JP2005507875A - カンナビノイド受容体に作用する新規なピラゾール類似体 - Google Patents
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Abstract
本発明の１態様は、カンナビミメティックピラゾール類似体に関する。本発明の他の態様は、高い親和性及び／又はＤＢ１カンナビノイド受容体に対する選択性を有する新規かつ改良されたピラゾール類似体に関する。本発明のさらに他の態様は、本発明の類似体を使用する医薬製剤、及び治療上有効な量の本発明の類似体を投与して、生理作用を提供する方法に関する。
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、ＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイド受容体と相互作用しうる生物学的に活性なピラゾール類似体に係る。本発明の１態様は、ＣＢ１及び／又はＣＢ２受容体について拮抗体として作用する新規かつ改良されたピラゾール類似体に関する。本発明の他の態様は、ＣＢ１及び／又はＣＢ２受容体について選択性を有する新規かつ改良されたピラゾール類似体に関する。本発明のなお他の態様は、本発明の類似体を使用する医薬製剤及び治療上有効な量の本発明の類似体を投与して生理作用を提供する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
古典的なカンナビノイドであるΔ９−テトラヒドロカンナビノール（Δ９-THC）は、マリワナから抽出される重要な活性成分である。カンナビノイドの作用は、特殊な高親和性受容体との相互作用によるものである。現在、２つのカンナビノイド受容体、すなわち、ＣＢ１：哺乳動物の脳及び周辺組織における多数の他の部位において見られる中心受容体、及びＣＢ２：主として免疫系に関する細胞において見られる周辺受容体、が特定されている。ＣＢ１受容体は、古典的なカンナビノイドと協同して、生理学的特性を調節するものと考えられている。これらの受容体の特徴付けは、作動薬WIN 55212-2及びＣＰ55,940の如き特殊な合成リガンドの開発によって可能になった。
【０００３】
カンナビノイド受容体での作用に加えて、Δ９−THCの如きカンナビノイドは、細胞膜にも影響を与え、これによって、例えば、眠気の発生、モノアミンオキシダーゼの機能障害及び非受容体仲介脳機能の障害の如き望ましくない副作用を生ずる。いくつかのカンナビノイドの常習性及び向精神性も、これら物質の治療価値を制限している。
【０００４】
米国特許第6,028,084号には、中心カンナビノイド受容体に関する結合親和性を有するとされるいくつかのピラゾール誘導体が開示されている。国際公開第01/29007号も、カンナビノイド受容体に関する結合親和性を有するいくつかのピラゾール誘導体を開示している。
【０００５】
カンナビノイドの薬理作用は、中枢神経系、心臓血管系、免疫系及び／又は内分泌系の如き各種の領域に関連する。ＣＢ１又はＣＢ２カンナビノイド受容体に対する親和性を有する化合物は、中枢神経系で作用する及び各種の役割を果たす薬剤として有用である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
簡単に述べれば、本発明の１態様は、新規かつ改良されたカンナビミメティック（カンナビノイド様）ピラゾール類似体に関する。この態様のカンナビミメティックピラゾールリガンドは、一般式（Ｉ）
【化１】
で表される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
上記一般式において、Ｒ１は、-(ＣＨ２)ｎ-Ｚ
［式中、ｎは０−約７の整数であり；Ｚは、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、NCS、ＣＮ、ＮＯ２、NX1X2、ＯＸ３、ＯＡｃ、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、O(CH2)nOH、O(CH2)nNX1X2、ＮＨ-アシル、ＮＨ-アロイル、ＣＨＯ、ＣＦ３、COOX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ（ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約４−約７の環メンバーを有し、さらに、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる任意に１のヘテロ原子を有する複素環の一部を形成するか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約５−約６員のイミド環の一部を形成し；Ｘ３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NX1X2であり；ｎは０−約６の整数である）である］である。
【０００８】
本発明の変形例では、Ｒ１は、-(ＣＨ２)ｎ-Ｚ
（式中、ｎは０−約７の整数であり；Ｚは、約４−約７員の炭素環式環、約４−約７員の複素環、約５−約７員の芳香環、約５−約７員のヘテロ芳香環、二環式環、ヘテロ二環式環、三環式環、ヘテロ三環式環、多環式環、ヘテロ多環式環であるか、又は少なくとも１の利用可能な環原子においてアルキル基によって置換された前記のいずれかの基であるか、又は少なくとも１の利用可能な環窒素原子において、ベンジル基、置換ベンジル基、アルコキシベンジル基、置換アルコキシベンジル基、ベンズヒドリル基又は置換ベンズヒドリル基によって置換された前記のいずれかの基であり；-(ＣＨ２)-基とＺ基との間の結合ポイントが、いずれかの利用可能な環炭素原子又はいずれかの利用可能な環窒素原子である）である。
【０００９】
本発明の変形例では、Ｒ１は、-(CH2)n-Ｚ
（式中、ｎは０−約７の整数であり；Ｚは、環メンバーとして独立して選ばれる０−２のヘテロ原子を有する５員不飽和環、環メンバーとして独立して選ばれる０−２のヘテロ原子を有する置換５員不飽和環、環メンバーとして独立して選ばれる０−３のヘテロ原子を有する６員不飽和環、又は環メンバーとして独立して選ばれる０−３のヘテロ原子を有する置換６員不飽和環であり；-(ＣＨ２)-基とＺ基との間の結合ポイントが、いずれかの利用可能な環炭素原子又はいずれかの利用可能な環窒素原子である）である。
【００１０】
本発明の変形例では、Ｒ１は、-(ＣＨ２)ｎ-Ｚ
（式中、ｎは０−約７の整数であり；Ｚは、1-、2-又は3-ピロリジニル、1-、2-、3-又は4-ピペリジニル、2-、3-又は4-モルホリニル、2-、3-又は4-チオモルホリニル、1-、2-又は3-アゼチジニル、1-又は2-ピペラジニル、2-又は3-テトラヒドロフラニルであるか、又は少なくとも１の利用可能な環原子においてアルキル基によって置換された前記のいずれかの基であるか、又は少なくとも１の利用可能な環窒素原子において、ベンジル基、置換ベンジル基、アルコキシベンジル基、置換アルコキシベンジル基、ベンズヒドリル基又は置換ベンズヒドリル基によって置換された前記のいずれかの基であり；-(ＣＨ２)-基とＺ基との間の結合ポイントが、いずれかの利用可能な環炭素原子又はいずれかの利用可能な環窒素原子である）である。
【００１１】
本発明の変形例では、Ｒ１は、-(CH2)n-Ｚ
｛式中、ｎは０−約７の整数であり；Ｚは、
【化２】
［ここで、Ｚが近接する２つの炭素原子を有する構造である場合、Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、NCS、ＣＮ、ＮＯ２、NX1X2、ＯＸ３、ＯＡｃ、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、ＮＨ-アシル、ＮＨ-アロイル、ＣＨＯ、ＣＦ３、COOX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はメチレンジオキシである（ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約４−約７の環メンバーを有し、さらに、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる任意に１のヘテロ原子を有する複素環の一部を形成するか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約５−約６員のイミド環の一部を形成し；Ｘ３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NX1X2である）］である｝である。
【００１２】
本発明の変形例では、Ｒ１は、環原子５−７個の複素環に融合した環原子６個の炭素環式環、環原子５−７個のヘテロ芳香環に融合した環原子６個の炭素環式環、環原子５−７個の複素環に融合した環原子６個の複素環、環原子５−７個のヘテロ芳香環に融合した環原子６個の複素環、環原子５−７個の複素環に融合した環原子６個の芳香環、環原子５−７個のヘテロ芳香環に融合した環原子６個の芳香環、環原子５−７個の複素環に融合した環原子６個のヘテロ芳香環又は環原子５−７個のヘテロ芳香環に融合した環原子６個のヘテロ芳香環である。
【００１３】
Ｒ２は、約４−約７員の炭素環式環、約４−約７員の複素環、約５−約７員の芳香環、約５−約７員のヘテロ芳香環、二環式環、ヘテロ二環式環、三環式環、ヘテロ三環式環、多環式環、ヘテロ多環式環である。
【００１４】
本発明の変形例では、Ｒ２は、
【化３】
［式中、ＧはＣＨ又はＮであり；Ｌ及びＪは、それぞれ独立して、(CH2)n（ここで、ｎは０−約７の整数である）、Ｏ、ＮＨ又はＳである］である。
【００１５】
本発明の変形例では、Ｒ２は、
【化４】
（式中、Ｇ、Ｌ及びＪは、それぞれ独立して、ＣＨ又はＮである）である。
【００１６】
本発明の変形例では、Ｒ２は、
【化５】
［ここで、Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、NCS、Ｐｈ、ＣＮ、ＮＯ２、NX1X2、ＯＸ３、ＯＡｃ、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、ＮＨ-アシル、ＮＨ-アロイル、ＣＨＯ、ＣＦ３、COOX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、アルキル、アルコール、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、又はアルキルスルホニルである（ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約４−約７の環メンバーを有し、さらに、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる任意に１のヘテロ原子を有する複素環の一部を形成するか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約５−約６員のイミド環の一部を形成し；Ｘ３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NX1X2である）］である。
【００１７】
本発明の変形例では、Ｒ２は、環原子５−７個の複素環に融合した環原子６個の炭素環式環、環原子５−７個のヘテロ芳香環に融合した環原子６個の炭素環式環、環原子５−７個の複素環に融合した環原子６個の複素環、環原子５−７個のヘテロ芳香環に融合した環原子６個の複素環、環原子５−７個の複素環に融合した環原子６個の芳香環、環原子５−７個のヘテロ芳香環に融合した環原子６個の芳香環、環原子５−７個の複素環に融合した環原子６個のヘテロ芳香環又は環原子５−７個のヘテロ芳香環に融合した環原子６個のヘテロ芳香環である。
【００１８】
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、NCS、Ｐｈ、ＣＮ、ＮＯ２、NX1X2、ＯＸ３、ＯＡｃ、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、O(CH2)nOH、O(CH2)nNX1X2、ＮＨ-アシル、ＮＨ-アロイル、ＣＨＯ、ＣＦ３、COOX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、アルキル、アルコール、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、又はアルキルスルホニルである（ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約４−約７の環メンバーを有し、さらに、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる任意に１のヘテロ原子を有する複素環の一部を形成するか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約５−約６員のイミド環の一部を形成し；Ｘ３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NX1X2であり；ｎは０−約６の整数である）。
【００１９】
本発明の変形例では、Ｒ３は、約４−約７員の炭素環式環、約４−約７員の複素環、約５−約７員の芳香環、約５−約７員のヘテロ芳香環、二環式環、ヘテロ二環式環、三環式環、ヘテロ三環式環、多環式環、ヘテロ多環式環である。
【００２０】
本発明の変形例では、Ｒ３は、
【化６】
である。
【００２１】
本発明の変形例では、Ｒ３は、-ＣＨ２-Ｚ
［ここで、Ｚは、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、NCS、Ｐｈ、ＣＮ、ＮＯ２、NX1X2、ＯＸ３、ＯＡｃ、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、O(CH2)nOH、O(CH2)nNX1X2、ＮＨ-アシル、ＮＨ-アロイル、ＣＨＯ、ＣＦ３、COOX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、アルキル、アルコール、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、アルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルである（ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約４−約７の環メンバーを有し、さらに、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる任意に１のヘテロ原子を有する複素環の一部を形成するか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約５−約６員のイミド環の一部を形成し；Ｘ３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NX1X2であり；ｎは０−約６の整数である）］である。
【００２２】
本発明の変形例では、Ｒ３は、-CH2OH又は-CH2Oアルキルである。
【００２３】
本発明の変形例では、Ｒ３は、-ＣＨ２-Ｚ
（式中、Ｚは、約４−約７員の炭素環式環、約４−約７員の複素環、約５−約７員の芳香環、約５−約７員のヘテロ芳香環、二環式環、ヘテロ二環式環、三環式環、ヘテロ三環式環、多環式環、ヘテロ多環式環であるか、又は少なくとも１の利用可能な環原子においてアルキル基によって置換された前記のいずれかの基であるか、又は少なくとも１の利用可能な環窒素原子において、ベンジル基、置換ベンジル基、アルコキシベンジル基、置換アルコキシベンジル基、ベンズヒドリル基又は置換ベンズヒドリル基によって置換された前記のいずれかの基であり；-(ＣＨ２)-基とＺ基との間の結合ポイントが、いずれかの利用可能な環炭素原子又はいずれかの利用可能な環窒素原子である）である。
【００２４】
本発明の変形例では、Ｒ３は、-ＣＨ２-Ｚ
（式中、Ｚは、1-、2-又は3-ピロリジニル、1-、2-、3-又は4-ピペリジニル、2-、3-又は4-モルホリニル、2-、3-又は4-チオモルホリニル、1-、2-又は3-アゼチジニル、1-又は2-ピペラジニル、2-又は3-テトラヒドロフラニルであるか、又は少なくとも１の利用可能な環窒素原子において、ベンジル基、置換ベンジル基、アルコキシベンジル基、置換アルコキシベンジル基、ベンズヒドリル基又は置換ベンズヒドリル基によって置換された前記のいずれかの基であり；-ＣＨ２-基とＺ基との間の結合ポイントが、いずれかの利用可能な環炭素原子又はいずれかの利用可能な環窒素原子である）である。
【００２５】
本発明の変形例では、Ｒ３は、-CH2-Q-(CH2)ｎ-Z
［式中、Ｑは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ３、ＳＯ２又はOSO2であり；ｎは０−約７の整数であり；Ｚは、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、NCS、Ｐｈ、ＣＮ、ＮＯ２、NX1X2、ＯＸ３、ＯＡｃ、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、ＮＨ-アシル、ＮＨ-アロイル、O(CH2)nOH、O(CH2)nNX1X2、ＣＨＯ、ＣＦ３、COOX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、アルキル、アルコール、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、又はアルキルスルホニル（ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約４−約７の環メンバーを有し、さらに、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる任意に１のヘテロ原子を有する複素環の一部を形成するか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約５−約６員のイミド環の一部を形成し；Ｘ３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NX1X2であり；ｎは０−約６の整数である）である］である。
【００２６】
本発明の変形例では、Ｒ３は、-CH2-Q-(CH2)n-Z
（式中、Ｑは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ３、ＳＯ２又はOSO2であり；ｎは０−約７の整数であり；Ｚは、約４−約７員の炭素環式環、約４−約７員の複素環、約５−約７員の芳香環、約５−約７員のヘテロ芳香環であるか、又は少なくとも１の利用可能な環原子においてアルキル基によって置換された前記のいずれかの基であるか、又は少なくとも１の利用可能な環窒素原子において、ベンジル基、置換ベンジル基、アルコキシベンジル基、置換アルコキシベンジル基、ベンズヒドリル基又は置換ベンズヒドリル基によって置換された前記のいずれかの基であり；-(CH2)n-基とＺ基との間の結合ポイントが、いずれかの利用可能な環炭素原子又はいずれかの利用可能な環窒素原子である）である。
【００２７】
本発明の変形例では、Ｒ３は、-CH2-Q-(CH2)n-Ｚ
（式中、Ｑは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ３、ＳＯ２又はOSO2であり；ｎは０−約７の整数であり；Ｚは、1-、2-又は3-ピロリジニル、1-、2-、3-又は4-ピペリジニル、2-、3-又は4-モルホリニル、2-、3-又は4-チオモルホリニル、1-、2-又は3-アゼチジニル、1-又は2-ピペラジニル、2-又は3-テトラヒドロフラニルであるか、又は少なくとも１の利用可能な環原子においてアルキル基によって置換された前記のいずれかの基であるか、又は少なくとも１の利用可能な環窒素原子において、ベンジル基、置換ベンジル基、アルコキシベンジル基、置換アルコキシベンジル基、ベンズヒドリル基又は置換ベンズヒドリル基によって置換された前記のいずれかの基であり；-(CH2)n-基とＺ基との間の結合ポイントが、いずれかの利用可能な環炭素原子又はいずれかの利用可能な環窒素原子である）である。
【００２８】
本発明の変形例では、Ｒ３は、-CH2-Q-(CH2)n-Ｚ
｛式中、Ｑは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ３、ＳＯ２又はOSO2であり；ｎは０−約７の整数であり；
Ｚは、
【化７】
［ここで、Ｚが近接する２つの炭素原子を有する構造である場合、Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、NCS、ＣＮ、ＮＯ２、NX1X2、ＯＸ３、ＯＡｃ、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、ＮＨ-アシル、ＮＨ-アロイル、ＣＨＯ、ＣＦ３、アルコール、COOX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、又はメチレンジオキシである（ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約４−約７の環メンバーを有し、さらに、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる任意に１のヘテロ原子を有する複素環の一部を形成するか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約５−約６員のイミド環の一部を形成し；Ｘ３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NX1X2である）］である｝である。
【００２９】
Ｒ４は、-(CH2)n-Ｚ
［式中、ｎは０−約７の整数であり；Ｚは、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、NCS、ＣＮ、ＮＯ２、NX1X2、ＯＸ３、ＯＡｃ、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、ＮＨ-アシル、ＮＨ-アロイル、O(CH2)nOH、O(CH2)nNX1X2、ＣＨＯ、ＣＦ３、COOX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、アルキルスルフィニル又はアルキルスルホニル（ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約４−約７の環メンバーを有し、さらに、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる任意に１のヘテロ原子を有する複素環の一部を形成するか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約５−約６員のイミド環の一部を形成し；Ｘ３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NX1X2であり；ｎは０−約６の整数である）である］である。
【００３０】
本発明の変形例では、Ｒ４は、-(CH2)n-Ｚ
（式中、ｎは０−約７の整数であり；Ｚは、約４−約７員の炭素環式環、約４−約７員の複素環、約５−約７員の芳香環、約５−約７員のヘテロ芳香環、二環式環、ヘテロ二環式環、多環式環、ヘテロ多環式環であるか、又は少なくとも１の利用可能な環原子において低級アルキル基によって置換された前記のいずれかの基であるか、又は少なくとも１の利用可能な環窒素原子において、ベンジル基、置換ベンジル基、アルコキシベンジル基、置換アルコキシベンジル基、ベンズヒドリル基又は置換ベンズヒドリル基によって置換された前記のいずれかの基であり；-(CH2)n-基とＺ基との間の結合ポイントが、いずれかの利用可能な環炭素原子又はいずれかの利用可能な環窒素原子である）である。
【００３１】
本発明の変形例では、Ｒ４は、-(CH2)n-Ｚ
（式中、ｎは０−約７の整数であり；Ｚは、1-、2-又は3-ピロリジニル、1-、2-、3-又は4-ピペリジニル、2-、3-又は4-モルホリニル、2-、3-又は4-チオモルホリニル、1-、2-又は3-アゼチジニル、1-又は2-ピペラジニル、2-又は3-テトラヒドロフラニルであるか、又は少なくとも１の利用可能な環原子において低級アルキル基によって置換された前記のいずれかの基であるか、又は少なくとも１の利用可能な環窒素原子において、ベンジル基、置換ベンジル基、アルコキシベンジル基、置換アルコキシベンジル基、ベンズヒドリル基又は置換ベンズヒドリル基によって置換された前記のいずれかの基であり；-(CH2)n-基とＺ基との間の結合ポイントが、いずれかの利用可能な環炭素原子又はいずれかの利用可能な環窒素原子である）である。
【００３２】
本発明の変形例では、Ｒ４は、-(CH2)n-Ｚ
｛式中、ｎは０−約７の整数であり；Ｚは、
【化８】
［ここで、Ｚが近接する２つの炭素原子を有する構造である場合、Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、NCS、ＣＮ、ＮＯ２、NX1X2、ＯＸ３、ＯＡｃ、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、ＮＨ-アシル、ＮＨ-アロイル、アルコール、ＣＨＯ、ＣＦ３、COOX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はメチレンジオキシである（ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約４−約７の環メンバーを有し、さらに、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる任意に１のヘテロ原子を有する複素環の一部を形成するか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約５−約６員のイミド環の一部を形成し；Ｘ３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NX1X2である）］である｝である。
【００３３】
本発明の変形例では、Ｒ４は、-(CH2)n-Ｚ
（式中、ｎは０−約７の整数であり；Ｚは、環原子５個及び環メンバーとして独立して選ばれる０−２個のヘテロ原子を有する不飽和環に融合した、環原子５個及び環メンバーとして独立して選ばれる０−２個のヘテロ原子を有する不飽和環、環原子６又は７個及び環メンバーとして独立して選ばれる０−３個のヘテロ原子を有する不飽和環に融合した、環原子５個及び環メンバーとして独立して選ばれる０−２個のヘテロ原子を有する不飽和環、環原子６又は７個及び環メンバーとして独立して選ばれる０−３個のヘテロ原子を有する不飽和環に融合した、環原子６個及び環メンバーとして独立して選ばれる０−３個のヘテロ原子を有する不飽和環である）である。
【００３４】
本発明の変形例では、Ｒ４は、-CH2-Q-(CH2)ｎ-Z
［式中、Ｑは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ３、ＳＯ２又はOSO2であり；ｎは０−約７の整数であり；Ｚは、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、NCS、ＣＮ、ＮＯ２、NX1X2、ＯＸ３、ＯＡｃ、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、O(CH2)nOH、O(CH2)nNX1X2、ＮＨ-アシル、ＮＨ-アロイル、ＣＨＯ、ＣＦ３、COOX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ（ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約４−約７の環メンバーを有し、さらに、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる任意に１のヘテロ原子を有する複素環の一部を形成するか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約５−約６員のイミド環の一部を形成し；Ｘ３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NX1X2であり；ｎは０−約６の整数である）である］である。
【００３５】
本発明の変形例では、Ｒ４は、-CH2-Q-(CH2)n-Z
（式中、Ｑは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ３、ＳＯ２又はOSO2であり；ｎは０−約７の整数であり；Ｚは、二環式環、ヘテロ二環式環、三環式環、ヘテロ三環式環、多環式環又はヘテロ多環式環である）である。
【００３６】
本発明の変形例では、Ｒ４は、-CH2-Q-(CH2)n-Z
（式中、Ｑは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ３、ＳＯ２又はOSO2であり；ｎは０−約７の整数であり；Ｚは、約４−約７員の炭素環式環、約４−約７員の複素環、約５−約７員の芳香環、約５−約７員のヘテロ芳香環であるか、又は少なくとも１の利用可能な環原子において低級アルキル基によって置換された前記のいずれかの基であるか、又は少なくとも１の利用可能な環窒素原子において、ベンジル基、置換ベンジル基、アルコキシベンジル基、置換アルコキシベンジル基、ベンズヒドリル基又は置換ベンズヒドリル基によって置換された前記のいずれかの基であり；-(CH2)n-基とＺ基との間の結合ポイントが、いずれかの利用可能な環炭素原子又はいずれかの利用可能な環窒素原子である）である。
【００３７】
本発明の変形例では、Ｒ４は、-CH2-Q-(CH2)n-Ｚ
（式中、Ｑは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ３、ＳＯ２又はOSO2であり；ｎは０−約７の整数であり；Ｚは、1-、2-又は3-ピロリジニル、1-、2-、3-又は4-ピペリジニル、2-、3-又は4-モルホリニル、2-、3-又は4-チオモルホリニル、1-、2-又は3-アゼチジニル、1-又は2-ピペラジニル、2-又は3-テトラヒドロフラニルであるか、又は少なくとも１の利用可能な環原子において低級アルキル基によって置換された前記のいずれかの基であるか、又は少なくとも１の利用可能な環窒素原子において、ベンジル基、置換ベンジル基、アルコキシベンジル基、置換アルコキシベンジル基、ベンズヒドリル基又は置換ベンズヒドリル基によって置換された前記のいずれかの基であり；-(CH2)n-基とＺ基との間の結合ポイントが、いずれかの利用可能な環炭素原子又はいずれかの利用可能な環窒素原子である）である。
【００３８】
本発明の変形例では、Ｒ４は、-CH2-Q-(CH2)n-Ｚ
［式中、Ｑは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ３、ＳＯ２又はOSO2であり；ｎは０−約７の整数であり；
Ｚは、
【化８】
（ここで、Ｚが近接する２つの炭素原子を有する構造である場合、Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、NCS、ＣＮ、ＮＯ２、NX1X2、ＯＸ３、ＯＡｃ、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、ＮＨ-アシル、ＮＨ-アロイル、ＣＨＯ、ＣＦ３、アルコール、COOX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、又はメチレンジオキシである）である］である。
【００３９】
本発明の変形例では、Ｒ４は、-CH2-Q-(CH2)ｎ-Z
（式中、Ｑは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ３、ＳＯ２又はOSO2であり；ｎは０−約７の整数であり；Ｚは、環原子５個及び環メンバーとして独立して選ばれる０−２個のヘテロ原子を有する不飽和環に融合した、環原子５個及び環メンバーとして独立して選ばれる０−２個のヘテロ原子を有する不飽和環、環原子６又は７個及び環メンバーとして独立して選ばれる０−３個のヘテロ原子を有する不飽和環に融合した、環原子５個及び環メンバーとして独立して選ばれる０−２個のヘテロ原子を有する不飽和環、又は環原子６又は７個及び環メンバーとして独立して選ばれる０−３個のヘテロ原子を有する不飽和環に融合した、環原子６個及び環メンバーとして独立して選ばれる０−３個のヘテロ原子を有する不飽和環である）である。
【００４０】
本発明の変形例では、Ｒ４は、-CH2-Q-(CH2)n-Z
（式中、Ｑは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ３、ＳＯ２又はOSO2であり；ｎは０−約７の整数であり；Ｚは、
【化９】
である）である。
【００４１】
本発明の変形例では、Ｒ４は、-T-(CH2)ｎ-Z
［式中、ｎは０−約７の整数であり；Ｔは、３−約８員の炭素環式環、環メンーとして炭素原子３−約８個を有する不飽和環、３−約８員の複素環、５−約８員のヘテロ芳香環、二環式環、ヘテロ二環式環、三環式環、ヘテロ三環式環、多環式環又はヘテロ多環式環であり；Ｚは、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、NCS、ＣＮ、ＮＯ２、NX1X2、ＯＸ３、ＯＡｃ、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、O(CH2)nOH、O(CH2)nNX1X2、ＮＨ-アシル、ＮＨ-アロイル、ＣＨＯ、ＣＦ３、COOX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、アルキルスルフィニル又はアルキルスルホニル（ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約４−約７の環メンバーを有し、さらに、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる任意に１のヘテロ原子を有する複素環の一部を形成するか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約５−約６員のイミド環の一部を形成し；Ｘ３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NX1X2であり；ｎは０−約６の整数である）である］である。
【００４２】
本発明の変形例では、Ｒ４は、-T-(CH2)ｎ-Z
（式中、ｎは０−約７の整数であり；Ｔは、３−約８員の炭素環式環、環メンバーとして炭素原子３−約８個を有する不飽和環、３−約８員の複素環、５−約８員のヘテロ芳香環、二環式環、ヘテロ二環式環、三環式環、ヘテロ三環式環、多環式環又はヘテロ多環式環であり；Ｚは、約４−約７員の炭素環式環、約４−約７員の複素環、約５−約７員の芳香環、約５−約７員のヘテロ芳香環、二環式環、ヘテロ二環式環、多環式環、ヘテロ多環式環であるか、又は少なくとも１の利用可能な環原子において低級アルキル基によって置換された前記のいずれかの基であるか、又は少なくとも１の利用可能な環窒素原子において、ベンジル基、置換ベンジル基、アルコキシベンジル基、置換アルコキシベンジル基、ベンズヒドリル基又は置換ベンズヒドリル基によって置換された前記のいずれかの基であり；-(CH2)n-基とＺ基との間の結合ポイントが、いずれかの利用可能な環炭素原子又はいずれかの利用可能な環窒素原子である）である。
【００４３】
本発明の変形例では、Ｒ４は、-T-(CH2)ｎ-Z
（式中、ｎは０−約７の整数であり；Ｔは、３−約８員の炭素環式環、環メンバーとして炭素原子３−約８個を有する不飽和環、３−約８員の複素環、５−約８員のヘテロ芳香環、二環式環、ヘテロ二環式環、三環式環、ヘテロ三環式環、多環式環又はヘテロ多環式環であり；Ｚは、1-、2-又は3-ピロリジニル、1-、2-、3-又は4-ピペリジニル、2-、3-又は4-モルホリニル、2-、3-又は4-チオモルホリニル、1-、2-又は3-アゼチジニル、1-又は2-ピペラジニル、2-又は3-テトラヒドロフラニルであるか、又は少なくとも１の利用可能な環原子において低級アルキル基によって置換された前記のいずれかの基であるか、又は少なくとも１の利用可能な環窒素原子において、ベンジル基、置換ベンジル基、アルコキシベンジル基、置換アルコキシベンジル基、ベンズヒドリル基又は置換ベンズヒドリル基によって置換された前記のいずれかの基であり；-(CH2)n-基とＺ基との間の結合ポイントが、いずれかの利用可能な環炭素原子又はいずれかの利用可能な環窒素原子である）である。
【００４４】
本発明の変形例では、Ｒ４は、-T-(CH2)ｎ-Z
｛式中、ｎは０−約７の整数であり；Ｔは、３−約８員の炭素環式環、環メンバーとして炭素原子３−約８個を有する不飽和環、３−約８員の複素環、５−約８員のヘテロ芳香環、二環式環、ヘテロ二環式環、三環式環、ヘテロ三環式環、多環式環又はヘテロ多環式環であり；Ｚは、
【化８】
［ここで、Ｚが近接する２つの炭素原子を有する構造である場合、Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、NCS、ＣＮ、ＮＯ２、NX1X2、ＯＸ３、ＯＡｃ、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、ＮＨ-アシル、ＮＨ-アロイル、アルコール、ＣＨＯ、ＣＦ３、COOX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はメチレンジオキシである（ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約４−約７の環メンバーを有し、さらに、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる任意に１のヘテロ原子を有する複素環の一部を形成するか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約５−約６員のイミド環の一部を形成し；Ｘ３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NX1X2である）］である｝である。
【００４５】
本発明の変形例では、Ｒ４は、-T-(CH2)ｎ-Z
（式中、ｎは０−約７の整数であり；Ｔは、３−約８員の炭素環式環、環メンバーとして炭素原子３−約８個を有する不飽和環、３−約８員の複素環、５−約８員のヘテロ芳香環、二環式環、ヘテロ二環式環、三環式環、ヘテロ三環式環、多環式環又はヘテロ多環式環であり；Ｚは、環原子５個及び環メンバーとして独立して選ばれる０−２個のヘテロ原子を有する不飽和環に融合した、環原子５個及び環メンバーとして独立して選ばれる０−２個のヘテロ原子を有する不飽和環、環原子６又は７個及び環メンバーとして独立して選ばれる０−３個のヘテロ原子を有する不飽和環に融合した、環原子５個及び環メンバーとして独立して選ばれる０−２個のヘテロ原子を有する不飽和環、又は環原子６又は７個及び環メンバーとして独立して選ばれる０−３個のヘテロ原子を有する不飽和環に融合した、環原子６個及び環メンバーとして独立して選ばれる０−３個のヘテロ原子を有する不飽和環である）である。
【００４６】
本発明の変形例では、Ｒ４は、-Ph-(CH2)ｎ-Z
［式中、ｎは０−約７の整数であり；Ｚは、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、NCS、ＣＮ、ＮＯ２、NX1X2、ＯＸ３、ＯＡｃ、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、O(CH2)nOH、O(CH2)nNX1X2、ＮＨ-アシル、ＮＨ-アロイル、ＣＨＯ、ＣＦ３、COOX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ（ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約４−約７の環メンバーを有し、さらに、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる任意に１のヘテロ原子を有する複素環の一部を形成するか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約５−約６員のイミド環の一部を形成し；Ｘ３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NX1X2であり；ｎは０−約６の整数である）である］である。
【００４７】
本発明の変形例では、Ｒ４は、-Ph-(CH2)ｎ-Z
｛式中、ｎは０−約７の整数であり；Ｚは、
【化８】
［ここで、Ｚが近接する２つの炭素原子を有する構造である場合、Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、NCS、ＣＮ、ＮＯ２、NX1X2、ＯＸ３、ＯＡｃ、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、ＮＨ-アシル、ＮＨ-アロイル、ＣＨＯ、ＣＦ３、アルコール、COOX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル又はメチレンジオキシである（ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約４−約７の環メンバーを有し、さらに、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる任意に１のヘテロ原子を有する複素環の一部を形成するか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約５−約６員のイミド環の一部を形成し；Ｘ３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NX1X2である）］である｝である。
【００４８】
本発明の変形例では、Ｒ４は、-Ph-(CH2)ｎ-Z
［式中、ｎは０−約７の整数であり；Ｚは、
【化１０】
（ここで、Ｅは、Ｃ１−約Ｃ４の直鎖状又は分枝状アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、ベンジル基、又は置換ベンジル基である）である］である。
【００４９】
本発明の変形例では、Ｒ４は、-Ph-(CH2)ｎ-Z
［式中、ｎは０−約７の整数であり；Ｚは、
【化１１】
（ここで、ｍは１−約５の整数であり；Ａ１及びＡ２は、それぞれ独立して、Ｃ１−約Ｃ４アルキル基、フェニル基又は置換フェニル基である）である］である。
【００５０】
Ｒ５は、Ｈ、アルキル基又は置換アルキル基である。
【００５１】
本発明の化合物は、各種の及びすべての異性体及び立体異性体を含む。一般に、本発明の組成物は、ここに記載の適切な化合物のいずれかを含む、又は、いずれかからなるように処方される。さらに、従来技術による組成物において使用されている又は本発明の機能及び／又は目的の達成には必ずしも必要ではないような各種の成分、物質、アジュバント等が存在しない又は実質的に含まないものとなるように処方される。
【００５２】
他に特定しない限り、アシルは、一般式 -Ｃ(Ｏ)アルキルで表される。
【００５３】
他に特定しない限り、アシロキシは、一般式 -Ｏ-アシルで表される。
【００５４】
他に特定しない限り、アルコールは、一般式 アルキル-ＯＨで表され、１級、２級及び３級のものを含む。
【００５５】
他に特定しない限り、アルキル又は低級アルキルは、直鎖状、分枝状又は環状の炭素原子１−約１６個を有するアルキル基であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、オクチル、イソプロピル、イソブチル、３級ブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロオクチル、ビニル及びアリルを含む。アルキル基は、飽和又は不飽和である。アルキル基は、未置換であるか、又はいずれか可能な位置において、置換基によりモノ置換又は可能であれば多置換されていてもよい。他に限定しない限り、環状アルキル基としては、単環式、二環式、三環式、四環式及び多環式環、例えば、ノルボルニル、アダマンチル及び関連するテルペンを含む。
【００５６】
他に特定しない限り、アルコキシは、一般式 -Ｏ-アルキルで表される。
【００５７】
他に特定しない限り、アルキルメルカプトは、一般式 -Ｓ-アルキルで表される。
【００５８】
他に特定しない限り、アルキルアミノは、一般式 -(ＮＨ)-アルキルで表される。
【００５９】
他に特定しない限り、ジアルキルアミノは、一般式 -Ｎ-(アルキル)２で表される。他に限定しない限り、ジアルキルアミノは、ピペリジン及びモルホリンの如き環状アミン化合物を含む。
【００６０】
他に特定しない限り、芳香環は、約５−約７個の環メンバーを有し、環原子として炭素のみを含む不飽和環構造体である。芳香環構造体は、未置換であるか、又はいずれか可能な位置において、置換基によりモノ置換又は可能であれば多置換されていてもよい。
【００６１】
他に特定しない限り、アリールは、環原子として炭素のみを含む芳香環系、例えば、フェニル、ビフェニル又はナフチルを示す。アリールは、未置換であるか、又はいずれか可能な位置において、置換基によりモノ置換又は可能であれば多置換されていてもよい。
【００６２】
他に特定しない限り、アロイルは、一般式 -Ｃ(=Ｏ）-アリールで表される。
【００６３】
他に特定しない限り、二環式環構造体は、環原子として炭素のみを含む２つの融合した環でなる。二環式環構造体は、飽和又は不飽和である。また、二環式環構造体は、未置換であるか、又はいずれか可能な位置において、置換基によりモノ置換又は可能であれば多置換されていてもよい。個々の環は、同一のタイプであるか、又は同一のタイプでなくてもよい。二環式環構造体の例としては、ナフタレン及びビシクロオクタンがある。
【００６４】
他に特定しない限り、炭素環式環は、環原子として炭素のみを含む約３−８員を有する飽和又は不飽和の非芳香族環構造体、例えば、ベンゼン又はシクロヘキサンである。炭素環式環は、未置換であるか、又はいずれか可能な位置において、置換基によりモノ置換又は可能であれば多置換されていてもよい。
【００６５】
他に特定しない限り、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選ばれる原子を示す。
【００６６】
他に特定しない限り、ヘテロ芳香環は、炭素原子及び１以上のへテロ原子（酸素、窒素及び／又はイオウを含む）から独立して選ばれる約５−約８個の環メンバーを有する不飽和環構造体、例えば、ピリジン、フラン、キノリン及びそれらの誘導体である。ヘテロ芳香環は、未置換であるか、又はいずれか可能な位置において、置換基によりモノ置換又は可能であれば多置換されていてもよい。
【００６７】
他に特定しない限り、ヘテロ二環式環は、炭素及び１以上のへテロ原子（酸素、窒素及び／又はイオウを含む）から独立して選ばれる環メンバーを有する２つの融合した環でなる。ヘテロ二環式環構造体は、代表的には不飽和である。ヘテロ二環式環は、未置換であるか、又はいずれか可能な位置において、置換基によりモノ置換又は可能であれば多置換されていてもよい。個々の環は、同一のタイプであるか、又は同一のタイプでなくてもよい。ヘテロ二環式環構造体の例としては、イソベンゾフラン及びインドールがある。
【００６８】
他に特定しない限り、複素環は、炭素原子及び１以上のへテロ原子（酸素、窒素及び／又はイオウを含む）から選ばれる約３−約８個の環メンバーを有する飽和環構造体、例えば、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、チオモルホリン及びそれらの誘導体である。複素環は、未置換であるか、又はいずれか可能な位置において、置換基によりモノ置換又は可能であれば多置換されていてもよい。
【００６９】
他に特定しない限り、ヘテロ三環式環構造体は、炭素及び１以上のへテロ原子（酸素、窒素及び／又はイオウを含む）から独立して選ばれる環メンバーを有する３つの融合した環でなる。ヘテロ三環式環構造体は、代表的には不飽和である。ヘテロ三環式環構造体は、未置換であるか、又はいずれか可能な位置において、置換基によりモノ置換又は可能であれば多置換されていてもよい。個々の環は、同一のタイプであるか、又は同一のタイプでなくてもよい。ヘテロ三環式環構造体の例としては、カルバゾール、フェナントロリン及びフェナジンがある。
【００７０】
他に特定しない限り、ヘテロ多環式環構造体は、炭素及び１以上のへテロ原子（酸素、窒素及び／又はイオウを含む）から独立して選ばれる環メンバーを有する３個より大の融合した環でなる。ヘテロ多環式環構造体は、代表的には不飽和である。ヘテロ多環式環構造体は、未置換であるか、又はいずれか可能な位置において、置換基によりモノ置換又は可能であれば多置換されていてもよい。個々の環は、同一のタイプであるか、又は同一のタイプでなくてもよい。ヘテロ多環式環構造体の例としては、アザアダマンチン、トロパン及びホモトロパンがある。
【００７１】
他に特定しない限り、用語「フェナシル」は、一般式 フェニル-アシルを示す。
【００７２】
他に特定しない限り、多環式環構造体は、３個より大の融合した環でなり、環原子として炭素を含む。多環式環構造体は、飽和又は不飽和である。多環式環構造体は、未置換であるか、又はいずれか可能な位置において、置換基によりモノ置換又は可能であれば多置換されていてもよい。個々の環は、同一のタイプであるか、又は同一のタイプでなくてもよい。多環式環構造体の例としては、アダマンチン、ビシクロオクタン、ノルボルナン及びビシクロノナンである。
【００７３】
他に特定しない限り、スピロ環は、ただ１個の原子が２個の環の唯一の共通メンバーである環システムを示す。スピロ環は、約３−約８個の環メンバーでなる飽和炭素環式環、環原子の約３個以下がＮ、Ｓ又はＯ又はこれらの組合せである約３−約８個の環原子からなる複素環である。
【００７４】
他に特定しない限り、三環式環構造体は、３つの融合した環でなり、環原子として炭素を含む。三環式環構造体は、飽和又は不飽和である。三環式環構造体は、未置換であるか、又はいずれか可能な位置において、置換基によりモノ置換又は可能であれば多置換されていてもよい。個々の環は、同一のタイプであるか、又は同一のタイプでなくてもよい。三環式環構造体の例としては、フルオレン及びアントラセンがある。
【００７５】
本発明において有用な上記部分に関する置換基は、本発明の化合物の生物活性をあまり低減させないものである。本発明の化合物の生物活性をあまり低減させない置換基としては、例えば、置換される構造体が近接する２つの炭素原子を有する場合、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、NCS、ＣＮ、ＮＯ２、NX1X2、ＯＸ３、ＯＡｃ、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、ＮＨ-アシル、ＮＨ-アロイル、NHCOアルキル、ＣＨＯ、ＣＦ３、COOX3、SO3H、PO3H2、SO2NX1X2、CONX1X2、アルキル、アルコール、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルホンアミド、チオアルコキシ又はメチレンジオキシ（ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約４−約７の環メンバーを有し、さらに、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる任意に１のヘテロ原子を有する複素環の一部を形成するか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約５−約６員のイミド環の一部を形成し；Ｘ３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NX1X2である）がある。他に限定しない限り、置換基は、いずれか可能な位置に存在する。
【００７６】
本発明の化合物のいくつかは、カンナビノイド受容体の少なくとも一方に対して大きい親和性を示した。このように、本発明の１態様は、カンナビノイド受容体と相互作用させるために、本発明の化合物の少なくとも１を使用することにある。
【００７７】
新規なピラゾール誘導体のいくつかは、ＣＢ１に関して大きい選択性を示す。これらの本発明のＣＢ１選択性類似体は、周辺（ＣＢ２）受容体に対して同程度の影響を及ぼすことなく、ＣＢ１受容体と相互作用できる。従って、本発明の他の態様は、主としてＣＢ１受容体と相互作用させるために、本発明の化合物の少なくとも１を使用することにある。
【００７８】
さらに、公知のカンナビミメティックピラゾールリガンドは、一般に、長いインビボ半減期を有し、最適なインビボ活性について望まれるよりも、より親油性である。ここに記載の新規なピラゾール類似体のいくつかは、公知のカンナビミメティックピラゾールリガンドよりも親油性が低く、公知のピラゾール類似体よりも短いインビボ半減期を有しており、この具体的な化合物に有利な治療特性が与えられる。従って、本発明の他の態様は、公知のカンナビミメティックピラゾール類似体よりも親油性の低いカンナビミメティックピラゾール類似体にある。
【００７９】
ここに記載の新規なピラゾール類似体のいくつかは、内因性作動薬のカンナビノイド受容体への結合を阻止し、これによって、このような内因性作動薬の生物活性をブロックするＣＢ１カンナビノイド受容体拮抗薬である。従って、本発明の他の態様は、カンナビノイド作動薬のＣＢ１カンナビノイド受容体への結合を阻止するために、本発明の化合物の少なくとも１を使用することにある。
【００８０】
ここに記載の本発明のピラゾール類似体及びその生理的に許容される塩は、アルコール、アヘン、ニコチン及びコカイン中毒等と共に、マリファナの乱用、肥満、精神***症、テンカン、ストレス、記憶障害、片頭痛、嘔吐、胸腺障害、ジスキネジー、運動障害、不安症、精神異常、認識障害、食欲障害、感情障害、精神錯乱、神経障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、鬱病、心身症を治療するため有効な生理作用を提供するために、治療上有効な量で投与される際に薬理作用を発揮する。さらに、これらの類似体は、ガンの化学療法において使用される。このように、本発明の他の態様は、生理作用を提供するために、本発明の化合物又はその生理学的に許容される塩を治療上有効な量で投与することにある。
【００８１】
本発明の良好な理解は、例示する好適な具体例に関して述べる下記の記載から得られるであろう。
【００８２】
ここで使用するように、化合物の「治療上有効な量」とは、ヒト又は動物に投与される際、ヒト又は動物において、当該化合物が充分に高いレベルにあり、これにより、生理学的応答を生ずるような化合物の量である。ここに記載の本発明の化合物及びその生理学的に許容される塩は、アルコール、アヘン、ニコチン及びコカイン中毒等と共に、マリファナの乱用、肥満、精神***症、テンカン、ストレス、記憶障害、片頭痛、嘔吐、胸腺障害、ジスキネジー、運動障害、不安症、精神異常、認識障害、食欲障害、感情障害、精神錯乱、神経障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、鬱病、心身症を治療するため有効な生理作用を提供するために、治療上有効な量で投与される際に薬理作用を発揮する。さらに、これらの類似体は、ガンの化学療法において有用である。代表的には、本発明の化合物の「治療上有効な量」は約１０−約1,000mg/日の範囲であると考えられる。
【００８３】
ここで使用するように、「ヒト」とは人間をいう。「動物」とは、例えば、犬、猫、馬等の如き獣動物、及び牛、豚等の如き家畜をいう。
【００８４】
本発明の化合物は、例えば、経口、直腸又は非経口（例えば、筋肉内、静脈内、皮下、鼻内又は局所）ルートを含む各種の公知の方法によって投与される。投与される化合物の剤形は、投与ルートによって決定される。このような剤形としては、カプセル及び錠剤処方（経口及び直腸内投与用）、液体処方（経口、静脈内、筋肉内、皮下、眼内、鼻内、吸入又は経皮投与用）及び遅放出性マイクロキャリヤー（直腸内、筋肉内又は静脈内投与用）が含まれる。処方は、生理学的に許容されるビヒクル及び任意のアジュバント、香味料、着色料及び保存料を含むことができる。好適な生理学的に許容されるビヒクルとしては、例えば、生理食塩水、滅菌水、リンゲル液及び等張食塩水が含まれる。有効成分の特殊な用量レベルは、例えば、特殊な調製物の生理活性、治療されるヒトの年齢、体重、性別及び一般的健康状態を含む多数のファクターに左右される。
【００８５】
下記の実施例は、本発明が充分に理解されるように、説明を目的としてのみ例示したものである。これら実施例は、他に特に示さない限り、本発明の精神を限定するものではない。
【実施例】
【００８６】
多数の本発明によるカンナビミメティックピラゾール誘導体を調製した。表１は、調製したいくつかのＣＢ１選択性ピラゾール類似体（化合物１−２９）を示す。ＣＢ１選択性ピラゾール類似体は、化合物１−６を含む。
【００８７】
【表１−１】
【表１−２】
【００８８】
本発明の類似体のいくつかを、ＣＢ２受容体結合親和性及びＣＢ１受容体親和性についてテストした（選択性を測定するため）。ここで使用するように、「結合親和性」は、受容体の総数（Bmax）の５０％を占めるに要求される類似体の濃度と関連する阻害定数であるＫｉ値によって表される。Ｋｉ値が小さければ小さいほど、結合親和性は大きい。ここで使用するように、類似体は、１つの受容体に関して、他の受容体と比べて大きい結合親和性を有していれば、「結合選択性」を有すると言える。例えば、ＣＢ１について０.１nM及びＣＢ２ついて１０nMのＫｉを有するカンナビノイド類似体は、ＣＢ１受容体について100倍選択的である。
【００８９】
ＣＢ１受容体結合性に関する調査では、P.R. Doddら, シナプトソームの迅速調製法：他の操作法との比較, Brain Res., 107-118(1981)に従って、ラットの前脳膜から膜を調製した。新規な類似体のＣＢ１カンナビノイド受容体への結合を、W.A. Devaneら, ラットの脳におけるカンナビノイド受容体の決定及び特徴付け, Mol. Pharmacol., 34, 605-613(1988)及びA. Charalambousら, ５ '- アジドΔ ８ -THC ：カンナビノイド受容体用の新規な光親和性ラベル, J. Med. Chem., 35, 3076-3079(1992)に記載に従い、下記の変更を加えて評価した。
【００９０】
予め−８０℃で凍結した膜を氷上で解凍した。撹拌した懸濁液に、ｐＨ７.４のTME（２５mM Tris-HCl緩衝液、５mM MgCl2及び１mM EDTA）３容を添加した。懸濁液を、４℃で３０分間インキュベートした。インキュベーションの終了時、膜をペレット化し、TMEにて３回洗浄した。
【００９１】
ついで、処理した膜を、下記の結合アッセイに使用した。膜約３０μｇを、シラン処理した９６穴ミクロ滴定プレートにおいて、必須的に脂肪酸フリーの０.１％ウシ血清アルブミン（BSA）、０.８nM [3H]CP-55,940及び各種の濃度のテスト物質を含有するTME（最終容積200μl）と共にインキュベートした。テストサンプルを３０℃において１時間インキュベートし、ついで、直ちに、Packard Filtermate 196 ハーベスター及びWhatman GF/C フィルタープレートを使用して濾過し、０.５％BSAを含有する洗浄緩衝液（TME）にて洗浄した。MicroScint 20 シンチレーションカクテルを使用し、これを乾燥したフィルタープレートに直接添加して放射能を検出し、Packard Instruments Top-Countを使用して、このフィルタープレートをカウントした。100nM CP-55,940を使用して、非特異的結合を調査した。２重測定にて実施した３つの独立した実験から集めたデータを、[3H]CP-55,940についての特異結合性100％から０％（緩衝液及び100nM CP-55,940を使用して測定）の範囲で正規化した。ＩＣ５０値を求めるため、正規化したデータを、４パラメーター非線形論理式を使用して分析した。二重で実施した少なく２つの独立した実験からのデータを使用してＩＣ５０値を算定し、Chengら, 阻害定数（Ｋ ｉ ）と酵素反応の５０％阻害（ＩＣ ５０ ）を生ずるインヒビターの濃度との関係, Biochem. Pharmacol., 22, 3099-3102, (1973)の仮説を使用して、ＩＣ５０値をＫｉ値に変換した。
【００９２】
ＣＢ２受容体結合性に関する調査のため、凍結したマウスの脾臓から、P.R. Doddら, シナプトソームの迅速調製法：他の操作法との比較, Brain Res., 226, 107-118(1981)に従って膜を調製した。吸着による受容体のロスを最少とするため、シラン処理した遠心分離管を全体を通して使用した。ＣＢ２結合アッセイを、ＣＢ１結合アッセイと同様にして実施した。結合親和性（Ｋｉ）はナノモル（nM）で表される。
【００９３】
合成した類似体に関するＣＢ１カンナビノイド受容体結合親和性（Ｋｉ）は、1.51−85.1の範囲である。一方、合成した類似体に関するＣＢ２カンナビノイド受容体結合親和性（Ｋｉ）は、5.81−2312の範囲である。合成した類似体のいくつかに関するＣＢ１カンナビノイド受容体選択性は、約２−約452の範囲である。一方、合成した類似体のいくつかに関するＣＢ２カンナビノイド受容体選択性は、約１−約４の範囲である。
【００９４】
化合物の調製
一般的製法
Selecto Scientific of Suwanee（ジョージア）から入手可能な活性シリカゲル（230−400メッシュ）を使用することによってカラムクロマトグラフィーを実施した。使用前に、溶離剤を蒸留した。必要に応じて、反応溶媒を乾燥又は精製した。他に記載しない限り、反応をアルゴン雰囲気下で行った。反応体は、すべて、Sigma-Aldrich Fine Chemicals（ミルウォーキー，ウイスコンシン州）及び／又はLancaster Synthesis Inc.（ウインドハム，ニューハンプシャー州）から入手可能である。
【００９５】
各原料のヒドラジン（すなわち、２,４-ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩）を変更することによって、ピラゾールの１位での直接芳香族置換の変更を達成した。代表的には、原料ヒドラジンは、一般式：
Ａｒ-ＮＨＮＨ２
を有する。
【００９６】
各原料物質（すなわち、１-アミノピペリジン）を変更することによって、ピラゾールの３位での変性を達成した。代表的には、原料物質は、一般式：
ＲＮＨ２
を有する。
【００９７】
ピラゾールの５位に置換基をもつ化合物の多くは、原料物質（すなわち、４'-ブロモプロピオフェノン）を変更することによって、下記の方法Ａを介して得られる。代表的には、原料物質は、一般式
【化１２】
を有する。
【００９８】
上記原料物質の多くの合成法は、存在する文献に開示されている。例えば、Synthesis, 4, 1999, 588-592を参照する。存在する文献に開示されていない原料物質の合成は、類似する化学法を使用し、一般的な実験のみによって当業者により実施される。
【００９９】
中間体（ Int. ）Ａ及びＢの調製に関する一般的方法
方法Ａ：ピラゾールの１、３及び５位における変性
【化１３】
【０１００】
上記反応式中において：（ａ）LiHMDS、エーテル、ついで、EtO2CCO2Et；（ｂ）２,４-ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩、EtOH；（ｃ）AcOH；（ｄ）KOH/MeOH、HCl/H2O；（ｅ）SOCl2、トルエン；（ｆ）１-アミノピペリジン、Et3N、CH2Cl2
２ , ４ - ジオキソ - ３ - メチル - ４ -( ４ - ブロモフェニル ) ブタン酸エチルのリチウム塩
磁石によって撹拌したリチウムビス(トリメチルシリル)アミド（１.０Ｍヘキサン溶液４０ml；４０ミリモル）のジエチルエーテル（120ml）溶液に、−７８℃において、４'-ブロモプロピオフェノン（8.52ｇ，４０ミリモル）のジエチルエーテル（５０ml）溶液を添加した。混合物を、同じ温度において、さらに４５分間撹拌した後、混合物にシュウ酸ジエチル（６.４ml，４７ミリモル）を添加した。反応混合物を室温（ＲＴ）に加温し、１６時間撹拌した。沈殿物を瀘取し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して、リチウム塩を得た。
【０１０１】
１ -( ２ , ４ - ジクロロフェニル )- ４ - メチル - ５ -( ４ - ブロモフェニル )- １Ｈ - ピラゾール - ３ - カルボン酸エチルエステル（ Int. Ａ）
磁石によって撹拌した上記リチウム塩（0.64ｇ，２.０ミリモル）のエタノール（１０ml）溶液に、室温において、２４-ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩（0.47ｇ，２.２ミリモル）を添加した。得られた混合物を、室温において、２０時間撹拌した。沈殿物を瀘取し、エタノール及びジエチルエーテルで洗浄し、ついで、真空下で乾燥して、明るい黄色の固体を得た。この固体を酢酸（７ml）に溶解し、還流条件下で２４時間加熱した。反応混合物を冷たい水に注ぎ、酢酸エチルにて複数回抽出した。合わせた抽出物を、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び食塩水にて洗浄し、無水の硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、所望のエステルInt.Ａを得た。
【０１０２】
Ｎ -( ピペリジン - １ - イル )- ５ -( ４ - ブロモフェニル )- １ -( ２ , ４ - ジクロロフェニル )- ４ - メチル - １Ｈ - ピラゾール - ３ - カルボキサミン (Int. Ｂ )
磁石によって撹拌したエステルInt.Ａ（0.625ｇ，1.38ミリモル）のメタノール（７ml）溶液に、水酸化カリウム（0.1552ｇ，2.76ミリモル）のメタノール（５ml）溶液を添加した。混合物を、還流条件下で３時間撹拌した。冷却した反応混合物を水（１０ml）に注ぎ、１０％塩酸にて酸性化した。沈殿物を瀘取し、水にて洗浄し、真空下で乾燥して、対応する酸を固体として得た。
【０１０３】
粗製の酸（0.585ｇ）及び塩化チオニル（0.492ｇ，4.14ミリモル）のトルエン（１０ml）溶液を、３時間還流した。減圧下で溶媒を蒸発させ、ついで、残渣をトルエン（２０ml）に再度溶解し、蒸発させて、粗製のカルボン酸塩化物を固体として得た。このカルボン酸塩化物（1.24ミリモル）のジクロロメタン（５ml）溶液を、０℃において、１-アミノピペリジン（0.21ml，1.92ミリモル）のジクロロメタン（５ml）溶液に１滴ずつ添加した。ＲＴにて３時間撹拌した後、反応混合物に食塩水を添加し、ジクロロメタンにて複数回抽出した。合わせた抽出物を、食塩水にて洗浄し、無水の硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、所望のアミドInt.Ｂを得た。
【０１０４】
方法Ｂ：５ - 置換類似体を生成する別ルート
【化１４】
５-置換類似体のいくつかは、Int.Ｂから、Suzukiカップリング反応を介して調製される。Suzukiカップリング反応は、５-フェニル環が芳香環又はヘテロ芳香環によって置換されている新規な化合物の合成を可能にする。
【０１０５】
飽和複素環（例えば、モルホリン）の５-フェニル環におけるカップリングは、Ｐｄを触媒として使用するアミノ化反応によって達成される（J. Org. Chem., 2000, 65, 1144-1157）。
【０１０６】
Suzuki カップリング反応に関する一般的方法：
Int.Ｂ（100mg，0.197ミリモル）及びPd(PPh3)4（0.0085ミリモル，５モル％）の脱気したDME（２ml）溶液に、ジエチル(３-ピリジル)ボラン0.218ミリモル又は他の芳香族ボラン酸を添加し、ついで、Na2CO3 0.22ミリモルの水１ml溶液を添加した。得られた混合物を一夜還流した。還流後、混合物をCH2Cl2及び水にて希釈した。有機相を分離し、水相をCH2Cl2にて抽出した。合わせた有機相を食塩水にて洗浄し、無水の硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、所望の生成物が得られた。
【０１０７】
方法Ｃ：ピラゾールの４位における変性
【化１５】
上記反応式中において：（ａ）NBS、AIBN、CCl4；（ｂ）AgCl3、水性アセトン；（ｃ）AlCl3、１-アミノピペリジン、１,２-ジクロロエタン；（ｄ）Pd(PPh3)4、ジエチル(３-ピリジル)ボラン、DME、NaCO3水溶液；（ｅ）DAST、CH2Cl2
これらは、親化合物（Int.Ａ）の４-メチル基を官能化させることによって得られる。ピラゾールの４位に各種の置換基を有する各種の新規な化合物が得られる。同様に、ピラゾールの３位及び５位における変性も、方法Ｃに示すようにして達成される。
【０１０８】
Int. Ｃ
磁石によって撹拌したInt.Ａ（2.02ｇ，4.44ミリモル）の四塩化炭素（３０ml）溶液に、Ｎ-ブロモスクシンイミド（0.87ｇ，4.99ミリモル）及び２,２'-アゾビスブチロニトリル（AIBN，１０mg）を添加した。得られた混合物を３時間還流した。ＲＴに冷却した後、沈殿物を濾過した。濾液から、溶媒を減圧下で除去して、題記生成物を得た。
【０１０９】
Int. Ｄ
磁石によって撹拌したＲＴの硝酸銀（2.65ｇ，15.6ミリモル）の５０％水性アセトン（100ml）溶液に、Int.Ｃ（2.36ｇ，4.43ミリモル）の７０％水性アセトン懸濁液を添加した。混合物を６０℃において一夜撹拌した。ＲＴに冷却した後、不溶性物質を瀘去し、減圧下でアセトンを蒸発させることによって濾液を濃縮した。残渣をCH2Cl2によって抽出した。有機相を水にて２回洗浄し、無水の硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下で留去した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、題記生成物を得た。
【０１１０】
Int. Ｅ
氷浴中で磁石によって撹拌したAgCl3（1.16ｇ，8.62ミリモル）の１,２-ジクロロエタン（２０ml）懸濁液に、１-アミノピペリジン（２.０ml，18.0ミリモル）の１,２-ジクロロエタン（５ml）溶液を添加した。懸濁液をＲＴに加温した。この懸濁液に、Int.Ｄ（2.03ｇ，4.43ミリモル）の１,２-ジクロロエタン（５ml）溶液を添加し、混合物をＲＴにおいて２時間撹拌した後、氷及び水の混合物にて急冷した。混合物をさらに０.５時間撹拌し、得られた懸濁液をCeliteを通して濾過し、有機相を分離した。水相をCH2Cl2にて複数回抽出し、有機相を合わせ、H2O及び食塩水にて洗浄し、無水のNa2SO4にて乾燥した。溶媒を減圧下で留去した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、題記生成物を得た。
【０１１１】
化合物５
上記のSuzukiカップリング反応を使用して、Int.Ｅから化合物５を得た。
【０１１２】
化合物６
磁石によって撹拌した０℃の化合物５（３０mg，0.057ミリモル）のCH2Cl2（１.５ml）溶液に、DASTを添加した。１時間後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液（２ml）に注ぎ、CH2Cl2にて抽出した。有機相を合わせ、H2O、食塩水にて洗浄し、無水のNa2SO4にて乾燥した。溶媒を減圧下で留去した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、題記生成物を得た。
【０１１３】
１-アルキル置換基をもつ類似体を得る別の方法を、方法Ｄとして記載する。
【０１１４】
方法Ｄ：ピラゾールの１位における変性
【化１６】
上記反応式中において：（ａ）LiHMDS、エーテル、ついで、EtO2CCO2Et；（ｂ）ヒドラジン塩酸塩、EtOH；（ｃ）KOH/MeOH、HCl/H2O；（ｄ）CO(イミド)2/DMF、１-アダマンタンアミン；（ｅ）NaH/DMF、４-(2-クロロエチル)モルホリン
Int. Ｆ
磁石によって撹拌したリチウムビス(トリメチルシリル)アミド（４０mlｇ，１.０Ｍヘキサン溶液，４０ミリモル）のジエチルエーテル（120ml）溶液に、−７８℃において、プロピオフェノン（5.30ｇ，４０ミリモル）のジエチルエーテル（５０ml）溶液を添加した。得られた混合物を、同じ温度においてさらに４５分間撹拌した後、混合物にシュウ酸ジエチル（６.４ml，４７ミリモル）を添加した。反応混合物を室温（ＲＴ）に加温し、１６時間撹拌した。沈殿物を瀘取し、減圧下で乾燥して、リチウム塩（Int.Ｆ）を得た。
【０１１５】
Int. Ｇ
磁石によって撹拌した上記リチウム塩（7.58ｇ，３２ミリモル）のエタノール（250ml）溶液に、室温において、ヒドラジン塩酸塩（２.４ｇ，３５ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温において２０時間撹拌した。撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、混合物に食塩水を添加し、ジクロロメタンにて複数回抽出した。合わせた抽出液を食塩水にて洗浄し、無水の硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、所望のエステル（Int.Ｇ）を得た。
【０１１６】
Int. Ｈ
磁石によって撹拌したエステルInt.Ｇ（5.88ｇ，２６ミリモル）のメタノール（150ml）溶液に、１０％水酸化カリウム水溶液（３６ml，６４ミリモル）を添加した。得られた混合物を還流下で３時間加熱した。ついで、冷却した混合物を水に注ぎ、１０％塩酸にて酸性化した。沈殿物を濾過し、水にて洗浄し、減圧下で乾燥して、対応する酸を固体として得た。
【０１１７】
磁石によって撹拌した上記酸（4.02ｇ，１６ミリモル）のDMF４５ml溶液に、ＲＴにおいて、１,１'-カルボニルジイミダゾール（２.８ｇ，１７ミリモル）を少量ずつ添加し、混合物を６０℃において３時間撹拌した、この混合物に、１-アダマンタンアミン（２.６ｇ，１７ミリモル）のDMF４５ml混合物を添加した。得られた混合物を、６０℃において一夜加熱した。減圧下で、DMFを除去した。残渣に、酢酸エチルを添加し、混合物を濾過して、固体を集めた。
【０１１８】
化合物７
磁石によって撹拌したInt.Ｈ（188mg，0.56ミリモル）のDMF（４ml）溶液に、０℃において、NaH（６０％鉱油分散液，３５mg，0.87ミリモル）を添加し、混合物をＲＴにおいて３時間撹拌した。撹拌後、反応混合物を０℃に冷却し、４-(２-クロロエチル)モルホリン（185mg，1.25ミリモル）のDMF１ml溶液を添加した。得られた混合物を６０℃において３時間加熱した。加熱後、混合物に食塩水を添加し、続いて、ジクロロメタンにて複数回抽出した。合わせた抽出物を食塩水にて洗浄し、無水の硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、所望の生成物を得た。
【０１１９】
レバーを５回押すと飼料ペレット４５mgが得られるようにラット１１匹を訓練した。この訓練を数週間続けた。訓練期間後、すべてのラットについて、１週間に１回の割合で薬物処置を行った。薬物処置を受ける特別なラット及び薬物の用量は、それぞれ、ランダムに変更した。処置は、ビヒクルコントロール溶液の投与、又はこのビヒクルコントロール溶液と組み合わせた各種用量の本発明の化合物５の投与でなる。すべての注射を腹腔内で行った。注射後１０分の時点で、ラットをレバーの近くに置いた。
【０１２０】
図１は、処置した動物が３０分間にレバーを押した平均回数（±SEM）を示す。飼料によって強化されるレバーを押す行為の抑制が、統計学的に顕著である（ｐ<0.05）。図１は、典型的な用量応答曲線を示しており、薬物（本発明の化合物５）の用量が増大するにつれて、レバーを押す回数は、一貫して減少する。いずれかの理論に結び付けることを意図するものではないが、発明者らは、本発明の化合物５がＣＢ１受容体と拮抗（ＣＢ１をブロック）し、これによって、食欲を抑制し、レバーを押す回数の減少につながるものと考える。
【０１２１】
当業者であれば、ここに記載の本発明の特殊な具体例の多数の均等物を確認、又は通常の実験のみで確認することができるであろう。このような均等物も、本発明の精神に含まれるものである。
【図面の簡単な説明】
【０１２２】
【図１】本発明の化合物５に関する用量対応答曲線を表すグラフである。
【０００１】
本発明は、一般に、ＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイド受容体と相互作用しうる生物学的に活性なピラゾール類似体に係る。本発明の１態様は、ＣＢ１及び／又はＣＢ２受容体について拮抗体として作用する新規かつ改良されたピラゾール類似体に関する。本発明の他の態様は、ＣＢ１及び／又はＣＢ２受容体について選択性を有する新規かつ改良されたピラゾール類似体に関する。本発明のなお他の態様は、本発明の類似体を使用する医薬製剤及び治療上有効な量の本発明の類似体を投与して生理作用を提供する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
古典的なカンナビノイドであるΔ９−テトラヒドロカンナビノール（Δ９-THC）は、マリワナから抽出される重要な活性成分である。カンナビノイドの作用は、特殊な高親和性受容体との相互作用によるものである。現在、２つのカンナビノイド受容体、すなわち、ＣＢ１：哺乳動物の脳及び周辺組織における多数の他の部位において見られる中心受容体、及びＣＢ２：主として免疫系に関する細胞において見られる周辺受容体、が特定されている。ＣＢ１受容体は、古典的なカンナビノイドと協同して、生理学的特性を調節するものと考えられている。これらの受容体の特徴付けは、作動薬WIN 55212-2及びＣＰ55,940の如き特殊な合成リガンドの開発によって可能になった。
【０００３】
カンナビノイド受容体での作用に加えて、Δ９−THCの如きカンナビノイドは、細胞膜にも影響を与え、これによって、例えば、眠気の発生、モノアミンオキシダーゼの機能障害及び非受容体仲介脳機能の障害の如き望ましくない副作用を生ずる。いくつかのカンナビノイドの常習性及び向精神性も、これら物質の治療価値を制限している。
【０００４】
米国特許第6,028,084号には、中心カンナビノイド受容体に関する結合親和性を有するとされるいくつかのピラゾール誘導体が開示されている。国際公開第01/29007号も、カンナビノイド受容体に関する結合親和性を有するいくつかのピラゾール誘導体を開示している。
【０００５】
カンナビノイドの薬理作用は、中枢神経系、心臓血管系、免疫系及び／又は内分泌系の如き各種の領域に関連する。ＣＢ１又はＣＢ２カンナビノイド受容体に対する親和性を有する化合物は、中枢神経系で作用する及び各種の役割を果たす薬剤として有用である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
簡単に述べれば、本発明の１態様は、新規かつ改良されたカンナビミメティック（カンナビノイド様）ピラゾール類似体に関する。この態様のカンナビミメティックピラゾールリガンドは、一般式（Ｉ）
【化１】
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
上記一般式において、Ｒ１は、-(ＣＨ２)ｎ-Ｚ
［式中、ｎは０−約７の整数であり；Ｚは、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、NCS、ＣＮ、ＮＯ２、NX1X2、ＯＸ３、ＯＡｃ、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、O(CH2)nOH、O(CH2)nNX1X2、ＮＨ-アシル、ＮＨ-アロイル、ＣＨＯ、ＣＦ３、COOX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ（ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約４−約７の環メンバーを有し、さらに、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる任意に１のヘテロ原子を有する複素環の一部を形成するか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約５−約６員のイミド環の一部を形成し；Ｘ３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NX1X2であり；ｎは０−約６の整数である）である］である。
【０００８】
本発明の変形例では、Ｒ１は、-(ＣＨ２)ｎ-Ｚ
（式中、ｎは０−約７の整数であり；Ｚは、約４−約７員の炭素環式環、約４−約７員の複素環、約５−約７員の芳香環、約５−約７員のヘテロ芳香環、二環式環、ヘテロ二環式環、三環式環、ヘテロ三環式環、多環式環、ヘテロ多環式環であるか、又は少なくとも１の利用可能な環原子においてアルキル基によって置換された前記のいずれかの基であるか、又は少なくとも１の利用可能な環窒素原子において、ベンジル基、置換ベンジル基、アルコキシベンジル基、置換アルコキシベンジル基、ベンズヒドリル基又は置換ベンズヒドリル基によって置換された前記のいずれかの基であり；-(ＣＨ２)-基とＺ基との間の結合ポイントが、いずれかの利用可能な環炭素原子又はいずれかの利用可能な環窒素原子である）である。
【０００９】
本発明の変形例では、Ｒ１は、-(CH2)n-Ｚ
（式中、ｎは０−約７の整数であり；Ｚは、環メンバーとして独立して選ばれる０−２のヘテロ原子を有する５員不飽和環、環メンバーとして独立して選ばれる０−２のヘテロ原子を有する置換５員不飽和環、環メンバーとして独立して選ばれる０−３のヘテロ原子を有する６員不飽和環、又は環メンバーとして独立して選ばれる０−３のヘテロ原子を有する置換６員不飽和環であり；-(ＣＨ２)-基とＺ基との間の結合ポイントが、いずれかの利用可能な環炭素原子又はいずれかの利用可能な環窒素原子である）である。
【００１０】
本発明の変形例では、Ｒ１は、-(ＣＨ２)ｎ-Ｚ
（式中、ｎは０−約７の整数であり；Ｚは、1-、2-又は3-ピロリジニル、1-、2-、3-又は4-ピペリジニル、2-、3-又は4-モルホリニル、2-、3-又は4-チオモルホリニル、1-、2-又は3-アゼチジニル、1-又は2-ピペラジニル、2-又は3-テトラヒドロフラニルであるか、又は少なくとも１の利用可能な環原子においてアルキル基によって置換された前記のいずれかの基であるか、又は少なくとも１の利用可能な環窒素原子において、ベンジル基、置換ベンジル基、アルコキシベンジル基、置換アルコキシベンジル基、ベンズヒドリル基又は置換ベンズヒドリル基によって置換された前記のいずれかの基であり；-(ＣＨ２)-基とＺ基との間の結合ポイントが、いずれかの利用可能な環炭素原子又はいずれかの利用可能な環窒素原子である）である。
【００１１】
本発明の変形例では、Ｒ１は、-(CH2)n-Ｚ
｛式中、ｎは０−約７の整数であり；Ｚは、
【化２】
【００１２】
本発明の変形例では、Ｒ１は、環原子５−７個の複素環に融合した環原子６個の炭素環式環、環原子５−７個のヘテロ芳香環に融合した環原子６個の炭素環式環、環原子５−７個の複素環に融合した環原子６個の複素環、環原子５−７個のヘテロ芳香環に融合した環原子６個の複素環、環原子５−７個の複素環に融合した環原子６個の芳香環、環原子５−７個のヘテロ芳香環に融合した環原子６個の芳香環、環原子５−７個の複素環に融合した環原子６個のヘテロ芳香環又は環原子５−７個のヘテロ芳香環に融合した環原子６個のヘテロ芳香環である。
【００１３】
Ｒ２は、約４−約７員の炭素環式環、約４−約７員の複素環、約５−約７員の芳香環、約５−約７員のヘテロ芳香環、二環式環、ヘテロ二環式環、三環式環、ヘテロ三環式環、多環式環、ヘテロ多環式環である。
【００１４】
本発明の変形例では、Ｒ２は、
【化３】
【００１５】
本発明の変形例では、Ｒ２は、
【化４】
【００１６】
本発明の変形例では、Ｒ２は、
【化５】
【００１７】
本発明の変形例では、Ｒ２は、環原子５−７個の複素環に融合した環原子６個の炭素環式環、環原子５−７個のヘテロ芳香環に融合した環原子６個の炭素環式環、環原子５−７個の複素環に融合した環原子６個の複素環、環原子５−７個のヘテロ芳香環に融合した環原子６個の複素環、環原子５−７個の複素環に融合した環原子６個の芳香環、環原子５−７個のヘテロ芳香環に融合した環原子６個の芳香環、環原子５−７個の複素環に融合した環原子６個のヘテロ芳香環又は環原子５−７個のヘテロ芳香環に融合した環原子６個のヘテロ芳香環である。
【００１８】
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、NCS、Ｐｈ、ＣＮ、ＮＯ２、NX1X2、ＯＸ３、ＯＡｃ、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、O(CH2)nOH、O(CH2)nNX1X2、ＮＨ-アシル、ＮＨ-アロイル、ＣＨＯ、ＣＦ３、COOX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、アルキル、アルコール、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、又はアルキルスルホニルである（ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約４−約７の環メンバーを有し、さらに、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる任意に１のヘテロ原子を有する複素環の一部を形成するか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約５−約６員のイミド環の一部を形成し；Ｘ３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NX1X2であり；ｎは０−約６の整数である）。
【００１９】
本発明の変形例では、Ｒ３は、約４−約７員の炭素環式環、約４−約７員の複素環、約５−約７員の芳香環、約５−約７員のヘテロ芳香環、二環式環、ヘテロ二環式環、三環式環、ヘテロ三環式環、多環式環、ヘテロ多環式環である。
【００２０】
本発明の変形例では、Ｒ３は、
【化６】
【００２１】
本発明の変形例では、Ｒ３は、-ＣＨ２-Ｚ
［ここで、Ｚは、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、NCS、Ｐｈ、ＣＮ、ＮＯ２、NX1X2、ＯＸ３、ＯＡｃ、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、O(CH2)nOH、O(CH2)nNX1X2、ＮＨ-アシル、ＮＨ-アロイル、ＣＨＯ、ＣＦ３、COOX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、アルキル、アルコール、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、アルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルである（ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約４−約７の環メンバーを有し、さらに、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる任意に１のヘテロ原子を有する複素環の一部を形成するか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約５−約６員のイミド環の一部を形成し；Ｘ３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NX1X2であり；ｎは０−約６の整数である）］である。
【００２２】
本発明の変形例では、Ｒ３は、-CH2OH又は-CH2Oアルキルである。
【００２３】
本発明の変形例では、Ｒ３は、-ＣＨ２-Ｚ
（式中、Ｚは、約４−約７員の炭素環式環、約４−約７員の複素環、約５−約７員の芳香環、約５−約７員のヘテロ芳香環、二環式環、ヘテロ二環式環、三環式環、ヘテロ三環式環、多環式環、ヘテロ多環式環であるか、又は少なくとも１の利用可能な環原子においてアルキル基によって置換された前記のいずれかの基であるか、又は少なくとも１の利用可能な環窒素原子において、ベンジル基、置換ベンジル基、アルコキシベンジル基、置換アルコキシベンジル基、ベンズヒドリル基又は置換ベンズヒドリル基によって置換された前記のいずれかの基であり；-(ＣＨ２)-基とＺ基との間の結合ポイントが、いずれかの利用可能な環炭素原子又はいずれかの利用可能な環窒素原子である）である。
【００２４】
本発明の変形例では、Ｒ３は、-ＣＨ２-Ｚ
（式中、Ｚは、1-、2-又は3-ピロリジニル、1-、2-、3-又は4-ピペリジニル、2-、3-又は4-モルホリニル、2-、3-又は4-チオモルホリニル、1-、2-又は3-アゼチジニル、1-又は2-ピペラジニル、2-又は3-テトラヒドロフラニルであるか、又は少なくとも１の利用可能な環窒素原子において、ベンジル基、置換ベンジル基、アルコキシベンジル基、置換アルコキシベンジル基、ベンズヒドリル基又は置換ベンズヒドリル基によって置換された前記のいずれかの基であり；-ＣＨ２-基とＺ基との間の結合ポイントが、いずれかの利用可能な環炭素原子又はいずれかの利用可能な環窒素原子である）である。
【００２５】
本発明の変形例では、Ｒ３は、-CH2-Q-(CH2)ｎ-Z
［式中、Ｑは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ３、ＳＯ２又はOSO2であり；ｎは０−約７の整数であり；Ｚは、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、NCS、Ｐｈ、ＣＮ、ＮＯ２、NX1X2、ＯＸ３、ＯＡｃ、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、ＮＨ-アシル、ＮＨ-アロイル、O(CH2)nOH、O(CH2)nNX1X2、ＣＨＯ、ＣＦ３、COOX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、アルキル、アルコール、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、又はアルキルスルホニル（ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約４−約７の環メンバーを有し、さらに、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる任意に１のヘテロ原子を有する複素環の一部を形成するか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約５−約６員のイミド環の一部を形成し；Ｘ３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NX1X2であり；ｎは０−約６の整数である）である］である。
【００２６】
本発明の変形例では、Ｒ３は、-CH2-Q-(CH2)n-Z
（式中、Ｑは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ３、ＳＯ２又はOSO2であり；ｎは０−約７の整数であり；Ｚは、約４−約７員の炭素環式環、約４−約７員の複素環、約５−約７員の芳香環、約５−約７員のヘテロ芳香環であるか、又は少なくとも１の利用可能な環原子においてアルキル基によって置換された前記のいずれかの基であるか、又は少なくとも１の利用可能な環窒素原子において、ベンジル基、置換ベンジル基、アルコキシベンジル基、置換アルコキシベンジル基、ベンズヒドリル基又は置換ベンズヒドリル基によって置換された前記のいずれかの基であり；-(CH2)n-基とＺ基との間の結合ポイントが、いずれかの利用可能な環炭素原子又はいずれかの利用可能な環窒素原子である）である。
【００２７】
本発明の変形例では、Ｒ３は、-CH2-Q-(CH2)n-Ｚ
（式中、Ｑは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ３、ＳＯ２又はOSO2であり；ｎは０−約７の整数であり；Ｚは、1-、2-又は3-ピロリジニル、1-、2-、3-又は4-ピペリジニル、2-、3-又は4-モルホリニル、2-、3-又は4-チオモルホリニル、1-、2-又は3-アゼチジニル、1-又は2-ピペラジニル、2-又は3-テトラヒドロフラニルであるか、又は少なくとも１の利用可能な環原子においてアルキル基によって置換された前記のいずれかの基であるか、又は少なくとも１の利用可能な環窒素原子において、ベンジル基、置換ベンジル基、アルコキシベンジル基、置換アルコキシベンジル基、ベンズヒドリル基又は置換ベンズヒドリル基によって置換された前記のいずれかの基であり；-(CH2)n-基とＺ基との間の結合ポイントが、いずれかの利用可能な環炭素原子又はいずれかの利用可能な環窒素原子である）である。
【００２８】
本発明の変形例では、Ｒ３は、-CH2-Q-(CH2)n-Ｚ
｛式中、Ｑは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ３、ＳＯ２又はOSO2であり；ｎは０−約７の整数であり；
Ｚは、
【化７】
【００２９】
Ｒ４は、-(CH2)n-Ｚ
［式中、ｎは０−約７の整数であり；Ｚは、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、NCS、ＣＮ、ＮＯ２、NX1X2、ＯＸ３、ＯＡｃ、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、ＮＨ-アシル、ＮＨ-アロイル、O(CH2)nOH、O(CH2)nNX1X2、ＣＨＯ、ＣＦ３、COOX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、アルキルスルフィニル又はアルキルスルホニル（ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約４−約７の環メンバーを有し、さらに、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる任意に１のヘテロ原子を有する複素環の一部を形成するか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約５−約６員のイミド環の一部を形成し；Ｘ３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NX1X2であり；ｎは０−約６の整数である）である］である。
【００３０】
本発明の変形例では、Ｒ４は、-(CH2)n-Ｚ
（式中、ｎは０−約７の整数であり；Ｚは、約４−約７員の炭素環式環、約４−約７員の複素環、約５−約７員の芳香環、約５−約７員のヘテロ芳香環、二環式環、ヘテロ二環式環、多環式環、ヘテロ多環式環であるか、又は少なくとも１の利用可能な環原子において低級アルキル基によって置換された前記のいずれかの基であるか、又は少なくとも１の利用可能な環窒素原子において、ベンジル基、置換ベンジル基、アルコキシベンジル基、置換アルコキシベンジル基、ベンズヒドリル基又は置換ベンズヒドリル基によって置換された前記のいずれかの基であり；-(CH2)n-基とＺ基との間の結合ポイントが、いずれかの利用可能な環炭素原子又はいずれかの利用可能な環窒素原子である）である。
【００３１】
本発明の変形例では、Ｒ４は、-(CH2)n-Ｚ
（式中、ｎは０−約７の整数であり；Ｚは、1-、2-又は3-ピロリジニル、1-、2-、3-又は4-ピペリジニル、2-、3-又は4-モルホリニル、2-、3-又は4-チオモルホリニル、1-、2-又は3-アゼチジニル、1-又は2-ピペラジニル、2-又は3-テトラヒドロフラニルであるか、又は少なくとも１の利用可能な環原子において低級アルキル基によって置換された前記のいずれかの基であるか、又は少なくとも１の利用可能な環窒素原子において、ベンジル基、置換ベンジル基、アルコキシベンジル基、置換アルコキシベンジル基、ベンズヒドリル基又は置換ベンズヒドリル基によって置換された前記のいずれかの基であり；-(CH2)n-基とＺ基との間の結合ポイントが、いずれかの利用可能な環炭素原子又はいずれかの利用可能な環窒素原子である）である。
【００３２】
本発明の変形例では、Ｒ４は、-(CH2)n-Ｚ
｛式中、ｎは０−約７の整数であり；Ｚは、
【化８】
【００３３】
本発明の変形例では、Ｒ４は、-(CH2)n-Ｚ
（式中、ｎは０−約７の整数であり；Ｚは、環原子５個及び環メンバーとして独立して選ばれる０−２個のヘテロ原子を有する不飽和環に融合した、環原子５個及び環メンバーとして独立して選ばれる０−２個のヘテロ原子を有する不飽和環、環原子６又は７個及び環メンバーとして独立して選ばれる０−３個のヘテロ原子を有する不飽和環に融合した、環原子５個及び環メンバーとして独立して選ばれる０−２個のヘテロ原子を有する不飽和環、環原子６又は７個及び環メンバーとして独立して選ばれる０−３個のヘテロ原子を有する不飽和環に融合した、環原子６個及び環メンバーとして独立して選ばれる０−３個のヘテロ原子を有する不飽和環である）である。
【００３４】
本発明の変形例では、Ｒ４は、-CH2-Q-(CH2)ｎ-Z
［式中、Ｑは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ３、ＳＯ２又はOSO2であり；ｎは０−約７の整数であり；Ｚは、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、NCS、ＣＮ、ＮＯ２、NX1X2、ＯＸ３、ＯＡｃ、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、O(CH2)nOH、O(CH2)nNX1X2、ＮＨ-アシル、ＮＨ-アロイル、ＣＨＯ、ＣＦ３、COOX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ（ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約４−約７の環メンバーを有し、さらに、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる任意に１のヘテロ原子を有する複素環の一部を形成するか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約５−約６員のイミド環の一部を形成し；Ｘ３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NX1X2であり；ｎは０−約６の整数である）である］である。
【００３５】
本発明の変形例では、Ｒ４は、-CH2-Q-(CH2)n-Z
（式中、Ｑは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ３、ＳＯ２又はOSO2であり；ｎは０−約７の整数であり；Ｚは、二環式環、ヘテロ二環式環、三環式環、ヘテロ三環式環、多環式環又はヘテロ多環式環である）である。
【００３６】
本発明の変形例では、Ｒ４は、-CH2-Q-(CH2)n-Z
（式中、Ｑは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ３、ＳＯ２又はOSO2であり；ｎは０−約７の整数であり；Ｚは、約４−約７員の炭素環式環、約４−約７員の複素環、約５−約７員の芳香環、約５−約７員のヘテロ芳香環であるか、又は少なくとも１の利用可能な環原子において低級アルキル基によって置換された前記のいずれかの基であるか、又は少なくとも１の利用可能な環窒素原子において、ベンジル基、置換ベンジル基、アルコキシベンジル基、置換アルコキシベンジル基、ベンズヒドリル基又は置換ベンズヒドリル基によって置換された前記のいずれかの基であり；-(CH2)n-基とＺ基との間の結合ポイントが、いずれかの利用可能な環炭素原子又はいずれかの利用可能な環窒素原子である）である。
【００３７】
本発明の変形例では、Ｒ４は、-CH2-Q-(CH2)n-Ｚ
（式中、Ｑは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ３、ＳＯ２又はOSO2であり；ｎは０−約７の整数であり；Ｚは、1-、2-又は3-ピロリジニル、1-、2-、3-又は4-ピペリジニル、2-、3-又は4-モルホリニル、2-、3-又は4-チオモルホリニル、1-、2-又は3-アゼチジニル、1-又は2-ピペラジニル、2-又は3-テトラヒドロフラニルであるか、又は少なくとも１の利用可能な環原子において低級アルキル基によって置換された前記のいずれかの基であるか、又は少なくとも１の利用可能な環窒素原子において、ベンジル基、置換ベンジル基、アルコキシベンジル基、置換アルコキシベンジル基、ベンズヒドリル基又は置換ベンズヒドリル基によって置換された前記のいずれかの基であり；-(CH2)n-基とＺ基との間の結合ポイントが、いずれかの利用可能な環炭素原子又はいずれかの利用可能な環窒素原子である）である。
【００３８】
本発明の変形例では、Ｒ４は、-CH2-Q-(CH2)n-Ｚ
［式中、Ｑは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ３、ＳＯ２又はOSO2であり；ｎは０−約７の整数であり；
Ｚは、
【化８】
【００３９】
本発明の変形例では、Ｒ４は、-CH2-Q-(CH2)ｎ-Z
（式中、Ｑは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ３、ＳＯ２又はOSO2であり；ｎは０−約７の整数であり；Ｚは、環原子５個及び環メンバーとして独立して選ばれる０−２個のヘテロ原子を有する不飽和環に融合した、環原子５個及び環メンバーとして独立して選ばれる０−２個のヘテロ原子を有する不飽和環、環原子６又は７個及び環メンバーとして独立して選ばれる０−３個のヘテロ原子を有する不飽和環に融合した、環原子５個及び環メンバーとして独立して選ばれる０−２個のヘテロ原子を有する不飽和環、又は環原子６又は７個及び環メンバーとして独立して選ばれる０−３個のヘテロ原子を有する不飽和環に融合した、環原子６個及び環メンバーとして独立して選ばれる０−３個のヘテロ原子を有する不飽和環である）である。
【００４０】
本発明の変形例では、Ｒ４は、-CH2-Q-(CH2)n-Z
（式中、Ｑは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ３、ＳＯ２又はOSO2であり；ｎは０−約７の整数であり；Ｚは、
【化９】
【００４１】
本発明の変形例では、Ｒ４は、-T-(CH2)ｎ-Z
［式中、ｎは０−約７の整数であり；Ｔは、３−約８員の炭素環式環、環メンーとして炭素原子３−約８個を有する不飽和環、３−約８員の複素環、５−約８員のヘテロ芳香環、二環式環、ヘテロ二環式環、三環式環、ヘテロ三環式環、多環式環又はヘテロ多環式環であり；Ｚは、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、NCS、ＣＮ、ＮＯ２、NX1X2、ＯＸ３、ＯＡｃ、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、O(CH2)nOH、O(CH2)nNX1X2、ＮＨ-アシル、ＮＨ-アロイル、ＣＨＯ、ＣＦ３、COOX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、アルキルスルフィニル又はアルキルスルホニル（ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約４−約７の環メンバーを有し、さらに、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる任意に１のヘテロ原子を有する複素環の一部を形成するか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約５−約６員のイミド環の一部を形成し；Ｘ３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NX1X2であり；ｎは０−約６の整数である）である］である。
【００４２】
本発明の変形例では、Ｒ４は、-T-(CH2)ｎ-Z
（式中、ｎは０−約７の整数であり；Ｔは、３−約８員の炭素環式環、環メンバーとして炭素原子３−約８個を有する不飽和環、３−約８員の複素環、５−約８員のヘテロ芳香環、二環式環、ヘテロ二環式環、三環式環、ヘテロ三環式環、多環式環又はヘテロ多環式環であり；Ｚは、約４−約７員の炭素環式環、約４−約７員の複素環、約５−約７員の芳香環、約５−約７員のヘテロ芳香環、二環式環、ヘテロ二環式環、多環式環、ヘテロ多環式環であるか、又は少なくとも１の利用可能な環原子において低級アルキル基によって置換された前記のいずれかの基であるか、又は少なくとも１の利用可能な環窒素原子において、ベンジル基、置換ベンジル基、アルコキシベンジル基、置換アルコキシベンジル基、ベンズヒドリル基又は置換ベンズヒドリル基によって置換された前記のいずれかの基であり；-(CH2)n-基とＺ基との間の結合ポイントが、いずれかの利用可能な環炭素原子又はいずれかの利用可能な環窒素原子である）である。
【００４３】
本発明の変形例では、Ｒ４は、-T-(CH2)ｎ-Z
（式中、ｎは０−約７の整数であり；Ｔは、３−約８員の炭素環式環、環メンバーとして炭素原子３−約８個を有する不飽和環、３−約８員の複素環、５−約８員のヘテロ芳香環、二環式環、ヘテロ二環式環、三環式環、ヘテロ三環式環、多環式環又はヘテロ多環式環であり；Ｚは、1-、2-又は3-ピロリジニル、1-、2-、3-又は4-ピペリジニル、2-、3-又は4-モルホリニル、2-、3-又は4-チオモルホリニル、1-、2-又は3-アゼチジニル、1-又は2-ピペラジニル、2-又は3-テトラヒドロフラニルであるか、又は少なくとも１の利用可能な環原子において低級アルキル基によって置換された前記のいずれかの基であるか、又は少なくとも１の利用可能な環窒素原子において、ベンジル基、置換ベンジル基、アルコキシベンジル基、置換アルコキシベンジル基、ベンズヒドリル基又は置換ベンズヒドリル基によって置換された前記のいずれかの基であり；-(CH2)n-基とＺ基との間の結合ポイントが、いずれかの利用可能な環炭素原子又はいずれかの利用可能な環窒素原子である）である。
【００４４】
本発明の変形例では、Ｒ４は、-T-(CH2)ｎ-Z
｛式中、ｎは０−約７の整数であり；Ｔは、３−約８員の炭素環式環、環メンバーとして炭素原子３−約８個を有する不飽和環、３−約８員の複素環、５−約８員のヘテロ芳香環、二環式環、ヘテロ二環式環、三環式環、ヘテロ三環式環、多環式環又はヘテロ多環式環であり；Ｚは、
【化８】
【００４５】
本発明の変形例では、Ｒ４は、-T-(CH2)ｎ-Z
（式中、ｎは０−約７の整数であり；Ｔは、３−約８員の炭素環式環、環メンバーとして炭素原子３−約８個を有する不飽和環、３−約８員の複素環、５−約８員のヘテロ芳香環、二環式環、ヘテロ二環式環、三環式環、ヘテロ三環式環、多環式環又はヘテロ多環式環であり；Ｚは、環原子５個及び環メンバーとして独立して選ばれる０−２個のヘテロ原子を有する不飽和環に融合した、環原子５個及び環メンバーとして独立して選ばれる０−２個のヘテロ原子を有する不飽和環、環原子６又は７個及び環メンバーとして独立して選ばれる０−３個のヘテロ原子を有する不飽和環に融合した、環原子５個及び環メンバーとして独立して選ばれる０−２個のヘテロ原子を有する不飽和環、又は環原子６又は７個及び環メンバーとして独立して選ばれる０−３個のヘテロ原子を有する不飽和環に融合した、環原子６個及び環メンバーとして独立して選ばれる０−３個のヘテロ原子を有する不飽和環である）である。
【００４６】
本発明の変形例では、Ｒ４は、-Ph-(CH2)ｎ-Z
［式中、ｎは０−約７の整数であり；Ｚは、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、NCS、ＣＮ、ＮＯ２、NX1X2、ＯＸ３、ＯＡｃ、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、O(CH2)nOH、O(CH2)nNX1X2、ＮＨ-アシル、ＮＨ-アロイル、ＣＨＯ、ＣＦ３、COOX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ（ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約４−約７の環メンバーを有し、さらに、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる任意に１のヘテロ原子を有する複素環の一部を形成するか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約５−約６員のイミド環の一部を形成し；Ｘ３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NX1X2であり；ｎは０−約６の整数である）である］である。
【００４７】
本発明の変形例では、Ｒ４は、-Ph-(CH2)ｎ-Z
｛式中、ｎは０−約７の整数であり；Ｚは、
【化８】
【００４８】
本発明の変形例では、Ｒ４は、-Ph-(CH2)ｎ-Z
［式中、ｎは０−約７の整数であり；Ｚは、
【化１０】
【００４９】
本発明の変形例では、Ｒ４は、-Ph-(CH2)ｎ-Z
［式中、ｎは０−約７の整数であり；Ｚは、
【化１１】
【００５０】
Ｒ５は、Ｈ、アルキル基又は置換アルキル基である。
【００５１】
本発明の化合物は、各種の及びすべての異性体及び立体異性体を含む。一般に、本発明の組成物は、ここに記載の適切な化合物のいずれかを含む、又は、いずれかからなるように処方される。さらに、従来技術による組成物において使用されている又は本発明の機能及び／又は目的の達成には必ずしも必要ではないような各種の成分、物質、アジュバント等が存在しない又は実質的に含まないものとなるように処方される。
【００５２】
他に特定しない限り、アシルは、一般式 -Ｃ(Ｏ)アルキルで表される。
【００５３】
他に特定しない限り、アシロキシは、一般式 -Ｏ-アシルで表される。
【００５４】
他に特定しない限り、アルコールは、一般式 アルキル-ＯＨで表され、１級、２級及び３級のものを含む。
【００５５】
他に特定しない限り、アルキル又は低級アルキルは、直鎖状、分枝状又は環状の炭素原子１−約１６個を有するアルキル基であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、オクチル、イソプロピル、イソブチル、３級ブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロオクチル、ビニル及びアリルを含む。アルキル基は、飽和又は不飽和である。アルキル基は、未置換であるか、又はいずれか可能な位置において、置換基によりモノ置換又は可能であれば多置換されていてもよい。他に限定しない限り、環状アルキル基としては、単環式、二環式、三環式、四環式及び多環式環、例えば、ノルボルニル、アダマンチル及び関連するテルペンを含む。
【００５６】
他に特定しない限り、アルコキシは、一般式 -Ｏ-アルキルで表される。
【００５７】
他に特定しない限り、アルキルメルカプトは、一般式 -Ｓ-アルキルで表される。
【００５８】
他に特定しない限り、アルキルアミノは、一般式 -(ＮＨ)-アルキルで表される。
【００５９】
他に特定しない限り、ジアルキルアミノは、一般式 -Ｎ-(アルキル)２で表される。他に限定しない限り、ジアルキルアミノは、ピペリジン及びモルホリンの如き環状アミン化合物を含む。
【００６０】
他に特定しない限り、芳香環は、約５−約７個の環メンバーを有し、環原子として炭素のみを含む不飽和環構造体である。芳香環構造体は、未置換であるか、又はいずれか可能な位置において、置換基によりモノ置換又は可能であれば多置換されていてもよい。
【００６１】
他に特定しない限り、アリールは、環原子として炭素のみを含む芳香環系、例えば、フェニル、ビフェニル又はナフチルを示す。アリールは、未置換であるか、又はいずれか可能な位置において、置換基によりモノ置換又は可能であれば多置換されていてもよい。
【００６２】
他に特定しない限り、アロイルは、一般式 -Ｃ(=Ｏ）-アリールで表される。
【００６３】
他に特定しない限り、二環式環構造体は、環原子として炭素のみを含む２つの融合した環でなる。二環式環構造体は、飽和又は不飽和である。また、二環式環構造体は、未置換であるか、又はいずれか可能な位置において、置換基によりモノ置換又は可能であれば多置換されていてもよい。個々の環は、同一のタイプであるか、又は同一のタイプでなくてもよい。二環式環構造体の例としては、ナフタレン及びビシクロオクタンがある。
【００６４】
他に特定しない限り、炭素環式環は、環原子として炭素のみを含む約３−８員を有する飽和又は不飽和の非芳香族環構造体、例えば、ベンゼン又はシクロヘキサンである。炭素環式環は、未置換であるか、又はいずれか可能な位置において、置換基によりモノ置換又は可能であれば多置換されていてもよい。
【００６５】
他に特定しない限り、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選ばれる原子を示す。
【００６６】
他に特定しない限り、ヘテロ芳香環は、炭素原子及び１以上のへテロ原子（酸素、窒素及び／又はイオウを含む）から独立して選ばれる約５−約８個の環メンバーを有する不飽和環構造体、例えば、ピリジン、フラン、キノリン及びそれらの誘導体である。ヘテロ芳香環は、未置換であるか、又はいずれか可能な位置において、置換基によりモノ置換又は可能であれば多置換されていてもよい。
【００６７】
他に特定しない限り、ヘテロ二環式環は、炭素及び１以上のへテロ原子（酸素、窒素及び／又はイオウを含む）から独立して選ばれる環メンバーを有する２つの融合した環でなる。ヘテロ二環式環構造体は、代表的には不飽和である。ヘテロ二環式環は、未置換であるか、又はいずれか可能な位置において、置換基によりモノ置換又は可能であれば多置換されていてもよい。個々の環は、同一のタイプであるか、又は同一のタイプでなくてもよい。ヘテロ二環式環構造体の例としては、イソベンゾフラン及びインドールがある。
【００６８】
他に特定しない限り、複素環は、炭素原子及び１以上のへテロ原子（酸素、窒素及び／又はイオウを含む）から選ばれる約３−約８個の環メンバーを有する飽和環構造体、例えば、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、チオモルホリン及びそれらの誘導体である。複素環は、未置換であるか、又はいずれか可能な位置において、置換基によりモノ置換又は可能であれば多置換されていてもよい。
【００６９】
他に特定しない限り、ヘテロ三環式環構造体は、炭素及び１以上のへテロ原子（酸素、窒素及び／又はイオウを含む）から独立して選ばれる環メンバーを有する３つの融合した環でなる。ヘテロ三環式環構造体は、代表的には不飽和である。ヘテロ三環式環構造体は、未置換であるか、又はいずれか可能な位置において、置換基によりモノ置換又は可能であれば多置換されていてもよい。個々の環は、同一のタイプであるか、又は同一のタイプでなくてもよい。ヘテロ三環式環構造体の例としては、カルバゾール、フェナントロリン及びフェナジンがある。
【００７０】
他に特定しない限り、ヘテロ多環式環構造体は、炭素及び１以上のへテロ原子（酸素、窒素及び／又はイオウを含む）から独立して選ばれる環メンバーを有する３個より大の融合した環でなる。ヘテロ多環式環構造体は、代表的には不飽和である。ヘテロ多環式環構造体は、未置換であるか、又はいずれか可能な位置において、置換基によりモノ置換又は可能であれば多置換されていてもよい。個々の環は、同一のタイプであるか、又は同一のタイプでなくてもよい。ヘテロ多環式環構造体の例としては、アザアダマンチン、トロパン及びホモトロパンがある。
【００７１】
他に特定しない限り、用語「フェナシル」は、一般式 フェニル-アシルを示す。
【００７２】
他に特定しない限り、多環式環構造体は、３個より大の融合した環でなり、環原子として炭素を含む。多環式環構造体は、飽和又は不飽和である。多環式環構造体は、未置換であるか、又はいずれか可能な位置において、置換基によりモノ置換又は可能であれば多置換されていてもよい。個々の環は、同一のタイプであるか、又は同一のタイプでなくてもよい。多環式環構造体の例としては、アダマンチン、ビシクロオクタン、ノルボルナン及びビシクロノナンである。
【００７３】
他に特定しない限り、スピロ環は、ただ１個の原子が２個の環の唯一の共通メンバーである環システムを示す。スピロ環は、約３−約８個の環メンバーでなる飽和炭素環式環、環原子の約３個以下がＮ、Ｓ又はＯ又はこれらの組合せである約３−約８個の環原子からなる複素環である。
【００７４】
他に特定しない限り、三環式環構造体は、３つの融合した環でなり、環原子として炭素を含む。三環式環構造体は、飽和又は不飽和である。三環式環構造体は、未置換であるか、又はいずれか可能な位置において、置換基によりモノ置換又は可能であれば多置換されていてもよい。個々の環は、同一のタイプであるか、又は同一のタイプでなくてもよい。三環式環構造体の例としては、フルオレン及びアントラセンがある。
【００７５】
本発明において有用な上記部分に関する置換基は、本発明の化合物の生物活性をあまり低減させないものである。本発明の化合物の生物活性をあまり低減させない置換基としては、例えば、置換される構造体が近接する２つの炭素原子を有する場合、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、NCS、ＣＮ、ＮＯ２、NX1X2、ＯＸ３、ＯＡｃ、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、ＮＨ-アシル、ＮＨ-アロイル、NHCOアルキル、ＣＨＯ、ＣＦ３、COOX3、SO3H、PO3H2、SO2NX1X2、CONX1X2、アルキル、アルコール、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルホンアミド、チオアルコキシ又はメチレンジオキシ（ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約４−約７の環メンバーを有し、さらに、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる任意に１のヘテロ原子を有する複素環の一部を形成するか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約５−約６員のイミド環の一部を形成し；Ｘ３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NX1X2である）がある。他に限定しない限り、置換基は、いずれか可能な位置に存在する。
【００７６】
本発明の化合物のいくつかは、カンナビノイド受容体の少なくとも一方に対して大きい親和性を示した。このように、本発明の１態様は、カンナビノイド受容体と相互作用させるために、本発明の化合物の少なくとも１を使用することにある。
【００７７】
新規なピラゾール誘導体のいくつかは、ＣＢ１に関して大きい選択性を示す。これらの本発明のＣＢ１選択性類似体は、周辺（ＣＢ２）受容体に対して同程度の影響を及ぼすことなく、ＣＢ１受容体と相互作用できる。従って、本発明の他の態様は、主としてＣＢ１受容体と相互作用させるために、本発明の化合物の少なくとも１を使用することにある。
【００７８】
さらに、公知のカンナビミメティックピラゾールリガンドは、一般に、長いインビボ半減期を有し、最適なインビボ活性について望まれるよりも、より親油性である。ここに記載の新規なピラゾール類似体のいくつかは、公知のカンナビミメティックピラゾールリガンドよりも親油性が低く、公知のピラゾール類似体よりも短いインビボ半減期を有しており、この具体的な化合物に有利な治療特性が与えられる。従って、本発明の他の態様は、公知のカンナビミメティックピラゾール類似体よりも親油性の低いカンナビミメティックピラゾール類似体にある。
【００７９】
ここに記載の新規なピラゾール類似体のいくつかは、内因性作動薬のカンナビノイド受容体への結合を阻止し、これによって、このような内因性作動薬の生物活性をブロックするＣＢ１カンナビノイド受容体拮抗薬である。従って、本発明の他の態様は、カンナビノイド作動薬のＣＢ１カンナビノイド受容体への結合を阻止するために、本発明の化合物の少なくとも１を使用することにある。
【００８０】
ここに記載の本発明のピラゾール類似体及びその生理的に許容される塩は、アルコール、アヘン、ニコチン及びコカイン中毒等と共に、マリファナの乱用、肥満、精神***症、テンカン、ストレス、記憶障害、片頭痛、嘔吐、胸腺障害、ジスキネジー、運動障害、不安症、精神異常、認識障害、食欲障害、感情障害、精神錯乱、神経障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、鬱病、心身症を治療するため有効な生理作用を提供するために、治療上有効な量で投与される際に薬理作用を発揮する。さらに、これらの類似体は、ガンの化学療法において使用される。このように、本発明の他の態様は、生理作用を提供するために、本発明の化合物又はその生理学的に許容される塩を治療上有効な量で投与することにある。
【００８１】
本発明の良好な理解は、例示する好適な具体例に関して述べる下記の記載から得られるであろう。
【００８２】
ここで使用するように、化合物の「治療上有効な量」とは、ヒト又は動物に投与される際、ヒト又は動物において、当該化合物が充分に高いレベルにあり、これにより、生理学的応答を生ずるような化合物の量である。ここに記載の本発明の化合物及びその生理学的に許容される塩は、アルコール、アヘン、ニコチン及びコカイン中毒等と共に、マリファナの乱用、肥満、精神***症、テンカン、ストレス、記憶障害、片頭痛、嘔吐、胸腺障害、ジスキネジー、運動障害、不安症、精神異常、認識障害、食欲障害、感情障害、精神錯乱、神経障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、鬱病、心身症を治療するため有効な生理作用を提供するために、治療上有効な量で投与される際に薬理作用を発揮する。さらに、これらの類似体は、ガンの化学療法において有用である。代表的には、本発明の化合物の「治療上有効な量」は約１０−約1,000mg/日の範囲であると考えられる。
【００８３】
ここで使用するように、「ヒト」とは人間をいう。「動物」とは、例えば、犬、猫、馬等の如き獣動物、及び牛、豚等の如き家畜をいう。
【００８４】
本発明の化合物は、例えば、経口、直腸又は非経口（例えば、筋肉内、静脈内、皮下、鼻内又は局所）ルートを含む各種の公知の方法によって投与される。投与される化合物の剤形は、投与ルートによって決定される。このような剤形としては、カプセル及び錠剤処方（経口及び直腸内投与用）、液体処方（経口、静脈内、筋肉内、皮下、眼内、鼻内、吸入又は経皮投与用）及び遅放出性マイクロキャリヤー（直腸内、筋肉内又は静脈内投与用）が含まれる。処方は、生理学的に許容されるビヒクル及び任意のアジュバント、香味料、着色料及び保存料を含むことができる。好適な生理学的に許容されるビヒクルとしては、例えば、生理食塩水、滅菌水、リンゲル液及び等張食塩水が含まれる。有効成分の特殊な用量レベルは、例えば、特殊な調製物の生理活性、治療されるヒトの年齢、体重、性別及び一般的健康状態を含む多数のファクターに左右される。
【００８５】
下記の実施例は、本発明が充分に理解されるように、説明を目的としてのみ例示したものである。これら実施例は、他に特に示さない限り、本発明の精神を限定するものではない。
【実施例】
【００８６】
多数の本発明によるカンナビミメティックピラゾール誘導体を調製した。表１は、調製したいくつかのＣＢ１選択性ピラゾール類似体（化合物１−２９）を示す。ＣＢ１選択性ピラゾール類似体は、化合物１−６を含む。
【００８７】
【表１−１】
本発明の類似体のいくつかを、ＣＢ２受容体結合親和性及びＣＢ１受容体親和性についてテストした（選択性を測定するため）。ここで使用するように、「結合親和性」は、受容体の総数（Bmax）の５０％を占めるに要求される類似体の濃度と関連する阻害定数であるＫｉ値によって表される。Ｋｉ値が小さければ小さいほど、結合親和性は大きい。ここで使用するように、類似体は、１つの受容体に関して、他の受容体と比べて大きい結合親和性を有していれば、「結合選択性」を有すると言える。例えば、ＣＢ１について０.１nM及びＣＢ２ついて１０nMのＫｉを有するカンナビノイド類似体は、ＣＢ１受容体について100倍選択的である。
【００８９】
ＣＢ１受容体結合性に関する調査では、P.R. Doddら, シナプトソームの迅速調製法：他の操作法との比較, Brain Res., 107-118(1981)に従って、ラットの前脳膜から膜を調製した。新規な類似体のＣＢ１カンナビノイド受容体への結合を、W.A. Devaneら, ラットの脳におけるカンナビノイド受容体の決定及び特徴付け, Mol. Pharmacol., 34, 605-613(1988)及びA. Charalambousら, ５ '- アジドΔ ８ -THC ：カンナビノイド受容体用の新規な光親和性ラベル, J. Med. Chem., 35, 3076-3079(1992)に記載に従い、下記の変更を加えて評価した。
【００９０】
予め−８０℃で凍結した膜を氷上で解凍した。撹拌した懸濁液に、ｐＨ７.４のTME（２５mM Tris-HCl緩衝液、５mM MgCl2及び１mM EDTA）３容を添加した。懸濁液を、４℃で３０分間インキュベートした。インキュベーションの終了時、膜をペレット化し、TMEにて３回洗浄した。
【００９１】
ついで、処理した膜を、下記の結合アッセイに使用した。膜約３０μｇを、シラン処理した９６穴ミクロ滴定プレートにおいて、必須的に脂肪酸フリーの０.１％ウシ血清アルブミン（BSA）、０.８nM [3H]CP-55,940及び各種の濃度のテスト物質を含有するTME（最終容積200μl）と共にインキュベートした。テストサンプルを３０℃において１時間インキュベートし、ついで、直ちに、Packard Filtermate 196 ハーベスター及びWhatman GF/C フィルタープレートを使用して濾過し、０.５％BSAを含有する洗浄緩衝液（TME）にて洗浄した。MicroScint 20 シンチレーションカクテルを使用し、これを乾燥したフィルタープレートに直接添加して放射能を検出し、Packard Instruments Top-Countを使用して、このフィルタープレートをカウントした。100nM CP-55,940を使用して、非特異的結合を調査した。２重測定にて実施した３つの独立した実験から集めたデータを、[3H]CP-55,940についての特異結合性100％から０％（緩衝液及び100nM CP-55,940を使用して測定）の範囲で正規化した。ＩＣ５０値を求めるため、正規化したデータを、４パラメーター非線形論理式を使用して分析した。二重で実施した少なく２つの独立した実験からのデータを使用してＩＣ５０値を算定し、Chengら, 阻害定数（Ｋ ｉ ）と酵素反応の５０％阻害（ＩＣ ５０ ）を生ずるインヒビターの濃度との関係, Biochem. Pharmacol., 22, 3099-3102, (1973)の仮説を使用して、ＩＣ５０値をＫｉ値に変換した。
【００９２】
ＣＢ２受容体結合性に関する調査のため、凍結したマウスの脾臓から、P.R. Doddら, シナプトソームの迅速調製法：他の操作法との比較, Brain Res., 226, 107-118(1981)に従って膜を調製した。吸着による受容体のロスを最少とするため、シラン処理した遠心分離管を全体を通して使用した。ＣＢ２結合アッセイを、ＣＢ１結合アッセイと同様にして実施した。結合親和性（Ｋｉ）はナノモル（nM）で表される。
【００９３】
合成した類似体に関するＣＢ１カンナビノイド受容体結合親和性（Ｋｉ）は、1.51−85.1の範囲である。一方、合成した類似体に関するＣＢ２カンナビノイド受容体結合親和性（Ｋｉ）は、5.81−2312の範囲である。合成した類似体のいくつかに関するＣＢ１カンナビノイド受容体選択性は、約２−約452の範囲である。一方、合成した類似体のいくつかに関するＣＢ２カンナビノイド受容体選択性は、約１−約４の範囲である。
【００９４】
化合物の調製
一般的製法
Selecto Scientific of Suwanee（ジョージア）から入手可能な活性シリカゲル（230−400メッシュ）を使用することによってカラムクロマトグラフィーを実施した。使用前に、溶離剤を蒸留した。必要に応じて、反応溶媒を乾燥又は精製した。他に記載しない限り、反応をアルゴン雰囲気下で行った。反応体は、すべて、Sigma-Aldrich Fine Chemicals（ミルウォーキー，ウイスコンシン州）及び／又はLancaster Synthesis Inc.（ウインドハム，ニューハンプシャー州）から入手可能である。
【００９５】
各原料のヒドラジン（すなわち、２,４-ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩）を変更することによって、ピラゾールの１位での直接芳香族置換の変更を達成した。代表的には、原料ヒドラジンは、一般式：
Ａｒ-ＮＨＮＨ２
を有する。
【００９６】
各原料物質（すなわち、１-アミノピペリジン）を変更することによって、ピラゾールの３位での変性を達成した。代表的には、原料物質は、一般式：
ＲＮＨ２
を有する。
【００９７】
ピラゾールの５位に置換基をもつ化合物の多くは、原料物質（すなわち、４'-ブロモプロピオフェノン）を変更することによって、下記の方法Ａを介して得られる。代表的には、原料物質は、一般式
【化１２】
【００９８】
上記原料物質の多くの合成法は、存在する文献に開示されている。例えば、Synthesis, 4, 1999, 588-592を参照する。存在する文献に開示されていない原料物質の合成は、類似する化学法を使用し、一般的な実験のみによって当業者により実施される。
【００９９】
中間体（ Int. ）Ａ及びＢの調製に関する一般的方法
方法Ａ：ピラゾールの１、３及び５位における変性
【化１３】
上記反応式中において：（ａ）LiHMDS、エーテル、ついで、EtO2CCO2Et；（ｂ）２,４-ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩、EtOH；（ｃ）AcOH；（ｄ）KOH/MeOH、HCl/H2O；（ｅ）SOCl2、トルエン；（ｆ）１-アミノピペリジン、Et3N、CH2Cl2
２ , ４ - ジオキソ - ３ - メチル - ４ -( ４ - ブロモフェニル ) ブタン酸エチルのリチウム塩
磁石によって撹拌したリチウムビス(トリメチルシリル)アミド（１.０Ｍヘキサン溶液４０ml；４０ミリモル）のジエチルエーテル（120ml）溶液に、−７８℃において、４'-ブロモプロピオフェノン（8.52ｇ，４０ミリモル）のジエチルエーテル（５０ml）溶液を添加した。混合物を、同じ温度において、さらに４５分間撹拌した後、混合物にシュウ酸ジエチル（６.４ml，４７ミリモル）を添加した。反応混合物を室温（ＲＴ）に加温し、１６時間撹拌した。沈殿物を瀘取し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して、リチウム塩を得た。
【０１０１】
１ -( ２ , ４ - ジクロロフェニル )- ４ - メチル - ５ -( ４ - ブロモフェニル )- １Ｈ - ピラゾール - ３ - カルボン酸エチルエステル（ Int. Ａ）
磁石によって撹拌した上記リチウム塩（0.64ｇ，２.０ミリモル）のエタノール（１０ml）溶液に、室温において、２４-ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩（0.47ｇ，２.２ミリモル）を添加した。得られた混合物を、室温において、２０時間撹拌した。沈殿物を瀘取し、エタノール及びジエチルエーテルで洗浄し、ついで、真空下で乾燥して、明るい黄色の固体を得た。この固体を酢酸（７ml）に溶解し、還流条件下で２４時間加熱した。反応混合物を冷たい水に注ぎ、酢酸エチルにて複数回抽出した。合わせた抽出物を、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び食塩水にて洗浄し、無水の硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、所望のエステルInt.Ａを得た。
【０１０２】
Ｎ -( ピペリジン - １ - イル )- ５ -( ４ - ブロモフェニル )- １ -( ２ , ４ - ジクロロフェニル )- ４ - メチル - １Ｈ - ピラゾール - ３ - カルボキサミン (Int. Ｂ )
磁石によって撹拌したエステルInt.Ａ（0.625ｇ，1.38ミリモル）のメタノール（７ml）溶液に、水酸化カリウム（0.1552ｇ，2.76ミリモル）のメタノール（５ml）溶液を添加した。混合物を、還流条件下で３時間撹拌した。冷却した反応混合物を水（１０ml）に注ぎ、１０％塩酸にて酸性化した。沈殿物を瀘取し、水にて洗浄し、真空下で乾燥して、対応する酸を固体として得た。
【０１０３】
粗製の酸（0.585ｇ）及び塩化チオニル（0.492ｇ，4.14ミリモル）のトルエン（１０ml）溶液を、３時間還流した。減圧下で溶媒を蒸発させ、ついで、残渣をトルエン（２０ml）に再度溶解し、蒸発させて、粗製のカルボン酸塩化物を固体として得た。このカルボン酸塩化物（1.24ミリモル）のジクロロメタン（５ml）溶液を、０℃において、１-アミノピペリジン（0.21ml，1.92ミリモル）のジクロロメタン（５ml）溶液に１滴ずつ添加した。ＲＴにて３時間撹拌した後、反応混合物に食塩水を添加し、ジクロロメタンにて複数回抽出した。合わせた抽出物を、食塩水にて洗浄し、無水の硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、所望のアミドInt.Ｂを得た。
【０１０４】
方法Ｂ：５ - 置換類似体を生成する別ルート
【化１４】
【０１０５】
飽和複素環（例えば、モルホリン）の５-フェニル環におけるカップリングは、Ｐｄを触媒として使用するアミノ化反応によって達成される（J. Org. Chem., 2000, 65, 1144-1157）。
【０１０６】
Suzuki カップリング反応に関する一般的方法：
Int.Ｂ（100mg，0.197ミリモル）及びPd(PPh3)4（0.0085ミリモル，５モル％）の脱気したDME（２ml）溶液に、ジエチル(３-ピリジル)ボラン0.218ミリモル又は他の芳香族ボラン酸を添加し、ついで、Na2CO3 0.22ミリモルの水１ml溶液を添加した。得られた混合物を一夜還流した。還流後、混合物をCH2Cl2及び水にて希釈した。有機相を分離し、水相をCH2Cl2にて抽出した。合わせた有機相を食塩水にて洗浄し、無水の硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、所望の生成物が得られた。
【０１０７】
方法Ｃ：ピラゾールの４位における変性
【化１５】
これらは、親化合物（Int.Ａ）の４-メチル基を官能化させることによって得られる。ピラゾールの４位に各種の置換基を有する各種の新規な化合物が得られる。同様に、ピラゾールの３位及び５位における変性も、方法Ｃに示すようにして達成される。
【０１０８】
Int. Ｃ
磁石によって撹拌したInt.Ａ（2.02ｇ，4.44ミリモル）の四塩化炭素（３０ml）溶液に、Ｎ-ブロモスクシンイミド（0.87ｇ，4.99ミリモル）及び２,２'-アゾビスブチロニトリル（AIBN，１０mg）を添加した。得られた混合物を３時間還流した。ＲＴに冷却した後、沈殿物を濾過した。濾液から、溶媒を減圧下で除去して、題記生成物を得た。
【０１０９】
Int. Ｄ
磁石によって撹拌したＲＴの硝酸銀（2.65ｇ，15.6ミリモル）の５０％水性アセトン（100ml）溶液に、Int.Ｃ（2.36ｇ，4.43ミリモル）の７０％水性アセトン懸濁液を添加した。混合物を６０℃において一夜撹拌した。ＲＴに冷却した後、不溶性物質を瀘去し、減圧下でアセトンを蒸発させることによって濾液を濃縮した。残渣をCH2Cl2によって抽出した。有機相を水にて２回洗浄し、無水の硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下で留去した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、題記生成物を得た。
【０１１０】
Int. Ｅ
氷浴中で磁石によって撹拌したAgCl3（1.16ｇ，8.62ミリモル）の１,２-ジクロロエタン（２０ml）懸濁液に、１-アミノピペリジン（２.０ml，18.0ミリモル）の１,２-ジクロロエタン（５ml）溶液を添加した。懸濁液をＲＴに加温した。この懸濁液に、Int.Ｄ（2.03ｇ，4.43ミリモル）の１,２-ジクロロエタン（５ml）溶液を添加し、混合物をＲＴにおいて２時間撹拌した後、氷及び水の混合物にて急冷した。混合物をさらに０.５時間撹拌し、得られた懸濁液をCeliteを通して濾過し、有機相を分離した。水相をCH2Cl2にて複数回抽出し、有機相を合わせ、H2O及び食塩水にて洗浄し、無水のNa2SO4にて乾燥した。溶媒を減圧下で留去した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、題記生成物を得た。
【０１１１】
化合物５
上記のSuzukiカップリング反応を使用して、Int.Ｅから化合物５を得た。
【０１１２】
化合物６
磁石によって撹拌した０℃の化合物５（３０mg，0.057ミリモル）のCH2Cl2（１.５ml）溶液に、DASTを添加した。１時間後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液（２ml）に注ぎ、CH2Cl2にて抽出した。有機相を合わせ、H2O、食塩水にて洗浄し、無水のNa2SO4にて乾燥した。溶媒を減圧下で留去した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、題記生成物を得た。
【０１１３】
１-アルキル置換基をもつ類似体を得る別の方法を、方法Ｄとして記載する。
【０１１４】
方法Ｄ：ピラゾールの１位における変性
【化１６】
Int. Ｆ
磁石によって撹拌したリチウムビス(トリメチルシリル)アミド（４０mlｇ，１.０Ｍヘキサン溶液，４０ミリモル）のジエチルエーテル（120ml）溶液に、−７８℃において、プロピオフェノン（5.30ｇ，４０ミリモル）のジエチルエーテル（５０ml）溶液を添加した。得られた混合物を、同じ温度においてさらに４５分間撹拌した後、混合物にシュウ酸ジエチル（６.４ml，４７ミリモル）を添加した。反応混合物を室温（ＲＴ）に加温し、１６時間撹拌した。沈殿物を瀘取し、減圧下で乾燥して、リチウム塩（Int.Ｆ）を得た。
【０１１５】
Int. Ｇ
磁石によって撹拌した上記リチウム塩（7.58ｇ，３２ミリモル）のエタノール（250ml）溶液に、室温において、ヒドラジン塩酸塩（２.４ｇ，３５ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温において２０時間撹拌した。撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、混合物に食塩水を添加し、ジクロロメタンにて複数回抽出した。合わせた抽出液を食塩水にて洗浄し、無水の硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、所望のエステル（Int.Ｇ）を得た。
【０１１６】
Int. Ｈ
磁石によって撹拌したエステルInt.Ｇ（5.88ｇ，２６ミリモル）のメタノール（150ml）溶液に、１０％水酸化カリウム水溶液（３６ml，６４ミリモル）を添加した。得られた混合物を還流下で３時間加熱した。ついで、冷却した混合物を水に注ぎ、１０％塩酸にて酸性化した。沈殿物を濾過し、水にて洗浄し、減圧下で乾燥して、対応する酸を固体として得た。
【０１１７】
磁石によって撹拌した上記酸（4.02ｇ，１６ミリモル）のDMF４５ml溶液に、ＲＴにおいて、１,１'-カルボニルジイミダゾール（２.８ｇ，１７ミリモル）を少量ずつ添加し、混合物を６０℃において３時間撹拌した、この混合物に、１-アダマンタンアミン（２.６ｇ，１７ミリモル）のDMF４５ml混合物を添加した。得られた混合物を、６０℃において一夜加熱した。減圧下で、DMFを除去した。残渣に、酢酸エチルを添加し、混合物を濾過して、固体を集めた。
【０１１８】
化合物７
磁石によって撹拌したInt.Ｈ（188mg，0.56ミリモル）のDMF（４ml）溶液に、０℃において、NaH（６０％鉱油分散液，３５mg，0.87ミリモル）を添加し、混合物をＲＴにおいて３時間撹拌した。撹拌後、反応混合物を０℃に冷却し、４-(２-クロロエチル)モルホリン（185mg，1.25ミリモル）のDMF１ml溶液を添加した。得られた混合物を６０℃において３時間加熱した。加熱後、混合物に食塩水を添加し、続いて、ジクロロメタンにて複数回抽出した。合わせた抽出物を食塩水にて洗浄し、無水の硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、所望の生成物を得た。
【０１１９】
レバーを５回押すと飼料ペレット４５mgが得られるようにラット１１匹を訓練した。この訓練を数週間続けた。訓練期間後、すべてのラットについて、１週間に１回の割合で薬物処置を行った。薬物処置を受ける特別なラット及び薬物の用量は、それぞれ、ランダムに変更した。処置は、ビヒクルコントロール溶液の投与、又はこのビヒクルコントロール溶液と組み合わせた各種用量の本発明の化合物５の投与でなる。すべての注射を腹腔内で行った。注射後１０分の時点で、ラットをレバーの近くに置いた。
【０１２０】
図１は、処置した動物が３０分間にレバーを押した平均回数（±SEM）を示す。飼料によって強化されるレバーを押す行為の抑制が、統計学的に顕著である（ｐ<0.05）。図１は、典型的な用量応答曲線を示しており、薬物（本発明の化合物５）の用量が増大するにつれて、レバーを押す回数は、一貫して減少する。いずれかの理論に結び付けることを意図するものではないが、発明者らは、本発明の化合物５がＣＢ１受容体と拮抗（ＣＢ１をブロック）し、これによって、食欲を抑制し、レバーを押す回数の減少につながるものと考える。
【０１２１】
当業者であれば、ここに記載の本発明の特殊な具体例の多数の均等物を確認、又は通常の実験のみで確認することができるであろう。このような均等物も、本発明の精神に含まれるものである。
【図面の簡単な説明】
【０１２２】
【図１】本発明の化合物５に関する用量対応答曲線を表すグラフである。
Claims (35)
- 下記一般式(Ｉ)で著される化合物及びその生理学的に許容される塩。
一般式 ( Ｉ )
Ｒ１は、
-(ＣＨ２)ｎ-Ｚ
｛式中、ｎは０−約７の整数であり；
Ｚは、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、NCS、ＣＮ、ＮＯ２、NX1X2、ＯＸ３、ＯＡｃ、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、O(CH2)nOH、O(CH2)nNX1X2、ＮＨ-アシル、ＮＨ-アロイル、ＣＨＯ、ＣＦ３、COOX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ（ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約４−約７の環メンバーを有し、さらに、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる任意に１のヘテロ原子を有する複素環の一部を形成するか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約５−約６員のイミド環の一部を形成し；Ｘ３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NX1X2であり；ｎは０−約６の整数である）であるか、又は
Ｚは、約４−約７員の炭素環式環、約４−約７員の複素環、約５−約７員の芳香環、約５−約７員のヘテロ芳香環、二環式環、ヘテロ二環式環、三環式環、ヘテロ三環式環、多環式環、ヘテロ多環式環であるか、又は少なくとも１の利用可能な環原子においてアルキル基によって置換された前記のいずれかの基であるか、又は少なくとも１の利用可能な環窒素原子において、ベンジル基、置換ベンジル基、アルコキシベンジル基、置換アルコキシベンジル基、ベンズヒドリル基又は置換ベンズヒドリル基によって置換された前記のいずれかの基であり；-(ＣＨ２)-基とＺ基との間の結合ポイントが、いずれかの利用可能な環炭素原子又はいずれかの利用可能な環窒素原子であるか、又は
Ｚは、環メンバーとして独立して選ばれる０−２のヘテロ原子を有する５員不飽和環、環メンバーとして独立して選ばれる０−２のヘテロ原子を有する置換５員不飽和環、環メンバーとして独立して選ばれる０−３のヘテロ原子を有する６員不飽和環、又は環メンバーとして独立して選ばれる０−３のヘテロ原子を有する置換６員不飽和環であり；-(ＣＨ２)-基とＺ基との間の結合ポイントが、いずれかの利用可能な環炭素原子又はいずれかの利用可能な環窒素原子であるか、又は
Ｚは、1-、2-又は3-ピロリジニル、1-、2-、3-又は4-ピペリジニル、2-、3-又は4-モルホリニル、2-、3-又は4-チオモルホリニル、1-、2-又は3-アゼチジニル、1-又は2-ピペラジニル、2-又は3-テトラヒドロフラニルであるか、又は少なくとも１の利用可能な環原子においてアルキル基によって置換された前記のいずれかの基であるか、又は少なくとも１の利用可能な環窒素原子において、ベンジル基、置換ベンジル基、アルコキシベンジル基、置換アルコキシベンジル基、ベンズヒドリル基又は置換ベンズヒドリル基によって置換された前記のいずれかの基であり；-(ＣＨ２)-基とＺ基との間の結合ポイントが、いずれかの利用可能な環炭素原子又はいずれかの利用可能な環窒素原子であるか、又は
Ｚは、
Ｒ１は、環原子５−７個の複素環に融合した環原子６個の炭素環式環、環原子５−７個のヘテロ芳香環に融合した環原子６個の炭素環式環、環原子５−７個の複素環に融合した環原子６個の複素環、環原子５−７個のヘテロ芳香環に融合した環原子６個の複素環、環原子５−７個の複素環に融合した環原子６個の芳香環、環原子５−７個のヘテロ芳香環に融合した環原子６個の芳香環、環原子５−７個の複素環に融合した環原子６個のヘテロ芳香環又は環原子５−７個のヘテロ芳香環に融合した環原子６個のヘテロ芳香環であり；
Ｒ２は、約４−約７員の炭素環式環、約４−約７員の複素環、約５−約７員の芳香環、約５−約７員のヘテロ芳香環、二環式環、ヘテロ二環式環、三環式環、ヘテロ三環式環、多環式環、ヘテロ多環式環であるか、又は
Ｒ２は、
Ｌ及びＪは、それぞれ独立して、(CH2)n（ここで、ｎは０−約７の整数である）、Ｏ、ＮＨ又はＳである］であるか、又は
Ｒ２は、
Ｒ２は、
Ｘ３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NX1X2である）である］であるか、又は
Ｒ２は、環原子５−７個の複素環に融合した環原子６個の炭素環式環、環原子５−７個のヘテロ芳香環に融合した環原子６個の炭素環式環、環原子５−７個の複素環に融合した環原子６個の複素環、環原子５−７個のヘテロ芳香環に融合した環原子６個の複素環、環原子５−７個の複素環に融合した環原子６個の芳香環、環原子５−７個のヘテロ芳香環に融合した環原子６個の芳香環、環原子５−７個の複素環に融合した環原子６個のヘテロ芳香環又は環原子５−７個のヘテロ芳香環に融合した環原子６個のヘテロ芳香環であり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、NCS、Ｐｈ、ＣＮ、ＮＯ２、NX1X2、ＯＸ３、ＯＡｃ、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、O(CH2)nOH、O(CH2)nNX1X2、ＮＨ-アシル、ＮＨ-アロイル、ＣＨＯ、ＣＦ３、COOX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、アルキル、アルコール、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、又はアルキルスルホニル（ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約４−約７の環メンバーを有し、さらに、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる任意に１のヘテロ原子を有する複素環の一部を形成するか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約５−約６員のイミド環の一部を形成し；Ｘ３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NX1X2であり；ｎは０−約６の整数である）であるか、又は
Ｒ３は、二環式環、ヘテロ二環式環、三環式環、ヘテロ三環式環、多環式環、ヘテロ多環式環であるか、又は
Ｒ３は、
Ｒ３は、
-ＣＨ２-Ｚ
［ここで、Ｚは、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、NCS、Ｐｈ、ＣＮ、ＮＯ２、NX1X2、ＯＸ３、ＯＡｃ、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、O(CH2)nOH、O(CH2)nNX1X2、ＮＨ-アシル、ＮＨ-アロイル、ＣＨＯ、ＣＦ３、COOX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、アルキル、アルコール、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、アルキルスルフィニル又はアルキルスルホニル（ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約４−約７の環メンバーを有し、さらに、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる任意に１のヘテロ原子を有する複素環の一部を形成するか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約５−約６員のイミド環の一部を形成し；Ｘ３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NX1X2であり；ｎは０−約６の整数である）であるか、又は
Ｚは、約４−約７員の炭素環式環、約４−約７員の複素環、約５−約７員の芳香環、約５−約７員のヘテロ芳香環、二環式環、ヘテロ二環式環、三環式環、ヘテロ三環式環、多環式環、ヘテロ多環式環であるか、又は少なくとも１の利用可能な環原子においてアルキル基によって置換された前記のいずれかの基であるか、又は少なくとも１の利用可能な環窒素原子において、ベンジル基、置換ベンジル基、アルコキシベンジル基、置換アルコキシベンジル基、ベンズヒドリル基又は置換ベンズヒドリル基によって置換された前記のいずれかの基であり；-(ＣＨ２)-基とＺ基との間の結合ポイントが、いずれかの利用可能な環炭素原子又はいずれかの利用可能な環窒素原子であるか、又は
Ｚは、1-、2-又は3-ピロリジニル、1-、2-、3-又は4-ピペリジニル、2-、3-又は4-モルホリニル、2-、3-又は4-チオモルホリニル、1-、2-又は3-アゼチジニル、1-又は2-ピペラジニル、2-又は3-テトラヒドロフラニルであるか、又は少なくとも１の利用可能な環窒素原子において、ベンジル基、置換ベンジル基、アルコキシベンジル基、置換アルコキシベンジル基、ベンズヒドリル基又は置換ベンズヒドリル基によって置換された前記のいずれかの基であり；-ＣＨ２-基とＺ基との間の結合ポイントが、いずれかの利用可能な環炭素原子又はいずれかの利用可能な環窒素原子である］であるか、又は
Ｒ３は、-CH2OH又は-CH2Oアルキルであるか、又は
Ｒ３は、-CH2-Q-(CH2)ｎ-Z
｛式中、Ｑは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ３、ＳＯ２又はOSO2であり；
ｎは０−約７の整数であり；
Ｚは、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、NCS、Ｐｈ、ＣＮ、ＮＯ２、NX1X2、ＯＸ３、ＯＡｃ、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、ＮＨ-アシル、ＮＨ-アロイル、O(CH2)nOH、O(CH2)nNX1X2、ＣＨＯ、ＣＦ３、COOX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、アルキル、アルコール、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、又はアルキルスルホニル（ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約４−約７の環メンバーを有し、さらに、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる任意に１のヘテロ原子を有する複素環の一部を形成するか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約５−約６員のイミド環の一部を形成し；Ｘ３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NX1X2であり；ｎは０−約６の整数である）であるか、又は
Ｚは、約４−約７員の炭素環式環、約４−約７員の複素環、約５−約７員の芳香環、約５−約７員のヘテロ芳香環であるか、又は少なくとも１の利用可能な環原子においてアルキル基によって置換された前記のいずれかの基であるか、又は少なくとも１の利用可能な環窒素原子において、ベンジル基、置換ベンジル基、アルコキシベンジル基、置換アルコキシベンジル基、ベンズヒドリル基又は置換ベンズヒドリル基によって置換された前記のいずれかの基であり；-(CH2)n-基とＺ基との間の結合ポイントが、いずれかの利用可能な環炭素原子又はいずれかの利用可能な環窒素原子であるか、又は
Ｚは、1-、2-又は3-ピロリジニル、1-、2-、3-又は4-ピペリジニル、2-、3-又は4-モルホリニル、2-、3-又は4-チオモルホリニル、1-、2-又は3-アゼチジニル、1-又は2-ピペラジニル、2-又は3-テトラヒドロフラニルであるか、又は少なくとも１の利用可能な環原子においてアルキル基によって置換された前記のいずれかの基であるか、又は少なくとも１の利用可能な環窒素原子において、ベンジル基、置換ベンジル基、アルコキシベンジル基、置換アルコキシベンジル基、ベンズヒドリル基又は置換ベンズヒドリル基によって置換された前記のいずれかの基であり；-(CH2)n-基とＺ基との間の結合ポイントが、いずれかの利用可能な環炭素原子又はいずれかの利用可能な環窒素原子であるか、又は
Ｚは、
Ｒ４は、-(CH2)n-Ｚ
｛式中、ｎは０−約７の整数であり；
Ｚは、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、NCS、ＣＮ、ＮＯ２、NX1X2、ＯＸ３、ＯＡｃ、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、ＮＨ-アシル、ＮＨ-アロイル、O(CH2)nOH、O(CH2)nNX1X2、ＣＨＯ、ＣＦ３、COOX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、アルキルスルフィニル又はアルキルスルホニル（ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約４−約７の環メンバーを有し、さらに、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる任意に１のヘテロ原子を有する複素環の一部を形成するか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約５−約６員のイミド環の一部を形成し；Ｘ３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NX1X2であり；ｎは０−約６の整数である）であるか、又は
Ｚは、約４−約７員の炭素環式環、約４−約７員の複素環、約５−約７員の芳香環、約５−約７員のヘテロ芳香環、二環式環、ヘテロ二環式環、多環式環、ヘテロ多環式環であるか、又は少なくとも１の利用可能な環原子において低級アルキル基によって置換された前記のいずれかの基であるか、又は少なくとも１の利用可能な環窒素原子において、ベンジル基、置換ベンジル基、アルコキシベンジル基、置換アルコキシベンジル基、ベンズヒドリル基又は置換ベンズヒドリル基によって置換された前記のいずれかの基であり；-(CH2)n-基とＺ基との間の結合ポイントが、いずれかの利用可能な環炭素原子又はいずれかの利用可能な環窒素原子であるか、又は
Ｚは、1-、2-又は3-ピロリジニル、1-、2-、3-又は4-ピペリジニル、2-、3-又は4-モルホリニル、2-、3-又は4-チオモルホリニル、1-、2-又は3-アゼチジニル、1-又は2-ピペラジニル、2-又は3-テトラヒドロフラニルであるか、又は少なくとも１の利用可能な環原子において低級アルキル基によって置換された前記のいずれかの基であるか、又は少なくとも１の利用可能な環窒素原子において、ベンジル基、置換ベンジル基、アルコキシベンジル基、置換アルコキシベンジル基、ベンズヒドリル基又は置換ベンズヒドリル基によって置換された前記のいずれかの基であり；-(CH2)n-基とＺ基との間の結合ポイントが、いずれかの利用可能な環炭素原子又はいずれかの利用可能な環窒素原子であるか、又は
Ｚは、
Ｘ３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NX1X2である）である］であるか、又は
Ｚは、環原子５個及び環メンバーとして独立して選ばれる０−２個のヘテロ原子を有する不飽和環に融合した、環原子５個及び環メンバーとして独立して選ばれる０−２個のヘテロ原子を有する不飽和環、環原子６又は７個及び環メンバーとして独立して選ばれる０−３個のヘテロ原子を有する不飽和環に融合した、環原子５個及び環メンバーとして独立して選ばれる０−２個のヘテロ原子を有する不飽和環、環原子６又は７個及び環メンバーとして独立して選ばれる０−３個のヘテロ原子を有する不飽和環に融合した、環原子６個及び環メンバーとして独立して選ばれる０−３個のヘテロ原子を有する不飽和環である｝であるか、又は
Ｒ４は、-CH2-Q-(CH2)ｎ-Z
［式中、Ｑは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ３、ＳＯ２又はOSO2であり；
ｎは０−約７の整数であり；
Ｚは、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、NCS、ＣＮ、ＮＯ２、NX1X2、ＯＸ３、ＯＡｃ、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、O(CH2)nOH、O(CH2)nNX1X2、ＮＨ-アシル、ＮＨ-アロイル、ＣＨＯ、ＣＦ３、COOX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ（ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約４−約７の環メンバーを有し、さらに、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる任意に１のヘテロ原子を有する複素環の一部を形成するか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約５−約６員のイミド環の一部を形成し；Ｘ３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NX1X2であり；ｎは０−約６の整数である）であるか、又は
Ｚは、二環式環、ヘテロ二環式環、三環式環、ヘテロ三環式環、多環式環又はヘテロ多環式環であるか、又は
Ｚは、約４−約７員の炭素環式環、約４−約７員の複素環、約５−約７員の芳香環、約５−約７員のヘテロ芳香環であるか、又は少なくとも１の利用可能な環原子において低級アルキル基によって置換された前記のいずれかの基であるか、又は少なくとも１の利用可能な環窒素原子において、ベンジル基、置換ベンジル基、アルコキシベンジル基、置換アルコキシベンジル基、ベンズヒドリル基又は置換ベンズヒドリル基によって置換された前記のいずれかの基であり；-(CH2)n-基とＺ基との間の結合ポイントが、いずれかの利用可能な環炭素原子又はいずれかの利用可能な環窒素原子であるか、
Ｚは、1-、2-又は3-ピロリジニル、1-、2-、3-又は4-ピペリジニル、2-、3-又は4-モルホリニル、2-、3-又は4-チオモルホリニル、1-、2-又は3-アゼチジニル、1-又は2-ピペラジニル、2-又は3-テトラヒドロフラニルであるか、又は少なくとも１の利用可能な環原子において低級アルキル基によって置換された前記のいずれかの基であるか、又は少なくとも１の利用可能な環窒素原子において、ベンジル基、置換ベンジル基、アルコキシベンジル基、置換アルコキシベンジル基、ベンズヒドリル基又は置換ベンズヒドリル基によって置換された前記のいずれかの基であり；-(CH2)n-基とＺ基との間の結合ポイントが、いずれかの利用可能な環炭素原子又はいずれかの利用可能な環窒素原子であるか、
Ｚは、
Ｚは、環原子５個及び環メンバーとして独立して選ばれる０−２個のヘテロ原子を有する不飽和環に融合した、環原子５個及び環メンバーとして独立して選ばれる０−２個のヘテロ原子を有する不飽和環、環原子６又は７個及び環メンバーとして独立して選ばれる０−３個のヘテロ原子を有する不飽和環に融合した、環原子５個及び環メンバーとして独立して選ばれる０−２個のヘテロ原子を有する不飽和環、又は環原子６又は７個及び環メンバーとして独立して選ばれる０−３個のヘテロ原子を有する不飽和環に融合した、環原子６個及び環メンバーとして独立して選ばれる０−３個のヘテロ原子を有する不飽和環であるか、又は
Ｚは、
Ｒ４は、-T-(CH2)ｎ-Z
｛式中、ｎは０−約７の整数であり；
Ｔは、３−約８員の炭素環式環、環メンーとして炭素原子３−約８個を有する不飽和環、３−約８員の複素環、５−約８員のヘテロ芳香環、二環式環、ヘテロ二環式環、三環式環、ヘテロ三環式環、多環式環又はヘテロ多環式環であり；
Ｚは、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、NCS、ＣＮ、ＮＯ２、NX1X2、ＯＸ３、ＯＡｃ、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、O(CH2)nOH、O(CH2)nNX1X2、ＮＨ-アシル、ＮＨ-アロイル、ＣＨＯ、ＣＦ３、COOX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、アルキルスルフィニル又はアルキルスルホニル（ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約４−約７の環メンバーを有し、さらに、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる任意に１のヘテロ原子を有する複素環の一部を形成するか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約５−約６員のイミド環の一部を形成し；Ｘ３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NX1X2であり；ｎは０−約６の整数である）であるか、又は
Ｚは、約４−約７員の炭素環式環、約４−約７員の複素環、約５−約７員の芳香環、約５−約７員のヘテロ芳香環、二環式環、ヘテロ二環式環、多環式環、ヘテロ多環式環であるか、又は少なくとも１の利用可能な環原子において低級アルキル基によって置換された前記のいずれかの基であるか、又は少なくとも１の利用可能な環窒素原子において、ベンジル基、置換ベンジル基、アルコキシベンジル基、置換アルコキシベンジル基、ベンズヒドリル基又は置換ベンズヒドリル基によって置換された前記のいずれかの基であり；-(CH2)n-基とＺ基との間の結合ポイントが、いずれかの利用可能な環炭素原子又はいずれかの利用可能な環窒素原子であるるか、又は
Ｚは、1-、2-又は3-ピロリジニル、1-、2-、3-又は4-ピペリジニル、2-、3-又は4-モルホリニル、2-、3-又は4-チオモルホリニル、1-、2-又は3-アゼチジニル、1-又は2-ピペラジニル、2-又は3-テトラヒドロフラニルであるか、又は少なくとも１の利用可能な環原子において低級アルキル基によって置換された前記のいずれかの基であるか、又は少なくとも１の利用可能な環窒素原子において、ベンジル基、置換ベンジル基、アルコキシベンジル基、置換アルコキシベンジル基、ベンズヒドリル基又は置換ベンズヒドリル基によって置換された前記のいずれかの基であり；-(CH2)n-基とＺ基との間の結合ポイントが、いずれかの利用可能な環炭素原子又はいずれかの利用可能な環窒素原子であるか、又は
Ｚは、
Ｚは、環原子５個及び環メンバーとして独立して選ばれる０−２個のヘテロ原子を有する不飽和環に融合した、環原子５個及び環メンバーとして独立して選ばれる０−２個のヘテロ原子を有する不飽和環、環原子６又は７個及び環メンバーとして独立して選ばれる０−３個のヘテロ原子を有する不飽和環に融合した、環原子５個及び環メンバーとして独立して選ばれる０−２個のヘテロ原子を有する不飽和環、又は環原子６又は７個及び環メンバーとして独立して選ばれる０−３個のヘテロ原子を有する不飽和環に融合した、環原子６個及び環メンバーとして独立して選ばれる０−３個のヘテロ原子を有する不飽和環である｝であるか、又は
Ｒ４は、-Ph-(CH2)ｎ-Z
｛式中、ｎは０−約７の整数であり；
Ｚは、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、NCS、ＣＮ、ＮＯ２、NX1X2、ＯＸ３、ＯＡｃ、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、O(CH2)nOH、O(CH2)nNX1X2、ＮＨ-アシル、ＮＨ-アロイル、ＣＨＯ、ＣＦ３、COOX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ（ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約４−約７の環メンバーを有し、さらに、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる任意に１のヘテロ原子を有する複素環の一部を形成するか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約５−約６員のイミド環の一部を形成し；Ｘ３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NX1X2であり；ｎは０−約６の整数である）であるか、又は
Ｚは、
Ｚは、
Ｚは、
Ｒ５は、Ｈ、アルキル又は置換アルキルであり；ただし、
ａ）Ｒ１がフェニル又は置換フェニルであり、Ｒ４がフェニル又は置換フェニルである場合、Ｒ２は複素環又はヘテロ芳香環モイエティーであることはなく、及び
ｂ）Ｒ４が置フェニルであり、Ｒ３がＨ又は炭素数１−約４であるアルキル鎖である場合、Ｒ１は、式
(ＣＨ２)ｎＺ
（ここで、ｎは１−約１０の整数であり、Ｚは、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、NCS、ＣＮ、ＯＨ、OCH3、ＮＨ２及びCH=CH2でなる群から選ばれるものである）で表される分枝状又は非分枝状の鎖であることはない。 - 一般式(Ｉ)におけるＲ１が、-(ＣＨ２)ｎ-Ｚ
［式中、ｎは０−約７の整数であり；Ｚは、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、NCS、ＣＮ、ＮＯ２、NX1X2、ＯＸ３、ＯＡｃ、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、O(CH2)nOH、O(CH2)nNX1X2、ＮＨ-アシル、ＮＨ-アロイル、ＣＨＯ、ＣＦ３、COOX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ（ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約４−約７の環メンバーを有し、さらに、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる任意に１のヘテロ原子を有する複素環の一部を形成するか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約５−約６員のイミド環の一部を形成し；Ｘ３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NX1X2であり；ｎは０−約６の整数である）である］である、請求項１記載の化合物及びその生理学的に許容される塩。 - 一般式(Ｉ)におけるＲ１が、-(ＣＨ２)ｎ-Ｚ
（式中、ｎは０−約７の整数であり；Ｚは、約４−約７員の炭素環式環、約４−約７員の複素環、約５−約７員の芳香環、約５−約７員のヘテロ芳香環、二環式環、ヘテロ二環式環、三環式環、ヘテロ三環式環、多環式環、ヘテロ多環式環であるか、又は少なくとも１の利用可能な環原子においてアルキル基によって置換された前記のいずれかの基であるか、又は少なくとも１の利用可能な環窒素原子において、ベンジル基、置換ベンジル基、アルコキシベンジル基、置換アルコキシベンジル基、ベンズヒドリル基又は置換ベンズヒドリル基によって置換された前記のいずれかの基であり；-(ＣＨ２)-基とＺ基との間の結合ポイントが、いずれかの利用可能な環炭素原子又はいずれかの利用可能な環窒素原子である）である、請求項１記載の化合物及びその生理学的に許容される塩。 - 一般式(Ｉ)におけるＲ１が、-(ＣＨ２)ｎ-Ｚ
（式中、ｎは０−約７の整数であり；Ｚは、1-、2-又は3-ピロリジニル、1-、2-、3-又は4-ピペリジニル、2-、3-又は4-モルホリニル、2-、3-又は4-チオモルホリニル、1-、2-又は3-アゼチジニル、1-又は2-ピペラジニル、2-又は3-テトラヒドロフラニルであるか、又は少なくとも１の利用可能な環原子においてアルキル基によって置換された前記のいずれかの基であるか、又は少なくとも１の利用可能な環窒素原子において、ベンジル基、置換ベンジル基、アルコキシベンジル基、置換アルコキシベンジル基、ベンズヒドリル基又は置換ベンズヒドリル基によって置換された前記のいずれかの基であり；-(ＣＨ２)-基とＺ基との間の結合ポイントが、いずれかの利用可能な環炭素原子又はいずれかの利用可能な環窒素原子である）である、請求項１記載の化合物及びその生理学的に許容される塩。 - 一般式(Ｉ)におけるＲ１が、-(CH2)n-Ｚ
｛式中、ｎは０−約７の整数であり；Ｚは、
- 一般式(Ｉ)におけるＲ２が、
- 一般式(Ｉ)におけるＲ２が、
- 一般式(Ｉ)におけるＲ２が、
- 一般式(Ｉ)におけるＲ２が、環原子５−７個の複素環に融合した環原子６個の炭素環式環、環原子５−７個のヘテロ芳香環に融合した環原子６個の炭素環式環、環原子５−７個の複素環に融合した環原子６個の複素環、環原子５−７個のヘテロ芳香環に融合した環原子６個の複素環、環原子５−７個の複素環に融合した環原子６個の芳香環、環原子５−７個のヘテロ芳香環に融合した環原子６個の芳香環、環原子５−７個の複素環に融合した環原子６個のヘテロ芳香環又は環原子５−７個のヘテロ芳香環に融合した環原子６個のヘテロ芳香環である、請求項１記載の化合物おけるその生理学的に許容される塩。
- 一般式(Ｉ)におけるＲ３が、-ＣＨ２-Ｚ
［ここで、Ｚは、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、NCS、Ｐｈ、ＣＮ、ＮＯ２、NX1X2、ＯＸ３、ＯＡｃ、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、O(CH2)nOH、O(CH2)nNX1X2、ＮＨ-アシル、ＮＨ-アロイル、ＣＨＯ、ＣＦ３、COOX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、アルキル、アルコール、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、アルキルスルフィニル又はアルキルスルホニル（ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約４−約７の環メンバーを有し、さらに、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる任意に１のヘテロ原子を有する複素環の一部を形成するか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約５−約６員のイミド環の一部を形成し；Ｘ３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NX1X2であり；ｎは０−約６の整数である）である］である、請求項１記載の化合物及びその生理学的に許容される塩。 - 一般式(Ｉ)におけるＲ４が、-(CH2)n-Ｚ
［式中、ｎは０−約７の整数であり；Ｚは、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、NCS、ＣＮ、ＮＯ２、NX1X2、ＯＸ３、ＯＡｃ、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、ＮＨ-アシル、ＮＨ-アロイル、O(CH2)nOH、O(CH2)nNX1X2、ＣＨＯ、ＣＦ３、COOX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、アルキルスルフィニル又はアルキルスルホニル（ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約４−約７の環メンバーを有し、さらに、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる任意に１のヘテロ原子を有する複素環の一部を形成するか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約５−約６員のイミド環の一部を形成し；Ｘ３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NX1X2であり；ｎは０−約６の整数である）である］である、請求項１記載の化合物及びその生理学的に許容される塩。 - 一般式(Ｉ)におけるＲ４が、-(CH2)n-Ｚ
（式中、ｎは０−約７の整数であり；Ｚは、約４−約７員の炭素環式環、約４−約７員の複素環、約５−約７員の芳香環、約５−約７員のヘテロ芳香環、二環式環、ヘテロ二環式環、多環式環、ヘテロ多環式環であるか、又は少なくとも１の利用可能な環原子において低級アルキル基によって置換された前記のいずれかの基であるか、又は少なくとも１の利用可能な環窒素原子において、ベンジル基、置換ベンジル基、アルコキシベンジル基、置換アルコキシベンジル基、ベンズヒドリル基又は置換ベンズヒドリル基によって置換された前記のいずれかの基であり；-(CH2)n-基とＺ基との間の結合ポイントが、いずれかの利用可能な環炭素原子又はいずれかの利用可能な環窒素原子である）である、請求項１記載の化合物及びその生理学的に許容される塩。 - 一般式(Ｉ)におけるＲ４が、-(CH2)n-Ｚ
（式中、ｎは０−約７の整数であり；Ｚは、1-、2-又は3-ピロリジニル、1-、2-、3-又は4-ピペリジニル、2-、3-又は4-モルホリニル、2-、3-又は4-チオモルホリニル、1-、2-又は3-アゼチジニル、1-又は2-ピペラジニル、2-又は3-テトラヒドロフラニルであるか、又は少なくとも１の利用可能な環原子において低級アルキル基によって置換された前記のいずれかの基であるか、又は少なくとも１の利用可能な環窒素原子において、ベンジル基、置換ベンジル基、アルコキシベンジル基、置換アルコキシベンジル基、ベンズヒドリル基又は置換ベンズヒドリル基によって置換された前記のいずれかの基であり；-(CH2)n-基とＺ基との間の結合ポイントが、いずれかの利用可能な環炭素原子又はいずれかの利用可能な環窒素原子である）である、請求項１記載の化合物及びその生理学的に許容される塩。 - 一般式(Ｉ)におけるＲ４が、-(CH2)n-Ｚ
｛式中、ｎは０−約７の整数であり；Ｚは、
- 一般式(Ｉ)におけるＲ４が、-(CH2)n-Ｚ
（式中、ｎは０−約７の整数であり；Ｚは、環原子５個及び環メンバーとして独立して選ばれる０−２個のヘテロ原子を有する不飽和環に融合した、環原子５個及び環メンバーとして独立して選ばれる０−２個のヘテロ原子を有する不飽和環、環原子６又は７個及び環メンバーとして独立して選ばれる０−３個のヘテロ原子を有する不飽和環に融合した、環原子５個及び環メンバーとして独立して選ばれる０−２個のヘテロ原子を有する不飽和環、環原子６又は７個及び環メンバーとして独立して選ばれる０−３個のヘテロ原子を有する不飽和環に融合した、環原子６個及び環メンバーとして独立して選ばれる０−３個のヘテロ原子を有する不飽和環である）である、請求項１記載の化合物及びその生理学的に許容される塩。 - 一般式(Ｉ)におけるＲ４が、-CH2-Q-(CH2)ｎ-Z
［式中、Ｑは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ３、ＳＯ２又はOSO2であり；ｎは０−約７の整数であり；Ｚは、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、NCS、ＣＮ、ＮＯ２、NX1X2、ＯＸ３、ＯＡｃ、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、O(CH2)nOH、O(CH2)nNX1X2、ＮＨ-アシル、ＮＨ-アロイル、ＣＨＯ、ＣＦ３、COOX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ（ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約４−約７の環メンバーを有し、さらに、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる任意に１のヘテロ原子を有する複素環の一部を形成するか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約５−約６員のイミド環の一部を形成し；Ｘ３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NX1X2であり；ｎは０−約６の整数である）である］である、請求項１記載の化合物及びその生理学的に許容される塩。 - 一般式(Ｉ)におけるＲ４が、-CH2-Q-(CH2)n-Z
（式中、Ｑは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ３、ＳＯ２又はOSO2であり；ｎは０−約７の整数であり；Ｚは、二環式環、ヘテロ二環式環、三環式環、ヘテロ三環式環、多環式環又はヘテロ多環式環である）である、請求項１記載の化合物及びその生理学的に許容される塩。 - 一般式(Ｉ)におけるＲ４が、-CH2-Q-(CH2)n-Z
（式中、Ｑは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ３、ＳＯ２又はOSO2であり；ｎは０−約７の整数であり；Ｚは、約４−約７員の炭素環式環、約４−約７員の複素環、約５−約７員の芳香環、約５−約７員のヘテロ芳香環であるか、又は少なくとも１の利用可能な環原子において低級アルキル基によって置換された前記のいずれかの基であるか、又は少なくとも１の利用可能な環窒素原子において、ベンジル基、置換ベンジル基、アルコキシベンジル基、置換アルコキシベンジル基、ベンズヒドリル基又は置換ベンズヒドリル基によって置換された前記のいずれかの基であり；-(CH2)n-基とＺ基との間の結合ポイントが、いずれかの利用可能な環炭素原子又はいずれかの利用可能な環窒素原子である）である、請求項１記載の化合物及びその生理学的に許容される塩。 - 一般式(Ｉ)におけるＲ４が、-CH2-Q-(CH2)n-Ｚ
（式中、Ｑは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ３、ＳＯ２又はOSO2であり；ｎは０−約７の整数であり；Ｚは、1-、2-又は3-ピロリジニル、1-、2-、3-又は4-ピペリジニル、2-、3-又は4-モルホリニル、2-、3-又は4-チオモルホリニル、1-、2-又は3-アゼチジニル、1-又は2-ピペラジニル、2-又は3-テトラヒドロフラニルであるか、又は少なくとも１の利用可能な環原子において低級アルキル基によって置換された前記のいずれかの基であるか、又は少なくとも１の利用可能な環窒素原子において、ベンジル基、置換ベンジル基、アルコキシベンジル基、置換アルコキシベンジル基、ベンズヒドリル基又は置換ベンズヒドリル基によって置換された前記のいずれかの基であり；-(CH2)n-基とＺ基との間の結合ポイントが、いずれかの利用可能な環炭素原子又はいずれかの利用可能な環窒素原子である）である、請求項１記載の化合物及びその生理学的に許容される塩。 - 一般式(Ｉ)におけるＲ４が、-CH2-Q-(CH2)n-Ｚ
［式中、Ｑは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ３、ＳＯ２又はOSO2であり；ｎは０−約７の整数であり；
Ｚは、
- 一般式(Ｉ)におけるＲ４が、-CH2-Q-(CH2)ｎ-Z
（式中、Ｑは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ３、ＳＯ２又はOSO2であり；ｎは０−約７の整数であり；Ｚは、環原子５個及び環メンバーとして独立して選ばれる０−２個のヘテロ原子を有する不飽和環に融合した、環原子５個及び環メンバーとして独立して選ばれる０−２個のヘテロ原子を有する不飽和環、環原子６又は７個及び環メンバーとして独立して選ばれる０−３個のヘテロ原子を有する不飽和環に融合した、環原子５個及び環メンバーとして独立して選ばれる０−２個のヘテロ原子を有する不飽和環、又は環原子６又は７個及び環メンバーとして独立して選ばれる０−３個のヘテロ原子を有する不飽和環に融合した、環原子６個及び環メンバーとして独立して選ばれる０−３個のヘテロ原子を有する不飽和環である）である、請求項１記載の化合物及びその生理学的に許容される塩。 - 一般式(Ｉ)におけるＲ４が、-CH2-Q-(CH2)n-Z
（式中、Ｑは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ３、ＳＯ２又はOSO2であり；ｎは０−約７の整数であり；Ｚは、
- 一般式(Ｉ)におけるＲ４が、-T-(CH2)ｎ-Z
［式中、ｎは０−約７の整数であり；Ｔは、３−約８員の炭素環式環、環メンーとして炭素原子３−約８個を有する不飽和環、３−約８員の複素環、５−約８員のヘテロ芳香環、二環式環、ヘテロ二環式環、三環式環、ヘテロ三環式環、多環式環又はヘテロ多環式環であり；Ｚは、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、NCS、ＣＮ、ＮＯ２、NX1X2、ＯＸ３、ＯＡｃ、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、O(CH2)nOH、O(CH2)nNX1X2、ＮＨ-アシル、ＮＨ-アロイル、ＣＨＯ、ＣＦ３、COOX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、アルキルスルフィニル又はアルキルスルホニル（ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約４−約７の環メンバーを有し、さらに、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる任意に１のヘテロ原子を有する複素環の一部を形成するか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約５−約６員のイミド環の一部を形成し；Ｘ３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NX1X2であり；ｎは０−約６の整数である）である］である、請求項１記載の化合物及びその生理学的に許容される塩。 - 一般式(Ｉ)におけるＲ４が、-T-(CH2)ｎ-Z
（式中、ｎは０−約７の整数であり；Ｔは、３−約８員の炭素環式環、環メンバーとして炭素原子３−約８個を有する不飽和環、３−約８員の複素環、５−約８員のヘテロ芳香環、二環式環、ヘテロ二環式環、三環式環、ヘテロ三環式環、多環式環又はヘテロ多環式環であり；Ｚは、約４−約７員の炭素環式環、約４−約７員の複素環、約５−約７員の芳香環、約５−約７員のヘテロ芳香環、二環式環、ヘテロ二環式環、多環式環、ヘテロ多環式環であるか、又は少なくとも１の利用可能な環原子において低級アルキル基によって置換された前記のいずれかの基であるか、又は少なくとも１の利用可能な環窒素原子において、ベンジル基、置換ベンジル基、アルコキシベンジル基、置換アルコキシベンジル基、ベンズヒドリル基又は置換ベンズヒドリル基によって置換された前記のいずれかの基であり；-(CH2)n-基とＺ基との間の結合ポイントが、いずれかの利用可能な環炭素原子又はいずれかの利用可能な環窒素原子である）である、請求項１記載の化合物及びその生理学的に許容される塩。 - 一般式(Ｉ)におけるＲ４が、-T-(CH2)ｎ-Z
（式中、ｎは０−約７の整数であり；Ｔは、３−約８員の炭素環式環、環メンバーとして炭素原子３−約８個を有する不飽和環、３−約８員の複素環、５−約８員のヘテロ芳香環、二環式環、ヘテロ二環式環、三環式環、ヘテロ三環式環、多環式環又はヘテロ多環式環であり；Ｚは、1-、2-又は3-ピロリジニル、1-、2-、3-又は4-ピペリジニル、2-、3-又は4-モルホリニル、2-、3-又は4-チオモルホリニル、1-、2-又は3-アゼチジニル、1-又は2-ピペラジニル、2-又は3-テトラヒドロフラニルであるか、又は少なくとも１の利用可能な環原子において低級アルキル基によって置換された前記のいずれかの基であるか、又は少なくとも１の利用可能な環窒素原子において、ベンジル基、置換ベンジル基、アルコキシベンジル基、置換アルコキシベンジル基、ベンズヒドリル基又は置換ベンズヒドリル基によって置換された前記のいずれかの基であり；-(CH2)n-基とＺ基との間の結合ポイントが、いずれかの利用可能な環炭素原子又はいずれかの利用可能な環窒素原子である）である、請求項１記載の化合物及びその生理学的に許容される塩。 - 一般式(Ｉ)におけるＲ４が、-T-(CH2)ｎ-Z
｛式中、ｎは０−約７の整数であり；Ｔは、３−約８員の炭素環式環、環メンバーとして炭素原子３−約８個を有する不飽和環、３−約８員の複素環、５−約８員のヘテロ芳香環、二環式環、ヘテロ二環式環、三環式環、ヘテロ三環式環、多環式環又はヘテロ多環式環であり；Ｚは、
- 一般式(Ｉ)におけるＲ４が、-T-(CH2)ｎ-Z
（式中、ｎは０−約７の整数であり；Ｔは、３−約８員の炭素環式環、環メンバーとして炭素原子３−約８個を有する不飽和環、３−約８員の複素環、５−約８員のヘテロ芳香環、二環式環、ヘテロ二環式環、三環式環、ヘテロ三環式環、多環式環又はヘテロ多環式環であり；Ｚは、環原子５個及び環メンバーとして独立して選ばれる０−２個のヘテロ原子を有する不飽和環に融合した、環原子５個及び環メンバーとして独立して選ばれる０−２個のヘテロ原子を有する不飽和環、環原子６又は７個及び環メンバーとして独立して選ばれる０−３個のヘテロ原子を有する不飽和環に融合した、環原子５個及び環メンバーとして独立して選ばれる０−２個のヘテロ原子を有する不飽和環、又は環原子６又は７個及び環メンバーとして独立して選ばれる０−３個のヘテロ原子を有する不飽和環に融合した、環原子６個及び環メンバーとして独立して選ばれる０−３個のヘテロ原子を有する不飽和環である）である、請求項１記載の化合物及びその生理学的に許容される塩。 - 一般式(Ｉ)におけるＲ４が、-Ph-(CH2)ｎ-Z
［式中、ｎは０−約７の整数であり；Ｚは、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、NCS、ＣＮ、ＮＯ２、NX1X2、ＯＸ３、ＯＡｃ、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、O(CH2)nOH、O(CH2)nNX1X2、ＮＨ-アシル、ＮＨ-アロイル、ＣＨＯ、ＣＦ３、COOX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ（ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約４−約７の環メンバーを有し、さらに、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる任意に１のヘテロ原子を有する複素環の一部を形成するか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約５−約６員のイミド環の一部を形成し；Ｘ３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NX1X2であり；ｎは０−約６の整数である）である］である、請求項１記載の化合物及びその生理学的に許容される塩。 - 一般式(Ｉ)におけるＲ４が、-Ph-(CH2)ｎ-Z
｛式中、ｎは０−約７の整数であり；Ｚは、
- 一般式(Ｉ)におけるＲ４が、-Ph-(CH2)ｎ-Z
［式中、ｎは０−約７の整数であり；Ｚは、
- 一般式(Ｉ)におけるＲ４が、-Ph-(CH2)ｎ-Z
［式中、ｎは０−約７の整数であり；Ｚは、
- ヒト又は動物用の医薬組成物であって、請求項１−２８のいずれか１項記載の化合物又はその生理学的に許容される塩を、治療上有効な量で含有することを特徴とする、医薬組成物。
- ヒト又は動物において少なくともいくつかのカンナビノイド受容体を刺激する方法において、ヒト又は動物に、治療上有効な量の、請求項１−２８のいずれか１項記載の化合物又はその生理学的に許容される塩を投与することを特徴とする、カンナビノイド受容体の刺激法。
- ヒト又は動物において少なくともいくつかのＣＢ１カンナビノイド受容体を選択的に刺激する方法において、ヒト又は動物に、治療上有効な量の、請求項１−２８のいずれか１項記載の化合物又はその生理学的に許容される塩を投与することを特徴とする、ＣＢ１カンナビノイド受容体の選択的刺激法。
- 動物又はヒトにおける疾患を治療する方法において、このような治療を必要とするヒト又は動物に、治療上有効な量の、請求項１−２８のいずれか１項記載の化合物又はその生理学的に許容される塩を投与することを特徴とする、治療法。
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