神***病などのCNS疾患の治療または予防のための、5H
T2cおよびD2レセプターの両方にアンタゴニスト活性を有する化合物、すなわ
ち、2重の活性を有する単一の化合物、および医薬上許容される担体を含む医薬
組成物も包含する。それゆえ、本発明は、精神***病などのCNS疾患の治療に
おける使用のための5HT2cおよびD2レセプターの両方にアンタゴニスト活性
を有する化合物を提供する。
本発明の組成物は、精神***病、鬱病、季節作用性疾患および気分変調を含む
気分疾患;広汎性不安、パニック疾患、広場恐怖症、社会恐怖症、強迫神経症お
よび外傷後ストレス疾患を含む不安疾患;痴呆症、健忘症、加齢に伴う記憶障害
を含む記憶障害;神経性食欲不振および神経性食欲昂進症を含む摂食行動障害な
どの上記した特許出願において開示されるCNS疾患の治療における有用性が期
待される。他のCNS疾患には、パーキンソン病、パーキンソン病における痴呆
、神経弛緩薬誘発パーキンソン症候群および晩発性ジスキネジー、ならびに他の
神経医学的障害が含まれる。
それゆえさらなる態様において、本発明は5HT2cアンタゴニスト活性を有す
る化合物、D2アンタゴニスト活性を有する化合物、および医薬上許容される担
体を含む、治療において有用な医薬組成物を提供する。
他の態様において、本発明は5HT2cアンタゴニスト活性を有する化合物、D2
アンタゴニスト活性を有する化合物、および医薬上許容される担体を含む、上
記した疾患の治療のための医薬の製造における、医薬組成物を提供する。
特に、本発明は5HT2cアンタゴニスト活性を有する化合物、D2アンタゴニ
スト活性を有する化合物、および医薬上許容される担体を含む、鬱病の治療また
は予防における使用のための医薬組成物を提供する。
本発明の化合物および組成物は、有利には一つまたはそれ以上の他の治療剤と
組み合わせて用いてもよいことが、当業者に理解されるであろう。
本発明はまた、式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許
容される担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明の組成物はまた、例えば従来の抗鬱剤または不安緩解剤などの他の医薬
と組み合わせて投与できる。
周囲温度と大気圧において適当に混合により調製される本発明の組成物は、通
常、経口、非経口または直腸投与で適用され、錠剤、カプセル、経口液体製剤、
粉体、顆粒、ロゼンジ、復元可能な粉体、注射または注入可能な液体または懸濁
剤、または坐剤の形態とされてもよい。経口投与可能な組成物が一般的に好まし
い。
経口投与用の錠剤またはカプセル剤は、単位用量形態であってもよく、結合剤
、充填剤、錠剤滑沢剤、崩壊剤、許容される湿潤剤などの慣用の賦形剤を含有し
てもよい。錠剤は、通常の医薬的手法において周知の方法に従い被覆してもよい
。
経口液体製剤は、例えば、水性または油性の懸濁剤、溶液剤、乳剤、シロップ
、またはエリキシル剤の形態であってもよく、または、水または他の適当なビヒ
クルによって使用前に復元するための乾燥製剤の形態であってもよい。かかる液
体製剤は、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル(食用油を含んでもよい)、防腐剤
、および所望により慣用の香味剤、着色剤などの慣用の添加剤を含有してもよい
。
非経口投与用には、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌
ビヒクルを用いて、液体単位投薬形態を調製する。使用されるビヒクルおよび濃
度により、化合物はビヒクル中に懸濁されるかもしくは溶解される。溶液を調製
する際、化合物は注射用に溶解され、適当なバイアルまたはアンプルに充填され
、封印される前に濾過滅菌できる。有利には、局所麻酔剤、防腐剤および緩衝剤
などの助剤をビヒクル中に溶解する。安定性を高めるために、組成物を、バイア
ルに充填した後凍結し、水を真空下除去できる。非経口懸濁剤を、化合物がビヒ
クル中に溶解される代わりに懸濁されること、および、滅菌が濾過により行うこ
とができないことを除いて、実質的に同じ方法で調製する。化合物を、滅菌ビヒ
クルに懸濁する前にエチレンオキサイドに暴露することにより滅菌できる。有利
には、界面活性剤または湿潤剤を組成物中に包含させ、化合物の均一な分布を促
進する。
組成物は、投与の方法に応じて、活性物質を0.1重量%から99重量%、好
ましくは、10重量%から60重量%含んでもよい。
前記の疾患の治療に用いる化合物の用量は、疾患の重篤さ、患者の体重、他の
同様な要因によって、通常の範囲で変わりうる。しかしながら、一般的には、適
当な単位用量は、0.05から1000mg、さらに適当には、1.0から20
0mgであってもよく、かかる単位用量は、1日に1回以上、例えば、1日に2
または3回、投与されてもよい。かかる治療は何週間かまたは何ヶ月かにわたっ
てもよい。
本発明の好ましい化合物を以下の実施例にしたがって製造できる。
記載例1
(5−メトキシ−2−ニトロ−4−トリフルオロメチルフェニル)アセトニトリル
(D1)
1−メトキシ−4−ニトロ−2−トリフルオロメチルベンゼン(93g、0.
421mol)および4−クロロフェノキシアセトニトリル(77.55g、0.
463mol)の乾燥DMF(500ml)中混合物を0.75時間にわたり10℃
にて、KOtBu(103.85g、0.927mol)の乾燥DMF(400ml
)中撹拌溶液に滴下した。完全に添加後、得られた紫色の溶液を1時間−10℃
に
保ち、ついで、氷/水(1.5l)および5M水性HCl(1.5l)の混合物中
に注いだ。得られた混合物をジクロロメタンで抽出した(3×1l)。合した抽出
物を水(3l)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下蒸発させた。残渣を溶出
剤として10〜40%酢酸エチル/ペトロレウムエーテルを用いシリカゲル上ク
ロマトグラフィーに付し、粗生成物を得て、これを酢酸エチル/ペトロレウムエ
ーテルから再結晶し、標記化合物を白色固体として得た(85.13g、78%)
。
融点103−104℃。1
HNMR(CDCl3)δ:4.10(3H,s)、4.37(2H,s)、7.34
(1H,s)、8.53(1H,s)。
記載例2
5−メトキシ−6−トリフルオロメチルインドール(D2)
エタノール/水(9:1、1.6l)中の(5−メトキシ−2−ニトロ−4−ト
リフルオロメチルフェニル)アセトニトリル(D1)(8.5g、0.327mol
)および氷酢酸(16ml)を10%炭素上パラジウム(50g)上で50psiに
て0.5時間、室温で水素化した。反応混合物を濾過し、真空下蒸発させた。残
渣を水性K2CO3(1l)およびジクロメタン(2×1l)間で分画し、合した有機
抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させ標記インドールを灰色固体として得た
(67.63g、96%)。1
HNMR(CDCl3)δ:3.94(3H,s)、6.53(1H,m)、7.21
(1H,s)、7.32(1H,m)、7.64(1H,s)、8.25(1H、br
s)。
記載例3
5−メトキシ−6−トリフルオロメチルインドリン(D3)
氷酢酸(500ml)中のインドール(D2)(67.63g、0.315mol)
を室温にて撹拌しながらナトリウムシアノボロハイドライド(40g、0.63
7mol)を滴下して処理した。室温にて3時間後、反応混合物を水(500ml
)で希釈し、冷却しながら40%水性NaOHで塩基性化した。ついで混合物を
ジ
クロロメタンで抽出し(3×500ml)、合した有機抽出物を乾燥させ(Na2S
O4)、蒸発させ標記化合物をオフ−ホワイト色固体として得た(67.73g、
99%)。1
HNMR(CDCl3)δ:3.07(2H,t)、3.58(2H,t)、3.67
(1H、br s)、3.83(3H,s)、6.83(1H,s)、6.88(1H
,s)。
記載例4
5−ヒドロキシ−6−トリフルオロメチルインドリン(D4)
5−メトキシ−6−トリフルオロメチルインドリン(D3、7.5g、34.
3mmol)およびヨードトリメチルシラン(12.5ml、89.3mmol)
の乾燥クロロホルム(70ml)中混合物を還流下65時間加熱した。ついでメタ
ノールを冷却した混合物中に撹拌しながら注意して添加し、ついで溶媒を真空下
除去した。残渣を塩基性となるまで飽和重炭酸ナトリウム溶液および水で処理し
、ついでジクロロメタン/メタノールで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、
乾燥させ蒸発させた。残渣をエーテルでSoxhlet装置中抽出し、得られた
溶液を濃縮して、標記化合物を3つの塊で得た(全量2.85g、41%)。融点
>180℃(分解)1
HNMR(CDCl3/CD3OD)δ:3.02(2H,d,J=8)、3.52(
2H,d,J=8)、4.00(3H,s)、6.77(1H,s)、6.83(1H
,s)。
記載例5
1−アセチル−5−ヒドロキシ−6−トリフルオロメチルインドリン(D5)
インドリン(D4、2.84g、14mmol)および無水酢酸(1.32ml
、14mmol)の乾燥ジクロロメタン(50ml)中混合物を室温にて3時間撹
拌し、ついで蒸発させた。残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液で注意して処理し、
ついで固体生成物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させ、標記化合物を得た(3.2
8g、
96%)。融点244−7℃。1
HNMR(d6−DMSO)δ:2.10(3H,s)、3.11(2H,t,J=
8)、4.06(2H,t,J=8)、6.88(1H,s)、8.18(1H,s)
。
記載例6
1−アセチル−6−トリフルオロメチル−5−トリフルオロメチルスルホニルオ
キシ−インドリン(D6)
乾燥ピリジン(10ml)中のアセチルインドリン(D5、1.19g、4.9
mmol)の溶液に、0℃にて、無水トリフルオロメタンスルホン酸(1.52g
、5.4mmol)を添加した。ついで混合物を室温にゆっくりと加温しながら
一晩撹拌した。混合物を部分的に蒸発させ、残渣の液体を水でよく希釈し、沈澱
物を濾別した。粗生成物をジクロロメタン中に溶解し、溶液を1N塩酸および塩
水で洗浄し、乾燥させ蒸発させて、標記化合物を得た(1.77g、96%)。1
HNMR(CDCl3)δ:2.28(3H,s)、3.32(2H,t,J=8)、
4.19(2H,t,J=8)、7.29(1H,s)、8.60(1H,s)。
MS m/z=378(MH+)
記載例7
5−メチル−6−トリフルオロメチルインドリン(D7)
トリフルオロメチルスルホニルオキシインドリン(D6、1.77g)4.69
mmol)、塩化リチウム(0.60g、14.1mmol)および塩化ビス(トリ
フェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.10g、0.14mmol)の乾燥
ジメチルホルムアミド(15ml)中混合物に、テトラメチルスズ(0.72ml
、5.2mmol)を添加した。混合物を3.5時間110℃にて加熱し、つい
で冷却し、蒸発させた。残渣をジクロロメタンおよび水間で分画し、有機相を塩
水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をエタノール(30ml)中に溶解
し、10%水性水酸化ナトリウム溶液(7.5ml)および固体水酸化ナトリウム
(1g)を添加し、混合物を一晩還流下加熱した。エタノールを真空下除去し、残
渣を水で洗浄
し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発さ
せた。残渣をシリカゲル(50g)上クロマトグラフィーに付し、2:1エーテル
/ペトロレウムエーテル液で吸引下溶出し、標記化合物を得た(0.70g、7
4%)。融点43−4℃。1
HNMR(CDCl3)δ:2.34(3H,s)、3.02(2H,t,J=8)、
3.57(2H,t,J=8)、3.78(1H,ブロード)、6.85(1H,s)
、7.00(1H,s)。
実施例1
N−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−N’−(3−ピリジル)尿素
本化合物をWO92/5170に示される方法により調製できる。
実施例2
5−メチル−1−(3−ピルジルカルバモイル)−2,3−ジヒドロピロロ[2,
3−f]インドール
本化合物をWO94/04533の実施例1において示される方法により調製
できる。
実施例3
5−メチル−6−トリフルオロメチル−1−[6−(2−メチルピリジン−3−
イルオキシ)−ピリジン−3−イルカルバモイル]インドリン
インドリン(D7、20g、99.5mmol)、フェニルカルバメート(D1
0、31.9g、99.5mmol)およびトリエチルアミン(13.9ml、1
00mmol)の乾燥ジメチルホルムアミド(1L)中混合物を1時間95〜10
5℃に加熱し、ついで冷却し、真空下蒸発させた。残渣をジクロロメタンで希釈
し、メタノールを添加し溶液中の生成物を保ちながら、10%水性水酸化ナトリ
ウムで洗浄した。有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥させ蒸発させた。粗生成
物をジクロロメタンから再結晶し、標記化合物を得た(32.5g、76%)。融
点1
12−4℃。
塩酸塩をメタノールまたはプロパノール中の遊離塩基の溶液を濃塩酸で処理し
て製造できる。
活性を、ラットにおけるハロペリドール−誘発カタレプシーの回復により評価
する(捧法)。
10cm高さ×10cm直径の金属捧を2つの直立した柱間に吊るし、捧をカ
ードまたはパースペクス仕切りで区画に分ける。ラット群に試験化合物またはビ
ヒクルの用量範囲を腹腔内投与する。ラットの後脚が地面に接触し、前肢が水平
捧上に置かれるように、ラットを配置する。カタレプシーの測定を、ラットが前
足を捧から移動するのにかかった時間として、120秒の最大測定で行い、試験
を30分、60分および90分で繰り返す。カタレプシーの回復を評価するため
、ラットにビヒクルまたはハロペリドール(3μmol/kg、腹腔内)を投与し
、標準的な方法で30分および60分でカタレプシーについて試験する;ついで
ラットに試験化合物の用量範囲を注射し、30分後、カタレプシーについて試験
する。
SB−228357は、0.32、3.2および10mg/kgの経口投与の
用量で有意にハロペリドール−誘発カタレプシーを回復した。SB−24321
3(0.1〜10mg/kg、経口)は、有意にハロペリドール−誘発カタレプシ
ーを回復した。5HT2Bアンタゴニスト、SB−215505(0.1〜3.
2mg/kg、経口)および5HT2Aアンタゴニスト、MDL−100907(
0.003〜3.2mg/kg、経口)は、ハロペリドール−誘発カタレプシー
を回復しなかった。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,IT,L
U,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF
,CG,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,
SN,TD,TG),AP(GH,KE,LS,MW,S
D,SZ,UG,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG
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Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1. CNS疾患の治療または予防のための医薬組成物であって: ・5HT2cアンタゴニスト活性を有する化合物; ・D2アンタゴニスト活性を有する化合物;および ・医薬上許容される担体 を含む組成物。 2. 5HT2cアンタゴニストが、N−(1−メチル−1H−インドール−5− イル)−N’−(3−ピリジル)尿素または5−メチル−1−(3−ピリジルカルバ モイル)−2,3−ジヒドロピロロ[2,3−f]インドールまたはその医薬上 許容される塩である請求項1記載の組成物。 3. 5HT2cアンタゴニストが、5−メチル−6−トリフルオロメチル−1− [6−(2−メチルピリジン−3−イルオキシ)ピリジン−3−イルカルバモイル ]インドリンである請求項1記載の組成物。 4. D2アンタゴニストが、ハロペリドール、ラクロプリドおよびスルピリド またはその医薬上許容される塩である、請求項1ないし3のいずれか1つに記載 の組成物。 5. D2アンタゴニストが、ジプラシドン、オランザピン、セルチンドールお よびクエチアピンまたはその医薬上許容される塩である、請求項1ないし3のい ずれか1つに記載の組成物。 6. 5HT2cおよびD2レセプターの両方にアンタゴニスト活性を有する化合 物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。 7. 精神***病の治療または予防における使用のための請求項1ないし6のい ずれか1つに記載の組成物。 8. 精神***病などのCNS疾患の治療における使用のための5HT2cおよび D2レセプターの両方にアンタゴニスト活性を有する化合物。 9. 5HT2cアンタゴニストまたはその医薬上許容される塩を含む投薬単位お よびD2アンタゴニストまたはその医薬上許容される塩を含む投薬単位を含むキ ット。
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