PL172236B1

PL172236B1 - Sposób wytwarzania srodka farmaceutycznego zawierajacego oksykodon PL PL PL PL

Info

Publication number: PL172236B1
Application number: PL92300145A
Authority: PL
Inventors: Benjamin Oshlack; Mark Chasin; John J Minogue; Robert F Kaiko
Original assignee: Euro Celtique Sa
Priority date: 1991-11-27
Filing date: 1992-11-25
Publication date: 1997-08-29
Also published as: DE69233691T2; CZ292849B6; DK1327446T3; US20020018810A1; US20060057210A1; EP1810679A3; ES2213720T3; PT1502592E; FI118250B; ATE261727T1; US20060165791A1; FI20031890A; PL173574B1; AU3147693A; DE69233691D1; CN1165307C; ATE360421T1; NO325483B1; DE69233327D1; EP0722730B2

Abstract

1. Sposób wytwarzania srodka farmaceutycznego zawierajacego oksykodon, zwla- szcza w postaci doustnej formy farmaceutycznej o kontrolowanym uwalnianiu oksyko donu, która daje srednie maksymalne stezenie oksykodonu w osoczu wynoszace okolo 6 - 240 ng/ml, wyliczone ze sredniej otrzymanej w okolo 2 - 4,5 godzin po podaniu i srednie minimalne stezenie w osoczu wynoszace okolo 3 - 30 ng/ml, wyliczone ze sredniej otrzymanej w okolo 10 - 14 godzin po wielokrotnym podaniu co 12 godzin w warunkach stanu ustalonego, znamienny tym, ze przygotowuje sie skuteczna przeciw bólowo ilosc sferoidów zawierajacych 1 - 30% wagowych, zwlaszcza 5 - 20% wagowych oksydonu lub jego soli i 70 - 99% wagowych, zwlaszcza 80 - 95% wagowych srodka sferonizujacego, korzystnie mikrokrystalicznej powleka sie sferoidy blona powloczki uwalniajacej oksykodon lub jego sól z kontrolowana szybkoscia w srodowisku wod- nym, przy czym blone powloczki sporzadza sie z polimeru hydrofobowego lub hydrofilo wego albo ich mieszaniny i wprowadza sie wystarczajaca ilosc tych sferoidów do formy dawkowania. PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania środka farmaceutycznego zawierającego oksykodon, o nazwie chemicznej 4,5-epoksy-14-hydroksy-3-metoksy-17-metylomorfinan-6-on. Nowy środek jest w postaci do podawania doustnego, z której oksykodon uwalnia się w sposób kontrolowany.

Obserwacje dziennych dawek opioidowych środków przeciwbólowych wymaganych do opanowywania bólu wskazują na to, że rozpiętość dawek dziennych potrzebnych do opanowywania bólu stanowi u około 90% pacjentów średnio ośmiokrotność średniej dawki dziennej. Ta wyjątkowo szeroka rozpiętość właściwego dawkowania sprawia, że proces dobierania dawki jest czasochłonny i pochłania środki, a poza tym pozostawia pacjenta bez odpowiedniej ochrony przed bólem przez niedopuszczalnie długi okres czasu.

Powszechne obserwacje i liczne doniesienia wykazują, że przy zwalczaniu bólu analgetykami opioidowymi występują znaczne różnice osobnicze w reakcji na daną dawkę konkretnego leku, co oznacza, że u poszczególnych pacjentów występują znaczne różnice w dawkach leku opioidowego potrzebnych do opanowania bólu nie wywołujących niepożądanych działań ubocznych. Wymaga to znacznego wysiłku ze strony klinicystów w ustaleniu dawkowania odpowiedniego dla indywidualnego pacjenta w czasochłonnej próbie mianowania, wymagającej starannej oceny efektów terapeutycznych i niepożądanych oraz ustawiania dawek w ciągu kilku dni, a czasami nawet dłużej zanim ustali się właściwe dawkowanie. W III wydaniu Zasad stosowania środków przeciwbólowych

172 236 w leczeniu ostrego bólu i bólu nowotworowego (Principles of Analgesic Use in the Treatment of Acute Pain and Cancer Pain) Amerykańskiego Towarzystwa Zwalczania Bólu zamieszczone jest następujące wyjaśnienie: powinno się mieć świadomość, że optymalna dawka przeciwbólowa podlega szerokim wahaniom u poszczególnych pacjentów. Badania wykazują, że we wszystkich grupach wiekowych występują ogromne różnice w dawkach leków opioidowych wymaganych do złagodzenia bólu, nawet u pacjentów nie zażywających uprzednio opioidów, z identycznymi urazami chirurgicznymi... Ta wielka zmienność wyznacza potrzebę przepisywania zaleceń uwzględniających możliwość podawania dodatkowych dawek oraz zastosowania wlewów i infuzji dożylnych w celu szybkiego zniesienia ostrego bólu.... Poddaj każdy analgetyk odpowiednim badaniom poprzez mianowanie dawki.... przed zamianą na inny lek.

Leczenie analgetykami opioidowymi, które w zadawalającym stopniu kontrolowałyby ból przy znacznie węższej rozpiętości dawek dziennych byłoby znaczącym postępem w skuteczności i jakości opanowywania bólu.

Ze stanu techniki wiadomo, że kompozycje o przedłużonym działaniu analgetyków opioidowych takich jak morfina, hydromorfon lub ich sole można wytwarzać w odpowiedniej matrycy. Przykładowo, w opisie patentu Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4990341 (Goldie) również należącego do właściciela niniejszego wynalazku, opisane są kompozycje hydromorfonu; szybkość uwalniania in vitro z tych form leku oznaczana metodą łopatkową według Farmakopei Amerykańskiej przy szybkości mieszania 100 obrotów/minutę w 900 ml buforu wodnego (pH między 1,6 a 7,2) w temperaturze 37°C wynosi od 12,5 do 42,5% wagowych hydromorfonu uwalnianego po pierwszej godzinie, od 25 do 55% wagowych uwalnianego po 2 godzinach, od 45 do 75% wagowych uwalnianego po 4 godzinach i od 55 do 85% wagowych uwalnianego po 6 godzinach.

Celem wynalazku jest opracowanie sposobu wytwarzania środka farmaceutycznego, który pozwoliłby na znaczne zwiększenie skuteczności i jakości zwalczania bólu oraz na znaczne zmniejszenie około ośmiokrotnej rozpiętości dawek dziennych wymaganych do opanowywania bólu u około 90% pacjentów. Środek ten pozwala na znaczne obniżenie zakresu zmienności dziennych dawek i wymagań co do formy podania, potrzebnych do opanowywania bólu w zasadzie u wszystkich pacjentów.

Kolejnym celem wynalazku jest opracowanie sposobu wytwarzania środka farmaceutycznego, który pozwala na znaczne zmniejszenie czasu i środków wymaganych do ustalania dawek (mianowania) u pacjentów wymagających łagodzenia bólu analgetykami opioidowymi.

Celem wynalazku jest opracowanie sposobu wytwarzania środka farmaceutycznego zawierającego opioid o kontrolowanym uwalnianiu, który zapewnia znacznie mniejsze wahania indywidualne w odniesieniu do dawki analgetyku opioidowego potrzebnej do opanowania bólu bez niepożądanych działań ubocznych.

Powyższe cele osiągnięto dzięki niniejszemu wynalazkowi.

Sposób wytwarzania środka farmaceutycznego zawierającego oksykodon, zwłaszcza w postaci doustnej formy farmaceutycznej o kontrolowanym uwalnianiu oksykodonu, która daje średnie maksymalne stężenie oksykodonu w osoczu wynoszące około 6 - 240 ng/ml, wyliczone ze średniej otrzymanej w około 2 - 4,5 godzin po podaniu i średnie minimalne stężenie w osoczu wynoszące około 3-30 ng/ml, wyliczone ze średniej otrzymanej w około 10 - 14 godzin po wielokrotnym podaniu co 12 godzin w warunkach stanu ustalonego, polega według wynalazku na tym, że przygotowuje się skuteczną przeciwbólowo ilość sferoidów zawierających 1 - 30% wagowych, zwłaszcza 5 - 20% wagowych oksykodonu lub jego soli i 70 - 99% wagowych, zwłaszcza 80 - 95% wagowych środka sferonizującego, korzystnie celulozy mikrokrystalicznej powleka się sferoidy błoną powłoczki uwalniającej oksykodon lub jego sól z kontrolowaną szybkością w środowisku wodnym, przy czym błonę powłoczki sporządza się z polimeru hydrofobowego lub hydrofitowego albo ich mieszaniny i wprowadza się wystarczającą ilość tych sferoidów do formy dawkowania.

172 236

W sposobie według wynalazku, korzystnie, jako powłoczkę stosuje się powłoczkę zawierającą substancję nierozpuszczalną w wodzie, wybraną spośród szelaku lub zeiny, nierozpuszczalnej w wodzie celulozy lub polimetakrylanu.

W sposobie według wynalazku, korzystnie, skuteczną przeciwbólowo ilość sferoidów wprowadza się do twardych żelatynowych kapsułek.

W przypadku gdy stosuje się twarde żelatynowe kapsułki, jako powłoczkę stosuje się powłoczkę wybraną spośród nierozpuszczalnej w wodzie celulozy, polimeru akrylowego lub polimetakrylanu.

Szybkość uwalniania in vitro w tych formach farmaceutycznych oznaczana metodą łopatkową według Farmakopei Amerykańskiej przy szybkości mieszania 100 obrotów/minutę w 900 ml buforu wodnego (pH między 1,6 a 7,2), w temperaturze 37°C, wynosi od 12,5 do 42,5% wagowych oksykodonu uwalnianego po pierwszej godzinie, od 25 do 56% wagowych oksykodonu uwalnianego po 2 godzinach, od 45 do 75% wagowych oksykodonu uwalnianego po 4 godzinach i od 55 do 85% wagowych oksykodonu uwalnianego po 6 godzinach, przy czym szybkość uwalniania in vitro jest w zasadzie niezależna od wartości pH, tak więc, szczytowy poziom oksykodonu w osoczu uzyskany in vivo pojawia się w czasie między godziną 2 a 4,5 po podaniu tej formy leku.

Metodą łopatkową według farmakopei amerykańskiej jest metodą opisaną na przykład w Farmakopei Amerykańskiej XXII (1990).

Stosowany w niniejszym opisie termin zasadniczo niezależny od pH oznacza, że różnica, w określonym czasie, między ilością oksykodonu uwalnianego np. przy pH = 1,6 a ilością uwalnianą w dowolnym innym pH, np. pH = 7,2 wynosi 10% wagowych lub mniej (według oznaczeń in vitro metodą łopatkową według farmakopei amerykańskiej przy szybkości mieszania wynoszącej 100 obrotów/minutę w 900 ml buforu wodnego). We wszystkich przypadkach uwalniane ilości były średnią z co najmniej trzech prób.

Formy farmaceutyczne zawierające od około 10 do około 40 mg oksykodonu lub jego soli pozwalają na zmniejszenie rozpiętości dziennych dawek potrzebnych do opanowywania bólu u około 90% pacjentów, przy czym forma ta zapewnia średnie maksymalne stężenie oksykodonu w osoczu od około 6 do około 60 ng/ml wyliczone ze średniej od około 2 do około 4,5 godzin po podaniu i średnie minimalne stężenie w osoczu od około 3 do około 30 ng/ml wyliczone ze średniej od około 10 do około 14 godzin przy wielokrotnym podawaniu, ql2h (na przykład co 12 godzin) w warunkach stanu ustalonego.

Formy farmaceutyczne zawierające do około 160 mg oksykodonu lub jego soli, wytworzone sposobem według wynalazku, pozwalają na znaczne zmniejszenie rozpiętości dawek dziennych potrzebnych do opanowania bólu u około 90% pacjentów, przy czym postać ta zapewnia maksymalne stężenie oksykodonu w osoczu do około 240 ng/ml wyliczone ze średniej od około 2 do około 4,5 godzin po podaniu i średnie minimalne stężenie w osoczu do około 120 ng/ml wyliczone ze średniej od około 10 do około 14 godzin przy wielokrotnym podawaniu ql2h (na przykład co 12 godzin) w warunkach stanu ustalonego.

Wynalazek bliżej objaśniono na rysunku, na którym na fig. 1 - 4 zamieszczone są wykresy przedstawiające krzywe: czas - działanie, wykazujące różnice intensywności bólu i uśmierzania bólu dla preparatu z przykładu XIX, na fig. 5 zamieszczony jest wykres przedstawiający średnie stężenie oksykodonu w osoczu dla przygotowanej zgodnie z wynalazkiem formy o przedłużonym działaniu zawierającej 10 mg oksykodonu i badania preparatu referencyjnego.

Podane rysunki stanowią ilustrację wykonania wynalazku i nie są rozumiane jako ograniczenie jego zakresu objętego zastrzeżeniami.

Nieoczekiwanie okazało się, że nowe formy oksykodonu o kontrolowanym uwalnianiu korzystnie zwalczają ból w znacznie większej, średnio czterokrotnej rozpiętości dawek (10 do 40 mg co 12 godzin przez całą dobę) u około 90% pacjentów. Stanowi to wyraźną różnicę w stosunku do średnio ośmiokrotnej

172 236 rozpiętości obserwowanej u około 90% pacjentów przyjmujących analgetyki opioidowe ogółem.

Stosowanie rozpiętości od około 10 mg do około 40 mg oksykodonu co 12 godzin w formie preparatu o kontrolowanym uwalnianiu do opanowywania bólu u około 90% pacjentów w stosunku do większej rozpiętości dawek innych środków przeciwbólowych - agonistów receptorów m/ podawanych w przypadkach umiarkowanego do silnego bólu jest przykładem unikalności rozwiązania według wynalazku. Należy również podkreślić, że pozostałych 10% pacjentów może być również leczonych oksykodonem o kontrolowanym uwalnianiu przy znacznie węższej rozpiętości dawek niż przy użyciu innych podobnych analgetyków. Prawie wszyscy z tych pozostałych 10% pacjentów, u których nie można było zahamować bólu oksykodonem o kontrolowanym uwalnianiu podawanym w dawkach 10 mg do 40 mg co 12 godzin, mogliby być leczeni dawkami powyżej 40 mg podawanymi co 12 godzin, do 160 mg co 12 godzin, przy stosowaniu jednej z dawek lub wielokrotności jednej z dawek jednostkowych 10, 20, 40, 80 i 160 mg lub ich kombinacje. Zastosowanie innego podobnego analgetyku, np. morfiny do opanowania bólu u tej grupy pozostałych 10% pacjentów wiązałoby się z większą rozpiętością dawek. Przykładowo, rozpiętość w dziennych dawkach morfiny podawanej doustnie wynosi 1 g do ponad 20 g. Podobnie szeroka rozpiętość dawek występowałaby w przypadku doustnego hydromorfonu.

Morfinę, którą uznaje się za prototypowy analgetyk opioidowy przygotowuje się w formach farmaceutycznych o kontrolowanym uwalnianiu podawanych co 12 godzin (na przykład tabletek MS Contin® dostępnych w handlu z firmy Purdue Pharma L.P.). Pomimo tego, że zarówno oksykodon o kontrolowanym uwalnianiu jak i morfina o kontrolowanym uwalnianiu podawane co 12 godzin posiadają porównywalne jakościowo właściwości farmakokinetyczne to formy oksykodonu będące przedmiotem wynalazku mogą być stosowane w dawkach stanowiących średnio 1/2 zakresu dawek porównywawczych dostępnych handlowych preparatów morfiny o kontrolowanym uwalnianiu (takich jak MS Contin®) do leczenia 90% pacjentów z dużym bólem).

Powtórzone badania nad dawkami prowadzone na formach farmaceutycznych oksykodonu o kontrolowanym uwalnianiu podawanych co 12 godzin w porównaniu do form doustnych oksykodonu o natychmiastowym uwalnianiu podawanych co 6 godzin przy zachowaniu tej samej łącznej dawki dziennej ujawniły porównywalną absorpcją oraz porównywalne stężenia maksymalne i minimalne. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia wynosi około 2 do 4,5 godzin po doustnym podaniu formy o kontrolowanym uwalnianiu i około 1 godzinę po podaniu formy o natychmiastowym uwalnianiu. Podobne, powtórzone badania nad dawkami prowadzone na tabletkach MS Contin® w porównaniu do tabletek morfiny o natychmiastowym uwalnianiu dały względne wyniki porównywalne z badaniami nad formami oksykodonu o kontrolowanym uwalnianiu wytworzonymi sposobem według wynalazku.

Nie obserwuje się znaczących odchyleń od paralelizmu krzywych dawka - odpowiedź, dla oksykodonu badanego w nowych formach o kontrolowanym uwalnianiu w doustnych formach oksykodonu o natychmiastowym uwalnianiu ani w formach parenteralnych w porównaniu do opioidów doustnych lub parenteralnych, z którymi porównywano oksykodon pod kątem badań dawka - odpowiedź i prób względnej siły działania przeciwbólowego. Beaver i wsp. w pracy: Analgesic Studies of Codeine and Oxycodone in Patients with Cancer. II. Comparisons of Intramuscular Oxycodone with Intramuscular Morphine and Codeine opublikowanej w J. Pharmacol. Exp. Ther., 207, nr 1, str. 101 - 108, przedstawili porównywalne krzywe spadkowe dawka - odpowiedź dla oksykodonu parenteralnego w porównaniu z parenteralną morfiną i porównywalne krzywe spadkowe dawka - odpowiedź dla doustnego oksykodonu w porównaniu z preparatem parenteralnym.

Przegląd badań zależności odpowiedzi od dawki i prób względnego działania przeciwbólowego analgetyków opioidowych z grupy agonistów receptorów m/u, do których

172 236 należą oksykodon, morfina, hydromorfon, leworfanol, metadon, meperydyna i heroina wykazuje, że żaden z nich nie wykazuje odchyleń od paralelizmu jeśli chodzi o zależność dawka - odpowiedź. Jest to tak dobrze ustalone, że stało się już fundamentalną zasadą ustalanie czynników względnej siły działania przeciwbólowego i dawek, co stosuje się powszechnie przy przestawianiu pacjentów z jednego m/r-agonisty na innego, niezależnie od dawki poprzedniego. Niezależnie od tego, że krzywe dawka - odpowiedź są w stosunku do siebie równoległe, podczas zmiany jednego analgetyku na inny czynniki konwersji nie muszą się stosować do całej rozpiętości dawek wymaganej przy zastępowaniu jednego leku innym.

Znaczenie kliniczne form oksykodonu o kontrolowanym uwalnianiu wytworzonych sposobem według niniejszego wynalazku stosowanych w zakresie dawek od około 10 mg do około 40 mg co 12 godzin do opanowywania bólu u około 90% pacjentów z bólem umiarkowanym do silnego, polega na tym, że w porównaniu z innymi opioidowymi lekami przeciwbólowymi wymagającymi około dwukrotnie większej rozpiętości dawki, formy te pozwalają na najskuteczniejsze i humanitarne opanowywanie bólu wymagającego powtarzania dawek. Badania i czas lekarzy i pielęgniarek jak również czas trwania silnego bólu, który muszą znosić pacjenci w czasie trwania procesu mianowania analgetyku opioidowego ulegają znacznemu zmniejszeniu dzięki skuteczności form oksykodonu o kontrolowanym uwalnianiu będących przedmiotem wynalazku.

Jest również rzeczą klinicznie ważną, że dawka około 80 mg oksykodonu o kontrolowanym uwalnianiu podawanego co 12 godzin uśmierza w zadawalającym stopniu ból u około 95% pacjentów nękanych umiarkowanym i ciężkim bólem i że około 160 mg oksykodonu o kontrolowanym uwalnianiu podawanego co 12 godzin powoduje zadawalające opanowywanie bólu u prawie wszystkich pacjentów z silnym i ostrym bólem.

Dla uzyskania formy leku o kontrolowanym uwalnianiu charakteryzującej się co najmniej 12 godzinnym działaniem terapeutycznym, normalnym postępowaniem w technologii farmaceutycznej jest wytworzenie formy farmaceutycznej, która daje szczytowy poziom leku w osoczu w czasie od 4 do 8 godzin po podaniu (w badaniach pojedynczej dawki). Nieoczekiwanie stwierdzono, że w przypadku oksykodonu szczytowy poziom w osoczu występujący w czasie 2 do 4,5 godziny po podaniu daje co najmniej 12 godzinne uśmierzanie bólu; najbardziej zdumiewający był fakt, że uśmierzenie bólu uzyskane po podaniu tej formy jest silniejsze niż uzyskiwane po podaniu form leku dających szczytowy poziom w osoczu (oksykodonu) w normalnym czasie do 2 godzin po podaniu.

Następną zaletą niniejszej kompozycji, wydzielającej oksykodon z szybkością zasadniczo niezależną od wartości pH jest to, że unika się obniżania się dawki przy podaniu doustnym. Innymi słowy, oksykodon jest uwalniany równomiernie w miarę przechodzenia przez przewód pokarmowy.

Nową doustną formę leku przygotowuje się w postaci sferoidów (kuleczek) w kapsułce. Można jednak, jako formę doustną sporządzać tabletkę.

Nowa forma dawkowania wytworzona sposobem według wynalazku zawiera powlekane błoną sferoidy zawierające substancję aktywną i nierozpuszczalny w wodzie środek ułatwiający powstawanie tych sferoidów (środek sferonizujący). Termin sferoidy jest znany w technologii farmaceutycznej i oznacza kuliste granulki o średnicy od 0,5 mm do 2,5 mm, zwłaszcza od 0,5 mm do 2 mm.

Środkiem sferonizującym może być dowolny dopuszczalny w technologii farmaceutycznej materiał, który łącznie ze składnikiem aktywnym może podlegać sferonizacji z wytworzeniem sferoidów. Korzystna jest mikrokrystaliczna celuloza.

Odpowiednią mikrokrystaliczną celulozą jest przykładowo produkt o nazwie handlowej Avicel PH 101 (FMC Corporation). W korzystnym aspekcie wynalazku takie powleczone błoną sferoidy zawierają od 70% do 99% wagowych, zwłaszcza od 80% do 95% wagowych środka sferonizującego, zwłaszcza mikrokrystalicznej celulozy.

Poza składnikiem aktywnym i środkiem sferonizującym, sferoidy te mogą również zawierać środek wiążący. W technologii farmaceutycznej dobrze są znane odpowiednie

172 236 środki wiążące, zwłaszcza rozpuszczalne w wodzie polimery o niskiej lepkości. Korzystna jest jednak rozpuszczalna w wodzie hydroksy-(niższy alkil)-celuloza, taka jak hydroksypropyloceluloza. Dodatkowo lub zamiennie sferoidy te mogą również zawierać polimer nierozpuszczalny w wodzie, zwłaszcza polimer akrylowy, kopolimer akrylowy, taki jak kopolimer kwasu metakrylowego z akrylanem etylowym albo etyloceluloza.

Sferoidy te powleka się błoną pozwalającą na uwalnianie się oksykodonu (lub jego soli) w środowisku wodnym z kontrolowaną szybkością. Błonę powłoczki tak się dobiera aby w połączeniu z innymi środkami pomocniczymi uzyskać podaną powyżej szybkość uwalniania in vitro (od 12,5% do 42,5% wagowych uwolnionej substancji po 1 godzinie i tak dalej).

Powłoczka filmu będzie na ogół zawierać materiał nierozpuszczalny w wodzie, taki jak:

(a) wosk, jako pojedynczy składnik lub w domieszce z alkoholem tłuszczowym;

(b) szelak albo zeinę;

(c) celulozę nierozpuszczalną w wodzie, zwłaszcza etylocelulozę;

(d) polimetakrylan, zwłaszcza Eudragit®.

Korzystnie, błona powłoczki zawiera mieszaninę materiału nierozpuszczalnego w wodzie i materiału rozpuszczalnego w wodzie. Proporcję materiału nierozpuszczalnego w wodzie do materiału rozpuszczalnego w wodzie określa się, podobnie jak inne czynniki, na podstawie wymaganej szybkości uwalniania i właściwości rozpuszczalności wytypowanych do użycia materiałów.

Takim materiałem rozpuszczalnym w wodzie może być przykładowo poliwinylopirolidon, albo, co jest korzystne, celuloza rozpuszczalna w wodzie, zwłaszcza hydroksypropylometyloceluloza.

Kombinacjami materiału nierozpuszczalnego w wodzie i materiału rozpuszczalnego w wodzie nadającymi się na błonę powłoczki są szelak i poliwinylopirolidon albo, co jest bardziej korzystne, etyloceluloza i hydroksy pro pyk metyloceluloza.

Stałą, doustną formę dawkowania o kontrolowanym uwalnianiu sporządza się w postaci powlekanych błoną sferoidów poprzez:

(a) równomierne wymieszanie mieszanki zawierającej oksykodon lub jego sól i nierozpuszczalny w wodzie środek sferonizujący;

(b) wytłoczenie przygotowanej mieszanki i otrzymanie granulatu wytłaczanego;

(c) przerabianie (sferonizacja) granulatu wytłaczanego do czasu ukształtowania się sferoidów; i (d) powlekanie tych sferoidów powłoczką.

Stała, doustna forma dawkowania o kontrolowanym uwalnianiu według wynalazku i sposoby jej wyważania ssą dalej opisane w joi^rz^ł^łła^ćac^h

Podane poniżej przykłady ilustrują różne aspekty niniejszego wynalazku. W żaden sposób nie oznaczają one ograniczenia zakresu zastrzeżeń.

Przykład I. Kapsułki 10 mg chlorowodorku oksykodonu o kontrolowanym uwalnianiu - wytłaczanie (sferonizacja) powlekanie polimerem.

Wymaganą ilość chlorowodorku oksykodonu, uwodnionej laktozy i Avicel® PH101 przenosi się do mieszalnika o odpowiedniej wielkości i miesza przez 5 minut. Podczas mieszania proszków, mieszaninę granuluje się dodając ilość wody wystarczającą do wytworzenia wilgotnej masy granulatu.

Wilgotną masę granulatu przepuszcza się przez wytłaczarkę wyposażoną w wałek o perforacji 1 mm. Ostrze wytłaczarki jest nastawione tak, że wytwarza wytłoczony materiał o długości 1 cm.

Wytłoczony materiał przenosi się do sferonizera o odpowiedniej wielkości i obraca przez 5 minut z szybkością 1000 obrotów na minutę. Sferonizowany materiał przenosi się do pieca gdzie suszy się w temperaturze 60°C aż do uzyskania % LOD, który wynosi między 2 i 4.

172 236

Wysuszone sferoidy przenosi się do separatora sitowego o odpowiednich wymiarach. Sferoidy przepuszcza się przez sita, a część materiału, którego średnica wynosi między 0,85 i 1,4 mm usuwa się przez do późniejszego powlekania.

Wymagane ilości Eudragitu RS30D, Eudragitu RL30D, cytrynianu trietylu (TOC), talku i Opadry Butterscotch YS-17307-A (substancja smakowa na bazie tofii) nanosi się na sferoidy w suszarce ze złożem fluidalnym. Zewnętrznie pokryte kuleczki następnie utwardza się w piecu w temperaturze 45°C przez 48 godzin.

Pokryte polimerem sferoidy następnie kapsułkuje się w kapsułkach o odpowiednich wymiarach zawierających 10 mg chlorowodorku oksykodonu.

Tabela 1

Skład kapsułki 10 mg chlorowodorku oksykodonu o kontrolowanym uwalnianiu

Składnik	mg/j ednostkę	g/szarżę
Avicel PH101	57,5	368
Uwodniona laktoza	57,5	368
Chlorowodorek oksykodonu	10	64
Woda oczyszczona	q. s.	800
Eudragit RS30D	5,9	5,9
Eudragit RL30D	0, 3	0, 3
TEC	1,24	1,24
Talk	2,48	2, 48
Opadry Butterscotch
YS-17307-A	7,1	7,1
	142,02	142,02

Przykład II. Kapsułki 10 mg chlorowodorku oksykodonu o kontrolowanym uwalnianiu - sferoidy leku z wypełnieniem z cukru/powlekanie polimerem.

W odpowiednim naczyniu, wymagane ilości chlorowodorku oksykodonu i Opadry Clear YS-1-19025A (substancja smakowa na bazie cukru) rozpuszcza się w oczyszczonej wodzie. Dyspersją tą pokrywa się przez natryskiwanie kuleczki Nupareil PG 30/35 w suszarce ze złożem fluidalnym.

Kuleczki Nupareil powleczone dyspersją oksykodon/Opadry Clear następnie pokrywa się dyspersją Opadry Butterscotch i wody w suszarce ze złożem fluidalnym.

Wymagane ilości Eudragitu RS30D, Eudragitu RL30D, cytrynianu trietylu (TOC), talku i Opadry Butterscotch YS-17307-A nanosi się na sferoidy w suszarce ze złożem fluidalnym.

Pokryte polimerem sferoidy następnie kapsułkuje się w kapsułkach o odpowiednich wymiarach, zawierających 10 mg chlorowodorku oksykodonu. Zewnętrznie pokryte kuleczki następnie utwardza się w temperaturze 45°C przez 48 godzin.

172 236

Tabela 2

Skład kapsułki 10 mg chlorowodorku oksykodonu o kontrolowanym uwalnianiu

Składnik	mg/jednostkę	g/szarżę
Chlorowodorek oksykodonu	10	10
Opadry Clear YS-1-19025A	2, 5	2, 5
Kulka Nupareil PG 30/35	108, 7	108, 7
Oczyszczona woda	q. s.	63
Opadry Butterscotch
YS-1-17307A	4	3, 8
Oczyszczona woda	(36)	34,2
Eudragit RS30D	5,9	5,9
Eudragit RL30D	0, 3	0, 3
TEC	1,24	1,24
Talk	2, 48	2,48
Opadry Butterscotch
YS-17307-A	7,1	7,1
	142,22	142,22

Przykład III. Tabletki 30 mg chlorowodorku oksykodonu o kontrolowanym uwalnianiu - otrzymywane sposobem na mokro.

Wymagane ilości chlorowodorku oksykodonu, suszonej rozpyłowo laktozy i Eudragitu®RS PM przenosi się do mieszalnika o odpowiedniej wielkości i miesza się przez około 5 minut. Podczas mieszania proszków mieszankę granuluje się dodając ilość wody wystarczającą do wytworzenia wilgotnej masy granulatu. Granulat następnie suszy się w suszami fluidyzacyjnej o temperaturze 60°C i przesiewa przez sito 2,38 mm. Następnie granulat ponownie suszy się i przesiewa przez sito 1,68 mm. Stapia się wymaganą ilość alkoholu stearylowego w temperaturze około 60 - 70°C i podczas mieszania granulatu dodaje się ten stopiony alkohol stearylowy. Ciepły granulat przenosi się do mieszalnika.

Powleczony granulat usuwa się z mieszalnika, pozostawia do ostudzenia i przepuszcza przez sito 1,68 mm po czym, w odpowiednim mieszalniku dodaje się środki poślizgowe, wymagane ilości talku i stearynianu magnezu. Tabletki o wadze 375 mg przygotowuje się przez kompresję w odpowiedniej tabletkarce. Receptura dla tabletek z przykładu I jest podana w poniższej tabeli 3.

172 236 Tabela 3

Skład tabletek 30 mg chlorowodorku oksykodonu

Składnik	mg /tabletkę	% (waaowo)
Chlorowodorek oksykodonu	30,0	8
Laktoza (suszona rozpyłowo)	213,73	57
Eudragit ^R RS PM	45, 0	12
Woda oczyszczona	q. s«	-
Alkohol stearyIowy	75,0	20
Talk	7,5	2
Stearynian magnezowy	3,75	1
Ogółem:	375,0	100

* Stosowana przy wytwarzaniu, pozostaje w gotowym produkcie tylko w ilościach śladowych.

Następnie bada się rozpuszczalność tabletek z przykładu III metodą wirującego koszyczka według Farmakopei Amerykańskiej, w temperaturze 37°C przy szybkości 100 obrotów/minutę, utrzymując tabletki przez pierwszą godzinę w 700 ml soku żołądkowego o pH 1,2, a następnie zmienia się medium na 900 ml roztworu o pH 7,5. Wyniki są podane w tabeli 4.

Tabela 4

Rozpuszczanie tabletek 30 mg chlorowodorku oksykodonu o kontrolowanym uwalnianiu

Czas	% rozpuszczonego oksykodonu
1	33, 1
2	43,5
4	58,2
8	73,2
12	81,8
18	85,8
24	89,2

Przykład IV. Tabletki 10 mg chlorowodorku oksykodonu o kontrolowanym uwalnianiu - przygotowywanie sposobem z użyciem rozpuszczalnika.

Wymagane ilości chlorowodorku oksykodonu i suszonej rozpyłowo laktozy przenosi się do mieszalnika o odpowiedniej wielkości i miesza się przez około 6 minut. Ilość odpowiadającą około 40% wymaganej ilości Eudragitu® RS PM w postaci proszku dysperguje się w etanolu. Podczas mieszania proszków mieszankę granuluje się łącznie z tą zawiesiną do czasu wytworzenia wilgotnej masy granulatu. W razie potrzeby dodaje się dodatkową ilość etanolu aby osiągnąć końcowy punkt granulacji. Masę granulatu przenosi się do suszarni fluidyzacyjnej i suszy w temperaturze 30°C, po czym przesiewa się przez sito 1,68 mm. Pozostały Eudragit® RS PM dysperguje się w rozpuszczalniku

172 236 zawierającym 90 części etanolu i 10 części oczyszczonej wody i rozpyla się na granulat w granulato-suszarce fluidyzacyjnej w temperaturze 30°C. Następnie granulat przesiewa przez sito 1,68 mm. Stapia się wymaganą ilość alkoholu stearylowego w temperaturze około 60 - 70°C. Ciepły granulat powtórnie umieszcza się w mieszalniku i podczas mieszania dodaje się ten stopiony alkohol stearylowy.

Powleczony granulat usuwa się z mieszalnika, pozostawia do ostudzenia i przepuszcza przez sito 1,68 mm po czym, w odpowiednim mieszalniku dodaje się środki poślizgowe czyli wymagane ilości talku i stearynianu magnezu. Tabletki o wadze 125 mg przygotowuje się przez kompresję w odpowiedniej tabletkarce. Skład tabletek z przykładu IV (10 mg oksykodonu o kontrolowanym uwalnianiu) jest podany w poniższej tabeli 5:

Tabela 5

Skład tabletek 10 mg chlorowodorku oksykodonu o kontrolowanym uwalnianiu

Składnik	mg/tabletke	% (wagowo)
Chlorowodorek
oksykodonu	10,0	8
Laktoza
(suszona rozpyłowo)	71 ,25	57
Eudragit R RS PM	15,0	1 2
Etanol	q. s*	-
Woda oczyszczona	q . s . *
Alkohol stearylowy	25,0	20
Talk	2,50	2
Stearynian magnezowy	1 ,25	1
Ogółem:	125,00	100

*Stosowane przy wytwarzaniu, pozostają w gotowym produkcie tylko w ilościach śladowych.

W tabletkach z przykładu IV bada się rozpuszczalność metodą wirującego koszyczka według Farmakopei Amerykańskiej, w temperaturze 37°C przy szybkości 100 obrotów na minutę, utrzymując tabletki przez pierwszą godzinę w 700 ml sztucznego soku żołądkowego o pH 1,2, a następnie zmienia się medium na 900 ml roztworu o pH 7,5.

Wyniki podano w tabeli 6, poniżej.

Tabela 6

Rozpuszczanie tabletek 10 mg chlorowodorku oksykonu o kontrolowanym uwalnianiu

Czas	% rozpuszczonego oksykodonu
1	35, 9
2	47,7
4	58,5
8	67,7
12	74,5
18	76, 9
24	81,2

172 236

Przykłady V i VI. Tabletki 10 i 20 mg oksykodonu o kontrolowanym uwalnianiu - wytwarzanie sposobem na mokro.

Eudragit RS30D i Triacetin (trójoctan gliceryny) łączy się podczas przesiewania przez sito 0,250 mm i miesza przy małej sile ścinania w czasie około 5 minut albo do czasu wytworzenia jednorodnej dyspersji.

Następnie, odpowiednie ilości chlorowodorku oksykodonu, laktozy i powidonu umieszcza się w czaszy granulato-suszarki fluidyzacyjnej (FBD) i zawiesinę rozpyla się na proszek w złożu fluidyzacyjnym. Po wykonaniu rozprysku, o ile to potrzebne, granulat przesiewa się przez sito 1,68 mm w celu zmniejszenia zbrylania. Suchy granulat umieszcza się w mieszalniku.

W międzyczasie stapia się wymaganą ilość alkoholu stearylowego w temperaturze około 70°C i wprowadza się go w stanie stopionym do granulatu podczas mieszania. Nawoskowany granulat przenosi się do granulato-suszarki fluidyzacyjnej lub na tace i pozostawia do schłodzenia do temperatury pokojowej lub niższej. Schłodzony granulat przesiewa się przez sito 1,68 mm. Następnie, nawoskowany granulat umieszcza się w mieszalniku, dodaje się wymagane ilości środków poślizgowych - talku i stearynianu magnezowego i miesza się w czasie około 3 minut, po czym z granulatu sporządza się tabletki 125 mg w odpowiedniej tabletkarce.

W poniższej tabeli 7 podana jest receptura tabletek z przykładu V.

Tabela 7

Skład tabletek 10 mg oksykodonu o kontrolowanym uwalnianiu

Składnik	ms/tabletkę	Z (wagowo)
Chlorowodorek
oksykodonu	10,0	8,0
Laktoza
(suszona rozpyłowo)	69,23	33,4
Povidon	5,0	4,0
Eudragit ^R RS 30D	10,0«	8,0
(stały)
TriacetinR.	2,0	1,6
Alkohol stearyIowy	25,0	20
Talk	2,3	2,0
Stearynian magnezowy	1 ,25	1 ,0
Ogó1em:	125,0	100,0

*Okoto 33,33 mg Eudragitu^w RS 30D w zawiesinie wodnej jest równoważne ilości 10 mg Eudragitu® RS 30D w suchej substancji

W tabletkach z przykładu V bada się rozpuszczalność metodą wiruj ącego koszyczka według Farmakopei Amerykańskiej, w temperaturze 37°C przy szybkości 100 obrotów/minutę, utrzymując tabletki przez pierwszą godzinę w 700 ml sztucznego soku żołądkowego o pH 1,2, a następnie zmienia się medium na 900 ml roztworu o pH 7,5.

Wyniki są podane w tabeli 8, poniżej.

172 236

Tabela 8

Rozpuszczanie tabletek 10 mg oksykodonu o kontrolowanym uwalnianiu

Godzina	% rozpuszczonego oksykodonu
i	38,0
2	47,5
4	62,0
a	79,8
12	91,1
18	94,9
24	98,7

Skład tabletek z przykładu VI jest podany w poniższej tabeli 9.

Tabela 9

Skład tabletek 20 mg oksykodonu o kontrolowanym uwalnianiu

Składnik	ma/tabletke
Chlorowodorek
oksykodonu	20,0
Laktoza
(suszona rozpyłowo)	59,25
Povidon	5,0
Eudragit R RS 30D	ΙΟ,Οβ
(stały)
Triacetin^R	2,0
Alkohol atearylowy	25,0
Talk	2,5
Stearynian magnezowy	1 ,25
Ogółem:	125,0

W tabletkach z przykładu VI oznacza się rozpuszczalność metodą wirującego koszyczka według Farmakopei Amerykańskiej, w temperaturze 37°C, przy szybkości 100 obrotów/minutę, utrzymując tabletki przez pierwszą godzinę w 700 ml sztucznego soku żołądkowego o pH 1,2, a następnie zmieniając medium na 900 ml roztworu o pH 7,5.

Wyniki są podane w tabeli 10, poniżej.

172 236

Tabela 10

Rozpuszczanie tabletek 20 mg oksykodonu o kontrolowanym uwalnianiu

Godzina	% rozpuszczonego oksykodonu
1	31
2	44
4	57
8	71
12	79
18	86
24	89

Przykłady VII - VIII. W przykładzie VII przygotowuje się tabletki 30 mg chlorowodorku oksykodonu o kontrolowanym uwalnianiu postępując w sposób opisany w przykładzie III.

W przykładzie VIII przygotowuje się tabletki 10 mg chlorowodorku oksykodonu o kontrolowanym uwalnianiu postępując w sposób opisany w przykładzie IV.

Następnie prowadzi się badania rozpuszczalności tabletek z przykładów VII i VIII przy różnych wartościach pH, a mianowicie, przy pH 1,3, 4,56, 6,88 i 7,5.

Wyniki są podane w tabelach 11 i 12, poniżej.

Tabela 11-Przykład VII

Procentowe uwalnianie chlorowodorku oksykodonu w czasie z tabletek 30 mg

PH	1	2	4	8	12	18	24
¹ , ³	29,5	43,7	61 ,8	78,9	91,0	97,0	97,1
4,56	34,4	49,1	66,4	82,0	95,6	99,4	101,1
6,88	33,8	47,1	64,4	81,9	92,8	100,5	105,0
7,5	27,0	38,6	53,5	70,0	81 ,8	89,7	96,6

Tabela 12- Przykład VIII

Procentowe uwalnianie chlorowodorku oksykodonu w czasie z tabletek 10 mg

pH	1	2	4	8	12	18	24
1 , 3	25,9	41,5	58,5	73,5	85,3	90,7	94,2
4 ,56	37,8	44,2	59,4	78,6	88,2	91,2	93,7
6,88	34,7	45,2	60,0	75,5	81,4	90, 3	93,9
7,5	33,2	40,1	51,5	66,3	75,2	81,7	86,8

172 236

Przykłady IX - XIV. W przykładach od IX do XIV sporządza się tabletki 4 mg i 10 mg chlorowodorku oksykodonu postępując według przepisów wytwarzania podanych przez niniejszego zgłaszającego w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr 4.990.341.

W przykładzie IX chlorowodorek oksykodonu (10,00 g) granuluje się na mokro z monowodzianem laktozy (417,5 g) i hydroksyetylocelulozą (100.00 g), po czym granulat przesiewa się przez sito 1,68 mm i suszy w suszami fluidyzacyjnej w temperaturze 50°C i powtórnie przesiewa się przez sito 1,19 mm.

Do ogrzanego granulatu oksykodonu dodaje się stopiony alkohol cetostearylowy (300,0 g) i całość dokładnie się miesza. Mieszankę pozostawia się do schłodzenia na powietrzu, powtórnie się granuluje i przesiewa przez sito 1,19 mm. Następnie dodaje się oczyszczony talk (15,0 g) i stearynian magnezowy (7,5 g) i miesza się z granulatem. Granulat ten tabletkuje się.

W przykładzie X postępuje się tak samo jak w przykładzie IX, z tym jednak, że sporządza się formę zawierającą 10 mg chlorowodorku oksykodonu/tabletkę. Receptury form wytwarzanych w przykładach IX i X są podane odpowiednio w tabelach XII i XIV.

Tabela 13

Skład formy z przykładu IX

Składnik	mg/tabletke	«/szarżę
Chlorowodorek oksykodonu	4,0	10,0
Monowodzian laktozy	167,0	417,3
Hydroksyetyloceluloza	40,0	100,0
Alkohol cetostearylowy	120,0	300,0
Talk oczyszczony	6,0	15,0
Stearynian magnezowy	3,0	7,5

Tabela 14

Skład formy z przykładu X

Składnik	me/tabletke	s/szarże
Chlorowodorek oksykodonu	10,0	25,0
Monowodzian laktozy	167,0	417,5
Hydroksyetyloceluloza	40,0	100,0
Alkohol cetostearylowy	12(0,0	30(0,0
Talk oczyszczony	6,0	15,0
Stearynian magnezowy	3,0	7,5

W przykładzie XI, tabletki 4 mg chlorowodorku oksykodonu o kontrolowanym uwalnianiu wytwarza się według receptury podanej w przykładzie II opisu patentowego Stanów Zjednoczonych nr 4.990.341. Sposób produkcji jest natomiast taki sam jak w przykładach IX i X podanych powyżej. W przykładzie XII sposób wytwarzania jest taki jak w przykładzie XI z tym, że stosuje się chlorowodorek oksykodonu w ilości 10 mg na tabletkę. Receptury dla form wytwarzanych w przykładach XI i XII są podane odpowiednio w tabelach XV i XVI.

172 236

Tabela 15

Skład formy z przykładu XI

Składnik	mg /tabletkę	s/szarże
Chlorowodorek oksykodonu	4 , O	10,0
Bezwodna laktoza	167,0	417,5
Hydrokkyetyloceluloza	30,0	75,0
Alkohol cetostearylowy	90,0	225,0
Talk	6,0	15,0
Stearynian magnezowy	3,0	7,5

Tabela 16

Skład formy z przykładu XVI

Składnik	mg/tabletkę	a/szarże
Chlorowodorek oksykodonu	10,0	25,0
Uwocdiiona laktoza	167,0	417,5
Hydroksyetyloceluloza	30,0	75,0
Alkohol cetostearylowy	90,0	225,0
Talk	6,0	15,0
Stearynian magnezowy	3,0	7,5

W przykładzie XIII, tabletki 4 mg oksykodonu o kontrolowanym uwalnianiu wytwarza się według receptury podanej w przykładzie III opisu patentowego Stanów Zjednoczonych nr 4.990.341.

Chlorowodorek oksykodonu (32,0 g) granuluje się na mokro z monowodzianem laktozy (240,0 g), hydroksyetylocelulozą (80,0 g) i kopolimerem kwasu metakrylowego (240,0 g; Eudragit® L-100-55) i granulat przesiewa się przez sito 1,68 mm, a następnie suszy się w suszarni fluidyzacyjnej w temperaturze 50°C i ponownie przesiewa przez sito 1,19 mm.

Do ogrzanego granulatu oksykodonu dodaje się stopiony alkohol cetostearylowy (240,0 g) i całość dokładnie się miesza. Mieszankę pozostawia się do schłodzenia na powietrzu, powtórnie się ją granuluje i przesiewa przez sito 1,19 mm. Z tego granulatu sporządza się tabletki.

W przykładzie XIV postępuje się identycznie jak w przykładzie XIII, z tym, że stosuje się chlorowodorek oksykodonu w ilości 10 mg na tabletkę. Receptury dla przykładów XIII i XIV są podane odpowiednio w tabelach 17 i 18.

Tabela 17

Skład formy z przykładu XIII

Składnik	mg/tabletke	g/szarże
Chlorowodorek oksykodonu	4,0	32,0
Monowodzian laktozy	30,0	240,5
HyćdOksyetylocelul oza	10,0	80,0
Kopolimer kwasu metakryloe	rego 30,0	240,0
Alkohol cetostearylowy	30	240,0

172 236

Tabela 18

Skład formy z przykładu XIV

Składnik	ms /tabletke	s/szarże
Chlorowodorek oksykodonu	10,0	80,0
Monowcidzian laktozy	30,0	240,5
Hydrrkkyeefy oceluloza	10,0	80,0
K^T^olimer kwasu metakrylowego 30,0	240,0
Alkohol cetostearylowy	30,0	240,0

Następnie prowadzi się badania rozpuszczalności z tabletek wytworzonych według przykładów IX do XIV farmakopealną metodą wirującego koszyczka opisaną w Farmakopei Amerykańskiej XXII (1990). Oznaczenia prowadzi się przy szybkości 100 obrotów/minutę, jako medium stosuje się sztuczny sok żołądkowy w pierwszej godzinie, a następnie sztuczny sok jelitowy. Badania prowadzi się w temperaturze 37°C. Wyniki badań są podane w tabeli 19.

Tabela 19

Badania rozpuszczalności tabletek z przykładów IX do XIV

C:a3 (godziny)	Prz .9	Procent uwalnianego oksykodonu
Prz.10	Prz.11	Prz.12	Prz.13	Prz.14
1	23,3	25,5	28,1	29,3	31,3	40,9
2	35,6	37,5	41,5	43,2	44,9	55,6
4	52,9	56,4	61 ,2	63,6	62,1	74,2
8	75,3	79,2	83,7	88,0	82,0	93,9
12	90,7	94,5	95,2	100,0	91,4	100,0

Przykłady XV - XVIII. Badania Kliniczne. W przykładach XV do XVIII prowadzono randomizowane, krzyżowe badania dostępności biologicznej form farmaceutycznych wytworzonych według przykładu IV (wytwarzanie metodą z rozpuszczalnikiem organicznym) i według przykładu V (wytwarzanie metodą z użyciem wody).

W przykładzie XV badano pojedynczą dawkę tabletek oksykodonu wytworzonych według przykładu V, podaną na czczo lub po jedzeniu 24 osobnikom.

W przykładzie XVI prowadzono badania w stanie ustalonym u 23 osobników, po 12 godzinach od podania tabletek oksykodonu wytworzonych według przykładu IV w porównaniu z roztworem 5 mg oksykodonu o natychmiastowym uwalnianiu.

W przykładzie XVII prowadzono badania pojedynczej dawki u 22 osobników, którym podano tabletki oksykodonu sporządzone według przepisu podanego według przykładu V w porównaniu z roztworem 20 mg oksykodonu o natychmiastowym uwalnianiu.

W przykładzie XVIII prowadzi się badania pojedynczej dawki u 12 osobników, podając im 3 tabletki po 10 mg oksykodonu wytworzone w przykładzie V, w porównaniu

172 236 z roztworem 30 mg oksykodonu o natychmiastowym uwalnianiu. Wyniki badań z przykładów XV do XVIII są podane w tabeli 20.

Tabela 20

Przykład Dawka	AUC ^Cma^ja . T_msats .
ng/ml/godz.	ng/ml	godz .
15 10 mg CR na czczo	63	6,1	3,8
10 mg CR po jedzeniu 68	7,1	3,6
16 5 mg IR q6h	121	17	1 ,2
10 mg CR qi2h	130	17	3,2
17 20 mg IR	188	40	1,4
2 x 10 mg CR	197	18	2,6
18 30 mg IR	306	53	1,2
3 x 10 mg CR	350	35	2,6
30 mg CR	352	36	2,9

Skrót IR oznacza roztwór oksykodonu o natychmiastowym uwalnianiu Skrót CR oznacza tabletki o kontrolowanym uwalnianiu.

Przykład XIX. Badania kliniczne. Prowadzone metodą podwójnej ślepej próby, randomizowane badania pojedynczej dawki w przykładzie XIX dotyczą oznaczenia względnej skuteczności przeciwbólowej, tolerancji i względnego czasu działania po podaniu doustnym form 10 mg, 20 mg i 30 mg oksykodonu o kontrolowanym uwalnianiu wytworzonych według wynalazku (CR OXY) w porównaniu do formy 15 mg oksykodonu o natychmiastowym uwalnianiu (IR OXY), 10 mg oksykodonu o natychmiastowym uwalnianiu w kombinacji z 650 mg acetaminofenu (IR OXY/APAP) i z placebo. W badaniach brało udział 180 pacjentów z bólem umiarkowanym lub ciężkim po operacjach brzusznych lub ginekologicznych. Pacjenci oceniali intensywność swego bólu i ulgę w bólu co godzinę, w czasie do 12 godzin od podania leku. Poszczególne przypadki leczenia porównywano stosując standardową skalę oceny intensywności bólu ulgi w bólu oraz początek działania i czas trwania ulgi w bólu.

Wszystkie przypadki leczenia z użyciem substancji aktywnych były znacząco skuteczniejsze od placebo dla wielu cogodzinnych ocen oraz dla sumy różnic w intensywności bólu (SPID) i dla całkowitej ulgi w bólu (TOTPAR). Zależność odpowiedzi od dawki była widoczna na trzech poziomach dawek CR OXY pod względem ulgi w bólu i różnic intensywności szczytowego bólu (PED), przy czym dawki 20 mg i 30 mg CR OXY były znacząco lepsze niż dawka 10 mg. IR OXY znacznie przewyższał CR OXY w dawce 10 mg w pierwszej i drugiej godzinie. IR OXY/APAP był znacząco lepszy niż 3 dawki CR OXY w pierwszej godzinie i niż CR OXY w dawce 10 mg w godzinach do 5. Czas początku działania był znacznie krótszy w grupach leczonych IR OXY i IR OXY/APAP niż w grupie leczonej 3 CR OXY. Funkcje dystrybucji dla czasu ulgi w bólu ujawniły znacznie dłuższy czas ulgi w bólu dla trzech dawek CR OXY niż dla IR OXY i IR OXY/APAP. Nie odnotowano żadnych poważnych działań niepożądanych. Wyniki są bardziej szczegółowo podane w poniższej tabeli 21.

172 236

Tabela 21

Podział pacjentów na grupy leczenia

IR OXY Pl 15 mg	acebo 10	CR OXY	PERC*	Ogółem
mg 20	mg 30	mg 2
Zwerbowani i zran-
domizowani do badań 31	31	30	30	30	30	1 82
Rozpoczęło fazę
badań klinicznych 31	31	30	30	30	30	1 82
Zakończyło
badania 31	30	30	30	30	30	1 81
Przerwało badania 0	1	O	0	O	0	i
Wyłączonych z analizy skuteczności -
wymioty przed upływem godziny po	podaniu
l eku O	1	0	0	0	0	1
Hieuważnie przyjmujących	lek podczas
badań 1	0	0	0	0	0	1
Analiza po^lac,ji:
- przyjętych do oceny bazpieczeństwa i
skuteczności 30	30	30	30	30	30	180
-przyjętych do oceny
bezpieczeństwa 31	31	30	30	30	30	182

*2 tabletki preparatu o nazwie Percocet

Na figurach 1 do 4 przedstawione są krzywe czas-działanie dla intensywności bólu, różnic w intensywności bólu i ulgi w bólu. Preparat CR OXY 10 mg miał znacząco (p <0,05) niższą punktację jeśli chodzi o intensywność bólu niż placebo w godzinach 3 do 11 i niższą punktację bólu niż preparat IR OXY 15 mg oraz Percocet® w godzinie 10. Tabletki CR OXY 20 mg miały znacząco (p < 0,05) niższą punktację intensywności bólu niż placebo w godzinach 2 do 11 i znacząco (p < 0,05) niższą punktację bólu niż CR OXY 10 mg, IR OXY 15 mg i Percocet w godzinach 9 do 11.

Tabletki CR OXY 30 mg miały znacząco (p < 0,05) niższą punktacje bólu niż placebo w godzinach 2 do 11 i niższą punktację bólu niż CR OXY 10 mg w godzinach 2, 3 i 5 i niższą punkaację niż Percocet w godzinie 10).

Pod względem punktacji cogodzinnej oceny ulgi w bólu w skali kategorii i wizualnej (CAT i VAS), preparat CR OXY 10 mg wykazywał znacząco (p < 0,05) wyższą punktację ulgi w bólu niż placebo w godzinach 3 do 11 i wyższą punktację ulgi niż IR OXY i Ferrocie w godzime 10 (i większą ηϊϊ Percocet w godzinne 11). Preparria CR ΟΧΥ 20 mg uzyskał znacząco (p < 0,05) wyższą punktację jeśli chodzi o ulgę w bólu niż

172 236 placebo w godzinach 2 do 12 i wyższą punktację niż Percocet w godzinach 9 do 12. Ponadto, CR OXY wykazywał znacząco (p < 0,05) wyższą ulgę ^w bólu niż IR OXY w godzinach 10 do 12. Tabletki CR OXY 30 mg uzyskały znacząco (p < 0,05) wyższą punktację pod względem ulgi w bólu niż placebo w godzinach 2 do 12 i wyższą niż Percocet w godzinach 9 do 12 i IR OXY 15 mg w godzinie 10.

Każda leczona grupa była znacząco (p < 0,05) lepsza niż placebo pod względem sumy różnic w intensywności bólu (SPID) i całkowitej ulgi w bólu (TOTPAR).

Pomiary czasu trwania ulgi w bólu metodą stopera wykazały, że CR OXY 10 mg, 20 mg i 30 mg posiada znacząco (p < 0,05) dłuższy czas trwania działania niż IR OXY 15 mg i 2 tabletki preparatu Percocet. Poza tym, te trzy postacie o kontrolowanym uwalnianiu wykazały znacząco (p < 0,05) dłuższe czasy do powtórnego podania leku niż Percocet.

Przed powtórnym podaniem leku ogółem 104 (57%) pacjentów doniosło o 120 reakcjach ubocznych. Do najczęściej występujących należały: senność, gorączka, zawroty i bóle głowy.

W oparciu o wyniki tych badań można stwierdzić, że formy farmaceutyczne oksykodonu o kontrolowanym uwalnianiu według wynalazku łagodzą umiarkowany do silnego ból pooperacyjny, np. po operacjach brzusznych i ginekologicznych u kobiet. Po podaniu pojedynczej dawki występuje zależność odpowiedzi od dawki w rosnącym szeregu: placebo < 10 mg CR OxY < 20 mg CR OXY < 30 mg CR OXY. Początek działania obserwowano po godzinie ze szczytem działania w czasie od 2 do 5 godzin i czasem działania od 10 do 12 godzin. W sytuacjach bólu przewlekłego dawkowanie według stanu ustalonego może przedłużyć to działanie. Występujące działania uboczne były przewidywalne i łatwe do opanowania. Ból głowy wydaje się być zależny od dawki. Odnotowywano zawroty głowy i ospałość.

Preparat IR OXY 15 mg wykazuje pośrednie działanie szczytowe w porównaniu z oksykodonem o kontrolowanym uwalnianiu. Czas jego działania jest krótszy (6 do 8 godzin). Percocet® jest całkiem skuteczny jeśli chodzi o początek akcji, działanie szczytowe i bezpieczeństwo, czas jego działania wynosi 6 do 8 godzin.

Reasumując, można stwierdzić, że CR OXY jest skutecznym doustnym lekiem przeciwbólowym o wolniejszym początku lecz dłuższym trwaniu działania niż preparaty IR OXY lub IR OXY/APAP.

Przykład XX. Badania kliniczne. W przykładzie XX opisane są badania w stanie ustalonym prowadzone krzyżowo z udziałem 21 zdrowych mężczyzn. W badaniach tych podawano:

a. CR OXY 10 mg co 12 godzin (ql2h) oraz

b. lek o nazwie Roxicodone: w postaci doustnego roztworu 5 mg (ROX) co 6 godzin (q6h). Podawanie preparatu b. traktowano jako badanie porównawcze. Średni wiek mężczyzn wynosił 34 lata, wysokość 176 cm i waga 75 kg. W grupie nie zanotowano niezwykłych cech.

Na figurze 5 przedstawione są średnie stężenia oksykodonu w osoczu dla tych dwóch form farmaceutycznych przy 12 godzinnych odstępach czasu w dawkowaniu. Wyniki są podane w tabeli 20 w postaci wartości średnich, stosunków wartości średnich i 90% przedziałów ufności.

Wartości podane w tabeli 20 wykazują, że za wyjątkiem jednego przypadku nie wykryto znaczących różnic między tymi dwoma preparatami. Jedynym wyjątkiem jest średni tmaks. dla Cr OXY wynoszący 3,18 godziny, który jak oczekiwano dla preparatu o kontrolowanym uwalnianiu, znacznie przewyższał wartość średniej ROX wynoszącej 1,38 godziny. Dostępność biologiczna oznaczona ze średniej AUC (ROX = 100%) wyniosła 104,4% przy granicach ufności od 90,9 do 117,9%. Tak więc, utrzymana jest zgodność z wymogami FDA wynoszącymi ± 20%, a zatem, wyniki badań potwierdzają tezę o równoważnej dostępności biologicznej oksykodonu.

172 236

Tabela 22

Zestawienie parametrów farmakokinetycznych dla oksykodonu po podaniu pojedynczej dawki preparatu CR OXY (10 mg q12h) i doustnego roztworu leku ROXICODONE^K (5 mg q6h)

Parametr	CR OXY	Roztwór Roxicodon'u	OXY/ROXl	90% przedział ufności
^cmax (ng/ml) średnia arytmetyczna (SD) średnia geometryczna	13,11 (4,69) 14,43	13,57 (4,41) 15,01	97,08 93,1 4	85,59 - 108,30
c_min. (ng/ml) średnia arytmetyczna (SD) Średnia geometryczna	θ,ε4 (2,64) 3,62	6,47 (3,07) 3,83	96, 41 96,48	80,15 - i 12,74
średnia arytmetyczna (3D)	3,18 (2,21)	1,38 (0.71)»	230,17	160,71 - 298,71
Pole pod Krzywą (AUC) (0 - te godzin) średnia arytmetyczna (3D) średnia geometryczna	103,50 (40,03) 97,06	99,10 (35,04) 93,97	104,44 103,29	90,92 - 117,94
Procentowe odchylenia średniej arytmetycznej (SD)	176,36 ((139,0	179,0 (124,25)	98,53	62,06 - 134,92
Procentowe wahania średniej arytmetycznej (SD)	108,69 (38,77)	117,75 (52,47)	92,22	76,81 - 107,37
Punkt końcowy średniej arytmetycznej	-1,88 (2,78)	-1,86 (2,19)	99,97	117,77 - 22,23

* 90% przedział ufności

--poziom istotności p < 0.05 SD - odchylenie standardowe

Przykład XXI. Badania kliniczne. W przykładzie XXI, dwudziestu czterech normalnych, zdrowych ochotników zakwalifikowano do randomizowanych, krzyżowych, dwudniowych badań pojedynczej dawki. Porównywano stężenia oksykodonu w osoczu po podaniu dwu tabletek 10 mg oksykodonu o kontrolowanym uwalnianiu ze stężeniem po podaniu 20 mg (20 ml roztworu o stężeniu 5 mg/ 5 ml) roztworu chlorowodorku oksykodonu o natychmiastowym uwalnianiu (IR). Dwudziestu trzech ochotników ukończyło badania, które spełniały wymogi dalszej analizy.

Stężenie oksykodonu w osoczu oznaczano metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej. Średnie arytmetyczne C_max, tmax., pola pod krzywą AUC i czasy półtrwania, wyliczone na podstawie indywidualnych danych zależności: stężenie oksykodonu w osoczu względem czasu, podane są w tabeli 23.

172 236 Tabela 23

Parametr farmakok kinetyczny	Produkt porównaw. oksykodon IR 20 mg	Produkt badany Oksykodon CR; 2 x 10 mg	F (X)	90 Z przedział ufności
^cmax. (ng/ml)	4 1,60	18,62	44,75	32,5-57,0
^{tmax (}g^odZ^iny)	1 , 30	2,62	200,83	169,8-232,6
AUC (0-66) (mg x go<dz./ml)	194,35	199,62	102,71	89,5-115,9
AUC (0-oo ) (ng x godz./ml)	194,38	208,9	107,49	92,9-121,9
t1/2 (elimin) (godziny)	3,21	7,98«	249,15	219,0-278,8
^1/2 (ni eobecn.) (godziny)	0,35	0,92«	26,4,17	216,0-310,7

F % = dostępność biologiczna po podaniu doustnym (oksykodon CR, 2x 10 mg/oksykodon IR 20 mg) * statystyczna znamienność (p = 0,0001)

Pod względem wartości Cmax, t_max, m^eiimn) ( ti/2(ni)_Obecn t wystąpiły statysiecznie znamienne różnice między CR OXY i IR OXY. Nie było statystycznie znamiennych różnic między leczeniem tymi preparatami jeśli chodzi o rozmiary absorpcji [AUC (0,36), AUC (0,» )]. Przedział ufności 90% dla CR OXY względem IR OXY wynosi 89,5% - 115,9% dla AUC (0,36) i 92,9 - 121,9 dla AUC (0,) ). W oparciu o analizę 90-procentowego przedziału ufności, tabletki oksykodonu o kontrolowanym uwalnianiu są równoważne pod względem rozmiarów absorpcji (AUC 0,36) z roztworem oksykodonu o natychmiastowym uwalnianiu. Absorpcja oksykodonu o kontrolowanym uwalnianiu była wolniejsza o około 1,3 godziny. Nie zauważono różnic statystycznie znamiennych między leczeniem tymi dwoma preparatami jeśli chodzi o działania niepożądane. Żaden z nich nie był uznany jako klinicznie niezwykły dla opiatów w tego typu badaniach. Powyższe badania wykazują znaczącą zależność dawka-odpowiedź po zastosowaniu form oksykodonu o kontrolowanym uwalnianiu według wynalazku w dawkach 10 mg, 20 mg i 30 mg, nie odbiegającą od paralelizmu krzywych dawkaodpowiedź dla preparatu o nazwie MS Conton w podobnie zaprojektowanych, w pełni kontrolowanych badaniach skuteczności przeciwbólowej preparatu MS Contin przeprowadzonych przez Kaiko R.S., Van Wagoner’a D., Brown© J i wsp. (Controiled-Release Oral Morphine MS Contin®, MSC, in Postoperative Pain; Pain Suppl., 5: S149, 1990), gdzie autorzy porównywali preparat MS Contin w dawce 30 mg, 60 mg 90 mg i 120 mg z dawką 10 mg morfiny podanej domięśniowo i z placebo. Są one również zgodne z badaniami Bloomfield’a i wsp. (Aialgesic Efficacy and Potency of Two Oral Controlled-Release Morphine Preparations; Clinical Pharmacology and Therapeutics, w druku), który porównywał dawki 30 mg i 90 mg preparatu MS Contin z dawkami 30 mg i 90 mg innego preparatu morfiny o kontrolowanym uwalnianiu, Oramorph SR, tabletki 30 mg.

172 236

Różnice w intensywności

Leczona grupa 4—ł—t- IR ΟΧΥ 15ITWJ -OOO· PLACEBO CR ΟΧΥ tOflig

CR ΟΧΥ 20mg CR ΟΧΥ 30mg *^PERCOCET

172 236

Leczona grupa

IR ΟΧΥ 15mg ^x>CR0XY20mg

-O-CH3- PLACEBO CR ΟΧΥ 10mg

-Λ-ύ^ CR ΟΧΥ 30mg **# PERCOCET

G. 3

172 236

Leczona grupa-ł—ł—t-IR ΟΧΥ I5mg -0-0-° PLACEBO -*-*-*CR ΟΧΥ lOmg -0-00CR ΟΧΥ 20mg -*^CR ΟΧΥ 30mg «^PERCOCET

FIG. 4

172 236

T(lMX) 3.2 1.4

172 236

Intensywność bólu

Leczona grupa -+ -•-•-IR ΟΧΥ 15mg PLACEBO *-*-*CR ΟΧΥ 10mg

CROXY 20mg λ-δ-δ-CR ΟΧΥ 30mg PERCOCET

FIG. 1

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania środka farmaceutycznego zawierającego oksykodon, zwłaszcza w postaci doustnej formy farmaceutycznej o kontrolowanym uwalnianiu oksykodonu, która daje średnie maksymalne stężenie oksykodonu w osoczu wynoszące około 6 - 240 ng/ml, wyliczone ze średniej otrzymanej w około 2 - 4,5 godzin po podaniu i średnie minimalne stężenie w osoczu wynoszące około 3 - 30 ng/ml, wyliczone ze średniej otrzymanej w około 10 - 14 godzin po wielokrotnym podaniu co 12 godzin w warunkach stanu ustalonego, znamienny tym, że przygotowuje się skuteczną przeciwbólowo ilość sferoidów zawierających 1-30% wagowych, zwłaszcza 5-20% wagowych oksydonu lub jego soli i 70 - 99% wagowych, zwłaszcza 80 - 95% wagowych środka sferonizującego, korzystnie mikrokrystalicznej powleka się sferoidy błoną powłoczki uwalniającej oksykodon lub jego sól z kontrolowaną szybkością w środowisku wodnym, przy czym błonę powłoczki sporządza się z polimeru hydrofobowego lub hydrofilowego albo ich mieszaniny i wprowadza się wystarczającą ilość tych sferoidów do formy dawkowania.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako powłoczkę stosuje się powłoczkę zawierającą substancję nierozpuszczalną w wodzie, wybraną spośród szelaku lub zeiny, nierozpuszczalnej w wodzie celulozy lub polimetakrylanu.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że skuteczną przeciwbólowo ilość sferoidów wprowadza się do twardych żelatynowych kapsułek.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że jako powłoczkę stosuje się powłoczkę wybraną spośród nierozpuszczalnej w wodzie celulozy, polimeru akrylowego lub polimetakrylanu.