KR100486795B1 - 5-ht-2c수용체길항제로유용한인돌린유도체 - Google Patents

Abstract

본 발명은 약리학적인 활성을 가진 하기 화학식 (I)의 헤테로시클릭 화합물 또는 그의 염, 그의 제조 방법, 그 화합물을 함유하는 조성물 및 CNS 증상, 예를 들어 불안증 치료에서 그의 용도에 관한 것이다.

〈화학식 (I)〉

상기 식 중에서,

R¹은 수소 또는 C_1-6 알킬이고,

R², R³ 및 R⁴기는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 1개 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 C_1-6 알킬이다.

Description

5-ＨＴ-2Ｃ 수용체 길항제로 유용한 인돌린 유도체 {Indoline Derivatives Useful As 5-HT-2C Receptor Antagonists}

〈실시예 1〉

5-메틸-1-[2-(피리딘-2-일메틸옥시)피리딘-5-일카르바모일]-6-트리플루오로메틸인돌린 (E1)

건조 아세토니트릴 (10 ㎖) 중의 인돌린 (D13, 0.30 g, 1.49 mmol), 페닐카르바메이트 (D3, 0.48 g, 1.5 mmol) 및 트리에틸아민 (0.20 ㎖, 1.5 mmol)의 혼합물을 빠르게 가온하여 완전한 반응 용액을 생성하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (50 ㎖)에 붓고, 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척하고, 건조하였다. 조생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 4 % 메탄올/디클로로메탄으로 용리시켰다. 용리된 생성물을 디클로로메탄/메탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 (0.35 g, 55 %)를 수득하였다. 융점 : 219 내지 220 ℃.

NMR (d₆-DMSO)δ: 2.36 (3H, s), 3.22 (2H, t, J=8), 4.15 (2H, t, J=8), 5.40 (2H, s), 6.93 (1H, d, J=8), 7.25 (1H, s), 7.32 (1H, dd, J=7,5), 7.45 (1H, d, J=7), 7.80 (1H, t, J=7), 7.90 (1H, dd, J=8,2), 8.15 (1H, s), 8.23 (1H, d, J=2), 8.57 (1H, d, J=5), 8.67 (1H, s).

〈실시예 2〉

1-[2-(피리딘-2-일메틸옥시)피리딘-5-일카르바모일]-5-트리플루오로메틸인돌린 (E2)

건조 디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중의 페닐 N-[2-(피리딘-2-일메틸옥시)피리딘-5-일]카르바메이트 (D3, 0.20 g, 0.62 mmol)을 5-트리플루오로메틸인돌린 (D6, 0.12 g, 0.62 mmol)로 처리하고, 100 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 주변 온도로 냉각한 후, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 10 % 수산화 나트륨 수용액으로 세척하고, (Na₂SO₄) 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 생성된 오일을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 2 % 메탄올/디클로로메탄으로 용리시키고, 디에틸 에테르로 분해하여 회백색 고체로서 표제 화합물 (0.08 g, 31 %)를 수득하였다.

¹H NMR (250 MHz; d₆-DMSO)δ(ppm) : 3.28 (2H, t, J=10), 4.19 (2H, t, J=10), 5.40 (2H, s), 6.94 (1H, d, J=10), 7.28-7.37 (1H, m), 7.40-7.58 (3H, m), 7.82 (1H, dt, J=2,7), 7.90 (1H, dd, J=2,7), 8.00 (1H, d, J=10), 8.26 (1H, d, J=3), 8.56 (1H, d, J=7), 8.75 (1H, s).

〈실시예 3〉

5-메틸-1-[2-(피리딘-2-일메틸옥시)-3-메틸피리딘-5-일카르바모일]-6-트리플루오로메틸인돌린 (E3)

디클로로메탄 (30 ㎖) 중의 5-아미노-3-메틸-2-(피리딘-2-일메틸옥시)피리딘 (D15, 0.5 g, 2.3 mmol)을 아르곤하에서 -20 ℃로 냉각하였다. 트리에틸아민 (0.32 ㎖, 2.3 mmol)을 첨가하고, 이어서 페닐 클로로포르메이트 (0.35 ㎖, 2.8 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 디클로로메탄 (100 ㎖)로 희석한 뒤, 중탄산 나트륨 수용액 (50 ㎖)로 세척하고, (Na₂SO₄) 건조시키고, 진공하에 증발시켜 페닐 N-2-[3-메틸-(피리딘-2-일메틸옥시)피리딘-5-일]카르바메이트를 수득하였다. 조 카르바메이트를 아르곤하의 100 ℃에서 2시간 동안 DMF (30 ㎖) 중의 5-메틸-6-트리플루오로메틸인돌린 (D7, 0.47 g, 0.0023 mol, 1 당량) 및 트리에틸아민 (1 ㎖)로 처리한 뒤, 냉각시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (3×100 ㎖) 및 10 % 수산화 나트륨 수용액 (50 ㎖) 사이에 분배시켰다. 모아진 유기상을 (Na₂SO₄) 건조시키고, 진공하에 증발시켜 조생성물을 얻고, 이를 용리액으로서 5 % 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피시키고, 디클로로메탄/60 내지 80℃ 석유 에테르로부터 재결정화하여 백색 결정으로서 표제 화합물 (0.27 g, 28 %)를 수득하였다. 융점 : 188 내지 189 ℃.

¹H NMR (250 MHz; CDCl₃)δ(ppm) : 2.29 (3H, s), 2.40 (3H, s), 3.25 (2H, t, J=9), 4.09 (2H, t, J=9), 5.51 (2H, s), 6.36 (1H, br s), 7.07 (1H, s), 7.20 (1H, t, J=7), 7.43 (1H, d, J=8), 7.68 (1H, m, J=7,1), 7.77 (1H, d, J=1), 7.82 (1H, d, J=1), 8.23 (1H, s), 8.59 (1H, d, J=4).

MS m/z = 443 (MH⁺)

〈실시예 4〉

5-브로모-1-[2-(피리딘-2-일메틸옥시)피리딘-5-일카르바모일]-인돌린 (E4)

실시예 1과 동일한 방법을 사용하여, 페닐 N-[2-(피리딘-2-일메틸옥시)피리딘-5-일]카르바메이트 (D3) 및 5-브로모인돌린을 표제 화합물로 전환시켰다. 융점 : 138 내지 139 ℃.

〈실시예 5〉

1-[2-(피리딘-2-일메틸옥시)피리딘-5-일카르바모일]-6-트리플루오로메틸-인돌린 (E5)

실시예 1과 동일한 방법을 사용하여, 페닐 N-[2-(피리딘-2-일메틸옥시)피리딘-5-일]카르바메이트 (D3) 및 6-트리플루오로메틸인돌린 (국제 특허 제96/23783호)를 표제 화합물로 전환시켰다. 융점 : 178 내지 179 ℃.

〈약리 데이터〉

293 세포에서 발현되는 랫트 또는 인간의 5-HT_2C 클론에 대한 [³H]-메설러진 (mesulergine)의 생체외 결합

화합물을 국제 특허 제94/04533호에 약술된 방법에 따라 시험하였다. 실시예의 화합물들은 인간 세포에서 약 8.6 내지 9.5의 pKi를 가졌다.

MCPP-유도된 하이포로코모션 (hypolocomotion)의 반전

화합물을 국제 특허 제94/04533호에 약술된 방법에 따라 시험하였다. 실시예의 화합물들은 랫트에게 1 내지 5 ㎎/㎏ 경구 투여한 후에 작용 기간의 연장과 함께 우수한 활성을 보였다.

본 발명은 약리학적 활성을 갖는 화합물, 그 화합물의 제조 방법, 그 화합물을 함유하는 조성물 및 CNS 증상 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.

PCT/EP96/00368호 (국제 특허 공개 제96/23783호, 1996년 8월 8일) (스미스클라인 비참 피엘씨; SmithKline Beecham plc)에는 5HT_2C/2B 수용체 길항제 활성을 갖는 것으로 기재된 인돌 및 인돌린 유도체를 기재하고 있다. PCT/EP96/00368호의 전체적인 영역내에 속하나 그 명세서에서는 구체적으로 개시하지 않은 신규한 화합물류가 발견되었으며, 이 화합물이 놀랍게도 향상된 5HT_2C 수용체 길항제 활성 프로파일 (경구 투여 후의 활성 및 작용 기간의 증진)이 있음을 발견하였다. 5HT_2C 수용체 길항제는 CNS 증상, 예를 들어 불안, 우울증, 간질, 강박 장애, 편두통, 알쯔하이머병, 수면 장애, 섭식 장애 (예를 들어, 식욕 부진 및 대식증), 공황 발작, 약물 (예를 들어, 코카인, 에탄올, 니코틴 및 벤조디아제핀) 남용으로 인한 금단증, 정신 분열증, 및 척추 손상 및(또는) 뇌수종과 같은 두부 손상에 관계된 증상의 치료에 유용할 것으로 여겨진다. 또한, 본 발명의 화합물은 특정 GI (위장) 장애, 예를 들어 IBS (과민성 대장증후군) 뿐만 아니라 미소혈관계 질환, 예를 들어 황반 부종 및 망막증의 치료에 유용할 것으로 기대된다.

따라서, 본 발명은 첫 번째 측면으로 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.

상기 식 중에서,

R¹은 수소 또는 C_1-6 알킬이고,

R², R³ 및 R⁴기는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 1개 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 C_1-6 알킬이다.

C_1-6 알킬기는 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서나 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다.

적당하게는, R¹은 수소 또는 C_1-6 알킬이고, 바람직하게는 R¹은 수소이다.

적당하게는, R², R³ 및 R⁴기는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 1개 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 C_1-6 알킬이다. 바람직하게는, R²는 1개 이상의 불소 원자로 치환된 C_1-6 알킬, 특히 CF₃이고, R³은 C_1-6 알킬, 특히 메틸이거나; R²가 수소이고, R³이 할로겐, 특히 브롬이거나, 또는 1개 이상의 불소 원자로 치환된 C_1-6 알킬, 특히 CF₃이다. 바람직하게는, R⁴는 수소 또는 C_1-6 알킬, 특히 메틸이다.

본 발명의 구체적인 화합물에는

5-메틸-1-[2-(피리딘-2-일메틸옥시)피리딘-5-일카르바모일]-6-트리플루오로메틸인돌린,

1-[2-(피리딘-2-일메틸옥시)피리딘-5-일카르바모일]-5-트리플루오로메틸인돌린,

5-메틸-1-[2-(피리딘-2-일메틸옥시)-3-메틸피리딘-5-일카르바모일]-6-트리플루오로메틸인돌린,

5-브로모-1-[2-(피리딘-2-일메틸옥시)피리딘-5-일카르바모일]-인돌린,

1-[2-(피리딘-2-일메틸옥시)피리딘-5-일카르바모일]-6-트리플루오로메틸-인돌린, 및

그의 제약학적으로 허용가능한 염이 있다.

화학식 (I)의 화합물은 산, 예를 들어 통상의 제약학적으로 허용가능한 산, 예를 들어 말레산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 아세트산, 푸마르산, 살리실산, 시트르산, 락트산, 만델산, 타르타르산 및 메탄술폰산과의 산 부가 염을 형성할 수 있다.

또한, 화학식 (I)의 화합물은 N-옥시드 또는 용매 화합물, 예를 들어 수화물을 형성할 수 있으며, 본 발명은 이들 형태를 포함한다. 본 명세서에서 언급한 경우, 용어 "화학식 (I)의 화합물"도 이들 형태를 포함하는 것으로 이해된다.

화학식 (I)의 특정 화합물은 거울상 이성질체를 비롯한 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 라세미체를 비롯한 각각의 이러한 입체 이성질체 형태 및 그들의 혼합물 모두를 포함한다. 상이한 입체 이성질체 형태는 통상의 방법에 의해 다른 것으로부터 하나를 분리할 수 있거나, 임의의 특정 이성질체는 입체특이적 또는 비대칭적 합성에 의해 획득할 수 있다. 또한, 본 발명은 임의의 호변 이성질체 형태 및 그의 혼합물을 포함한다.

본 발명의 화합물은 PCT/EP96/00368호 (국제 특허 공개 제96/23783호)에 기재된 바와 같은 표준 방법을 사용하여, 예를 들어 하기 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물과 커플링시키고, 이어서 그의 제약학적으로 허용가능한 염을 임의로 형성함으로써 제조할 수 있다.

상기 식 중에서,

R¹, R², R³ 및 R⁴는 화학식 (I)에서 정의한 바와 같고,

A 및 B는 커플링시에 -NHCO- 잔기를 형성하는데 필요한 적당한 관능기(들)을 함유하며, 적당한 A 및 B기로는

(i) A가 -N=C=O이고, B가 수소이거나,

(ii) A가 -NHCOL이고, B가 수소이거나,

(iii) A가 -NH₂이고, B가 COL이거나, 또는

(iv) A가 할로겐이고, B가 -CONH₂이며, 여기서 L은 이탈기이다. 적당한 이탈기 L의 예로는 할로겐 (예를 들어, 클로로, 브로모), 이미다졸, 또는 예를 들어 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 페녹시 또는 페닐티오가 있다.

화학식 (II) 및 (III)의 화합물은 공지된 방법 또는 공지된 방법과 유사한 방법, 예를 들어 국제 특허 제95/01976호 및 PCT/EP96/00368호 (국제 특허 공개 제96/23738호)에 기재된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.

또한, 화학식 (II)의 신규한 중간체도 본 발명의 일부분을 형성한다.

제약학적으로 허용가능한 염은 적당한 산 또는 산 유도체와의 반응으로 통상적으로 제조할 수 있다. N-옥시드는 과산화수소 또는 퍼카르복실산과의 반응으로 통상적으로 형성할 수 있다.

화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염은 5HT_2C 수용체 길항제 활성을 가지며, CNS 증상, 예를 들어 불안, 우울증, 간질, 강박 장애, 편두통, 알쯔하이머병, 수면 장애 (24시간 주기의 장애를 포함), 섭식 장애 (예를 들어, 식욕 부진 및 대식증), 공황 발작, 약물 (예를 들어 코카인, 에탄올, 니코틴 및 벤조디아제핀) 남용으로 인한 금단증, 정신 분열증, 및 척추 손상 및(또는) 뇌수종과 같은 두부 손상에 관계된 증상의 치료 또는 예방에 유용할 것으로 여겨진다. 또한, 본 발명의 화합물은 특정 GI 장애, 예를 들어 IBS 뿐만 아니라 미소혈관계 질환, 예를 들어 황반 부종 및 망막증의 치료에 유용할 것으로 기대된다.

따라서, 본 발명은 특히 상기 증상의 치료 또는 예방에서 치료 물질로서 사용되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

또한, 본 발명은 환자에게 치료적으로 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물에서의 상기 증상의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.

또 다른 측면으로는, 본 발명은 상기 증상의 치료 또는 예방을 위한 약제 제조에서 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.

또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제 조성물을 제공한다.

본 발명의 약제 조성물은 적당하게는 주변 온도 및 상압에서 혼합함으로써 제조할 수 있으며, 대개 경구, 비경구 또는 직장 투여용으로 제조되며, 예를 들어 정제, 캡슐제, 경구용 조제액, 분말제, 과립제, 함당정제, 용액용 분말제, 주사용 또는 주입용 용액제 또는 현탁제, 또는 좌제 형태일 수 있다. 경구 투여용 조성물이 대개 바람직하다.

경구 투여용 정제 및 캡슐제는 단위 투여 형태일 수 있고, 통상의 부형제, 예를 들어 결합제, 충전제, 정제 윤활제, 붕해제 및 허용가능한 습윤제를 함유할 수 있다. 정제를 통상의 제약 업계에 공지된 방법에 따라 코팅시킬 수 있다.

경구용 조제액은, 예를 들어 수성 또는 유성 현탁제, 용액제, 에멀젼, 시럽제 또는 엘릭시르제 형태일 수 있거나, 사용 전에 물 또는 다른 적당한 비히클로 용해시키는 건조 제품 형태일 수 있다. 이러한 조제액은 통상의 첨가제, 예를 들어 현탁화제, 유화제, (식용유를 비롯한) 비수성 비히클, 보존제, 및 필요에 따라 통상의 향료 또는 착색제를 함유할 수 있다.

비경구 투여의 경우, 유체 단위 투여형은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 무균 비히클을 사용하여 제조한다. 사용하는 비히클 및 그의 농도에 따라 화합물을 비히클에 현탁시키거나 용해시킬 수 있다. 용액제의 제조에 있어서, 화합물을 주사용으로 용해시키고, 여과 멸균한 후에 적당한 바이알 또는 앰플에 충전하고 봉합할 수 있다. 이롭게는, 보조제, 예를 들어 국소 마취제, 보존제 및 완충제를 비히클에 용해시킨다. 안정성을 향상시키기 위해서는, 조성물을 바이알에 충전한 후에 냉동시키고 진공하에 물을 제거한다. 비경구용 현탁제는 화합물을 비히클에 용해시키는 대신에 현탁시킨다는 것을 제외하고는 사실상 동일한 방식으로 제조하며, 여과에 의해서는 멸균시킬 수가 없다. 화합물을 무균 비히클에 현탁시키기 전에 에틸렌 옥시드에 노출시킴으로써 멸균시킬 수 있다.

이롭게는, 계면활성제 또는 습윤제를 조성물에 포함시켜 화합물의 균일한 분포를 용이하게 한다.

조성물은 투여 방법에 따라, 0.1 내지 99 중량%, 바람직하게는 10 내지 60 중량%의 활성 물질을 함유할 수 있다.

상기 언급한 증상의 치료에 사용되는 화합물의 투여량은 증상의 심각도, 환자의 체중, 및 다른 유사한 인자에 따라 통상의 방식으로 변할 것이다. 그러나, 일반적인 기준의 적당한 단위 투여량은 0.05 내지 1000 ㎎, 보다 적당하게는 0.05 내지 20.0 ㎎, 예를 들어 0.2 내지 5 ㎎일 수 있으며, 이러한 단위 투여량을 1일 총 투여량이 약 0.5 내지 100 ㎎ 범위가 되도록 1일 1회 이상, 예를 들어 1일 2 또는 3회 투여할 수 있고, 이러한 처치를 몇 주 또는 몇 달로 연장할 수 있다.

본 발명에 따라 투여하는 경우, 본 발명의 화합물에서 허용치못할 독성 효과는 없을 것이다.

하기 설명 및 실시예는 본 발명의 화합물의 제법을 설명한다.

〈설명 1〉

5-니트로-2-(피리딘-2-일메틸옥시)피리딘 (D1)

건조 디메틸포름아미드 (190 ㎖) 중의 2-피리딜카르비놀 (7.5 g, 0.069 mol)을 -20 ℃로 냉각하고, 아르곤 하에서 광유 (2.07 g, 0.069 mol) 중의 수소화 나트륨 80 % 분산액으로 나누어서 처리하였다. 혼합물을 -20 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 2-클로로-5-니트로피리딘 (8.83 g, 0.058 mol)을 첨가하고, 혼합물을 -20 ℃에서 0.5 시간 동안 교반한 뒤, 실온으로 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. 물을 적가하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 10 % 수산화 나트륨 수용액 및 이어서 물로 세척하고, (Na₂SO₄) 건조시키고, 진공하에 증발시켜 오렌지색 고체로서 표제 화합물 (12.2 g, 91 %)를 수득하였다.

¹H NMR (250 MHz; CDCl₃)δ(ppm) : 5.61 (2H, s), 6.98 (1H, d, J=8), 7.21-7.31 (1H, m), 7.45 (1H, d, J=8), 7.73 (1H, dt, J=2,7), 8.40 (1H, dd, J=3,8), 8.65 (1H, d, J=3), 9.10 (1H, d, J=2).

〈설명 2〉

5-아미노-2-(피리딘-2-일메틸옥시)피리딘 (D2)

에탄올 (70 ㎖) 중의 5-니트로-2-(피리딘-2-일메틸옥시)피리딘 (D1, 2.0 g, 0.0087 mol)을 진한 HCl (15 ㎖) 중의 염화 주석 (II) (8.3 g, 0.044 mol)로 처리하였다. 혼합물을 50 ℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 물로 희석하고, 10 % 수산화 나트륨 수용액으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, (Na₂SO₄) 건조시키고, 진공하에 증발시켜 갈색 오일로서 표제 화합물 (1.36 g, 78 %)를 수득하였다.

¹H NMR (200 MHz; CDCl₃)δ(ppm) : 3.38 (2H, br s), 5.43 (2H, s), 6.73 (1H, d, J=8), 7.06 (1H, dd, J=3,9), 7.13-7.26 (1H, m), 7.45 (1H, d, J=8), 7.58-7.77 (2H, m), 8.60 (1H, d, J=5).

〈설명 3〉

페닐 N-[2-(피리딘-2-일메틸옥시)피리딘-5-일]카르바메이트 (D3)

디클로로메탄 (50 ㎖) 중의 5-아미노-2-(피리딘-2-일메틸옥시)피리딘 (D2, 1.36 g, 0.0068 mol)을 아르곤하에서 0 ℃로 냉각하였다. 트리에틸아민 (1.04 ㎖, 0.0075 mol)을 첨가하고, 이어서 페닐 클로로포르메이트 (0.94 ㎖, 0.0075 mol)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 물로 세척하고, (Na₂SO₄) 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 고체로서 표제 화합물 (1.9 g, 87 %)를 수득하였다.

¹H NMR (250 MHz; CDCl₃)δ(ppm) : 5.49 (2H, s), 6.85 (1H, d, J=7), 7.08-7.50 (8H, m), 7.70 (1H, dt, J=2,8), 7.91 (1H, d, J=7), 8.14 (1H, d, J=3), 8.62 (1H, d, J=3).

〈설명 4〉

(2-니트로-5-트리플루오로메틸페닐)아세토니트릴 (D4)

건조 DMF (50 ㎖) 중의 4-니트로벤조트리플루오라이드 (5 g, 0.026 mol) 및 4-클로로페녹시아세토니트릴 (4.86 g, 0.029 mol)을 건조 DMF (30 ㎖) 중의 칼륨-t-부톡시드 (6.4 g, 0.057 mol) 용액에 아르곤하의 -10 ℃에서 1시간 동안 적가하였다. 혼합물을 -10 ℃에서 3시간 동안 추가 교반한 후에, 혼합물을 5N HCl/얼음물 (1:1) (300 ㎖)에 붓고, DCM (3×200 ㎖)로 추출하였다. DCM 추출물을 10 % 수산화 나트륨 수용액, 5N 염산 및 염수로 세척하고, (Na₂SO₄) 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 생성된 오일을 20 % 에틸 아세테이트/60 내지 80 ℃ 석유 에테르로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 오렌지색 오일로서 표제 화합물 (1.9 g, 32 %)를 수득하였다.

¹H NMR (200 MHz; CDCl₃)δ(ppm) : 4.26 (2H, s), 7.87 (1H, d, J=8), 8.02 (1H, s), 8.31 (1H, d, J=8).

〈설명 5〉

5-트리플루오로메틸인돌 (D5)

90 % EtOH/H₂O (25 ㎖) 및 빙초산 (0.25 ㎖) 중의 (2-니트로-5-트리플루오로메틸페닐)아세토니트릴 (D4, 1.9 g, 0.0088 mol)을 10 % Pd/C (1 g) 존재하의 50 psi 및 실온에서 2시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 규조토를 통해 여과한 후에, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 포화 탄산 칼륨 수용액으로 염기성화시키고, DCM으로 추출하고, (Na₂SO₄) 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 30 % 에틸 아세테이트/60 내지 80 ℃ 석유 에테르로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 회백색 고체로서 표제 화합물 (1.0 g, 65 %)를 수득하였다.

¹H NMR (200 MHz; CDCl₃)δ(ppm) : 6.65 (1H, t, J=1), 7.30 (1H, t, J=1), 7.36-7.58 (2H, m), 7.94 (1H, s), 8.34 (1H, br s).

〈설명 6〉

5-트리플루오로메틸인돌린 (D6)

빙초산 (25 ㎖) 중의 5-트리플루오로메틸인돌 (D5, 1.0 g, 0.0057 mol)을 아르곤하에서 나트륨 시아노보로히드리드 (1.7 g, 0.027 mol)로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (200 ㎖)에 붓고, 40 % 수산화 나트륨 수용액으로 염기성화시키고, DCM으로 추출하고, (Na₂SO₄) 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 20 % 에틸 아세테이트/60 내지 80 ℃ 석유 에테르로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 연황색 오일로서 표제 화합물 (0.45 g, 45 %)를 수득하였다.

¹H NMR (250 MHz; CDCl₃)δ(ppm) : 3.07 (2H, t, J=8), 3.65 (2H, t, J=8), 4.02 (1H, br s), 6.60 (1H, d, J=7), 7.28 (1H, t, J=2), 7.30 (1H, s).

〈설명 7〉

(5-메톡시-2-니트로-4-트리플루오로메틸페닐)아세토니트릴 (D7)

건조 DMF (500 ㎖) 중의 1-메톡시-4-니트로-2-트리플루오로메틸벤젠 (93 g, 0.421 mol) 및 4-클로로페녹시아세토니트릴 (77.55 g, 0.463 mol)의 혼합물을 -10 ℃에서 건조 DMF (400 ㎖) 중의 KO^tBu (103.85 g, 0.927 mol)의 교반 용액에 0.75시간에 걸쳐 적가하였다. 첨가를 완료한 후에, 생성된 보라색 용액을 -10 ℃에서 1시간 동안 유지시키고, 얼음/물 (1.5 ℓ) 및 5M HCl 수용액 (1.5 ℓ)의 혼합물에 부었다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (3×1 ℓ)로 추출하였다. 모아진 추출물을 물 (3 ℓ)로 세척하고, (Na₂SO₄) 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 10 내지 40 % 에틸 아세테이트/석유 에테르를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 조생성물을 얻고, 이를 에틸 아세테이트/석유 에테르로부터 재결정화하여 백색 고체로서 표제 화합물 (85.13 g, 78 %)를 수득하였다. 융점 : 103 내지 104 ℃.

¹H NMR (CDCl₃)δ: 4.10 (3H, s), 4.37 (2H, s), 7.34 (1H, s), 8.53 (1H, s).

〈설명 8〉

5-메톡시-6-트리플루오로메틸인돌 (D8)

에탄올/물 (9:1, 1.6 ℓ) 및 빙초산 (16 ㎖) 중의 (5-메톡시-2-니트로-4-트리플루오로메틸페닐)아세토니트릴 (D7) (85 g, 0.327 mol)을 50 psi에서 탄소상의 10 % 팔라듐 (50 g)을 사용하여 실온에서 0.5시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 K₂CO₃ 수용액 (1 ℓ) 및 디클로로메탄 (2×1 ℓ) 사이에 분배시키고, 모아진 유기 추출물을 (Na₂SO₄) 건조시키고, 증발시켜 회색 고체로서 표제 인돌 (67.63 g, 96 %)를 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃)δ: 3.94 (3H, s), 6.53 (1H, m), 7.21 (1H, s), 7.32 (1H, m) 7.64 (1H, s), 8.25 (1H, br s).

〈설명 9〉

5-메톡시-6-트리플루오로메틸인돌린 (D9)

빙초산 (500 ㎖) 중의 인돌 (D8) (67.63 g, 0.315 mol)을 나트륨 시아노보로히드리드 (40 g, 0.637 mol)로 실온에서 교반하면서 나누어서 처리하였다. 실온에서 3시간 후에, 반응 혼합물을 물 (500 ㎖)로 희석하고, 40 % NaOH 수용액으로 냉각하면서 염기성화시켰다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄 (3×500 ㎖)로 추출하고, 모아진 추출물을 (Na₂SO₄) 건조시키고, 증발시켜 회백색 고체로서 표제 화합물 (67.73 g, 99 %)를 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃)δ: 3.07 (2H, t), 3.58 (2H, t), 3.67 (1H, br s), 3.83 (3H, s), 6.83 (1H, s), 6.88 (1H, s).

〈설명 10〉

5-히드록시-6-트리플루오로메틸인돌린 (D10)

건조 클로로포름 (70 ㎖) 중의 5-메톡시-6-트리플루오로메틸인돌린 (D9, 7.5 g, 34.3 mmol) 및 요오도트리메틸실란 (12.5 ㎖, 89.3 mmol)의 혼합물을 환류하에 65시간 동안 가열하였다. 이어서, 메탄올을 조심스럽게 교반하면서 첨가하여 혼합물을 냉각시킨 뒤, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 염기성이 될 때까지 포화 중탄산 나트륨 용액 및 물로 처리하고, 디클로로메탄/메탄올로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고, 증발시켰다. 잔류물을 속슬렛 (Soxhlet) 장치에서 에테르로 추출하고, 생성된 용액을 농축하여 세차례 생성된 표제 화합물 (총 2.85 g, 41 %)를 수득하였다. 융점 : ＞180 ℃ (분해시).

¹H NMR (CDCl₃/CD₃OD)δ: 3.02 (2H, d, J=8), 3.52 (2H, d, J=8), 4.00 (3H, s), 6.77 (1H, s), 6.83 (1H, s).

〈설명 11〉

1-아세틸-5-히드록시-6-트리플루오로메틸인돌린 (D11)

건조 디클로로메탄 (50 ㎖) 중의 인돌린 (D10, 2.84 g, 14 mmol) 및 무수 아세트산 (1.32 ㎖, 14 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 뒤, 증발시켰다. 잔류물을 포화 중탄산 나트륨 용액으로 조심스럽게 처리하고, 고형 생성물을 여과 제거하고, 물로 세척하고, 건조하여 표제 화합물 (3.28 g, 96 %)를 수득하였다. 융점 : 244 내지 247 ℃.

¹H NMR (d₆-DMSO)δ: 2.10 (3H, s), 3.11 (2H, t, J=8), 4.06 (2H, t, J=8), 6.88 (1H, s), 8.18 (1H, s).

〈설명 12〉

1-아세틸-6-트리플루오로메틸-5-트리플루오로메틸술포닐옥시-인돌린 (D12)

0 ℃에서, 건조 피리딘 (10 ㎖) 중의 아세틸인돌린 (D11, 1.19 g, 4.9 mmol) 용액에 무수 트리플루오로메탄술폰산 (1.52 g, 5.4 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 서서히 실온으로 가온하면서 밤새 교반하였다. 혼합물을 나누어서 증발시키고, 잔류 액체를 물로 희석하고, 침전물을 여과 제거하였다. 조생성물을 디클로로메탄에 용해시키고, 용액을 1N 염산 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물 (1.77 g, 96 %)를 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃)δ: 2.28 (3H, s), 3.32 (2H, t, J=8), 4.19 (2H, t, J=8), 7.29 (1H, s), 8.60 (1H, s).

MS m/z = 378 (MH⁺)

〈설명 13〉

5-메틸-6-트리플루오로메틸인돌린 (D13)

건조 디메틸포름아미드 (15 ㎖) 중의 트리플루오로메틸술포닐옥시인돌린 (D12, 1.77 g, 4.69 mmol), 염화 리튬 (0.60 g, 14.1 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 클로라이드 (0.10 g, 0.14 mmol)의 혼합물에 테트라메틸틴 (0.72 ㎖, 5.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110 ℃에서 3.5시간 동안 가열한 뒤, 냉각시키고, 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 물 사이에 분배시키고, 유기상을 염수로 세척하고, 건조하고, 증발시켰다. 조생성물을 에탄올 (30 ㎖)에 용해시키고, 10 % 수산화 나트륨 수용액 (7.5 ㎖) 및 수산화 나트륨 고체 (1 g)을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 밤새 가열하였다. 에탄올을 진공하에 제거하고, 잔류물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 (50 g) 상에서 크로마토그래피시키고, 2:1 에테르/석유 에테르로 흡입시키면서 용리시켜 표제 화합물 (0.70 g, 74 %)를 수득하였다. 융점 : 43 내지 44 ℃.

¹H NMR (CDCl₃)δ: 2.34 (3H, s), 3.02 (2H, t, J=8), 3.57 (2H, t, J=8), 3.78 (1H, broad), 6.85 (1H, s), 7.00 (1H, s).

〈설명 14〉

3-메틸-5-니트로-2-(피리딘-2-일메틸옥시)피리딘 (D14)

건조 디메틸포름아미드 (20 ㎖) 중의 2-피리딜카르비놀 (1.96 g, 18 mmol)을 -20 ℃로 냉각시키고, 수소화 나트륨 (광유 중의 80 % 분산액 0.48 g, 16 mmol)로 나누어서 처리하였다. 혼합물을 아르곤하의 -20 ℃에서 1시간 동안 교반한 뒤, 건조 디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중의 2-클로로-3-메틸-5-니트로피리딘 (2.07 g, 12 mmol) 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간에 걸쳐 가온되게 하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (3×100 ㎖) 및 10 % 수산화 나트륨 수용액 (75 ㎖) 사이에 분배시켰다. 모아진 유기상을 (Na₂SO₄) 건조시키고, 진공하에 증발시켜 잔류물을 얻고, 이를 용리액으로서 1:1 에틸 아세테이트/석유 에테르를 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피시켜 레몬 황색 결정으로서 표제 화합물 (1.47 g, 51 %)를 수득하였다.

¹H NMR (250 MHz; CDCl₃)δ(ppm) : 2.38 (3H, s), 5.63 (2H, s), 7.25 (1H, m), 7.43 (1H, d, J=8), 7.71 (1H, m, J=8,1), 8.22 (1H, d, J=2), 8.62 (1H, d, J=5), 8.92 (1H, d, J=2).

〈설명 15〉

5-아미노-3-메틸-2-(피리딘-2-일메틸옥시)피리딘 (D15)

에탄올 (100 ㎖) 중의 3-메틸-5-니트로-2-(피리딘-2-일메틸옥시)피리딘 (D14, 1.42 g, 5.8 mmol)을 60 ℃에서 진한 HCl (10 ㎖) 중의 염화주석 (II) (5.68 g) 용액으로 적가 처리하였다. 혼합물을 60 ℃에서 1시간 동안 교반한 뒤, 냉각시키고, 물로 희석하고, 40 % 수산화 나트륨 수용액으로 염기성화시켰다. 수용액을 디클로로메탄 (3×100 ㎖)로 추출하고, (Na₂SO₄) 건조시키고, 진공하에 증발시켜 갈색 액체로서 표제 화합물 (1.24 g, 100 %)를 수득하였다.

¹H NMR (250 MHz; CDCl₃)δ(ppm) : 2.23 (3H, s), 5.44 (2H, s), 6.90 (1H, t, J=13), 7.18 (1H, t, J=7), 7.44 (1H, d, J=8), 7.48 (1H, d, J=8), 7.68 (1H, m, J=7), 8.59 (1H, d, J=4).

Claims (8)

1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염.

   〈화학식 (I)〉

   상기 식 중에서,

   R¹은 수소 또는 C_1-6 알킬이고,

   R², R³ 및 R⁴기는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 1개 이상의 불소 원자로 치환되거나 또는 치환되지 않은 C_1-6 알킬이다.
2. 제1항에 있어서, 상기 R¹이 수소인 화합물.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 R²가 수소 또는 CF₃인 화합물.
4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 R³이 수소, 브롬, CF₃ 또는 메틸인 화합물.
5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 R⁴가 수소 또는 C_1-6 알킬인 화합물.
6. 제1항에 있어서,

   5-메틸-1-[2-(피리딘-2-일메틸옥시)피리딘-5-일카르바모일]-6-트리플루오로메틸인돌린,

   1-[2-(피리딘-2-일메틸옥시)피리딘-5-일카르바모일]-5-트리플루오로메틸인돌린,

   5-메틸-1-[2-(피리딘-2-일메틸옥시)-3-메틸피리딘-5-일카르바모일]-6-트리플루오로메틸인돌린,

   5-브로모-1-[2-(피리딘-2-일메틸옥시)피리딘-5-일카르바모일]-인돌린,

   1-[2-(피리딘-2-일메틸옥시)피리딘-5-일카르바모일]-6-트리플루오로메틸-인돌린, 또는

   그의 제약학적으로 허용가능한 염인 화합물.
7. 하기 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시키고, 이어서 그의 제약학적으로 허용가능한 염을 임의로 형성하는 것을 포함하는, 화학식 (I) 화합물의 제조 방법.

   〈화학식 (II)〉

   〈화학식 (III)〉

   상기 식 중에서,

   R¹, R², R³ 및 R⁴는 화학식 (I)에서 정의한 바와 같고,

   A 및 B는 커플링시에 -NHCO- 잔기를 형성하는데 필요한 적당한 관능기(들)을 함유하며, 적당한 A 및 B기는

   (i) A가 -N=C=O이고, B가 수소이거나,

   (ii) A가 -NHCOL이고, B가 수소이거나,

   (iii) A가 -NH₂이고, B가 COL이거나, 또는

   (iv) A가 할로겐이고, B가 -CONH₂로, 여기서 L은 이탈기이며, 적당한 이탈기 L의 예로는 할로겐 (예를 들어, 클로로, 브로모), 이미다졸, 또는 예를 들어 할로겐으로 치환되거나 또는 치환되지 않은 페녹시 또는 페닐티오가 있다.
8. 하기 화학식 (II)의 화합물.

   〈화학식 (II)〉

   상기 식 중에서,

   R¹ 및 R⁴는 화학식 (I)에서 정의한 바와 같고,

   A는 -N=C=O, NHCOL (여기서, L은 할로겐, 이미다졸, 및 1개 이상의 할로겐으로 치환되거나 또는 치환되지 않은 페녹시 및 페닐티오로 이루어진 군으로부터 선택된 이탈기임), NH₂ 또는 할로겐이다.