JPH09501171A - ５ｈｔ１ｄ受容体アンタゴニストとしてのアミド誘導体 - Google Patents

５ｈｔ１ｄ受容体アンタゴニストとしてのアミド誘導体

Info

Publication number
JPH09501171A
JPH09501171A JP7506195A JP50619595A JPH09501171A JP H09501171 A JPH09501171 A JP H09501171A JP 7506195 A JP7506195 A JP 7506195A JP 50619595 A JP50619595 A JP 50619595A JP H09501171 A JPH09501171 A JP H09501171A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
phenyl
formula
piperazinyl
methoxy
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP7506195A
Other languages
English (en)
Inventor
ダックワース，デイビッド・マルコム
ジェンキンス，サラ・マーガレット
ジェニングス，アンドリュー・ジョン
Original Assignee
スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB939316328A external-priority patent/GB9316328D0/en
Priority claimed from GB939316496A external-priority patent/GB9316496D0/en
Application filed by スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー filed Critical スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Publication of JPH09501171A publication Critical patent/JPH09501171A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Abstract

(57)【要約】 新規なアミド誘導体、その製法、およびそれを含有する医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】 ５ＨＴ１Ｄ受容体アンタゴニストとしてのアミド誘導体 本発明は、新規なアミド誘導体、その製法、およびそれを含有する医薬組成物 に関する。 ＥＰＡ０ ５３３ ２６６/７/８は、５ＨＴ1D受容体アンタゴニスト活性を有す るといわれている一連のベンズアニリド誘導体を開示している。これらの化合物 は、種々のＣＮＳ疾患の治療に使用することが主張されている。 構造的に異なったクラスの化合物が本発明において発見され、５ＨＴD1アンタ ゴニスト活性を示すことが判明した。したがって、第１の態様において、本発明 は、式(Ｉ)： [式中、 Ｐはフェニル、または酸素、窒素およびイオウから選択される１または２個のヘ テロ原子を含有する５員または６員の複素環； Ｒ1はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6シクロアルキル、所望により置換されて いてもよいフェニル、または酸素、窒素およびイオウから選択される１〜３個の ヘテロ原子を含有する所望により置換されていてもよい５〜７員の複素環； Ｒ2は水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ニトロ、トリフルオ ロメチルまたはシアノ； Ｒ3は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルコキシ； Ｒ4は水素またはＣ1-6アルキル；および ｎは１または２； ・但し、Ｐがフェニルである場合、Ｒ1はピリジルまたはフェニルとならない]で 示される化合物およびその塩を提供する。 Ｃ1-6アルキル基は、単独または他の基の一部分のいずれであっても、直鎖ま たは分岐鎖のいずれでもよい。 適当には、Ｐはフェニル、または酸素、窒素およびイオウから選択される１ま たは２個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の複素環である。環Ｐの例に は、ピリジル、チエニル、フリルおよびピロリル環が包含される。好ましくは、 Ｐはフェニル、チエニル、フリルまたはピリジルである。 適当には、Ｒ1はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6シクロアルキル、所望によ り置換されていてもよいフェニル、または所望により酸素、窒素およびイオウか ら選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する所望により置換されていてもよい ５〜７員の複素環である。基Ｒ1は芳香族複素環または飽和複素環であってもよ い。Ｒ1が芳香族複素環である場合、かかる環の例にはピリジル、チエニル、フ リル、ピロリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ジアゾリル、 イソチアゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピリミジルおよびピラジニ ルが包含される。Ｒ1が飽和環である場合の例には、ピペリジン、モルホリンお よびピペラジン環が包含される。Ｒ1の任意な置換基には、ハロゲン、Ｃ1-6アル キル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ＣＯ2Ｒ5(ここ に、Ｒ5は水素またはＣ1-6アルキル)またはＣＯＮＲ6Ｒ7(ここに、Ｒ6およびＲ7 は独立して水素またはＣ1-6アルキル)が包含される。 好ましくは、Ｒ1はハロゲン、ブチル、シクロヘキシル、ピリジル、ピラゾリ ル、トリアゾリル、イミダゾリル、モルホリニル、ピペラジニルまたはチエニル である。 適当には、Ｒ2は水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシまたはニ トロてある。好ましくは、Ｒ2は水素、Ｃ1-6アルコキシ(例えば、メトキシ)、Ｃ1-6 アルキル(例えば、メチル)またはニトロである。 適当には、Ｒ3は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6ア ルコキシである。好ましくは、基Ｒ3はメトキシのごときＣ1-6アルコキシである 。 好ましくは、ｎは１であって、Ｒ3はアミド結合に対してパラ位にある。 適当には、Ｒ4は水素またはＣ1-6アルキルである。好ましくは、Ｒ4はメチル のごときＣ1-6アルキルである。 特に好ましい化合物には： Ｎ-[４-メトキシ-３-(４-メチル-１-ピペラジニル)フェニル]-５-(４-ピリジ ル)フラン-２-カルボキシアミド、 Ｎ-[４-メトキシ-３-(４-メチル-１-ピペラジニル)フェニル]-５-(４-ピリジ ル)フラン-３-カルボキシアミド、 Ｎ-[４-メトキシ-３-(４-メチル-１-ピペラジニル)フェニル]-５-(４-ピリジ ル)チオフェン-２-カルボキシアミド、 Ｎ-[４-メトキシ-３-(４-メチル-１-ピペラジニル)フェニル]-２-(４-ピリジ ル)ピリジン-５-カルボキシアミド、 Ｎ-[４-メトキシ-３-(４-メチル-１-ピペラジニル)フェニル]-２-(４-ピリジ ル)-３-メトキシチオフェン-４-カルボキシアミド、 Ｎ-[４-メトキシ-３-(４-メチル-１-ピペラジニル)フェニル]-５-(２-ピリジ ル)チオフェン-２-カルボキシアミド、 Ｎ-(４-メトキシ-３-(４−メチル-１-ピペラジニル)フェニル)-４-(１,２,４- トリアゾール-１-イル)ベンズアミド、 Ｎ-(４-メトキシ-３-(４-メチル-１-ピペラジニル)フェニル)-４-(イミダゾー ル-１-イル)ベンズアミド、 Ｎ-(４-メトキシ-３-(４-メチル-１-ピベラジニル)フェニル)-４-(モルホリン -１-イル)ベンズアミド、 Ｎ-(４-メトキシ-３-(４-メチル-１-ピペラジニル)フェニル)-４-(３-チオフ ェニル)-３-メチルベンズアミド、 Ｎ-(４-メトキシ-３-(４-メチル-１-ピペラジニル)フェニル)-４-(１,２,４- トリアゾール-１-イル)-３-ニトロベンズアミド、 Ｎ-(４-メトキシ-３-(４-メチル-１-ピペラジニル)フェニル)-３-ニトロ-４- ピラゾリルベンズアミド、 Ｎ-(４-メトキシ-３-(４-メチル-１-ピペラジニル)フェニル)-４-(４-エトキ シカルボニルピペラジン-１-イル)ベンズアミド、 Ｎ-(４-メトキシ-３-(４-メチル-１-ピペラジニル)フェニル)-４-フルオロベ ンズアミド、 Ｎ-(４-メトキシ-３-(４-メチル-１-ピペラジニル)フェニル)-４-クロロベン ズアミド、 Ｎ-(４-メトキシ-３-(４-メチル-１-ピペラジニル)フェニル)-４-ヨードベン ズアミド、 Ｎ-(４-メトキシ-３-(４-メチル-１-ピペラジニル)フェニル)-４-シクロヘキ シルベンズアミド、 Ｎ-(４-メトキシ-３-(４-メチル-１-ピペラジニル)フェニル)-４-tert-ブチル ベンズアミド またはそれらの医薬上許容される塩が包含される。 式(Ｉ)で示される化合物の好ましい塩は、医薬上許容される塩である。これら には、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、 酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩およびｐ-トルエンス ルホン酸塩のごとき酸付加塩が包含される。 式(Ｉ)で示されるある種の化合物には立体異性体型が存在し得る。 本発明が式(Ｉ)で示される化合物の全ての幾何学的および光学的な異性体なら びにラセミ体を含むそれらの混合物も包含することは理解されるであろう。式( Ｉ)で示される化合物の互変異性体およびその混合物も本発明の一態様をなす。 さらなる態様において、本発明は、 (ａ)式(ＩＩ)： [式中、Ｒ1、Ｒ2およびＰは式(Ｉ)の定義に同じであって、Ｌは脱離基] で示される化合物と式(ＩＩＩ)： [式中、Ｒ3、Ｒ4およびｎは式(Ｉ)の定義に同じ] で示される化合物とを反応させ； (ｂ)Ｒ1がフェニルまたは複素環である式(Ｉ)で示される化合物については、 式(ＩＶ)： [式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｐおよびｎは式(Ｉ)の定義に同じであって、Ｘは脱離基 ]で示される化合物と求核原子Ｒ1(ここに、Ｒ1は式(Ｉ)の定義に同じ)とを反応 させ；あるいは (ｃ)式(Ｖ)： [式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｐおよびｎは式(Ｉ)の定義に同じ]で示される化合物と 式(ＶＩ)： Ｒ4Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2Ｈal)2 (ＶＩ) [式中、Ｒ4は式(Ｉ)の定義に同じであって、Ｈａｌはハロゲン] で示される化合物とを反応させ、あるいは (ｄ)式(ＶＩＩ)： [式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｐおよびｎは式(Ｉ)の定義に同じであって、Ｙはハロゲ ンまたは基-ＯＳＯ2ＣＦ3] と式(ＶＩＩＩ)： Ｒ1Ｂ(ＯＨ)2 (ＶＩＩＩ) [式中、Ｒ1は式(Ｉ)の定義に同じ] で示される化合物とを反応させ、あるいは (ｅ)式(ＩＸ)： [式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｐおよびｎは式(Ｉ)の定義に同じ] で示される化合物と、式(Ｘ)： Ｒ1Ｙ (Ｘ) [式中、Ｒ1は式(Ｉ)の定義に同じであって、Ｙは式(ＶＩＩ)の定義に同じ] で示される化合物とを反応させ； その後、所望により： ・式(Ｉ)で示される化合物を式(Ｉ)で示されるもう１つの化合物に転化させて もよい ・医薬上許容される塩を形成させてもよい ことよりなる式(Ｉ)で示される化合物の製法を提供する。 式(ＩＩ)で示される適当な活性化カルボン酸誘導体には、ハロゲン化アシルお よび酸無水和物が包含される。式(ＩＩ)で示される活性化化合物は、対応するカ ルボン酸と、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミドまた はジフェニルホスホリルアゾールのごときカップリング試薬とを反応させること によっても調製できる。好ましくは、基Ｌはハロゲン、特にはクロロである。 典型的には、式(ＩＩ)で示される化合物を、トリエチルアミンまたはピリジン のごとき塩基の存在下、常温または高温にて、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはジクロロメ タンのごとき不活性有機溶媒中の式(ＩＩＩ)で示される化合物と反応させる。式 (ＩＩ)で示される化合物は、標準的な方法を用いて、式(ＸＩ)： [式中、Ｒ1、Ｒ2およびＰは式(Ｉ)の定義に同じ] で示される化合物から調製できる。例えば、酸塩化物は、五塩化リン、塩化オキ サリルまたは塩化チオニルと反応させることによって調製できる。酸無水和物は 、適当な酸無水和物、例えば、トリフルオロ酢酸無水和物と反応させることによ って調製できる。 式(ＩＶ)で示される化合物と求核原子Ｒ1との反応は、好ましくは、水素化ナ トリウムのごとき強塩基存在下のジメチルホルムアミドのごとき適当な溶媒中で 行う。好ましくは、脱離基Ｘはハロゲン、特にはフルオロてある。好ましくは、 基Ｒ2は電子吸引性基、例えば(特には基Ｘに対してオルトまたはパラ位にある) ニトロ、ＣＯＣＨ3またはシアノである。 式(Ｖ)で示される化合物と式(ＶＩ)で示される化合物との反応は、適当には、 任意の塩基を入れたアルコールまたはニトリル溶媒中で行うか、別法として、塩 基不存在下のクロロベンゼンのごとき非-極性溶媒中で行う。適当には、該反応 は常温または高温、好ましくは反応混合物の還流温度にて行う。 式(ＶＩＩ)および(ＶＩＩＩ)で示される化合物の反応、ならびに式(ＩＸ)およ び(Ｘ)で示される化合物の反応は、アルカリ金属の炭酸塩または重炭酸塩、例え ば炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムのごとき塩基存在下のエーテルのごと き溶媒中のＰｄ(ＰＰｈ3)4のごとき遷移金属触媒存在下、常温または高温にて行 うことができる。 式(Ｉ)で示されるある種の化合物は、標準的な方法を用いて式(Ｉ)で示される さらなる化合物に転化できる。例えば、Ｒ2/Ｒ3ハロゲンをハロゲン化によって 導入することができる。 式(ＩＩＩ)、(ＩＶ)、(Ｖ)、(ＶＩ)、(ＶＩＩ)、(ＶＩＩＩ)、(ＩＸ)、(Ｘ)お よび(ＸＩ)で示される中間体化合物は、販売されているか、またはＥＰＡ ５３ ３２６６/７/８に概説されているごとき標準的な方法を用いて調製できる。 式(ＩＶ)、(Ｖ)、(ＶＩＩ)および(ＩＸ)で示されるある種の化合物は新規であ って、本発明のさらなる態様をなす。 例えば、基Ｒ4が水素原子である場合のように、幾つかの前記の工程の間で、 ある種の反応性置換基を保護する必要があり得ることは当業者に理解されよう。 標準的な保護技術および脱保護技術を用いることができる。例えば、第一級アミ ンは、フタルイミド、ベンジル、ベンジルオキシカルボニルまたはトリチル誘導 体として保護することができる。これらの基は、常法によって除去することがで きる。 カルボン酸基はエステルとして保護することができる。アルデヒドまたはケト ン基は、アセタール、ケタール、チオアセタールまたはチオケタールとして保護 することができる。脱保護は標準的条件を用いて達成する。 ５ＨＴ1Dアンタゴニスト、特に本発明の化合物は、鬱病、季節病および気分変 調を含む精神病;全身性不安症、恐慌症、広所恐怖症、対人恐怖症、強迫症およ び事後の外傷ストレス症を含む不安症；痴呆、健忘症、老化型の記憶障害を含む 記憶喪失；ならびに、神経性食欲不振および神経性大食症を含む食行動疾患のご ときＣＮＳ疾患の治療に用いられることが期待されている。他のＣＮＳ疾患には 、パーキンソン病、パーキンソン病における痴呆、神経弛緩剤-誘導性パーキン ソン病症候群および遅発性ジスキネジア、ならびに他の精神医学的疾患が包含さ れる。 また、５ＨＴ1Dアンタゴニスト、および特に本発明の化合物は、過プロラクチ ン血症のごとき内分泌疾患の治療、血管痙攣(特に、脳血管系)および高血圧、な らびに運動性および分泌性の変化が関与する胃腸管における疾患の治療に用いて もよい。それらは、性的不能の治療に用いることもできる。 したがって、本発明は、治療に使用するための、一般式(Ｉ)で示される化合物 またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。 また、本発明は、前記疾患の治療に使用するための、一般式(Ｉ)で示される化 合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。 もう１つの態様において、本発明は、前記疾患を治療する薬剤を製造するため の、一般式(Ｉ)で示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒 和物の使用を提供する。 さらなる態様において、本発明は、前記疾患の治療を要する患者に有効量の一 般式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投 与することからなる、かかる疾患を治療する方法を提供する。 特に、本発明は、鬱病の治療または予防に使用するための、一般式(Ｉ)で示さ れる化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。 本発明による化合物を、１またはそれを超える他の治療剤、例えば別の抗鬱剤 と組み合わせて有利に用いてもよいことは当業者により理解されるであろう。 また、本発明は、式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩と、 医薬上許容される担体とよりなる医薬組成物を提供する。 本発明の医薬組成物は、適当には常温かつ大気圧にて混合することによって調 製してもよく、そのまま、または錠剤、カプセル剤、経口液体調製物、粉末剤、 顆粒剤、シロップ剤、復元性粉末剤、注射用溶液もしくは点滴用溶液または懸濁 液または坐薬の形態としてもよく、通常、経口、非経口または直腸投与で適用さ れる。経口投与用組成物が一般に好ましい。 経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、ユニット用量形態であってもよく、結 合剤、充填剤、錠剤化潤滑剤、崩壊剤および許容される湿潤剤のごとき慣用的な 賦形剤を含有していてもよい。錠剤は通常の医薬業務においてよく知られている 方法に従ってコートしてもよい。 経口液体調製物は、例えば、水性もしくは油性の懸濁液、溶液、乳濁液、シロ ップ剤もしくはエリクシルの形態であってもよく、あるいは、使用する前に水ま たは他の適当な担体で復元する乾燥生成物の形態であってもよい。かかる液体調 製 物は、懸濁化剤、乳化剤、非-水性担体(食用油を含んでいてもよい)、保存料、 および所望により慣用的な賦香剤または着色剤のごとき慣用的な添加剤を含んで いてもよい。 経口投与には、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩と無菌担体とを 用いて液体ユニット投与量形態を調製する。用いる担体および濃度に応じて、該 化合物は、該担体に懸濁または溶解することができる。溶液の調製において、該 化合物は、注射用溶液に溶解し、適当なバイアルまたはアンプルに充填しシール する前に滅菌することができる。有利なことには、局所麻酔剤、保存料および緩 衝化剤のごときアジュバントは担体に溶解する。安定性を向上するために、該組 成物はバイアルに充填した後に凍結し、真空下にて水を除去することができる。 非経口懸濁剤は、該化合物を担体に溶解する代わりに懸濁し、滅菌が濾過によっ てできないことを除いて、実質的に同一の方法で調製する。該化合物は、滅菌担 体に懸濁する前にエチレンオキシドに暴すことによって滅菌できる。有利なこと には、界面活性剤または湿潤剤を該化合物に含ませれば、当該化合物は容易に均 一に分散する。 該化合物は、投与方法に応じて、０.１〜９９重量％、好ましくは１０〜６０ 重量％の有効物質を含有していてもよい。 前記疾患の治療に用いる化合物の用量は、該疾患の重度、患者の体重および他 の同様な因子により、平素通りに変動するであろう。しかしながら、一般的な指 導として、適当なユニット用量は０.０５〜１０００ｍｇ、さらに適当には１.０ 〜２００ｍｇであってもよく、かかるユニット用量は一日当たりに１回以上、例 えば、一日に２または３回投与してもよい。かかる治療は数週間または数カ月間 延長してもよい。 本発明によって投与する場合には、本発明の化合物に関して許容できぬ毒性効 果は全く心配ない。 以下の実施例において、薬理学的に活性な本発明の化合物の調製を説明する。 記載例１ ２-ブロモ-５-ピリジンカルボン酸 ２,５-ジブロモピリジン(１.０ｇ；４.２２ミリモル)をＡｒ下、乾燥Ｅｔ2Ｏ( １０ｍｌ)中で-７８℃まで冷却し、直ちにnＢｕＬｉ(４.２２ミリモル；ヘキサ ン中の１.６Ｍ溶液２.６４ｍｌ)で処理し、５分間撹拌してドライアイスで処理 した。放置してＲＴまで温め、Ｈ2Ｏ(１０ｍｌ)で処理し、その水性層を分離し 、次いでＥｔ2Ｏで洗浄した。その水性相を濃ＨＣｌ(水溶液)で酸性化し、生じ た沈殿を濾過によって採取し、真空下にて乾燥して標題化合物を淡黄色固形物と して得た(０.３５ｇ；４1％)。1 ＮＭＲ(２５０ＭＨｚ,ＣＤｌ3)δ:8.90(d,1H),8.20(d,1H),7.65(d,1H) 記載例２ ５-ブロモ-２-チオフェンカルボン酸 ５-ブロモ-２-チオフェンカルボキシアルデヒド(１.０ｇ；５.２４ミリモル) をアセトン(４ｍｌ)に溶解し、２０％Ｎａ2ＣＯ3(水溶液)(０.５３ｍｌ)で処理 した。ＫＭｎＯ4(０.８２７；５.２４ミリモル)を少量ずつ添加し、その溶液を ＲＴにて１時間撹拌した。その反応混合物を珪藻土を通して濾過し、その濾液を Ｈ2Ｏ2(水中の２７％溶液０.８ｍｌ)で処理した。全て発泡が終了してその水溶 液を濃ＨＣｌ(水溶液)で酸性化したら、黄色固形物が沈殿した。その懸濁液をＥ ｔＯＡｃで抽出し、その抽出物を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、その濾 液を黄色液体まで真空下にて蒸発させた。その液体をヘキサンで希釈し、-７８ ℃に冷却した。生じた固形物を濾過によって採取し、乾燥して標題化合物を淡黄 色固形物として得た(０.３ｇ；２８％)。1 Ｈ ＮＭＲ(２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ:7.65(d,1H),7.15(d,1H) 記載例３ ５-ブロモ-Ｎ-[４-メトキシ-３-(４−メチル-１-ピペラジニル)フェニル]フラン - ２-カルボキシアミド ５-ブロモフン酸(０.４３２；２.２６ミリモル)を塩化チオニル(１０ｍｌ)中 にて３０分間加熱還流し、冷却し、真空下にて蒸発させ、その残渣をトルエンで 共沸させた。その残渣をＣＨ2Ｃｌ2(１０ｍｌ)に再溶解し、乾燥トリエチルアミ ン(０.３２ｍｌ；２．２６ミリモル)および４-メトキシ-３-(４-メチル-１-ピペ ラジニル)ベンゼンアミン(０.５ｇ；２.２６ミリモル)で処理した。その溶液を Ａｒ下で撹拌(１８時間)し、真空下にて蒸発させ、飽和Ｋ2ＣＯ3(水溶液)/EtＯ Ａcに分配させた。その有機相を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して、その 濾液を真空下にて茶色ガムとなるまで蒸発させた。そのガムをフラッシュ・シリ カゲルクロマトグラフィーによって精製し、２％ＭｅＯＨ/ＣＨＣｌ3で溶出して 標題化合物を淡黄色泡状物として得(０.７７ｇ；８６％)、それをシュウ酸塩に 転化した。 融点＝１２５-１２７℃1 Ｈ ＮＭＲ(２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3)(遊離塩基)δ:7.90(s,1H),7.40-7.15(m,3H ),6.85(d,1H),6.50(d,1H),3.90(s,3H),3.25-3.05(m,4H),2.70-2.50(m,4H),2.40( s,3H) 記載例４ ５-ブロモ-Ｎ-[４-メトキシ-３-(４−メチル-１-ピペラジニル)フェニル]フラン -３-カルボキシアミド ５-ブロモ-３-フランカルボン酸(０.３０２；１.５８ミリモル)を塩化チオニ ル(８ｍｌ)中にて３０分間加熱還流し、冷却し、真空下にて蒸発させて、その残 渣をトルエンで共沸させた。その残渣をＣＨ2Ｃｌ2(１０ｍｌ)に再溶解し、乾燥 トリエチルアミン(０.２２ｍｌ；１.５８ミリモル)および４-メトキシ-３-(４- メチル-１-ピペラジニル)ベンゼンアミン(０.３５ｇ；１.５８ミリモル)で処理 した。その溶液をＡｒ下で撹拌し(１８時間)、真空下にて蒸発させ、飽和Ｋ2Ｃ Ｏ3(水溶液)/ＥtＯＡcに分配させた。その有機相を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し 、濾過 し、その濾液を真空下にて茶色ガムとなるまで蒸発させた。そのガムをフラッシ ュ・シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、３％ＭｅＯＨ/ＣＨＣｌ3で 溶出し、Ｅｔ2Ｏでトリチュレートした後に標題化合物を褐色固形物として得た( ０.３ｇ；４８％)。 融点＝１８５-１８７℃1 Ｈ ＮＭＲ(２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3)(遊離塩基)δ:8.85(s,1H),8.20(s,1H),7.4 0(d,1H),7.15(s,1H),7.40(s,1H),6.70(d,1H),3.80(s,3H),3.20-2.90(m,4H),2.80 -2.60(m,4H),2.40(s,3H) 記載例５ ５-ブロモ-Ｎ-[４-メトキシ-３-(４−メチル-１-ピペラジニル)フェニル]チオフ ェン-２-カルボキシアミド ５-ブロモ-２-チオフェンカルボン酸(０.３７５；１.８１ミリモル)を塩化チ オニル(８ｍｌ)中にて３０分間加熱還流し、冷却し、真空下にて蒸発させてその 残渣をトルエンで共沸させた。その残渣をＣＨ2Ｃｌ2(１０ｍｌ)に再溶解し、乾 燥トリエチルアミン(０.２５ｍｌ；１.８１ミリモル)および４-メトキシ-３-(４ -メチル-１-ピペラジニル)ベンゼンアミン(０.４ｇ；１.８１ミリモル)で処理し た。その溶液をＡｒ下にて撹拌し(１８時間)、真空下にて蒸発させて飽和Ｋ2Ｃ Ｏ3(水溶液)/ＥtＯＡcに分配させた。その有機相を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し 、濾過してその濾液を真空下にて茶色ガムとなるまで蒸発させた。そのガムをフ ラッシュ・シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、３％ＭｅＯＨ/ＣＨ Ｃｌ3で溶出して標題化合物を茶色ガムとして得(０.８３３ｇ；５２％)、これを 放置して結晶化させてシュウ酸塩に転化した。 融点＝１１４-１１５℃1 Ｈ ＮＭＲ(２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3)(遊離塩基)δ:8.60(s,1H),7.70(d,1H),7.5 0(d,1H),7.20(s,1H),7.10(d,1H),6.80(d,1H),3.80(s,3H),3.30-2.75(m,8H),2.55 (s,3H) 記載例６ ２-ブロモ-Ｎ-[４-メトキシ-３-(４-メチル-１-ピペラジニル)フェニル]ピリジ ン-５-カルボキシアミド ２-ブロモ-５-ピリジンカルボン酸(０.３４ｇ；１.６８ミリモル)を塩化チオ ニル(８ｍｌ)中にて１時間加熱還流し、冷却し、真空下にて蒸発させて、その残 渣をトルエンで共沸させた。その橙色残渣をＣＨ2Ｃｌ2(６ｍｌ)に再溶解し、乾 燥トリエチルアミン(０.２４ｍｌ；１.６８ミリモル)および４-メトキシ-３-(４ -メチル-１-ピペラジニル)ベンゼンアミン(０.３７２ｇ；１.６８ミリモル)で処 理した。その溶液をＡｒ下にて撹拌し(１８時間)、真空下にて蒸発させて、飽和 Ｋ2ＣＯ3(水溶液)/ＥtＯＡcに分配させた。その有機相を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で 乾燥し、濾過して、その濾液を真空下にて茶色ガムとなるまで蒸発させた。その ガムをフラッシュ・シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、３％ＭｅＯ Ｈ/ＣＨＣｌ3で溶出し、アセトン/Ｅｔ2Ｏでトリチュレートした後に標題化合物 を茶色結晶として得た(０.１３ｇ；１９％)。1 Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨz,ＣＤＣｌ3)δ:9.90(s,1H),9.00(d,1H),8.30(d,1H),7.5 0-7.30(m,3H),6.80(d,1H),3.85(s,3H),3.30-3.00(m,4H),2.80-2.65(m,4H),2.40( s,3H) 記載例７ ２-ブロモ-Ｎ-[４-メトキシ-３-(４−メチル-１-ピペラジニル)フェニル]-３-メ トキシチオフェン-４-カルボキシアミド ２-ブロモ-３-メトキシチオフェン-４-カルボン酸(０.４２９ｇ；１.８１ミリ モル)を塩化チオニル(８ｍｌ)中にて１時間加熱還流し、冷却し、真空下にて蒸 発させ、その残渣をトルエンで共沸させた。その橙色残渣をＣＨ2Ｃｌ2(５ｍｌ) に再溶解し、乾燥トリエチルアミン(０.２５ｍｌ；１.８１ミリモル)および４- メトキシ-３-(４-メチル-１-ピペラジニル)ベンゼンアミン(０.４ｇ；１.８１ミ リモル) で処理した。その溶液をＡｒ下にて撹拌し(１８時間)、真空下にて蒸発させ、飽 和Ｋ2ＣＯ3(水溶液)/ＥtＯＡcに分配させた。その有機相を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4 で乾燥し、濾過して、その濾液を真空下にて茶色ガムとなるまで蒸発させた。そ のガムをフラッシュ・シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、２％Ｍｅ ＯＨ/ＣＨＣｌ3で溶出し、Ｅｔ2Ｏでトリチュレートした後に標題化合物を白色 粉末として得た(０.４３ｇ；５４％)。 融点＝１２０-１２２℃1 Ｈ ＮＭＲ(２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3)δ:9.10(s,1H),8.10(s,1H),7.30(d,1H),7. 20(d,1H),6.80(d,1H),4.10(s,3H),3.90(s,3H),3.25-3.10(m,4H),2.75-2.60(m,4H ),2.40(s,3H) 記載例８ ４-(１,２,４-トリアゾール-１-イル)安息香酸エチル １,２,４-トリアゾール(０.８２ｇ、０.０１モル)、４-フルオロ安息香酸エチ ル(２ｇ，０.０１モル)および炭酸カリウム無水和物(１.４３ｇ、０.０１１モル )をＤＭＳＯ(３０ｍｌ)に溶解し、９０℃にて１８時間加熱した。その溶液を水( ５０ｍｌ)に注入し、酢酸エチル(５０ｍｌ)で抽出し、乾燥(硫酸ナトリウム)し 、濾過し、減圧下にて蒸発乾固させた。その白色固形物をフラッシュ・カラムク ロマトグラフィー(シリカ、ジエチルエーテル)によって精製して白色固形物を得 た(１.５９ｇ、７３％)。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ1.43(3H,t),4.42(2H,q),7.81(2H,d),8.15(1H,s),8.21( 2H,d),8.68(1H,s) 記載例９ ４-(イミダゾール-１-イル)安息香酸エチル イミダゾール(０.８１６ｇ，０.０１１モル)、４-フルオロ安息香酸エチル (２ｇ、０.０１モル)および炭酸カリウム無水和物(１.４３ｇ、０.０１１モル) をＤＭＳＯ(３０ｍｌ)に溶解し、９０℃に１８時間加熱した。その溶液を水(５ ０ｍｌ)に注入し、酢酸エチル(５０ｍｌ)で抽出し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、 濾過し、減圧下にて蒸発乾固させた。その白色固形物をフラッシュ・カラムクロ マトグラフィー(シリカ、ジエチルエーテル)によって精製して白色固形物を得た (１.２２ｇ、５６％)。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ:1.43(3H,t),4.42(2H,q),7.28(1H,s),7.38(1H,s),7.48 (2H,d),7.95(1H,s),8.19(2H,d) 記載例１０ ４-(モルホリン-１-イル)安息香酸エチル モルホリン(１.０４ｍｌ、０.０１１モル)、４-フルオロ安息香酸エチル(２ｇ ，０.０１モル)および炭酸カリウム無水和物(１.４３ｇ、０.０１１モル)をDMSO (３０ｍｌ)に溶解し、９０℃に１８時間加熱した。その溶液を水(５０ｍｌ)に注 入し、酢酸エチル(５０ｍｌ)で抽出し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧 下にて蒸発乾固させた。その白色固形物をフラッシュ・カラムクロマトグラフィ ー(シリカ、ジエチルエーテル)によって精製して白色固形物を得た(１.３９ｇ、 ５９％)。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ:1.43(3H,t),3.24(4H,q),3.72(4H,q),4.42(2H,q),7.00 (2H,d),7.78(2H,d) 記載例１１ ４-(４-エトキシカルボニルピペラジン-１-イル)安息香酸エチル ４-フルオロ安息香酸エチル(０.９３ｍｌ、６.３ミリモル)、炭酸カリウム無 水和物(０.９６ｇ、７.０ミリモル)、エトキシカルボニルピペラジン(０.９２ｍ ｌ、６.３ミリモル)および乾燥ＤＭＳＯ(３０ｍｌ)を乾燥条件下、９０℃にて７ ２時間加熱した。その混合物を酢酸エチルおよび水の間に分配させ、乾燥(硫酸 ナトリウム)し、減圧下にて蒸発乾固させた。その生成物をシリカ上のフラッシ ュ・ カラムクロマトグラフィーによって精製し、１０％ＭｅＯＨ/クロロホルムで溶 出して標題化合物を油性物として得た(１.３５ｇ、７０％)。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)1.29(3H,t),1.38(3H,t),3.32(4H,m),3.64(4H,m),4.19(2H ,q),4.33(2H,q),6.87(2H,d),7.95(2H,d) 実施例１ Ｎ-(４-メトキシ-３-(４-メチル-１-ピペラジニル)フェニル)-４-（１,２,４-ト リアゾール-１-イル)ベンズアミド ４-(１,２,４-トリアゾール-１-イル)安息香酸エチル(５２０ｍｇ、２.４ミリ モル)を５ＮＨＣｌ(４０ｍｌ)中にて１時間加熱還流し、その生成物を濾別し、 真空下にて乾燥して酸(８８％)を得た。４-(１,２,４-トリアゾール-１-イル)安 息香酸(０.３９５ｇ、２.１ミリモル)を乾燥トルエン(４０ｍｌ)に懸濁し、アル ゴン下にて塩化チオニル(２ｍｌ)を添加した。その混合物を１.５時間加熱還流 し、次いで減圧下にて蒸発乾固させた。その油性物をアルゴン下にてジクロロメ タンに溶解し、４-メトキシ-３-(４-メチル-１-ピペラジニル)フェニルアミン( ４６０ｍｇ、２.１ミリモル)、続いてトリエチルアミン(２ｍｌ)を添加した。そ の混合物をアルゴン下、室温にて２時間撹拌し、次いでジクロロメタン(５０ｍ ｌ)および飽和炭酸カリウム(５０ｍｌ)の間に分配させ、その有機抽出物を乾燥( 硫酸ナトリウム)した。その有機溶液を濾過し、減圧下にて蒸発乾固させ、カラ ムクロマトグラフィー(シリカ、クロロホルム/メタノール５-１０％)によって精 製してアミドを得(７５７ｍｇ、９２％)、これをメタノール・ジエチルエーテル からシュウ酸塩として結晶化させた。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)(遊離塩基)δ:2.38(3H,s),2.65(4H,bm),3.13(4H,bm),3.8 9(3H,s),6.88(1H,d),7.22(1H,s),7.74(1H,s),7.84(2H,d),8.03(2H,d),8.18(1H,s ),8.68(1H,s) 実施例２ Ｎ-(４-メトキシ-３-(４-メチル-１-ピペラジニル)フェニル)-４-(イミダゾール -１-イル)ベンズアミド ４-(イミダゾール-１-イル)安息香酸エチル(０.５ｇ、２.３ミリモル)を５Ｎ ＨＣｌ(４０ｍｌ)中にて１時間加熱還流し、減圧下にて蒸発乾固させて、得られ た白色固形物を真空下にて乾燥して４-(イミダゾール−１−イル)安息香酸を得 た。これを乾燥トルエン(４０ｍｌ)に懸濁し、アルゴン下にて塩化チオニル(２ ｍｌ)を添加した。その混合物を１.５時間加熱還流し、次いで減圧下にて蒸発乾 固させ、油性物をアルゴン下にてジクロロメタンに溶解し、４-メトキシ-３-(４ -メチル-１-ピペラジニル)フェニルアミン(５５１ｍｇ、２.３ミリモル)、続い てトリエチルアミン(２ｍｌ)を添加した。その混合物をアルゴン下、室温にて２ 時間撹拌し、次いでジクロロメタン(５０ｍｌ)および飽和炭酸カリウム(５０ｍ ｌ)の間に分配し、その有機抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)した。その有機溶液 を濾過し、減圧下にて蒸発乾固させて、カラムクロマトグラフィー(シリカ、ク ロロホルム/メタノール５-１０％)によって精製してアミドを得(８０９ｍｇ、９ ０％)、これをメタノール・ジエチルエーテルからシュウ酸塩として結晶化させ た。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)(遊離塩基)δ:2.38(3H,s),2.66(4H,bm),3.15(4H,bm),3.9 0(3H,s),6.87(1H,d),7.29(2H,m),7.37(1H,s),7.52(2H,d),7.86(1H,s),7.93(1H,s ),8.01(2H,d) 実施例３ Ｎ-(４-メトキシ-３-(４-メチル-１-ピペラジニル)フェニル)-４-(モルホリン- １-イル)ベンズアミド ４-(モルホリン-１-イル)安息香酸エチル(５６４ｍｇ、２.４ミリモル)を５Ｎ ＨＣｌ(４０ｍｌ)中にて１時間加熱還流し、蒸発乾固させ、真空下にて乾燥して ４-(モルホリン-１-イル)安息香酸を得た。これを乾燥トルエン(４０ｍｌ)に懸 濁し、アルゴン下にて塩化チオニル(２ｍｌ)を添加した。その混合物を１.５時 間加熱還流し、次いで減圧下にて蒸発乾固させた。その油性物をアルゴン下にて ジク ロロメタンに溶解し、４-メトキシ-３-(４-メチル-１-ピペラジニル)フェニルア ミン(５３０ｍｇ、２.４ミリモル)、続いてトリエチルアミン(２ｍｌ)を添加し た。その混合物をアルゴン下、室温にて２時間撹拌し、次いでジクロロメタン( ５０ｍｌ)および飽和炭酸カリウム(５０ｍｌ)の間に分配させ、その有機抽出物 を乾燥(硫酸ナトリウム)した。その有機溶液を濾過し、減圧下にて蒸発乾固させ 、カラムクロマトグラフィー(シリカ、クロロホルム／メタノール５-１０％)に よって精製してアミドを得(９２５ｍｇ、９４％)、これをメタノール・ジエチル エーテルからシュウ酸塩として結晶化させた。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)(遊離塩基)δ:2.35(3H,s),2.62(4H,bm),3.14(4H,bm),3.2 8(4H,m),3.89(7H,sおよびm),6.83(1H,d),6.93(2H,d),7.22(1H,s),7.62(1H,s),7. 80(2H,d) 実施例４ Ｎ-(４-メトキシ-３-(４-メチル-１-ピペラジニル)フェニル)-４-(３-チオフェ ニル)-３-メチルベンズアミド 水(１８ｍｌ)およびDＭＥ(１８ｍｌ)中のＮ-(４-メトキシ-３-(４-メチル-１- ピペラジニル)フェニル)-４-ブロモ-３-メチルベンズアミド(０.３５ｇ、０.８ ４ミリモル)、炭酸ナトリウム(８９ｍｇ、０.８４ミリモル)、テトラキス(トリ フェニルホスフィン)パラジウム(０)(４９ｍｇ、０.０５当量)、ホウ酸３-チオ フェニル(１１５ｍｇ、０.８４ミリモル)およびＤＭＥ(１８ｍｌ)をアルゴン下 にて１８時間加熱還流した。その溶液を飽和炭酸カリウム水溶液(５０ｍｌ)およ びクロロホルム(５０ｍｌ)の間に分配させ、その有機抽出物を乾燥(硫酸ナトリ ウム)し、濾過し、減圧下にて蒸発乾固させた。得られた油性物をカラムクロマ トグラフィー(シリカ、クロロホルム/メタノール５-３０％)によって精製して標 題化合物を油性物として得(２４２ｍｇ、６３％)、これをメタノール・クロロホ ルムからシュウ酸塩として結晶化させた。1 Ｈ ＮＭＲ(Ｄ６-ＤＭＳＯ)δ:2.42(3H,s),2.82(3H,s),3.32(8H,bm,4×CH2), 3.80(3H,s),6.98(1H,d),7.32(1H,d),7.46(3H,m),7.68(2H,m),7.81(1H,d),7.90(1 H,d) 質量分析Ｍ+ 実測値４２１、Ｃ24Ｈ27Ｎ3Ｏ2Ｓは４２１を要する 元素分析C,53.26;H,5.03;N,6.63 Ｃ24Ｈ27Ｎ3Ｏ2Ｓ.２Ｃ2Ｈ2Ｏ4.１.５Ｈ2ＯはC,53.50;H,5.41;N,6.69を要する 実施例５ Ｎ-(４-メトキシ-３-(４-メチル-１-ピペラジニル)フェニル)-４-(１,２,４-ト リアゾール-１-イル)-３-ニトロベンズアミドシュウ酸塩塩 ４-(１,２,４-トリアゾール-１-イル)-３-ニトロ安息香酸塩(１００ｍｇ、０. ４３ミリモル)を乾燥トルエン(４０ｍｌ)に懸濁し、アルゴン下にて塩化チオニ ル(１ｍｌ)を添加した。その混合物を１.５時間加熱還流し、得られた黄色溶液 を減圧下にて蒸発乾固させた。その油性物をアルゴン下にて乾燥ジクロロメタン (４０ｍｌ)に溶解し、４-メトキシ-５-(４-メチル-１-ピペラジニル)フェニルア ミン(９４ｍｇ、０.４３ミリモル)、続いてトリエチルアミン(０.０６ｍｌ)を添 加した。その混合物をアルゴン下にて２時間撹拌し、ジクロロメタンおよび飽和 炭酸カリウム水溶液(５０ｍｌ)の間に分配させ、その有機抽出物を乾燥(硫酸ナ トリウム)した。その溶液を減圧下にて蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィ ー(シリカ、クロロホルム/メタノール５-１０％)によって精製してアミドを油性 物として得(１５３ｍｇ、８１％)、これをメタノール/ジエチルエーテルからシ ュウ酸塩として結晶化させた。 融点＝２２３-２２５℃1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)(遊離塩基)δ２.６８(4H,bm),3.10(4H,bm),3.51(3H,s),3 .89(3H,s),6.83(1H,d),7.18(1H,s),7.38(1H,dd),7.69(1H,d),8.15(1H,d),8.31(1 H,dd),8.53(2H,d),8.90(1H,bs,NH) 質量分析 M+437 Ｃ21Ｈ23Ｎ7Ｏ4は４３７を要する 元素分析 C,52.44;H,5.11;N,18.87 Ｃ21Ｈ23Ｎ7Ｏ4.Ｃ2Ｈ2Ｏ4はC,52.37;H,4.78;N,18.59を要する 実施例６ Ｎ-[４-メトキシ-３-(４-メチル-１-ピペラジニル)フェニル]-５-(４-ピリジル) フラン-２-カルボキシアミド ５-ブロモ-Ｎ-[４-メトキシ-３-(４-メチル-１-ピペラジニル)フェニル]フラ ン-２-カルボキシアミド(０.３ｇ；０.７６ミリモル)を、水(１４ｍｌ)およびＤ ＭＥ(１４ｍｌ)中の４-ピリジルホウ酸(０.０９４ｇ；０.７６ミリモル)、テト ラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(Ｏ)(０.０４５ｇ；５モル％)およ び炭酸ナトリウム無水和物(０.０８９ｇ；０.８４ミリモル)と撹拌し、全体をＡ ｒ下にて加熱還流した(１８時間)。その反応混合物を１０％Ｎａ2ＣＯ3(水溶液) (３０ｍｌ)に注入し、ＣＨＣｌ3に抽出した。その有機抽出物を合わせ、Ｎａ2Ｓ Ｏ4で乾燥し、濾過し、その濾液を真空下にて蒸発させて茶色油性物とし、それ を放置して結晶化させた。その茶色固形物をフラッシュ・シリカゲルクロマトグ ラフィーによって精製し、３％ＭｅＯＨ/ＣＨＣｌ3で溶出して標題化合物をレモ ン色固形物として得た(０.２２ｇ；７４％)。 融点＝１５７-１５９℃1 Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)δ:8.70(d,2H),8.00(s,1H),7.60(d,2H),7 .35-7.15(m,3H),7.00(d,1H),6.85(d,1H),3.85(s,3H),3.20-3.05(m,4H),2.70-2.5 5(m,4H),2.35(s,3H) 実施例７ Ｎ-[４-メトキシ-３-(４-メチル-１-ピペラジニル)フェニル]-５-(４-ピリジル) フラン-３-カルボキシアミド ５-ブロモ-Ｎ-[４-メトキシ-３-(４-メチル-１-ピペラジニル)フェニル]フラ ン-３-カルボキシアミド(０.１６ｇ；０.４１ミリモル)を、水(８ｍｌ)およびＤ ＭＥ(８ｍｌ)中の４-ピリジルホウ酸(０.０５０ｇ；０.４１ミリモル)、テトラ キス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(Ｏ)(０.０２４ｇ；５モル％)および 炭酸ナトリウム無水和物(０.０４７ｇ；０.４５ミリモル)と撹拌し、全体をアル ゴン下にて加熱還流した(１８時間)。その反応混合物を１０％Ｎａ2ＣＯ3(水溶 液)(２０ｍｌ)に注入し、ＣＨＣｌ3に抽出した。その有機抽出物を合わせ、Ｎａ2 ＳＯ4で乾燥し、濾過して、その濾液を真空下にて茶色ガムとなるまで蒸発させ た。そのガムをフラッシュ・シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、４% ＭｅＯＨ/ＣＨＣｌ3で溶出して橙色油性物を得、これをヘキサン/Ｅｔ2Ｏでトリ チュレートした。生じた固形物を濾過によって採取し、真空下にて乾燥して標題 化合物を褐色固形物として得た(０.０２９ｇ；１８％)。 融点＝１０３-１０５℃1 Ｈ ＮＭＲ(２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3)δ:8.65(d,2H),8.15(s,1H),7.65(s,1H),7. 55(d,2H),7.35-7.10(m,3H),6.85(d,1H),3.90(s,3H),3.20(m,4H),2.70-2.55(m,4H ),2.40(s,3H) 実施例８ Ｎ-[４-メトキシ-３-(４-メチル-１-ピペラジニル)フェニル]-５-(４-ピリジル) チオフェン-２-カルボキシアミド ５-ブロモ-Ｎ-[４-メトキシ-３-(４-メチル-１-ピペラジニル)フェニル]チオ フェン-２-カルボキシアミド(０.３１ｇ；０.７６ミリモル)を、水(１４ｍｌ)お よびＤＭＥ(１４ｍｌ)中の４-ピリジルホウ酸(０.０９３ｇ；０.７６ミリモル) 、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(Ｏ)(０.０４５ｇ；５モル％ )および炭酸ナトリウム無水和物(０.０８９ｇ；０.８４ミリモル)と撹拌し、全 体をアルゴン下にて加熱還流した(１８時間)。その反応混合物を１０％Ｎａ2Ｃ Ｏ3(水溶液)(３０ｍｌ)に注入し、ＣＨＣｌ3に抽出した。その有機抽出物を合わ せ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過してその濾液を減圧下にて茶色ガムとなるまで蒸 発させた。そのガムをフラッシュ・シリカゲルクロマトグラフィーによって精製 し、４％ＭｅＯＨ/ＣＨＣｌ3で溶出して、黄色、半固形残渣を得、これをアセト ン/ Ｅｔ2Ｏでトリチュレートした。生じた固形物を濾過によって採取し、真空下に て乾燥して標題化合物を黄色固形物として得た(０.２ｇ；６５％) 融点＝１９１-１９４℃1 Ｈ ＮＭＲ(２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3)δ:8.65(d,2H),7.90(s,1H),7.60(d,1H),7. 55-7.45(m,3H),7.30-7.20(m,2H),6.80(d,1H),3.90(s,3H),3.25-3.05(m,4H),2.70 -2.55(m,4H),2.40(s,3H) 実施例９ Ｎ-[４-メトキシ-３-(４-メチル-１-ピペラジニル)フェニル]-２-(４-ピリジル) ピリジン-５-カルボキシアミド ２-ブロモ-Ｎ-[４-メトキシ-３-(４-メチル-１-ピペラジニル)フェニル]ピリ ジン-５-カルボキシアミド(０.１２５ｇ；０.３１ミリモル)を、水(５ｍｌ)およ びＤＭＥ(５ｍｌ)中の４-ピリジルホウ酸(０.０３８ｇ；０.３１ミリモル)、テ トラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(Ｏ)(０.０２４ｇ)および炭酸ナ トリウム無水和物(０.０３６ｇ；０.３４ミリモル)と撹拌し、全体をＡｒ下にて 加熱還流した(１８時間)。その反応混合物を１０％Ｎａ2ＣＯ3(水溶液)(２０ｍ ｌ)に注入し、ＣＨＣｌ3に抽出した。その有機抽出物を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾 燥し、濾過してその濾液を真空下にて茶色ガムとなるまで蒸発させた。そのガム をフラッシュ・シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、５％ＭｅＯＨ/ ＣＨＣｌ3で溶出して橙/黄色ガムを得た(０.０６０ｇ；４８％)。1 Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3)δ:9.20(s,1H),8.75(s,2H),8.60(s,1H),8. 35(d,1H),8.00-7.85(m,3H),7.40(d,1H),7.25(d,1H),6.85(d,1H),3.85(s,3H),3.2 0-3.05(m,4H),2.75-2.60(m,4H),2.40(s,3H) 実施例１０ N-[４-メトキシ-３-(４-メチル-１-ピペラジニル)フェニル]-２-(４-ピリジル)- ３-メトキシチオフェン-４-カルボキシアミド ２-ブロモ-Ｎ-[４-メトキシ-３-(４-メチル-１-ピペラジニル)フェニル]-３- メトキシチオフェン-４-カルボキシアミド(０.２０ｇ；０.４５ミリモル)を、水 (５ｍｌ)およびＤＭＥ(５ｍｌ)中の４-ピリジルホウ酸(０.０５６ｇ；０.４５ミ リモル)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.０２４ｇ)お よび炭酸ナトリウム無水和物(０.０５３ｇ；０.５０ミリモル)と撹拌し、全体を Ａｒ下にて加熱還流した(１８時間)。その反応混合物を１０％Ｎａ2ＣＯ3(水溶 液)(２０ｍｌ)に注入し、ＣＨＣｌ3に抽出した。その有機抽出物を合わせ、Ｎａ2 ＳＯ4で乾燥し、濾過してその濾液を真空下にて茶色ガムとなるまで蒸発させた 。そのガムをフラッシュ・シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、４％ ＭｅＯＨ/ＣＨＣｌ3で溶出して橙色ガムを得た(０.０８８；４４％)。1 Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3)δ:9.20(s,1H),8.70(d,2H),8.20(s,1H),7. 60(d,2H),7.35-7.20(m,2H),6.85(d,1H),3.90(s,3H),3.85(s,3H),3.25-3.10(m,4H ),2.75-2.60(m,4H),2.40(s,3H) 実施例１１ Ｎ-[４-メトキシ-３-(４-メチル-１-ピペラジニル)フェニル]-５-(２-ピリジル) チオフェン-２-カルボキシアミド ５-(ピリド-２-イル)チオフェン-２-カルボン酸(０.２７９ｇ；１.３６ミリモ ル)を塩化チオニル(８ｍｌ)中にて１時間加熱還流し、冷却し、真空下にて蒸発 させ、その残渣をトルエンで共沸させた。その橙色残渣をＣＨ2Ｃｌ2(１０ｍｌ) に再溶解し、乾燥トリエチルアミン(０.１９ｍｌ；１.３６ミリモル)および４- メトキシ-３-(４-メチル-１-ピペラジニル)ベンゼンアミン(０.３ｇ；１.３６ミ リモル)で処理した。その溶液をＡｒ下にて撹拌し(１８時間)、真空下にて蒸発 させ、飽和Ｋ2ＣＯ3(水溶液)/ＥtＯＡcに分配させた。その有機相を合わせ、Ｎ ａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過してその濾液を真空下にて茶色ガムとなるまで蒸発させ た。そのガムをフラッシュ・シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、２ ％ＭeＯＨ/ＣＨＣｌ3で溶出して標題化合物を橙色ガムとして得(０.３７ｇ；６ ７％)、これをシュウ酸塩に転化した。 融点＝１３１℃(分解)1 Ｈ ＮＭＲ(２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3)(遊離塩基)δ:8.55(d,1H),8.45(s,1H),7.8 0-7.60(m,3H),7.55(d,1H),7.40-7.30(m,1H),7.25-7.15(m,2H),6.80(d,1H),3.85( s,3H),3.20-3.00(m,4H),2.70-2.50(m,4H),2.35(s,3H) 実施例１２ Ｎ-(４-メトキシ-３-(４-メチル-１-ピペラジニル)フェニル)-３-ニトロ-４-ピ ラゾリルベンズアミド ３-ニトロ-４-ピラゾリル安息香酸(２００ｍｇ、０.８６ミリモル)、トルエン (４０ｍｌ)、塩化チオニル(２ｍｌ)、およびＤＣＭ(４０ｍｌ)、トリエチルアミ ン(２ｍｌ)およびアミン(１８９ｍｇ、０.８５ミリモル)を用いて実施例５と同 様に行った。得られた油性物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、クロロホル ム/メタノール５-３０％)によって精製し、標題化合物を油性物として得(３７１ ｍｇ、１００％)、これをメタノール/クロロホルムからシュウ酸塩として結晶化 させた。1 Ｈ ＮＭＲ(Ｄ６-ＤＭＳＯ)2.78(3H,s),3.73(8H,bm,4×CH2),3.81(3H,s),6.65(1 H,m),7.01(1H,d),7.41(1H,m),7.50(1H,d),7.82(1H,m),8.00(1H,d),8.37(1H,m),8 .46(1H,m),8.53(1H,m),10.41(1H,bs,NH) 質量分析Ｍ+実測値436 Ｃ22Ｈ24Ｎ6Ｏ4は４３６を要する 分析実測値 C,54.32;H,4.90;N,15.73 Ｃ22Ｈ24Ｎ6Ｏ4.1.1Ｃ2Ｈ2Ｏ4はC,54.28;H,4.90;N,15.70を要する 実施例１３ Ｎ-(４-メトキシ-３-(４-メチル-１-ピペラジニル)フェニル)-４-(４-エトキシ カルボニルピペラジン-１-イル)ベンズアミド ４-(４-エトキシカルボニルピペラジン-１-イル)安息香酸エチル(０.５ｇ、１ .６ミリモル)、濃ＨＣｌ(１０ｍｌ)および５ＮＨＣｌ(２０ｍｌ)を４５分間加熱 還流し、蒸発乾固させ、真空下にて乾燥した。その白色固形物を塩化チオニル (２ｍｌ)および乾燥トルエン(４０ｍｌ)に懸濁し、１時間加熱還流した。その茶 色溶液を減圧下にて蒸発乾固させて、添加したＤＣＭ(４０ｍｌ)、トリエチルア ミン(３ｍｌ)およびＮ-４-メトキシ-３-(４-メチル-１-ピペラジニル)フェニル アミン(３６０ｍｇ、１.６ミリモル)に溶解した。その溶液を３０分間撹拌し、 クロロホルムおよび飽和炭酸カリウム水溶液の間に分配させ、その有機溶液を乾 燥(硫酸ナトリウム)し、減圧下にて蒸発乾固させた。その固形物をシリカを用い たフラッシュ・カラムクロマトグラフィーによって精製し、クロロホルム/ＭｅＯ Ｈ(４-１０％)で溶出して標題化合物を固形物として得た(２９５ｍｇ、３８％) 。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)1.31(3H,t),2.41(3H,s),2.63(4H,bs),3.15(4H,bs),3.31( 4H,bm),3.66(4H,bm),3.88(3H,s),4.19(2H,q),6.85(1H,d),6.95(2H,d),7.30(1H,s ),7.65(1H,s),7.80(2H,d) 質量分析Ｍ+ 実測値４８１ Ｃ26Ｈ35Ｎ5Ｏ4は４８１を要する 実施例１４ Ｎ-(４-メトキシ-３-(４-メチル-１-ピペラジニル)フェニル)-４-フルオロベン ズアミド 塩化４-フルオロベンゾイル(０.２３ｍｌ、１.９５ミリモル)を乾燥ジクロロ メタン(４０ｍｌ)およびトリエチルアミン(１ｍｌ)中の４-メトキシ-３-(４-メ チル-１-ピペラジニル)フェニルアミン(４００ｍｇ、１.９５ミリモル)と１時間 撹拌した。その溶液をジクロロメタン(４０ｍｌ)および飽和炭酸カリウム水溶液 (４０ｍｌ)の間に分配させ、その有機溶液を乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧下に て蒸発乾固させて油性物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカ、クロ ロホルム/メタノール５％)によって精製して標題化合物を得(５９５ｍｇ、８９ ％)、これをメタノール/ジエチルエーテルからシュウ酸塩として結晶化させた。1 Ｈ ＮＭＲ(ｄ6-ＤＭＳＯ)δ2.77(3H,s),3.25(8H,bs),3.81(3H,s),6.99(1H,d),7 .38(3H,m),7.48(1H,d),8.04(2H,d),10.12(1H,s,NH) 質量分析Ｍ+３４３ Ｃ19Ｈ22Ｎ3Ｏ2は３４３を要する 元素分析 C,56.72;H,5.58;N,9.25% Ｃ19Ｈ22Ｎ3Ｏ2.1.2(Ｃ2Ｈ2Ｏ4)はC,56.94;H,5.41;N,9.31%を要する 実施例１５ Ｎ-(４-メトキシ-３-(４-メチル-１-ピペラジニル)フェニル)-４-クロロベンズ アミド ４-クロロ安息香酸(３５０ｍｇ、２.２３ミリモル)を塩化チオニル(３ｍｌ)お よびトルエン(４０ｍｌ)と共に２時間加熱還流し、次いで減圧下にて蒸発乾固さ せた。乾燥ジクロロメタン(４０ｍｌ)中の４-メトキシ-３-(４-メチル-１-ピペ ラジニル)フェニルアミン(４９４ｍｇ、２.２３ミリモル)をトリエチルアミン( ２ｍｌ)と共に添加し、その混合物を１時間撹拌した。その溶液をジクロロメタ ン(４０ｍｌ)および飽和炭酸カリウム水溶液(４０ｍｌ)の間に分配させ、その有 機溶液を乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧下にて蒸発乾固させて油性物を得、これ をカラムクロマトグラフィー(シリカ、クロロホルム/メタノール５％)によって 精製して標題化合物を得(７７４ｍｇ、９７％)、これをメタノール/ジエチルエ ーテルからシュウ酸塩として結晶化させた。1 Ｈ ＮＭＲ(遊離塩基)(ＣＤＣｌ3)δ2.38(3H,s),2.64(4H,bs),3.14(4H,bs),3.89 (3H,s),6.85(1H,d),7.20(1H,s),7.48(1H,d),7.68(1H,s),7.81(1H,d) 実施例１６ Ｎ-(４-メトキシ-３-(４-メチル-１-ピペラジニル)フェニル)-４-ヨードベンズ アミド ４-ヨード安息香酸(３５０ｍｇ、１.６０ミリモル)を塩化チオニル(３ｍｌ)お よびトルエン(４０ｍｌ)と２時間加熱還流し、次いで減圧下にて蒸発乾固させた 。乾燥ジクロロメタン(４０ｍｌ)中の４-メトキシ-３-(４−メチル-１-ピペラジ ニル)フェニルアミン(３５０ｍｇ、１.６０ミリモル)をトリエチルアミン(２ｍ ｌ)と共に添加し、その混合物を１時間撹拌した。その溶液をジクロロメタン(４ ０ｍｌ)および飽和炭酸カリウム水溶液(４０ｍｌ)の間に分配させ、その有機溶 液を乾燥 (硫酸ナトリウム)し、減圧下にて蒸発乾固させて油性物を得、これをカラムクロ マトグラフィー(シリカ、クロロホルム/メタノール５％)によって精製して標題 化合物を得(６４９ｍｇ、９０％)、これをメタノール/ジエチルエーテルからシ ュウ酸塩として結晶化させた。1 Ｈ ＮＭＲ(遊離塩基)(ＣＤＣｌ3)δ2.38(3H,s),2.68(4H,bs),3.19(4H,bs),3.89 (3H,s),6.85(1H,d),7.20(1H,s),7.60(1H,d),7.68(1H,s),7.82(1H,d) 実施例１７ Ｎ-(４-メトキシ-３-(４-メチル-１-ピペラジニル)フェニル)-４-シクロヘキシ ルベンズアミド ４-シクロヘキシル安息香酸(３００ｍｇ、１.５ミリモル)を塩化チオニル(２ ｍｌ)およびトルエン(４０ｍｌ)と２時間加熱還流し、次いで減圧下にて蒸発乾 固させた。乾燥ジクロロメタン(４０ｍｌ)中の４-メトキシ-３-(４-メチル-１- ピペラジニル)フェニルアミン(３２５ｍｇ、１.５ミリモル)をトリエチルアミン と共に添加し、その混合物を１時間撹拌した。その溶液をジクロロメタン(４０ ｍｌ)飽和炭酸カリウム水溶液(４０ｍｌ)の間に分配させ、その有機溶液を乾燥( 硫酸ナトリウム)し、減圧下にて蒸発乾固させて油性物を得、それをフラッシュ ・カラムクロマトグラフィー(シリカ、クロロホルム/メタノール５％)によって 精製して標題化合物(５６１ｍｇ、９２％)を得、それをメタノール/ジエチルエ ーテルからシュウ酸塩として結晶化させた。 融点１１７-１１９℃1 Ｈ ＮＭＲ(d6-ＤＭＳＯ)δ1.41(5H,m),1.78(5H,m),2.58(1H,m),2.78(3H,s,NMe) ,3.25(8H,m),3.78(3H,s,OMe),6.94(1H,d),7.34(2H,d),7.45(2H,m),7.85(2H,d),1 0.00(1H,s,NH) 質量分析Ｍ+ 407 Ｃ25Ｈ33Ｎ3Ｏ2は４０７を要する 元素分析 C,64.33;H,6.88;N,8.30% Ｃ19Ｈ22Ｎ3Ｏ2.1.2(Ｃ2Ｈ2Ｏ4)はＣ,64.03;Ｈ,7.11;Ｎ,8.30%を要する 実施例１８ Ｎ-(４-メトキシ-３-(４-メチル-１-ピペラジニル)フェニル)-４-tert-ブチルベ ンズアミド ４-tブチル安息香酸(３００ｍｇ、１.７ミリモル)を塩化チオニル(２ｍｌ)お よびトルエン(４０ｍｌ)と共に２時間加熱還流し、次いで減圧下にて蒸発乾固さ せた。乾燥ジクロロメタン(４０ｍｌ)中の４-メトキシ-３-(４-メチル-１-ピペ ラジニル)フェニルアミン(３７０ｍｇ、１.６ミリモル)をトリエチルアミン(２ ｍｌ)と共に添加し、その混合物を１時間撹拌した。その溶液をジクロロメタン( ４０ｍｌ)および飽和炭酸カリウム水溶液(４０ｍｌ)の間に分配し、その溶液を 乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧下にて蒸発乾固させて油性物を得、これをフラッ シュカラムクロマトグラフィー(シリカ、クロロホルム/メタノール５％)によっ て精製して標題化合物を得(７２０ｍｇ、１００％)、これをシュウ酸塩としてメ タノール/ジエチルエーテルから結晶化させた。融点＝２２０-２２２℃1 Ｈ ＮＭＲ(ｄ6-ＤＭＳＯ)δ1.35(9H,s),2.80(3H,s),3.23(8H,bm),3.80(3H,s),6 .96(1H,d),7.49(5H,m),7.89(2H,d),10.04(1H,s,NH) 質量分析Ｍ+３８１ Ｃ23Ｈ31Ｎ3Ｏ2は３８１を要する 元素分析 Ｃ,63.15;Ｈ,6.89;Ｎ,8.19% Ｃ23Ｈ31Ｎ3Ｏ2.1.1(Ｃ2Ｈ2Ｏ4)はＣ,63.00;Ｈ,6.92;Ｎ,8.75%を要する
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 233/61 １０１ 7019−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 233/61 １０１ 249/08 ５１３ 7431−4Ｃ 249/08 ５１３ 295/12 9283−4Ｃ 295/12 Ａ 333/38 9455−4Ｃ 333/38 405/04 ２１３ 9159−4Ｃ 405/04 ２１３ 409/04 ２１３ 9159−4Ｃ 409/04 ２１３ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＪＰ，ＵＳ (72)発明者 ジェンキンス，サラ・マーガレット イギリス国エセックス・シーエム19・５エ イディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コ ールドハーバー・ロード（番地の表示な し） スミスクライン・ビーチャム・ファ ーマシューティカルズ (72)発明者 ジェニングス，アンドリュー・ジョン イギリス国エセックス・シーエム19・５エ イディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コ ールドハーバー・ロード（番地の表示な し） スミスクライン・ビーチャム・ファ ーマシューティカルズ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式(Ｉ)： [式中、 Ｐはフェニル、または酸素、窒素およびイオウから選択される１または２個のヘ テロ原子を含有する５または６-員の複素環； Ｒ1はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6シクロアルキル、所望により置換されて いてもよいフェニル、または酸素、窒素およびイオウから選択される１〜３個の ヘテロ原子を含有する所望により置換されていてもよい５-７員の複素環； Ｒ2は水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ニトロ、トリフルオ ロメチルまたはシアノ； Ｒ3は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルコキシ； Ｒ4は水素またはＣ1-6アルキル；および ｎは１または２； ・但し、Ｐがフェニルである場合、Ｒ1はピリジルまたはフェニルとならない] で示される化合物またはその塩。 ２．Ｐがフェニル、チエニル、フリルまたはピリジルである請求項１記載の化合 物。 ３．Ｒ1がハロゲン、ブチル、シクロヘキシル、ピリジル、ピラゾリル、トリア ゾリル、イミダゾリル、モルホリニル、ピペラジニルまたはチエニルである請求 項２記載の化合物。 ４．Ｒ2が水素、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルまたはニトロである請求項２ または３記載の化合物。 ５．Ｒ3がＣ1-6アルコキシである請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。 ６．Ｒ4がＣ1-6アルキルである請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。 ７． Ｎ-[４-メトキシ-３-(４−メチル-１-ピペラジニル)フェニル]-５-(４-ピリジ ル)フラン-２-カルボキシアミド、 Ｎ-[４-メトキシ-３-(４-メチル-１-ピペラジニル)フェニル]-５-(４-ピリジ ル)フラン-３-カルボキシアミド、 Ｎ-[４-メトキシ-３-(４-メチル-１-ピペラジニル)フェニル]-５-(４-ピリジ ル)チオフェン-２-カルボキシアミド、 Ｎ-[４-メトキシ-３-(４-メチル-１-ピペラジニル)フェニル]-２-(４-ピリジ ル)ピリジン-５-カルボキシアミド、 Ｎ-[４-メトキシ-３-(４-メチル-１-ピペラジニル)フェニル]-２-(４-ピリジ ル)-３-メトキシチオフェン-４-カルボキシアミド、 Ｎ-[４-メトキシ-３-(４-メチル-１-ピペラジニル)フェニル]-５-(２-ピリジ ル)チオフェン-２-カルボキシアミド、 Ｎ-(４-メトキシ-３-(４-メチル-１-ピペラジニル)フェニル)-４-(１,２,４- トリアゾール-１-イル)ベンズアミド、 Ｎ-(４-メトキシ-３-(４-メチル-１-ピペラジニル)フェニル)-４-(イミダゾー ル-１-イル)ベンズアミド、 Ｎ-(４-メトキシ-３-(４-メチル-１-ピペラジニル)フェニル)-４-(モルホリン -１-イル)ベンズアミド、 Ｎ-(４-メトキシ-３-(４-メチル-１-ピペラジニル)フェニル)-４-(３-チオフ ェニル)-３-メチルベンズアミド、 Ｎ-(４-メトキシ-３-(４-メチル-１-ピペラジニル)フェニル)-４-(１,２,４- トリアゾール-１-イル)-３-ニトロベンズアミド、 Ｎ-(４-メトキシ-３-(４-メチル-１-ピペラジニル)フェニル)-３-ニトロ-４- ピラゾリルベンズアミド、または Ｎ-(４-メトキシ-３-(４-メチル-１-ピペラジニル)フェニル)-４-(４-エトキ シカルボニルピペラジン-１-イル)ベンズアミド、 Ｎ-(４-メトキシ-３-(４-メチル-１-ピペラジニル)フェニル)-４-フルオロベ ンズアミド、 Ｎ-(４-メトキシ-３-(４-メチル-１-ピペラジニル)フェニル)-４-クロロベン ズアミド、 Ｎ-(４-メトキシ-３-(４-メチル-１-ピペラジニル)フェニル)-４-ヨードベン ズアミド、 Ｎ-(４-メトキシ-３-(４-メチル-１-ピペラジニル)フェニル)-４-シクロヘキ シルベンズアミド、 Ｎ-(４-メトキシ-３-(４-メチル-１-ピペラジニル)フェニル)-４-tert-ブチル ベンズアミド またはそれらの医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。 ８． (ａ)式(ＩＩ)： [式中、Ｒ1、Ｒ2およびＰは式(Ｉ)の定義に同じであって、Ｌは脱離基] で示される化合物と式(ＩＩＩ)： [式中、Ｒ3、Ｒ4およびｎは式(Ｉ)の定義に同じ] で示される化合物とを反応させ； (ｂ)Ｒ1がフェニルまたは複素環である式(Ｉ)で示される化合物については、 式(ＩＶ)： ［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｐおよびｎは式(Ｉ)の定義に同じであって、Ｘは脱離 基］で示される化合物と求核原子Ｒ1(ここに、Ｒ1は式(Ｉ)の定義に同じ)とを反 応させ：あるいは (ｃ)式(Ｖ)： [式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｐおよびｎは式(Ｉ)の定義に同じ]で示される化合物と 式(ＶＩ)： Ｒ4Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2Ｈal)2 (ＶＩ) [式中、Ｒ4は式(Ｉ)の定義に同じであって、Ｈａｌはハロゲン] で示される化合物とを反応させ、あるいは (ｄ)式(ＶＩＩ)： [式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｐおよびｎは式(Ｉ)の定義に同じであって、Ｙはハロゲ ンまたは基-ＯＳＯ2ＣＦ3] で示される化合物と式(ＶＩＩＩ)： Ｒ1Ｂ(ＯＨ)2 (ＶＩＩＩ) [式中、Ｒ1は式(Ｉ)の定義に同じ] で示される化合物とを反応させ、あるいは (ｅ)式(ＩＸ)： [式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｐおよびｎは式(Ｉ)の定義に同じ] で示される化合物と式(Ｘ)： Ｒ1Ｙ (Ｘ) [式中、Ｒ1は式(Ｉ)の定義に同じであって、Ｙは式(ＶＩＩ)の定義に同じ] で示される化合物とを反応させ、その後、所望により： ・式(Ｉ)で示される化合物を式(Ｉ)で示される他の化合物に転化してもよい ・医薬上許容される塩を形成させてもよい ことからなる式(Ｉ)で示される化合物の製法。 ９．治療に用いる請求項１〜７いずれか１項記載の化合物。 １０．医薬上許容される担体または賦形剤と組み合わせた請求項１〜７いずれか １項の化合物よりなる医薬組成物。
JP7506195A 1993-08-06 1994-07-26 ５ｈｔ１ｄ受容体アンタゴニストとしてのアミド誘導体 Pending JPH09501171A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB939316328A GB9316328D0 (en) 1993-08-06 1993-08-06 Novel compounds
GB939316496A GB9316496D0 (en) 1993-08-09 1993-08-09 Novel compounds
GB9316328.5 1993-08-09
GB9316496.0 1993-08-09
PCT/EP1994/002492 WO1995004729A1 (en) 1993-08-06 1994-07-26 Amide derivatives as 5ht1d receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH09501171A true JPH09501171A (ja) 1997-02-04

Family

ID=26303343

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP7506195A Pending JPH09501171A (ja) 1993-08-06 1994-07-26 ５ｈｔ１ｄ受容体アンタゴニストとしてのアミド誘導体

Country Status (5)

Country Link
US (1) US5834471A (ja)
EP (1) EP0712397B1 (ja)
JP (1) JPH09501171A (ja)
DE (1) DE69418045T2 (ja)
WO (1) WO1995004729A1 (ja)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9507203D0 (en) * 1995-04-07 1995-05-31 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
FR2740134B1 (fr) * 1995-10-18 1998-01-09 Pf Medicament Derives d'amines cycliques d'aryl-piperazines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2744450A1 (fr) * 1996-02-02 1997-08-08 Pf Medicament Nouvelles naphtylpiperazines derivees de cycloazanes substitues, ainsi que leur procede de preparation, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments
FR2744449B1 (fr) * 1996-02-02 1998-04-24 Pf Medicament Nouvelles piperazines aromatiques derivees de cycloazanes substitues, ainsi que leur procede de preparation, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments
JP2001506995A (ja) * 1996-12-19 2001-05-29 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー Ｎ−ピペラジン−１−イルフェニル−ベンズアミド誘導体
JP2001526643A (ja) * 1997-04-18 2001-12-18 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５ｈｔ１ａ、５ｈｔ１ｂおよび５ｈｔ１ｄ受容体アンタゴニスト活性を合わせ持つ化合物を含む二環式アリールまたは二環式複素環
WO1998050358A1 (en) * 1997-04-18 1998-11-12 Smithkline Beecham Plc Indole derivatives having combined 5ht1a, 5ht1b and 5ht1d receptor antagonist activity
TR200000073T2 (tr) 1997-07-11 2000-06-21 Smithkline Beecham P.L.C. 5-HT6 Reseptör antagonistleri olan sülfonamid türevleri ve bunların hazırlanma prosesi
AU9253798A (en) 1997-09-23 1999-04-12 Novo Nordisk A/S Modules of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
GB9725931D0 (en) * 1997-12-05 1998-02-04 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
JP2002521408A (ja) * 1998-07-28 2002-07-16 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 化合物および方法
US20040087798A1 (en) * 2000-03-14 2004-05-06 Akira Yamada Novel amide compounds
JP2005029517A (ja) * 2003-07-07 2005-02-03 Sankio Chemical Co Ltd 新規ビピリジン誘導体
US7037927B2 (en) 2003-10-16 2006-05-02 Abbott Laboratories Amides that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
JP2007519753A (ja) * 2004-01-30 2007-07-19 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 化合物
FR2904626B1 (fr) 2006-08-03 2008-09-19 Sanofi Aventis Derives de pyrazolo[4,3]thiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
JP5363997B2 (ja) * 2007-02-07 2013-12-11 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ａｋｔ活性の阻害剤
UY30892A1 (es) 2007-02-07 2008-09-02 Smithkline Beckman Corp Inhibidores de la actividad akt
JP2012516344A (ja) 2009-01-30 2012-07-19 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 結晶質ｎ−｛（１ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩
GB0907823D0 (en) 2009-05-06 2009-06-17 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
DE102017207238A1 (de) 2017-04-28 2018-10-31 Siemens Aktiengesellschaft Dichtungssystem für Laufschaufel und Gehäuse
WO2020183011A1 (en) 2019-03-14 2020-09-17 Institut Curie Htr1d inhibitors and uses thereof in the treatment of cancer

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9119932D0 (en) * 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9119920D0 (en) * 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ATE204262T1 (de) * 1991-09-18 2001-09-15 Glaxo Group Ltd Benzanilidderivate als 5-ht1d-antagonisten

Also Published As

Publication number Publication date
DE69418045D1 (de) 1999-05-27
US5834471A (en) 1998-11-10
WO1995004729A1 (en) 1995-02-16
EP0712397B1 (en) 1999-04-21
DE69418045T2 (de) 1999-10-07
EP0712397A1 (en) 1996-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH09501171A (ja) ５ｈｔ１ｄ受容体アンタゴニストとしてのアミド誘導体
JP4795889B2 (ja) ベンゾフラン化合物
JP4740115B2 (ja) 置換ピラゾール
JP2852659B2 (ja) ピペラジン誘導体およびその塩
US5252584A (en) Hydroxyquinolone derivatives
KR101705157B1 (ko) 안드로겐 수용체 조절제로서 신규의 이미다졸리딘 화합물
JPH08502741A (ja) ５−ｈｔ▲下４▼レセプターアンタゴニスト用のピペリジン誘導体
RU2168508C2 (ru) Бензонитрилы и бензофториды, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ ее получения
JP2005527463A (ja) Ｃｎｓ疾患を治療するための５−ｈｔ６受容体アフィニティーを有する３−アリールスルホニル−７−ピペラジニル−インドール、−ベンゾフランおよび−ベンゾチオフェン
IL109234A (en) History of indole, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
JPH09502177A (ja) ５ｈｔ１ｄレセプター拮抗薬用インドールおよびインドリン誘導体
JPS6332072B2 (ja)
JP2011153144A (ja) 置換ピラゾール化合物
WO1997008167A1 (en) 5ht2c and 5ht2b antagonists
JPH0873439A (ja) １−ベンジル−１，３−ジヒドロ−２ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン誘導体、これらの調製およびこれらを含有する薬学的組成物
KR20050119194A (ko) 정신병 및 신경 장애의 치료시 ５-ｈｔ 수용체 길항제로서사용하기 위한 １,３,４-치환된 피라졸
JP4833832B2 (ja) ピラゾール化合物
JPH08502273A (ja) ５−ｈｔ▲下４▼レセプターアンタゴニスト用複素環式エステルまたはアミド
CZ289799B6 (cs) Indolinový derivát jako antagonista 5-HT-2C receptoru
JP2003231633A (ja) 医薬組成物
AU725817B2 (en) Pharmaceutical composition containing a 5HT2c antagonist and a D2 antagonist
TW201116531A (en) Ring-annulated dihydropyrrolo[2,1-a]isoquinolines
US6127388A (en) Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives as 5-HT1D receptor agonists
JPS63310891A (ja) 縮合ピリダジン化合物
JP2001220390A (ja) 縮合ピラゾール誘導体